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DE1051861B - Verfahren zur Herstellung von amidartigen Derivaten der Lysergsaeure und der Isolysergsaeure - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von amidartigen Derivaten der Lysergsaeure und der Isolysergsaeure

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Publication number
DE1051861B
DE1051861B DES46739A DES0046739A DE1051861B DE 1051861 B DE1051861 B DE 1051861B DE S46739 A DES46739 A DE S46739A DE S0046739 A DES0046739 A DE S0046739A DE 1051861 B DE1051861 B DE 1051861B
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
acid
lysergic
amide
isolysergic
derivatives
Prior art date
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Pending
Application number
DES46739A
Other languages
English (en)
Inventor
Dr Arthur Stoll
Dr Albert Hofmann
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sandoz AG
Original Assignee
Sandoz AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sandoz AG filed Critical Sandoz AG
Publication of DE1051861B publication Critical patent/DE1051861B/de
Pending legal-status Critical Current

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    • C07C233/47—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

DEUTSCHES
Es wurde gefunden, daß man zu bisher unbekannten amidartigen Derivaten der Lysergsäure und der Isolysergsäure der allgemeinen Formel
/CH2.
C15H15N2-CO —N :T ^TR
CH2
gelangt, in der R gleich
— C H2. — C H
— CH2 — C H2 — C H
oder
CH2
bedeutet, indem man Isolysergsäureazid mit Aminen der allgemeinen Formel
hn:
.CH,
CH2
in der R obige Bedeutung hat, umsetzt und das entstandene Gemisch aus Lysergsäure- und Isolysergsäureamid in die einzelnen Bestandteile in bekannter Weise zerlegt.
Amidartige Derivate der Lysergsäure und der Isolysergsäure sind schon länger bekannt (vgl. A. Stoll, Oesterreichische Chemiker-Zeitung, Bd. 53, 1952, S. 73 und 101). So sind z. B. die natürlichen Mutterkornalkaloide der Ergotamin- und der Ergotoxingruppe und ihre rechtsdrehenden Isomeren amidartige Derivate der genannten Säuren, in denen die freie Aminogruppe eines aus drei Aminosäuren aufgebauten Peptidrestes säureamidartig mit der Carboxylgruppe des Säurerestes verknüpft ist. Während die genannten Mutterkornalkaloide wegen ihres verwickelten Baues des Peptidrestes bis jetzt synthetisch nicht zugänglich sind, konnten einfacher gebaute säureamidartige Mono-, Di- und Tripeptide der Lysergsäuren schon aufgebaut werden (vgl. A. Stoll, A. Hofmann,
E. Jucker, Th. Petrzilka, J. Rutschmann und
F. Troxler, Helvetica Chimica Acta, Bd. 33, 1950, S. 108). In anderen synthetisch zugänglichen Amiden der Lysergsäurereihe, z. B. im Ergobasin, seinen Isomeren, Homologen und Derivaten (vgl. A. Stoll und A. Hofmann, Helvetica Chimica Acta, Bd. 26, 1943, S. 944) ist der basische Anteil ein aliphatischer oder arylaliphatischer Aminoalkohol oder ein aliphatisches Amin. Alle aufgeführten, bisher bekannten amidartigen Derivate der Lysergsäuren haben miteinander gemeinsam, daß die Carboxylgruppe des Säurerestes mit einer offen gebundenen Aminogruppe säureamidartig verknüpft ist. Bisher unbekannt hingegen sind amidartige Derivate der Lysergsäuren bei denen die Carboxylgruppe mit einer Aminogruppe verbunden ist, die ein Ringglied einer heterozyklischen Verbindung bildet. Solche Amide sind erst durch das Verfahren der Erfindung zugänglich geworden.
Verfahren zur Herstellung
von amidartigen Derivaten
der Lysergsäure und der Isolysergsäure
Anmelder:
Sandoz A. G., Basel (Schweiz)
Vertreter: Dr. W. Schalk, Dipl.-Ing. P. Wirth,
Dipl.-Ing. G. E. M. Dannenberg
und Dr. V. Schmied-Kowarzik, Patentanwälte,
Frankfurt/M., Große Eschenheimer Str. 39
Beanspruchte Priorität:
Schweiz vom 21. Januar und 7. .Dezember 1955
Dr. Arthur Stoll, Ariesheim,
und Dr. Albert Hofmann, Bottmingen (Schweiz),
sind als Erfinder genannt worden
Das Verfahren wird beispielsweise so ausgeführt, daß man Isolysergsäureazid, gelöst in einem organischen Lösungsmittel, mit einem Amin der Formel
.CH2.
HNC" ^R
CH2
bei Zimmertemperatur oder schwach erhöhter Temperatur reagieren läßt. Als Lösungsmittel können nicht nur inerte organische Flüssigkeiten, sondern es kann auch das reagierende Amin selbst verwendet werden, das in diesem Fall im Überschuß zuzusetzen ist. Das Endprodukt, ein Gemisch aus Lysergsäure- und Isolysergsäureamid, wird durch Abdampfen des Lösungsmittels bzw. des überschüssigen Amins im Vakuum gewonnen und in bekannter Weise, z. B. durch Chromatographie an Aluminiumoxyd, in die Einzelbestandteile zerlegt. Das als Ausgangsstoff verwendete Isolysergsäureazid wird nach dem Verfahren von A. Stoll und A. Hof mann, Helvetica Chimica Acta, Bd. 26, 1943, S. 944, hergestellt.
Die nach dem Verfahren der Erfindung erhältlichen amidartigen Derivate der Lysergsäure und der Isolysergsäure sind bei Zimmertemperatur feste, meistens kristallisierte Verbindungen, die mit Säuren bestimmte kristallisierte Salze bilden. Sie zeichnen sich durch besondere pharmakodynamische Eigenschaften aus, indem sie eine ausgeprägte Wirkung auf vegetative Nerven ausüben. Im besonderen werden die den Gefäßtonus und die Atmung regelnden Zentren des verlängerten Marks (Me-
809 768/527
3 4
dulla oblongata) und vermutlich auch höher gelegene Neben der blutdrucksenkenden Wirkung dieser Amide Zentren des Hirnstamms betroffen. So kommt es im fallen im Tierversuch somit vor allem Erscheinungen des Falle des Lysergsäure-pyrrolinids und des -pyrrolidids vegetativen Nervensystems auf, die am besten im Sinne bereits in Mengen von 10 bis 2Oy je kg intravenös gegeben einer zentralen Sympathicuserregung gedeutet werden bei Hund und Katze zu einer sofort einsetzenden und 5 können (Pupillenerweiterung, Steigerung der Körperanhaltenden Blutdrucksenkung und zur Verlangsamung temperatur und des Blutzuckers, Piloerektion), wogegen des Herzschlages. Am narkotisierten Hund bewirkt das die Reserpinwirkung durchweg durch eine Dämpfung Pyrrolidid in einer Menge von 30y je kg intravenös des zentralen Sympathicotonus gekennzeichnet ist.
gegeben eine Blutdrucksenkung um 32% und eine Ab- Den bekannten Rauwolfialkaloiden gegenüber sind nähme der Herzschläge je Minute um 12%. Die Atmung i° die neuen Amide der Lysergsäure insofern überlegen, wird erst nach Gaben von 50y je kg und mehr beein- als sie eine Blutdrucksenkung und Herzschlagverlangträchtigt. An der narkotisierten Katze senken Gaben von samung hervorrufen, ohne aber gleichzeitig beruhigend 1Oy je kg intravenös gegeben den Blutdruck um 15%, zu wirken, was bei beruflich tätigen Hypertoniekranken 2Oy je kg um 20%, 50y je kg um 42%; in dieser Menge besonders vorteilhaft ist, indem die therapeutische Bebeträgt der Abfall der Pulsschläge je Minute 15%. Die 15 handlung keine Beeinträchtigung der Leistungsfähigkeit Atmung wird bei Gaben von 50y je kg intravenös mit sich bringt,
gegeben nur schwach vermindert, während höhere Beismel 1
Mengen eine deutliche Abnahme des Atemvolumens
bedingen. Die blutdrucksenkende Wirkung ist zentral Man erwärmt eine bei O0C hergestellte Lösung von
bedingt, da an der »Spinalkatze<>- (mit zerstörtem Gehirn 20 10 g Isolysergsäureazid in 50 ecm Pyrrolidin 1 Stunde
und erhaltenem Rückenmark) im Gegenteil eine geringe auf 60° C, dampft das überschüssige Pyrrolidin im Vakuum
Steigerung des Blutdrucks beobachtet wird. ab, schüttelt die Lösung des Rückstandes in Chloroform
Das Morpholid und das Piperidid der Lysergsäure mit wäßriger Natriumbicarbonatlösung aus und dampft
wirken in der gleichen Richtung, jedoch schwächer. Um- die über Natriumsulfat getrocknete Chloroformlösung
gekehrt wirken aber diese Derivate stärker auf die 25 im Vakuum ein. Der Rückstand (10,5 g) wird in wasser-
Atmung; Mengen von 50 bis 100 y je kg intravenös freiem Chloroform gelöst und auf eine Säule aus 500 g
gegeben hemmen die Atmung, wobei die Verabreichung Aluminiumoxyd gegeben. Beim Waschen der Säule mit
besonders des Morpholids auffallend stark zur Ver- wasserfreiem Chloroform werden 7,5 g Lysergsäurepyrro-
langsamung und Verflachung der Atmung führt. Die lidid ausgewaschen.
vegetativen Reizerscheinungen durch die obengenannten 3° Die Verbindung kristallisiert aus Benzol in blättrigen
Verbindungen äußern sich ferner durch Beeinflussung kristallösungsmittelhaltigen Kristallen vom F. = 100 bis
der Körpertemperatur, die je nach der Tierart gesteigert 1100C oder aus Essigsäureäthylester in zugespitzten
oder gesenkt wird. Höhere Mengen können auch das Prismen, die bei 1810C schmelzen; [a] 2S =+ 25° (c = 1,2
Brechzentrum reizen; die intravenöse Verabreichung von in Pyridin).
100 y Pyrrolidid je kg Hund hat regelmäßig Erbrechen 35
zur Folge. C20H23ON3; Molekulargewicht = 321,4;
Eine nennenswerte adrenolytische Wirkung (periphere Berechnet C 74,73, H 7,21, N 13,08%;
Hemmung der Wirkung von Adrenalin) fehlt diesen gefunden C 74,87, H 7,16, N 13,16%.
Lysergsäurederivaten, doch kommt ihnen eine wehenerregende Wirkung zu, die allerdings schwächer ist als 40 Die Verbindung ist in Wasser sehr schwer löslich, bildet die des Ergobasins oder des Methylergobasins. jedoch leichtlösliche, gut kristallisierende Salze, z. B.
Die neuen Derivate der Lysergsäure zeigen auch eine das Bimaleinat; dieses kristallisiert beim Zusammengeben
deutliche Hemmwirkung gegenüber 5-Oxytryptamin äquimolekularer Mengen der Base und der Säure in der
(Serotonin). Die Serotoninwirkung am freigelegten Ratten- fünffachen Menge Methanol in langgestreckten Prismen;
uterus wird durch das Pyrrolidid, Morpholid oder Piperi- 45 F. = 204 bis 2060C; \d\2g = + 35° (c = 0,5 in Wasser).
did noch in einer Verdünnung von 1 · 10~7, also Beim Weiterentwickeln des Chromatogramms mit
1:10000000, gehemmt. Chloroform, das 1% Äthanol enthält, werden 2,3 g
Die nach dem Verfahren der Erfindung hergestellten Isolysergsäurepyrrolidid ausgewaschen. Dieses kristalli-
neuen Verbindungen können in der Therapie zur Be- siert aus Aceton in Platten vom F. = 202 bis 2030C;
handlung von hohem Blutdruck (Hypertonie) ver- 50 [α] o° = +193° (c = 0,5 in Pyridin).
wendet werden.
Für die Therapie ist die gute Resorbierbarkeit der C20H23ON3; Molekulargewicht = 321,4;
Verbindungen als besonders wichtig hervorzuheben. Die Berechnet .... C 74,73, H 7,21, N 13,08%;
wirksame Einzelmenge beträgt bei parenteraler Ver- gefunden C 74,95, H 7,25, N 13,26 /0.
abreichung 0,2 bis 0,3 mg, während für die gleiche 55 Die Verbindung ist in Wasser schwer, in verdünnten
Wirkung bei peroraler Zufuhr nur etwa das Doppelte wäßrigen Säuren jedoch leicht löslich,
notwendig ist. .
Die neuen Amide der Lysergsäure unterscheiden sich Beispiel 2
grundsätzlich von den blutdrucksenkend wirkenden Rau- Man versetzt die Lösung von 10 g Isolysergsäureazid
wolfialkaloiden. Die durch Reserpin bedingte Blutdruck- 60 in 50 ecm Tetrahydrofuran mit 2 ecm Piperidin, erwärmt
Senkung und Verlangsamung des Herzschlages (Brady- die Mischung 2 Stunden auf 500C, dampft das Lösungs-
kardie) setzen langsam ein und nehmen im Laufe der mittel ab und schüttelt die Lösung des Rückstandes in
■ersten Stunden zu, während sie bei diesen Lysergsäure- Essigsäureäthylester mit wäßriger Natriumbicarbonat-
■derivaten sofort einsetzen. Reserpin bewirkt auch eine lösung aus. Der Eindampfrückstand der getrockneten
fortschreitende Beruhigung mit Pupillenverengerung 65 Essigsäureesterlösung (11 g) wird in Benzol gelöst und
(Miosis) und Senkung der Körpertemperatur, wogegen an einer Säule von Aluminiumoxyd chromatographiert.
diese Amide eher erregend wirken, die Pupillen erweitern Mit wasserfreiem Benzol werden 7,2 g Lysergsäurepiperi-
(Mydriase) und — wenigstens zum Teil — die Körper- did aus der Säule ausgewaschen. Lysergsäurepiperidid
temperatur steigern. Im Gegensatz zu Reserpin sind sie kann als freie Base nicht kristallin erhalten werden,
■außerdem wirksame Serotonin-Antagonisten. 70 Die amorphe Verbindung ist in den meisten organischen
Lösungsmitteln sehr leicht, in Wasser hingegen gar nicht löslich. Sie bildet kristallisierte wasserlösliche Salze.
Lysergsäurepiperidid-d-tartrat; beim Zusammengeben äquivalenter Mengen von Lysergsäurepiperidid und d-Weinsäure in der fünffachen Menge Methanol kristallisiert das d-Tartrat in Nadeln vom F. = 145 bis 15O0C aus; [a] 2S = + 15° (c = 0,4in Wasser).
(C21H25ON3)2 ■ C4H6O6; Molekulargewicht = 820,9;
Berechnet .... C 67,29, H 6,88, N 10,24%;
gefunden C 67,58, H 7,10, N 10,35%.
Aus dem Tartrat kann Lysergsäurepiperidid in amorphem, aber reinem Zustand gewonnen werden; [a] 2S = + 18° (c = 0,5 in Pyridin).
Beim Weiterentwickeln des Chromatogramms mit Benzol, das 5 % Methanol enthält, werden 3,0 g Isolysergsäurepiperidid ausgewaschen. Dieses kristallisiert aus Methanol in kristaUösungsmittelhaltigen Polyedern vom F. = 137 bis 14O0C; [a] 2S = + 190° (c = 0,5 in Pyridin).
C21H25ON3; Molekulargewicht = 335,4;
Berechnet .... C 75,18, H 7,52, N 12,54%;
gefunden C 75,29, H 7,82, N 12,38%.
Beispiel 3
Man läßt die bei 0° C hergestellte Lösung von 10 g Isolysergsäureazid in 50 ecm Morpholin 10 Stunden bei Zimmertemperatur stehen, dampft das überschüssige Morpholin im Vakuum ab, schüttelt die Lösung des Rückstandes in Chloroform mit wäßriger Natriumbicarbonatlösung aus und dampft die getrocknete Chloroformlösung im Vakuum ein. Der Rückstand (10,5 g), bestehend aus einem Gemisch aus Lysergsäure- und Isolysergsäuremorpholid, wird in wasserfreiem Chloroform gelöst und auf eine Säule aus Aluminiumoxyd gebracht. Mit wasserfreiem Chloroform werden 7,0 g Lysergsäuremorpholid ausgewaschen, das aus Benzol in kristallbenzolhaltigen Platten vom F. = 116° C kristallisiert; [α] !? = + 44° (c = 0,2 in Chloroform).
C20H23O2N3; Molekulargewicht = 337,4; Berechnet .... C 71,19, H 6,87, N 12,46%;
gefunden C 71,27, H 6,84, N 12,16%.
Die Verbindung ist in den meisten organischen Lösungsmitteln leicht löslich, schwer dagegen in Wasser. Sie bildet mit Säuren gut kristallisierende, leicht wasserlösliche Salze.
Lysergsäuremorpholid-d-tartrat kristallisiert aus Methanol in Nadeln vom F. = 180° C; [α] 2g = + 23° (c = 0,3 η Wasser).
Beim Lösen von äquimolekularen Mengen der Base und Maleinsäure kristallisiert das Bimaleinat in Nadeln vom F. = 2070C.
C20H23O2N3 · C4H4O4; Molekulargewicht = 453,48;
Berechnet .... C 63,56, H 6,00, N 9,27%;
gefunden C 63,49, H 5,99, N 9,23%.
Beim Weiterentwickeln des Chromatogramms mit Chloroform, das 2% Äthanol enthält, werden 3,1g Isolysergsäuremorpholid ausgewaschen. Es kristallisiert aus Essigsäureäthylester oder Aceton in dünnen Plättchen vom F. = 188°C; [a] 2S = + 213° (c = 0,2 in Chloroform).
C20H23O2N3; Molekulargewicht = 337,4;
Berechnet C 71,19, H 6,87, N 12,46%;
gefunden C 70,90, H 6,95, N 12,51 %.
Beispiel 4
Man übergießt 10 g d-Isolysergsäureazid mit 20 ecm Pyrrolin und erwärmt die Mischung 1 Stunde auf 6O0C. Das überschüssige Pyrrolin wird im Vakuum abgedampft, der Rückstand in Chloroform, das 0,5% Äthanol enthält, gelöst und an 1000 g Aluminiumoxyd chromatographiert.
Mit Chloroform, das 0,5% Äthanol enthält, wird zuerst das d-Lysergsäurepyrrolinid ausgewaschen. Diese Verbindung konnte als freie Base nicht kristallisiert erhalten werden. In Äthanol, Aceton, Chloroform und Benzol ist sie leicht, in Äther mäßig und in Wasser unlöslich. Sie bildet mit Maleinsäure ein wasserlösliches Salz.
d-Lysergsäurepyrrolinid-bimaleinat
Beim Vereinigen von äquimolaren Mengen d-Lysergsäurepyrrolinid und Maleinsäure in der zehnfachen Menge Methanol kristallisiert das Bimaleinat in Nadeln oder sechseckigen Prismen aus; F. = 207 bis 2120C unter Zersetzung; [a]2 0° = + 39° (c = 0,5 in 50% wäßrigem Äthanol).
C20H21ON3 ■
C4H4O4;
Berechnet .. C 66,19, H 5,79, 0 18,37, N 9,65%;
gefunden ... C 66,31, H 5,86, O 18,40, N 9,38%.
Aus dem Bimaleinat kann d-Lysergsäurepyrrolinid in amorphem, aber reinem Zustand gewonnen werden; [α]2° = + 57° (c = 0,6 in Pyridin).
C20H21ON3;
Berechnet N 13,2%;
gefunden N 13,4%.
Mit Chloroform, das 1% Äthanol enthält, wird das isomere d-Isolysergsäurepyrrolinid ausgewaschen.

Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    Verfahren zur Herstellung von amidartigen Derivaten der Lysergsäure und der Isolysergsäure der allgemeinen Formel
    . CH2»
    :R
    in der R gleich
    -CH
    CH2
    : CH2
    oder
    -CH2 -CH2 -CH -CH2-
    bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man Isolysergsäureazid mit Aminen der allgemeinen Formel
    HN:
    XH,
    -CH2
    in der R die obige Bedeutung hat, umsetzt und das entstandene Gemisch aus Lysergsäureamid und Isolysergsäureamid in die einzelnen Bestandteile in bekannter Weise zerlegt.
    65 In Betracht gezogene Druckschriften
    Deutsche Patentschriften Nr. 860 218, 818 947.
    © 809 768/527 2.59
DES46739A 1955-01-21 1955-12-16 Verfahren zur Herstellung von amidartigen Derivaten der Lysergsaeure und der Isolysergsaeure Pending DE1051861B (de)

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Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0040685A3 (de) * 1980-04-15 1982-10-13 Meditest Institut für medizinisch-pharmazeutische Untersuchungen GmbH &amp; Co. KG Lysergsäurederivate und deren pharmazeutische Zubereitungen

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