DE1062705B - Verfahren zur Herstellung strahlenschutzwirksamer Cysteamin-Derivate - Google Patents
Verfahren zur Herstellung strahlenschutzwirksamer Cysteamin-DerivateInfo
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- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
DEUTSCHES
KL.12q 6/01
PATENTAMT
B 49268 IVb/12 q
B EKANNTMACHUNG DER ANMELDUNG UND AUSGABE DER AUS LEGE SCHRIFT:
6. AUGUST 1959
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung neuer Abkömmlinge des Cysteamins der allgemeinen
Formel
Verfahren zur Herstellung strahlenschutzwirksamer Cysteamin-Derivate
HS-CH2CH2-Nh-R-COA
in welcher R einen niedrigen, geraden oder verzweigten Alkylenrest mit vorzugsweise 1 bis 2 Kohlenstoffatomen
und —COA eine Carboxyl-, Ester- oder Amidgruppe bedeuten, sowie deren Salzen.
Es wurde überraschend gefunden, daß diese Stoffe als aktive »S H«-Gruppen-Träger physiologisch bedeutende
Aktivitäten besitzen, daß sie sich beispielsweise ähnlich als Entgiftungs- und Röntgenschutzmittel wie Cysteamin
verwenden lassen, gegenüber diesem jedoch den Vorteil bedeutend größerer Verträglichkeit aufweisen. Außerdem
treten bei chronischer Verabreichung nicht die beim Cysteamin beobachteten Veränderungen des Blutbildes
ein.
Die folgende Tabelle zeigt die Ergebnisse einer vergleichenden pharmakologischen Prüfung einer nach der
vorliegenden Erfindung hergestellten Verbindung mit der meist verwendeten konstitutionsmäßig nächstliegenden
ähnlich wirkenden Verbindung, dem Cysteamin.
Anmelder: Dr. Fulvio Braccor Mailand (Italien)
Vertreter: Dipl.-Chem. Dr. A. Ullrich und Dipl.-Chem. Dr. T. Ullrich, Patentanwälte,
Heidelberg, Bismarckstr.
Beanspruchte Priorität: Schweiz vom 15. Juli 1957
Dr. Ernst Felder und Dr. Sergio Bianchi1 Mailand (Italien),
sind als Erfinder genannt worden
| Formel | (A) Toxizität 12-Tage-DLS0 (mg/kg Maus) [intra peritoneal] |
(B) Minimale wirksame Anti-X-Dose (mg/kg Maus) [i.p.] |
(Q Verhältnis B : A |
(D) Relative Wirksamkeit |
(E) Beeinflussung des Blutbildes |
| HS — CH2 — CH2 — NH — CH2 — COOH | 3070 | 200 bis 220 | ~1:14,5 | 3 | ± |
| (vgl. Beispiele 2 und 4 der vorliegenden Er findung) |
|||||
| HS-OH2-CH2-NH2 | 225 | 40 bis 50 | ~1:5 | 1 | + + + |
| (vgl. beispielsweise Hagen, Arzneimittel forschung, 6 [1956], S. 384 bis 388) |
Erläuterung: Die Untersuchungen wurden am »Centro Studi Tumori di Novara« (Italien) von Professor Pisani und Dr. Tognaca
durchgeführt.
(B) Bedeutet die nach Bestrahlung der Versuchstiere mit 600 Röntgeneinheiten minimal lebensverlängernd wirkende Dosis der betreffenden
Substanz.
(C) Verhältnis von wirksamer zu toxischer Dose.
(D) Bedeutet die Wirksamkeit in Relation zur Toxizität, und bezogen auf die vorbekannte Verbindung mit dem definierten Wert 1.
(E) a) ± Unbedeutende Beeinflussung: Cysteamin-N-essigsäure bewirkte nach öwöchiger Verabreichung (jeweils an 5 Tagen der
Woche) von je 1600 mg/kg intraperitoneal — dem 7- bis 8fachen der minimal wirksamen Dosis — eine Herabsetzung des
Hämoglobingehaltes um 10°/0- Das restliche Blutbild blieb unverändert.
b) + + + Deutliche Veränderung des Blutbildes: Cysteamin bewirkte analog bei Verabreichung von bloß 60 mg/kg (dem 1,2-bis
l,5fachen der minimal wirksamen Dosis) eine Herabsetzung des Hämoglobingehaltes und auch der Zahl der weißen Blutkörperchen
um 20 °/0.
909 580/413
Das Verfahren der Erfindung ist dadurch gekennzeichnet, daß man
a) durch Umsatz einer Verbindung der allgemeinen Formel
X-R-.COA II
Ln welcher X eine reaktive Estergruppe bedeutet, oder an deren Stelle durch Umsatz von Glykonitril oder Formaldehyd
+ Blausäure mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
Y — S — CHo — CHo
NH,
oder durch Umsatz einer Verbindung der allgemeinen Formel
H2N-R-COA
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
Y — S — CH0
CH2-X
wobei Y eine durch Reduktion oder Hydrolyse leicht abspaltbare Gruppe, beispielsweise auch eine Gruppe der
Zusammensetzung
-S-CHa-CH8-NH2 bzw. -S-CH2-CH2-X
bedeutet, eine Verbindung der allgemeinen Formel
Y-S-CH2-CH2-NH-R-COA VI
oder gegebenenfalls der allgemeinen Formel
Y-S-CH2-CH2-NH-CH2-CN VII
wobei in den Formeln VI und VII Y beispielsweise auch eine Gruppe der Zusammensetzung
-CH2
CHa-
CHa-
CH9-NH-R-COA
CH2-NH-CH2-CN
sein kann, herstellt und diese anschließend durch Reduktion und/oder Hydrolyse in eine Verbindung der Formel I
überführt oder daß man
b) den Aufbau der Verfahrensprodukte in geänderter Reihenfolge durchführt, indem man zunächst in an sich
bekannter Weise einen reaktiven Ester der allgemeinen Formel
X — CH,
CH»
NH — R — COA VIII
oder ein Äthyleniininoalkylcarbonsäurederivat der allgemeinen Formel
CHa
CH,
;N —R —COA
herstellt und diese anschließend durch Umsatz mit Schwefelwasserstoff oder seinen Salzen, mit Mercaptanen
und seinen Salzen, beispielsweise mit Natrium-benzylmercaptid, mit Alkalithiosulfaten, Alkalirhodaniden,
Alkalixanthogenaten oder mit Thioharnstoff umsetzt und die Umsetzungsprodukte gegebenenfalls in an sich bekannter
Weise durch Reduktion oder Verseifung in die Verbindungen der allgemeinen Formel I überführt.
Die Herstellung von jö-Mercaptoäthylarninoessigsäure (Cysteamin-N-essigsäure) erfolgt am einfachsten durch
Umsatz von Äthyleniminoessigsäure oder einem Äthyleniminoessigsäureester mit Schwefelwasserstoff und anschließende
Verseifung der Estergruppe.
In 50 Volumteile Methanol, welche auf — 70 bis — 85° C gekühlt werden, leitet man während 2 Stunden
Schwefelwasserstoff. Hierauf läßt man unter energischem Rühren 100 Teile Äthylenimino- essigsäure -äthylester
(Bestian, Liebigs Annalen der Chemie, 566, S. 233) zu der Methanol-Schwefelwasserstoff-Mischung fließen und
leitet während einer weiteren Stunde Schwefelwasserstoff in die tiefgekühlte Reaktionslösung. Der Schwefelwasserstoffstrom
wird unterbrochen und die Reaktionsmischung allmählich auf Raumtemperatur gebracht. Nach Abdampfen
des Methylalkohols destilliert man das erhaltene Produkt im Vakuum unter Stickstoff. Der neue /S-Mercapto-äthylamino-essigsäure-äthylester
siedet unter 14 mm Druck bei 119 bis 120° C Die Ausbeute beträgt 102,6 Teile, das sind 81,3 % der Theorie. Dieser Ester iSt
leicht löslich in Wasser und mischbar mit den gebräuchlichen organischen Lösungsmitteln.
100 Teile yS-Mercapto-äthylamino-essigsäure-äthylester werden in 1000 Volumteilen 2n-Salzsäure während
1 Stunde gekocht, wobei 100 bis 150 Teile Wasser— Äthanol abdestillieren. Hierauf kocht man noch 2 Stunden
mit aufgesetztem Rücknußkühler, verdampft die Lösung
ao zur Trockene, nimmt den Rückstand 2- bis 3mal in Äthanol auf, dampft den Äthanol jeweils wieder ab und
trocknet das gebildete Produkt im Vakuum bei etwa 40 bis 50° C
Man gewinnt 103,8 Teile (98,4%) jS-Mercapto-äthylamino-essigsäure-hydrochlorid,
welches in reinem Zustand bei 162 bis 164° C schmilzt. Es ist leicht löslich in Wasser, Methanol und warmem Äthanol, dagegen kaum
löslich in Äther, Benzol, Chloroform und Essigester.
167 Teile S-Benzyl-cysteamin (2-Benzylthio-äthylamin), 101 Teile Triäthylamin und 122,5 Teile Chloressigsäureäthylester
werden in 1000 Volumteilen Benzol 6 Stunden unter Rühren am Rückfluß gekocht.
Das ausgeschiedene Triäthylaminhydrochlorid wird abgenutscht und mit wenig Benzol gewaschen. Das Filtrat
wird eingedampft. Der ölige Eindampfrückstand wird in 500 Teile konzentrierte Salzsäure eingerührt und die
Mischung während 30 Minuten gekocht. Nach dem Abkühlen wird das ausgeschiedene Produkt abfiltriert und
mit wenig verdünnter Salzsäure gewaschen. Man erhält auf diese Weise 187 bis 195 Teüe (71 bis 75 % der Theorie)
S - Benzylthio - äthylamino - essigsäure - hydrochlorid vom Schmelzpunkt 189 bis 192° C
Dieses Produkt läßt sich aus 95°/0igem Äthanol Umkristallisieren, wobei der Schmelzpunkt auf 193 bis 195°C
ansteigt. Es ist leicht löslich in Wasser, Methanol und siedendem Äthanol, dagegen kaum löslich in Äther,
Benzol, Chloroform, Essigester und Aceton.
Für die Weiterverwendung erwies sich bereits das direkt anfallende Produkt vom Schmelzpunkt 189 bis
192° C als rein genug.
78 Teile S - Benzylthio - äthylamino - essigsäure - hydrochlorid werden in etwa 1200 Volumteilen flüssigem Ammoniak
gelöst. In diese Lösung gibt man nach und nach 26 g Natriummetall, bis die Lösung dauernd blau bleibt.
Man rührt während 1 bis 2 Stunden, fügt hierauf so viel Ammoniumchlorid zu, daß die blaue Farbe verschwindet
(Zerstörung des überschüssigen Natriums), und dampft hierauf den Ammoniak ab. Der Eindampfrückstand wird
rasch in Wasser gelöst, die Lösung mit Salzsäure angesäuert und in eine 60 bis 70° C warme Lösung von
105 Teilen Quecksilber(II)-chlorid in 1000 Volumteilen Wasser gegossen. Es entsteht ein Niederschlag, der sich
beim Rühren rasch wieder löst. Die warme Lösung wird sehr langsam abgekühlt und einige Zeit stehengelassen.
Das Quecksilbersalz von /?-Mercapto-äthylamino-essigsäure hat sich nun in kristalliner Form ausgeschieden. Es
wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und in frischem Wasser auf geschlämmt. In diese Suspension wird unter
Claims (2)
1. Verfahren zur Herstellung strahlenschutzwirksamer Cysteamin-Derivate der allgemeinen Formel
HS — CH2 — CH2 — NH — R — COA I
in welcher R einen niedrigen, geraden oder verzweigten Alkylenrest mit vorzugsweise 1 bis 2 Kohlenstoffatomen
und — COA eine Carboxyl-, Ester- oder Amidgruppe bedeuten, sowie Salzen dieser Verbindungen,
dadurch gekennzeichnet, daß man
a) durch Umsatz einer Verbindung der allgemeinen Formel
X —R —COA
II
in welcher X eine reaktive Estergruppe bedeutet, oder an deren Stelle durch Umsatz von Glykonitril oder
Formaldehyd + Blausäure mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
Y-S-CH2-CH2-NH2
III
oder durch Umsatz einer Verbindung der Formel
H2N-R-COA
mit einer Verbindung der Formel
Y-S-CH2-CH2-X
IV
35
wobei Y eine durch Reduktion oder Hydrolyse leicht abspaltbare Gruppe bedeutet, eine Verbindung der
allgemeinen Formel
Y — S — CH,
CH2
NH-R —COA VI
oder gegebenenfalls der allgemeinen Formel
Y-S-CH2-CH2-NH-CH2-CN VII
Y-S-CH2-CH2-NH-CH2-CN VII
herstellt und diese anschließend durch Reduktion und/oder Hydrolyse in eine Verbindung der allgemeinen
Formel I überführt oder daß man
b) den Aufbau der Verfahrensprodukte in geänderter Reihenfolge durchführt, indem man zunächst in an
sich bekannter Weise einen reaktiven Ester der allgemeinen Formel
X — C H2 — C H2
NH — R — COA VIII
oder ein Äthyleniniinoalkylcarbonsäurederivat der allgemeinen Formel
CHgs
CH2'
CH2'
:N —R —COA
herstellt und diese anschließend durch Umsatz mit Schwefelwasserstoff oder seinen Salzen, mit Mercaptanen
und seinen Salzen, beispielsweise mit Natrium-benzylmercaptid, mit AlkaJithiosulfaten, Alkalirhodaniden,
AlkaJixanthogenaten oder mit Thioharnstoff umsetzt und die Umsetzungsprodukte gegebenenfalls
in an sich bekannter Weise durch Reduktion oder Verseifung in die Verbindungen der allgemeinen
Formel I überführt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Äthyleniminoessigsäure oder einen
Äthyleniminoessigsäureester mit Schwefelwasserstoff umsetzt und gegebenenfalls anschließend die Estergruppe
verseift.
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Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH1062705X | 1957-07-15 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE1062705B true DE1062705B (de) | 1959-08-06 |
Family
ID=4555520
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DEB49268A Pending DE1062705B (de) | 1957-07-15 | 1958-06-12 | Verfahren zur Herstellung strahlenschutzwirksamer Cysteamin-Derivate |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DE (1) | DE1062705B (de) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2480747A1 (fr) * | 1980-04-17 | 1981-10-23 | Roques Bernard | Derives d'acides amines et leur application therapeutique |
-
1958
- 1958-06-12 DE DEB49268A patent/DE1062705B/de active Pending
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2480747A1 (fr) * | 1980-04-17 | 1981-10-23 | Roques Bernard | Derives d'acides amines et leur application therapeutique |
| EP0038758A1 (de) * | 1980-04-17 | 1981-10-28 | Societe Civile Bioprojet | Aminosäurederivate und ihre therapeutische Verwendung |
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