DE1060093B - Neue Methode zur Herstellung eines Tablettengranulates - Google Patents

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES M^ms. PATENTAMT

KL. 30h 9/02

INTEBNAT. EL. A 61 k

AUSLEGESCHRIFT 1060 093

C 16718 IVa/30k

ANMELDETAG: 25.APRIL1958

ß EKANNTMACHÜNG DEB ANMELDUNG UND AUSGABE DEB AÜSLEGESCHBIFT: 25. JUNI 1959

Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung eines Tablettengranulates.

Bei der Herstellung von Tablettenpreßlingen verwendet man im allgemeinen das sogenannte Naßgranulationsverfahren, eine langwierige Methode, die viele einzelne Verfahrensschritte aufweist. Diese bestehen darin, daß man die gewogenen Wirk- und Hilfsstoffe miteinander mischt und die Mischung mit einem geeigneten Benetzungsmittel, wie Wasser, wäßrigen Alkoholen, oder Gummilösungen oder -pasten benetzt, die feuchte Masse durch ein Sieb treibt, dann trocknet und erneut durch ein Sieb schlägt, wobei das Granulatkorn auf eine für die Verwendung in einer Tablettierungsmaschine geeignete Größe reduziert wird. Dann gibt man ein Gleitmittel zu und verteilt es homogen, um das gleichmäßige Passieren durch die Tablettiermaschine zu gewährleisten.

Es wurde nun gefunden, daß diese Methode wesentlich verbessert werden kann, wenn man die trockene Mischung von Wirk- und Hilfsstoffen mit dem Benetzungsmittel in Dampfform behandelt und die erhaltene Mischung im Vakuum vorzugsweise unter Bewegen der Mischung trocknet. Das so erhaltene Granulatkorn wird dann in bekannter Weise zu Tabletten gepreßt. Auf diese Weise gelingt es nicht nur, die Herstellungszeit des Granulatkorns wesentlich zu verkürzen, sondern auch in einem einzigen Verfahrensschritt ein zur Tablettierung geeignetes Granulat zu erhalten. Auch das Granulat selbst wird in seinem Charakter und seinen physikalischen Eigenschaften so verändert, daß es zur Tablettierung wesentlich geeigneter ist als die nach dem üblichen Verfahren erhaltenen Granulate.

Als Benetzungsmittel können alle üblich gebrauchten Lösungsmittel, die sich in Dampfform überführen lassen, verwendet werden, wie Wasser, wäßrige Alkohole, z. B. Wasser-Äthanol, Aceton, Chloroform, Äther u. dgl. Besonders günstig für dieses Verfahren hat sich eine Mischung von ungefähr 10 bis 90%, in erster Linie ungefähr 25 bis ungefähr 75% Äthanol in Wasser erwiesen.

Das neue Verfahren läßt sich vorteilhaft mit der in der Zeichnung dargestellten Apparatur durchführen. Sie besteht aus Reaktionsgefäß 1 aus rostfreiem Stahl oder aus einem anderen korrosionsfesten Material, das den bei dem Verfahren verwendeten Temperaturen und Drücken widersteht. Dieses Reaktionsgefäß ist mit einer Heizvorrichtung versehen, die z. B. aus einem Mantel 2 zur Aufnahme einer Heizflüssigkeit besteht, welche durch die Zuleitung 9 ein- und durch die Ableitung 10 weggeführt wird. 9 und 10 sind mit dem Heizmantel über eine drehbare Verbindung 8 verbunden. Das Reaktionsgefäß ruht rotierbar auf den Stützen 13 und 14. Die 20

Neue Methode
zur Herstellung eines Tablettengranulates

Anmelder:

CIBA Aktiengesellschaft,
Basel (Schweiz)

Vertreter: Dipl.-Ing. E. Splanemann, Patentanwalt,
Hamburg 36, Neuer Wall 10

Beanspruchte Priorität:
Schweiz vom 26. April 195?

Leon Lachmann, Summit, N. J.,
und William Lassell Suydam jun.,

Chatham, N. J. (V. St. Α.),
sind als Erfinder genannt worden

zur Drehung des Kessels benötigten Mittel, sei es maschineller oder Handantrieb, sind in der Zeichnung

der Übersichtlichkeit halber weggelassen worden.

Zur Durchführung des Verfahrens werden die gewogenen Mengen Wirk- und Hilfsstoffe durch das Mannloch 15 in das Reaktionsgefäß eingebracht. Das Pulver wird durch Drehen des geschlossenen Reak-

tionsgefäßes gut gemischt. Gleichzeitig wird in einem mit einem Heizmantel umgebenen Kessel 3 mittels einer Heizflüssigkeit, die durch die Zuleitung 6 herangeführt und durch die Ableitung 7 wieder weggeführt werden kann, die Benetzungsflüssigkeit

erhitzt. Das Ventil 4 bleibt während des Mischens geschlossen. Nachdem im Kessel 3 genügend Dampf bereitgestellt und die Mischung beendet ist, öffnet man das Ventil 4, worauf der Dampf durch die Zuleitung 11 in den Kessel 1 gelangt. Die aus rostfreiem

Stahl bestehende Einführdüse 12, die auch mit einem Filter versehen sein kann, kann mehrere öffnungen aufweisen. Nach dem Überleiten des Dampfes wird Ventil 4 geschlossen. Wenn der Dampf von der Mischung vollkommen absorbiert ist, öffnet man das

Ventil 5, das zu einer Vakuumpumpe führt. Man setzt ein Vakuum an, wobei vorzugsweise unter kontinuierlichem Rotieren des Kessels der Mischung alle Feuchtigkeiten entzogen und die feuchte Masse in ein trockenes Granulat übergeführt wird.

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Man kann aber auch die Zuleitung der Netzflüssigkeit bereits unter Vakuum vornehmen. Dazu öffnet man gleichzeitig die Ventile 4 und 5, setzt das Vakuum an, worauf Ventil 5 geschlossen wird und mau den Kefesel 3 erhitzt. Nach dem Einleiten des Dampfes in ken !Kessel 1 läßt man unter ständigem Weitermischen den Dampf durch die Mischung absorbieren, öffnet dann erneut Ventil 5 und trocknet die -Mischung. Diese Verf ahrensmethode ist besonders für die Granulierung von hitzeempfindlichen Stoffen geeignet, da dabei mit sehr niederen Temperaturen gearbeitet werden karyi.

Als -Heizflüssigkeit für das Reaktionsgefäß 1 und die Dampferzeugung in Kessel 3 kann irgendein für diesen Zweck bestimmtes Mittel verwendet werden. Für die Heizung des Reaktionskessels 1 wird man vorwiegend warmes oder heißes Wasser geeigneter Temperatur ■ und für die Heizung des Kessels 3 heißes Wasser oder Dampf verwenden. Dabei soll die Temperatur in Kessel 3 höher sein als im Reaktionsgefäß 1, so daß von der Mischung genügend Feuchtigkeit aufgenommen wird. Obwohl die Temperatur im Kessel 3 zur Erzeugung des Netzmitteldampfes ziemlich hoch sein muß, wird die Temperatur im Reaktionsgefäß 1 genügend niedrig gehalten, um hitzeempfindliche Stoffe der Mischung nicht zu zerstören. Temperaturdifferenzen zwischen den beiden Gefäßen 1 und 3 von ungefähr 55 bis 75° C sind bei Benutzung von etwa 25 bis 75°/oigem wäßrigem Alkohol besonders geeignet. So ist beispielsweise für das Arbeiten mit einem 50%igen wäßrigen Alkohol die Temperatur im Kessel 3 etwa 100° C, während diejenige im Reaktionsgefäß 1 zwischen 25 und 45° C liegt. Um ;eine gute Mischung des dampfförmigen Benetzungsmittels und eine gute Absorption durch die gepuderte Mischung zu gewährleisten, wird vorzugsweise der Dampf in das Reaktionsgefäß 1 eingeführt, während sich dieses in Bewegung befindet. Allerdings ist bei der Zuleitung des Netzmitteldampfes einige Vorsicht angebracht, da z. B. bei zu langsamem Mischen zu wenig Flüssigkeit von der Mischung absorbiert wird und sich die Benetzungsflüssigkeit an der Kesselwand ansammelt. Andererseits führt ein zu rasches Mischen der gepulverten Masse zu einer ungleichen Verteilung und zu Klumpenbildung. Das Reaktionsgefäß 1 kann jede beliebige Größe haben. Für eine 100-kg-Einwaage hat sich ein Kessel mit ungefähr 0,5 m^s Inhalt bewährt. Ein solches Reaktionsgefäß wird während des Zufügens des Dampfes mit einer Geschwindigkeit von etwa 5 bis 25 Umdrehungen pro Minute, vorzugsweise mit etwa 15 Umdrehungen pro Minute, gedreht. Für größere oder kleinere Reaktionskessel sind entsprechend andere Umdrehungsgeschwindigkeiten vorzusehen.

Zum vorliegenden Verfahren können alle üblich verwendeten Hilfsstoffe, wie Füllstoffe, z. B. Laktose oder Sukrose, Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Calciumstearat, Stearinsäure usw., und Bindemittel, wie Tragant, Akaziaschleim oder Polyäthylenglykol, z. B. Carbowachs 6000, verwendet werden.

Da sich das neue Verfahren in bezug auf Arbeitstemperatur viel leichter kontrollieren läßt, lassen sich nicht nur die üblichen Wirkstoffe, wie Acetylsalicylsäure, Phenobarbital, Phenacetin, Benzedrin oder ähnliche therapeutische Mittel, leicht in Granulatform überführen, sondern auch thermolabile, pharmazeutische Wirkstoffe, wie Vitamine, z. B. Vitamin A, D, B₁ usw., Alkaloide, wie Reserpin, Morphin, Hyoscyamin, Atropin usw., Hormone, wie Cortison, Hydrocortison, Dehydrocortison, Dehydrohydrocortison usw., und Antibiotika, wie Tetracyclin, Chlortetracyclin, Penicillin, Streptomycin usw.

Claims (4)

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung eines Tablettengranulats, dadurch gekennzeichnet, daß man eine gepulverte Mischung von Hilfs- und Wirkstoffen über die Dampfphase mit an sich bekannten Benetzungsmitteln behandelt und die befeuchtete Mischung im Vakuum trocknet.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Benetzungsmittel einen wäßrigen Alkohol verwendet.

3. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man das Benetzungsmittel unter Vakuum zugibt.

4. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man die Mischung während der Befeuchtung und während des Trocknens in kontinuierlicher Bewegung hält.

Hierzu 1 Blatt Zeichnungen

©909 558/42S 6.59