DE1065567B - Verfahren zur Gewinnung eines herzaktiven Wirkstoffes aus Pflanzen der Gattung Voacanga - Google Patents

Description

• Verfahren zur Gewinnung eines herzaktiven Wirkstoffes aus Pflanzen der Gattung Voacanga Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Gewinnung eines bisher unbekannten Wirkstoffes aus Pflanzen der Gattung Voacanga, insbesondere aus Wurzeln von Voacanga africana Stapf, in angereicherter oder reiner Form.
• Aus Voacanga africana Stapf sind bis jetzt die Alkaloide Voacangin, Voacamin, Voacaminin, Vobtusin, Voacalin und Voacorin isoliert worden.
• Es ist ferner bekannt, daß Gesamtextrakte aus Voacanga africana, vornehmlich aus deren Wurzeln, die Kontraktionsamplitude isolierter Kalt- und Warmblüterherzen beträchtlich zu steigern vermögen. Die Herzwirksamkeit wurde bislang den Alkaloiden Voacangin und Voacarnin, insbesondere den Salzen des letzteren mit Schwefelsäure und Camphersulfosäure, zugeschrieben. Die klinische Wirkung dieser Präparate auf das insuffiziente menschliche Herz ist ebenfalls beschrieben.
• Es wurde nun gefunden, daß die bis jetzt bekannten Präparate in ihrer die Herzaktion stimulierenden Wirkung durch einen bisher unbekannten, in der Pflanze enthaltenen Wirkstoff übertroffen werden. Uberdies läßt sich durch diesen Stoff die Wirkung von Analgetica der Morphingruppe potenzieren. Zur Anreicherung und Reindarstellung dieses bisher wirksamsten Stoffes aus Voacangaarten werden erfindungsgemäß Gesamtextrakte von Pflanzenteilen dieser Gattung, die in üblicher, weiter unten näher beschriebener Weise gewonnen werden können, in wäßriger Lösung vom PH 2,8 bis 3,8, vorzugsweise 3,5, durch Extraktion mit einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel, insbesondere einem aromatischen Kohlenwasserstoff, einem Äther oder niedermolekularen Fettsäureester von unevünschten Begleitstoffen befreit, dann die wäßrige Phase auf einen p-'vert oberhalb 4,5 eingestellt und das dabei freigesetzte, vom bereits bekannten Voacangin im wesentlichen befreite Rohbasengemisch abgetrennt. Hierauf läßt man das Rohbasengemisch, gegebenenfalls nach vorheriger Auftrennung unter Zuhilfenahme von Adsorptionsmitteln, aus einem niedermolekularen Alkanol, vorzugsweise aus Methanol kristallisieren, trennt die hauptsächlich aus dem bereits bekannten Voacarnin bestehenden Kristalle ab und isoliert aus dem alkanolischen, vorzugsweise methanolischen Filtrat den bisher unbekannten Wirkstoff, gegebenenfalls unter Zuhilfenahme von Adsorptionsmitteln. Dieser Wirkstoff ist eine feste Base, deren Hydrobromid aus Wasser oder Aceton in farblosen Nadelchen.vom Schmelzpunkt 266°C (unter Zersetzung) kristallisiert.
• An Stelle eines nach vorstehendem Verfahren vorgereinigten Rohbasengemisches kann man zur erfindungsgemäßen Kristallisation aus einem niedermolekularen Alkohol auch ein Rohbasengemisch verwenden, das aus dem Gesamtextrakt durch Abtrennung des Voacangins und weiterer Begleitstoffe mit Hilfe eines Adsorptionsmittels, wie z. B. Aluminiumoxyd, Kieselsäure, Kieselgur oder einem anderen Silikat, erhalten wurde. Ein solches Rohbasengemisch erhält man beispielsweise, indem man den Gesamtextrakt an einer Aluminiumoxydsäure chromatographiert und die Eindampfrückstände der Eluate vereinigt, welche mit Gemischen von Benzol und Aceton im Volumenverhältnis 9:1 oder von Benzol und Diäthyläther im Volumenverhältnis 3:1 oder mit halogenierten aliphatischen Kohlenwasserstoffen (wie Chloroform, 31ethylenchlorid, Äthylenchlorid und Trichloräthylen) erhalten werden.
• Diese eben angeführten organischen Lösungsmittel bzw.
• Lösungsmittelgemische sind schwach polar. Die Eluate enthalten neben dem bisher unbekannten Wirkstoff überwiegend das durch Kristallisation abtrennbare Voacamin, während das Voacangin bereits durch unpolare Lösungsmittel wie Benzol eluiert wird. Weitere Alkaloide und andere Begleitstoffe werden erst durch stärker polare Lösungsmittel bzw. Lösungsmittelgemische eluiert, so daß sie bei dieser Chromatographie der Gesamtextrakte ebenfalls abgetrennt werden können und in den auf diese Weise vorgereinigten Rohbasengemischen nicht mehr vorhanden sind. Solche Rohbasengemische eignen sich vorzüglich zur erfindungsgemäßen Weiterverarbeitung durch Kristallisation aus einem niedermolekularen Alkanol.
• Aus diesem Grunde behandelt man gegebenenfalls auch Rohbasengemische, welche aus den Gesamtextrakten durch die erfindungsgemaiíle Extraktion ihrer wäßrigen Lösungen vom pe 2,8 bis 3,8 mit einem mit W asser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel erhalten wurden, vor der weiteren Verarbeitung mit einem Adsorptionsmittel, wie z. B. Aluminiumoxyd. Da in diesem Falle das Voacangin bereits entfernt ist, kommt man mit einer geringeren Menge an Adsorptionsmittel und Lösungsmittel aus, beispielsweise mit einer wesentlich kleineren Aluminiumoxydsäule als zur Chromatographie v on Gesamtextrakten.
• Die Eindampfrückstände der mit den obenerwähnten schwach polaren Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen erhaltenen Eluate werden hierauf der erfindungsgemäßen Behandlung mit einem niedermolekularen Alkanol unterworfen.
• Schließlich kann man auch erst nach der erfindungsgemäßen kristallisation aus niedermolekularen Alkanolen eine Behandlung mit Adsorptionsmitteln, z. B. eine Chromatographie des Eindampfrückstandes eines alkanolischen, vorzugsweise methanolischen Filtrates an einer Aluminiumoxydsäule vornehmen und die Eindampfrückstände der mit den obenerwähnten schwach polaren Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen erhaltenen Eluate weiterverarbeiten. Da in diesem Falle bei der erfindungsgemäßen Kristallisation mehr störende Begleitstoffe vorhanden sind, wird man die Kristallisation gegebenenfalls anschließend an die Behandlung mit einem Adsorptionsmittel wiederholen, d. h. die Eindampfrückstände der mit den obenerwähnten schwach polaren Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen erhaltenen Eluate aus einem niedermolekularen Alkanol kristallisieren lassen und das Kristallisat venverfen.
• Gegenüber dem Nachteil der zweimaligen Kristallisation ergibt sich als Vorteil der durch die vorherige teilweise Abtrennung des Voacamins weiter verminderte Verbrauch an Adsorptionsmittel.
• Anschließend an die erfindungsgemäße Kristallisation aus einem niedermolekularen Alkanol wird der bisher unbekannte Wirkstoff aus dem Eindampfrückstand des alkanolischen Filtrats vorzugsweise mittels einer der nachstehenden Methoden isoliert. Eine solche vorzüglich geeignete Methode stellt die multiplikative Verteilung des Eindampfrückstandes zwischen einer mit Wasser nicht mischbaren organischen Phase und einer schwach sauren, gegebenenfalls gepufferten wäßrigen Phase, vorzugsweise vom PE 4,0 bis 4,2, im an sich bekannten Gegenstromverfahren nach C r a i g dar, gemäß welcher der gesuchte Wirkstoff von den bekannten, weniger wirksamen Begleitstoffen auf Grund von Basizitätsunterschieden abgetrennt wird.
• Als organische Phase kann beispielsweise Benzol und als wäßrige Phase eine Citronensäure-Phosphat-Pufferlösung vom pH 4,1 dienen. Ferner kommen als organische Basen z. B. Diäthyläther oder Äthylacetat oder z. B. halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform, Methylenchlorid, Äthylenchlorid oder Trichloräthylen oder Gemische aus diesen Lösungsmitteln in Betracht.
• Zur Trennung der Komponenten durch Verteilung zwischen zwei Phasen kann man an Stelle des Gegenstromverfahrens auch die Verteilungschromatographie z. B. an einer Cellulosesäure mit denselben oder ähnlichen Phasen verwenden.
• Man kann die multiplikative Verteilung aber auch so durchführen, daß man in an sich bekannter Weise nach Jansen die zum Teil als Salze im Wasser gelösten rohen Alkaloide mit den in der organischen Phase befindlichen rohen Basen stufenweise ins Gleichgewicht setzt.
• Eine weitere Methode zur Isolierung des bisher unbekannten Wirkstoffes besteht darin, daß man den Ein dampfrückstand des alkanolischen Filtrats mit einem niedrigsiedenden gesättigten Isohlenn asserst()if odcr einem (Gemisch solcher extrahiert. Als Extrakti<nsmittel kommen insbesondere niedrigsiedende Alkane oder Petroläther, ferner Benzin oder Ligroin oder Cycb,-alkane wie Cyclohexan in Betracht. Beim Abkühlen derartiger Extrakte von geeigneter konzentration scheidet sich der gesuchte Wirkstoff in nahezu reiner Form ab.
• Schließlich kann man den bisher unbekannten Virkstoff aus dem alkanolischen Filtrat, aus einer wäßrigen, sauren Lösung seines Eindampfrückstandes oder gcgebenenfalls aus einem bereits durch multiplikative Verteilung oder durch Extraktion gemäß den vorgenannten Alethoden angereicherten Basengemisch als Salz in an sich bekannter Weise isolieren. Besonders gut abtrennbar sind die in Wasser relativ schwer löslichen Hydrohalogenide, welche man beispielsweise aus Lösungen der Eindampfrückstände in verdünnter Essigsäure durch Zusatz von Alkalihalogeniden ausfällen und aus Wasser oder Aceton umkristallisieren kann.
• Das Hydrochlorid kristallisiert in farblosen Nädelchen vom Schmelzpunkt 2670C (unter Zersetzung) und der Drehung [ai'60 - 1660 (in Methanol). Das bereits genannte Hydrobromid zeigt die Drehung [aj 2o2 - 1440 (in Methanol). Seine Elementaranalyse lieferte folgende Werte: C 58,65°/o, H 6,380wo, N 6,7501o; C õ8,75°/0, H 6,52010, N 6,830SO.
• Das Hydrojodid kristallisiert aus Aceton in farblosen Nädelchen vom Schmelzpunkt 264"C (unter Zersetzung) und der Drehung [a]206 - 1420 (in Methanol). Seine Elementaranalyse lieferte folgende Werte: C 58,150!o, H 5,960/,, N 5,390t0; C 53,22°/o, H 5,88°/o.
• Aus den wäßrigen Lösungen der Salze läßt sich der bisher unbekannte Wirkstoff in völlig reiner Form freisetzen. Er ist unlöslich in Wasser, schwer löslich in aliphatischen Kohlenwasserstoffen, leicht löslich in Benzol, Chloroform, Äthylacetat, Aceton, Methanol, Äthanol und Äther. Seine optische Drehung [a]20° beträgt - 1740 (in Chloroform). Die Elementaranalyse liefert folgende Werte: C 72,10010, H 7,5901,, N 7,790in.
• Das UV-Spektrum in Äthanol besitzt Maxima bei 227,5 m,a (log e etwa 4,44) und 292,5 ma (log 8 etwa 4,01).
• Ein Minimum befindet sich bei 260 mlL (log e etwa 3,58).
• Im kürzer welligen Teil des Infrarotspektrums (in Chloroform) treten folgende ausgeprägte Banden hervor: 2,79 y, 2,91 ia, 5,85 sa, 6,20 p und 6,37 p.
• Der neu aufgefundene Wirkstoff ist nicht identisch mit einem der bis jetzt aus Voacanga africana Stapf isolierten Alkaloide und unterscheidet sich auf Grund seiner chemischen und physikalischen Eigenschaften charakteristisch von diesen in der Literatur beschriebenen Alkaloiden.
• Der erfindungsgemäß gewonnene Wirkstoff ist eine schwache Base, welche durch Umsetzung mit Säuren oder durch doppelte Umsetzung neben den bereits genannten Halogeniden beispielsweise Salze mit den Schwefelsäuren, der Salpetersäure, Perchlorsäure, den Phosphorsäuren, der Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Apfelsäure, Weinsäure Citronensäure, Ascorbinsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, Hydroxyäthansulfonsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, p-.minosalicylsäure, Toluolsulfonsäure oder Camphersulfonsäure bildet.
• Der neu aufgefundene Wirkstoff, dessen Salze mit pharmakologisch unbedenklichen Säuren sowie ertindungsgemäß angereicherte Gemische, die noch Begleitstoffe enthalten, sollen als Heilmittel Verwendung finden.
• Zur Gewinnung der als Ausgangsmaterial dienenden Gesamtextrakte geht man vorzugsweise von feingemahlenen Pflanzenteilen, insbesondere Wurzel- oder Rindenmaterial, von Voacanga africana Stapf aus. Die Gewinnung von geeigneten Gesamtextrakten kann in verschiedener Weise vorgenommen werden, je nachdem, ob man die Alkaloide in Form der in der Pflanze natürlich vorkommenden Salze oder als freie Basen oder nach Umwandlung in andere, leichter lösliche Salze extrahiert.
• In Form der in der Pflanze vorliegenden Salze können die Alkaloide beispielsweise durch niedere Alkohole wie Methanol oder Äthanol gegebenenfalls nach vorherigem Befeuchten des gepulverten Pflanzenmaterials extrahiert werden. Ein wertvoller Extrakt läßt sich z. B. gewinnen, indem man nach nachfolgenden Methoden arbeitet: Ein Alkoholextrakt wird im Vakuum zur Trockne eingedampft und der Rückstand mit Wasser oder verdünnten wäßrigen Lösungen niederer Fettsäuren oder Mineralsäuren, beispielsweise Essigsäure, Ameisensäure oder Salzsäure, behandelt. Aus der wäßrigen oder wäßrigsauren Lösung werden die wirksamen Bestandteile nach Einstellen eines pH-Wertes oberhalb 4,5 mit Hilfe von Natriumbicarbonat, Natriumcarbonat, Ammoniak oder Natronlauge durch Extraktion mit einem mit Wasser nicht oder wenig mischbaren organischen Lösungsmittel wie einem halogenierten Kohlenwasserstoff oder vorzugsweise Benzol gewonnen.
• Die freien Basen lassen sich aus dem Pflanzenmaterial vorteilhaft mit organischen Lösungsmitteln, wie halogenierten, aliphatischen Kohlenwasserstoffen, z. B. Chloroform, Methylenchlorid, Äthylenchlorid oder Trichloräthylen, oder vorzugsweise mit Benzol extrahieren, wenn man das Wurzel- oder Rindenpulver vor der Extraktion mit einer schwach alkalischen wäßrigen Lösung, z. B. von Natriumbicarbonat, Natriumacetat, Natriumcarbonat oder Ammoniak, durchfeuchtet.
• Zur Überführung der Alkaloide in andere als die in der Pflanze natürlich vorkommenden Salze und zu ihrer Extraktion können saure wäßrige Extraktionsmittel, beispielsweise wäßrige Lösungen niederer Fettsäuren, wie der Ameisensäure, der Essigsäure oder Propionsäure, oder einer Phosphorsäure, oder eines sauren Salzes einer zwei-oder mehrbasischen Säure verwendet werden. Zur Herstellung geeigneter wirksamer Gesamtextrakte verarbeitet man die sauren, wäßrigen Extrakte des Wurzelpulvers, nötigenfalls nach Einengen im Vakuum, in gleicher Weise wie die sauren Auszüge der eingedampften Alkoholextrakte.
• Die nachfolgenden Beispiele sollen die Ausführungsformen des erfindungsgemäßen Verfahrens näher erläutern. Teile bedeuten darin Gewichtsteile, diese verhalten sich zu Volumteilen wie g zu cm3. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
• Beispiel 1 3000 Teile Rindenpulver aus der Wurzel von Voacanga africana Stapf werden mit etwa 30000 Volumteilen Methanol perkoliert. Der Extrakt wird auf 1500 Volumteile eingeengt und in 5000 Volumteile 50/,ige Essigsäure eingerührt. Nach mehrstündigem Stehen wird von abgeschiedenen harzigen Bestandteilen abdekantiert, die wäßrige, essigsaure Lösung im Vakuum auf 4500 Volumteile eingeengt und auf einen pEI-NVert von 3,5 eingestellt.
• Durch Extraktion mit 10 000 Volumteilen Benzol in fünf Portionen werden 40 bis 50 Teile Begleitstoffe entfernt.
• Die wäßrige Phase wird nun durch Zusatz von Ammoniak auf einen pH-tC'ert von 6 bis 7 eingestellt und die dabei abgeschiedenen Rollbasen, insgesamt 100 bis l 20 Gewichtsteile, werden abgesaugt. Durch Kristallisieren des l<ohbasengemisches aus A[ethanol trennt man 45 bis 55 Teile eines Kristallisates vom F. = 212 bis 218° (unter Zersetzung) ab. Die verbleibende methanolische Lösung wird zur Trockne eingedampft und hinterläßt einen Rückstand von 50 bis 60 Teilen.
• Der so gewonnene Eindampfrückstand wird einer multiplikativen Verteilung nach dem Gegenstromprinzip zwischen Benzol als Oberphase und Citronensäurc-Phosphatpuffer vom pH 4.1 als Unterphase unterworfen. Eine für praktische Zwecke ausreichende Trennung ergibt sich, wenn man 10 Teile des Eindampfrückstandes in 24 Scheidetrichtern zwischen je 200 Volumteilen Ober- und Unterphase verteilt. Nach dem letzten Verteilungsschritt werden die Unterphasen mit Ammoniak alkalisch gemacht, die Scheidetrichter noch einmal durchgeschüttelt und die Oberphasen nach Auswaschen mit Wasser zur Trockne eingedampft. Die Oberphasen 10 bis 15 enthalten 4 bis 5 Teile des nahezu reinen Wirkstoffs, der beim Eindampfen als farbloser, fester Schaum erhalten wird.
• Die Oberphasen 16 bis 21 enthalten 2 bis 3 Teile eines Kristallisates vom F. = 214 bis 216° (unter Zersetzung).
• Beispiel 2 50 Teile des nach dem ersten Abschnitt von Beispiel 1 von kristallisierenden Begleitstoffen befreiten Eindampfrückstandes werden im Soxleth mit Petroläther extrahiert. Beim Abkühlen scheiden sich etwa 25 Teile wirksamer Substanz als schwachgelb gefärbter Niederschlag ab.
• Beispiel 3 20 Teile des nach Beispiel 1 von kristallisierenden Begleitstoffen befreiten Eindampfrückstandes werden in 80 Volumteilen 5°lOiger Essigsäure gelöst, die Lösung wird durch Behandlung mit Aktivkohle entfärbt und unter Umrühren mit einer gesättigten Kaliumbromidlösung versetzt, bis ein weiterer Zusatz keine weitere Fällung mehr erzeugt. Das ausgefällte Hydrobromid des gesuchten Wirkstoffes wird abgesaugt und aus Wasser oder Aceton umkristallisiert. Man erhält so 8 bis 10 Teile des reinen Wirkstoffes als kristallisiertes Hydrobromid: farblose Nädelchen vom F. = 265 bis 266° (unter Zersetzung).
• Zur Gewinnung des kristallisierenden Hydrobromids des Wirkstoffes nach obigem Beispiel kann sinngemäß auch die nach Beispiel 1 durch Gegenstromverteilung oder die nach Beispiel 2 durch Petrolätherextraktion angereicherte Wirkstofffraktion verwendet werden.
• In der beschriebenen Weise läßt sich der Wirkstoff auch als Hydrochlorid vom F. = etwa 267° (unter Zersetzung) oder als Hydrojodid vom F. = etwa 264° (unter Zersetzung) in kristallisierter Form gewinnen.
• Beispiel 4 50 Teile des nach Beispiel 1 von kristallisierenden Begleitstoffen befreiten Eindampfrückstandes werden in 150 Volumteilen Benzol gelöst und auf eine Chromatographiersäule aufgezogen, welche 1000 Teile neutrales Aluminiumoxyd der Aktivitätsstufe II-III nach Brockmann enthält. Durch Eluieren mit etwa 5000 Volumteilen Benzol gewinnt man zunächst geringe Mengen von Begleitstoffen. Mit einem Gemisch von Benzol und Aceton im Volumenverhältnis 9: 1 eluiert man anschließend eine Fraktion von 25 bis 30 Teilen, worin der gesuchte Wirkstoff angereichert ist. Durch Kristallisieren aus Methanol trennt man davon noch etwa 2 Teile eines Kristallisates ab und unterwirft den Eindampfrückstand der methanolischen Restlösung zur weiteren Reinigung einer der in den Beispielen 1, 2 oder 3 beschriebenen Operationen.
• Beispiel ã 3000 Teile Rindenpulver aus der Wurzel von Voacanga africana Stapf werden mit etwa 30000 Volumteilen Methanol perlioliert. Der Extrakt wird auf 1500 Volumteile eingeengt und in 5000 Volumteile 50!ojge Essigsäure eingeruhrt. Nach mehrstündigem Stehen wird von den abgeschiedenen harzigen Bestandteilen abdekantiert und die wäßrige Lösung mit Natriumbicarbonat auf einen pR-Wert von 7 bis 8 eingestellt. Anschließend wird mit 6000 Volumteilen Benzol in drei Portionen extrahiert.
• Der Benzolextrakt wird mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der 1JO bis 180 Teile betragende Rückstand, ein braunes Pulver, wird zur weiteren Reinigung an 3000 bis 3600 Teilen neutralem Aluminiumoxyd der Aktivitätsstufe II-III nach Brockmann chromatographiert. Zu diesem Zweck wird der Rückstand in 500 Volumteilen Benzol gelöst auf das Aluminiumoxyd aufgezogen. Durch Eluieren mit Benzol werden zunächst geringe Mengen eines gelben Öls und 25 bis 30 Gewichtsteile eines Kristallisates vom F. = 135 bis 136° gewonnen. Mit einem Gemisch von Benzol und Äther im Volumenverhältnis 3: 1 eluiert man anschließend 60 bis 70 Gewichtsteile einer wirksamen Fraktion.
• Daraus werden 45 bis 50 Gewichtsteile eines inaktiven Kristallisates vom F. = 215 bis 217° (unter Zersetzung) durch Kristallisieren aus Methanol abgetrennt. Die methanolische Restlösung wird im Vakuum zur Trockne gebracht und der 18 bis 23 Teile betragende Eindampfrückstand nach Beispiels, 2 oder 3 weiterverarbeitet.
• PATENThNSI>RUCHE.
• 1.Verfahren zur Gewinnung eines herzaktivenWirkstoffs und von dessen Salzen aus Pflanzen der Gattung Voacanga africana, dadurch gekennzeichnet, daß man einen in üblicher Weise erhaltenen Gesamtextrakt von Pflanzenteilen dieser Gattung, insbesondere derWurzelrinde der Voacanga africana, in wäßriger Lösung vom PH 2,8 bis 3,8, vorzugsweise 3,5, durch Extraktion mit einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel, insbesondere einem aromatischen Kohlenwasserstoff, einem Äther oder niedermolekularen Fettsäureester von unerwünschten Begleitstoffen befreit, dann die wäßrige Phase auf einen pH-Wert oberhalb 4,5 einstellt und das dabei freigesetzte, von Voacangin im wesentlichen befreite Rohbasengemisch abtrennt, es hierauf, gegebenenfalls nach vorheriger Auftrennung unter Zuhilfenahme von Adsorptionsmitteln, aus einem niedermolekularen Alkanol, vorzugsweise aus Methanol, kristallisieren läßt, die Kri- stalle abtrennt und aus dem Jlkanolischen. verzugsweise methanolischen Filtrat den Wirkstoff, de r z. 13. durch ein kristallisiertes Hydrobromid vom Schmelzpunkt von etwa 266"C unter Zersetzung charakterisiert ist, gegebenenfalls unter Zuhilfenahme von Adsorptionsmitteln, isoliert.

Claims (1)

1. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß ein Rohbasengemisch verwendet wird, das aus dem Gesamtextrakt durch Abtrennung des Voacangins mit Hilfe eines Adsorptionsmittels erhalten wurde.

   3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man das Rohbasengemisch unter Zuhilfenahme eines Adsorptionsmittels und Elution mit organischen Lösungsmitteln steigender Polarität einer groben Aufteilung unterwirft und die Eindampfrückstände der mit Benzol-Aceton- oder Benzol-Diäthyläther-Gemischen oder mit halogenierten aliphatischen Kohlenwasserstoffen erhaltenen Eluate der Behandlung mit einem niedermolekularen Alkanol gemäß Anspruch 1 unterwirft.

   4. Verfahren nach Ansprüchen 1, 2 und 3, dadurch gekennzeichnet, daß man den Wirkstoff aus dem Eindampfrückstand des alkoholischen Filtrats durch Verteilung desselben zwischen einer organischen Phase und einer schwach sauren, gegebenenfalls gepufferten wäßrigen Phase im Gegenstromverfahren in an sich bekannter Weise anreichert und aus den entsprechenden Fraktionen isoliert.

   5. Verfahren nach Ansprüchen 1, 2 und 3, dadurch gekennzeichnet, daß man den Wirkstoff aus dem Eindampfrückstand des alkoholischen Filtrats durch Extraktion mit einem niedrigsiedenden gesättigten Kohlenwasserstoff oder einem Gemisch solcher, insbesondere mit niedrigsiedenden Alkanen oder Cycloalkanen, isoliert.

   6. Verfahren nach Ansprüchen 1, 2 und 3, dadurch gekennzeichnet, daß man aus dem alkoholischen Filtrat oder aus einer wäßrigen sauren Lösung seines Eindampfrückstandes oder gegebenenfalls aus einem nach Anspruch 4 gewonnenen, bereits angereicherten Basengemisch den Wirkstoff als Salz, insbesondere als Hydrohalogenid, in an sich bekannter Weise isoliert.

   7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man den Eindampfrückstand des alkoholischen Filtrats unter Zuhilfenahme eines Adsorptionsmittels einer groben Auftrennung unterwirft und aus den Eindampfrückständen der mit schwach polaren Lösungsmitteln oder deren Gemischen erhaltenen Eluate den Wirkstoff nach Anspruch 4 oder 5 isoliert, gegebenenfalls nach Kristallisation dieser Eindampfrückstände aus einem niedermolekularen Alkanol und Verwerfung des Kristallisates.