DE1063759B

DE1063759B - Roentgenkontrastmittel

Info

Publication number: DE1063759B
Application number: DEF23926A
Authority: DE
Inventors: Dr Alfred Distelmaier; Dr Werner Scholtan
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1957-09-11
Filing date: 1957-09-11
Publication date: 1959-08-20
Also published as: NL106280C; CH373866A

Description

Röntgenkontrastmittel Für die Bronchographie sind schon Röntgenkontrastmittel mit den verschiedensten Anwendungsarten vorgeschlagen worden. Über die Technik der Bronchographie - Prämedikation, Anästhesie, Kontrastmittelapplikation und Kontrastmittel - sind in der Literatur zahlreiche Arbeiten veröffentlicht worden. Diese Arbeiten zeigen, daß die bisher verwendeten Kontrastmittelzubereitungen Vorteile wie auch Nachteile in sich vereinigen, also ein völlig befriedigendes Kontrastmittel für die Bronchographie noch nicht im Handel ist.
Da die Lunge durch ihren inspiratorischen Sog an der Verteilung des Kontrastmittels beteiligt ist, besteht immer die Möglichkeit, daß das Kontrastmittel zu weit in die Lungenperipherie gelangt. Es ist daher für die Beurteilung der Brauchbarkeit eines Kontrastmittels wichtig zu wissen, in welcher Weise Reste des Kontrastmittels, die nicht auf dem Luftwege entfernt werden, vom Organismus unschädlich gemacht werden.
So haben Jodöle den untersuchungstechnischen Vorteil der Reizlosigkeit, jedoch werden Jodölreste in der Lunge sehr schlecht eliminiert, wodurch Schädigungen des Lungengewebes entstehen können.
Die wasserlöslichen Kontrastmittel besitzen einen Viskositätsträger. Der Vorteil der hohen Viskosität besteht darin, daß das Kontrastmittel nicht in die Peripherie der Lunge fließt. Als hypertonische Lösung üben sie jedoch einen starken Reiz auf die Bronchialschleimhaut aus, der eine ausgiebige Anästhesie erfordert. Auch wurden Reste des Viskositätsträgers vor allem in den nicht beatmeten Teilen der Lunge festgestellt, die dort unerwünschte Gewebsreaktionen hervorrufen können.
Weiterhin werden auch jodhaltige Ester in Form von wäßrigen Kontrastmittelsuspensionen für die Bronchographie verwendet. Diese Suspensionen reizen die Bronchialschleimhaut nicht, jedoch zeigen sich als unerwünschte Nebenerscheinungen Temperaturerhöhungen, die oft 3 bis 4 Tage anhalten, und ein Absinken des Kontrastmittels in die Peripherie der Lunge.
Der Wunsch nach einem Kontrastmittel für die Bronchographie, das diese Nachteile nicht besitzt, ist daher sehr groß.
Es wurde nun gefunden, daß Ester von 3,5-Dijod-4-pyridon-N-essigsäure, die in der Alkoholgruppe wenigstens ein freies Hydroxyl enthalten, brauchbare Kontrastmittel für die Bronchographie sind.
Solche Verbindungen erhält man, indem man 3,5-Dij od-4-pyridon-N-essigsäure nach üblichen Methoden mit einem großen Überschuß von zwei- oder mehrwertigen Alkoholen so umsetzt, daß nur eine Hydroxylgruppe des mehrwertigen Alkohols mit der Carboxylgruppe reagiert. Für Verfahren zur Herstellung der Mittel wird hiermit kein Schutz beansprucht.
Als mehrwertige Alkohole eignen sich z. B. a-Glykole, ß-Glykole, Glycerin usw. Die Ester werden in Form von wäßrigen Suspensionen für die Bronchographie verwendet. Die Suspensionen werden unter Zusatz eines die Viskosität erhöhenden Stoffes und eines Dispergiermittels hergestellt. Als Viskositätsträger können unter anderem carboxylierte Cellulose, Celluloseäther, Polyvinylalkohol verwendet werden. Als Dispergiermittel werden den wäßrigen Suspensionen nicht ionogene Emulgatoren zugesetzt. Dazu können Umsetzungsprodukte von Fettsäuren, Fettalkoholen und Neutralfetten mit Äthylenoxyd und Emulgatoren aus der Reihe der »Tweene« verwendet werden.
Die neuen Wirkstoffe sollen dabei eine häufigste Teilchengröße von 5 bis 30 ta besitzen. Als besonders geeignet sind 3,5-Dijod-4-pyridon-N-essigsäure-monoglykolester, 3,5-Dijod-4-pyridon-N-essigsäure-mono-1,2-propylenglykolester, Mono-(3,5-dijod-4-pyridon-N-essigsäure)-(2,2-dimethylpropandiol-1,3)-ester, Mono-3,5-Dij od-4-pyridon-N-acetyl-glycerin.
Die klinische Anwendung der neuen Verbindungen bei der Bronchographie zeigt den folgenden Befund: 1. Es zeigte sich keine Reizung der Bronchialschleimhaut, so daß kein Hustenreiz auftrat, der die Ausführung der Bronchographie stört.
2. Es zeigte sich als günstige Eigenschaft der Wirkstoffe eine erstaunlich große Haftfestigkeit der neuen Ester im Bronchialsystem, so daß ein Absinken des Kontrastmittels in die Peripherie der Lunge nicht beobachtet wurde.
3. Es wurde eine schnelle und vollständige Resorption dieser neuen Verbindungen durch den Organismus festgestellt, so daß nach 36 Stunden durch Kontrollröntgenaufnahmen kein Kontrastmittel mehr in der Lunge zu sehen war.
4. Nach der Bronchographie wurde bei den Patienten keine Temperaturerhöhung beobachtet.
Beispiel 1 In einem Rührkolben mit aufgesetztem Wasserabscheider mischt man unter Rühren 200 g Äthylen- ;lykol, 150 ccm Benzol und 4 ccm konzentrierte Schwefeläure. Nach Zugabe von 100 g 3,5-Dijod-4-pyridon-J-essigsäure erhitzt man das Reaktionsgemisch 5 Stunden ,um Sieden. Die Substanz geht anfänglich in Lösung. m Laufe der Reaktion fällt der gebildete Ester teilweise .us. Nach dem Kühlen über Nacht vervollständigt sich he Ausscheidung. Man saugt ab, wäscht den Rückstand nit Aceton, anschließend mit stark verdünnter Sodaösung und Wasser. Der erhaltene 3,5-Dijod-4-pyridon-J-essigsäure-mono-glykolester kann aus Aceton um-:ristallisiert werden. Er kristallisiert in weißen Kristallen, Eie bei 186 bis 189°C schmelzen, die Ausbeute beträgt 00 g.
Für die Herstellung eines Röntgenkontrastmittels in norm von wäßrigen Suspensionen werden 11 g dieser >ubstanz mit 16 g einer Lösung gemischt, die nach olgendem Rezept hergestellt worden war: 0,5 g hydroxyäthyliertes Rizinusöl, 2,225 g Na2HP04 - 2 11,0, 0,29 g HaH.P04 - 2 1120, 1,0 g Carboxymethylcellulose med. 70, ad 100,0 ccm Wasser.
Beispiel 2 In der gleichen Apparatur, wie im Beispiel 1 bechrieben, mischt man 105 g 1,2-Propylenglykol, 115 ccm 3enzol und 4 ccm konzentrierte Schwefelsäure. Nach ;ugabe von 100 g 3,5-Dijod-4-pyridon-N-essigsäure erützt man das Reaktionsgemisch 5 Stunden zum Sieden md fängt das bei der Reaktion gebildete Wasser im Vasserabscheider auf. Anschließend destilliert man das 3enzol im Vakuum ab und gießt den Rückstand in etwa E00 ccm Wasser. Dabei fällt der gebildete 3,5-Dijod-6-pyridon-N-essigsäure-mono-1,2-propylenglykolester aus. Jan saugt die weißen Kristalle ab, wäscht sie mit stark verdünnter Sodalösung und anschließend mit Wasser. lus Alkohol oder Aceton läßt sich die erhaltene Substanz unkristallisieren. Sie schmilzt bei 169 bis 172°C. Die lusbeute beträgt 90 g.
Gemäß der bei Beispiel 1 gegebenen Vorschrift wird liese Substanz in eine als Röntgenkontrastmittel ge-;ignete wäßrige Substanz übergeführt. Beispiel 3 Wie im Beispiel 1 beschrieben, erhitzt man 40 g 3,5-Dijod-4-pyridon-N-essigsäure, 84 g 2,2-Dimethylpropandiol-1,3, 90 ccm Benzol und 5 ccm konzentrierte Schwefelsäure 5 Stunden zum Sieden. Die Aufarbeitung erfolgt, wie im Beispie12 beschrieben. Der erhaltene Mono - (3,5 -dij od-4-pyridon-N-essigsäure)-(2,2-dimethylpropandiol-1,3)-ester läßt sich aus Alkohol umkristallisieren. Es bildet weiße Kristalle, die bei 205 bis 208'C schmelzen. Die Ausbeute beträgt 33 g.
Gemäß der bei Beispiel 1 gegebenen Vorschrift wird diese Substanz in eine als Röntgenkontrastmittel geeignete wäßrige Substanz übergeführt.
Beispiel 4 -Wie im Beispiel 2 beschrieben, erhitzt man 20 g 3,5-Dijod-4-pyridon-N-essigsäure mit 46 g Glycerin, 50 ccm Benzol und 2,5 ccm konzentrierte Schwefelsäure 31/2 Stunden zum Sieden. Das gebildete Mono-3,5-Dij od-4-pyridon-N-acetylglycerin läßt sich durch Umkristallisation aus Wasser reinigen. Die Substanz kristallisiert in farblosen Kristallen, die bei 120 bis 124°C schmelzen.
Gemäß der bei Beispiel 1 gegebenen Vorschrift wird diese Substanz in eine als Röntgenkontrastmittel geeignete wäßrige Substanz übergeführt.

Claims

PATENTANSPRUCH: Röntgenkontrastmittel für die Bronchographie in Form von wäßrigen Suspensionen unter Zusatz eines Viskositätsträgers und eines Emulgators, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff Ester der 3,5-Dijod-4-pyridon-N-essigsäure mit zwei- oder mehrwertigen aliphatischen Alkoholen, in denen nur eine Hydroxylgruppe verestert ist, enthält. In Betracht gezogene Druckschriften: Deutsche Patentschrift N r. 966 327; Deutsche Auslegeschrift Sch 11012/IVa/30b (bekanntgemacht am 13.12.1956) ; Österreichische Patentschrift Nr. 186 781.