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DD300544A5 - Entzündungshemmende Aminophenolderivate - Google Patents

Entzündungshemmende Aminophenolderivate Download PDF

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DD300544A5
DD300544A5 DD340830A DD34083090A DD300544A5 DD 300544 A5 DD300544 A5 DD 300544A5 DD 340830 A DD340830 A DD 340830A DD 34083090 A DD34083090 A DD 34083090A DD 300544 A5 DD300544 A5 DD 300544A5
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Abstract

Erfindungsgemaesz werden Verbindungen der Formel I bereitgestellt, worin beispielsweise bedeuten:

Description

Entzündungshemmende Amlnophenolderivate
Die Erfindung betrifft neuartige Verbindungen, Zusammensetzungen derselben und Methoden zu ihrer Herstellung.
Gemäß der Erfindung wird eine Verbindung der Formel I verfügbar gemacht:
R 5 -/ 2
XNR4
R R6
in der
R, C(O)YZ oder SO2R10 darstellt,
Y eine Einfachbindung, O, NRn oder CO darstellt,
Z Wasserstoff, Alkyl oder Alkyl, substituiert durch einen oder mehrere Substituenten, die unter Hydroxy, Alkoxy, Acyloxy, Carboxy,Alkoxycarbonyl, CONR,,R13, Arylalkoxy, Ar,,heterocyclischen Ringen Halogen, Cyan oder NR14R,5 ausgewählt wurden, darstellt,
R2/ Ra, Re und R8, die gleich oder unterschiedlich sein können, stellen Wasserstoff, Alkyl, Alkoxy oder Halogen dar, R4 und Rn, die gleich oder unterschiedlich sein können, stellen Wasserstoff oder Alkyl dar, Rio stellt Alkyl dar,
X stellt einen heterocyclischen Ring dar, der wahlweise durch einen oder mehrere Substituenten substituiert ist, die unter Alkyl, Cycloalkyl, Alkoxy, Alkoxycarbonyl, Carboxy, Hydroxyalkyl, Halogen, CONR16R17, NR18R19 oder Ar2 ausgewählt wurden, Ar1 und Ar2, die gleich oder unterschiedlich sein können, stellen Aryl oder Aryl, substituiert durch einen oder mehrere Substituenten, die unter Halogen, Nitro, Alkoxy, Carboxy, Alkyl oder Trihaloalkyl ausgewählt wurden, dar, Ru. Ria/ Rn. Rib, Rie< R17» Rie und R,g, die gleich oder unterschiedlich sein können, stellen Wasserstoff, Alkyl oder Benzyloxycarbonyl dar, oder ein pharmazeutisch akzeptables N-Oxid, N-Alkyl, Salz, Ester oder Amidderivat desselben zur Verwendung als pharmazeutisches Mittel.
Gemäß der Erfindung werden ferner die neuartigen Verbindungen der Formel I und Derivate derselben -wie vorstehend definiert - verfügbar gemacht, vorausgesetzt, daß mindestens eine von R2 und R6 eine andere Substanz als Wasserstoff ist.
Gemäß der Erfindung wird ferner ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I verfügbar gemacht, das umfaßt:
a) Umsetzung einer Verbindung der Formel Il
X-L1 ·' 11
in der L1 eine Abgangsgruppe und
X wie in Anspruch 1 definiert ist, mit einer Verbindung der Formel III
R3 R2
NHR
4 —ν γ— «"ι III
\ — * /
R5 R6
in der Rj, R2, R3, R4, R5 und Re wie in Anspruch 1 definiert sind b) Umsetzung einer Verbindung der Formel IV
IV
in der X, R2, R3, R4, R6 und R6 wie vorstehend definiert sind, mit einer Verbindung der Formel V
R1L2 in der L2 eine Abgangsgruppe und R1 wie vorstehend definiert ist,
c) Herstellung einer Verbindung der Formel I, in der X einen ungesättigten heterocyclischen Ring darstellt, durch Oxydleren einer entsprechenden Verbindung der Formel Vl
in der XC einen entsprechenden heterocyclischen Ring darstellt, der stärker gesättigt ist als X und Ri, R?, Rj, R4, Re und R6 wie in Anspruch 1 definiert sind.
d) Herstellung einer Verbindung der Formel I, die einen oder mehr mindestens zwei Kohlenstoffatome enthaltende Alkylsubstituenten trägt, durch Reduktion einer entsprechenden Verbindung der Formel I, in der der (die) geeignete(n) Substituent(en) eine oder mehr Kohlenstoff-Kohlenstoff-Zweifach- oder Dreifachbindungen enthält (enthalten);
e) Herstellung einer Verbindung der Formel I, in der X durch Cyclohexyl substituiert ist, durch Reduktion einer entsprechenden Verbindung der Formel I, in der X durch Phenyl substituiert ist;
f) Herstellung einer Verbindung der Formel I, die durch eine oder mehrere von OH, NHRu oder COOH substituiert ist, die die Entfernung einer Schutzgruppe von einer entsprechenden Verbindung der Formel I, die eine geschützte OH-NHRu- oder COOH-Gruppe trägt, umfaßt.
g) Herstellung einer Verbindung der Formel I, in der Z ein durch Cyan substituiertes Alkyl darstellt, durch Umsetzung einer entsprechenden Verbindung der Formel I, in der Z durch Halogen substituiertes Alkyl darstellt, mit einem Cyanidsalz,
h) Herstellung einer Verbindung der Formel I, die ein N-Alkylsalzist, Jurch Umsetzung einer entsprechenden Verbindung der Formel I, in der X einen Stickstoff enthaltenden heterocyclischen Ring darstellt, mit einem Alkylierungsmittel.
Weitere die Herstellung der Verbindungen der Formel I und der Zwischenprodukte derselben betreffende Einzelheiten werden in den Beispielen gegeben.
Verbindungen der Formel Il können nach der Methode von Verfahren b) aus dem entsprechenden 4-Aminophenol hergestellt werden. Solche 4-Aminophenole sind entweder bekannt oder können nach herkömmlichen Methoden aus bekannten Verbindungen hergestellt werden.
Bestimmte Verbindungen der Formel IV sind entweder aus der EP-A-254259 oder der EP-A-178035 bekannt. Bestimmte Zwischenprodukte der Formel IV sind neuartig. Folglich werden in einem weiteren Aspekt der Erfindung Verbindungen der Formel IVa verfügbar gemacht,
OH IVa
in der X, iH-Pyrazol-3-yl, substituiert durch 1-Phenyloder 1-Trifluormethylphenyl, darstellt, R2a und R6a, die gleich oder unterschiedlich sein können, unter niederem Alkyl, Halogen und niederem Alkoxy ausgewählt werden, und sowohl R3a als auch R5a Wasserstoff darstellen.
Die neuartigen Phenole der Formel IV können nach den in den vorstehend erwähnton europäischen Patentanmeldungen dargelegten Methoden oder nach den hierin beschriebenen Methoden hergestellt werden.
Verbindungen der Formel Vl können nach Methoden hergestellt werden, die denjenigen gleichen, die in den Verfahren (a), (b), (d), (e), (f), (g) oder (h) beschrieben werden.
Die Verbindungen der Formeln Il und V sind entweder bekannt oder können nach herkömmlichen Methoden, die an sich bekannt sind, aus bekannten Verbindungen hergestellt werden.
Die Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel I können durch Umsetzung der freien Baso mit einer geeigneten Säure hergestellt werden. Die Säureadditionssalze können durch die Einwirkung einer stärkeren Base in die entsprechende freie Base umgewandelt werden.
Die vorstehend beschriebenen Verfahren können Verbindungen der Formel I oder Derivate derselben ergeben. Im Geltungsbereich der Erfindung ist es ferner möglich, jedes so hergestellte Derivat zu behandeln, um die freie Verbindung der Formel I freizusetzen, oder ein Derivat in ein anderes Derivat umzuwandeln.
Pharmazeutisch akzeptable Derivate von Verbindungen der Formel I schließen pharmazeutisch akzeptable Säureadditionssalze ein. Geeignete Salze schließen Salze oder Mineralsäuren, beispielsweise Halogenwasserstoffsäuren wie Ch'irwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure oder organische Säuren wie Ameisen-, Essig- oder Milchsäure ein.
Wenn die Verbindung der Formel I eine Carbonsäuregruppe enthält, kann sie pharmazeutisch akzeptable Salz-, Ester oder Amidderivate bilden. Geeignete Salze schließen Ammonium-, Alkalimetall- (ζ. B. Natrium-, Kalium und Lit'iium) und Erdalkalimetall- (z. B. Calcium oder Magnesium) Salze ein. Geeignete Ester schließen einfache Ester niederer Alkyle, z. B.
Ethylester, ein. Die Amide können beispielsweise unsubstituiert oder Mono- oder Di-C 1 bis 6-alkyl- oder -phenylamide sein und können mittels herkömmlicher Techniken, z. B. der Umsetzung eines Esters der entsprechenden Säure mit Ammoniak oder einem geeigneten Amin hergestellt werden.
Wir bevorzugen Verbindungen der Formel I, in der R1 C(O)YZ darstellt.
Wir bevorzugen Verbindungen, in der Y eine Einfachbindung ist. Wenn Y eine Einfachbindung ist, ziehen wir es vor, daß Z etwas anderes als Wasserstoff ist. Wenn Zein Alkyl darstellt, ziehen wir es vor, daß Alkyl ein niederes Alkyl, besonders Alkyl C1 bis C 4, darstellt. Die Alkylgruppe kann gesättigt oder ungesättigt, gerade oder verzweigt sein. Einzelne Alkylgruppen, die Erwähnung verdienen, schließen Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-8utyl und tert. Butyl ein. Wenn das Alkyl substituiert ist, bevorzugen wir es tri-, di- und besonders monosubsti'.uiert.
Der (die) Substituent(en) können sich an jedem Teil der Alkylgruppe befinden. Wir bevorzugen jedoch die Verbindungen, die einen einzigen Substituenten am Ende der Alkylgruppe enthalten. Spezielle Substituenten, die Erwähnung verdienen, schließen Hydroxy; niedere Alkoxy, z.B. Methoxy jderEthoxy; niedere Acyloxy, speziell C1 bis C4-Acyloxy, beispielsweise Acetoxy, Propanoyloxy; CONH2; Phenylalkoxy, besonders Phenylmethoxy; Halogen, besonders Brom und spezielle Chlor; Cyan oder NH2
Wir bevorzugen Verbindungen der Formel I, in der mindestens eine von R2, R3, Re und Re etwas anderes als Wasserstoff ist. Wir bevorzugen im besonderen die Verbindungen, in denen mindestens zwei von R2, R3, R5 und Re etwas anderes als Wasserstoff sind. Besonders bevorzugt werden die Verbindungen, in denen R2 und Re etwas anderes als Wasserstoff sind. Besonders wünschenswert ist, daß X einen 5- oder 6gliedrigen heterocyclischen Ring darstellt, der 1 bis 3 Heteroatome enthält, die unter Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel ausgewählt werden.
Besondere heterocyclische Gruppen, die X vertreten kann, schließen Pyrazolyl, besonders 1 H-3-Pyrazolyl, ein.
Wenn X substituiert ist, ist es besonders wünschenswert, daß es durch drei, zwei oder am besten durch einen Substituenten substituiert ist, die (der) unter Alkyl, besonders niederem Alkyl, spezielle Methyl, Ethyl, Propyl oder Butyl; Cycloalkyl, z.B.
Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cycloheptyl und besonders Cyclohexyl; Alkoxy, besonders niederem Alkoxy, spezielle Alkoxy C1 bis C4; Alkoxycarbonyl, besonders niederem Alkoxycarbonyl, speziell Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl und tert. Butoxycarbonyl; Carboxy; Hydroxyalkyl, besonders Hydroxy· niederem Alkyl, einschließlich Monohydroxy, C1 bis C6-Alkylgruppen wie z.B. Hydroxymethyl, 2-Hydroxymethyl, 3-Hydroxypropyl; Halogen, einschließlich Chlor, Fluor, Brom und Iod; Amino oder Ar2 ausgewählt werden (wird). Besondere Arylgruppen, die Ar2 darstellen kann, schließen Naphthalenyl und besonders Phenyl, das wahlweise durch drei, zwei oder vorzugsweise einen Substituenten substituiert ist, die (der) unter Halogen ausgewählt wurde(n), z.B. Chlor, Fluor oder Brom; Alkoxy, vorzugsweise niederes Alkoxy, ζ. B. Methoxy oder Ethoxy; Carboxy; Alkyl, besonders niederes Alkyl, ζ. B. Methyl, Ethyl, Propyl oder Trihaloalkyl, besonders Trihalo-niederes Alkyl, spezielle CF3 oder CH2CF3, ein.
Verbindungen der Formel I und pharmazeutisch akzeptable Derivate derselben sind nützlich, weil sie bei Tieren eine pharmakologische A1 ivitäl aufweisen. Die Verbindungen sind als entzündungshemmende Mittel mit breitem Wirkungsspektrum wirksam, insbesondere wirken sie als Inhibitoren der Lipoxygenasen, z. B. der 5-, 12- und 15-Lipoxygenase.
Die Verbindungen sind zur Behandlung oder Prophylaxe entzündlicher Prozesse bei Säugetieren, einschließlich des Menschen, besonders bei Rheumatismus, Psoriasis, entzündlichen Magen-Darm-Erkrankungen und anderen mit Entzündungen einhergeher.den Leiden, besonders denjenigen, an denen Lipoxygenase- und Cyclooxygenaseprodukte beteiligt sind, angezeigt.
Für die vorstehend erwähnten Anwendungen wird die verabreichte Dosis natürlich von der verwendeten Verbindung, der Art und Weise der Verabreichung und der gewünschten Behandlung abhängig sein. Im allgemeinen werden jedoch befriedigende Ergebnisse erzielt, wenn die Verbindung in einer Tagesdosis von etwa 0,1 mg bis 60 mg pro Körpergewicht des Tieres, vorzugsweise in geteilten Dosen 1- bis 4mal pro Tag oder in einer Form für verzögerte Freisetzung verabreicht wird. Für den Menschen bewegt sich die tägliche Gesamtdosis zwischen 7,0mg und 4,2g und die für die orale Verabreichung geeigneten Einheitsdosisformen umfassen von 2,0mg bis 4,2 g der Verbindung, gemischt mit einem festen oder flüssigen pharmazeutischen Trägermittel oder Verdünnungsmittel.
Verbindungen der Formel I und pharmazeutisch akzeptable Derivate derselben können entweder allein oder in der Form geeigneter medizinischer Präparate für die enterale, parenterale oder lokale Anwendung verabreicht werden. Folglich kann die neue Verbindung mit pharmazeutisch akzeptablen Adjuvanzien, Verdünnungsmitteln oder Trägersubstanzen zusammengesetzt
Wir bevorzugen eine Zusammensetzung, die bis zu 50, besser bis zu 25Masseanteile in % der Verbindung der Formel I oder des pharmazeutisch akzeptablen Derivats derselben enthält.
Die Verbindung der Formel I und pharmazeutisch akzeptable Derivate derselben haben den Vorteil, daß sie im Vergleich zu Verbindungen ähnlicher Struktur weniger toxisch, wirksamer, länger wirksam und stärker sind, einen größeren Aktivitätsbereich haben, weniger Nebenwirkungen hervorrufen, selektiver und einfacher zu absorbieren sowie stabiler sind oder andere nützliche pharmakologische Eigenschaften aufweisen.
Die Erfindung wird durch nachfolgende Beispiele veranschaulicht, in denen die Temperaturen in Grad Celsius angegeben sind.
A. Herstellung von Zwischenprodukten
Beispiel A
4-Amlno-2,6-dimethylphenylacetat
Acetylchlorid (5,6ml) wurde bei O0C langsam zu 2,6-Dimethyl-4-nitrophenol (10g) und Triethylamin (21 ml) in trockenen Dichlormethan (100ml) zugegeben. Nach 16 Stunden wurde das Gemisch mit Wasser gewaschen, getrocknet und zu Acetat eingedampt (9,4g), Schmelzpunkt 109-110°C. Das Acetat wurde über Platinoxid 4 Stunden lang in Ethanol bei atmosphärischem Druck hydrogeniert. Filtration, Eindampfung und Kristallisation (Ethylacetat/Hexan) des Rückstandes ergaben das in der Überschrift genannte Acetat (5,6g), Schmelzpunkt 82-830C.
Beispiel B
4-Amino-3,6-dimethoxy-2-methylphenol Sulfanilsäure (10,8g) wurde wie in „Organic Syntheses", Sammelband 2, S.35 beschrieben diazotiert. Nach 20 Minuten wurde die erhaltene Suspension zu einer eiskalten Lösung von 3,6-Dimethoxy-2-methyl-phenol (8,1 g) und Natriumhydroxid (10,8g) in Wasser (100ml) zugegeben. Nach einer Stunde wurde das Gemisch auf 45-50°C erhitzt, und Natriumhydrogensulfit (22,2 g) wurde portionsweise zugegeben. Nachdem der rote Farbstoff beseitigt war, wurde das Gemisch abgekühlt. Es ergab einen
gelben Niederschlag des Hydrogensulfitsalzes (10g) des in der Überschrift genannten Phenols.
Beispiel C
Unter Verwendung der in Beispiel B beschriebenen Methode wurdon die folgenden Phenole über ihre Hydrogensulfitsalze hergestellt:
a) 4-Amino-2,6-dimethylphenol;
b) 4-Amino-2,3,4,5-tetramethylphenol;
c) 4-Amino-2,6-bis(1,1-dimethylethyl)phenol.
Beispiel D
2,6-Dimethyl-4-(1-phenyl-1H-pyrazol-3-yl)aminophenol 2,6-Dimethyl-4-aminophenol (15g) und 4,5-Dihydro-1-phenyl-1H-pyrazol-3-amin (17,6g) wurden mit p-Toluensulfonsäure (0,2g) 1 Stunde lang unter Stickstoff bei 1600C erhitzt. Das Gemisch wurde abgekühlt, in Dichlormethan aufgenommen und mit verdünnter HCL sowie Wasser gewaschen. Eindampfung und Chromatographie des Rückstandes (Kieselgel, Dichlormethan/ Ethylacetat 9:1) ergab 4-(4,5-Dihydro-1-phenyl-1H-pyrazol-3-yl)amino-2,6-dimethylphenol (14,2g), Schmelzpunkt 154-158°C. Diese Substanz wurde 3 Stundenlang inToluen (40ml) mit 10% Palladium auf Holzkohle (10g) unter Rückflußkühlung erhitzt. Das Gemisch wurde filtriert und eingedampft und ergab nach Kristallisation aus Cyclohexan/Ethylacetat die in der Überschrift genannte Verbindung (8g), Schmelzpunkt 154-1550C.
Beispiel E
Die folgenden Zwischenprodukte wurden nach dar Methode von Beispiel D hergestellt:
a) 2,3,5,6-Tetramethyl-4-(1 -phenyl-1 H-pyrazol-3-yl)aminophenol, Schmelzpunkt 160-1620C;
b) 3,6-Dimethoxy-2-methyl-4-(1-phenyl-1H-pyrazol-3-yl)aminophenol, Schmelzpunkt 107-1080C;
c) 2,6-Bis(1,1-dimethylethyl)-3-(1-phenyl-1H-pyrazol-3-yl)aminophenol, Schmelzpunkt 114-115°C;
d) 2,6-Dichlor-4-(1 -phenyl-1 H-pyrazol-3-yl)aminophenol, Schmelzpunkt 144-146°C.
Beispiel F
2,6-Dimethyl-4-(N-methyl-N-phenyl-1H-pyrazol-3-yl)aminophenol Natriumcyanotetrahydridoborat (5,4g) wurde zu 2,6-Dimethyl-4-(1 -phenyl-1 H-pyrazol-3-yDaminophenol (8g), Essigsäure (2,8 ml) und wäßrigem 40% Formaldehyd (3,1 ml) in Acetonitril (40 ml) zugegeben. Nach 2 Stunden wurde das Gemisch rasch mit Wasser abgekühlt und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wurde mit wäßriger Natriumbicarbonatlösung, Janach mit Wasser gewaschen, getrocknet, eingedampft und chromatographiert (Kieselgel, Dichlormethan) und ergab das in
der Überschrift genannte Produkt (3g), Schmelzpunkt 139-1400C (aus Ethanol).
Beispiel G
Das folgende Zwischenprodukt wurde nach der in Beispiel F dargelegten Methode hergestellt:
2,6-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-IN-methyl-N-(1-phenyl-1H-pyrazol-3-yl)amino]phenol, Schmelzpunkt 117-1180C.
Beispiel H
2-Ethylsulfinyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-1-naphtho-[2,3-b]pyran-4-on Die in der Überschrift genannte Verbindung (Schmelzpunkt 158-1590C) wurde aus I -(3-Hydroxy-6,7,8,9-tetrahydronaphthalen-2-yDethanon durch Kondensation mit Kohlendisulfid, Alkylierung mit Ethyliodid und Oxidation nach den in J. Heterocyclic Chem.
Bd. 18 (1981), S.697 beschriebenen Methoden hergestellt.
Beispiel I
5,6-Diethoxy-2-methylsulfonyl-1H-benzimldazol Die in der Überschrift genannte Verbindung (Schmelzpunkt 182-1840C) wurde durch Alkylieren (Methyliodid) und Oxidieren aus 5,6-Diethoxy-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-thion hergestellt.
Beispiel J
Folgendes wurde nach den in der EP-A-254259 beschriebenen Methoden aus dem entsprechenden Aminoheterocyclus hergestellt:
a) 2,6-Dimethyl-4-(pyrazin-2-yl)aminophenol, Schmelzpunkt 188-19O0C;
b) 4-(4-Chlor-6-methylpyrimidin-2-yl)amino-2,6-dimethylphenol, Schmelzpunkt 160-163°C
B. Herstellung von Verbindungen der Formel I Die folgenden Verbindungen der Formel I wurden aus den vorstehend beschriebenen Zwischenprodukten oder aus im Fachgebiet bekannten Verbindungen, einschließlich der in der EP-A-254259 und in der EP-A-178035 beschriebenen Verbindungen hergestellt.
Beispiel 1
4-[4,5-Dihydro-1-phenyl-1H-pyrazol-3-yl]amlno-2,6-dlmethylphenylacetat
4,5-Dihydro-1-phenyl-1H-pyrazol-3-amin (0,16g), 't-Amino^.e-dimethylphenylacetat (0,2g) und Toluen-4-suiionsäure (0,02g) wurden unter Stickstoff 8 Stunden lang in Toluen unter Rückflußkühlung erhitzt. Eindampfen und Chromatographie (Kieselgel, Dichlormethan/Ethylacetat (95:5)) des Rückstandes ergaben das in der Überschrift genannte Produkt (0,15g) in Form eines Feststoffes.
Beispiel 2
Nach der in Beispiel 1 beschriebenen Methode wurde die folgende Verbindung hergestellt:
a) 4-[4,5-Dihydro-1 -(3-trifluormethylphenyl)-1 H-pyrazol-S-yllamino^.e-dimethylphenylacetat, Schmelzpunkt 190-191 °C;
b) 2,6-Dimethyl-4-[6,7,8,9-tetrahydro-4-oxo-4H-1-naphtho-)2,3-bIpyran-2-yl]aminophenylacetat (aus dem als Zwischenprodukt vorliegenden Sulfoxid von Beispiel H), Schmelzpunkt 224-2260C;
c) 4-(5,6-Diethoxy-1 H-benzimidazol-2-yl)amino-2,6-dimethyl-phenylacetat (aus dem Zwischenprodukt von Beispiel I), Schmelzpunkt 91-94°C;
d) 2,6-Dimethyl-4-(chinolin-2-yl)aminophenylacetat (aus 2-Chlorochinolin), Schmelzpunkt 154-155°C.
e) 4-(3-Aminocarbonylpyridin-2-yl)amino-2,6-dimethylphenylacetat (aus 2-Chlornicotinamid), Schmelzpunkt 209-2110C;
f) 2,6-Dimethyl-4-(2-pyrimidinyl)aminophenylacetat (aus 2-Chlorpyrimidin).
Beispiel 3 4-(1-Phenyl-1H-pyrazol-3-yl)amino-2,6-di(prop-2-enyl)phenylacetat
a) 4-(1-Phenyl-1H-pyrazol-3-yl)amino-2-(prüp-2-enyl)phenol
4-(1-Phenyl-1H-pyrazol-3-yl)aminophenyl (19g) wurde zu Natriumhydrid (4,0g einer 50%igen Suspension, ölfrei) in trockenem Dimethylformamid (150ml) zugegeben. Nach 0,5 Stunden wurde Allylbromid (7,2ml) zugegeben, und das Gemisch wurde 16 Stunden lang gerührt, dann in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert.
Eindampfen des Lösungsmittels und Chromatographie (Kieselgel/Dichlormethan) ergaben 1-Phenyl-N-(4-[prop-2-enyl]oxyphenyl)-1H-pyrazol-3-amin (21,9g), Schmelzpunkt 80-81 'C. Dieser Feststoff (2,9g) wurde unter Stickstoff 5 Stunden lang bei 2000C erhitzt. Die Chromatographie (Kieselgel/Dichlormethan) ergab das in der Unterüberschrift genannte Proodukt als zähflüssiges Öl (1,4g). Auffallende 'HNMR (DMSO): 8,7 (1 H, s, NH); 8,4 (1H, s, OH); 6,0 (1H, m, -CH=); 5,1 (2H, dd, =CH2); 3,25 (2H,d, OCH2).
b) 4-(1-Phenyl-1H-pyrazol-3-yl)amino-2,6-dl(prop-2-enyl)phenol
Das in der Unterüberschrift von (a) genannte Produkt (10,5g) wurde durch gleiche Verfahren wie in (a) zu 1-Phenyl-N-(3-[prop-2-enyl]-4-[prop-2-enyl]oxyphenyl)-1H-pyrazol-3-amin (7,6g, Öl) und danach in das in der Unterüberschrift genannte Phenol umgewandelt (5,5g), Schmelzpunkt P7-88°C.
c) 4·(1 -Pheny 1-1 H-pyrazol-3-yl)amino-2,6-dl(prop-2-enyl)phenyl-ncetat
Dem Produkt von Schritt (b) (5,0g) in Dichlormethan (100ml), das 4-Dimethylaminopyridin (10mg) und Triethylamin (2,1ml) enthielt, wurde unter Rühren langsam Acetylchlorid (1,1 ml) zugegeben. Nach 6 Stunden wurde Wasser zugegeben, und nach dem Eindampfen der organischen Phase wurde der Rückstand chromatographiort (Kieselgel/Dichlormethan) und danach aus Cyclohexan auskristallisiert, und es ergab sich das in der Überschrift genannte Produkt (4,5g), Schmelzpunkt 110-111 °C.
Beispiel 4
Die folgenden Verbindungen wurden nach der in Beispiel 3c) beschriebenen Methode aus dem entsprechenden Phenol und einem geeigneten Carbonyl- oder Sulfonylchlorid hergestellt:
a) 2,6-Dimethyl-4-(1-phenyl-1H-pyrazol-3-yl)aminophenylbutanofit/Schmelzpunkt 138-1400C;
b) 2,6-Dimethyl-4-(1-phenyl-1H-pyrazol-3-yl)aminophenyl-2,2-dimethylpropanoat, Schmelzpunkt 139-14O0C;
c) 2,6-Dimethyl-4-(1 -phenyl-1 H-pyrazol-3-yl-)aminophenylphenylcarbonat, Schmelzpunkt 138-139°C;
d) 2,6-Dimethyl-4-(1 -phenyl-1 H-pyrazol-3-yOaminophenylmethylcarbonat, Schmelzpunkt 110-1120C;
e) 2,6-Dimethyl-4-(1-phenyl-1 H-pyrazol-3-yl)aminophenylbenzoat, Schmelzpunkt 144-1450C;
f) 2,6-Dimethyl-4-(1 -phenyl-1 H-pyrazol-3-yl)aminophenylmethansulfonat, Schmelzpunkt 144-145°C;
g) 2,6-Dimethyl-4-(1-phenyl-1H-pyrazol-3-yl)aminophenyl-2-methylpropanoat, Schmelzpunkt 127-1280C;
h) 2,6-Dimethyl-4-(1-phenyl-1 H-pyrazol-3-yDaminophenylphenylmethylcarbonat, Schmelzpunkt 105-1060C;
i) 2,6-Dimethyl-4-(1-phenyl-1 H-pyrazol-3-yl)aminophenyl-4-methoxybenzoat, Schmelzpunkt 185-1870C;
j) 2,6-Dimethyl-4-(1 -phenyl-1 H-pyrazol-3-yl)aminophenylmethoxyacetat, Schmelzpunkt 149-15O0C;
k) 2,6-Dimethyl-4-(1-phenyl-1H-pyrazol-3-yl)aminophenylchloracetat, Schmelzpunkt 141-142°C;
I) 2,6-Dimethyl-4-(1-phenyl-1H-pyrazol-3-yl)aminophenyl-(1,1-dimethylethyl)carbonat, Schmelzpunkt 122-1230C;
m) 2,6-Dimethyl-4-(1 -phenyl-1 H-pyrazol-3-yl)aminophenyl-4-nitrobenzoat, Schmelzpunkt210-2110C;
n) 2,6-üimethyl-4-(1-phenyl-1H-pyrazol-3-yl)aminophenylbutylcarbonat, Schmelzpunkt72-73X;
o) 2,6-Dimethyl-4-(1-phenyl-1H-pyrazol-3-yl)aminophenyl-3-pyridincarboxylat, Schmelzpunkt 158-16O0C;
p) 4-(4-Chlor-6-methylpyrimidin-2-yl)amino-2,6-dimethyl-phenylacetat, Schmelzpunkt 143-1440C;
q) 4-(4-Chlor-6-methylpyrimidin-2-yl)amino-2,6-dimethyl-phenylmethoxyacetat,Schmelzpunkt 126-1270C;
r) 2,6-Dimethyl-4-(pyrazin-yl)aminophenylacetat, Schmelzpunkt 176-1770C;
s) 2,6-Dimethyl-4-(1-phenyl-1H-pyrazol-3-yl)aminophenyl-4-chlorbenzoat, Schmelzpunkt 166-1670C;
t) 2,6-Dimethyl-4-! 1 -phenyl-1 H-pyrazol-3-yl)aminophenyl-3-methoxypropanoat, Schmelzpunkt 125-1260C;
u) 2,6-Dimethyl-4-(1 -phenyl-1 H-pyrazol-3-yOaminophenyldimethylcarbamat, Schmelzpunkt 171-173°C;
v) 2,6-Dimethyl-4-(1-phenyl-1H-pyrazol-3-yl)aminophenyl-4-dimethylamino-4-oxobutanoat, Schmelzpunkt 210-2110C;
w) 2l6·Dimethyl-4-(1-phenyl-1H-pyrazol·3-yl)aminophenylacetoxyetnanoat, Schmelzpunkt 127-1280C;
χ) Methyl-2,6-dimethyl-4-(1 -phenyl-1 H-pyrazol-3-yl)aminophenylpropandioat, Schmelzpunkt 112-113°C; y) Methyl-2,6-dimethyl-4-(1-phenyl-1H-pyrazol-3-yl)aminophenyl-1,5-pentandioat, Schmelzpunkt 108-109°C; z) Methyl-2,6-dimethyl-4-(1 -phenyl-1 H-pyrazol-3-yl)aminophenyl-1,4-butandioat, Schmelzpunkt SO-91 "C;
aa) 3,6-Dimethoxy-2-methyl-4-(1 -phenyl-1 H-pyrazol-3-yDaminophenylacetat, Schmelzpunkt 132-134°C;
ab) 2,6-Dimethyl·4-[N-methyl-N-(1-phenyl-1 H-pyrazol-3-yl))-aminophenylethanoat, Schmelzpunkt 111-112°C;
ac) 2,3,5,6-Tetramethyl-4-(1-phenyl-1H-pyrazol-3-yl)aminophenylacetat, Schmelzpunkt 179-1800C;
ad) 2,6-Dichlor-4-(1-phenyl-1 H-pyrazol-3-yl)aminopheny!acetat, Schmelzpunkt 169-170°C;
ae) 2,6-Dimethyl-4-(1-phenyl-1 H-pyrazol-3-yDaminophenylphenylmethoxyacetat, Schmelzpunkt 101-101,50C;
af) 2,5-Dimethoxy-4-(1-phenyl-1 H-pyrazol-3-yl)aminophenylacetat, Schmelzpunkt 149-1590C;
ag) Benzen-1,4-dicarbonsäure-mono-[2,6-dimethyl-4-(1-phenyl-1 H-pyrazol-3-yl)aminophenyl]ester-monophenylmethylester.
Beispiel 5
2,6-Bis(1,1-dimothylethyl)-4-N-Methyl-N-[1-phenyl-1H-pyrazol-3-yl]ar.:lno'/phenylacetat Butyllithium (1,29ml in 1,4M Hexanlösung) wurde unter Stickstoff bei -78°Czu 2,6-Bis-(1,1-dimethylethyl-4-(N-methyl-N-[1-phenyl-1H-pyrazol-3-yl|amino)phenol (0,6g) in trockenem Tetrahydrofuran (15ml) zugegeben. Nach 10 Minuten wurde Acetylchlorid (0,2ml) zugegeben. Man ließ das Reaktionsgemisch 16 Stunden stehen, goß es in Wasser und extrahierte es mit Ethylacetat. Eindampfung und Chromatographie (Kieselgel, Dichlormethan/Hexan (1:1)) des Rückstandes mit nachfolgender Umkristallisation aus Hexan bei -2O0C ergab die in der Überschrift genannte Verbindung (0,35g), Schmelzpunkt 102-1030C.
Beispiel 6
Unter Verwendung der geeigneten Acylchloride und -Phenole wurden die folgenden Verbindungen nach der in Beispiel 5 beschriebenen Methode hergestellt:
a) 2,6-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-(N-methyl-N-[1-phenyl-1H-pyrazol-3-yllamino)phenylmethoxyacetat, Schmelzpunkt 102-103°C;
b) 2,6-Bis-(1,1-dimethylethyl)-4-(1-phenyl-1H-pyrazol-3-yl)amino-phenylacetat, Schmelzpunkt 186-1870C; Stellung des Acetyls durch NOE-Differenzspektrum bestätigt.
2,6-Bis(1,1 -dimethylethyl)-4-[(1 -methyl-1 H-pyrazol-3-yl)amino]-pheny lacetat; 2,6-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-(2-oxazolylamino)-phenylacetat; 4-[(6-Chloropyrazinyl)amino]-2,6-bis(1,1-dimethylethyl)-phenylacetat; 2,6-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-(1H-1,2,3-triazol-4-ylamino)-phenylacetat; 2,6-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-(4-pyrimidinylamino)-phenylacetat; 2,6-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-[(4-methyl-2-pyrimidinyl)amino]-phenylacetat; 2,6-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-(2-pyrimidinylamino)-phenylacetat; 4-[(3,6-Dichlor-4-pyridazinyl)amino]-2,6-bis(1,1-dimethylethyl)-phenylacetat; 2,6-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-(4-pyridazinylamino)-phenylacetat; e-ÜS.ö-Bisn.i-dimethylethylM-acetoxyphenyllaminoI-S-pyridazinmethaiiolphenylacetat; 4-[(6-Chlor-3-pyridazinyl)aminol-2,6-bis(1,1-dimethyl-)-phenylacetat; 2,6-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-|(6-ethoxy-3-pyridazinyl)aminol-phenylacetat; 2,6-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-[(6-methyl-3-pyridazinyl)amino]-phenylacetat; 2,6-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-(3-pyridazinylamino)-phenylacetat; 2,6-(1,1 -Dimethylethyl)-6-(1 -methy!ethyl)-4-(pyrazinylamino)-phenylacetat; 2,6-Bis(1,1 -dimethylethyl)-4-(4H-1,2,4-triazol-4-ylamino)phenylacetat; 2,6-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-(pyrazinylamino)-phenylacetat; 2,6-Dimethyl-4-(pyrazinylamino)-phenylacetat; 2,6-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-(1H-imidazol-2-ylamino)-phenylacetat; 2,6-Bis(1,1 -dimethylethyl)-4-[(3-phenyl-1 ^-thiadiazol-o-yOaminol-phenylacetat; 2,6-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-(1,2,4-triazin-3-ylamino)-phenylacetat; 2,6-Bis(1,1-dimeu iylethyl)-4-|(2-methyl-3-thienyl)aminol-phenylacetat; 2,6-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-[(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)amino)-phenylacetat; 2,6-Bis(1,1 -dimethylethyl)-4-[1 -methyl-1 H-pyrazol-5-yl)amino]-phenylacetat; 2,6-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-(1H-pyrazol-3-ylamino)-phenylacetat; 2,6-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-(pyrazinylamino)-phenylacetat; 4-[(4-Amino-5-pyrimidinyl)amino]-2,6-bis(1,1-dimethylethyl)-phenylacetat; 2,6-Bis(1-methylethyl)-4-(pyrazinylamino)-phenylacetat; 2,6-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-((6-methoxypyrazinyl)amino)-phenylacetat; Methyl-e-KS.S-bisfiji-dimethylethyll^-acetoxyphenyllaminol-S-pyridazincarboxylat; 2,6-Bis(1,1-dimethyl)-4-[(6-methoxy-3-pyridazinyl)amino]-phenylacetat; Methyl-ö-tlS.S-bisn.i-dimethylethylM-hydroxyphenyllaminol-pyrazincarboxylat; 2,6-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-[(5-phenylpyrazinyl)amino]-phenylacetat; 2,6-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-[(5-methylpyrazinyl)amino]-phenylacetat; 2,6-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-(5-pyrimidinylamino)-phenylacetat; 2,6-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-(4-pyridazinylamino)-phenylacetat; 2-(1,1-Dimethylethyl)-6-(1-methylethyl)-4-(3-pyridazinylamino)-phenylacetat; 2,3,6-Trimethyl-4-(pyrazinylamino)-phenylacetat; 4-[(6-Chlor-4-pyrimidinyl)amino)-2,6-bis(1,1-dimethylethyl)-phenylacetat; S-dS.B-Bisd.i-dimethylethylJ^-acetoxyphenyllaminol-pyrazinmethanol; 2,3,6-Trimethyl-4-(2-pyrimidinylamino)-phenylacetat; 2,6-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-[(4,6-dimethyl-2-pyrimidinyl)amino)-phenylacetat; 2-(1,1-Dimethylethyl)-6-(1-methylethyl)-4-(1H-pyrazol-3-ylamino)-phenylacetat;
2,6-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-(1H-1,2,4-triazol-3-ylamino)-phenylacetat;
2,6-Bis(1,1-dimethylethyl-4-I(1-methyl-1H-1,2,3-triazol-4-yl)amino]-phenylacetat; 2,6-Bis(1/1-dimethylethyl)-4-[(5-methyl-3-isoxazolyl)amino]-phenylacetat; Methyl^hiophencarboxylat-S-llS.S-bisO.I-dimethylethylM-acetoxyphenyllaminol-phenylacetat; 2,6-Bis{1,1 dimethylethylM-n-methyl-IH-pyrazol^ylJamino-phenylacetat; 2,6-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-(1 H-pyrazol-4-ylamino)-phenylacetat; Ethyl-1 H-pyrazol^-carboxylat-S-HS.S-bisMji-dimethylethylM-acetoxyphenyllaminoH-methyl; 2,6-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-[{1,3-diphenyl-1 H-pyrazol-5-yl)amino]-phenylacetat; 2,6-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-[[1-methyl-3-phenyl-1 H-pyrazol-5-yllamino]-phenylacetat; 2,6-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-((1-propyl-1H-pyrazol-5-yl)amino]-phenylacetat; 2,6-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-[(1-propyi-1H-pyrazol-3-yl)aminol-phenylacetat; 2,3,6-Trimethyl-4-( 1 H-pyrazol-3-ylamino)-phenylacetat; 2,6-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-[(6-methyl-3-pyridazinyl)amino]-phenylacetat; 2,6-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-(pyrazinylamino)-phenylacetat-N-oxid; 2,6-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-((2-methyl-3-thienyl)amino]-phenylacetat; 2,6-Bis(1,1-dimethylethyl-4-[(5,6-dimethyl-1,2,4-triazin-3-yl)amino]-phenylacetat; 2,6-Bis(1,1 -dimethylethyl)-4-[(1,3,4-thiadiazol-2-yl)amino]-r mnylacetat; 2,6-Bis(methylethyl)-4-(1H-pyrazol-3-ylamino)-phenylacetat;
Beispiel 7
1,4-3utandisäuremono(2,6-dlmethyl-4-[1-phenyl-1H-pyrazol-3-yl]aminophenyl)ester Butandisäureanhydrid (0,84g) wurde bei O0C unter Stickstoff zu 4-(1-Phenyl-1H-pyrazol-3-yl)amino-2,6-dimethylphenol (1,8 g) in trockenem Dichlormethan (30ml) und Triethylamin (2,25ml) zugegeben.
Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 16 Stunden lang gerührt und dann in Wasser gegossen. Die organische Phase wurde getrocknet und eingedampft. Das zurückbleibende Öl wurde chromatographiert (Kieselgel, 2% Methanol/Dichlormethan) und ergab nach der Kristallisation aus Hexan/Ethylacetat das in der Überschrift genannte Produkt (1,5g), Schmelzpunkt 160-1610C.
Beispiele
Die folgende Verbindung wurde nach der in Beispiel 7 beschriebenen Methode hergestellt:
1,5-Pentandisäure-mono(2,6-dimethyl-4-[1-phenyl-1H-pyrazol-3-yllaminophenylester, Schmelzpunkt 138-14O0C;
Beispiels
2,6-Dimethyl-4-(1-phenyl-1 H-pyrazol-3-yl)aminophenyl-2-oxopropanoat Ι,Ι'-Carbonyldiimidazol (4,9g) wurde diskontinuierlich zu Oxopropansäure (2,6g) in Dichlormethan (100ml) zugegeben und nach 0,5 Stunden wurde 2,6-Dimethyl-4-(1-phenyl-1 H-pyrazol-3-yl)aminophenyl (2,8g) zugegeben. Man ließ das Gemisch 16 Stunden stehen, dampfte es dann ein und chromatographierte (Kieselgel, Dich'ormethan) den Rückstand, der nach der Kristallisation (Hexan/Ethylacetat) das in der Überschrift genannte Produkt (1,0g), Schmelzpunkt 123-125°C ergab.
Beispiel 10
Die folgenden Verbindungen wurden nach der in Beispiel C beschriebenen Methode hergestellt:
a) 2,6-Dimethyl-4-(1-phenyl-1 H-pyrazol-S-yDaminophenylA-liphenylmethoxylcarbonyljglycinat, Schmelzpunkt 142-143°C;
b) 2,6-Dimethyl-4-(1-phenyl-1 H-pyrazol-3-yl)aminophenyl-4-dimethylaminobutanoat, Schmelzpunkt 83-850C;
Beispiel 11
2,6-Dimethyl-4-(1-phenyl-1 H-pyrazol-3-yl)amlnophenylacetat Das Produkt aus Beispiel 1 wurde 4 Stundenlang in Toluen mit 5% Palladium aufHolzkohle (0,15g) unter Rückflußkühlung erhitzt. Filtration, Eindampfen und Chromatographie (Kieselgel, Dichlormethan/Ethylacetat [95:5]) des Rückstandes ergab die in der Überschrift genannte Verbindung (0,07g), Schmelzpunkt 114-1160C (aus Cyclohexan); ferner polymorphe Substanz, Schmelzpunkt 1340C.
Beispiel 12
Die folgende Verbindung wurde nach der in Beispiel 11 beschriebenen Methode aus der Verbindung von Beispiel 2 a hergestellt:
2,6-Dimethyl-4-(1-[3-triflurrmethylphenyl]-1H-pyra7ol-3-yl)aminophenylacetat, Schmelzpunkt 142-1430C.
Beispiel 13
4-(1-Phenyl-1 H-pyrazoi-3-yl)amino-2,6-dlpropylphenylacetat4-(1-Phenyl-1 H-pyrazol-3-yl)amino-2,6-di(prop-2-enyl)phenylacetat aus Beispiel 3 b (3,5g) in Ethanol (150ml) wurde bei atmosphärischem Druck über 10% Palladium auf Holzkohle hydrogeniert und ergab nach der Kristallisation aus Cyclohexan das in der Überschrift genannte Produkt (1,8g), Schmelzpunkt 71-74°C.
Beispiel 14
Mittels der in Beispiel 13 beschriebenen Methode wurden die folgenden Verbindungen aus den angegebenen Vorstufen gewonnen:
a) 2,6-Dimethyl-4-(1-phenyl-1 H-pyrazol-3-yl)aminophenylhydroxyacetat, Schmelzpunkt 155-1570C;
b) 4-(1-Cyclohexyl-1 H-pyrazol-S-yDamino^.G-dimethylphenylhydroxyacetat, Schmelzpunkt 160-1640C;
a) und b) wurden aus 2,6-Dimethyl-4-(1-phenyl-1 H-pyrazol-3-yDaminophenylphenylmethoxyacetat durch Hydrogenierung bei 5at während 5 Tagen und Auftrennen des daraus resultierenden Verbindungsgemisches mittels Chromatographie (Kieselgel, Dichlormethan/Ethylacetat [9:1]) hergestellt.
c) 2,6-Dimethyl-4-(1-phenyl-1 H-pyrazol-S-yOaminophenylglycinathydrochlorid, hergestellt ausgehend von Beispiel 10a und nachfolgend mit Etherhydrogenchlorid behandelt, Schmelzpunkt 230-231 °C.
d) Benzen-1,4-dicarbonsäuremono-[2,6-dimethyl-4-(1 -phenyl-1 Hpyrazol-3-yl)aminophenyllester, hergestellt aus dem Monobenzylester aus Beispiel 4ag), Schmelzpunkt 221-2220C.
Beispiel 15
2,6-Dimethyl-4-1-phenyMH-pyrazol-3-yl)aminophenylcyanoacetat
2,6-Limethyl-4-(1-phenyl-1 H-pyrazol-3-yl)aminophenylrhloracetat, Beispiel 4k, (1 g) und Natriumcyanid (0,5g) wurden in Dimciiylsulfoxid ;6 Stunden lang gerührt und ergaben nach Verdünnung mit Salzlauge, Extraktion mit Ethylacetat und nachfolgendem Eindampfen die in der Überschrift genannte Verbindung (0,3g), Schmelzpunkt 116-117°C (aus Ethylacetat/ Hexan).
Beispiel 16
3[2,6-Dimethyl-4-(1-phenyl-1H-pyrazol-3-yl)amlnophenoxycarbonyl]-1-methylpyridlniumiodld 2,6-Dimethyl-4-(1 -phenyl-1 H-pyrazol-3-yl)aminophenyl-3-pyridincarboxylat, Beispiel 4o, (0,5g) wurde in Methyliodid (100ml) 4 Tage lang unter Rückflußkühlung erhitzt.Das nichtumgesetzte Methyliodid wurde durch Eindampfen entfernt, und das in der Überschrift genannte Produkt (0,15g) wurde durch Trituratiori des zurückbleibenden Öls mit Ether gewonnen, Schmelzpunkt 15O0C (zerfällt).

Claims (7)

  1. dadurch gekennzeichnet, daß
    R1 C(O)YZ oder SO2Ri0 darstellt,
    Y eine Einfachbindung, O, NR11 oder CO darstellt,
    Z Wasserstoff, Alkyl oder Alkyl, substituiert durch einen oder mehrere Substituenten, die unter Hydroxy, Alkoxy, Acyloxy, Carboxy, Alkoxycarbonyl, CONR12R13, Arylalkoxy, Ar1, heterocyclicchem Ring, Halogen, Cyan oder NR14R15 ausgewählt werden, darstellt, R21 R3» R5 und R6, die gleich oder unterschiedlich sein können, Wasserstoff, Alkyi, Alkoxy oder Halogen darstellen, vorausgesetzt, daß mindestens eins von R2 und R6 etwas anderes als Wasserstoff ist, R4 und R11, die gleich oder unterschiedlich sein können, Wasserstoff oder Alkyl
    darstellen,
    Rio Alkyl darstellt,
    X einen heterocyclischen Ring darstellt, der wahlweise durch einen oder mehrere Substituenten substituiert ist, die unter Alkyl, Cycloalkyl, Alkoxy, Alkoxycarbonyl, Carboxy, Hydroxya'kyl, Halogen, CONR16R1?, NR18R^ oder Ar2 ausgewählt werden,
    Ar1 und Ar2, die gleich oder unterschiedlich sein können, Aryl oder Aryl, substituiert durch einen oder mehrere Substituenten, die unter Halogen, Nitro, Alkoxy, Carboxy, Alkyl, oder Trihaloalkyl ausgewählt werden, darstellen, R12, R13, R14, R1B/ R16/ R17» Rie und R19, die gleich oder unterschiedlich sein können, Wasserstoff, Alkyl oder Benzyldxycarbonyl darstellen, oder ein pharmazeutisch akzeptables N-Oxid, N-Alkyl, Salz, Ester oder Amidderivat derselben, das umfaßt
    a) Umsetzung einer Verbindung der Formel Il
    X-L1 Il
    in der L1 eine Abgangsgruppe und X wie vorstehend definiert ist, mit einer Verbindung der Formel III
    NHR4 —(/ \>— OR1 ,1,
    in der R1, R2, R3, R4, R5 und R6 wie vorstehend definiert sind, b) Umsetzung einer Verbindung der Formel IV
    IV
    in der X, R2, R3, R4, R5 und R6 wie vorstehend definiert sind, mit einer Verbindung der Formel V R1L2 V
    in der L2 eine Abgangsgruppe und R1 wie vorstehend definiert ist,
    c) Herstellung einer Verbindung der Formel I1 in der X einen ungesättigten heterocyclischen Ring darstellt, durch Oxydiorung einer entsprechenden Verbindung der Formel Vl
    XcNR4 —/' \\— OR. Vl
    in der Xc einen entsprechenden heterocyclischen Ring darstellt, der stärker gesättigt ist als X und R1/ R2< R3 R4/ R5 und R6 wie vorstehend definiert sind,
    d) Herstellung einer Verbindung der Formel I, die einen oder mehrere, mindestens zwei, Kohlenstoffatome enthaltende Alkylsubstituenten trägt, durch Reduktion einer entsprechenden Verbindung der Formel I, in der der (die) geeignete(n) Substituent(en) eine oder mehrere Kohlenstoff-Kohlenstoff-Zweifach- oder Dreifachbindungen enthält (enthalten).
    e) Herstellung einer Verbindung der Formel I, in der X durch Cyclohexyl substituiert ist, durch Reduktion einer entsprechenden Verbindung der Formel I, in der X durch Phenyl substituiert ist,
    f) Herstellung einer Verbindung der Formel I, die durch eine oder mehrere der OH, NHR14- oder COCH/Gruppen substituiert ist, die die Entfernung einer Schutzgruppe von einer entsprechenden Verbindung der Formel I umfaßt, die eine geschützte OH-, NHR14- oder COOH-Gruppe trägt.
    g) Herstellung einer Verbindung der Formel f, in derZ eine durch eine Cyangruppe substituierte Alkylgruppe darstellt, durch Umsetzung einer Verbindung der Formel I, in der Z eine durch Halogen substituierte Alkylgruppe darstellt, mit einem Cyanidsalz;
    h) Herstellung einer Verbindung der Formel I, die ein N-Alkylsalz ist, durch Umsetzung einer entsprechenden Verbindung der Formel I, in der X einen Stickstoff enthaltenden heterocyclischen Ring darstellt, mit einem Alkylierungsmittel.
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R1 C(O)Z darstellt.
  3. 3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß R2 und R6 beide Alkyl darstellen.
  4. 4. Verfahren nach jedem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß R3 und R5 beide Wasserstoff darstellen.
  5. 5. Verfahren nach jedem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß X einen 5- oder 6gliedrigen heterocyclischen Ring, der 1 bis 3 Heteroatome, die unter Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel ausgewählt wurden, enthält, der wahlweise durch einen oder mehrere Substituenten substituiert ist, die unter Alkyl, Alkoxy, Alkoxycarbonyl, Carboxy, Hydroxyalkyl, Halo, CONH2, NH2 oder Ar2 ausgewählt wurden.
  6. 6. Verfahren nach jedem der Ansprüche 2 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß X Pyrazol darstellt, das wahlweise durch Ar2 substituiert ist.
  7. 7. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I wie in Anspruch 1 definiert, dadurch gekennzeichnet, daß es sich handelt um
    2,6-Dimethyl-4-(1-phenyl-1H-pyrazol-3-yl)aminophenylacetat/ 2,6-Dimethyl-4-(1-phenyl-1H-pyrazol-3-yl)arninophenylmethoxyacetat, 2,6-Dimethyl-4-(1-phenyl-1H-pyrazol-3-yl)aminophenylcyanacetat oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben.
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Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5073566A (en) * 1989-11-30 1991-12-17 Eli Lilly And Company Angiotensin ii antagonist 1,3-imidazoles and use thereas
ATE186052T1 (de) * 1991-09-02 1999-11-15 Yamanouchi Pharma Co Ltd Triazolylierte tertiäre aminverbindungen oder ihre salze
GB9127252D0 (en) * 1991-12-23 1992-02-19 Boots Co Plc Therapeutic agents
WO1993015060A1 (fr) * 1992-01-22 1993-08-05 Nissan Chemical Industries, Ltd. Derive de pyrazole substitue et bactericide agrohorticole
GB9312891D0 (en) * 1993-06-22 1993-08-04 Boots Co Plc Therapeutic agents
US7094782B1 (en) * 1996-07-24 2006-08-22 Bristol-Myers Squibb Company Azolo triazines and pyrimidines
US6060478A (en) * 1996-07-24 2000-05-09 Dupont Pharmaceuticals Azolo triazines and pyrimidines
US6191131B1 (en) 1997-07-23 2001-02-20 Dupont Pharmaceuticals Company Azolo triazines and pyrimidines
US6313124B1 (en) 1997-07-23 2001-11-06 Dupont Pharmaceuticals Company Tetrazine bicyclic compounds
US6124289A (en) * 1996-07-24 2000-09-26 Dupont Pharmaceuticals Co. Azolo triazines and pyrimidines
CO4960662A1 (es) * 1997-08-28 2000-09-25 Novartis Ag Ciertos acidos 5-alquil-2-arilaminofenilaceticos y sus derivados
FR2781147B1 (fr) 1998-07-20 2000-09-15 Oreal Compositions pour la teinture des fibres keratiniques contenant des derives de 3-amino pyrazolines a titre de coupleur, procede de teinture et kit de teinture
EP1406875B1 (de) 2001-06-26 2013-07-31 Bristol-Myers Squibb Company N-heterocyclische inhibitoren der tnf alpha-expression
GB0127923D0 (en) 2001-11-21 2002-01-16 Sterix Ltd Compound
AU2002339192A1 (en) * 2001-11-21 2003-06-10 Sterix Limited 1,2,4-triazole derivatives containing a sulphamate group as aromatase inhibitors
GB0215775D0 (en) * 2002-07-06 2002-08-14 Astex Technology Ltd Pharmaceutical compounds
RU2223751C1 (ru) * 2003-01-08 2004-02-20 Козлович Аркадий Викторович Лекарственное средство для лечения ожогов
DE10304374A1 (de) * 2003-02-04 2004-08-05 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Neue substituierte 2-Aminoimidazole, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE10304294A1 (de) * 2003-02-04 2004-08-12 Aventis Pharma Deutschland Gmbh N-Substituierte(Benzoimidazol-2-yl)-phenyl, Verfahren zu ihrer Herstellung , ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
US20050054705A1 (en) 2003-02-04 2005-03-10 Aventis Pharma Deutschland Gmbh N-substituted (benzoimidazol-2-yl) phenylamines, process for their preparation, their use as medicament or diagnostic aid, and medicament comprising them
GB2400101A (en) * 2003-03-28 2004-10-06 Biofocus Discovery Ltd Compounds capable of binding to the active site of protein kinases
GB0401334D0 (en) * 2004-01-21 2004-02-25 Novartis Ag Organic compounds
AU2007234746B2 (en) * 2006-04-07 2009-10-01 Sunten Phytotech Co., Ltd. Naphthalenedione compounds
AR081331A1 (es) 2010-04-23 2012-08-08 Cytokinetics Inc Amino- pirimidinas composiciones de las mismas y metodos para el uso de los mismos
AR081626A1 (es) 2010-04-23 2012-10-10 Cytokinetics Inc Compuestos amino-piridazinicos, composiciones farmaceuticas que los contienen y uso de los mismos para tratar trastornos musculares cardiacos y esqueleticos
US9133123B2 (en) 2010-04-23 2015-09-15 Cytokinetics, Inc. Certain amino-pyridines and amino-triazines, compositions thereof, and methods for their use
KR101821226B1 (ko) * 2011-03-01 2018-01-23 엔파마콘, 엘엘씨 Ｎ-(４-메톡시페닐)-１-페닐-1ｈ-피라졸-３-아민 및 관련 화합물의 사용
US8759380B2 (en) 2011-04-22 2014-06-24 Cytokinetics, Inc. Certain heterocycles, compositions thereof, and methods for their use
CA2891412A1 (en) 2012-11-20 2014-05-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase
WO2025166015A2 (en) * 2024-02-02 2025-08-07 Photys Therapeutics, Inc. Bifunctional abl1-binding compounds and uses thereof

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US1810267A (en) * 1927-12-07 1931-06-16 Winthrop Chem Co Inc Alkyl-quinolyl-amino-phenyl carboxylic acids
GB321738A (en) * 1928-08-21 1929-11-21 Ig Farbenindustrie Ag Process for the manufacture of phenylcarboxylic acid compounds
US2748122A (en) * 1954-05-06 1956-05-29 Searle & Co 2-anilino-4, 6-dimethylpyrimidines
US3435041A (en) * 1966-01-19 1969-03-25 Colgate Palmolive Co 2-anilinoquinolines
DE2260827C3 (de) * 1972-12-13 1980-11-13 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen 2,6-Diaminopyridine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Kupplungskomponenten für Azofarbstoffe
US3864359A (en) * 1972-05-01 1975-02-04 American Cyanamid Co 5-amino-3-ethyl-1-phenyl-4-pyrazolecarboxamides and method of preparation thereof
DE2747531A1 (de) * 1977-10-22 1979-04-26 Basf Ag Substituierte 3-aminopyrazole
YU118379A (en) * 1978-05-24 1983-02-28 Byk Gulden Lomberg Chemischefa Process for preparing phenylaminothiophene acetic acid
AU5319479A (en) * 1978-12-22 1980-06-26 Ici Australia Limited Pyrimidinyl amino phenoxy carboxylate derivatives
DK270880A (da) * 1979-07-09 1981-01-10 Gulf Oil Corp Phenyliminothiadiazolidiner deres fremstilling og anvendelse i plantevaekstregulerende midler
ATE15667T1 (de) * 1980-06-27 1985-10-15 Beiersdorf Ag Neue substituierte 3,5-diamino-1,2,4-oxadiazole und 3,5-diamino-1,2,4-thiadiazole, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische praeparate.
ATE16803T1 (de) * 1980-08-08 1985-12-15 Ciba Geigy Ag Verfahren zur herstellung von 3-(n-arylamino)tetrahydrothiophen-2-on-derivaten.
JPS57203072A (en) * 1981-06-05 1982-12-13 Sankyo Co Ltd 4-anilinopyrimidine derivative, its preparation, antidepressant comprising it as active ingredient
US4383851A (en) * 1981-08-03 1983-05-17 The Dow Chemical Company 2-Amino-6-fluoronicotinic acids and derivatives thereof and methods of herbicidal use
DE3134842A1 (de) * 1981-09-03 1983-03-17 Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim Neue anilino-1,2,3-triazol-derivate, diese enthaltende arzneimittel sowie verfahren zu deren herstellung und deren verwendung
DK130584A (da) * 1983-04-08 1984-10-09 Ciba Geigy Ag N-(2-nitrophenyl)-4-amino-pyrimidin-derivater samt deres fremstilling og anvendelse som mikrobicider
US4824859A (en) * 1983-05-21 1989-04-25 Fisons Plc. Pyrazoline compounds compositions and use
EP0178035B1 (de) * 1984-05-12 1990-01-03 FISONS plc Antiinflammatorische 1,N-Diarylpyrazol-3-amine, deren Zusammensetzungen und Verfahren zu deren Herstellung
US4614742A (en) * 1985-08-29 1986-09-30 S.D.S. Biotech K.K. Fluorinated isophthalonitrile compound and nonmedical fungicide containing the same
JPH0629263B2 (ja) * 1985-10-30 1994-04-20 クミアイ化学工業株式会社 ピリミジン誘導体および農園芸用殺菌剤
EP0248523B1 (de) * 1986-05-07 1991-10-16 FISONS plc Pyrazole
US4868183A (en) * 1986-07-21 1989-09-19 Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc. N-pyrazinyl substituted P-aminophenols
ATE63907T1 (de) * 1986-11-04 1991-06-15 Duphar Int Res Substituierte 2-phenylimino-oxazolidin-derivate mit herbizider wirkung.

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Publication number Publication date
IL94433A (en) 1995-03-15
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