DD238979A1 - Verfahren zur herstellung von o-alkylglycerophosphoserin-analogen - Google Patents
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Abstract
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein geeignetes, technisch anwendbares Verfahren zur Herstellung von neuen 0-Alkylglycerophosphoserin-Analogen zu entwickeln. Erfindungsgemaess werden diese Verbindungen erhalten, indem man 0-Alkylglycerophosphorsaeure-Analoge oder deren Salze, die Dihalogen-Derivate oder die Esterhalogenid-Derivate dieser Verbindungen mit einem geschuetzten Serin kondensiert und die entstandenen geschuetzten 0-Alkylglycerophosphoserin-Analoge bzw. deren Halogenide oder Alkyl(aryl)ester in die 0-Alkylglycerophosphoserin-Analogen oder deren Salze umwandelt. Anwendungsgebiet der Erfindung ist die chemische bzw. pharamazeutische Industrie.
Description
OH Wd2
I . II
in denen R ein gesättigter oder ungesättigter Alkylrest mit 5 bis 30 C-Atomen, der auch substituiert sein kann, X ein Halogen, vorzugsweise Chlor, ist, und deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man O-Alkylglycerophosphorsäure-Analoge der allgemeinen Formel III und IV, in denen R und X die oben genannten Bedeutungen haben
CHp-O-R CHp-O-R
I ι 0
CH-X 0 CK-0-ϊ-Λ
J /i »3
CH2-O-P-A CHp-X
III IV
und A = B = OH oder Halogen, vorzugsweise Chlor, und B = Alkoxy oder Aryloxy ist, mit einem Serin der allgemeinen Formel V, in der Y Benzyl,
HO-CH2-CI-I-COOX KH-Z
t-Butyl.PhthalimidomethyUsopropy^Benzhydryl oder eine andere auf übliche Weise, z. B. durch katalytische Hydrogenolyse, Hydrazinolyse, Behandlung mit HCL, Natriumthiophenolat oder durch Hydrolyse leicht abspaltbare Schutzgruppe bedeutet, Z N-Benzoxycarbonyl, N-t-Butoxycarbonyl, N-Phthaloyl oder eine weitere, nach üblichen Methoden, wie z.B. katalytische Hydrogenolyse, Hydrazinolyse, Behandlung mit HCI oder Ameisensäure entfernbare Schutzgruppe bedeutet, nach an sich bekannten Methoden, vorzugsweise in Anwesenheit eines Kondensationsmittels, kondensiert und die Schutzgruppen Y und Z der entstandenen Verbindungen, gegebenenfalls nach Hydrolyse, in an sich bekannter Weise abspaltet und nachfolgend gegebenenfalls in das Salz üb'erführt.
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von O-Alkylglycerophosphoserin-Analogen der allgemeinen Formeln I und II,
CH0-O-R CH0-O-R
I 2 . I2O
"Iß . I ÖH < CHp-O-P-O-CHp-CH-COOH CHp-X
P öH
II
in denen R ein gesättigter oder ungesättigter Alkylrest mit 5-30 C-Atomen, der auch substituiert sein kann, X ein Halogen, vorzugsweise Chlor, ist und deren Salzen.
Die Verbindungen dieses Typs sind Analoge von natürlich vorkommenden Phosphatidylserinen. Letztere besitzen als Zellbestandteile im biologischen Geschehen wesentliche Bedeutung und finden wegen ihrer physiologischen Aktivität in zunehmenden Maße, z. B. auch als Bestandteile von Liposomen, Verwendung.
Anwendungsgebiet der Erfindung ist die chemische bzw. pharmazeutische Industrie.
Es ist bekannt, daß sich Phosphatidylserine mit gesättigten oder ungesättigten Acylresten durch Kondensation von Phosphatidsäuren mit an der Aminogruppe und Carboxylgruppe geschützten Serinen oder durch Umsetzung von Diacylglyceroljodhydrinen mit geschützten O-Phosphoserinen herstellen lassen, wobei die Schutzgruppen der als Zwischenprodukte entstandenen geschützten Phosphatidylserien entweder gleichzeitig oder nacheinander mit geeigneten Methoden abgespalten werden. Anstelle der Phosphatidsäuren wurden auch Phosphatidsäuredichloride zur Reaktion eingesetzt. In analoger Weise lassen sich auch alkyl- und alkenylsubstituierte Glycerophosphoserine synthetisieren (A. J.Slotboom und P. P. Bonsen, Chem. Phys. Lipids, 5 [1970] 301-398; M. Kates, in: E. D. Korn [Herausg.] Methodes in Membrane Biology, Vol. 8. Plenum Press, New York. 1977, S. 119 ff.; H.Eibl, Chem. Phys. Lipids, 26 [1980] 405-429; A.Hermetter, F. Paltauf und H.Hauser, Chem. Phys. Lipids, 30 [1982] 35-45). Methoden zur Herstellung der halogenhaltigen O-Alkylglycerophosphoserin-Analogen der allgemeinen Formeln I und Il sind bisher nicht bekannt.
Das Ziel der Erfindung ist die Entwicklung einer geeigneten Methode zur Herstellung der O-AIkylglycerophosphoserin-Analogen der allgemeinen Formeln I und Il un d deren Salze.
Erfindungsgemäß werden die O-Alkylglycerophosphoserin-Analogen der allgemeinen Formeln I und Il hergestellt, indem man die O-Alkylglycerophosphorsäure-Analogen der allgemeinen Formeln III und IV, in denen A = B = OH ist und R und X
GH0-O-R CH0-O-R
I 2 I^ Q
CH-X GH-O-P-A
I Q I B
CH0-O-P-A CH0-X
B d
III IV
die bereits genannten Bedeutungen besitzen, oder die Salze dieser Verbindungen, mit einem Serin der allgemeinen Formel V,
HO-CH2-CH-COOY
NH-Z
in der Y Benzyl, t-Butyl, Phthalimidomethyl, Isopropyl, Benzhydryl oder eine andere auf übliche Weise, z. B. durch katalytische Hydrogenolyse, Hydrazinolyse, Behandlung mit HCL, Natriumthiophenolat oder durch Hydrolyse leicht abspaltbare Schutzgruppe bedeutet, Z eine N-Benzyloxycarbonyl, N-t-Butoxycarbonyl (t-BOC), N-Phthaloyl oder eine weitere, nach üblichen Methoden, wie z. B. katalytische Hydrogenolyse, Hydrazinolyse, Behandlung mit HCI oder Ameisensäure entfernbare Schutzgruppe bedeutet, nach an sich bekannten Methoden, vorzugsweise in Anwesenheit eines Kondensationsmittels, kondensiert und die Schutzgruppen Y und Z der entstandenen O-Alkylglycerophosphoserin-Analogen der allgemeinen Formeln Vl und VII, in denen R, X, Y, Z die bereits genannten Bedeutungen besitzen, bzw. deren Salze, nach an sich bekannten Methoden, die von der Art der verwendeten Schutzgruppe abhängig sind, z.B. nach den bereits oben aufgeführten Methoden, abspaltet.
CH0-O-R CH0-O-R
\ d I2O
CH-X CH-O-P-O-CH0-CH-COOY
I 0 j OH d '
CH0-O-P-O-CH-COOY ' v
üil NH-Z d-
VI VII
Anstelle der O-Alkylglycerophosphorsäuren-Analogen vom Typ IM und IV (A = B = OH) lassen sich erfindungsgemäß auch die entsprechenden Phosphorsäuredihalogenide (Formel III, IV; A = B = Halogen, vorzugsweise Chlor) benutzen, die man, z. B. nach an sich bekannten Verfahren, durch Umsetzung von O-Alkyldesoxyhalogenglycerol mit Phosphoroxyhalogenid erhält. Zum Beispiel entstehen durch Kondensation der O-Alkyldesoxyhalogenglycerophosphorsäuredichloride mit einem geschützten Serin vom Typ V die Phosphorsäurechloride der Verbindungen Vl und VII, welche, gegebenenfalls nach Isolierung, durch Hydrolyse und Abspaltung der Schutzgruppen in die O-Alkylglycerophosphoserin-Analogen I und Il oder deren Salze umgewandelt werden.
Eine weitere Variante des erfindungsgemäßen Verfahrens besteht darin, daß man die geschützten Serine Vl und VII durch Kondensation der O-Alkylglycerophosphorsäureesterhalogenid-Analogen der allgemeinen Formel III und IV (A = Halogen, vorzugsweise Chlor; B = Alkoxy, Aryloxy), erhältlich z.B. durch Umsetzung der entsprechenden O-Alkyldesoxyhalogenglycerole mit Phosphorsäurealkyl (bzw. aryDester-Halogeniden, mit geschützten Serinen vom Typ V zur Reaktion bringt und die entstandenen Alkyl- bzw. Arylester der Verbindungen vom Typ Vl und VII in die O-Alkylglycerophosphoserin-Analogen I und Il oder deren Salze umwandelt.
Das erfindungsgemäße Verfahren ermöglicht sowohl die Synthese der Racemate als auch die Synthese der optischen Stereoisomeren.
Im allgemeinen wird die Herstellung der Zwischenverbindungen vom Typ Vl und VII durchgeführt, indem man die gut getrockneten Pyridiniumsalze der O-Alkylglycerophosphorsäure-Analogen III und IV (A = B = OH) mit dem geschützten Serin V (Y = Benzhydryl,Z = N — t — Butoxycarbonyl) im Molverhältnis 1:1 bis 1:5, in Gegenwart einer organischen Base, z.B. Pyridin, wobei zusätzlich ein weiteres organisches Lösungsmittel, z. B. Chloroform, anwesend sein kann, in Gegenwart eines Kondensationsmittels, z. B. 2,4,6-Triisopropylbenzensulfochlorid, mit Vorteil bei Raumtemperatur umsetzt. Nach Aufarbeitung und Chromatographie des Reaktionsgemisches werden die erhaltenen Verbindungen Vl und VII in die Verbindungen I und Il umgewandelt, indem man z. B. in die Lösungen der Verbindungen Vl und VII in organischen Lösungsmitteln, z. B. Chloroform, bei O0C trockenes HCL einleitet. Nach erfolgter Abspaltung der Schutzgruppen wird HCI durch Einleiten von trockenem Stickstoff entfernt, die entstandenen Hydrochloride der Verbindungen I und Il durch Behandlung mit NH3-haltigen Lösungen in die stabilen Ammoniumsalze übergeführt und diese chromatographisch gereinigt.
Die hergestellten Verbindungen sind biologisch hochaktiv.
Sie besitzen ausgeprägte Antitumorwirksamkeit z. B. gegenüber Ehrlich-Ascites-Tumorzellen.
So ist ihre in vitro-Wirksamkeit vergleichbar mit dem cytostotisch wirksamen i-O-Alkyl^-O-methylglycero-S-phosphocholin (A, vgl. Tabelle), das bereits klinische Anwendung in der Krebstherapie gefunden hat (P. G. Münder, M. Modolell, W. Bausert, H.F.Oettgen undO.Westphal in: „Augmenting Agents in Cancer Therapy",S. 441-458, Raven Press, New York 1981; W.E.Berdel, H.Schlehe, U.Fink, B.Emmerich, P.A.Maubach, H.P.Emslander, S.Daum und J.Rastetter, Cancer, 50 [1982] 2011-
Zum Unterschied von dieser Verbindung tritt auch schon eine Wirkung bei niedrigeren Konzentrationen fein (vgl. Tab. 1). Damit wird gezeigt, daß die Antitumorwirkung von Alkylphospholipid-Analogen keineswegs — wie verschiedentlich angenommen —
(D. R. Hoffman, J. D. Stanley, R. Berchtold und F.Snyder, Research, Commun. in Chem. Pathology and Pharmacology, 44 [1984] 293-306) auf Verbindungen, die eine Phosphocholingruppierung besitzen, beschränkt ist.
Hemmung der Proliferation (%) von Ehrlich-Ascites-Tumorzellen in vitro durch O-Alkylglycerophosphoserin-Analoge
Verbindung Konzentration (μΜ)
100 20 10 5 2 1
(R = C16H33, 95 80 55 30 10 16
(R = C16H33, 95 82 51 18 13 10
(R = C16H33, 93 81 68 38 17 15
A+ 100 62 23 4 0 0
A = 1-O-Octadecyl-2-O-methylglycero-3-phosphocholin
Die Erfindung wird an nachstehenden Beispielen erläutert.
Ausführungsbeispiele Beispiel 1
(I, R = C16H33, X = Cl)
a) 2-Chlor-2-desoxy-1-0-hexadecylglycero-3-phosphorsäure (III, R = Ci6H33, X = Cl) (Synthese in Anlehnung an H. Brachwitz et al., Chem. Phys. Lipids, 31 [1982] 33-52) Eine Lösung von 0,335g (1 mMol) 2-Chlor-2-desoxy-1-O-hexadecylglycerol in 10ml getrocknetem Tetrahydrofuran wird nach Zusatz von 0,6ml getrocknetem Pyridin zu einer Lösung von 0,35 ml (3,755 mMoDPhosphoroxychlorid in 3,5 ml Tetrahydrofuran unter Rühren und Eiskühlung getropft. Das Reaktionsgemisch wird weitere 3 Stunden unter Kühlung gerührt und danach mit 10%igerNaHCO3-Lösung versetzt. Nach 15 Minuten Rühren wird mit verd. Salzsäure leicht angesäuert und die Lösung mehrfach mit Ether und Chloroform extrahiert. Nachdem Einengen der vereinigten getrockneten Extrakte werden 0,4g g (Rohprodukt) an 2-Chlor-2-desoxy-1-O-hexadecylglycero-3-phosphorsäure erhalten. DC (Merk-Alufolie, Kieselgel 60): Rf 0,15 (CHCI3ZCH3OH/ 25% wäßr. NH3, 50:25:6, v/v/v).
b) 2-Chlor-2-desoxy-1-O-hexadecylglycero-3-phospho-N-t-butoxycarbonyl-L-serinbenzhydrylester (Vl, R = C16H33, X = CH(C6Hg)2, Z = t-BOC)
(Analog A. Hermetter et al., Chem. Phys. Lipids, 30 [1982] 35-45)
Ein Gemisch von 0,225g (0,54mMol) 2-Chlor-2-desoxy-1-O-hexadecylglycero-3-phosphorsäure, 0,3g (0,81 mMol) N-t-BOC-L-•serinbenzhydrylester(V, Y = CH(C6H5J2, Z = t-BOC), 0,657g (2,35mMol) 2,4,6-Triisopropylbenzensulfochlorid und 13ml getrocknetes Pyridin werden 36 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Zugabe einiger Tropfen Wasser wird das Reaktionsgemisch im Vakuum abdestilliert, mit Toluen mehrfach nachdestilliert, der Rückstand in Ether aufgenommen, vom Ungelösten abfiltriert und das Filtrat eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt wird mit 50 ml CHCI3,50 ml CHCI3/CH3OH (9:1, v/v) an 35g Kieselgel 60 (Merck, 0,040-0,063 mm) Chromatographien.
Aus den Fraktionen 6-12 (je 15 ml) werden 0,161 g der sauberen Verbindung erhalten. DC (Merck-Alufolie, Kieselgel 60): Rf 0,72 (CHCI3/CH3OH/ 25% wäßr. NH3, 65:35:5, v/v/v).
c) Abspaltung der Schutzgruppen
In eine Lösung von 0,161 g (0,21 mMol) 2-Chlor-2-desoxy-1-0-hexadecylglycero-3-phospho-N-t-BOC-L-serinbenzhydrylester in getrocknetem Chloroform wird unter Eiskühlung 15 Minuten trocknes HCL-Gas eingeleitet und die Mischung 1 Stunde gerührt. Danach wird HCI durch Einleiten (1 Stunde) von Stickstoff entfernt. Die Lösung wird darauf nacheinander mit verdünnter wäßriger NH3-Lösung und Wasser gewaschen und eingeengt. Das erhaltene rohe Phosphatidylserin-Analoge (0,15g) wird säulenchromatographisch an 10g Kieselgel 60 (Elutionsmittel CHCI3/CH3OH, 2:1, v/v, mit ansteigendem Methanolgehalt) gereinigt. Aus den Fraktionen 12-28 (je 15ml) werden 0,038g 2-Chlor-2-desoxy-1-O-hexadecylglycero-3-phospho-L-serin erhalten. DC (Merck-Fertigplatten, Schichtdicke 0,25mm): Rf 0,13 (CHCI3/CH3OH/H20,50:25:4, v/v/v). C22H45CIPNO7 (502,02) Ber.C52,63 H 9,04 N 2,79
Gef.C51,76 H 8,82 N 2,60
2-Desoxy-2-fluor-1-0-hexadecylglycero-3-phospho-L-serin (I, R = C16H33, X = F) Durch Umsetzung von 2-Desoxy-2-fluor-1-O-hexadecylglycerol und Phosphoroxychlorid analog Beispiel 1 a wird die 2-Desoxy-2-fluor-1-0-hexadecylglycero-3-phosphorsäure(lll,R = Ci6H331X = F)synthetisiert und diese in Form des Pyridiniumsalzes analog Beispiel 1 b mit dem Serin V (Y = CH(C6H5I2, Z = t-BOC) zum 2-Desoxy-2-fluor-1-O-hexadecylglycero-3-phospho-N-t-BOC-L-serinbenzhydrylester (Vl, R = C16H33, X = F, Y = CH(C6H5J2, Z = t-BOC) kondensiert. DC (Merck-Alufolie, Kieselgel 60): Rf 0,73 (CHCI3ZCH3OH/ 25%wäßr. NH3,65:35:5, v/v/v). Die Abspaltung der Schutzgruppen analog Beispiel 1 c führt zur Bildung des O-Alkylglycerophosphoserin-Analogen I (R = Ci6H33, X = F). DC (Merck-Fertigplatte, Kieselgel 60): Rf 0,13 (CHCI3ZCH3OHZh2O, 50:25:4, vZvZv).
i-Chlor-i-desoxy-S-O-hexadecylglycero^-phospho-L-serin (II, R = C16H33, X = CL) Durch Umsetzung von i-Chlor-i-desoxy-S-O-hexadecylglycerol und Phosphoroxychlorid analog Beispiel 1 a wird die 1-ChIoM-desoxy-S-O-hexadecylglycero-S-phosphorsäure (IV, R = C16H33, X = Cl) synthetisiert und diese in Form des Pyridiniumsalzes alnalog Beispiel 1 b mit dem Serin V (Y = CH(C6H5I2, Z = t-BOC) zum 1-ChIoM-desoxy-S-O-hexadecylglycero^-phospho-N-t-BOC-L-serinester (VII, R = C16H33, X = Cl, Y = CH(C6Hg)2, Z = t-BOC) kondensiert. DC (Merck-Alufolie, Kieselgel 60): RF. 0,70 (CHCL3ZCH3OHZ25% wäßr. NH3,65:35:5, vNN). Die Abspaltung der Schutzgruppen analog Beispiel 1 c führt zur Bildung des O-Alkylglycerophosphoserin-Analogenll(R = C16H3^X = Cl). DC (Merck-Fertigplatte, Kieselgel 601^.0,13(CHCL3ZCH3OHZh2O, 50:25:4, vZvZv).
Claims (1)
- Erfindungsanspruch:1. Verfahren zur Herstellung von O-Alkylglycerophosphoserin-Analogen der allgemeinen Formeln I und II,GH0-O-R CHp-O-RCH-X rs CH-O-P-O-CH0-CH-GOOHj " 0 . . ι QHCH0-O-P-O-CH0-CH-COOH CHp-X Wd2
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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| EP0338407A1 (de) * | 1988-04-19 | 1989-10-25 | Hafslund Nycomed Pharma Aktiengesellschaft | Neue Alkylphosphonoserine, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Mittel |
-
1985
- 1985-07-03 DD DD27823185A patent/DD238979A1/de not_active IP Right Cessation
Cited By (2)
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| WO1989010370A1 (fr) * | 1988-04-19 | 1989-11-02 | Cl-Pharma Aktiengesellschaft | Nouvelles alkylphosphono- et phosphoserines, procede pour leur preparation, et substances pharmaceutiques les contenant |
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