DE1068702B - Verfahren zur Herstellung von Vitamin A und seinen biologisch wirksamen Derivaten - Google Patents

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

INTEHNAT. KL. C 07 C

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT 1068 702

B 48189 IVb/12 o

ANMELDETAG: 14.MÄRZ1958

BEKANNTMACHUNG
DER ANMELDUNG
UND AUSGABE DEK
AUSLEGESCHRIFT: 12. NOVEMBER 1959

Gegenstand der nicht veröffentlichten Patentanmeldung B 45902 IVb/12 ο ist ein Verfahren zur Herstellung von Vitamin A und seinen biologisch wirksamen Derivaten, bei dem 5-[2',6',6'-Trimethylcyclohexen-(l')-yl-(l')]-3-methyl-3-hydroxy-pentadien-(l ,4) (Vinyl-/?-ionol) gemeinsam mit Triarylphosphinhydrohalogeniden und einem ungesättigten Aldehyd der allgemeinen Formel

OHC-C = CH-R

CH₃

in der R eine CH₂OH-Gruppe, eine veresterte CH₂OH-Gruppe, eine verätherte CH₂OH-Gruppe, eine COOH-Grappe, eine veresterte COOH-Gruppe oder eine CH₃-Gruppe bedeutet, in Gegenwart von säurebindenden Mitteln umgesetzt wird. Dieses Verfahren erfordert die gesonderteHerstellungderTriarylphosphinhydrohalogenide. Es wurde nun gefunden, daß man dieses Verfahren wirtschaftlicher und einfacher gestalten kann, wenn man Vinyl-j8-ionol mit Triarylphosphinen in Anwesenheit von Protonendonatoren und einem Aldehyd der allgemeinen Formel

OHC-C = CH-R

CH₃

in der R die oben angegebene Bedeutunghat, mittels eines Protonenakzeptors als säurebindendem Mittel umsetzt. Als Protonendonatoren eignen sich anorganische Säuren, vornehmlich die Halogenwasserstoffsäuren und Sauerstoffsäuren des Schwefels. Darüber hinaus sind alle solche Säuren geeignet, die mit Triarylphosphinen Salze vom Typ

bilden. R steht für gleiche oder verschiedene aromatische Reste. X<-) steht für den Rest einer anorganischen oder starken organischen Säure, z. B. Trichloressigsäure oder Benzolsulfonsäure.

Die Ausführung der neuen Verfahrensweise gestaltet sich außerordentlich einfach, man kann z. B. zu einer Verfahren zur Herstellung

von Vitamin A und seinen biologisch.

wirksamen Derivaten

Anmelder:

Badische Anilin- & Soda-Fabrik

Aktiengesellschaft,

Ludwigshafen/Rhein

Dr. Horst Pommer und Dr. Wilhelm Sarnecki,

Ludwigshafen/Rhein,
sind als Erfinder genannt worden

Lösung oder Suspension von Vinyl-/?-ionol und einem Triarylphosphin die vorgenannten Protonendonatoren je nach Aggregatzustand eingasen, eintropfen oder durch einen Pulvertrichter zumischen und die weiteren Umsetzungen analog, wie in der Patentanmeldung B 45902

as IVb/12 ο beschrieben, vornehmen. Ebenso ist es möglich, die Protonendonatoren z. B. in einem Lösungsmittel vorzu~ legen und die Reaktionskomponenten dann hinzuzufügen. Daß diese Maßnahmen zu den gewünschten Verbindungen der Vitamin Α-Reihe führen, ist besonders über-

raschend, wenn man berücksichtigt, daß das Vinyl-/?-ionol gegen Säuren, insbesondere Halogenwasserstoffsäuren, außerordentlich empfindlich ist und fast spontan unter Wasserabspaltung in die Retroverbindung 5-[(2',6',6'~Tri~ methylcyclohexen - (2') - yliden - (1')] - 3 - methylpentadien-

(1,3) übergeht (vergleiche z. B. H. O. Huisman und Mitarbeiter, Rec. Trav. chim. des Pays-Bas, Bd. 71, 1952, S. 911). Der Reaktionsablauf selber ist, wie eingehende Untersuchungen vermuten lassen, außerordentlich verwickelt.

Für die Synthese von Vitamin A-acetat (IV) aus VinyljS-ionol (I), Triphenylphosphin (II), Chlorwasserstoff als Protonendonator, y-Acetoxy-a-methylcrotonaldehyd (III) und Natriumhydroxyd als Protonenakzeptoren läßt sich das Verfahren wie folgt formulieren:

^H-^Cx_c/

H₂C C

ι
= CH-C-CH = CH,

H₂C

CH₃

(I)

CH₉

CH₃

+ (C_eH_B)₃P (II)

+ HCl

+ OHc-C = CH-CH₂-OCOCH₃ (III)

NaOH CH,

909' 648^

CH_a

(IV)

+ (C₆Hg)₃PO
-+- NaCl
+ 2H₉O

Für das Λ'erfahren geeignete Lösungs- bzw. Dispergiermittel sind z. B. Äther, wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dimethyltetrahydrofuran, Dioxan, Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol, Cyclohexan, Cyclooctan, Isooctan, Alkohole, wie Methanol, Äthanol, Isopropanol, Propanol, die Butanole und Benzylalkohol sowie Dimethylformamid und N-Methylpyrrolidon. Die Lösungsmittel müssen nicht notwendigerweise wasserfrei sein.

Die Reaktionstemperatur kann in weilen Grenzen, etwa von —50 bis -f 100⁰C, geändert werden; vorteilhaft sind Temperaturen um O⁰C. Die Ausgangsstoffe verwendet man im allgemeinen in äquimolekularen Mengen. Die Menge an säurebindenden Mitteln kann je nach Wahl der Aldehydkomponente, z.B. wenn R = COOH ist, ein Mehrfaches der theoretisch erforderlichen sein; ein Überschuß ist oft sogar von λ^τ orteil.

Als Protonenakzeptoren eignen sich säurebindende Mittel, wie Alkali- und Erdalkalialkoholate, Alkali- und Erdalkalihydroxyde, Alkali- und Erdalkaliami de, Alkali- und Erdalkalienolate von Ketonen, Ammoniak und stark basische Amine.

Das Verfahren macht die gesonderte Herstellung der Triarylphosphinhydrohalogenide überflüssig; es ermöglicht hierdurch nicht nur die Einsparung von Arbeits-,gängen, sondern läßt auch eine bessere Ausnutzung des Triarylphosphins zu.

Die in den Beispielen genannten Teile sind Gewichtsteile.

Beispiel 1

3140 Teile Triphenylphosphin, 2640 Teile Vinyl-^-ionol 'und 800 Teile Methanol werden bei -)- 5° C unter lebhaftem jRühren mit der Lösung von 450 Teilen Chlorwasserstoff iin 6400 Teilen Methanol versetzt. Das Gemisch wird noch 2 Stunden bei +5° C und 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Diese Lösung wird gleichzeitig mit einer Lösung von 800 Teilen Kaliumhydroxyd in 4800 Teilen !Methanol bei —20^cC in ein Gemisch von 1850 Teilen jS-Formylcrotonsäuremethylester und 1800 Teilen Methanol unter Stickstoff atmosphäre langsam eingegossen. Das !Reaktionsgemisch wird dann auf eine Temperatur von D⁰C gebracht und noch 5 Stunden gerührt. Dabei fällt ein kristalliner Niederschlag aus. Er wird abgeschleudert, gut mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es werden 1860 Teile Vitamin A-säuremethylester erhalten, der nach einmaligem Umkristallisieren aus Methanol—Aceton einen Schmelzpunkt von 55⁰C zeigt.

Das Filtrat der Reaktionslösung wird mehrmals mit Petroläther extrahiert. Die vereinigten Petrolätherextrakte werden mit W'asser neutral ,gewaschen, vom dabei ausfallenden Niederschlag abfilitriert und über !Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Petroläthers bleiben 2030 Teile Öl als Rückstand, das zu 50 °/o ebenfalls aus Vitamin A-säuremethylester besteht und durch fraktionierte Kurzwegdestillation gereinigt wird; Kp._0j005 135 bis 137⁰C, Ausbeute 920 Teile.

Die Gesamtausbeute beträgt 2780 Teile.

Beispiel 2

ίο Zu 22 Teilen Vinyl-ß-ionol und 26 Teilen Triphenylphosphin wird bei 2O⁰C die Lösung von 3,7 Teilen Chlorwasserstoff in 80 Teilen Methanol getropft. Dieses Gemisch wird 20 Stunden gerührt und dann gleichzeitig mit der Lösung von 16 Teilen Natriummethylat in 45 Teilen Methanol unter Stickstoff bei —3O⁰C zur Lösung von Teilen jS-Formylcrotonsäure in 40 Teilen Alkohol gegeben. Dann wird die Kühlung abgestellt. Sobald das Reaktionsgemisch eine Temperatur von -(-15⁰C erreicht hat, werden 70 Teile einer 3normalen wäßrigen Salzsäure zugesetzt. Nach 15 Stunden wird der ausgefallene Niederschlag abfiltriert. Der Rückstand wird gut mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Es werden Teile rohe Vitamin Α-säure erhalten.
Aus der Mutterlauge können durch Versetzen mit Wasser nochmals 7 Teile rohe Vitamin Α-säure kristallin erhalten werden. Die so erhaltenen 21 Teile Vitamin A-säure werden aus Methanol umkristallisiert; man erhält Teile reine all-trans-Vitamin Α-säure vom F. 179 bis 180⁰C.

Xmax (Methanol) 350 bis 351 ηΐμ, e = 43000.

Claims (4)

Patentansprüche-

1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Vitamin Α-Reihe, dadurch gekennzeichnet, daß man5-[2',6'₎6'-Trimethylcyclohexen-(l')-yl-(l^/)]-3-methyl-3-hydroxy-pentadien-(l,4) (Vinyl-/S-ionol) mit einem Triarylphosphin in Gegenwart von Protonendonatoren und mit einem Aldehyd der allgemeinen Formel

OHC-C = CH-R

CH,

in der R eine C H₂ O Η-Gruppe, eine veresterte C H₂ O H-Gruppe, eine verätherte CH₂ OΗ-Gruppe, eine COOH-Gruppe, eine veresterte COOH-Gruppe oder eine CH₃-Gruppe bedeutet, mittels Protonenakzeptoren in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels bei etwa —50 bis +100⁰C umsetzt und die erhaltenen Reaktionsprodukte gewünschtenfalls in üblicher Weise, wie Kristallisation, isoliert.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Protonenakzeptor Alkali- oder Erdalkalialkoholate oder -hydroxyde verwendet.

3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als Protonendonator anorganische Säuren verwendet.

4. Verfahren nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man Dimethylformamid als Lösungsmittel verwendet.

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