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DD287039A5 - Verfahren zur herstellung von (1)benzothiopyrano/4,3-c/pyrazolen - Google Patents

Verfahren zur herstellung von (1)benzothiopyrano/4,3-c/pyrazolen Download PDF

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Publication number
DD287039A5
DD287039A5 DD89331552A DD33155289A DD287039A5 DD 287039 A5 DD287039 A5 DD 287039A5 DD 89331552 A DD89331552 A DD 89331552A DD 33155289 A DD33155289 A DD 33155289A DD 287039 A5 DD287039 A5 DD 287039A5
Authority
DD
German Democratic Republic
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methyl
hydrogen
formula
compounds
trifluoromethyl
Prior art date
Application number
DD89331552A
Other languages
English (en)
Inventor
John G Bowen
Michael H Hockley
John R Housley
Ian M Hunneyball
Roger B Titman
David G Webber
Original Assignee
����@�����@�����@����k��
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ����@�����@�����@����k�� filed Critical ����@�����@�����@����k��
Publication of DD287039A5 publication Critical patent/DD287039A5/de

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders

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  • General Health & Medical Sciences (AREA)
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  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Abstract

Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung von * der Formel I, worin die Substituenten R1 bis R8 die in der Beschreibung angegebene Bedeutung haben, nach mehreren Verfahrensvarianten. Die erfindungsgemaesz hergestellten Verbindungen weisen immunomodulierende Wirksamkeit auf. Formel (I){* immunomodulierend wirkend}

Description

J.0
worin R5 Wasserstoff ist, R3 Methyl ist, R8 Wasserstoff, Halogen, Trif'uormethyl, Hydroxy oder eine C^Ce-Alkylgruppe bedeutet und R10 Carbamoyl oder COOR9 ist, worin R9 eine C1-C4-Alkylgruppe oder eine Benzylgruppe bedeutet, mit einem Hydrazin dar Formel Vl,
H0N-NH // \ R6
2 \ / Vl
R7
wobei eine Verbindung der Formel I gebildet wird, worin R1 und R2 eine Bildung bilden, R3 Methyl ist, R4 Wasserstoff ist; R5 Wasserstoff ist; R8 Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, eine C1-C6-Alkylthiogruppe, eine Cr-Ce-Alkylgruppe oder eine C1-C6-Alkoxygruppe bedeutet; R7 Wasserstoff, Halogen oder Trifluormethyl bedeutet; und R8 Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy oder eine C^Ce-Alkylgruppe bedeutet.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß eineVerbindung der Formel !hergestellt wird, worin R6 Halogen, Trifluormethyl oder eine Cr-Ce-Alkylthiogruppe bedeutet und R8 Wasserstoff, Fluor, Trifluormethyl oder Hydroxy bedeutet.
3. Verfahren nach Anspruch 1 a), dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Forme! I hergestellt wird, worin R1 und R2 eine Bindung bilden, R3 und R4 eine Bindung bilden, R5 Methyl ist, R6 Chlor oder Trifluormethyl ist, R7 Wasserstoff oder Chlor ist und R8 Wasserstoff ist.
4. Verfahren gemäß Anspruch 1 b) oder c), dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel I hergestellt wird, worin R1 Wasserstoff ist, R2 und R3 eine Bindung bilden, R4 Wasserstoff ist, R5 Methyl ist, R8 Brom oder Trifluormethyl ist und R7 und R8 Wasserstoff sind.
5. Verfahren gemäß Anspruch 1 d), dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel I hergestellt wird, worin R3 Methyl ist, R5 Wasserstoff ist, R6 Chlor, Brom oder Trifluormethyl bedeutet, R7 Wasserstoff oder Chlor ist und R8 Wasserstoff ist.
6. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung hergesteltwird, gewählt aus
2-(3,4-Dichlor-phenyl)-3a-methyl-3a,4-dihydro-thiochromeno(4,3-c)pyrazol-3(2H)-on, 4-Methyl-2-(4-trifluormethyl-phenyl)thiochromeno(4,3-c)pyrazol-3(2H)-on, 2-(4-Brom-3-chlor-phenyl)-3a-methyl-3a,4-dihydro-thiochromeno(4,3-c)pyrazol-3(2H)-on.
Anwendungsgebiet der Erfindung
Die Erfindung betrifft Verfahren für die Herstellung neuartiger (1) BenzothiopyranoAU-c/pyrazole, die therapeutische Wirksamkeit aufweisen und als immunomodulierende Mittel verwendet werden.
Charakteristik des bekannten Standes der Technik
In der US-Patentschrift 4 268516 wird offengelegt, daß bestimmte Verbindungen in der Lage sind, die Immunwirkung bei Säugetieren zu unterdrücken. Die Verbindungen bilden eine kleine Gruppe von I^.S^-Tetrahydro/i/benzothiopyranoM.S-c/-pyrazol-3-one und 2,3-Dihydro/i /benzot'riiopyrano/4,3-c/pyrazol-3-onö der entsprechenden Strukturen A und B
HN N-R
— R
(0)
in denen η eine ganze Zahl mit einem Wert von 0 bis 2 ist; R Phenyl ist; Phenyl mit Chlor, Brom, Fluor, Methyl, Methoxy, Nitro oder Trifluormethyl rnonosubstituiärt ist; oder Phenyl mit Chlor disubstituiert ist; und X Wasserstoff oder Chlor ist.
Ziel der Erfindung
Erfindungsgemäß werden Verfahren zur Herstellung von neuartigen (1) BenzothiopyranoM^-c/pyrazolen, die immunomodulierende Wirksamkeit aufweisen, bereitgestellt.
Darlegung des Wesens der Eifindung
Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde. Verfahren zur Herstellung neuer Verbindungen mit immunomodulierender Wirksamkeit zur Verfügung zu stellen
Erfindungsgemäß werden Verbindungen der Formel I hergestellt,
in der R| Wasserstoff daiotellt oder zusammen mit R] eine Bindung darstellt; R2 zusammen mit jedem einzelnen von Ri und R3 eine Bindung darstellt; R3 Methyl darstellt oder zusammen mit jedem einzelnen von R2 und R4 eine Bindung bildet; R4 Wasserstoff oder zusammen mit R3 eine Bindung darstellt; Rg Methyl oder Ethyl darstellt, wenn R3 zusammen mit jedem einzelnen von R2 und
R4 eine Bindung bildet oder R6 Wasserstoff darstellt, wenn R9 Methyl darstellt; Rg Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, eine C,_e-Alkylthiogruppe, eine Cn-Alkylgruppe, oder eine C,^-A!koxygruppe darstellt; R7 Wasserstoff, Halogen oder Trifluormethyl
darstellt; und R1 Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy oder eine C,_«-Alkylgruppe darstellt.
Daraus kann man schließen, daß eine Gruppe, die eine Kette von 3 oder mehr Kohlenstoffatome enthält, gerade oder verzweigt
sein kann, zum Beispiel schließt Propyi n-Propyl und Isopropyi ein, und Butyl schließt η-Butyl, sec-Butyl, Isobutyl und tert-Butyl ein. Der Terminus »Halogen" beinhaltet Fluor, Chlor oder Brom.
Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen der Formel I, in der Ri und R2 eine Bindung darstellen ond Rj und R4 eine Bindung
darstellen, wird durch Formel Il dargestellt
in der R«, Rj und R7 sowie Ra die hierin vorstehend definierte Bedeutung haben.
Eine weitere bevorzugte Gruppe von Verbindungen der Formel I, in der Ri Wasserstoff darstellt, R2 und R1 eine Bindung
darstellen und R4 Wasserstoff darstellt, wird durch Verbindungen der Formel III dargestellt, oder Tautomere davon
ην
in denen R6, R8, R7 und Rg die hierin vorstehend definierte Bedeutung haben.
Eine weitere bevorzugte Gruppe von Verbindungen der Formel I, in der Ri und R] eine Bindung darstellen, R3 Methyl darstellt und R4 Wasserstoff darstellt, wird durch Formel !V dargestellt
*7
in der R6, R7 und R« die vorstehend definierte Bedeutung haben.
In den Verbindungen der Formel I kann R9 Wasserstoff, Methyl oder Ethyl darstellen. In den bevorzugten Verbindungen der Formel I stellt R6 Methyl dar, wenn R3 zusammen mit jedem einzelnen von R2 und R4 eine Bindung bildet. In weiteren bevorzugten Verbindungen stellt R6 Wasserstoff dar, wann R3 Methyl darstellt. In den Verbindungen der Formel I stellt R8 geeigneterweise Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, eine C^-Alkylthiogruppe, zum Beispiel Methylthio oder Ethylthio, eine C|_»-Alkylgruppe, zum Beispiel Methyl oder Ethyl, oder eine C^-Alkoxygruppe, zum Beispiel Methoxy oder Ethoxy, dar. R8 stellt vorzugsweise Halogen, Trifluormethyl oder Methylthio, noch bevorzugter Halogen
wie Chlor, Brom oder Trifluormethyl dar.
In den Verbindungen der Formel I stellt R7 vorzugsweise Wasserstoff dar. In einer weiteren bevorzugten Gruppe der Verbindungen stellt R7 Halogen, zum Beispiel Fluor oder Chlor, besonders Chlor dar. Wenn R7 Halogen darstellt, stellt R3 vorzugsweise einen anderen Substituenten als Wasserstoff dar, zum Beispiel eine C^-Alkylgruppe wie Methyl oder Halogen dar. In den Verbindungen der Formel I stellt Re geeigneterweise Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy- oder eine C)_4-Alkylgruppe wie Methyl dar. Die Substituenten können in der 6-, 7-, 8- oder 9-Stellung des Benzringes, vorzugsweise in der
8- oder 9-Stellung des Benzringes und speziell in der 8-Stellung angeordnet sein. In bevorzugten Verbindungen der Formel I stellt
Rb Wasserstoff, Fluor, Trifluormethyl oder Hydroxy dar. Noch bevorzugter sind diejenigen, in denen Re Wasserstoff oder Fluor
darstellt, wobei Wasserstoff am meisten bevorzugt wird.
Eine bevorzugte Gruppe der erfindungsgemäßen Vorbindungen stellen jene dar, in denen Ri Wasserstoff darstellt oder
zusammen mit R2 eine Bindung darstellt; R2 zusammen mit jedem einzelnen von R( und B3 eine Bindung darstellt; R1 Meth; I darstellt od^r zusammen mit jedem einzelnen von R2 und R4 eine Bindung bildet; R4 Wasserstoff darstellt oder zusammen mit R3 eine Bindung darstellt; R6 Methyl oder Ethyl darstellt, wenn R3 zusammen mit jedem einzelnen von R2 und R4 eine Bindung bildet oder R6 Wasserstoff darstellt, wenn R3 Methyl darstellt; R6 stellt Halogen, Trifluormethyl oder eine C,_6-Alkylthiogruppe dar, R7 stellt Wasserstoff, Halogen oder Trifluormethyl dar; und Rg stellt Wasserstoff, Fluor, Trifiuormethyl oder Hydroxy dar.
In den Verbindungen der Formel Il können die Substituenten R6, Re, R7 und R1 die hierin vorstehend definierte Bedeutung haben. Eine weitere bevorzugte Gruppe von Verbindungen der Formel Il sind jene, in denen R6 Methyl darstellt, R8 Chlor oder Trifluormethyl darstellt, und R7 Wasserstoff oder Chlor darstellt und R8 Wasserstoff darstellt. In Verbindungen der Formel III können die Substituenten R6, R8, R7 und R8 die hierin vorstehend definierte Bodeutung haben. Eine
bevorzugtere Gruppe von Verbindungen der Formel III sind jene, in denen R6 Methyl darstellt. R8 Brom oder Trifluormethyl darstellt und R7 und Rg jeweils Wasserstoff darstellen.
In Verbindungen der Formel IV können die Substituenten R3, R8, R7 und R1 die hierin vorstehend definierte Bedeutung haben. Eine bevorzugtere Gruppe von Verbindungen der Formel IV sind jene, in denen R3 Methyl darstellt, R8 Chlor, Brom oder Trifluormethyl darstellt, R7 Wasserstoff oder Chlor, speziell Chlor darstellt, und R8 Wasserstoff darstellt. Besondere Verbindungen der Formel I sind:
2-(4-Chlorphenyl)-3a-methyl-3a,4-dihydro/1/benzothiopyrano/4,3-c/pyrazol-3(2H)-on (einschließlich R- und S-Formen) 2-(4-Fluorphenyl)-3a-methyl-3a,4-dihydro/1/benzothiopyrano/4,3-c/pyrazol-3(2H)-on (einschließlich R- und S-Formen) 2-(3,4-Dichlorphenyl)-3a-methyl-3a,4-dihydro/1/benzothiopyrano/4,3-c/pyrazol-3(2H)-on (einschließlich R- und S-Formen) 2-(3-Chlorphenyl)-3a-methyl-3a,4-dihydro/1/benzothiopyrano/4,3-c/pyrazol-3(2H)-on (einschließlich R- und S-Formen) 8-Chlor-2-(3,4-dichlorphenyl)-3a-methyl-3a,4-dihydro/1/benzothiopyrano/4,3-c/pyrazol-3(2H)-on (einschließlich R- und S-Formen)
3a-Methyl-2-(4-trifluormethylphenyl)-3a,4-dihydro-/1/benzothiopyrano/4,3-c/pyrazol-3(2H)-on (einschließlich R-und S-Formen)
2-(4-Brom-3-chlorphenyl)-3a-methyl-3a,4-dihydro-/1/benzothiopyrano/4,3-c/pyrazol-3(2H)-on (einschließlich R- und S-Formen)
2-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-3a-methyl-3a,4-dihydro-/1/benzothiopyrano/4,3-c/pyrazo!-3(2H)-on (einschließlich R- und S-Formen) 2-(3-Chlor-4-methylphenyl)-3a-methyl-3a,4-dihydro/1/-benzothiopyrano/4,3-c/pyrazol-3(2H)-on (einschließlich R- und S-Formen) 2-(4-Bromphenyl)-3a-methyl-3a,4-dihydro/1/benzo!hiopyrano/4,3-c/pyrazol-3(2H)-on (einschließlich R- und S-Formen) 3a-Methyl-2-(4-methylthiophenyl)-3a,4-dihydro/1/benzothiopyrano/4,3-c/pyrazol-3(2H)-on (einschließlich R* und S-Formen) 2-(4-Chiorphenyl)-8-fluor-3s-methyl-3a,4-dihydro/1/-benzothiopyrano/4,3-c/pyrazol-3(2H)-on (einschließlich R- und S-Formen) 2-(4-Chlorphenyl)-4-methyl-1,4-dihydro/1/benzothiopyrano/4,3-c/pyrazol-3(2H)-on (einschließlich R- und S-Formen) 2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-methyl-1,4-dihydro/1/benzothiopyrano/4,3-c/pyrazol-3-(2H)-on (einschließlich R- und S-Formen) 2-(4-Fluorphenyl)-4-methyl-1,4-dihydro/1/benzothiopyrano/4,3-t/pyrazol-3(2H)-on (einschließlich R-und S-Formen) 2-(4-Chlorphenyl)-4-ethyl-1,4-dihydro/1/benzothiopyrano/4,3-c/pyrazol-3-(2H)-on (einschließlich R- und S-Formen) 4-Methyl-2-(4-trifluormethylphenyl)-1,4-dihydro/1/-benzothiopyrano/4,3-c/pyrazol-3(2H)-on (einschließlich R- und S-Formen) 2-(4-Bromphenyl)-4-methyl-1,4-dihydro/1/benzothiopyrano/4,3-c/pyrazol-3(2H)-on (einschließlich R- und S-Formen)
2-(4-Chlorphenyl)-4-methyl/1/benzothiopyraio-/4,3-c/pyrazol-3(2H)-on
2-(4-Fluorphenyl)-4-methyl/1/benzothiopyrano-/4,3-c/pyrazol-3(2H)-on
2-{4-Chlorphenyl)-4-ethyl/1/benzothiopyrano-/4,3-c/pyrazol-3(2H)-on
4-Methyl-2-(4-trifluormethylphanyl)/1/benzothiopyrano/4,3-c/pyrazol-3(2H)-on 2-(4-Bromphenyl)-4-methyl/1/benzothiopyrar,o-/4,3-c/pyrazol-3{2H)-on
2-(4-Methoxyphenyl)-4-methyl/1/benzothiopyrano/4,3-c/pyrazol-3(2H)-on
2-(4-Chlorphenyl)-4,8-dimethyl/1/benzothiopyrano/4,3-c/pyrazol-3(2H)-on
2-(3-Chlorphenyl)-4-methyl/1/benzothiopyrano/4,3-c/pyrazol-3-(2H)-on
2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-methyl/1/benzothiopyrano/4,3-e/pyrazol-3(2H)-on
Die Verbindungen der Formel I können ein Chiralzentrum oder mehrere Chiralzentren enthalten und existieren in veri.chiedanen
optisch aktiven Formen. Wenn Verbindungen der Formel I ein chirales Zentrum enthalten, bestehen die Verbindungen in zwei enantiomeren Formen und die vorliegende Erfindung schließt sowohl Enantiomere als auch Gemische von Enantiorr.eren ein.
Die Enantiomere können durch den Fachleuten bekannte Verfahren aufgespalten werden, zu.η Beispiel durch Hochleistungsflüssigkeitschromatografie auf einem chiralen Trägermaterial, zum Beispiel Siliciumdioxid mit einem
gebundenen chrialen Liganden.
Wenn Verbindungen der Formel I mehr als ein chirales Zentrum enthalten, können die Verbindungen in diastereoiscmeren Formen existieren. Die Erfindung umfaßt jedes Diastereoisomer und Gemische von Diastereoisomeren. Die Diastereoisomere
können durch den Fachleuten auf dem Gebiet beka- ' 'erfahren, zum Beispiel durch Kristallisation und anschließende
Aufspaltung, getrennt werden. Im Falle therapeutischer Verwendung können die w,. tarnen Verbindungen oral, rektal, parenteral oder topisch verabreicht
werden, wobei die orale oder topische Verabreichung bevorzugt werden. Somit können die therapeutischen
Zusammensetzungen jede der bekannten pharmazeutischen Zusammensetzungen für die orale, rektale, parenteral oder
topische Verabreichung annehmen. Pharmazeutisch annehmbare Trägersubstanzen, die für die Verwendung in solchen
Zusammensetzung1 1 geeignet sind, sind auf dem Gebiet der Pharmazie ausreichend bek nnt. Zusammensetz'... t η für die orale Verabreichung sind bevorzugte Zusammensetzungen und diese sind bekannte
pharmazeutische hormon für aine derartige Verabreichung, zum Beispiel Tabletten, Kapseln, Sirupe und wäßrige oder ölige
Suspensionen. Dio Verbindungen der Formel I sind immunomodulierende Mittel, dio sich im allgemeinen als Immunosuppressiva erweisen,
doch einige Verbindungen können bei bestimmten Krankheitszustünden immunostimulierende Wirksamkeit zeigen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind bei der Behandlung von Krankheiten nützlich, die aus einer anomalen Immunreaktion resultieren. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel I enthalten, können verwendet werden, um Krankheiten mit einer immunologischen Assoziation, zum Beispiel
Gewebszurückweisung,wie die Nierenabstoßung; autoimmune Krankheiten,wie die rheumatoide Arthritis und Lupus
erythematodes; Hautleiden vvie Kontaktempfindlichkeit, Ekzeme und Schuppenflechte; und Geschwulstbildungen wie
Melanome zu behandeln. Bei derartigen Behandlungen wird ι e Menge der pro Tag zu verabreichenden Menge der Verbindungen der Formel I so sein,
daß sie einen therapeutischen Effekt erzielt, d. h„ sie wird im allgemeinen im Bereich von 0,1 mg bis 2000mg, vorzugsweise im
Bereich von 1 mg bis 500mg, liegen. Dementsprechend beinhaltet ein weiterer Aspekt der Erfindung auch ein Verfahren für die Behandlung von Krankheiten mit einer
immunologischen Assoziation, die die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Mengt einer Verbindung der Formel I umfaßt. Die Erfindung betrifft vor allem Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, die im folgenden beschrieben werden.
Verbindungen der Formel I, die anhand von Formel Il dargestellt werden, können durch Oxydation von Verbindungen der Formel I hergestellt werden, die durch Formel III dargestelt werden, zum Beispiel durch Reaktion mit Chloranil. Verbindungen der Formel I, die durch Formel III dargestellt werden, können durch Reduzieren von Verbindungen der Formel I
hergestellt werden, die durch Formel Il dargestellt werden, zum Beispiel durch Reaktion mit Natriumborhydrid.
Verbindungen der Formel I, die durch Formol III dargestellt werden, können durch Umsetzen von Verbindungen der Formel V.
in der Rs Methyl oder Ethyl darstellt, Rj Wasserstoff darstellt, R10 Carbomoyl oder COOR9 darstellt, in der Rg eine C|_4-Alkylgruppe oder eine Benzylgruppe darstellt, mit einem Hydrazin der Formel Vl
.NH
Vl
zum Beispiel durch Erwärmen bei 50°C bis 2500C, zum Beispiel in Essigsäure, oder in einer inerten organischen Flüssigkeit, die einen sauren Katalysator enthält, zum Beispiel Xylen, das p-Toluensulfonsäure enth7.it, hergestellt werden.
Verbindungen der Formel!, die durch Formel IV dargestellt werden, können durch Umsetzen von Verbindungen der Formel V, in
der Rj Wasserstoff darstellt, Ra Methyl darstellt und Rio Carbamoyl oder COOR9 darstellt, in der R9 eine Alkylgruppe oder eine
Benzylgruppe darstellt, mit einem Hydrazin der Formel Vl, zum Beispiel durch erwärmen bei 5O0C bis 250°C in einer inerten
organischen Flüssigkeit, die einen sauren Katalysator, zum Beispiel Xylen, das p-Toluensulfonsäure enthält, hergestellt werden.
Verbindungen der Formel V, in denen Rio Carbamoyl darstellt, können aus Verbindungen der Formel V, in der Rio Cyano darstellt,
durch den Fachleuten auf diesem Gebiet bekannte Verfahren hergestellt werden.
Verbindungen der Formel V, in denen R)0 COOR9 darstellt, können durch Erwärmen von Verbindungen der Formel VII.
C0C00Rr
VII
in der R9 eine Ct_4-Alkylgruppe oder eine Benzylgruppe darstellt, zum Beispiel durch Erwärmen bei 100°C bis 300°C mit Glaspulver oder Glaswolle, hergestellt werden.
Verbindungen der Formel V, in denen R3 Wasserstoff und Ri0 COOR9 darstellt, in der R9 eine C,^-Alkylgruppe oder eine Benzylgruppe darstellt, können durch Cyclisierung von Verbinc ungen der Formel VIII
CO0Rr
Ή~
CH2COOR9 m5
VIII
mit einer Base, zum Beispiel Natriumhydrid, hergestellt werden.
Verbindungen der Formel V, in der R6 Wasserstoff darstellt, R3 Methyl darstellt und R10 COOR9 darstellt, können durch Umsetzen
von Verbindungen der Formel V, in der R3 Wasserstoff darstellt, mit einem Methylierungsmittel, zum Beispiel Methyliodid in
Gegenwart einer Base, zum Beispiel Natriummethoxid, hergestellt werden. Verbindungen der Formel V, in der R6 Wasserstoff darstellt, R3 Wasserstoff darstellt und Ri0 COOR9 darstellt, in der R9 eine C,_vAlkylgruppe oder Benzylgruppe darstellt, können durch Reduzieren von Verbindungen der Formel IX
C00R„
IX
zum Beispiel durch Reaktion mit Natriumborhydrid, hergestellt werden.
Verbindungen der Formel V, in der R6 Methyl oder Ethyl darstellt, R3 Wasserstoff darstellt und Ri0 COOR9 darstellt, in der R9 eine Ci-4-Alkylgruppa oder eine Benzylgruppe darstellt, können durch Alkylierung einer Verbindung der Formel IX, zum Beispiel
durch Umsetzen mit Lithiumdialkylkupfer oder Methylmagnesiumbromid in Gegenwart von Kupferdl-chlarid, hergestellt werden.
Verbindungen der Formel Vl können durch den Fachleuten auf diesem Gebiet bekannte Verfahren hergestellt werden. Verbindungen der Formel VII können durch Umsetzen von Verbindungen der Formel X
mit einem Oxalatester der Formel (COOR9I2, in der R9 eine Ci_«-Alkylgruppe oder eine Benzylgruppe darstellt, in Gegenwart einer Base, zum Beispiel eines Natriumalkoxids der Formel NaOR9, zum Beispiel Natriummethoxid, hergestellt werden. Verbindungen der Formel VIII können durch Umsetzen von Verbindungen der Formel Xl
SH ; in der Ru COORg darstellt, in der Rg eine (V.,- Alkylgruppe oder eine Benzylgruppe darstellt, mit einem Acrylester der Formel
Ri1CM=CHCOOR9
zum Beispiel durch Erwärmen bei 5O0C bis 25O0C in Gegenwart eines basischen Katalysators, zum Beispiel Piperidin, hergestellt werden.
Verbindungen der Formel IX können durch den Fachleuten auf diesem Gebiet bekannte Verfahren hergestellt werden. Verbindungen der Formel X können durch Cyclisierung von Verbindungen der Formel XII
R3 — CHCCXDH
1 XII
zum Beispiel durch Erwärmen bei 500C bis 25O0C mit Schwefelsäure oder Polyphosphorsäure, hergestellt werden. Verbindungen der Formel Xl können durch, den Fachleuten auf diesem Gebiet, bekannte Verfahren hergestellt werden. Verbindungen der Formel XII können durch Umsetzen von Verbindungen der Formel Xl, die denen R12 Wasserstoff darstellt, mit einer Acrylsäure der Formel
R6CH=C(R3)COOH
zum Beispiel durch Erwärmen bei 1000C bis 3000C in Gegenwart eines basischen Katalysators, zum Beispie! Piperidin, hergestellt werden.
Bestimmte Zwischenverbindungen der Formeln II, III, IV, V, VII, VIII, X und XII werden als neuartige Verbindungen angesehen. Die Erfindung wird durch die folgenden nichteinschränkenden Beispiele veranschaulicht. ' Ausführungsbeispiele
Die therapeutische Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde anhand eines kutanen Hypersensibilitätstests (CH-Test) demonstriert, bei dem die Verbindungen parenteral an BALB/c-Mäuse verabreicht wurden. Dieser Test wurde auf folgende Weise durchgeführt.
Weibliche BALB/c-Mäuse mit einem Gewicht von 16g bis 24g wurden in Gruppen von 8 Mäusen eingesetzt. Der Bauch jeder Maus wurde rasiert und 20μΙ einer Lösung von einem Sensibilisierungsmittel, 5% M/V4-Ethoxymethylen-2-phenyl-2-oxazolin-5-on (Oxazolon) in Aceton:Ethanol (1:1 auf Volumenbasis), wurde auf die rasierten Körperflächen angewandt. Unmittelbar nach der Sensibilisierung wurde die Versuchsverbindung in einer der im folgenden aufgeführten Dosierungen als Suspension in 1,5% V/V Sorbitanestern, die unter dem Handelsnamen Tween 80 bekannt sind, in sterilem W&sser (ΙΟΟμΙ) intraperitoneal injiziert. ΙΟΟμΙ der gleichen Suspansion wurden gleichermaßen alle 24 Stunden weitere 7 Tage injiziert. Die Dosierungen wurden aus den folgenden Werten ausgewählt: 50,30,10,3,1,0,3,0,1,0,03 oder 0,01 mg/kg. Zwei Gruppen von acht BALB/c-Mäusen wurden gleichzeitig bei jedem Versuch, der auf die gleiche Weise wie oben beschrieben durchgeführt wurde, außer daß bei den täglichen Injektionen keine Testverbindung enthalten war, als Kontrolle verwendet. Am siebenten Tag nach der Sensibilisierung wurden 10μΙ einer Lösung von 1 % M/V Oxazolon in Aceton:Olivenöl (entweder 1:1 oder 3:1 auf Volumenbasis) auf ein Ohr (das behandelte Ohr! einer jeden Versuchsmaus und Kontrollmaus aufgebracht. Nach 24 Stunden wurde die Dicke des behandelten Ohi es und die Dicke des nichtbehandelten Ohres des gleichen Tieres mit einer Mikrometerschraublehre eines Ingenieurs gemessen. Der Unterschied in der Dicke zwischen dem behandelten Ohr und dem nichtbehandelten Ohr eines jeden Tieres stellt ein Maß für die Reaktion dieses Tieres auf Oxazoion dar. Ein Vergeich zwischen der Reaktion der mit der Testverbindung behandelten Maus mit der Kontrollmaus läßt die Wirksamkeit der Testverbindung als ein immunomodulierendes Mittel erkennen. Die Verbindungen werden bei einer bestimmten Dosis als wirksam eingeschätzt, wenn eine 20%ige oder darüber liegende Verringerung der Ohrschwellung, die entsprechend dem Dunettschen Test statistisch signifikant (p < 0,05) war, zwischen behandelten Gruppen und Kontrollgruppen bei zwei von drei CH-Tests (oder, wo mehr als drei Tests durchgeführt wurden, eine Mehrzahl der Tests) bei jener Dosis (siehe zum Beispinl Int. Arch. Allergy, 38, S. 246-259 (1970] erzielt wurde.
Jede der Verbindungen von Formel I, die im folgenden in Tabelle aufgeführt wird, wurde bei 50 mg/kg in zwei von drei Tests bei 50mg/kg, sofern nicht anders angegeben (siehe die sich an die Tabelle anschließenden Anmerkungen), wirksam. Die wirksame Minimaldosis (d. h. die niedrigste Dosis von den verwendeten, bei der die Verbindung wie oben definiert wirksam ist) für jedo Verbindung wird in Tabelle A angegeben. Die Beispielnummer bzw. -nummern (Bsp.), die neben jeder Verbindung angegeben ist bzw. sind, weisen auf das bzw. die Verfahren hin, die die Herstellung dieser Verbindung in den Beispielen veranschaulichen.
Tabelle A Beispiel Verbindungsname
Wirksame Minimaldosis (mg/kg)
11/23 2(4-Chlorphenyl)-3a-methyl-3a,4-dihydro/1/boMzothiopyrano/4,3-c/
pyrazoi-3(2H)-on 12 2-(4-Fluorphenyl)-3a-methyl-3a,4-dihydro/1/benzothiopyrano/4,3-c/
pyrazol-3(2H)-on 13/24 2-(3,4-Dichlorphenyl)-3a-methyl-3a,4-dihydro/1/benzothiopyrano-/4,3-c/
pyrazol-3-(2H)-on
14 · 2-(3-Chlorphenyl)-3a-methyl-3a,4-dihydro/1/benzothiopyrano/4,3-c/
PVra.'ol-3(2H)-on
15 S-Chlor^-O^-dichlorphenyD-Sa-methyl-Sa^-dihydro/i/benzothiopyrano /4,3-c/pyrazol-3(2H)-on
18 3a-Methyl-2-(4-trifluormethylphenyl)-3a,4-dihydro/1/benzothiopyrano
/4,3-c/pyrazol-3(2H)-on
17 2-(4-Brom-3-chlorphenyl)-3a-methyl-3a,4-dihydro/1/benzothiopyrano/4,3-c/ pyrazol-3(2H)-on
18 2-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-3a-methyl-3a,4-dihydro/1/benzothiopyrano/4,3-c/ pyrazol-3(2H)-on
19 2-(3-Clilor-4-methylphenyl)-3a-methyl-3a,4-dihydro/1/benzothiopyrano /4,3-c/pyrazol-3(2H)-on
20 2-(4-Bromphenyl)-3a-methyl-3a,4-dihydro/1/benzothiopyrane /4,3-c/pyrazol-3(2H)-on
21 3a-Methyl-2-(4-methylthiophenyl)-3a,4-dihydro/1/benzo!hiopyrano /4,3-c/pyrazol-3(2H)-on
22 2-(4-Chlorphonyl)-8-fluor-3a-methyl-3a,4-dihydro/1/benzothiopyrano /4,3-c/pyrazol-3(2H)-on
25 2-(4-Chlorphenyl)-4-methyl-1,4-dihydro/1/benzothiopyrano /4,3-e/pyrazol-3(2H)-on
26 2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-methyl-1,4-dihydro/1/ber!zothiopyrjno /4,3-c/pyrazol-3(2H)-on
27 2-(4-Fluorphenyl)-4-methyl-1,4-dihydro/1/benzothiopyrano /4,3c/pyrazol-3(2H)-on
28 2-i4-Chlorphenyl)-4-ethyl-1,4-dihydro/1/benzothiopyrano /4,3-c/pyrazol-3(2H)-on
29/34/44 4-Melhyl-2-(4-trifluormethylphenyl)-1,4-dihydro/1 /benzothiopyrano
/4,3-c/pyrazol-3(2H)-on 30 2-(4-Bromphenyl)-4-methyl-1,4-dihydro/·. «snzothiopyrano
/4,3-c/pyrazol-3(2H)-on
35 2-(4-Chlorphenyl)-4-methyl/1/benzothiopyrano/4,3-c/pyrazol-3(2H)-on
36 2-{4-Fluorphenyl)-4-methyl/1/bepzothiopyrano/4,3-c/pyrazol-3(2H)-on
37 2-(4-Chlorphenyl)-4-ethyl/1/benzothiopyrano/4,3-c/pyrazol-3(2H)-on
38 4-Methyl-2-(4-trifluormethyl-phenyl)/1/benzothiopyrano/4,3-c/ pyrauol-3!2!-i)-on
39 2-(4-Bromphenyl)-4-methyl-/1/benzOthiopyrano/4,3-c/pyrazol-3(2H)-on
40 2-(4-Mothoxyphenyl)-4-methyl/1/benzothiopyrano/4,3-c/pyrazol-3(2H)-on
41 2-(4-Chlorphenyl)-4,8-dimethyl/1/benzothiopyrano/4,3-c/pyrazol-3(2H)-on
42 2-(3-Chlorphenyl)-4-methyl/1/benzothipyrano/4,3-c/pyrazol-3(2H)-on
43 2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-metriyl/1/benzothiopyrano/4,3-c/pyrazol-3(2H)-on
3 50 0,3
3 50 0,3 0,3
50 50 (a) 30 50 (a) 50 50
10 10 50
0,3 50 50 3 50
Anmerkungen:
a) Wirksam in einem von zwei Tests bei 50mg/kg und wirksam in einem einzigen Test bei 30mg/kg.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen erweisen sich auch bei einer Vielzahl anderer In-vitro Untersuchungen, die die Nützlichkeit der Verbindungen als Immunomodulanzien, besonders bei der Unterdrückung der Immunreaktion zeigen, als
wirksam.
Die Verabreichung der Verbindungen wurde oral, parenteral oder topisch durchgeführt. Einige Verbindungen stellten s; h bei
einem Tost als wirksam heraus.der ihre Auswirkungen auf die humorale Immunität durch dio Beurteilung dr;ram Ende des durch den Oxazolon-induziürten Kypersensibilitätstest, wie oben beschrieben (CH-Test), gesammelten Seren hinsichtlich der
Veränderungen in der Menge der erzeugten Anti-Oxazolon-Antikörper ermittelt, und ein Graft- gegen Host-Test, der dem von S.R. Smith, C.Terminelii, CT. Kipilman und Y.Smith, Immunopharmacology 1981; 3 (2), S. 133-170, ähnelt. In den Beispielen werden Anteile und Gehalte als Masseteile und -prozente und Zusammensetzungen von gemischten Lösungen
auf Volumenbasis angegeben. Die Kennzeichnung erfolgt durch Elementaranalyse sowie eine oder mehrere der folgenden
spektroskopischen Verfahren: magnetische Kernresonanz-, Infrarot- und Massenspektroskopie.
Beispiel 1
a) Ein Gemisch von Crotonsäure (26,0g) und Thiophenol (33,0g) wurde mit Piperidin (5 Tropfen) behandelt und anschließend unter Rühren über einen Zeitraum von 1 Stunde auf 2350C erwärmt. Das Gemisch wurde 20 Minuten bei dieser Temperatur gehalten und dann 1 Stunde zum Abkühlen stehengelassen. Nach weiterem Abkühlen auf 1O0C wurde sie mit konzentrierter Schwefelsäure (160ml) behandelt, während die Temperatur unter 550C gehalten wurde. Nach dem Kühlen in einem Eisbad wurde das Gemisch bei Umgebungstemperatur 66 Stunden gerührt. Das Produkt wurde auf Eis ausgegossen (5 Vol.), mit Dichlormethan gerührt und die organische Phase wurde abgetrennt. Die wäßr'ge Phase wurde mit Dichlormethan extrahiert und diu zusammengenommenen Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft, um einen öligen Rückstand zu gewinnen. Der Rückstand wurde destilliert, um 2-Methyl-4-thiochromanon in Form eines Öls, Siedepunkt 1000C bis 1100C, (0,2 mm bis 0,4 mm Hg) zu ergeben.
b) Eine heiße Lösung von Dimethyloxalat (1,37g) in einer aus Natrium (0,27g) in trocknern Methanol (10ml) gewonnenen Lösung wurde auf Umgebungstemperatur gekühlt und unter Rühren tropfenweise mit einer Lösung von 2-Methyl-4-thiochromanon (1,07g) in trocknem Methanol (6ml) behandelt. Das Rühren wurde 3 Stunden fortgesetzt und anschließend wurde das Produkt 64 Stunden bei Umgebungstemperatur gehalten. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der gewonnene Rückstand auf Wasser und Toluen aufgeteilt. Die wäßrige Schicht wurde mit 5m Natriumhydroxid basisch eingestellt, abgetrennt, mit Toluen gewaschen und verdünnter Chlorwasserstoffsäure azidifiz.'ert. Die Extraktion mit Ether ergab Methyl-2-methyl-4-oxo-3-thiochi omanglyoxylat als öl.
c) Ein Gemisch von Methyl-2-methyl-4-oxo-3-thiochromanglyoxylat (4,9g) und Glaspulver (2,4 g) wurde 30 Minuten unter Rühren bei 1809C bis 1850C gehalten und dann abgekühlt, mit Aceton extrahiert und filtriert. Das Filtrat wurde eingedampft und der ölige Rückstand wui.ie destilliert, um Methyl^-methyl-A-oxo-S-thiochromancarboxylat, Siedepunkt 170°C bis 19O0C (0,03mm Hg), als ein öliges Produkt zu ergeben.
Beispiel 2
a) Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 a geschildert wurde ein Gemisch von Crotonsäure (26g), 4-Thiocresol (37 g) und Piperidin (5 Tropfen) erhitzt, dann gekühlt und mit konzentrierter Schwefelsäure (150ml) behandelt, um einen gelben Feststoff zu gewinnen, der aus Benzin (Siedepunkt 60°C bis 800C) wieder auskristallisiert wurde, um 2,6-Dimethyl-4-thiochromanon, Schmelzpunkt 580C bis 600C zu ergeben.
b) Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 b geschildert, wurde eine Lösung von 2,6-Dimethyl-4-thicchromanon (26g) in trocknem Methanol (100ml) zu einem Dimethyloxalat (31 g), Natrium (6,1 g) und trocknes Methanol (250ml) enthaltendem Gemisch zugegeben und umgesetzt, um ein festes Produkt zu gewinnen, das aus Ethylacetat wieder auskristallisiert wurde, um Methyl-2,6-dimethyl-4-oxo-3-thiochromanglyoxylat, Schmelzpunkt 950C bis 960C, zu ergeben.
c) Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1c geschildert, ergaben Methyl-2,6-dimethyl-4-oxo-3-thiochromanglyoxylat (18,0g) und Glaspulver (5,0g) Methyl^.e-dimethyl^-oxo-S-thiochroman-carboxylat, Siedepunkt 1260C bis 1340C (0,2 mm Hg).
Beispiel 3
a) Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 a geschildert, wurde ein Gemisch von trans-2-Pentensäure (30g), Thiophenol (30,8ml) und Piperidin (5 Tropfen) unter Rühren bei 2250C bis 230°C gehalten, anschließend mit konzentrierter Schwefelsäure (290ml) behandelt, um ein öl zu gewinnen, das destilliert wurde, um 2-Ethyl-4-thiochromanon, Siedepunkt 1270C (0,8mm Hg), in Form eines Öles zu ergeben.
b) Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 b geschildert wurde eine Lösung von 2-Ethyl-4-thiochromanon (16,0g) in trocknem Methanol (80ml) zu einem Dimethyloxalat (18,3g), Natrium (3,62g) und trocknes Methanol (134ml) enthaltendem Gemisch zugesetzt, um 2-Ethyl-4-oxo-3-thiochromanglyoxylat in Form eines Öles zu ergeben.
c) Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 c geschildert wurde ein Gemisch von Methyl-2-ethyl-4-oxo-3-thiochromanglyoxylat (18,1 g) und Glaspulver (8,4 g) erhitzt, um ein Öl zu gewinnen, das destilliert wurde, um Methyl-2-ethyl-4-oxo-3-thiochromancarboxylat, Siedepunkt 13O0C bis 1340C (0,05mm bis 0,1 mm Hg), in Form eines Öles zu ergeben.
Beispiel 4
Natriumborhydrid (430mg) wurde in einer Portion zu einer gerührten Lösung von Ethyl^-oxo-iH-S-thiochromencarboxylat (10g) in Methanol (250ml) bei 0°C zugegeben. Das Gemisch wurde 30 Minuten bei O0C gerührt und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt. Der huckstand wurde in Wasser aufgenomen und mit Ether extrahiert. Die zusammengenommenen Extrakte wurden getrocknet und eingedampft, um ein Öl zu gewinnen, das durch Säulenchromatografie unter Verwendung von Siliciumdioxid mit Hexan/Ether (4:1) als mobile Phase gereinigt wurde, um nach Eindampfen des Lösungsmittels Ethyl^-oxo-thiochromancarboxylat, Schmelzpunkt 330C bis 34" C zu gewinnen.
Beispiel 5
Methylmagnesiumbromid (10ml von 1,5m Lösung in Toluen/Tetrahydrofuran, 75:25) wurde tropfenweise über einen Zeitraum von 15 Minuten zu einem gerührten Gemisch von Ethyl^-oxo^H-S-thiochromencarboxylat (4g) in trocknem Tetrahydrofuran (100 ml), dac Kupfer(l)-chlorid (170mg) enthielt, unter Stickstoffatmosphäre bei -78'C zugegeben. Nach der Zugabe wurde das Gemisch stehengelassen, um sich auf Umgebungstemperatur zu erwärmen und bei dieser Temperatur wurde es über Nacht belassen. Das Gemisch wurde unter reduziertem Druck eingedampft und der Rückstand wurde in 0,5m Chlorwasserstoffsäure (60ml) aufgenommen und mit Ether extrahiert. Die zusammengenommenen Etherextrakte wurden gewaschen, getrocknet und verdampft, um ein gelbes Öl zu gewinnen, das durch Säulenchromatografie unter Verwendung von Siliciumdioxid mit Hexan/ Ether (4:1) als mobile Phase gereinigt wurde. Nach Eindampfen des Lösungsmittels wurde Eth>l-2-methyl-4-oxo-3-thiochromancarboxylat in Form eines Öles gewonnen.
Beispiel 6
a) Ein Gemisch von Ethyl-2-mercaptobenzoat (1,0g), Ethylacrylat (0,6ml) und Pyrrolidin (2 Tropfen) wurde 15 Minuten bei 15OX gehalten. Beim Abkühlen wurde das Gemisch mit Ethylacetat (15ml) verdünnt und mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet und eingedampft, um Ethyl-3-(2-ethoxy-carbonylphenylthio)-propionat zu gewinnen.
b) Eine Lösung von Ethyl-3-(2-ethoxycarbonylphenylthio)propionat (1,0g) in trocknem Xylen (5ml) wurde zu einer gerührten Suspension von Natriumhydrid (0,14 g; 50% Dispersion in Mineralöl) in trocknem Xylen (10 ml) unter Stickstoffatmosphäre zugegeben. Nach der Zugabe wurde des Reaktionsgemisch unter.Rückflußkühlung 1 Stunde lang gekocht. Während des AbkLüiens wurde das Reaktionsgemisch zu Wasser (50ml) zugegeben und dieses Gemisch wurde mit Toluen extrahiert. Die zusammengenommenen Toluenextrakte wurden getrocknet und unier reduziertem Druck eingedampft, um Ethyl-4-oxo-3-thiochromancarboxylat in Form eines Öles zu gewinnen.
Beispiel 7
a) Dimethyloxalat (19,5g) wurde zu einer gerührten Lösung von Natrium (3,8 g) in Methanol (140ml) bei 20°C zugegeben. Eine Lösung von 6-Fluor-4-thiochromanon (15,0g) in Tetrahydrofuran (130ml) wurde unter Rühren über einen Zeitraum von 10 Minuten zugegeben und dann wurde die Lösung 4 Stunden bei 20°C gerührt. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand wurde auf Wasser (300ml) und Toluen (100ml) aufgeteilt. Die wäßrige Schicht wurde mit 2 m Natriumhydroxidlösung basisch eingestellt, getrennt und mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure azidifiziert. Der präzipitierte Feststoff wurde durch Filtration gesammelt und getrocknet, um Methyl-6-fluor-4-oxo-3-thiochromanglyoxylat, Schmelzpunkt 1070C bis 1080C, zu gewinnen.
b) Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 (c) geschildert wurden Methyl-6-fluor-4-oxo-3-thiochromanglyoxylat (10g) und Glaspulver (2,5g) 25 Minuten bei 1800C erhitzt, um ein Öl zu gewinnen, das durch Flash-Chromatogrofie auf Siliciumdioxid unter Verwendung von Dichlormethan als mobile Phase gereinigt wurde, um ein Öl zu ergeben. Dieses öl wurde mit Petrolether (Siedepunkt 40°C bis 60°C) verrieben, um einen Feststoff zu ergeben, der durch Filtration gesammelt wurde, um Methyl-6-fluor-4-oxo-3-thiochromancarboxylat, Schmelzpunkt 620C bis 690C, zu gewinnen.
c) Eine Lösung von Methyl-6-fluoM-uxo-3-thiochromancdrboxylat (3,5g) in trocknem Toluen (20ml) wurde zu einer Lösung zugesetzt, die aus Natrium (1,38g) in trocknem Methanol (60ml) gewonnen wurde. Diese Lösung wurde 10 Minuten unter Rückflußkühlung gekocht, dann wurde sie stehengelassen, um auf Umgebungstemperatur abzukühlen und es wurde Methyliodid (3,74ml) zugegeben. Das Gemisch wurde 21 Stunden gerührt und anschließend wurde weiteres Methyliodid (3,74 ml) zugegeben. Dieses Gemisch wurde 2 Stunden unter Rückflußkühlung gekocht und dann auf Umgebungstemperatur abgekühlt, mit Essigsäure neutralisiert und bis zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde auf Wasser und Toluen aufgeteilt und die wäßrige Schicht wurde abgetrennt und mit Toluen gewaschen. Die zusammengenommenen organischen Schichten wurden mit wäßrigem Natriumhydrogencarbonat und Wasser gewaschen und anschließend getrocknet, filtriert und eingedampft, um ein öl zu gewinnen, das durch Flash-Chromatografie auf Siliciumdioxid unter Verwendung von Petrolether (Siedepunkt 6O0C bis 80°C)/fc'thylacetat (85:15) als mobile Petroiether (Siedepunkt 6O0C bis 8O0C) verrieben und dann filtriert wurde, um Methyl-e-fluor-S-methyM-oxo-S-thiochromancarboxylat, Schmelzpunkt 94"C, zu gewinnen.
Beispiel 8 Eine Lösung von Methyl-e-chloM-oxo-S-thiochromancarboxylat (5,2g) in trocknem Tcluen (16ml) und Methanol (16ml) wurde
zu einer aus Natrium (1,82g) in trocknem Methanol (26ml) gewonnenen Lösung zugegeben und das Gemisch wurde 10 Minuten unter Rückflußkühlung gekocht. Nach dem Abkühlen auf Umgebungstemperatur wurde Methyliodid (5,2 ml) zugesetzt und das
Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt, dann 4Vi Tage bei Umgebungstemperatur
stehengelassen. Das Gemisch wurde mit Eisessigsäure azidifiziert und anschließend bis zur Trockne eingedampft. Der feste
Rückstand wurde auf Toluen und Wasser aufgeteilt. Die wäßrige Schicht wurde abgetrennt und mit Toluen gewaschen. D>e zusammengenommenen organischen Extrakte wurden
mit gesättigtem Natriumhydrogencarbonat, anschließend mit Wasser gewaschen, ^a η η getrocknet und eingedampft, um ein Öl zu gewinnen, das mit Petrolether (Siedepunkt 6O0C bis 8O0C) verrieben und filtrie, /urde, um Methyl-6-chlor-3-methyl-4-oxo-3-thiochromancarboxylat, Schmelzpunkt 85°C bis 880C, zu gewinnen.
Beispiel S
Eine Lösung von EthyM-oxo-3-thiochromancarboxylat (1,5g) in Methanol (5ml) wurde unter Rühren zu einer Lösung von Natriii.^.methoxid (1,5g) in Methanol (25ml) zugegeben. Nach 10 Minuten Rühren bei Raumtemperatur wurde Methyliodid (4,6g, zugegeben. Das Gemisch wurde 1,5 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt und dann 20 Minuten unter RückfiuiAkühlung gekocht. Nachdem das Gemisch 16 Stunden bei Umgebungstemperatur stehengelassen wurde, wurde Eiiessigsaui e (1 ml) zugegeben und das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde zu Wasser zugegeben und das Gemisch wurde mit Ether extrahiert. Die zusammengenommenen Etherextrakte wurden mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung, anschließend mit Wasser gewaschen, dann getrocknet und unter reduziertem Druck eingedampft, um nach dem Wiederauskristallisieren aus Methanol Methyl-3-methyl-4-oxothiochroman-3-carboxylat, Schmelzpunkt 790C bis 810C, zu ergeben.
Beispiel 10
Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 9 geschildert wurde eine Lösung von OthyM-oxo-S-thiochromancarboxylat (4,5g) in trocknem Ethanol (10ml) zu einer Lösung von Natrium (1,75g) in trocknem Ethanol (60ml) unter Rühren zugegeben und mit Methyliodid (13,5g) behandelt, um ein Öl zu gewinnen, das durch Säulenchromatografie auf Siliciumdioxid unter Verwendung von Hexan/Ether (4:1) als mobile Phase abgetrennt wurde, um nach Eindampfen des Lösungsmittels Ethyl-3-methyl-'-oxo-3-thiochromancarboxylat in Form eines Öles zu gewinnen.
Beispiel 11
p-Toluensülfonsäure (0,2g) wurde zu einem Gemisch vo.i Methyl-S-methyl^-oxo-thiochromsncarboxylat (8,0g) und 4-Chlorphenylhydrazin (5,1 g» in trocknem Xyten (800ml) zugegeben und das Gemisch wurde unter Ruckflußkühlu.ig 24 Stunden gerührt und erhitzt, wobei das sich bei der Reaktion bildende Wasser entfernt wurde. Während der Reaktion wurden weitere Portionen von p-Toluensulfonsäure (0,2g) und 4-Chlorplienylhydrazin (2,5g) nach 16 Stunden zugegeben und zusätzliche Portionen von p-Toluensulfonsäure (0,2 g) und 4-Chlorphenylhydrazin (1,2 g) wurder, nach 21 Stunden zugegeben. Das Gemisch wurde gekühlt, filtriert und dann eingedampft, um ein dunkles Öl zu gewinnen. Das Öl wurde in Methanol aufgelöst, mit Holzkohle gekocht und heiß filtriert. Das Filtrat wurde abgakühlt uhd 16 Stunden bei O0C gehalten. Der gewonnene Feststoff wurde abfiltriert, gewaschen und getrocknet, um 2-{4-Chlorphenyl)-3a-rnethyl-3a,4-dihydro/1 /benzothiopyrano/4,3-c/pyr£zol-3(2H)-on, Schmelzpunkt 12O0C bis 121 "C, zu gewinnen.
Beispiele 12 bis 22
Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 11 geschildert wurden Verbindungen der Formel IV durch Reaktion von Verbindungen der Formel V mit Verbindungen der Formel Vl wie h Tabelle 1 im folgenden aufgeführt hergestellt. In Formel ViStR3 - CH3; R6 = H; Rio = COOCH3 und Rs istwie in Tabelle 1 angegeben. In Formel Vl sind R6 und R7 wie in Tabelle 1 angegeben. Dort, wo es bei einem Beispiel zwei Zeilen gibt, wurden die Reaktanten auf der oberen Zeile für die auf der Zeile angegebene Zeit erhitzt und dann weitere Reaktanten zugegeben und das Gemisch wurde für die in der zweiten Zeile angegeben*) Zeit erhitzt.
Anmerkungen zu Tabelle 1:
(1): Eine Lösung des Rohproduktes in Ethylacetat wui i mit Wasser gewaschen, getrocknet und vor der Kristallisation eingedampft.
(2): Das Produkt wurde durch präparative Dünnschichtcnromatografie gereini'it, an die sich Methanolkristailisaticn anschloß.
(3): D!ese Masse des geeigneten Hydrazinhydrochloridsalres wurde in eine freie Base umgewandelt und direkt verwendet.
(4): Das Produkt wurde durch Flash-Chroinatografie suf Siliciumdioxid unter Verwendung vcn Dichlormethan/Methanol (99:1) als mobile Phase gereinigt. Das Produkt wurde anschließend aus Methanol kristallisiert.
(5): Wie in Anmerkung (4), doch das Produkt wurde aus Ethanol kristallisiert.
Tabelle 1
Vl R< R7 V Menge der Reaktsnten Vl Xylen Rückfluß Schmelz An
Beispiel R« V (g) (ml) zeit punkt von IV merkungen
(g) (Stunden) (0C)
C H 1,81 300 16
12 H 3,4 0,90 24 127-128
Cl Cl 1,2 140 24 101,5-102,5 (D(2)
13 H Cl H 1,6 1,16 100 48 102-104
14 Cl Cl H 1,6 2,10 ?50 16
15 6-CI 3,0 1,05 16 130-133 (1)(2)
CF3 H 2,23 130 16
16 H 3,0 1,12 16 110-111
Br Cl 2,44 113 16
17 H 2,6 2,44 16 117-120 (1)
F Cl 2,04 130 16
18 H 3,0 1,02 130 24 125-127
CH3 Cl 1,72 130 18
19 H ",6 0,90 24 111-113
Br H 2,3 130 17 P)
20 H 3,0 1,2 24 117-119
SCHj H 2,86(3) 140 16 121-122 (4)
21 Cl H H 2,38 1,1(3) 50 24
22 6-F 1,5 1,1(3) 50 24 121-122 (5)
Beispiel 23
Fin Gemisch von tthyl-3-methYl-4-oxo-3-thiochromancarboxylat (0,5g), 4-Chlorphenylhydrazin (0,28g) und Eisessigsäure (0,2ml) wurde 20 Stunden unter Rückflußkochen in Xylen (10ml) erhitzt, wobei das sich bei der Reaktion bildende Wasser entfernt wurde. Nach dem Abkühlen auf Umgebungstemperatur wurde das Gemisch unter reduziertem Druck eingedampft, um ein Öl zu gewinnen, das aus Methanol kristallisiert wurde, um 2-(4-Chlorphenyl)-3a-methyl-3a,4-dihydro/1/benzothiopyrano /4,3-c/pyrazol-3(2H)-on, Schmelzpunkt 1190C bis 1200C, zu gewinnen.
Beispiel 24
a) Eine Lösung von GMethyl^-oxo-G-thiochromancarbonitril (1,0g) in trocknem Methanol (50ml) wurde! iei -50C bis O0C gerührt und mit Chlorwasserstoff gesättigt. Nachdem die Lösung 5 Tage bei Umgebungstemperatur stehengelassen wurde, wurde das Methanol unter reduziertem Druck entfornt. Der Rückstand wurde mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die zusammengenommenen organischen Extrakte wurden mit Wasoer gewaschen, getrocknet und eingedampft, um einen Feststoff zu gewinnen, der aus methylisrtem Industriespiritus wieder auskristallisiert wurde, um 3 Methyl^-oxc-jthiochromancarboxamid, Schmelzpunkt 1370C bis 14O0C, zu erhalten.
b) Ein Gemisch von S-MethyM-oxo-S-thiochromancarboxamid (111 mg), 3,4-Dichlorphenylhyirazin (88,5mg), Xylen (10ml) und p-Toluensulfonsäure (0,2g) wurde 24 Stunden gerührt und unter Rückflußkühlung erhitzt, wobei das sich bildende Wasser entfernt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde unter reduziertem Druck eingedampft und der Rückstand wurde in kochendem Methanol digeriert und heiß gefiltert, um einen unlöslichen Gummi zu entfernen. Das Filtrat wurde eingeengt und abgekühlt, um einen Feststoff zu gewinnen, der durch Filtration gesammelt und dann getrocknet wurde, um 2-{3,4-Dich!orphanyl)-3a-methyl-3a,4-dihydro/1/benzothiopyrano/4,3-c/pyrazol-3(2H)-on, Schmelzpunkt 100"C bis 1030C, zu gewinnen.
Beispiel 25
Ein Gemisch von Methyl^-methyM-oxo^-thiochromancarboxylat (2,8g) (Beispiel 1) und 4-Chlorphenylhydrazin (1,8g) in Eisessigsäure (5ml) wurde 25 Minuten unter Stickstoffatmosphäre bei 115°C bis 120°C gerührt. Das Gemisch wurde auf Umgebungstemperatur abgekühlt, filtriert und das Foststcffprodukt wurde mit Essigsäure und Ether gewaschen, um 2-(4-Chlorphenyl)-4-methyl-1,4-dihydro/1/benzothiopyrano/4,3-c/pyrazol-3(2H)-on, Schmelzpunkt 201 °C bis 2040C, zu gewinnen.
Beispiele 26 und 27
Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 25 geschildert wurden Verbindungen der Formel III durch Umsetzen von Verbindungen der Formel V mit Verbindungen der Formel Vl, die im folgenden in Tabelle 2 zusammengefaßt sind, hergestellt. In den Verbindungen von Formel V sino R10 = COOCH3, R3 = H und R6 und R8 wie in Tabelle 2 dargestellt. In den Verbinoungen der Formel Vl sind R6 und R; wie in Tabelle 2 gezeigt.
Anmerkungen zu Tabelle 2
(1): Die Reaktanten wurden bei einer Temperatur von 1250C bis 13O0C gehalten.
(2): Die Reaktanten wurden bei einer Temperatur von 1150C bis 120°C gehalten.
(3): Das gekühlte Reaktionsgemisch wurde mit Ether verdünnt.
(4): Rekristallisation aus Methanol
(5): Rekristallisation aus Dichlormethan/Methanol
(6): Das Produkt wurde wieder aus Acetonitril auskristallisiert und dann durch Flash-Chromatografie auf Siliciumdioxid unter
Verwendung von Dichlormethan/Methanol (9:1) als mobile Phase gereinigt. Das Produkt wurde anschließend wieder aus Ethylacetat auskristallisiert. Tabelle 2
R6 V R8 Re Vl R; Menge der Reaktanten Vl Eisessig Zeit Schmelz An
Beispiel V säure (Min.) punkt merkungen
(ml) von III
(0C)
CH3 H Cl Cl 1,08 3 30 205-207 (1)(3)(4)
26 CH3 H H 1,44 1,90 7 30 206-208 (1)(3)
27 C1H6 H Cl H 3,54 4,15 12 30 194-196 (2) (3) (5)
28 CH3 H CF3 H 6,90 2,98 7 40 200-201 (D(3)
29 CH3 H Br H 4,00 4,75 10,5 40 210-211 (D (3)
30 CH3 6-CH3 Cl H 6,00 7,8 20 240 190-192 (2) (β)
31 CH3 H H Cl 12,5 3,14 8 90 208-212 (2)
32 CH3 H OCH3 H 5,0 3,00 9 30 189-191 (1)(3)
33 5,10
Beispiel 34
Ein Gemisch von Ethyl^-methyl-'i-oxo-S-thiochromancarboxylat (0,43g), 4-Trifluormethylphenylhydrazin (0,30g) und Eisessigsäure (1 ml) wurde 30 Minuten gerührt und bei 1250C bis 130°C erhitzt. Das Gemisch wurde auf Umgebungstemperatur abgekühlt und es wurde Ether (15ml) zugegeben. Der ausgefällte Feststoff wurde mittels Filtration gesammelt, mit Ether gewaschen und getrocknet, um 4-Methyl-2-(4-trifiuormethylphenyl)-1,4-dihydro/1/benzothiopyrano/4,3-c/pyrazol-3(2H)-on, Schmelzpunkt 200"C bis 2020C, zu gewinnen.
Beispiel 35
p-Chloianil (0,5g) wurde zu einer gerührten Lösung von 2-(4-Chlorphenyl)-4-methyl-1,4-dihydro/1/benzothiopyrano/4,3-c/ pyrazol-3(2H)-on (0,65g), die wie Beispiel 25 beschrieben hergestellt wurde, in Dimethylsulfoxid (7ml) zugegeben und das
Rühren wurde 1 Stunde bei Umgebungstemperatur fortgesetzt. Das Feststoffprodukt wurde gesammelt und mit Dimethylsulfoxid, Aceton und Petrolether (Siedepunkt 620C bis 680C) gewaschen. Die gewonnenen Kristalle wurden getrocknet,
um 2-(4-Chlorphenyl)-4-methyl/1/benzothiopyrano/4,3-c/pyrazol-3!2H)-on, Schmelzpunkt 206°C bis 2100C (Zersetzung), zu erhalten.
Beispiele 36 bis 43 Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 35 geschildert wurden Verbindungen der Formel Il aus Verbindungen der Formel III, die
anschließend in Tabelle 3 aufgeführt werden, hergestellt. Rj, R«, R7 und R8 entsprechen den Angaben in Tabelle 3.
Anmerkungen zu Tabelle 3
(1): Das Produkt wurde mit Ether gewaschen.
(2): Das Reaktionsgemisch wurde mit Aceton verdünnt. Das Produkt wurde mittels Filtration gesammelt, mit Aceton gewaschen und anschließend wieder aus Dichlormethan/methylierter Industriespiritus (4:1) auskristallisiert.
Tabelle 3
CH3 Re IM R7 R8 DMSO 12 p-Chlor- Rühr Schmelz An
Beispiel C2H6 (ml) 12 anil zeit punkt merkungen
CH3 11 (g) (h) von Il
CH3 . 15 CC)
CH3 F H H 20 0,9 1 192-194
36(27) CH3 Cl H H 10 0,9 1 153-155
37(28) CH3 CF3 H H 30 0,688 16 204-205
38(29) CH3 Br H H 20 0,989 16 172-174
39(30i OCH3 H H : 1,5 6 174-176
40(33) Cl H 8-CH3 0,91 0,25 192-194 (D
41(31) H Cl H 1,06 3 178-180
42(32) Cl Cl H : 1,27 2,25 229-231 (2)
43(26) Menge der Reaktanten
Il
9)
1,09
1,2
1,00
1,5
2,0
,36
1,5
2,0
Beispiel 44
Nal./umborhydrid (0,11 g) wurde in Portionen zu einem gerührten Gemisch von 4-Methyl-2-(4-trifluormethylphenyl)/1/ benzothiopyrano/4,3-c/pyrazol-3(2H)-on '0,36g) in absolutem Ethanol (8ml) zugegeben. Das Gemisch wurde eine Stunde bei Umgangstemperatur gerührt und anschließend in Wasser ausgegossen (60 ml). Der pH-Wert wurde auf 4 bis 5 mit Eisessigsäure eingestellt. Der sich gebildete Feststoff wurde mittels Filtration gesammelt und getrocknet, um 4-Methyl-2-(4-trifluormethylpheny!)-1,4-dihydro/1/benzothiopyrano/4,3-c/pyrazol-3-(2H)-on, Schmelzpunkt 200°C bis 201 °C, zu gewinnen.

Claims (1)

1. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I,
,6
worin R5 Methyl oder Ethyl ist, wenn R3 zusammen mit R2 oder zusammen mit R4 eine Bindung bildet oder worin RB Wasserstoff ist, wenn R3 Methyl bedeutet, R6 Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, eine C,-Ce-Alkylthiogruppe, eine C^-Ce-Alkylgruppe oder eine ^-Ce-Alkoxygruppe bedeutet; R7 Wasserstoff, Halogen oderTrifluormethyl bedeutet; und R8 Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy oder eine Cv-CVAlkylgruppe bedeutet, gekennzeichnet durch
a) Oxydation einer Verbindung der Formel I, worin R1 Wasserstoff ist, R2 und R3 eine Bindung bilden, R4 Wasserstoff ist, R6 Methyl oder Ethyl ist; R6 Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, eine Ci-Ce-Alkylthiogruppe, eine C,-Ce-Alkylgruppe oder eine Ci-Ce-Alkoxygruppe bedeutet; R7 Wasserstoff, Halogen oderTrifluormethyl bedeutet; und R8 Wasserstoff, Halogen odar Trifluormethyl, Hydroxy oder eine Cr-C6-Alkylgruppe bedeutet, wobei eine Verbindung der Formel I gebildet wird, worin R1 und R2 eine Bindung bilden, R3 und R4 eine Bindung bilden; R5 Methyl oder Ethyl ist; Re Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, eine C,-C6-Alkylthiogruppe, eine C,-C6-Alkylgruppe oder eine C,-C6-Alkoxygruppe bedeutet; R7 Wasserstoff, Halogen oder Trifluormethyl bedeutet; und R8 Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy oder eine C1-C6-Alkylgruppe bedeutet; oder
b) Reduktion einer Verbindung der Formel I, worin R1 und R2 eine Bindung bilden, R3 und R4 eine Bindung bilden; R6 Methyl oder Ethyl ist; R6 Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, eine C1-C6-Alkylthiogruppe, eine Cv-Ce-Alkylgruppe oder eine C^Ce-Alkoxygruppe bedeutet; R7 Wasserstoff, Halogen oderTrifluormethyl bedeutet; und R8 Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyi, Hydroxy oder eine Cr-C6-Alkylgruppe bedeutet, wobei eine Verbindung der Formel I gebildet wird, worin R1 Wasserstoff ist, R2 und R3 eine Bindung bilden, R4 Wasserstoff bedeutet; R5 Methyl oder Ethyl ist; R6 Wasserstoff, Haloger, Trifluormethyl, eine C1-C6-Alkylthiogruppe, eine C^Cö-Alkylgruppe oder eine Cr-Ce-Alkylthiogruppe bedeutet; R7 Wasserstoff, Halogen oderTrifluormethyl bedeutet; und R8 Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy oder eine C^Ce-Alkylgruppe bedeutet, oder
c) Umsetzung einer Verbindung der Formel V,
worin R5 Methyl oder Ethyl ist, R3 Wasserstoff ist, R8 Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy oder eine Cr-Ca-Alkylgruppe bedeutet und R10 Carbamoyl oder COOR9 bedeutet, worin R9 eine C^Gt-Alkyigruppe oder Benzylgruppe ist, mit einem Hydrazin der Formel Vl,
wobei eine Verbindung der Formel I gebildet wird, worin R1 Wasserstoff ist, R2 und R3 eine Bindung bilden, R4 Wasserstoff ist; R6 Methyl oder Ethyl ist; R6 Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, eine Cr-Ce-Alkylthiogruppe, eine Ci-Ce-Alkyigruppe oder eine C1-C6-Alkoxygruppe bedeutet, R7 Wasserstoff, Halogen oder Trifluormethyl bedeutet; und R8 Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy oder eine Ci-C6-Alkylgruppe bedeutet, oder d) Umsetzung einer Verbindung der Formel Vf
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