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DE04029691T1 - Verwendung von Dipetidylpeptidasehemmer zur Regulierung des Glukosemetabolismus - Google Patents

Verwendung von Dipetidylpeptidasehemmer zur Regulierung des Glukosemetabolismus Download PDF

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DE04029691T1
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DE
Germany
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alkenyl
alkyl
alkynyl
hydrogen
peptide
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Application number
DE04029691T
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English (en)
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William W. Melrose Bachovchin
Andrew G. Lexington Plaut
Daniel Toronto Drucker
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
1149336 Ontario Inc
Tufts Medical Center Inc
Tufts University
Original Assignee
1149336 Ontario Inc
Tufts University
New England Medical Center Hospitals Inc
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Publication date
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Application filed by 1149336 Ontario Inc, Tufts University, New England Medical Center Hospitals Inc filed Critical 1149336 Ontario Inc
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Pending legal-status Critical Current

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Abstract

Verwendung eines Dipeptidylpeptidase IV-Inhibitors und eines oder mehrerer anderer therapeutischer Mittel oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon für die Herstellung eines Arzneimittels zur Modifizierung des Glucose-Stoffwechsels eines Lebewesens, wobei das andere therapeutische Mittel aus Insulin, M1-Rezeptorantagonisten, Prolactin-Inhibitoren, Mitteln, die auf einen ATP-abhängigen Kanal von β-Zellen wirken, Metformin und Glucosidase-Inhibitoren ausgewählt ist.

Claims (55)

  1. Verwendung eines Dipeptidylpeptidase IV-Inhibitors und eines oder mehrerer anderer therapeutischer Mittel oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon für die Herstellung eines Arzneimittels zur Modifizierung des Glucose-Stoffwechsels eines Lebewesens, wobei das andere therapeutische Mittel aus Insulin, M1-Rezeptorantagonisten, Prolactin-Inhibitoren, Mitteln, die auf einen ATP-abhängigen Kanal von β-Zellen wirken, Metformin und Glucosidase-Inhibitoren ausgewählt ist.
  2. Verwendung eines Dipeptidylpeptidase IV-Inhibitors und eines oder mehrerer anderer therapeutischer Mittel oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon für die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Diabetes-Typ II bei einem Lebewesen, wobei das andere therapeutische Mittel aus Insulin, M1-Rezeptorantagonisten, Prolactin-Inhibitoren, Mitteln, die auf einen ATP-abhängigen Kanal von β-Zellen wirken, Metformin und Glucosidase-Inhibitoren ausgewählt ist.
  3. Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, wobei der Inhibitor einen Ki-Wert für die DPIV-Hemmung von 1.0 nM oder weniger aufweist.
  4. Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, wobei der Inhibitor durch die allgemeine Formel:
    Figure 00010001
    dargestellt ist, wobei A einen 4- bis 8-gliedrigen Heterocyclus bedeutet, der das N- und ein Cα-Kohlenstoffatom einschließt; Z C oder N bedeutet; W CN, -CH=NR5, eine funktionelle Gruppe, die mit einem Rest der aktiven Stelle der Ziel-Protease reagiert, oder
    Figure 00020001
    darstellt, R1 ein(en) C-terminal verknüpften/es Aminosäurerest oder Aminosäure-Analogon oder ein C-terminal verknüpftes Peptid oder Peptid-Analogon oder eine Amino-Schutzgruppe oder
    Figure 00020002
    bedeutet; R2 abwesend ist oder einen oder mehrere Substituenten an dem Ring A bedeutet, von denen jeder unabhängig Halogen, Niederalkyl, Niederalkenyl, Niederalkinyl, Carbonyl, Thiocarbonyl, Amino, Acylamino, Amido, Cyano, Nitro, Azido, Sulfat, Sulfonat, Sulfonamido, -(CH2)m-R7, -(CH2)m-OH, -(CH2)m-O-Niederalkyl, -(CH2)m-O-Niederalkenyl, -(CH2)n-O-(CH2)m-R7, -(CH2)m-SH, -(CH2)m-S-Niederalkyl, -(CH2)m-S-Niederalkenyl oder -(CH2)n-S-(CH2)m-R7 sein kann; falls Z N ist, R3 Wasserstoff bedeutet, falls Z C ist, R3 Wasserstoff oder Halogen, Niederalkyl, Niederalkenyl, Niederalkinyl, Carbonyl, Thiocarbonyl, Amino, Acylamino, Amido, Cyano, Nitro, Azido, Sulfat, Sulfonat, Sulfonamido, -(CH2)m-R7, -(CH2)m-OH, -(CH2)m-O-Niederalkyl, -(CH2)m-O-Niederalkenyl, -(CH2)n-O-(CH2)m-R7, -(CH2)m-SH, -(CH2)m-S-Niederalkyl, -(CH2)m-S-Niederalkenyl oder -(CH2)n-S-(CH2)m-R7 bedeutet; R5 Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, -C(X1)(X2)X3, -(CH2)m-R7, -(CH2)n-OH, -(CH2)n-O-Alkyl, -(CH2)n-O-Alkenyl, -(CH2)n-O-Alkinyl, -(CH2)n-O-(CH2)m-R7, -(CH2)n-SH, -(CH2)n-S-Alkyl, -(CH2)n-S-Alkenyl, -(CH2)n-S-Alkinyl, -(CH2)n-S-(CH2)m-R7, -C(O)C(O)NH2 oder -C(O)C(O)OR'7 bedeutet; R6 Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, -(CH2)m-R7, -(CH2)m-OH, -(CH2)m-O-Alkyl, -(CH2)m-O-Alkenyl, -(CH2)m-O-Alkinyl, -(CH2)m-O-(CH2)m-R7, -(CH2)m-SH, -(CH2)m-S-Alkyl, -(CH2)m-S-Alkenyl oder -(CH2)m-S-Alkinyl oder -(CH2)m-S-(CH2)m-R7,
    Figure 00030001
    bedeutet; R7 bei jedem Vorkommen ein substituiertes oder unsubstituiertes Aryl, Aralkyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl oder einen Heterocyclus bedeutet; R'7 bei jedem Vorkommen Wasserstoff oder ein substituiertes oder unsubstituiertes Alkyl, Alkenyl, Aryl, Aralkyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl oder Heterocyclyl bedeutet; R8 und R9 jeweils unabhängig Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, -(CH2)m-R7, -C(=O)-Alkyl, -C(=O)-Alkenyl, -C(=O)-Alkinyl oder -C(=O)-(CH2)m-R7 bedeuten; oder R8 und R9 zusammengenommen mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring mit 4 bis 8 Atomen in der Ringstruktur vervollständigen; R50 O oder S bedeutet; R51 N3, SH, NH2, NO2 oder OR'7 bedeutet; R52 Wasserstoff, Niederalkyl, Amin, OR'7 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz bedeutet oder R51 und R52 zusammengenommen mit dem Phosphoratom, an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring mit 5 bis 8 Atomen in der Ringstruktur vervollständigen; X1 Halogen bedeutet; X2 und X3 jeweils Wasserstoff oder Halogen bedeuten; Y1 und Y2 unabhängig oder zusammen OH oder ein Rest sein können, der zu einer Hydroxylgruppe hydrolysiert werden kann, einschließlich cyclischer Derivate, in denen Y1 und Y2 über einen Ring mit 5 bis 8 Atomen in der Ringstruktur verbunden sind; m Null oder eine ganze Zahl im Bereich von 1 bis 8 ist; und n eine ganze Zahl im Bereich von 1 bis 8 ist.
  5. Verfahren nach Anspruch 4, wobei W CN, -CH=NR5,
    Figure 00040001
    bedeutet; R5 H, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, -C(X1)(X2)X3, -(CH2)m-R7, -(CH2)n-OH, -(CH2)n-O-Alkyl, -(CH2)n-O-Alkenyl, -(CH2)n-O-Alkinyl, -(CH2)n-O-(CH2)m-R7, -(CH2)n-SH, -(CH2)n-S-Alkyl, -(CH2)n-S-Alkenyl, -(CH2)n-S-Alkinyl, -(CH2)n-S-(CH2)m-R7, -C(O)C(O)NH2 oder -C(O)C(O)OR'7 bedeutet; R7 bei jedem Vorkommen ein substituiertes oder unsubstituiertes Aryl, Aralkyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl oder Heterocyclyl bedeutet; R'7 bei jedem Vorkommen Wasserstoff oder ein substituiertes oder unsubstituiertes Alkyl, Alkenyl, Aryl, Aralkyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl oder einen Heterocyclus bedeutet; und Y1 und Y2 unabhängig voneinander oder zusammen OH oder ein Rest sein können, der zu einer Hydroxylgruppe hydrolysiert werden kann, einschließlich cyclischer Derivate, in denen Y1 und Y2 über einen Ring mit 5 bis 8 Atomen in der Ringstruktur verbunden sind; R50 O oder S bedeutet; R51 N3, SH, NH2, NO2 oder OR'7 bedeutet; R52 Wasserstoff, Niederalkyl, Amin, OR'7 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz bedeutet oder R51 und R52 zusammengenommen mit dem Phosphoratom, an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring mit 5 bis 8 Atomen in der Ringstruktur vervollständigen; X1 Halogen bedeutet; X2 und X3 jeweils Wasserstoff oder Halogen bedeuten; m Null oder eine ganze Zahl im Bereich von 1 bis 8 ist; und n eine ganze Zahl im Bereich von 1 bis 8 ist.
  6. Verwendung nach Anspruch 5, wobei der Inhibitor durch die allgemeine Formel:
    Figure 00050001
    dargestellt ist, wobei A einen 4- bis 8-gliedrigen Heterocyclus bedeutet, welcher ein N- und ein Cα-Kohlenstoffatom einschließt; W CN, -CH=NR5,
    Figure 00050002
    bedeutet, R2 abwesend ist oder einen oder mehrere Substituenten an dem Ring A bedeutet, von denen jeder unabhängig Halogen, Niederalkyl, Niederalkenyl, Niederalkinyl, Carbonyl, Thiocarbonyl, Amino, Acylamino, Amido, Cyano, Nitro, Azido, Sulfat, Sulfonat, Sulfonamido, -(CH2)m-R7, -(CH2)m-OH, -(CH2)m-O-Niederalkyl, -(CH2)m-O-Niederalkenyl, -(CH2)n-O-(CH2)m-R7, -(CH2)m-SH, -(CH2)m-S-Niederalkyl, -(CH2)m-S-Niederalkenyl oder -(CH2)n-S-(CH2)m-R7 bedeutet; R3 Wasserstoff oder Halogen, Niederalkyl, Niederalkenyl, Niederalkinyl, Carbonyl, Thiocarbonyl, Amino, Acylamino, Amido, Cyano, Nitro, Azido, Sulfat, Sulfonat, Sulfonamido, -(CH2)m-R7, -(CH2)m-OH, -(CH2)m-O-Niederalkyl, -(CH2)m-O-Niederalkenyl, -(CH2)n-O-(CH2)m-R7, -(CH2)m-SH, -(CH2)m-S-Niederalkyl, -(CH2)m-S-Niederalkenyl oder -(CH2)n-S-(CH2)m-R7 bedeutet; R5 Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, -C(X1)(X2)X3, -(CH2)m-R7, -(CH2)n-OH, -(CH2)n-O-Alkyl, -(CH2)n-O-Alkenyl, -(CH2)n-O-Alkenyl, -(CH2)n-O-(CH2)m-R7, -(CH2)n-SH, -(CH2)n-S-Alkyl, -(CH2)n-S-Alkenyl, -(CH2)n-S-Alkinyl, -(CH2)n-S-(CH2)m-R7, -C(O)C(O)NH2 oder -C(O)C(O)OR'7 bedeutet; R7 bei jedem Vorkommen ein substituiertes oder unsubstituiertes Aryl, Aralkyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl oder Heterocyclyl bedeutet; R'7 bei jedem Vorkommen Wasserstoff oder ein substituiertes oder unsubstituiertes Alkyl, Alkenyl, Aryl, Aralkyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl oder Heterocyclyl bedeutet; R32 ein kleiner hydrophober Rest ist; R30 ein(en) C-terminal verknüpften/es Aminosäurerest oder Aminosäure-Analogon oder ein C-terminal verknüpftes Peptid oder Peptid-Analogon oder eine Amino-Schutzgruppe bedeutet; R50 O oder S bedeutet; R51 N3, SH, NH2, NO2 oder OR'7 bedeutet; R52 Wasserstoff, Niederalkyl, Amin, OR'7 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz bedeutet oder R51 und R52 zusammengenommen mit dem Phosphoratom, an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring mit 5 bis 8 Atomen in der Ringstruktur vervollständigen; X1 Halogen bedeutet; X2 und X3 jeweils Wasserstoff oder Halogen bedeuten; Y1 und Y2 unabhängig voneinander oder zusammen OH oder ein Rest sein können, der zu einer Hydroxylgruppe hydrolysiert werden kann, einschließlich cyclischer Derivate, in denen Y1 und Y2 über einen Ring mit 5 bis 8 Atomen in der Ringstruktur verbunden sind; m Null oder eine ganze Zahl im Bereich von 1 bis 8 ist; und n eine ganze Zahl im Bereich von 1 bis 8 ist.
  7. Verwendung eines oder mehrerer Dipeptidylpeptidase IV (DPIV)-Inhibitoren und eines oder mehrerer anderer therapeutischer Mittel oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon für die Herstellung eines Arzneimittels zur Modifizierung des Stoffwechsels eines Peptidhormons bei einem Lebewesen, wobei das andere therapeutische Mittel aus Insulin, M1-Rezeptorantagonisten, Prolactin-Inhibitoren, Mitteln, die auf einen ATP-abhängigen Kanal von β-Zellen wirken, Metformin und Glucosidase-Inhibitoren ausgewählt ist, und das Peptidhormon aus Wachstumshormonfreisetzendem Faktor (GHRF), vasoaktivem intestinalem Peptid (VIP), Peptidhistidinisoleucin (PHI), Hypophyse-Adenylatcyclase-aktivierendem Peptid (PACAP), Magensäure-hemmendem Peptid (GIP), Helodermin, Peptid YY und Neuropeptid Y ausgewählt ist.
  8. Verwendung eines Boronylpeptidomimetikums eines Peptids, ausgewählt aus Pro-Pro, Ala-Pro und (D)-Ala-(L)-Ala und eines oder mehrerer anderer therapeutischer Mittel oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon für die Herstellung eines Arzneimittels zur Modifizierung des Glucose-Stoffwechsels eines Lebewesens, wobei das andere therapeutische Mittel aus Insulin, M1-Rezeptorantagonisten, Prolactin-Inhibitoren, Mitteln, die auf einen ATP-abhängigen Kanal von β-Zellen wirken, Metformin und Glucosidase-Inhibitoren ausgewählt ist.
  9. Verwendung nach Anspruch 8, wobei das Boronylpeptidomimetikum durch die allgemeine Formel:
    Figure 00070001
    wiedergegeben ist, wobei jedes A unabhängig voneinander einen 4- bis 8-gliedrigen Heterocyclus bedeutet, der das N- und ein Cα-Kohlenstoffatom einschließt; R2 abwesend ist oder einen oder mehrere Substituenten an dem Ring A bedeutet, von denen jeder unabhängig voneinander Halogen, Niederalkyl, Niederalkenyl, Niederalkinyl, Carbonyl, Thiocarbonyl, Amino, Acylamino, Amido, Cyano, Nitro, Azido, Sulfat, Sulfonat, Sulfonamido, -(CH2)m-R7, -(CH2)m-OH, -(CH2)m-O-Niederalkyl, -(CH2)m-O-Niederalkenyl, -(CH2)n-O-(CH2)m-R7, -(CH2)m-SH, -(CH2)m-S-Niederalkyl, -(CH2)m-S-Niederalkenyl oder -(CH2)n-S-(CH2)m-R7 sein kann; R3 Wasserstoff oder Halogen, Niederalkyl, Niederalkenyl, Niederalkinyl, Carbonyl, Thiocarbonyl, Amino, Acylamino, Amido, Cyano, Nitro, Azido, Sulfat, Sulfonat, Sulfonamido, -(CH2)m-R7, -(CH2)m-OH, -(CH2)m-O-Niederalkyl, -(CH2)m-O-Niederalkenyl, -(CH2)n-O-(CH2)m-R7, -(CH2)m-SH, -(CH2)m-S-Niederalkyl, -(CH2)m-S-Niederalkenyl oder -(CH2)n-S-(CH2)m-R7 bedeutet; R6 Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, -(CH2)m-R7, -(CH2)m-OH, -(CH2)m-O-Alkyl, -(CH2)m-O-Alkenyl, -(CH2)m-O-Alkinyl, -(CH2)m-O-(CH2)m-R7, -(CH2)m-SH, -(CH2)m-S-Alkyl, -(CH2)m-S-Alkenyl, -(CH2)m-S-Alkinyl oder -(CH2)m-S-(CH2)m-R7 bedeutet; R7 bei jedem Vorkommen ein substituiertes oder unsubstituiertes Aryl, Aralkyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl oder einen Heterocyclus bedeutet; R30 ein(en) C-terminal verknüpften/es Aminosäurerest oder Aminosäure-Analogon oder ein C-terminal verknüpftes Peptid oder Peptid-Analogon oder eine Amino-Schutzgruppe oder
    Figure 00080001
    bedeutet; R32 einen kleinen hydrophoben Rest bedeutet; R62 Niederalkyl oder Halogen bedeutet; Y1 und Y2 unabhängig voneinander oder zusammen OH oder ein Rest sein können, der zu einer Hydroxylgruppe hydrolysiert werden kann, einschließlich cyclischer Derivate, bei denen Y1 und Y2 über einen Ring mit 5 bis 8 Atomen in der Ringstruktur verbunden sind; m Null oder eine ganze Zahl im Bereich von 1 bis 8 ist; und n eine ganze Zahl im Bereich von 1 bis 8 ist.
  10. Verwendung nach Anspruch 9, wobei das Boronylpeptidomimetikum einen EC50-Wert zur Hemmung der Glucose-Toleranz von 10 nM oder weniger aufweist.
  11. Verwendung eines oder mehrerer Protease-Inhibitoren, die die DPIV-vermittelte Proteolyse mit einem Ki-Wert im nanomolaren oder niedrigeren Bereich hemmen, und eines oder mehrerer anderer therapeutischer Mittel oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon für die Herstellung eines Arzneimittels zur Modifizierung des Glucose-Stoffwechsels bei einem Glucose-intoleranten Lebewesen, wobei das andere therapeutische Mittel aus Insulin, M1-Rezeptorantagonisten, Prolactininhibitoren, Mitteln, die auf einen ATP-abhängigen Kanal von β-Zellen wirken, Metformin und Glucosidase-Inhibitoren ausgewählt ist.
  12. Verwendung eines oder mehrerer Protease-Inhibitoren und eines oder mehrerer anderer therapeutischer Mittel oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon für die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Diabetes vom Typ II bei einem Glucose-intoleranten Lebewesen, wobei das andere therapeutische Mittel aus Insulin, M1-Rezeptorantagonisten, Prolactininhibitoren, Mitteln, die auf einen ATP-abhängigen Kanal von β-Zellen wirken, Metformin und Glucosidase-Inhibitoren ausgewählt ist.
  13. Verwendung eines oder mehrerer Dipeptidylpeptidase N (DPIV)-Inhibitoren und eines oder mehrerer anderer therapeutischer Mittel oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon für die Herstellung eines Arzneimittels zur Modifizierung des Stoffwechsels eines Peptidhormons bei einem Glucose-intoleranten Lebewesen, wobei das andere therapeutische Mittel aus Insulin, M1-Rezeptorantagonisten, Prolactin-Inhibitoren, Mitteln, die auf einen ATP-abhängigen Kanal von β-Zellen wirken, Metformin und Glucosidase-Inhibitoren ausgewählt ist und der Inhibitor DPIV mit einem Ki-Wert im nanomolaren oder niedrigeren Bereich hemmt, in einer Menge, die ausreicht, um die Plasma-Halbwertszeit des Peptidhormons zu erhöhen, wobei das Peptidhormon aus Wachstumshormon-freisetzendem Faktor (GHRF), vasoaktivem intestinalem Peptid (VIP), Peptidhistidinisoleucin (PHI), Hypophyse-Adenylatcyclase-aktivierendem Peptid (PACAP), Magensäure-hemmendem Peptid (GIP), Helodermin, Peptid YY und Neuropeptid Y ausgewählt ist.
  14. Verwendung eines Boronylpeptidomimetikum-Inhibitors eines Peptids, ausgewählt aus Pro-Pro, Ala-Pro und (D)-Ala-(L)-Ala und eines oder mehrerer anderer therapeutischer Mittel oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon für die Herstellung eines Arzneimittels zur Modifizierung des Glucose-Stoffwechsels eines Glucose-intoleranten Lebewesens, wobei das andere therapeutische Mittel aus Insulin, M1-Rezeptorantagonisten, Prolactin-Inhibitoren, Mitteln, die auf einen ATP-abhängigen Kanal von β-Zellen wirken, Metformin und Glucosidase-Inhibitoren ausgewählt ist.
  15. Verwendung nach Anspruch 14, wobei die Glucose-Intoleranz bei dem Lebewesen eine Folge eines Fehlens oder einer Störung des ein Peptid vom Glucagon-Typ codierenden Gens ist.
  16. Verwendung nach Anspruch 15, wobei das Peptid vom Glucagon-Typ GLP-2 ist.
  17. Verwendung nach Anspruch 1, 2, 9, 11, 12, 13 oder 14, wobei der Inhibitor einen EC50-Wert zur Modifizierung des Glucose-Stoffwechsels aufweist, der mindestens eine Größenordnung kleiner ist als sein EC50-Wert für die Immunsuppression.
  18. Verwendung nach Anspruch 1, 2, 9, 11, 12, 13 oder 14, wobei der Inhibitor einen EC50-Wert zur Hemmung der Glucosetoleranz im nanomolaren oder niedrigeren Bereich aufweist.
  19. Verwendung nach einem der Ansprüche 1, 2, 11, 12, 13 oder 14, wobei der Inhibitor einen Ki-Wert für die DPIV-Hemmung von 10 nM oder weniger aufweist.
  20. Verwendung nach Anspruch 1, 2, 11, 12 oder 13, wobei der Inhibitor ein Peptidomimetikum eines Peptids ist, das aus Pro-Pro, Ala-Pro und (D)-Ala-(L)-Ala ausgewählt ist.
  21. Verwendung nach Anspruch 1, 2, 11, 12, 13 oder 14, wobei der Inhibitor ein Molekulargewicht von weniger als 7500 amu aufweist.
  22. Verwendung nach Anspruch 11, 12, 13 oder 14, wobei der Inhibitor durch die allgemeine Formel VII:
    Figure 00110001
    dargestellt ist, wobei: A einen 4- bis 8-gliedrigen Heterocyclus bedeutet, der ein N- und ein Cα-Kohlenstoffatom einschließt; Z C oder N bedeutet; W CN, -CH-NR5,
    Figure 00110002
    bedeutet; R1 ein(en) C-terminal verknüpften/es Aminosäurerest oder Aminosäure-Analogon oder ein C-terminal verknüpftes Peptid oder Peptid-Analogon oder eine Amino-Schutzgruppe,
    Figure 00110003
    bedeutet; R2 abwesend ist oder einen oder mehrere Substituenten an dem Ring A bedeutet, von denen jeder unabhängig Halogen, Niederalkyl, Niederalkenyl, Niederalkinyl, Carbonyl, Thiocarbonyl, Amino, Acylamino, Amido, Cyano, Nitro, Azido, Sulfat, Sulfonat, Sulfonamido, -(CH2)m-R7, -(CH2)m-OH, -(CH2)m-O-Niederalkyl, -(CH2)m-O-Niederalkenyl, -(CH2)n-O-(CH2)m-R7, -(CH2)m-SH, -(CH2)m-S-Niederalkyl, -(CH2)m-S-Niederalkenyl oder -(CH2)n-S-(CH2)m-R7 sein kann; falls Z N ist, R3 Wasserstoff bedeutet; falls Z C ist, R3 Wasserstoff oder Halogen, Niederalkyl, Niederalkenyl, Niederalkinyl, Carbonyl, Thiocarbonyl, Amino, Acylamino, Amido, Cyano, Nitro, Azido, Sulfat, Sulfonat, Sulfonamido, -(CH2)m-R7, -(CH2)m OH, -(CH2)m-O-Niederalkyl, -(CH2)m-O-Niederalkenyl, -(CH2)n-O-(CH2)m-R7, -(CH2)m-SH, -(CH2)m-S-Niederalkyl, -(CH2)m-S-Niederalkenyl oder -(CH2)n-S-(CH)m-R7 ist; R5 Wasserstoff Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, -C(X1)(X2)X3, -(CH2)m-R7, -(CH)n-OH, -(CH2)n-O-Alkyl, -(CH)n-O-Alkenyl, -(CH)n-O-Alkinyl, -(CH)n-O-(CH)m-R7, -(CH)n-SH, -(CH)n-S-Alkyl, -(CH2)n-S-Alkenyl, -(CH2)n-S-Alkinyl, -(CH2)n-S-(CH2)m-R7, -C(O)C(O)NH2 oder -C(O)C(O)OR'7 bedeutet; R6 Wasserstoff Halogen, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, -(CH2)m-R7, -(CH2)m-OH, -(CH)m-O-Alkyl, -(CH)m-O-Alkenyl, -(CH2)m-O-Alkinyl, -(CH)m-O-(CH2)m-R7, -(CH)m-SH, -(CH)m-S-Alkyl, -(CH2)m-S-Alkenyl, (CH2)m-S-Alkinyl, -(CH)m-S-(CH)m-R7,
    Figure 00120001
    bedeutet; R7 bei jedem Vorkommen ein substituiertes oder unsubstituiertes Aryl, Aralkyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl oder Heterocyclyl bedeutet; R'7 bei jedem Vorkommen Wasserstoff oder ein substituiertes oder unsubstituiertes Alkyl, Alkenyl, Aryl, Aralkyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl oder Heterocyclyl bedeutet; R8 und R9 jeweils unabhängig Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, -(CH2)m-R7, -C(=O)-Alkyl, -C(=O)-Alkenyl, -C(=O)-Alkinyl oder -C(=O)-(CH2)m-R7 bedeuten; oder R8 und R9 zusammengenommen mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring mit 4 bis 8 Atomen in der Ringstruktur vervollständigen; R50 O oder S bedeutet; R51 N3, SH, NH2, NO2 oder OR'7 bedeutet; R52 Wasserstoff, Niederalkyl, Amin, OR'7 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz bedeutet oder R51 und R52 zusammengenommen mit dem Phosphoratom, an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring mit 5 bis 8 Atomen in der Ringstruktur vervollständigen; X1 Halogen bedeutet; X2 und X3 jeweils Wasserstoff oder Halogen bedeuten; m Null oder eine ganze Zahl im Bereich von 1 bis 8 ist; und n eine ganze Zahl im Bereich von 1 bis 8 ist.
  23. Verwendung nach Anspruch 22, wobei W CN, -CH=NR5,
    Figure 00130001
    bedeutet; R5 Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, -C(X1)(X2)X3, -(CH2)m-R7, -(CH2)n-OH, -(CH2)n-O-Alkyl, -(CH2)n-O-Alkenyl, -(CH)n-O-Alkenyl, -(CH2)n-O-(CH)m-R7, -(CH2)n-SH, -(CH2)n-S-Alkyl, -(CH2)n-S-Alkenyl, -(CH2)n-S-Alkinyl, -(CH2)n-S-(CH2)m-R7, -C(O)C(O)NH2 oder -C(O)C(O)OR'7 bedeutet; R7 bei jedem Vorkommen ein substituiertes oder unsubstituiertes Aryl, Aralkyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl oder Heterocyclyl bedeutet; R'7 bei jedem Vorkommen Wasserstoff oder ein substituiertes oder unsubstituiertes Alkyl, Alkenyl, Aryl, Aralkyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl oder Heterocyclyl bedeutet; Y1 und Y2 unabhängig voneinander oder zusammen Hydroxyl sein können oder Y1 und Y2 zusammengenommen über einen Ring mit 5 bis 8 Atomen in der Ringstruktur verbunden sind, der unter physiologischen Bedingungen zu Hydroxygruppen hydrolysiert wird; R50 O oder S bedeutet; R51 N3, SH, NH2, NO2 oder OR'7 bedeutet; R52 Wasserstoff, Niederalkyl, Amin, OR'7 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz bedeutet oder R51 und R52 zusammengenommen mit dem Phosphoratom, an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring mit 5 bis 8 Atomen in der Ringstruktur vervollständigen; X1 Halogen bedeutet; und X2 und X3 jeweils Wasserstoff oder Halogen bedeuten.
  24. Verwendung nach Anspruch 1, 2 oder 22, wobei der Inhibitor durch die allgemeine Formel:
    Figure 00140001
    dargestellt ist, wobei R1 ein(en) C-terminal verknüpften/es Aminosäurerest oder Aminosäure-Analogon oder ein C-terminal verknüpftes Peptid oder Peptid-Analogon,
    Figure 00140002
    bedeutet; R6 Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, -(CH2)m-R7, -(CH2)m-OH, -(CH2)m-O-Alkyl, -(CH2)m-O-Alkenyl, -(CH2)m-O-Alkinyl, -(CH2)m-O-(CH2)m-R7, -(CH2)m-SH, -(CH2)m-S-Alkyl, -(CH2)m-S-Alkenyl, -(CH2)m-S-Alkinyl, -(CH2)m-S-(CH2)m-R7,
    Figure 00140003
    bedeutet; R7 Aryl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl oder einen Heterocyclus bedeutet; R8 und R9 jeweils unabhängig Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, -(CH2)m-R7, -C(=O)-Alkyl, -C(=O)-Alkenyl, -C(=O)-Alkenyl oder -C(=O)-(CH2)m-R7 bedeuten oder R8 und R9 zusammengenommen mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring mit 4 bis 8 Atomen in der Ringstruktur vervollständigen; X1, X2 und X3 jeweils Wasserstoff oder Halogen bedeuten; m Null oder eine ganze Zahl im Bereich von 1 bis 8 ist; und n eine ganze Zahl im Bereich von 1 bis 8 ist.
  25. Verwendung nach Anspruch 22, wobei der Inhibitor durch die allgemeine Formel Xa oder Xb:
    Figure 00150001
    dargestellt ist, wobei A einen 4- bis 8-gliedrigen Heterocyclus bedeutet, der ein N- und ein Cα-Kohlenstoffatom einschließt; W CN, -CH=NR5,
    Figure 00150002
    bedeutet; R5 Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkenyl, -C(X1)(X2)X3, -(CH2)m-R7, -(CH2)n-OH, -(CH2)n-O-Alkyl, -(CH2)n-O-Alkenyl, -(CH2)n-O-Alkenyl, -(CH2)n-O-(CH2)m-R7, -(CH2)n-SH, -(CH2)n-S-Alkyl, -(CH2)n-S-Alkenyl, -(CH2)n-S-Alkinyl, -(CH2)n-S-(CH2)m-R7, -C(O)C(O)NH2 oder -C(O)C(O)OR'7 bedeutet; R6 Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, -(CH2)m-R7, -(CH2)m-OH, -(CH2)m-O-Alkyl, -(CH2)m-O-Alkenyl, -(CH2)m-O-Alkinyl, -(CH2)m-O-(CH2)m-R7, -(CH2)m-SH, -(CH2)m-S-Alkyl, -(CH2)m-S-Alkenyl, -(CH2)m-S-Alkinyl, -(CH2)m-S-(CH2)m-R7,
    Figure 00160001
    bedeutet; R7 bei jedem Vorkommen ein substituiertes oder unsubstituiertes Aryl, Aralkyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl oder Heterocyclyl bedeutet; R'7 bei jedem Vorkommen Wasserstoff oder ein substituiertes oder unsubstituiertes Alkyl, Alkenyl, Aryl, Aralkyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl oder Heterocyclyl bedeutet; R8 und R9 jeweils unabhängig Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, -(CH2)m-R7, -C(=O)-Alkyl, -C(=O)-Alkenyl, -C(=O)-Alkinyl oder -C(=O)-(CH2)m-R7 bedeuten; oder R8 und R9 zusammengenommen mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring mit 4 bis 8 Atomen in der Ringstruktur vervollständigen; R32 ein kleiner hydrophober Rest ist; R30 ein(en) C-terminal verknüpften/es Aminosäurerest oder Aminosäure-Analogon oder ein C-terminal verknüpftes Peptid oder Peptid-Analogon oder eine Amino-Schutzgruppe bedeutet, R50 O oder S bedeutet; R51 N3, SH, NH2, NO2 oder OR'7 bedeutet; R52 Wasserstoff, Niederalkyl, Amin, OR'7 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz bedeutet oder R51 und R52 zusammengenommen mit dem Phosphoratom, an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring mit 5 bis 8 Atomen in der Ringstruktur vervollständigen; X1 Halogen bedeutet; X2 und X3 jeweils Wasserstoff oder Halogen bedeuten; Y1 und Y2 unabhängig oder zusammen OH oder ein Rest sein können, der zu einer Hydroxylgruppe hydrolysiert werden kann, einschließlich cyclischer Derivate, in denen Y1 und Y2 über einen Ring mit 5 bis 8 Atomen in der Ringstruktur verbunden sind; m Null oder eine ganze Zahl im Bereich von 1 bis 8 ist; und n eine ganze Zahl im Bereich von 1 bis 8 ist.
  26. Verwendung eines oder mehrerer Dipeptidylpeptidase-Inhibitoren und eines oder mehrerer anderer therapeutischer Mittel oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon für die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Diabetes vom Typ II bei einem Lebewesen, wobei das andere therapeutische Mittel aus Insulin, M1-Rezeptorantagonisten, Prolactin-Inhibitoren, Mitteln, die auf ATP-abhängige Kanäle von β-Zellen wirken, Metformin und Glucosidase-Inhibitoren ausgewählt ist und der Inhibitor durch die allgemeine Formel I:
    Figure 00170001
    dargestellt ist, wobei A einen 4- bis 8-gliedrigen Heterocyclus bedeutet, der ein N- und ein Cα-Kohlenstoffatom einschließt; Z C oder N bedeutet; W CN, -CH=NR5,
    Figure 00170002
    bedeutet; R1 ein(en) C-terminal verknüpften/es Aminosäurerest oder Aminosäure-Analogon oder ein C-terminal verknüpftes Peptid oder Peptid-Analogon oder eine Amino-Schutzgruppe oder
    Figure 00170003
    bedeutet; R2 abwesend ist oder einen oder mehrere Substituenten an dem Ring A bedeutet, von denen jeder unabhängig Halogen, Niederalkyl, Niederalkenyl, Niederalkinyl, Carbonyl, Thiocarbonyl, Amino, Acylamino, Amido, Cyano, Nitro, Azido, Sulfat, Sulfonat, Sulfonamido, -(CH2)m-R7, -(CH2)m-OH, -(CH2)m-O-Niederalkyl, -(CH2)m-O-Niederalkenyl, -(CH2)n-O-(CH2)m-R7, -(CH2)m-SH, -(CH2)m-S-Niederalkyl, -(CH2)m-S-Niederalkenyl oder -(CH)n-S-(CH2)m-R7 sein kann; falls Z N ist, R3 Wasserstoff bedeutet; falls Z C ist, R3 Wasserstoff oder Halogen, Niederalkyl, Niederalkenyl, Niederalkinyl, Carbonyl, Thiocarbonyl, Amino, Acylamino, Amido, Cyano, Nitro, Azido, Sulfat, Sulfonat, Sulfonamido, -(CH)m-R7, -(CH2)m-OH, -(CH2)m-O-Niederalkyl, -(CH2)m-O-Niederalkenyl, -(CH2)m-O-(CH2)m-R7, -(CH2)m-SH, -(CH2)m-S-Niederalkyl, -(CH2)m-S-Niederalkenyl oder -(CH2)n-S-(CH2)m-R7 ist; R5 Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, -C(X1)(X2)X3, -(CH2)m-R7, -(CH)n-OH, -(CH2)n-O-Alkyl, -(CH2)n-O-Alkenyl, -(CH2)n-O-Alkinyl, -(CH2)n-O-(CH2)m-R7, -(CH2)n-SH, -(CH2)n-S-Alkyl, -(CH2)n-S-Alkenyl, -(CH2)n-S-Alkinyl, -(CH2)n-S-(CH2)m-R7, -C(O)C(O)NH2 oder -C(O)C(O)OR'7 bedeutet; R6 Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, -(CH2)m-R7, -(CH2)m-OH, -(CH2)m-O-Alkyl, -(CH2)m-O-Alkenyl, -(CH2)m-O-Alkenyl, -(CH2)m-O-(CH2)m-R7, -(CH2)m-SH, -(CH2)m-S-Alkyl, -(CH2)m-S-Alkenyl, -(CH2)m-S-Alkinyl, -(CH2)m-S-(CH2)m-R7,
    Figure 00180001
    bedeutet; R7 bei jedem Vorkommen ein substituiertes oder unsubstituiertes Aryl, Aralkyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl oder Heterocyclyl bedeutet; R'7 bei jedem Vorkommen Wasserstoff oder ein substituiertes oder unsubstituiertes Alkyl, Alkenyl, Aryl, Aralkyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl oder Heterocyclyl bedeutet; R8 und R9 jeweils unabhängig Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, -(CH2)m-R7, -C(=O)-Alkyl, -C(=O)-Alkenyl, -C(=O)-Alkinyl oder -C(=O)-(CH2)m-R7 bedeuten; oder R8 und R9 zusammengenommen mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring mit 4 bis 8 Atomen in der Ringstruktur vervollständigen; R50 O oder S bedeutet; R51 N3, SH, NH2, NO2 oder OR'7 bedeutet; R52 Wasserstoff, Niederalkyl, Amin, OR'7 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz bedeutet oder R51 und R52 zusammengenommen mit dem Phosphoratom, an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring mit 5 bis 8 Atomen in der Ringstruktur vervollständigen; X1 Halogen bedeutet; X2 und X3 jeweils Wasserstoff oder Halogen bedeuten; Y1 und Y2 unabhängig oder zusammen OH oder Alkoxyl sein können, oder Y1 und Y2 zusammengenommen über einen Ring mit 5 bis 8 Atomen in der Ringstruktur verbunden sind, der unter physiologischen Bedingungen zu Hydroxygruppen hydrolysiert wird; m Null oder eine ganze Zahl im Bereich von 1 bis 8 ist; und n eine ganze Zahl im Bereich von 1 bis 8 ist.
  27. Verwendung nach Anspruch 5, 22 oder 26, wobei W
    Figure 00190001
    bedeutet.
  28. Verwendung nach Anspruch 5, 22 oder 26, wobei R1
    Figure 00190002
    bedeutet; R36 einen kleinen hydrophoben Rest bedeutet und R38 Wasserstoff ist oder R36 und R38 zusammen einen 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus bilden, der das N- und ein Cα-Kohlenstoffatom wie vorstehend definiert beinhaltet; und R40 ein(en) C-terminal verknüpften/es Aminosäurerest oder Aminosäure-Analogon oder ein C-terminal verknüpftes Peptid oder Peptid-Analogon oder eine Amino-Schutzgruppe bedeutet.
  29. Verwendung nach Anspruch 4, 22 oder 26, wobei R5 Wasserstoff oder ein halogeniertes Niederalkyl ist.
  30. Verwendung nach Anspruch 4, 22 oder 26, wobei X1 Fluor ist und X2 und X3, falls sie Halogenatome sind, Fluor sind.
  31. Verwendung nach Anspruch 4, 22 oder 26, wobei der Inhibitor durch die allgemeine Formel (II):
    Figure 00200001
    dargestellt ist, wobei R7 ein(en) C-terminal verknüpften/es Aminosäurerest oder Aminosäure-Analogon oder ein C-terminal verknüpftes Peptid oder Peptid-Analogon,
    Figure 00200002
    bedeutet, R6 Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, -(CH2)m-R7, -(CH2)m-OH, -(CH2)m-O-Alkyl, -(CH2)m-O-Alkenyl, -(CH2)m-O-Alkinyl, -(CH2)m-O-(CH2)m-R7, -(CH2)m-SH, -(CH2)m-S-Alkyl, -(CH2)m-S-Alkenyl, -(CH2)m-S-Alkenyl, -(CH2)m-S-(CH2)m-R7,
    Figure 00200003
    Figure 00210001
    bedeutet; R7 Aryl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl oder einen Heterocyclus bedeutet; R8 und R9 jeweils unabhängig Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, -(CH2)m-R7, -C(=O)-Alkyl, -C(=O)-Alkenyl, -C(=O)-Alkinyl oder -C(=O)-(CH2)m-R7 bedeuten oder R8 und R9 zusammengenommen mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring mit 4 bis 8 Atomen in der Ringstruktur vervollständigen; R11 und R12 jeweils unabhängig Wasserstoff, Alkyl oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz bedeuten oder R11 und R12 zusammengenommen mit den O-B-O-Atomen, an die sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring mit 5 bis 8 Atomen in der Ringstruktur vervollständigen; m Null oder eine ganze Zahl im Bereich von 1 bis 8 ist; und n eine ganze Zahl im Bereich von 1 bis 8 ist.
  32. Verwendung nach Anspruch 4, 22 oder 26, wobei der Inhibitor durch die allgemeine Formel III:
    Figure 00210002
    dargestellt ist, wobei R1 ein(en) C-terminal verknüpften/es Aminosäurerest oder ein Aminosäure-Analogon oder ein C-terminal verknüpftes Peptid oder Peptid-Analogon,
    Figure 00210003
    bedeutet; R6 Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, -(CH2)m-R7, -(CH2)m-OH, -(CH2)m-O-Alkyl, -(CH2)m-O-Alkenyl, -(CH2)m-O-Alkinyl, -(CH2)m-O-(CH2)m-R7, -(CH2)m-SH, -(CH2)m-S-Alkyl, -(CH2)m-S-Alkenyl, -(CH2)m-S-Alkinyl, -(CH2)m-S-(CH2)m-R7,
    Figure 00220001
    bedeutet; R7 Aryl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl oder einen Heterocyclus bedeutet; R8 und R9 jeweils unabhängig Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl -(CH2)m-R7, -C(=O)-Alkyl, -C(=O)-Alkenyl, -C(=O)-Alkinyl oder -C(=O)-(CH2)m-R7 bedeuten; oder R8 und R9 zusammengenommen mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring mit 4 bis 8 Atomen in der Ringstruktur vervollständigen; m Null oder eine ganze Zahl im Bereich von 1 bis 8 ist; und n eine ganze Zahl im Bereich von 1 bis 8 ist.
  33. Verwendung nach Anspruch 26, wobei der Inhibitor durch die allgemeine Formel:
    Figure 00220002
    dargestellt ist, wobei R1 ein(en) C-terminal verknüpften/es Aminosäurerest oder Aminosäure-Analogon oder ein C-terminal verknüpftes Peptid oder Peptid-Analogon oder eine Amino-Schutzgruppe oder
    Figure 00220003
    bedeutet; R6 Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, -(CH2)m-R7, -(CH2)m-OH, -(CH2)m-O-Alkyl, -(CH2)m-O-Alkenyl, -(CH2)m-O-Alkinyl, -(CH2)m-O-(CH2)m-R7, -(CH2)m-SH, -(CH2)m-S-Alkyl, -(CH2)m-S-Alkenyl, -(CH2)m-S-Alkinyl, -(CH2)m-S-(CH2)m-R7,
    Figure 00230001
    bedeutet; R7 Aryl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl oder einen Heterocyclus bedeutet; R8 und R9 jeweils unabhängig Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, -(CH2)m-R, -C(=O)-Alkyl, -C(=O)-Alkenyl, -C(=O)-Alkinyl, -C(=O)-(CH2)m-R7 bedeuten; oder R8 und R9 zusammengenommen mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring mit 4 bis 8 Atomen in der Ringstruktur vervollständigen; X1, X2 und X3 jeweils Wasserstoff oder Halogen bedeuten; m Null oder eine ganze Zahl im Bereich von 1 bis 8 ist; und n eine ganze Zahl im Bereich von 1 bis 8 ist.
  34. Verwendung nach Anspruch 26, wobei der Inhibitor durch die allgemeine Formel IVa oder IVb:
    Figure 00230002
    dargestellt ist, wobei A einen 4- bis 8-gliedrigen Heterocyclus bedeutet, der ein N- und ein Cα-Kohlenstoffatom einschließt; W CN, -CH=NR5,
    Figure 00230003
    bedeutet; R2 abwesend ist oder einen oder mehrere Substituenten an dem Ring A bedeutet, von denen jeder unabhängig Halogen, Niederalkyl, Niederalkenyl, Niederalkinyl, Carbonyl, Thiocarbonyl, Amino, Acylamino, Amido, Cyano, Nitro, Azido, Sulfat, Sulfonat, Sulfonamido, -(CH)m-R7, -(CH2)m-OH, -(CH2)m-O-Niederalkyl, -(CH2)m-O-Niederalkenyl, -(CH2)n-O-(CH2)m-R7, -(CH2)m-SH, -(CH2)m-S-Niederalkyl, -(CH2)m-S-Niederalkenyl oder -(CH)m-S-(CH2)m-R7 sein kann; R3 Wasserstoff oder Halogen, Niederalkyl, Niederalkenyl, Niederalkinyl, Carbonyl, Thiocarbonyl, Amino, Acylamino, Amido, Cyano, Nitro, Azido, Sulfat, Sulfonat, Sulfonamido, -(CH2)m-R7, -(CH2)m-R7, -(CH2)m-OH, -(CH2)m-O-Niederalkyl, -(CH2)m-O-Niederalkenyl, -(CH2)m-O-(CH2)n-R7, -(CH2)m-SH, -(CH2)m-S-Niederalkyl, -(CH2)m-S-Niederalkenyl oder -(CH2)n-S-(CH2)m-R7 bedeutet; R5 Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, -C(X1)(X2)X3, -(CH2)m-R7, -(CH2)n-OH, -(CH2)n-O-Alkyl, -(CH2)n-O-Alkenyl, -(CH2)n-O-Alkinyl, -(CH2)n-O-(CH)m-R7, -(CH2)n-SH, -(CH2)n-S-Alkyl, -(CH2)n-S-Alkenyl, -(CH2)n-S-Alkinyl, -(CH2)n-S-(CH2)m-R7, -C(O)C(O)NH2 oder -C(O)C(O)OR'7 bedeutet; R7 bei jedem Vorkommen ein substituiertes oder unsubstituiertes Aryl, Aralkyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl oder Heterocyclyl bedeutet; R'7 bei jedem Vorkommen Wasserstoff oder ein substituiertes oder unsubstituiertes Alkyl, Alkenyl, Aryl, Aralkyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl oder Heterocyclyl bedeutet; R30 ein(en) C-terminal verknüpften/es Aminosäurerest oder Aminosäure-Analogon oder ein C-terminal verknüpftes Peptid oder Peptid-Analogon oder eine Amino-Schutzgruppe bedeutet; R32 ein kleiner hydrophober Rest ist; R50 O oder S bedeutet; R51 N3, SH, NH2, NO2 oder OR'7 bedeutet; R52 Wasserstoff, Niederalkyl, Amin, OR'7 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz bedeutet oder R51 und R52 zusammengenommen mit dem Phosphoratom, an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring mit 5 bis 8 Atomen in der Ringstruktur vervollständigen; X1 Halogen bedeutet; X2 und X3 jeweils Wasserstoff oder Halogen bedeuten; m Null oder eine ganze Zahl im Bereich von 1 bis 8 ist; und n eine ganze Zahl im Bereich von 1 bis 8 ist.
  35. Verwendung nach Anspruch 1, 5, 22, 26 oder 33, wobei der Ring A durch die Formel
    Figure 00250001
    dargestellt ist, wobei n 1 oder 2 ist.
  36. Verwendung nach Anspruch 1, 5, 22, 26 oder 33, wobei R2 abwesend ist oder einen kleinen hydrophoben Rest bedeutet.
  37. Verwendung nach Anspruch 1, 5, 22, 26 oder 33, wobei R3 Wasserstoff oder ein kleiner hydrophober Rest ist.
  38. Verwendung nach Anspruch 26, wobei der Inhibitor ein Peptidomimetikum eines Peptids ist, das aus Pro-Pro und Ala-Pro ausgewählt ist.
  39. Verwendung nach Anspruch 1, 9, 11, 12, 13, 14 oder 26, wobei der Inhibitor einen EC50-Wert für die Immunsuppression im μM-Bereich oder einem höheren Bereich aufweist.
  40. Verwendung nach Anspruch 1, 9, 11, 12, 13, 14 oder 26, wobei der Inhibitor oral verabreicht wird.
  41. Verwendung nach Anspruch 1, 9, 11, 12, 13, 14 oder 26, wobei die Verabreichung des Inhibitors eine oder mehrere der Eigenschaften Insulinresistenz, Glucose-Intoleranz, Hyperglykämie, Hyperinsulinämie, Fettsucht, Hyperlipidämie oder Hyperlipoproteinämie herabsetzt.
  42. Verwendung nach einem der Ansprüche 1, 2, 7, 8, 11–14 oder 26, wobei die einzelnen Komponenten gleichzeitig zu dosieren sind.
  43. Verwendung nach einem der Ansprüche 1, 2, 7, 8 11–14 oder 26, wobei die einzelnen Komponenten aufeinanderfolgend zu dosieren sind.
  44. Verwendung nach einem der Ansprüche 1, 2, 7, 8, 11–14 oder 26, wobei die einzelnen Komponenten getrennt zu dosieren sind.
  45. Verwendung nach einem der Ansprüche 1, 2, 7, 8, 11–14 oder 26, wobei die einzelnen Komponenten in der gleichen Zusammensetzung zu dosieren sind.
  46. Verwendung nach einem der Ansprüche 1, 2, 7, 8, 11–14 oder 26, wobei das andere therapeutische Mittel aus Insulin, M1-Rezeptorantagonisten, Prolactin-Inhibitoren, Mitteln, die auf einen ATP-abhängigen Kanal von β-Zellen wirken, Metformin und Glucosidase-Inhibitoren ausgewählt ist.
  47. Verwendung nach Anspruch 46, wobei der M1-Rezeptorantagonist aus quartären Aminen, tertiären Aminen, tricyclischen Aminen, Pirenzepin, Methylscopolamin, Benzotropin, Hexahydrosila-difendiolhydrochlorid, (+/–)-3-Chinuclidinylxanthen-9-carboxylathemioxalat und Atropin ausgewählt ist.
  48. Verwendung nach Anspruch 44, wobei der Prolactin-Inhibitor aus d2-Dopamin-Agonisten, Prolactin-hemmenden Ergoalkaloiden und Prolactin-hemmenden Dopamin-Agonisten ausgewählt ist.
  49. Verwendung nach Anspruch 46, wobei der Prolactin-hemmende Dopamin-Agonist aus 2-Brom-α-ergocriptin, 6-Methyl-8-beta-carbobenzyloxyaminomethyl-10-α-ergolin, 8-Acylaminoergolinen, 6-Methyl-8-α-(N-acyl)amino-9-ergolin, 6-Methyl-8-α-(N-phenylacetyl)amino-9-ergolin, Ergocornin, 9,10-Dihydroergocornin, D-2-Halo-6-alkyl-8-substituierten Ergolinen, D-2-Brom-6-methyl-8-cynomethylergolin, Carbidopa, Benserazid, anderen Dopadecarboxylase-Inhibitoren, L-Dopa und Dopamin ausgewählt ist.
  50. Verwendung nach Anspruch 44, wobei das Mittel, das auf einen ATP-abhängigen Kanal von β-Zellen wirkt, aus Glibenclamid, Glipizid, Gliclazid und AG-EE 623 ZW ausgewählt ist.
  51. Verwendung nach Anspruch 44, wobei der Glucosidase-Inhibitor Acarbose ist.
  52. Verwendung nach einem der Ansprüche 1, 2, 7, 8, 11–14 oder 26, weiter umfassend einen pharmazeutisch verträglichen Träger.
  53. Arzneimittel umfassend eine pharmazeutisch verträgliche Menge eines Dipeptidylpeptidase IV-Inhibitors und eines oder mehrerer anderer therapeutischer Mittel oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  54. Arzneimittel nach Anspruch 53, wobei das andere therapeutische Mittel aus Insulin, insulinotropen Mitteln, M1-Rezeptorantagonisten, Prolactin-Inhibitoren, Mitteln, die auf einen ATP-abhängigen Kanal von β-Zellen wirken, und Glucosidase-Inhibitoren ausgewählt ist.
  55. Arzneimittel nach Anspruch 53, wobei das andere therapeutische Mittel Metformin ist.
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