DE1057125B - Verfahren zur Herstellung von 5-Arylsulfonamido-1,2,4-thiodiazolen - Google Patents

Description

• Verfahren zur Herstellung von 5 -Arylsulfonamido - 1,2,4 - thiodiazolen Wie gefunden wurde, entfaltet der 4-Aminobenzolsulfonylbutylharnstoff eine Leberschutzwirkung. Für die therapeutische Verwendung ist die in diesem Falle unerwünschte hohe bakteriostatische und blutzuckersenkende Wirkung allerdings sehr hinderlich. Auch der leberschützend wirkende 4-Toluols-alfonylbutylharnstoff kann bei dieser Indikation wegen seiner hohen blutzuckersenkenden Wirkung nur begrenzt therapeutisch eingesetzt werden.
• Es wurde nun gefunden, daß solche 5-Arylsulfonarriido-1,2,4-thiodiazole, die imArylrest eine oder mehrere niedere Alkylgruppen tragen und in 3-Stellung des Thiodiazolrestes eine Alkyl-, Alkoxyalkyl-, Alkylmerkapto-, Aryl-, Aralkyl-, Heteroaryl- oder Heteroarylalkylgruppe substituiert sein können, keine unerwünschte bakteriostatische und blutzuckersenkende Wirkung, jedoch gute Leberschutzwirkung besitzen.UnterdiesenVerbindungenhaben sichdiejenigenbesonderswirksamgezeigt,diein5-Stellung eine o-Toluolsulfonamidgruppe enthalten.
• Zur Herstellung der genannten Verbindungen werden in an sich bekannter Weise 5-Halogen-1,2,4-thiodiazole, die in 3-Stellung, wie vorstehend angegeben, substituiert sein können, mit Arylsulfonamiden, die im Arylrest eine oder mehrere niedere Alkylgruppen tragen, in Form ihrer Salze oder in freier Form, in Gegenwart säurebindender Mittel bei erhöhter Temperatur umgesetzt, oder man läßt 5-Amino-1,2,4-thiodiazole, die in 3-Stellung wie oben substituiert sein können, mit reaktionsfähigen Arylsulfohalogeniden oder -aziden, die im Arylrest eine oder mehrere niedere Alkylgruppen enthalten, in Gegenwart säurebindender Mittel reagieren. Als Arylsulfohalogenide kommen in erster Linie die Säurechloride in Frage, ferner Säurebromide und Säurefluoride. Als säurebindende Mittel sind beispielsweise Trialkylamine, Pyridin, Kaliumcarbonat oder Natriumcarbonat geeignet.
• Die so erhaltenen neuen S-Arylsulfoiiamido-1,2,4-thiodiazole bewirken im Tierversuch an der durch Tetrachlorkohlenstoff geschädigten Leber der Ratte eine Normalisierung der Leberausscheidungsleistung und im klinischen Versuch bei Patienten mit chronischer oder akuter Leberschädigung eine erhebliche Verbesserung der nach üblichen Testmetboden meßbaren Leberfunktion.
• Beispiel 1 Man suspendiert 222g (1,3Mol) o-Toluolsulfonsäureamid, 179g (1,3Mol) wasserfreies Kaliumcarbonat und 13 g Kupferpulver in 1,6 1 Diphenyläther. Bei 200' C Badtemperatur läßt man 175 g (1,3 Mol) 5-Chlor-3-methyl-1,2,4-thiodiazol langsam im Laufe von 1 % Stunden unter kräftigemRübxen zutropfen. Nachweiteremvierstündigem Rühren wird abgekühlt, Diphenyläther abdekantiert und der Rückstand in 1,5 1 heißem Wasser gelöst. Man filtriert über Kohle, säuert an (pI, 4 bis 5) und saugt die kristalline Fällung ab. Nach Umkristallisieren aus 250/,iger Essige säure fällt 5-(2'-Methylbenzolsulfonanüdo)-3-methyl-1,2, 4-thiodiazol. in farblosen Nadeln, die bei 170 bis 171' C schmelzen, in einer Ausbeute von 225 g (64,5 0/, der Theorie) an.
• An Stelle von Diphenyläther lassen sich mit demselben Erfolg auch andere hochsiedende, inerte Verdünnungsmittel verwenden, z. B. Diphenyl, Dipheriyhnethan, Paraffinöl, Dekalin, Tetralin, Methyl- und Chlornaphthahne oder Gemische dieser Verdünnungsmittel.
• Analog erhält man aus stöchiometrischen Mengen m-Toluolsulfonsäurean-iidund5-Chlor-3-methyl-1,2,4-tWodiazol das 5-(3'-i#lethylbenzolsulfonamido)-3-methyl-1,2, 4-thiodiazol in Kristallen vom F. 184 bis 186' C; p-Toluolsulfonsäureamid und 5-Chlor-3-metliyl-1,2,4-thiodiazol das 5-(,l#-Methylbenzolsulfonamido)-3-methyl-1,2,4-thiodiazol, F. 223 bis 225' C; o-Toluolsulfonsäurearnid und 5-Chlor-3-äthyl-1,2,4-thiodiazol das 5-(2'-Methylbenzolsulfonarnido)-3-äthyl-1,2,4-thiodiazol, F. 129 bis 130' C; p-Toluolsulfonsäureamid und 5-Chlor-3-äthyl-1,2,4-thiodiazol das 5-(4'-Methylbenzolsulfonanüdo)-3-äthyl-1,2, 4-thiodiazol, F. 175 bis 176'C; o-Toluolsulfonsäurearaid und 5-Chlor-(3-fl-äthoxyäthyl)-1,2,4-thiodiazol das 5-(2'-Methyl-benzolsulfonanüdo)-3-(fl-äthoxyäthyl)-1,2, 4-thiodiazol, F. 64 bis 65' C; o-Toluolsulfonsäureanüd und 5-Chlor-3-benzyl-1,2,4-thiodiazol das 5-(2'-Meth ; vlbenzolsulfonamido)-3-benzyl-1,2,4-thiodiazol, F. 161 bis 162' C. Beispiel 2 Eine Lösung von 12,9g 5-Amino-3-äthyl-1,2,4-thiodiazol in 60 ml Pyridin wird unter Eiskühlung po-tion3-weise mit 19 g o-Toluol-sulfochlorid versetzt, 8 Stunden bei 20' C gehalten und 30 Minuten auf 50' C erwämit. Das überschüssige Pyridin wird i. V. abgedampft, der Rückstand mit 100/#ger Salzsäure digeriert, wobei die anfangs ölige Masse langsam kristallin erstarrt. Der Niederschlag wird abgesaugt, in verdünntem wäßrigein Ammoniak gelöst, über Kol-de filtriert und das Filtrat angesäuert, wobei das 5-(2'-Methylbenzolsulfonamido)-3-äthyl-1,2,4-tlüodiazol in farblosen Kristallen vom F. 1290 C anfällt.
• In analoger Weise erhält man aus S-Anüno-3-phenyl-1,2,4-thiodiazol und o-Toluolsulfochlorid'bzw. p-Toluolsulfochlorid das5-(2"-Methy#benzolsulfonanüdo)-3-phenyl-1,2,4-thiodiazol, F. 214 bis 216' C, bzw. das 5-(4'-Methylbenzolsulfonämido)-3-phenyl-1,2,4-thiodiazol, F. 224 bis 2250 C.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung von 5-Arylsulfonamido-1,2,4-thiodiazolen, dadurch gekennzeichnet, daß man a) 5-Halogen-1,2,4-thiodiazole, die in 3-Stellung eine Alkyl-, Alkoxyalkyl-, Alkylmerkapto-, Aryl-, Aralkyl-, Heteroaryl- oder Heteroarylalkylgruppe substituiert sein können, mit Arylsulfonamiden, die im Arylrest eine oder mehrere niedere Alkylgruppen tragen, in Form ihrer Salze oder in freier Form in Gegenwart säurebiDdender Mittel bei erhöhter Temperatur umsetzt oder daß man b) 5-Anüno-1,2,4-thiodiazole, die in 3-Stellung wie in a) substituiert sein können, mit Arylsulfohalogeniden oder -aziden, die im Arylrest eine oder mehrere niedere Alkylgruppen tragen, in Gegenwart säurebindender Mittel umsetzt.