DE1768445C - N substituierte beta Oxybutyramid semisuccinate, deren Salze und ihre Her stellung - Google Patents

Description

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Die Erfindung bezieht sich auf neue, den paradoxen Schlaf verlängernde und beruhigend wirkende N-suhstituierte /i-Oxybuiyramid-seinisuccinate der allgemeinen Formel: -

CH., R₁ R.,

HOOC — CH₂ · CH. · CO · O · CH · CH₂ · CO · NH · CH · CH · (CH.,),, · CH₃

in der einer der Substituenten R, und R₂ Wasserstoff ist, während der andere eine Methyl- oder Äthylgruppe und /) die Zahl 3 oder 4 bedeutet, deren Natrium-, Kalium-, Calcium- oder Magnesiunisalze und deren Herstellung.

Aus der menschlichen Cerebrospinalflüssigkeit wurde von I. Y a g i s a w a eine organische Bromverbindung, die paradoxen Schlaf erzeugt, isoliert und als 1-Methyl heptyl-j'-bromacetoacetat identifiziert. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung wurden aus zahlreichen Derivaten des l-Methylheptyl-j'-bromacetoacetats in folgenden Stufen ausgesiebt. Zunächst wurde gefunden, daß die neu entwickelte Verbindung l-Methyl-hexyl-^-oxybutyrat auch Paraschlaf erzeugt. Danach wurde die Sauerstoffbrücke des l-Methyl· hexyl-/?-oxybutyrats durch Stickstoff ersetzt und das N-l-Methylhexyl-/?-oxybutyramid synthetisiert, und schließlich wurden die Verbindungen der Erfindung entwickelt, die denselben Rest

CH₃

-CH₂-CO-O-CH -CH₂-

aufweisen, der auch im l-Methylhe^yN/J-oxybutyrat vorliegt.

Nach der deutschen Patentschrift 1 0C4 049 und der britischen Patentschrift 871 252 ist es bekannt, daß die Amide aus /J-Oxybuttersäure und primären Aminen mit aneinander angrenzenden (contiguous) tertiären Alkylrcstcn analgetische Wirkungen aufweisen, und in den deutschen Patentschriften 964 057, 1 064 049, 1 065 406, 1 068 692, 1 070 166, 1 087 025, I 104 950, 1 136 714, der britischen Patentschrift 871 252 und der USA.-Patentschrift 2 941 002 ist angegeben, daß die Amide aus /?-Oxybuttersraire und Aminen mit Phenyl- oder Cyclohexylgruppen sowie die Semisuccinatf dieser /f-Oxybutyramide analgetische oder narkotische Wirkung haben.

Die Verbindungen der Erfindung unterscheiden sich von den vorbekannten Verbindungen durch pharmakologische Wirkungen, die im Hinblick auf ähnliche Reihen vorbekannter Verbindungen nicht zu erwarten waren.

Ls ist allgemein bekannt, daß die üblichen Hypnotika narkotische Wirkung aufweisen, die Phase des paradoxen Schlafs vermindern und ein abnormales Encephalogramm liefern. Der hierdurch verursachte Zustand ist von dem des physiologischen Schlafes sehr verschieden.

Es bestand somit ein Bedürfnis nach einer Verbindung mit hypnotischer Aktivität, die einen physiologischen Schlaf hervorrufen kann. Unter diesem Gesichtspunkt ist kürzlich die hypnotische Wirkung der Beruhigungsmittel anstatt der der klassischen Schlafmittel untersucht worden. Jedoch bei diesen Arten von llypnotika zeigte sich beim Erwachen --·- wie gefunden wurde — eine muskelerschlaffendc Wirkung und keine Verlängerung der Phase des Paraschlafs.

Die neuen Verbindungen der Erfindung führen nicht nur einen natürlichen Schlaf ohne narkotische Wirkung herbei, sie erhöhen auch wirksam die Phase des Paraschlafs und weisen eine Beruhigungswirkung ohne Muskelerschlaffung auT. Sie sind außerdem medizinisch wirksam, indem sie vom gastrointestinalen Trakt schnell absorbiert »erden und eine Sofortwi.kung bei genügend großem Sicherheitsfaktor aufweisen und in wasserlöslicher Form injiziert werden können.

Die Erfindung umfaßt auch ein leicht und wirtschaftlich durchführbares Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen mit dem bislang bei konven-

ao tionellen Pharmazeutika nicht beobachteten Effekt der Erhöhung des Paraschlafs bei geringer Dosierung und praktisch keinen unerwünschten Nebeneffekten, wie Haemolyse, lokale oder gastrointestinale Reizungen.

as Die Verbindungen der Erfindung können in für die Herstellung verwandter Verbindungen üblicher Weise synthetisiert werden. Zunächst wird ein Alkylamin der allgemeinen Formal:

^{Rl Ra}
NH₂ -CH -CH -(CH₂),, -CH₃

in der R₁, R₂ und /; die oben angegebene Bedeutung haben, z. B. l-Methylhexylamin, 1-Methylheptylamin, 2-Äthylhexylamin, mit Diketen in einem inerten Lösungsmittel, wie Benzol, zu dem N-substituierten Acetoacetamid umgesetzt, das dan*, ,-nit Natriumborhydrid oder katalytisch unter Verwendung von Raney-Nickel zu dem N-substituierten /i-Oxybutyramid reduziert wird. Aus dieser Verbindung erhält man dann durch Erhitzen mit Bernsteinsäureanhydrid in Pyridin oder mit Bernsteinsäure in einem inerten Lösungsmitte! in Gegenwart eines Katalysators, wie Schwefelsäure, das entsprechende N-substituierte

/3-Oxybutyramid-semisuccinat als Kristalle oder Öl. Diese V· rbindungen können in üblicher Weise in ihre Natrium-, Kalium-, Calcium- oder Magnesiumsalze übergeführt werden.

Das zur Verbindimgsgruppeder Erfindunggehörende Calcium-N-2-äthylhexyI-/i-oxybutyramid-semisuccinat ist in Form eines weißen Pulvers erhältlich, dessen geringe hygroskopischen Eigenschaften seine Weiterverarbeitung zu einem pharmazeutischen Produkt besonders erleichtern. Bei Herstellung von Tabletten oder Kapseln werden die Trägermaterialien, wie Kieselsäure, Magnesiumaluminiumsilicat und Lactose, zugesetzt. Da es außerdem wasserlöslich ist und die 5°/oig^e wäßrige Lösung mindestens 6 Monate unverändert bei Raumtemperatur gelagert werden kann, ist es auch für Injektionen verfügbar. In F i g. 1 bis 3 sind die Wirkungen der Verbindungen der Erfindung auf die Schlaf- und Wachphase von Katzen veranschaulicht.

F i g. 1 zeigt eine Folge von Schlaf- und Wachzuständen, die durch gleichzeitige Aufzeichnung des Eleklrocncephalogramms, Elektromyogramms des Ccrvicalmuskels und der Augenbewegung erhalten wurden, (die Folge der Schlaf- und Wachzustände vor

lind nach der oralen Applikation von Calcium- W - 2 - äthylhexyl - β - oxybutyramid - semisuccinat [150 mg/kg] — durch Pfeil angezeigt — bei Katzen), lind

F i g. 2 und 3 zeigen die Dauer der Veränderung in Prozenten (time percentage change) der Schlaf- und Wachphasen bei 6- bzw. 24stündiger Beobachtung, Cl. h., F i g. ". zeigt die Dauer in Prozent der Schlafen d Wachphase vor und nach der Applikation dieser Verbindung in Fig. 1, und Fig. 3 die Dauer der Schlaf- und Wachphasen in Prozent während einer 24slündigen Beobachtung bei Katzen. In F i g. 3 bezeichnen die Bezugszeichen C₁ bis C₁ die alle 7 Tage durchgeführten Grundbeobachtungen. (Mit A ist die Wirkung von 100 mg/kg oral verabreichtem Calcium-N - 2 - äthylhexyl -ß - oxybutyramid - scmisuccinats bei Ueginn der Beobachtung bezeichnet worden).

Es wurden 100 oder 150 mg/kg Calcium-2-äthyl- |iexyl-/i-ox>butyramid-semisuccinat, einer der Verbindungen gemäß Erfindung, Katzen oral verableicht. Die gleichzeitig durchgeführten Aufzeichnungen lies Elektroencephalogramms, Elektromyogramms des Cervicalmuskels und der Augenbewegungen zeigten, «laß die Dauer des Gesamtschlafs wie auch die des Paraschlafs nach Verabreichung der Verbindung bedeutend verlängert war.

Bei Doppelversuchen während der Dauer von 3 Stunden vor und nach der Verabreichung von 100 mg/kg dieser Verbindung an Katzen betrug vor der Verabreichung die Gesamtschlafdauer 40,5 bzw. 44,1 ⁿ,₀ (Durchschnitt 42,3%) und die Paraschlaf- «laüer 8,9 bzw. 7,8°/₀ (Durchschnitt 8,4%). Nach der Verabreichung betrug die Gesamtschlafdauer 65,0 bzw. 77,1% (Durchschnitt 71,1%) und die Paratchlafdauer 16,"⁷ bzw. 22,1% (Durchschnitt 19,4%). Bei Verabreichung von 150 mg/kg der Verbindung bei derselben Katze betrug vor der Verabreichung die Gesamtsctilafdaucr und die Paraschlafdauer 56,1 bzw. 10,0% und nach der Verabreichung 78,3 bzw. 26,1%, wie F i g. 1 und 2 zeigen. Der Unterschied zwischen der Paraschlafdauer, vor und nach Verabreichung in diesen Versuchen ist statistisch bedeutend (P <0,01), desgleichen der Unterschied zwischen der Gesamttchlafdauer (P <r0,05).

Wenn 30 mg/kg Natrium-5-äthyl-5-(l-methylbutyl)-barbiturat i. p. oder 200 mg/kg \-Brom-iso-valeryI-liarnstoff derselben Katze oral verabreicht wurden, konn'c während des gesamten, für 3 Stunden hervorgerufenen Schlafs die Phase des Paraschlafs nicht festgestellt werden. Wurde 3 mg/kg 3-Chlor-10-(3-ditiicthylaminopropyl)-phenothiazin denselben Katzen oral verabreicht, betrug die Gesamtschlafdauer 27,5% lind die Paraschlafdauer 7,8%, und nach der oralen Verabreichung von 3 mg/kg 1,3-Dihydro -7-nitro-5-phenyl-2 H-l,4-bcnzodiazepin-2-on betrug die Gesamtfcchlafdauer 28,5% und die Paraschlafdauer 5,6%. jedoch noch 2 Tage nach dem Erwachen wurde ein starkes Taumeln beobachtet. Kontrollaufzeichnungen für die Dauer von 3 Stunden bei derselben Katze an 6 Tagen ergaben für die durchschnittliche Dauer für den Gesamtschlaf einen Wert von 44,9% (95% »confidence limits«: _;r7,2) und für die durchschnittliche Paraschlafdauer vor 7,4% (95% »confidence limits«: ±2,2).

An den anderen drei Katzen wurden 24 Stunden dauernde kontinuierlche Bcobachlungsversuche durchgeführt (Fig. 3). 3- oder 4tägige Kontrollteste vor der Verabreichung zeigten, daß die durchschnittliche Gesamtschlafdauer bei den Katzen 79,79 bzw. n3% und die durchschnittliche Paraschlafdauer 14, IH bzw. 17% betrugen. Während der Dauer von 24 Stunden nach der oralen Verabreichung von 100 mg/kg der Verbindung gemäß Erfindung Calcium-N-2-äthylhexyl-/i-oxybutyramid-semisuccinat betrug die gestirne Schlafdauer 82, 87 bzw. 72% und die Paraschlafdauer 23, 21 bzw. 21 %. Im Hinblick auf die Katzen und die Verabreichung der Drogen durchgeführte Analyse der

κι Veränderungen zeigte die statistische Bedeutung zwischen dem Unterschied der Paraschlafdauer vor und nach der Verabreichung (P <0,005) und auch zwischen der Gesamtschlafdauer vor und danach (P <0,01). Diese Ergebnisse zeigen, daß die Verbindung der Erfindung bei Katzen einen natürlichen Schlaf hervorruft, bei dem sowohl die Paraschlafdauer als auch die Gesamtschlafdauer verlängert wird.

Mäuse verloren nach der V<;rabreichung von CaI-cium - N - 2 - äthylhexyl -ß- oxybut; ramid - semisuccinat den Richtreflex, und die ED₅₀ betrug 52,5 mg/kg i. p. und 150 mg/kg oral. Die ED₅₀ zur Erzielung der Pharmacohypnose an Mäusen betrug 400 mg/kg i. p. uηu 2000 mg/kg oral, die LD₅₀ dagegen 476 mg/kg i. p.

2; und 2500 mg/kg oral, so daß der Sicherheitskoeffizient, J. h. der Wert LD₅₀ für ED₅₀ des Richtreflexverlustes, außerordentlich hoch ist. Die Dosis, mit der die Pharmacohypnose erreicht wird, beträgt etwa 80% des LD₅₀, und dieser Wert entspricht dem der weniger wirksamen Beruhigungsmittel. Wurden 100 mg/kg dieser Verbindung Mäusen i. p. injiziert, zeigen sie im Klingelkäfig einen klaren Rückgang in ihren Bewegungen. Im Rotationskäfig gingen ihre Bewegungen weniger zurück. Wurden den Mäusen 40 oder 50 mg/kg Natrium-5-äthyl-5-(l-methylbutyI)-2-thiobarbiturat 15 Minuten nach der Verabreichung nach der intraperitonealen Applikation von 100 mg/kg der vorliegenden Verbindung verabreicht, verlängerte sich die Dauer der Pharmacohypnose um elwa das Dreifache gegenüber der Verabreichung nur von Natrium-5-äthyl-5-(l-methylbutyl)-2-thiobarbiturat. Bedingte Reaktionen (CR), die die Mäuse bei Reizungen durch Summer und Elektroschocks zeigten, wurden bei 50% der Mäuse nach der intraperitonealen Applikation von 100 mg/kg dieser Verbindung blockiert, während die nichtbedingte Reaktion (NCR) nicht blockiert war. Diese Wirkung war auffallender als die von Mcprobamate. Der Kampf von Betta splcndens Regan (Kampffisch) wurde in Wasser, das 250 ppm dieser

5a Verbindung enthielt, unterdrückt. Diese Ergebnisse zeigen, daß diese Verbindung zu den weniger wirksamen Beruhigungsmitteln gehört.

Es wurde gefunden, daß Calcium-N-2-äthyüiexyl-/f-oxybutyrpmid-semisuccinat bei Mäusen eine analgetische Wirkung ausübt. Die ED₅₀ betrug nach der Krümmungsinethode, induziert durch Essigsäure, bei Mäusen 121 mg/kg i. p. und die Stärke etwa ein Drittel der von 4-Dimelhylamino-2,3-dimethyl-!-phenyl-3-pyrazolin-5-on.

Antagonismus gegen Pentamethylentetrazol: 75 mg/ kg s. c. oder Strychnin 2 mg/kg i. p., wurde nach Applikation von 100 mg/kg i. p. dieser Verbindung nicht beobachtet. Die Wirkung von Muskclrelaxion bei Mäusen nach der Methode des rotierenden Stabes wurde nach Applikation von 100 mg/kg i. p. dieser Verbindung nicht becbachtet.

Die Stärke der Inhibitorwirkung auf die Atmung von Rattenhirnschnitten nach Applikation von 1· 10~³M

dieser Verbindung betrug 27.8"/„ bei 5 mM Kaliumion und 23.6°/o hei 105 mM.

Die subakutc Toxizität bei Ratten wurde über einen Zeitraum von 3 Monaten durch fortlaufende tägliche Verabreichung von je 1000 mg, 400 bzw. 200 mg Calcium-N-2-äthylhexyl-/i-oxybulyramid-sernisuccinat pro Kilogramm oral und je 250. 100 bzw. 50 mg/kg dieser Verbindung i. p. getestet. Das Ergebnis zeigt, daß diese Verbindung keine wahrnehmbare Toxizität im Hinblick auf die Zahl der Todesfälle, der Stärke der Gewichtszunahme, Maß der Futteraufnahme, der klinisch-chemischen Teste, der Blutbilder und der mikroskopischen Untersuchungen der Organgewebe aufweist.

Bei vorklinischen Testen an einigen Männern trat bei einer Dosis von 10 bis 15 mg/60 kg Calcium-N-2-äthylhexyl-ß-oxybutyramid-semisuccinat oral ein merklicher Beruhigungseffekt und bei einer Dosis von 45 bis 60 mg/60 kg oral eine merkliche Wirkung im Hervorrufen eines natürlichen Schlafes ein.

Die Erfindung soll durch folgende Beispiele näher veranschaulicht werden.

Beispiel 1

Calcium-N-l-methylhexyl-/?-
oxybutyramid-semisuccinat

Finer Lösung von 13.2 g 1-Methylhexylamin in 20 ecm Benzol wurden 9,6 g Diketen innerhalb von 30 Minuten bei 40^rC 7ugetropft. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels wurde der erhaltene Rückstand in Äther gelöst, nacheinander mit verdünnter Salzsäure, 27₀iger Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdestillieren des Äthers erhielt man 20.3 g N-l-Melhylhexylacetoacetamid. Kp.,,,mmiig 139 bis 141 C. Im Eisschrank geht das Produkt in weiße Kristalle über. Schmp. ITC. IR ;._mnrcm ': 1730. 1650. 1560.

Zu einer Lösung von 18,6 g N-1-Methylhexylacetoacelamid in 80 ecm Methanol gab man langsam 3,6 g Natriumborhydrid bei 40 bis 45^CC. Nach Zersetzung mit verdünnter Salzsäure extrahierte man den wäßrigen Rückstand mit Äther, wusch den Ätherextrakt nach einander mit 2°/o'ger Bicarbonatlösung und Wasser, trocknete über wasserfreiem Natriumsulfat und destillierte den Äther ab. Bei der Destillation unter vermindertem Druck erhielt man 13,2 g N-1-Methylhexyl-ß-oxybutyramid. Kp.,_iOmmH? 147 bis 148°C. Nach Lmkristallisation aus Essigester schmolz das Produkt bei 42C. IR/mnxcm-¹: 1650. 1560.

Zu einer Lösung von 10.5 g N-l-Methylhexyl-^-oxybutyramid in 20 ecm Pyridin gab man 9.0g Bernsteinsäureanhydrid und erhitzte die Lösung 20 Minuten auf 105 "C. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels setzte man 60 ecm Wasser zu. extrahierte mit Äther, wusch die Ätherschicht zunächst mit 2°/_oiger Salzsäure und dann mit Wascer und extrahierte sie mit 50 ecm 10°/„iger Natriumbicarbonatlösung. Die wäßrige Schicht trennte man ab, wusch sie mit Äther und säuberte sie mit verdünnter Salzsäure an. wobei man ein gelbliches Öl erhielt. Dieses extrahierte man mit Äther, trocknete die Ätherschicht über wasserfreiem Natriumsulfat, entfärbte sie durch Behandeln mit Tierkohle, wobei man nach Entfernung des Lösungsmittels ein farbloses viskoses Öl erhielt. Das Produkt kristallisierte man im Eisschrank. Man erhielt 10.4g N-l-Meth\ihexyl-/i-oxybutyramid-semisuccinat. Schmp. 52 C. IR/_moj-cm ': 1740, 1650, 1560.

Erforderliche Menge· an 0,05 η-Natronlauge zur Neutralisation von 60,3 mg dieses Produktes:

Berechnet für C₁₅H₂₉O₈N ... 4,00 cm
gefunden 3,97 ecm

Wirkung des Natritimsalzes dieser Verbindung: ED₈₀ für den Richtreflexverlust bei Mäusen: 125 mg/kg.

Dieses Produkt liefert bei der Umsetzung mit der berechneten Menge Calciumhydroxyd in Wasser eine »o Lösung des Calciumsalzes. Nach Abdestillieren des Wassers und Trocknen unter vermindertem Druck bildet es ein weißes Pulver des Calciumsalzes. ED₅₀ für den Richtreflexverlust bei Mäusen: 150 mg/kg oral.

Beispiel 2

N-l-Mcthylheptyl-ZJ-oxybutyramid-semisuccinat

12,9 g 1-Methyiheptylamin werden mit 8,4 g Diketen

ao umgesetzt, wobei man 19,6 g N-1-Methylheptylacetoacetamid {Kp._Oiimmng 135 bis 137"C) in kristalliner Form erhielt. Nach Umkrislallisation aus Essigester hatte das Produkt einen Schmelzpunkt von 24"C. IRAm_0xCm ': 3380, 1730, 1650, 1560.

»5 Eine Lösung von 10,0 g N-1-Methylheptylacetoacetamid in 40 ecm Methanol versetzte man mit 1,8 g Natriumborhydrid, nach weiterer Aufarbeitung der erhaltenen Mischung in der im Beispiel 1 angegebenen Weise erhielt man 8.9 g N-I-Methylheptyl-ß-oxybutyramid (Kp._0i3mfn//g 149 bis 15FC) in kristalline?

Form. Nach Umkristallisation aus Essigester hatte das Produkt einen Schmelzpunkt von65X. IRA_mrtrcm ':

3340, 1640, 1560.

Eine Lösung von 8,1 g N-l-Methylheptyl-Zi-oxybutyramid in 20 ecm Pyridin versetzte man mit 8,0 g Bernsteinsäureanhydrid und erhitzte die Mischung 20 Minuten auf llO'C. Nach weiterer Aufarbeitung in der im Beispiel 1 angegebenen Weise erhielt man 6,8 g N-l-Methylheptyl-ß-oxybutyramid-semisuccinal in kristalliner Form. Nach Umkristallisation aus einei Mischung aus Äther und Petroläther wiesen die Kristalle einen Schmelzpunkt von 55^CC auf. IRA_m„xcm ': 3390. 1745, 1720, 1660. 1570.
Die Menge 0,05 η-Natronlauge zur Neutralisation von 65,3 mg dieses Produktes war:

Berechnet für C„H„O₅N ... 4,03 ecm
gefunden 4,02 ecm

Die Wirkung des Natriumsalzes dieser Verbindung bei Mäusen:

ED₅₀ für den Richtreflexverlust: 75 mg/kg i. p.

130 mg/kg oral

ED₅₀ für Pharmacohypnose: 600 mg/kg i. p. LD₅₀: 750 mg/kg i.p.

Beispiel 3

Calcium-N-2-äthylhexyl-^-oxybutyramid-semisuccina

Aus 12.0 g 2-Äthylhexylamin erhielt man nach de Reaktionmit 7_?8 gDiketen 17.4 gN-2-Äthylhexylaceto acetamid (Kp._0>3rnmH!7 128 bis 130^:C). IR/.mazCm-¹ 1730, 1650, 1560. Eine Lösung von 39,5 g N-2-ÄthyI hexyiacetoacetamid in 350 ecm Methanol hydriert!

man 18 Stunden bei 75^C in Gegenwart von Raney Nickel, filtrierte den Katalysator ab und destilliert· dann das Lösungsmittel ab. Nach Destillation unte vermindertem Druck erhielt man 35,5 g N-2-Äthyl

~ ?

Claims (1)

1. Patentansprüche: 1. N-substituierte/f-Oxybutyramid-semisuccinate der allgemeinen Formel:

   CHj Rj Rf

   ! I I

   HOOC — CH, — CH, - CO · O — CH — CH, — CO · NH — CH — CH — (CH,),, · CH₃

   in der einer der Substituenten R, und R, Wasserstoff ist, während der andere eine Methyl- oder Äthylgruppe und η die Zahl 3 oder 4 bedeutet, sowie deren Natrium-, Kalium-, Calcium- oder Magnesiumsalze.

   2. Verfahren zur Herstellung der N-substituierten /9-Oxybutyramid-semisuccinate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß ein Alkylamin der allgemeinen Formel:

   Ri Rt

   I I ^4S

   NH, -CH-CH- (CH,),, · CH,

   in der einer der Substituenten R₁ und R, Wasserstoff ist, während der andere eine Methyl- oder Äthylgruppe und η die Zahl 3 oder 4 bedeutet, in an sich bekannter Weise mit Diketen umgesetzt, das erhaltene N-substituierte Acetoacetamid mit Natriumborhydrid oder katalytisch unter Verwendung von Raney-Nickel hydriert, danach mit Bernsteinsäureanhydrid umgesetzt und das erhaltene Semisuccinat gegebenenfalls in üblicher Weise in das entsprechende Natrium-, Kalium-, Calcium· oder Magnesiumsalz übergeführt wird.

   Hierzu 1 Blatt Zeichnungen

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