-
Zierfahren zur Herstellung von Murexinchlorid-chlorhydrat Die Erfindung
bezieht sich auf ein neues Verfahren zur Synthese von Murexinchlorid-chlorhydrat.
-
In der Patentschrift 1021851 wird die chemische Natur
von Murexin, seine Wirkung auf die neuromuskuläre Übertragung und ein Verfahren
zu seiner synthetischen Herstellung beschrieben.
-
Nach diesem Verfahren, welches eine mehrstufige Synthese umfaßt, wird
der 2-Chlor-äthylester von a-Chlorß-imidazolyl-4(5)-propionsäure mit Trimethylamin
umgesetzt, wobei man Murexinchlorid erhält, welches äußerst hygroskopisch ist.
-
Diese Verbindung liefert beim Behandeln mit einer gesättigten Pikrinsäurelösung
Murexin-dipikrat in Form von gelborangen Nadeln, eine beständige und in Wasser fast
unlösliche Verbindung.
-
Zur Gewinnung von Murexinchlorid-chlorhydrat, welches sich für therapeutische
Zwecke besser eignet, setzt man Murexin-dipikrat mit einem geeigneten Chlorhydrat,
z. B. 2,4-Diguanidinphenyl-lauryläther-chlorhydrat, um. Durch doppelte Umsetzung
erhält man einen Niederschlag, bestehend aus 2,4-Diguanidinphenyl-lauryläther-dipikrat,
welches leicht abfiltriert werden kann, während aus der Lösung Murexin als Murexinchloridchlorhydrat-monohydrat,
ein mikrokristallines weißes Pulver, gewonnen wird.
-
Es wurde nun gefunden und ist Gegenstand der neuen Erfindung, daß
Murexinchlorid-chlorhydrat auch auf einem anderen Weg gewonnen werden kann; diese
neue Synthese führt wesentlich rascher zum Ziel, da, im Gegensatz zur älteren Synthese,
die Isolierung der Zwischenprodukte nicht erforderlich ist und das gewünschte Produkt
in einer einzigen Stufe erhalten wird. Das erfindungsgemäße Verfahren ist dadurch
gekennzeichnet, daß man Malonylmonochlorid bei gewöhnlicher Temperatur in einem
wasserfreien inerten Lösungsmittel, vorzugsweise Äthyläther, mit Cholinchlorid umsetzt,
den Rückstand nach Entfernung des Lösungsmittels bei etwas erhöhter Temperatur in
Gegenwart eines weiteren Lösungsmittels, vorzugsweise Äthanol, und Salzsäure mit
4(5)-Formyl-imidazol umsetzt, das gebildete Reaktionswasser mittels eines mit Wasser
ein Azeotrop bildenden niedrigsiedenden Lösungsmittels, insbesondere Benzol, entfernt
und schließlich den verbleibenden Rückstand in bekannter Weise reinigt.
-
Im folgenden wird das neue Verfahren ausführlicher beschrieben: Erfindungsgemäß
setzt man Malonylmonochlorid (I) bei gewöhnlicher Temperatur und gewöhnlichem Druck
in einem geeigneten Lösungsmittel mit Cholinchlorid (II) um, wobei man Monomalonylcholinchlorid
(III) als Zwischenprodukt erhält, welches nicht isoliert zu werden braucht. Als
Lösungsmittel für diese Reaktionsstufe muß eine wasserfreie Flüssigkeit verwendet
werden, welche mit Malonylmonochlorid nicht reagiert, d. h., diese Flüssigkeit soll
in ihrem Molekül keine chemischen Gruppen enthalten, welche mit der im Malonylmonochlorid
enthaltenen, sehr stark reaktionsfähigen C O Cl-Gruppe reagieren können.
-
Von den verschiedenen in Betracht kommenden organischen Lösungsmitteln
eignet sich für diesen Zweck am besten wasserfreier Äthyläther, dessen Verwendung
dementsprechend eine bevorzugte Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens
darstellt; es können auch andere wasserfreie Äther verwendet werden, ohne daß der
Rahmen der Erfindung verlassen wird.
-
Das Zwischenprodukt (III) wird dann nach Entfernung des Lösungsmittels
bei milden Temperaturen von z. B. 50 bis 60°C mit 4(5)-Formyl-imidazol oder 4(5)-Imidazylcarbonylaldehyd
(IV) in einem geeigneten zweiten Lösungsmittel, in diesem Falle vorzugsweise Äthylalkohol,
gelöst.
-
Durch Abspaltung von 1 Molekül Wasser, welches aus dem Sauerstoffatom
der Aldehydgruppe und den beiden Wasserstoffatomen des Malonsäurederivates gebildet
wird, entsteht eine Kondensationsverbindung (unter Bildung einer neuen Doppelbindung),
welche die Struktur von a-Carboxyl-ß-4(5)-imidazyl-acrylcholinchlorid (V) besitzt.
Auch dieses Zwischenprodukt braucht für die erfindungsgemäßen Zwecke nicht isoliert
zu werden. Um den Verlauf der Kondensationsreaktion zu verbessern, ist es jedoch
erforderlich, das während dieser Reaktion gebildete Wasser zu entfernen, was mit
Vorteil erreicht wird durch Verwendung eines inerten Hilfslösungsmittels, welches
Wasser in azeotroper Form zu binden vermag. Zu diesem Zweck eignet sich wasserfreies
Benzol.
In der letzten Stufe des Verfahrens kann das Zwischenprodukt
(V) leicht bei mäßiger Temperatur in Gegenwart einer Mineralsäure, z. B. Salzsäure,
decarboxyliertwerden, wobei man als Endprodukt Murexinchlorid-chlorhydrat erhält.
Dieses kann schließlich in üblicher Weise gereinigt werden, z. B. durch Waschen
mit hochkonzentriertem Äthylalkohol.
-
Von den Ausgangsverbindungen ist Malony1monochlorid eine sehr reaktionsfähige
und unbeständige Substanz, man hat sie durch Umsetzung von Thionylchlorid mit Malonsäure
gewonnen. Die Ausbeuten hierbei sind jedoch sehr klein, und das erhaltene Produkt
enthält Verunreinigungen. Diese Verunreinigungen sind sehr schädlich, da deren Anwesenheit
die Zersetzung des Monochlorids begünstigt, welches dazu neigt, sich zu 31alonsäure
und Malonyldichlorid zu disproportionieren, nach dem Schema
Es wurde nun gefunden, daß Malonylmonochlorid in guter Ausbeute und guter Reinheit
erhalten werden kann, indem man Wasser sorgfältig in wohlbestimmten Mengen und unter
ebensolchen Bedingungen mit Malonyldichlorid umsetzt, welches eine leicht herzustellende
Substanz ist.
-
Die Reaktion einer partiellen Hydrolyse von Malonyldichlorid wurde
nach verschiedenen Methoden versucht, doch führte sie stets zu einem Gemisch aus
Malonsäure und der Ausgangsverbindung. Wenn man jedoch zur Umsetzung die genau notwendige
stöchiometrische Wassermenge in der Kälte in eine Lösung von Malonyldichlorid in
einem geeigneten wasserfreien und inerten Lösungsmittel, z. B. einem Äther, in Form
von Feuchtigkeit, die in einem Strom eines inerten Gases, z. B. Kohlendioxyd, enthalten
ist, einführt, so erhält man in guter Ausbeute Malonylmonochlorid, welches leicht
in kristalliner Form abgetrennt werden kann. Dieses Verfahren ist jedoch nicht Gegenstand
der vorliegenden Erfindung.
-
Die andere Ausgangsverbindung, Cholinchlorid, ist ebenfalls ein bekanntes
Produkt und wird für die erfindungsgemäße Synthese in der durch Kristallisation,
wie im folgenden Beispiel beschrieben, erhaltenen wasserfreien Form verwendet.
-
Auch 4(5)-Formyl-imidazol ist eine bekannte Verbindung, welche sich
durch Synthese herstellen läßt.
-
Der näheren Erläuterung der Erfindung dient das folgende Reaktionsschema
des Syntheseganges:
Eine sehr wichtige Neuerung des erfindungsgemäßen Verfahrens besteht in der ersten
Reaktionsstufe, d. h. der Reaktion zwischen Malonylmonochlorid und Cholinchlorid,
welche bisher nicht beschrieben wurde. Diese Reaktion führt stöchiometrisch zur
Bildung des Zwischenproduktes (III; Chlorid von Monomalonylcholin), welches als
neue Verbindung zu betrachten ist, die bisher nicht beschrieben worden ist und,
wenn auch nicht in reinem Zustand, isoliert werden kann.
-
Das gleiche gilt auch für das Zwischenprodukt (V; a-Carboxyl-ß-4(5)-imidazyl-acrylcholinchlorid),
dessen Anwesenheit in der Lösung nur vermutet werden muß.
-
Ein weiterer wichtiger Vorteil des erfindungsgemäßen Verfahrens beruht
auf dem Umstand, daß als Ausgangs-und Zwischenprodukte vollständig synthetische
Verbindungen verwendet werden, ohne daß zu Histidinderivaten gegriffen werden muß,
wie es bisher erforderlich war.
-
Schließlich beruht ein weiterer Vorteil des erfindungsgemäßen Verfahrens
auf dem Umstand, daß ein Endprodukt entsteht, welches direkt im kristallinen Zustand
aus der Reaktionsflüssigkeit isoliert werden kann, in welcher es gebildet wurde,
ohne daß es als unlösliches Salz (z. B. als Pikrat) ausgefällt werden muß, was eine
weitere Umwandlung in ein wasserlösliches Produkt erforderlich machen würde.
-
Eine beispielsweise Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens
zur Herstellung von Murexinchloridchlorhydrat gemäß vorliegender Erfindung wird
im folgenden angegeben, ist aber nicht in beschränkendem Sinne aufzufassen.
-
Beispiel Das benötigte Malonylmonochlorid wird wie folgt hergestellt:
Man löst 20 g Malonyldichlorid, hergestellt im wesentlichen nach Chittarangian Raha
(Org. Synth. 33, 20), nach erfolgtem Rektifizieren, in 100 ccm wasserfreiem Äthyläther
in einem Kolben, der mit Rührer, Rückflußkondensator und CaC12 Rohr sowie einer
Zuführungsleitung versehen ist, deren Mündung in die Flüssigkeit eintaucht (äußerer
Durchmesser 8 mm, innerer Durchmesser 1,5 mm). Die Zuführungsleitung ist mit einem
Behälter mit inertem Gas (z. B. CO,) verbunden, über einen Drechsel-Kolben,
in welchen man 2,55 ccm Wasser eingeleitet hat.
Man beginnt zu rühren
und leitet einen kräftigen Gasstrom durch das Reaktionsgemisch, welcher im Drechsel-Kolben
mit Feuchtigkeit beladen wurde. Die Verdampfung des Äthers infolge des Gasdurchganges
bewirkt eine genügende Kühlung. Der Vorgang erfordert mehrere Stunden. Von Zeit
zu Zeit gibt man erforderlichenfalls geringe Mengen Äther zu, so daß die Flüssigkeitsmenge
im Reaktionsgefäß am Schluß, d. h. wenn alles Wasser im Drechsel-Kolben verdunstet
ist, 50 bis 60 ccm beträgt.
-
Unter Rühren setzt man 50 bis 60 ccm wasserfreies Chloroform zu, wodurch
eine kleine Menge kristalline Malonsäure abgetrennt werden kann.
-
Das Gemisch wird rasch durch ein gut getrocknetes poröses Plattenfilter
filtriert, und das Filtrat wird mit 3 bis 4 Volumteilen Petroläther verdünnt. Durch
Abkühlen auf - 30°C erfolgt die Abscheidung von Malonylmonochlorid in Form von weißen,
schwach gelblichen Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 65 bis 67°C, Ausbeute 50 bis
60 °/o. Die Flüssigkeit enthält immer noch beträchtliche Mengen Malonylmonochlorid
und kann so, wie sie ist, verwendet werden, wo es nicht nötig ist, eine vollkommen
reine Lösung dieser Verbindung zu verwenden.
-
Das für die erste Reaktionsstufe benötigte wasserfreie Cholinchlorid
wird wie folgt kristallisiert: Man löst 10 g sorgfältig über P205 getrocknetes Cholinchlorid
in 120 ccm warmem absolutem Alkohol. Die warme Lösung wird in dünnem Strahl unter
kräftigem Rühren in 500 ccm Petroläther gegossen. Es bildet sich ein Niederschlag
von sehr dünnen Nadeln, welcher abfiltriert, ohne zu pressen, mit Petroläther gewaschen
und über Hz S04 im Vakuum getrocknet wird. Das Produkt erscheint als weiche (kaum
kompakte) Kristallmasse.
-
In einen kleinen Dreihalskolben, welcher mit Rührer und CaClz Rohr
versehen ist, gibt man rasch 5,5 g frisch hergestelltes Manonylmonochlorid, 4,6
g Cholinchlorid und 15 ccm wasserfreien Äther. Man rührt während 15 bis 20 Minuten,
wobei man eine mehr oder weniger fiuoreszente viskose homogene Flüssigkeit, welche
am Kolbenboden klebt, sowie eine mit H Cl gesättigte Ätherschicht erhält, welche
während der Reaktion abgelassen wird. Die Ätherschicht wird dekantiert, und der
viskose Rückstand wird zweimal unter Rühren 10 Minuten lang mit je 15 ccm wasserfreiem
Äther gewaschen.
-
Der kleine Kolben wird auf einem Wasserbad von 60°C erwärmt und mit
einer warmen Lösung von 3 g 4(5)-Formyl-imidazol (im wesentlichen hergestellt nach
Pyman, J. Chem. Soc., 109, I, 192 [1916]) in 7 ccm Alkohol und 1 ccm konzentrierter
H Cl versetzt.
-
Nach wenigen Minuten erhält das Gemisch das Aussehen einer homogenen
Flüssigkeit mit oranger Farbe. Man entfernt vom Wasserbad und gibt unter Rühren
30 ccm wasserfreies Benzol zu. Wenn man mit Rühren aufhört, bilden sich zwei Schichten;
die obere (benzolische) Schicht wird abgetrennt und verworfen.
-
Die verbleibende orange Flüssigkeit wird nach Zugabe von 30 ccm wasserfreiem
Benzol auf dem Wasserbad langsam destilliert, bis keine Flüssigkeit mehr übergeht.
-
Auf dem Kolbenboden bleibt ein viskoser Rückstand, welcher sich langsam
(innerhalb einiger Stunden oder häufiger einiger Tage) in ein kristallines Magma
verwandelt, welches nach sorgfältiger Behandlung mit 99°/oigem Äthylalkohol und
Filtrieren das Murexinchlorid-chlorhydrat in Form eines weißen kristallinen Pulvers
liefert, welches bei 231 bis 233°C unter Zersetzung schmilzt.