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DD232275A5 - Verfahren zur herstellung von acyl-gamma-butyrolactonen - Google Patents

Verfahren zur herstellung von acyl-gamma-butyrolactonen Download PDF

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DD232275A5
DD232275A5 DD85278102A DD27810285A DD232275A5 DD 232275 A5 DD232275 A5 DD 232275A5 DD 85278102 A DD85278102 A DD 85278102A DD 27810285 A DD27810285 A DD 27810285A DD 232275 A5 DD232275 A5 DD 232275A5
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DD
German Democratic Republic
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atoms
carbon atoms
alkyl
formula
hydrogen
Prior art date
Application number
DD85278102A
Other languages
English (en)
Inventor
Gerhard Zoller
Rudi Beyerle
Melitta Just
Piero Martorana
Helmut Bohn
Rolf-Eberhard Nitz
Original Assignee
Cassella Ag,De
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Cassella Ag,De filed Critical Cassella Ag,De
Publication of DD232275A5 publication Critical patent/DD232275A5/de

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Abstract

Die Erfindung betrifft die Herstellung neuer Acyl-g-butyrolactone, die wertvolle Zwischenprodukte fuer die Herstellung pharmakologisch wirksamer Tetrahydropyridazinonderivate darstellen. Erfindungsaufgabe ist die Bereitstellung eines Herstellungsverfahrens fuer die neuen Verbindungen. Erfindungsgemaess stellt man die Verbindungen der Formel IIdurch Umsetzung von in 4-Stellung substituierter 4-Ketobuttersaeure mit Formaldehyd unter Katalysatorzugabe und anschliessendem Ansaeuern bei erhoehter Temperatur her. Die mit den neuen Zwischenprodukten herstellbaren Tetrahydropyridazinonderivate sind in der Medizin insbesondere als Herz- und Kreislaufmittel einsetzbar.

Description

Berlin, den 24. 4. 1935 ~ 1 — AP C 07 D/264 247/6
65 336/12
Verfahren zur Herstellung von Acyl-^ -butyrolactonen
Anwendungsgebiet der Erfindung
Die Erfindung betrifft die Herstellung neuer Acyl-ν butyrolactone, die Zwischenprodukte für die Herstellung antithrombotisch, cardioton und antianginös wirkender Tetrahydropyridazinonderivate darstellen. Die Erfindung ist somit in der Pharma-Industrie verwertbar.
Bekannte technische Lösungen
Es sind keine Angaben über strukturell vergleichbare Verbindungen bekannt· Die Herstellung der neuen Verbindungen erfolgt über chemisch analoge Verfahren.
Ziel der Erfindung
Es ist Ziel der Erfindung, pharmakologisch wertvolle Produkte über die neuen Zwischenprodukte besonders günstig herzustellen.
Wesen der Erfindung
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Herstellung neuer Acyl-y- butyrolactone zu entwickeln. Erfindungsgemäß hergestellt werden Acyl-γ -butyrolactone der Formel II, worin R einen der Reste der Formeln
-VJliü985*2ü43s0
3 4 5 R1R und R unabhängig voneinander öod. Alkyl rait 3 bis 5 C-Atomen, -OH; Alkoxy mit 2 bis 5 C-Atomen; Alkanoyloxy mit 1 bis 5 C-Atomen; Benzoyloxy; Alkylmercapto mit 1 bis 5 C-Atomen; -NH2; Monoalkylamino mit 1 bis 5 C-Atomen; Dialkylamino mit insgesamt 2 bis 5 C-Atomen; Alkanoylamino mit 1 bis 4 C-Atomen; und R und R zusätzlich auch Wasser-
3 4 5 stoff; einer der Reste R , R oder R o- oder m-Methoxyf o- oder m-Methyl oder -Ethyl, ο- oder m-Brom, o-Fluor und o-Chlor, die beiden anderen Wasserstoff; zwei der Reste R3, R4 oder R5 2,3-, 2,4-, 2,5- 2,6-, 3,5-Diraethoxy, -Dichlor oder -Difluor oder 3,4-Difluor und der dritte Wasserstoff, oder alle drei der Reste R3, R4 und R5 2,3,4-; 2,3,5-; 2,3,6-; 2,4,5- oder 2,4,6-Trimethoxy; und R und R außerdem Nitro; Cyan ; Alkylmercapto, Alkylsulfoxy und Alkylsulfonyl mit jeweils
1 bis 5 C-Atomen, A^yI-(C1 -C-)-oxycarbonyl, eine Gruppe
IO 11 3 4
der Formel -NR R , wobei für R und R stehendes Alkyl,
Alkoxy, Alkylamino, Dialkylainino, Alkylmercapto, Alkylsulfoxy und Alkylsulfonyl in dem Alkylteil noch durch Hydroxy, Alkoxy mit 1 bis 5, vorzugsweise 1 oder 2» C-Atomen, Carboxyl, Alkoxycarbonyl mit insgesamt 2 bis 7 C-Atomen, Aminocarbonyl der Formel ,15
N-CO-,
wobei R und R unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 5 C-Atomen, das seinerseits durch Alkoxy mit 1 bis 4 C-Atomen, Halogen, insbesondere Chlor und Brom, -NH2, Mono- und Dialkylamino mit 1 bis 4 C-Atomen in den Alkylgruppen substituiert sein kann, bedeuten oder wobei R und R zusammen mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, den Rest eines 5- oder 6-gliedrigen, gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom aufweisenden Heterocyclus, wie z. B. Pyrrolidin, Piperidin, Piperazin, Alkylpiperazin, Morpholin, Thiomorpholin bilden, Amino, Monoalkylamino mit 1 bis 5, vorzugsweise 1 oder 2, C-Atomen, Dialkylamino mit insgesamt 2 bis 6 C-Atomen oder durch einen 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclus mit 1 bis 3 Heteroatomen substituiert sein kann;
4 5 R und R zusätzlich auch Wasserstoff; R und R unabhängig voneinander Wasserstoff; Halogen; insbesondere Chlor und Brom; Amino, Monoalkylamino mit 1 bis 5 C-Atomen, Dialkylamino mit insgesamt 2 bis 6 C-Atomen, Hydroxy, Alkoxy mit 1 bis 5 C-Atomen oder Alkyl mit 1 bis 5 C-Atomen;
R a und R unabhängig voneinander Halogen, insbesondere Chlor und Brom; Amino Monoalkylamino rait I bis 5 C-Atomen, Dialkylamino mit insgesamt 2-6 C-Atomen» Hydroxy,
Alkoxy rait Ibis 5 C-Atomen oder Alkyl mit 1 bis 5 C-Atomen; und, sofern Pyridyl in 2- oder 4-Position und Thienyl in 3-Position gebunden sind, zusätzlich Wasserstoff,
R Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 5 C-Atomen, Alkanoyl mit 1 bis 5 C-Atomen oder ein Rest der Formel
14
R Alkyl mit 1 bis 5 C-Atomen, gegebenenfalls substituiert durch einen gegebenenfalls substituierten Phenoxyrest,
eine Gruppe der Formel >3
oder Pyridyl;
10 R Alkanoyl mit 1 bis 5 C-Atomen, das gegebenenfalls durch -OH, -NH^, Halogen, insbesondere Chlor oder Brom, Alkoxy mit 1 bis 5 C-Atomen oder Phenoxy der Formel
substituiert sein kann; Benzoyl der Formel
R12
R14 Heteroaryl der Formel
^CH-CO
worin η « 2; 3 oder 4,
m = 0; 1 oder 2 ist, wobei vorzugsweise n+m = 3 oder 4
X für Sauerstoff, Schwefel oder eine Gruppe der Formel
=N-R steht, wobei der heterocyclische Kern noch durch Alkyl mit 1 bis 5, vorzugsweise 1 oder 2, C-Atomen, Chlor, Brom oder doppeltgebundenen Sauerstoff (=0) substituiert sein kann,
C0~ oder I —I—w" ' und
R Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 5 C-Atomen, Alkanoyl
mit 1 bis 5 C-Atomen bedeuten
10 11 oder R und R gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Pyrrolidin-, Piperidin-, Piperazin-, Morpholin- oder Thiomorpholinring oder einen Ring der Formeln
0 .11
(CH2)p
-N
(CH2)q
Il ο
Il ο
worin ρ = 3, 4 oder 5; q = 2 oder 3 ist;
R8-N
R8-N
worin r = 1 oder 2 ist,
Ζ"; Ν
oder
wobei u = 0, 1 oder 2 und t = 0, 1 oder 2 ist, der gegebenenfalls noch durch Alkyl mit 1 bis 5, vorzugsweise 1 bis 2, C-Atomen substituiert sein kann, bilden, und R12 bis R14 Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 5 C-Atomen, Alkoxy mit 1 bis 5 C-Atomen, Nitro, Cyan, Halogen, insbesondere Chlor oder Brom, Amino, Monoalkylamino mit 1 bis 5 C-Atomen, Dialkylamino mit insgesamt 2 bis 6 C-Atomen, Alkanoylamino mit 1 bis 5 C-Atomen oder Benzoylamino bedeuten. Diese Verbindungen sind bisher nicht beschrieben worden·
Acyl-γ -butyrolactone der Formel .11 lassen sich aus in 4-Stellung substituierten 4-Ketobuttersäuren der Formel VI durch Umsetzung mit Formaldehyd herstellen:
O Il R-C-CH2-CH2-COOH + HCHO-
(VI)
0 Il
R-C-CH-CH0-COOH 2
[ CH2OH
-H9O
(II)
Die Bedeutungen von R sind in den Formeln II und VI gleich. Oxymethylierungen von CH-Acidverbindungen durch Umsetzung mit Formaldehyd sind ebenfalls bereits Stand der Technik (vgl. hierzu 3. Org. Chem. 24, S. 586-89 (1959); Synthesis (1980) S. 825-828.
Die Reaktion kann mit oder ohne Lösungsmittel und unter Verwendung von wäßrigem Formaldehyd, Paraformaldehyd, oder eines in einem organischen Lösungsmittel gelösten Formaldehyds durchgeführt werden. Die Umsetzung erfolgt in der Regel in Gegenwart eines schwach basischen Katalysators« wie z. B. Ammonacetat- oder Piperidinacetat. Beim Arbeiten im wäßrigen Medium werden als basische Katalysatoren zweckmäßigerweise Hydroxyde oder basisch reagierende Salze von Alkali- oder Erdalkalimetallen eingesetzt. Die Hydroxymethylierung verläuft in der Regel bereits bei Zimmertemperatur mit beachtlicher Geschwindigkeit. Die Reaktion kann daher bei Temperaturen zwischen 20 und 100 0C ausgeführt werden. Nach erfolgter Hydroxymethylierung wird das Reaktionsgeraisch angesäuert und einige Stunden bei Temperaturen zwischen 20 und 120 0C vorzugsweise bei Zimmertemperatur, nachgerührt. Hierbei tritt Ringschluß der gebildeten Hydroxymethyl-ν -Ketobuttersäure zu dem Butyrolactonderivat der Formel II ein.
Prinzipiell ist es auch möglich, nach dem Ansäuern die Hydroxymethyl-v^ketobuttersäure in freier, nichtringgeschlossener Form zu isolieren und mit Hydrazin oder einem
Hydrazinderivat R-NH-NH2 zu den erfindungsgemäßen Tetrahydropyridazinonderivaten umzusetzen. (Vgl. E. Fischer, Liebigs Annalen der Chemie).
^-Ketobuttersäurederivate der Formel VI, die zur Herstellung der Acyl-^-butyrolactone der Formel II verwendet werden, können auf verschiedenen bekannten Wegen erhalten werden. Unabhängig von der Natur des Restes R führt die Addition von Aldehyden der Formel R-CHO an Acrylsäure oder Acry!säurederivate, insbesondere Acrylsäureester in guten Ausbeuten zu den gewünschten • -Keto-buttersäuren, bzw« -buttersäurederivaten. Diese Additionsreaktion ist 1976 von H. Stetter in "Angewandte Chemie", Heft 21, Seite 695ff., beschrieben worden. Die Reaktion wird durch die gleichen Katalysatoren katalysiert, die für die bekannte Benzoin-Kondensation geeignet sind. Insbesondere kommen hierfür Cyanid-Ionen und quartäre Thiazaliumsalze in Betracht. Als Lösungsmittel für die Durchführung dieser Additionsreaktionen eignen sich polare Lösungsmittel, wobei sich niedere Alkanole wie Methanol oder Ethanol und Dimethylformamid besonders bewährt haben. Bereits bei Zimmertemperatur erreicht die Additionsreaktion eine beachtliche Geschwindigkeit, die durch Erwärmen noch gesteigert werden kann. Zweckmäßigerweise arbeitet man zwischen Raumtemperatur und 60 0C* vorzugsweise zwischen 30 und 50 0C. Beispiele für Aldehyde, die in der angegebenen Weise mit Acrylsäure oder Acrylsäurederivaten, insbesondere Acrylsäureestern, umgesetzt werden können, sind Benzaldehyd, 2-, 3- oder 4-Chlorbenzal- dehyd ; 2,4- oder
3,4-Dichlorbenzaldehyd; 4-Brombenzaldehyd, 2-, 3- oder 4-Methyl- oder -Ethylbenzaldehyd; 4-Isopropyl-benzaldehyd, 2-, 3- oder 4-Hydroxybenzaldehyd, 2,4-Dihydroxybenzaldehyd, 2-, 3- oder 4-Methoxy- oder -Ethoxybenzaldehyd, 2,4-, 3*4- oder 3,5-Dimethoxybenzaldehyd, 3,4,5-Triraethoxybenzaldehyd, p-Acetoxybenzaldehydf p-Benzyioxybenzaldehyd, 2-, 3- oder 4-Methylmerkaptobenzaldehyd, 2-,
3- oder 4-Araino-f -Monoinethylamino- oder -Dimethylaminobenzaldehyd, 2-, 3- oder 4-Nitrobenzaldehyd, 3-Methyl-, 3-Ethyl- oder 3-Butylpyridin-2-aldehyd, 4-", 5- oder 6-Methylpyridin-2-aldehyd , 4-Chlorpyridin-2-aldehyd, 5-Nitropyridin-2-aldehyd, 4-Chlor-6-methylpyridin-2-aldehyd, 4t6-Dichlorpyridin-2-aldehyd, 4,6-Diraethylpyridin-2-aldehyd, 6-Methyl-4-nitropyridin-2-aldehydt 5-Brom- oder S-Chlor-pyridin-S-aldehyd, 2- oder S-Methylpyridin-S-aldehyd, Sje-Dichlorpyridin-S-aldehyd, 2-Methylpyridin-4- -aldehyd, 3-Ethylpyridin-4-aldehyd, 2-Methyl-5-ethylpyridin-4-aldehyd, 2,6-Dichiorpyridin-4-aldehydt 2,6-Dimethylpyridin-4-aldehyd, 3-Nitropyridin-4-aldehyd, 5-Chlor- oder 5-Brom-thiphen-2-aldehyd, 3- oder 4-Bromthiophen-2-aldehyd, 4,5-Dichlor- oder 4#5-Dibromthiophen-2-aldehyd,
4- oder 5-Nitrothiophen-2-aldehyd, 3-Brom-4-Nitrothiophen-2-aldehyd, 5-Methyl-, -ethyl-, -butyl- oder-isobutyl-thiophen-2-aldehyd, 3-Methyl-5-Nitrothiophen-2-aldehyd, 2-Chlor-, 2-Brom- oder 2-Nitrothiophen-3-aldehyd, 2,5-Dichlorthiophen-3-aldehyd, 2,5-Diraethyl- oder 2,5-Diethylthiophen-3-aldehyd, 2-Butyl-5-methylthiophen-3-aldehyd, 5-tert. Butyl-2-raethylthlophen-3-aldehyd·
1st R ein substituierter Phenyl- oder Heteroarylrest, so können die γ -Ketobuttersäurederivate der Formel VI auch dadurch erhalten werden, daß man entsprechend substitu-
-liierte Benzolderivate oder Heterocyclen unter Friedel-Crafts-Bedingungen mit Bernsteinsäureanhydrid oder Bernsteinsäure-ester-chlorid acyliert. Friedel-Crafts-Reaktionen mit Bernsteinsäureanhydrid sind ebenfalls seit langem Stand der Technik und in zahlreichen Publikationen, beispielsweise in D. Am. Chem. Soc. 70, S. 3197 (1948); Liebigs Annalen d. Chemie, 462, S. 148 (1928); US Patent Mo. 2,447,998, detailliert dargestellt worden.
Bei Acylierung nach Friedel-Crafts werden die Reaktanten in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise einem inerten aromatischen Kohlenwasserstoff, oder auch in Schwefelkohlenstoff in Gegenwart eines Friedel-Crafts-Katalysators bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Lösungsmittels miteinander umgesetzt. Verwendet man Schwefelkohlenstoff als Lösungsmittel, so muß für ausreichende Kühlung Sorge getragen werden, damit das Lösungsmittel nicht verdampft* Beim Einsatz von Nitrobenzol, einem sehr gut geeigneten Lösungsmittel für die Durchführung von Friedel-Crafts-Reaktionen, sollte bekanntlich nicht oberhalb 50 C gearbeitet werden, da es sonst zu heftigen Reaktionen kommen kann· Sollen Y -Ketobuttersäuren der Formel VI hergestellt werden, in denen R beispielsweise Chlorphenyl, Alkylphenyl oder Dialkylphenyl ist, so kann man in einfacher Weise Bernsteinsäureanhydrid mit einem Friedel-Crafts-Katalysator in dem entsprechend substituierten Benzolderivat, welches in größerem Überschuß eingesetzt wird und damit gleichzeitig als Lösungsmittel wirkt, umsetzen. Als Friedel-Crafts-Katalysator werden bekanntlich in der Regel Lewissäuren, wie AlCl.,, SbCl1-, BF,, ZnCl-, oder Protonensäuren, wie z. 3, HF1 H3SO4, H3PO4 beziehungsweise P2 0S*
eingesetzt. Vorzugsweise arbeitet man mit Aluminiurachlorid als Friedel-Crafts-Katalysator.
Die neuen Verbindungen stellen Zwischenprodukte zur Herstellung von Tetrahydropyridazinonderivaten nach folgendem
2 Schema dar
R-C-
+ H2N-NHR'
(II)
(la)
wobei diese Umsetzung auch in zwei Sdiritten durchgeführt werden kann durch Umsetzung von (II) mit Hydrazin und anschließender Alkylierung in 2-Stellung des entstandenen heterozyklischen Sechs ringes·
Die 5-ständige Hydroxymethylgruppe kann weiterhin noch verethert oder verestert werden, wodurch sich Verbindungen der Formel (I) ergeben
R2
N —N
Die Tetrahydropyridazinonderivate der Formel I1 worin R ein gemäß obiger Definition substituierter Phenylrest oder ein unsubstituierter oder substituierter hetero-
cyclischer Rest ist, sowie auch Tetrahydropyridazinone der Formel I, in denen R ein unsubstituierter Phenylrest istf und ihre physiologisch verträglichen Salze zeigen ausgeprägte antithrombotische, thrombozytenaggregationshemmende, antianginöse, kardiotone und blutdrucksenkende Wirkungen. Sie sind den bisher bekannten Verbindungen gleicher Wirkungsrichtung überraschenderweise erheblich überlegen und eignen sich daher vorzüglich zur Behandlung von Erkrankungen des Herzens und des Kreislaufsystems. Sie zeigen eine ausgezeichnete Wirksamkeit in verschiedenartigen Tests, wie z. B. Thrombozytenaggregation nach Born, Nature 194, S. 927, (1961); Arachidonsäureletalität am Kaninchen, Science 193, S. 1085, (1974); arterielle und venöse Thromboseverhinderung beim Kaninchen, günstiges hämodynamisches Profil nach per os-Applikation am wachen Hund. Die Prüfung in den genannten und einer Reihe weiterer Tests ergibt, daß die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen bei geringer Toxizität überraschenderweise ein besonders günstiges, bei bekannten Präparaten in dieser Form nicht vorliegendes Wirkungsprofil aufweisen.
Ausführungsbeispiel
Die Erfindung wird nachstehend durch Beispiele näher erläutert.
Beispiel 1;
4-(3-Indolyl)-carbonyl- S -butyrolacton
Diese Verbindung wird wie folgt hergestellt:
21,7 g (0,1 mol) 4-(3-Indolyl)-4-oxo-buttersäure, 8 ml 39 %ige Formaldehydlösung und 130 ml 3,5 %±ge Natronlauge werden 24 Stunden bei 50 C im Autoklaven gerührt. Nach Zugabe von 10 ml konz. Salzsäure wird 12 Stunden bei Raumtemperatur weitergerührt, mit Methylenchlorid extrahiert, mit Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, eingeengt und aus Toluol umkristallisiert.
Ausbeute: 10,4 g (45 % d. Theorie) Schmelzpunkt: 188 - 191 0C Elementaranalyse: εΐ3ΗιιΝ03 (229,24) berechnet: C 68,1 H 4,8 N 6,1 O 20,9 gefunden: C 67,7 H 4,9 N 6,3 O 20,8
Beispiele 2 bis 14:
In analoger Weise lassen sich weitere 4-Aryl-carbonyl-)fbutyrolactone herstellen, beispielsweise:
4-(3~Nitrophenyl)-carbonyl- Y-butyrolacton 4-(l-Acetyl-2-pyrrolidinyl)-carbonyl- y-butyrolacton 4-(l-Formyl-2-pyrrolidinyl)-carbonyl-γ -butyrolacton 4-(-2-Pyrrolidinyl)-carbonyl- Y-butyrolacton 4-(2-Pyrrolyl)-carbonyl- y-butyrolacton 4-(2-Furyl)-carbonyl- y-butyrolacton 4-(4-Cyanophenyl)-carbonyl-γ-butyrolacton 4-(4-Methoxycarbonylphenyl)-carbonyl- y-butyrolacton 4-(4-Nitrophenyl)-carbonyl-γ-butyrolacton 4-(4-Aminocarbonylaminophenyl)-carbonyl-γ-butyrolacton 4-(4-(2-(l-Imidazolyl)-ethoxy)-phenyl)-carbonyl-γ-butyrolacton
4-(4-(2-Oxo-l,3-oxazolidin-5-yl)-methoxyphenyl)-carbonyl-J-butyrolacton
4-(4-(l,4-Dioxobutylenimino)-phenyl)-carbonyl-^-butyrolacton.
Beispiel 15:
2,3,4,5-Tetrahydro-5-hydroxymethyl-6-(3-indolyl)-pyridazin-3-on
3t3 g (0,014 mol) 4-(3-Indolyl)-carbonyl- ]f -butyrolacton nach Beispiel 1 und 0,85 ml (0,018 mol) Hydrazinhydrat werden in 50 ml Ethylenglykolmonomethylether und 1 ml Essigsäure 13 Stunden bei 80 0C gerührt· Nach Zugabe von 10 ml Petrolether zum Reaktionsgemisch kristallisiert das Produkt in guter Reinheit aus.
Ausbeute: 1,2 g (35 % d. Theorie) Schmelzpunkt: 235 - 237 0C
Elementaranalyse: c±z^iz^3°2 C243*27) berechnet: C 64,2 H 5,4 N 17,3 0 13,2 gefunden: C 63,8 H 5,3 N 17,1 0 13,5

Claims (1)

  1. Erfindungsanspruch
    1. Verfahren zur Herstellung von Acyl-^-butyrolactonen der Formel II,
    R-C.
    worin R einen, der Reste der Formeln ,4
    oder
    oder
    "t
    N
    3 4 5 R » R und R unabhängig voneinander Fluor, Chlor, üod, o-Brom oder -Brom; Alkyl mit 2 bis 5 C-Atomen, o- oder m-Methyl; -OH; Alkoxy mit 2 bis 5 C-Atomen;
    Alkanoyloxy mit 1 bis 5 C-Atomen; Benzoyloxy; Alkylmercapto mit 1 bis 5 C-Atomen; -NH,,; Monoalkylamino mit 1 bis 5 C-Atomen; Dialkylamino mit insgesamt 2 bis 5 C-Atomen; Alkanoylamino mit 1 bis 4 C-Atomen; und R und R zusätzlich auch Wasserstoff; einer der Reste R , R oder R Methoxy, die beiden anderen Wasserstoff; zwei der Reste R , R oder R 2,3-, 2,4- 2,5-, 2,6-, 3,5-Diraethoxy und der dritte Wasserstoff, oder alle drei der Reste R , R und R Methoxy; und R und R außerdem Nitro; Cyan; Alkylmercapto, Alkylsulfoxy und Alkylsulfonyl mit jeweils 1 bis 5 C-Atomen, Alkyl-(C1-C£-)-oxycarbonyl, eine Gruppe der Formel
    IO 11 3 4
    -NR R , wobei für R und R stehendes Alkyl, Alkoxy, Alkylaraino, Dialkylamino, Alkylmercapto, Alkylsulfoxy, und Alkylsulfonyl in dem Alkylteil noch durch Hydroxy, Alkoxy mit 1 bis 5, vorzugsweise 1 oder 2, C-Atomen, Carboxyl, Alkoxycarbonyl mit insgesamt 2 bis 7 C-Atomen, Aminocarbonyl der Formel
    N-CO-,
    «JE lfi
    wobei R und R unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 5 C-Atomen, das seinerseits durch Alkoxy mit 1 bis 4 C-Atomen, Halogen, insbesondere Chlor und Brom, -NH2, Mono- und Dialkylamino mit 1 bis 4 C-Atomen in den Alkylgruppen substituiert sein kann, bedeuten oder wobei R und R zusammen mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, den Rest eines 5- oder 6-gliedrigen, gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom aufweisenden Heterocyclus, wie z. 8. Pyrrolidin,. Piperidin, Pip.erazin,
    Alkylpiperazin, Morpholine Thioraorpholin bilden, Amino, Honoalkylamino raxt 1 bis 5, vorzugsweise 1 oder 2, C-Atomen, Dialkylaraino rait insgesamt 2 bis 6 C-Atomen oder durch einen 5- oder 6-gliedrigen. Heterocyclus rait 1 bis 3 Heteroatomen substituiert sein kann; R und R zusätzlich auch Wasserstoff; R und R unabhängig voneinander Wasserstoff; Halogen, insbesondere Chlor und Brom; Amino, Monoalkylamino mit 1 bis 5 C-Atomen, Dialkylamino mit insgesamt 2 bis 6 C-Atomen, Hydroxy, Alkoxy mit 1 bis 5 C-Atomen oder Alkyl mit 1 bis 5 C-Atomen;
    R Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 5 C-Atomen, Alkanoyl mit 1 bis 5 C-Atomen oder ein Rest der Formel
    12
    13
    CO-
    14
    R Alkyl mit 1 bis 5 C-Atomen, gegebenenfalls substituiert durch einen gegebenenfalls substituierten Phenoxyrest.
    -O
    eine Gruppe der Formel
    oder Pyridyl;
    R Alkanoyl rait 1 bis 5 C-Atomen, das gegebenenfalls
    durch -OH, -NH2, Halogen, insbesondere Chlor oder Brom,
    Alkoxy mit 1 bis 5 C-Atomen oder Phenoxy der Formel
    -O
    substituiert sein kann; Benzoyl der Formel
    12
    -CO,
    14
    Heteroaryl der Formel
    CH-CO-
    worin η = 2; 3 oder 4,
    m = 0; 1 oder 2 ist, wobei vorzugsweise η + m » 3 oder
    X für Sauerstoff, Schwefel oder eine Gruppe der Formel
    8
    =N-R steht, wobei der heterocyclische Kern noch durch Alkyl mit 1 bis 5, vorzugsweise 1 oder 2, C-Atomen, Chlor, Brom oder doppeltgebundenen Sauerstoff (=0) substituiert sein kann,
    CO- oder
    11
    R Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 5 C-Atomen, Alkanoyl mit 1 bis 5 C-Atomen bedeuten
    oder R und R gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Pyrrolidin-, Pyrimidin-, Piperidin-, Piperazin-, Morpholin- oder Thiomorpholine ring oder einen Ring der Formeln
    worin ρ = 3, 4 oder 5; q = 2 oder 3;
    R8-N
    N-f
    N-
    worin r = 1 oder 2 ist,
    (O)t
    Il O
    oder
    N-
    wobei u = O, 1 oder 2 und t = O, 1 oder 2 ist, der gegebenenfalls noch durch Alkyl mit 1 bis 5, vorzugsweise 1 bis 2, C-Atomen substituiert sein kann, bilden, und R bis R Wasserstoff, Alkyl rait I bis 5 C-Atomen, Alkoxy mit 1 bis 5 C-Atomen, Nitro, Cyan, Halogen, insbesondere Chlor oder Brom, Amino, Monoalkylamino mit 1 bis 5 C-Atomen, Dialkylamino mit insgesamt 2 bis 6 C-Atomen, Alkanoylamino mit 1 bis 5 C-Atomen oder Benzoylaraino bedeuten, gekennzeichnet dadurch, daß man eine in 4-Stellung substituierte 4-Ketobuttersäure der Formel
    O
    Ii
    R-C - CH2CH2 - COGH (VI)
    mit Formaldehyd bei 20 bis 100 0C, in Gegenwart eines basischen Katalysators umsetzt, anschließend das Reaktionsgemisch ansäuert und bis zum Abschluß der Ringschlußreaktion bei 20 bis 120 0C hält.
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