DE1052982B

DE1052982B - Verfahren zur Herstellung neuer, spasmolytisch wirksamer, basischer AEther, deren Salzen bzw. quaternaeren Ammoniumverbindungen

Info

Publication number: DE1052982B
Application number: DEA27439A
Authority: DE
Inventors: Phil Nat Habil Herbert Arno Dr; Dr Med Norbert Brock; Dr Phil Engelbert Kuehas
Original assignee: CHEM FAB; Asta Werke AG Chemische Fabrik
Current assignee: CHEM FAB; Asta Medica GmbH
Priority date: 1957-06-29
Filing date: 1957-06-29
Publication date: 1959-03-19
Also published as: CH374990A; CH371112A

Description

Verfahren zur Herstellung neuer, spasmolytisch wirksamer, basischer Äther, deren Salzen bzw. quaternären Ammoniumverbindungen Es ist bekannt, daß basische Äther der allgemeinen Formel I, in denen ein Benzolring durch den 2,5-Endomethylen-d 3-cyclohexenylrest gemäß der allgemeinen Formel II, in denen R1 und R2 Alkylreste bedeuten, die gegebenenfalls zusammen mit dem Stickstoffatom zu einem heterocyclischen Rest, z. B. einem Pyrrolidin-, Piperidin- oder Morpholinrest, verbunden sein können, ersetzt ist, starke, das Atropin übertreffende anticholinergische Wirkungen besitzen (vgl. die deutsche Patentschrift 955 595). Es wurde nun gefunden, daß Verbindungen der allgemeinen Formel III, in der R., und R, die obige Bedeutung haben, R3 für einen 2,5-Endomethylencyclohexyl- oder einen 2,5-Endomethylen-43-cyclohexenylrest steht, der gegebenenfalls in 6-Stellung durch einen niederen Alkyl rest substituiert sein kann, wobei R4 für Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest steht, wenn R3 ein 6-Alkyl-2,5-endomethylen-43-cyclohexenylrest ist, und R4 für Alkyl steht, wenn R3 ein 2,5-Endomethylen-43-cyclohexenylrest ist und X für Wasserstoff oder Halogen steht, überraschenderweise eine weitgehende Änderung des pharmakologischen Wirkspektrums aufweisen. Die Verbindungen der allgemeinen Formel III können gegebenenfalls im Endomethylenring hydriert sein.
Die neuen Verbindungen können erhalten werden, indem man ein Carbinol der allgemeinen Formel in der R3, R4 und X die vorerwähnte Bedeutung haben, in an sich bekannter Weise mit Verbindungen der allgemeinen Formel in der R1 und R2 die vorerwähnte Bedeutung haben und Hal für ein Halogenatom steht, kondensiert, die erhaltenen Aminoäther oder deren Hydrierungsprodukte in die entsprechenden Salze physiologisch unbedenklicher Säuren überführt bzw. durch Umsetzung zeit Alkylestern, z. B. Alkylhalogeniden oder Dialkylsulfaten, in üblicher Weise quaternisiert.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Carbinole werden aus den entsprechenden Aldehyden bzw. Ketonen durch Grignard-Reaktion in an sich bekannter Weise erhalten.
Die therapeutischen Eigenschaften der neuen Verbindungen im Vergleich zu den vorbekannten Verbindungen ergeben sich aus der nachfolgenden Tabelle. Wenn man die Werte- der zu vergleichenden Substanzen prüft, ergibt sich; daB die Substanzen a), b) und.-c) in Bestätigung der- Angaben in der deutschen .Patentschrift 955 595 eine- das Atropin um das 2- bis 3fache übersteigende. Wirkung besitzen, während die Wirkung beim myotropen Krampf nur ein Fünftel bis ein Zehntel -der Wirkung . des Papaverins ausmacht. Es handelt sich dabei somit urn typische Anticholinergica.
. Im Gegensatz hierzu. zeigen die neuen, von der allgemeinen Formel III abgeleiteten Verbindungen eine ausgeprägte und gesteigerte- Papaverinwirkung. Gegenüber Papaverin ist dieser Effekt um -das 2- bis 8fache, gegenüber den vorbekannten Vergleichssubstanzen im Extremfall um das 80fache gesteigert. Dabei ist die anticholinergische Wirkkomponente ähnlich stark entwickelt wie bei den vorbekannten Vergleichssubstanzen.
Die nachfolgenden Beispiele` erläutern die Erfindung. Beispiel l ,B-Dimethylaminoäthyl-(6-methyl-2,5-endomethylend 3-tetrahydrobenzhydryl)-äther Eine Lösung von 53,5 g (0,25 Mol) 6-Methyl-2,5-endomethylen-4 3-tetrahydrobenzhydrol in 250 ml Toluol wird unter Rühren mit 10 g (0,25- Mol) Natriumamid versetzt. Nach 15 Minuten werden 27 g (0,25 Mol) Dimethylaminoäthylchlorid zugegeben und das Gemisch 2'-/2 Stunden zum Sieden erhitzt. Nach dem Erkalten wird es mit Wasser aufgenommen. und der organische Anteil mit verdünnter Salzsäure ausgeschüttelt. Die salzsaure Lösung wird mit Natronlauge alkalisch gemacht und ausgeäthert. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wird der Äther entfernt und der Rückstand im Vakuum fraktioniert destilliert. Kp.o,,, = 132 bis 135°C; Ausbeute 50 bis 60°/o der Theorie; Hydrochlorid: F. = -123 bis 127° C.
28,5 g (0,1 Mol) des ß-Dimethylaminoäthyl-(6-methyl-2,5-endomethylen-43-tetrahydrobenzhydryl)-äthers werden in 75 ml Essigsäureäthylester gelöst und mit 14,2 g (0,1 Mol) Methyljodid versetzt. Nach 24.-Stunden werden 250 ml absoluter Äther zugegeben, das ausgefallene Salz abgesaugt und aus Aceton oder Essigsäureäthylester umgelöst. .F. = 175 bis 184°C; Ausbeute: 50 bis 600/, der Theorie.
Aus 28,5 g (0,1 Mol) ß-DimethylaminoäthyI-(6-methyl-2,5-endomethylen-43-tetrahydrobenzhydryl)-äther und 15,6 g (0,1 Mol) Äthyljodid wird in analoger Weise das ß - Dimethylaminoäthyl- (6 @methyl -2,5 - endomethylen -43-tetrahydrobenzhydryl)-ätherjodäthylat hergestellt. F. = 118 bis 126°C; Ausbeute: 55 bis 65°/o der Theorie. Beispie12 ß-Diäthylaminoäthyl-(6-methyl-2,5-endomethylen-4 3-tetrahydrobenzhydryl)-äther Aus 53,5 g (0,25 Mol) 6-Methyl-2,5-endomethylen-4 3-tetrahydrobenzhydrol und 34 g (0,25 Mol) Diäthylaminoäthylchlorid erhält man in analoger Weise wie im Beispiel 1 den ß-Diäthylaminoäthyl-(6-methyl-2,5-endomethylen-43-tetrahydrobenzhydryl)-äther. Kp.o,4 = 136 bis 139°C; Ausbeute: 40 bis 50% der Theorie; Hydrochlorid: F. = 82 bis 860C.
Beispiel 3 ß-Piperidinoäthyl-(6-methyl-2,5-endomethylend-tetrahydrobenzhydryl)-äther Aus 53,5 g (0,25 Mol) 6-Methyl-2,5-endomethylen-4 3-tetrahydrobenzhydrol und 37 g (0,25 Mol) Piperidinoäthylchlorid erhält man analog Beispiel l den ß-Piperidinoäthyl- (6 -methyl-2,5 - endomethylen-d 3 - tetrahyd ro -benzhydryl)-äther. Kp.o,$ = 165 bis 169°C; Ausbeute: 45 bis 55 °/o der Theorie; Hydrochlorid: F. = 185 bis 187'C Beispie14 ß-Morpholinoäthyl- (6-methyl-2,5-endomethylen-d 3-tetrahydrobenzhydryl)-äther erhält man aus 53,5 g (0,25 Mol) 6-Methyl-2,5-endomethylen-43-tetrahydrobenzhydrol und 37,5 g (0,25 Mol) Morpholinoäthylchlorid analog Beispiel 1. Kp. 0,4 = 158 bis 162°C; Ausbeute: 25 bis 35 °/o der Theorie; Hydrochlorid: F. = 209 bis212°C Beispiel 5 ß-Pyrrolidinoäthyl- (6-methyl-2,5-endomethylen=43-tetrahydrobenzhydryl)-äther erhält man aus 53,5 g (0,25 Mol) 6-Methyl-2,5-endomethylen-43-tetrahydrobenzhydrol und 33,5 g (0,25 Mol) Pyrrolidinoäthylchlorid analog Beispiel 1. Kp.o,s = 144 bis 147°C; Ausbeute: 40 bis 5% der Theorie; Hydrochlorid: F. = 179 bis 184°C. Beispiel 6 ß - Dimethylaminoäthyl - (2,5 - endomethylen - 4 3 - tetrahydro-a-methylbenzhydryl)-äther erhält man aus 53,5 g (0,25 Mol) 2,5-Endomethylen-43-tetrahydro-a-methylbenzhydrol und 27g (0,25 Mol) Dimethylaminoäthylchlorid analog Beispiel 1. Kp.o,, = 138 bis 142°C; Ausbeute: 20 bis 30 °/o derTheorie; Hydrochlorid: F. =173 bis 174°C, Beispiel? ß - Diäthylaminoäthyl - (2,5 - endomethylen - A3 - tetrahyeo=a=methylbenzhydryl)-äther erhält man aus 53,5 g (0,25 Mol) 2,5-Endomethylen-43-tetrahydro-a-methylbenzhydrol und 34 g (0,25 Mol) Diäthylaminoäthylchlorid analog Beispiel 1. Kp.o,S = 143 bis 148°C; Ausbeute: 30 bis 40 °/o der Theorie; Hydrochlorid: F. = 130 bis 132°C.
Beispiel 8 '- -- ß-Piperidinöäthyl-(2,5-endomethylen-43-tetrahydroa - methyl - benzhydryl) - äther erhält man aus 53,5 g (0;25 Mol) 2,5-Endömethylen-43-tetrahydro-a-methylbenzhydrol und 37 g (0,25 Mol) Piperidinoäthylchlorid analog Beispiel 1. Kp.o,s = 157 bis 165°C; Ausbeute: 30 bis 40 % der Theorie; Hydrochlorid: F.--=* 178 bis 180°C. . _ Beispiel 9 ß-Morpholinoäthyl-(2,5-endomethylen-d 3-tetrahydroa-methylbenzhydryl)-äther erhält man aus 53,5 g (0,25 Mol) 2,5-Endomethylen-d 3-tetrahydro-a-methylbenzhydrol und 37,5 g (0,25 Mol) Morpholinoäthylchlorid analog Beispiel 1. Kp.o,$ = 168 bis 172°C, Ausbeute: 10 bis 20°/a der Theorie; Hydrochlorid: F. = 165 bis 167°C.
Beispiel 10 ß-Pyrrolidinoäthyl- (2,5-endomethylen-d 3-tetrahydroa-methylbenzhydryl)-äther erhält man aus 53,5 g (0,25 Mol) 2,5-Endomethylen-43-tetrahydro-a-methylbenzhydrol und 33,5 g (0,25 Mol) Pyrrolidinoäthylchlorid analog Beispiel 1. Kp.o" = 153 bis 158°C; Ausbeute: 50 bis 60 °% der Theorie; Hydrochlorid: F. = 165 bis 167°C.
Beispiel 11 ß - Dimethylaminoäthyl- (4' -chlor -2,5 - endomethylen -d 3-tetrahydro-a-methylbenzhydryl) -äther erhält man aus 62 g (0,25 Mol) 4'-Chlor-2,5-endomethylen-43-tetrahydroa-methylbenzhydrol und 27 g (0,25 Mol) Dimethylaminoäthylchlorid analog Beispiel 1. Kp.o,2 = 140 bis 145°C; Ausbeute: 35 bis 45°/o der Theorie; Hydrochlorid: F. _ 162 bis 163°C.
Das jodmethylat erhält man aus 32 g (0,1 Mol) ß-Dimethylaminoäthyl-(4'-chlor-2,5-endomethylen - 4 3-tetrahydro-a-methylbenzhydryl)-äther und 14,2 g (0,1 Mol) Methyljodid analog Beispiel 2. F. = 177 bis 182°C. Ausbeute: 80 bis 90 % der Theorie.
Beispiel 12 ß-Dimethylaminoäthyl- (6-methyl-2,5-endomethylen-43-tetrahydro-a-methylbenzhydryl)-äther erhält man aus 57 g (0,25 Mol) 6-Methyl-2,5-endomethylen-d 3-tetrahydroa-methylbenzhydrol und 27 g (0,25 Mol) Dimethylaminoäthylchlorid analog Beispiel 1. Kp.o,4 = 123 bis 135°C; Ausbeute: 15 bis 25°/o der Theorie; Hydrochlorid: F. _ 169 bis 171'C.
Beispiel 13 ß-Dimethylaminoäthyl- (6 -methyl-2,5-endomethylenhexahydro-a-methylbenzhydryl)-äther erhält man aus 57,5 g (0,25 Mol) 6-Methyl-2,5-endornethylenhexahydroa-methylbenzhydrol und 27 g (0,25 Mol) Dimethylaminoäthylchlorid analog Beispiel 1. Kp.o,s = 154 bis 158°C; Ausbeute: 35 bis 45°/o der Theorie; Hydrochlorid: F. _ 197 bis 198°C.

Claims

PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung neuer, spasmolytisch wirksamer, basischer Äther der allgemeinen Formel in der R1 und R, für niedere Alkylreste stehen, die gegebenenfalls zusammen mit dem Stickstoffatom einen heterocyclischen Rest bilden können, R3 für einen 2,5-Endomethylencyclohexyl- oder einen 2,5-Endomethylen-d 3-cyclohexenylrest steht, der gegebenenfalls in 6-Stellung durch einen niederen Alkylrest substituiert sein kann, R4 Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest bedeutet, R3 ein 6-Alkyl-2,5-endomethylen-d 3-cyclohexenylrest ist und R4 nur für Alkyl steht, wenn R3 ein 2,5-Endomethylen-43-cyclohexenylrest ist und X Wasserstoff oder Halogen bedeutet, sowie deren Salze mit physiologisch unbedenklichen Säuren, vorzugsweise Chlorwasserstoffsäure, bzw. quaternären Ammoniumverbindungen, dadurch gekennzeichnet, daß ein Carbinol der allgemeinen Formel in der R3, R4 und X die vorerwähnte Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel in der R1 und R2 die obige Bedeutung haben und Hal für ein Halogenatom, vorzugsweise Chlor, steht, in an sich bekannter Weise kondensiert .wird und die erhaltenen Aminoäther in üblicher Weise in die vorerwähnten Salze bzw. mit Alkylestern in quaternäre Ämmoniumverbindungen übergeführt werden. In Betracht gezogene Druckschriften: Deutsche Patentschrift Nr. 955 895.