DE1060866B - Verfahren zur Herstellung von therapeutisch wertvollen Pyrazolonderivaten - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von therapeutisch wertvollen PyrazolonderivatenInfo
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
DEUTSCHES
Es wurde gefunden, daß man zu neuen Pyrazolonderivaten der Formell
R3 ο
O = C
O = C
C-R2
NH
NH
in der R1 einen niedrigen Alkyl-, R2 einen Aryl- und R3
einen Alidnylrest bedeutet, gelangen kann, wenn man ein
N-Alkyl-piperidyl-4-hydrazin der Formel II
1-UT H >—NH-NH2
II
in der R1 die obige Bedeutung besitzt, mit /?-Ketosäuren
oder ihren reaktionsfähigen Derivaten der Formel III
R9-CO-CHRo-COX
III
in der R2 und R3 die obige Bedeutung besitzen und X
für eine 0-Alkylgruppe, die Hydroxyl- oder eine primäre
oder sekundäre Aminogruppe steht, nach an sich bekannten Methoden umsetzt.
Als Ausgangsmaterialien können N-Alkyl-piperidyl-4-hydrazine
der Formel II verwendet werden, in denen die Alkylgruppe z. B. für Methyl, Äthyl, Propyl oder
Butyl steht.
In den /?-Ketosäuren bzw. deren Derivaten der
Formel III kann R2 für einen Arylrest, wie z. B. die gegebenenfalls
substituierte Phenylgruppe, stehen. R3 steht für eine Alkinylgruppe, d. h. einen aliphatischen, eine
acetylenisch-ungesättigte Bindung enthaltenden Rest, z. B. den Propin-(2)-ylrest. Es können jeweils die freien
/J-Ketosäuren, ihre Ester oder Amide, gegebenenfalls die
substituierten Amide wie Anilide, Anwendung finden.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann z. B. so durchgeführt werden, daß man bei Zimmertemperatur ein
N-Alkyl-piperidyl-4-hydrazin der Formel II mit einem ß-Ketosäureester der Formel III mischt und dann die
Reaktionsmischung erhitzt, wobei man den sich bildenden Alkohol, gegebenenfalls im Vakuum, entfernt. Das
Reaktionsprodukt kann dann aus dem Rückstand durch Umkristallisieren oder Destillation im Hochvakuum gereinigt
werden. Die Reaktion kann auch in einem inerten Verdünnungsmittel durchgeführt werden.
Die erfindungsgemäß hergestellten neuen Pyrazolonderivate sind wertvolle Pharmazeutika. Sie wirken bei
geringer Toxizität analgetisch und antipyretisch und Verfahren zur Herstellung
von therapeutisch wertvollen
Pyrazolonderivaten
Anmelder:
Sandoz A. G., Basel (Schweiz)
Sandoz A. G., Basel (Schweiz)
Vertreter: Dr. W. Schalk, Dipl.-Ing. P. Wirth,
Dipl.-Ing. G. E. M. Dannenberg
und Dr. V. Schmied-Kowarzik, Patentanwälte,
Frankfurt/M., Große Eschenheimer Str. 39
Beanspruchte Priorität:
Schweiz vom 25. September und 1. November 1957
Schweiz vom 25. September und 1. November 1957
Dr. Ernst Jucker, Binningen,
Dr. Anton Ebnöther und Dr. J. Adolf Lindenmann,
Dr. Anton Ebnöther und Dr. J. Adolf Lindenmann,
Basel (Schweiz),
sind als Erfinder genannt worden
sind als Erfinder genannt worden
übertreffen das Dimethylaminoantipyxin an Wirksamkeit um das Mehrfache. Auch sind sie in ihrer närkdsepdtenzierenden
Wirkung dem Dimethyläminoäntipyrin über^
legen. Bemerkenswert ist ihre geringe Toxizität selbst bei chronischer Verabreichung und somit auch ihre gute
Verträglichkeit. Da sich die neuen Verbindungen ohne weiteres in ihre wasserlöslichen Salze mit organischen
oder anorganischen Säuren überführen lassen, eignen sie sich auch besonders zur Verabreichung per os oder in
Form hochkonzentrierter Lösungen für parenterale Anwendung.
Die nachfolgenden Beispiele veranschaulichen das erfindungsgemäße Verfahren.
6,7 g N-Methyl-piperidyl-4-hydrazin und 11,9 g <z-(Propin-(2)-yl)-benzoyl·essigsäure-äthylester
werden 1J2 Stunde
bei Zimmertemperatur stehengelassen. Darauf erhitzt man 1 Stunde auf 80° C, 2 Stunden auf 110° C und läßt das
Gemisch anschließend noch 1Z2 Stunde bei dieser Temperatur
im Vakuum bei 12 mm Hg. Das harte, dunkelbraune Reaktionsgemisch wird sodann in Äthanol heiß
gelöst, wobei sich beim Erkalten das l-(Nr-Methyl-piperidyl-(4'))-3-phenyl-4-(propin-(2")
-yl) -pyrazolon- (5) kristallin ausscheidet. Nach zweimaligem Umkristallisieren
aus Äthanol schmilzt das Pyrazolonderivat bei 134 bis 136°C (Zersetzung).
909 560/416
Durch Versetzen einer methanolischen Lösung der Base mit der berechneten Menge Naphthalin-l,5-disulfonsäure
wird dasl-(N-Methyl-piperidyl-(4')-3-phenyl-4-(propin-(2")-yl)-pyrazolon-(5)-naphthalin-l'",5/"-disulfonat
erhalten. F. 180° C (Zersetzung) aus Methanol.
Zu einer methanolischen Lösung von 1-(N-Methylpiperidyl- (4')) -3-phenyl-4- (propin- (2") -yl) -pyrazolon- (5)
wird eine methanolische Lösung der äquivalenten Menge Oxalsäure zugesetzt. Man engt die Lösung auf ein kleines
Volumen ein und läßt einige Tage stehen, wobei das neutrale Oxalat kristallin erhalten wird. F. etwa 140° C
(Zersetzung).
Man versetzt bei Zimmertemperatur 4,0 g <z-(Propin-(2)-yl)-benzoyl-essigsäure
in 8 ecm abs. Chloroform mit 2,6 g N-Methyl-piperidyl-4-hydrazin und erwärmt das
Gemisch innerhalb von 30 Minuten auf 80° C. Anschließend wird das Reaktionsgemisch noch 2 Stunden auf
110° C erhitzt und darauf noch 30 Minuten im Vakuum (12 mm Hg) auf dieser Temperatur gehalten. Die harte,
dunkelbraune Reaktionsmasse wird sodann in Äthanol heiß gelöst und langsam abgekühlt, wobei sich das
1 - (N-Methyl-piperidyl-^')) -3-phenyl-4-(propin- (2") -yl)-pyrazolon-(5)
kristallin ausscheidet. Nach weiterem Umkristallisieren aus Äthanol schmilzt das Pyrazolonderivat
bei 134 bis 136° C (Zersetzung).
2,6 g N-Methyl-piperidyl-4-hydrazin und 5,3 g a-(Propin-(2)
-yl) - (p-chlorbenzoyl) -essigsäureäthylester werden
zusammengegeben und 1Z2 Stunde bei Zimmertemperatur
stehengelassen. Darauf erhitzt man 1 Stunde auf 80° C, 3 Stunden auf 100° C und anschließend noch χ/2 Stunde
im Vakuum bei 12 mm Hg auf 110° C. Das dunkelbraune Reaktionsgemisch wird sodann mit Äther verrieben,
filtriert und der Filterrückstand, das Pyrazolonderivat, aus Äthanol zur Kristallisation gebracht. Nach zweimaligem
Umkristallisieren aus Äthanol schmilzt das 1 - (N-Methyl-piperidyl-(4')) -3- (p-chlorphenyl)-4- (propin-(2")-yl)-pyrazolon-(5)
bei 265 bis 267° C (Zersetzung).
2,6 g N-Methyl-piperidyl-4-hydrazin und 4,9 g a-(Propin-(2)-yl)-(p-toluyl)-essigsäureäthylester
werden zusammengegeben und 1Z2 Stunde bei Zimmertemperatur
stehengelassen. Darauf erhitzt man 1 Stunde auf 80° C, Stunden auf 100° C und anschließend noch 1Z2 Stunde
im Vakuum bei 12 mm Hg auf 110° C. Das dunkelbraune
Reaktionsgemisch wird sodann mit Äther verrieben, filtriert, und der Filterrückstand, das Pyrazolonderivat,
aus Benzol-Petroläther zur Kristallisation gebracht. Nach zweimaligem Umkristallisieren aus Benzol-Petroläther
schmilzt das 1-(N-Methyl-piperidyl-(4'))-3-(p-tolyl)-4-(propin-(2")-yl)-pyrazolon-(5)
bei 131 bis 134° C (Zersetzung) .
Claims (1)
- Patentanspruch:Verfahren zur Herstellung von therapeutisch wertvollen Pyrazolonderivaten der Formel IC —R9NHin der R1 einen niedrigen Alkyl-, R2 einen Aryl- und R3 einen Alkinylrest bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man ein N-Alkyl-piperidyl-4-hydrazin der Formel II>—NH-NH9in der R1 die obige Bedeutung besitzt, mit /?-Ketosäuren oder ihren reaktionsfähigen Derivaten der Formel IIIR2-CO-CHR3-COXin der R2 und R3 die obige Bedeutung besitzen und X für eine O-Alkylgruppe, die Hydroxyl- oder eine primäre oder sekundäre Aminogruppe steht, nach an sich bekannten Methoden umsetzt.© 909 560/416 6.59
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| DE1133385B (de) | 1960-04-14 | 1962-07-19 | Zyma Blaes A G Chem Fab | Verfahren zur Herstellung von 3-Pyrazyl-pyrazolderivaten |
| DE1236514B (de) * | 1962-05-15 | 1967-03-16 | Kali Chemie Ag | Verfahren zur Herstellung von hypnotisch wirksamen 4-Phenyl-5-n-propyl-pyrazolidon-(3) |
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