DD238978A1 - Verfahren zur herstellung von 2-o-alkyl-i-des oxy-1-halogenglycero-3-phospho-l-serinen - Google Patents
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Abstract
Ziel der Erfindung ist es, ein Verfahren zur Herstellung von 2-0-Alkyl-1-desoxy-1-halogen-3-phospho-L-serinen zu entwickeln. Erfindungsgemaess werden diese Verbindungen durch Umsetzung von 2-0-Alkyl-1-desoxy-1-halogenglycero-3-phosphorsaeurealkylestern bzw. analogen Verbindungen wie 2-0-Alkyl-1-desoxycholin mit L-Serin in Gegenwart von Phospholipase D hergestellt. Anwendungsgebiet der Erfindung ist die chemische bzw. pharmazeutische Industrie.
Description
Es ist bekannt, daß Glycerophospholipde mit Serinhaltiger Kopfgruppe sich durch Kondensation von Glycerophosphorsäurederivaten mit Serinderivaten herstellen lassen. In diesen Fällen werden die Carboxyl- und die Aminogruppe des Serins durch die Einführung von Schutzgruppen blockiert, um Nebenreaktionen zu vermeiden. Nach erfolgter Kondensation werden diese Schutzgruppen in zusätzlichen Syntheseschritten wieder abgespalten. Nach dieser Methode sind z. B. Diacyl-, Dialkyl- sowie auch Acylalkylglycerophosphoserine synthetisiert worden (A. J. Slotboom et al., Chem. Phys. Lipids, 5 [1970] 301-379; H. Eibl, Chem. Phys. Lipids, 26 [1980] 405-429; A. Hermetter et al., Chem. Phys. Lipids, 30 [1982] 35-45). Phosphatidylserine, die zwei Acylgruppen im Molekül enthalten sind auch durch eine enzymatisch katalysierte Umesterung mit Hilfe der Phospholipase D ausgehend von Phosphatidylcholinen hergestellt worden (P.Comfuriusetal., Biochim.Biophys.Acta, 488 [1977] 36-42). Verfahren zur Synthese von halogenhaltigen O-Alkylglycerophosphoserin-Analogen des Typs I sind bisher nicht beschrieben worden. Andere Phospholipide sind bereits mit Hilfe von Phospholipase D hergestellt worden (H. Eibl et al.. Methods in Enzymology, 72 [1981] 632-639), wobei teilweise auch nicht natürlich vorkommende Glycerophosphorsäurealkylester und Analoge als Substrate in die Reaktion eingesetzt wurden. Über die Synthese von Phosphatidylserinen mit Hilfe von Phospholipase D ist hingegen bisher wenig bekannt. P.Comfuriusetal. (vgl. oben) beschreiben die enzymatische Synthese von Phosphatidylserinen aus natürlichen Phosphatidycholinen, wobei allerdings die Ausbeuten an Phosphatidylserinen vergleichsweise gering waren, und vornehmlich Hydrolyse unter Bildung von Phosphatidsäuren eintrat. Andere als natürliche Substrate sind bisher zur Herstellung von Phosphatidylserinen durch Umesterung mittels Phospholipase D nicht eingesetzt worden.
Ziel der Erfindung ist es, ein Verfahren zu entwickeln, nach dem sich die 2-0-Alkyl-1-desoxy-1-halogen-3-phospho-L-serine der allgemeinen Formel I herstellen lassen.
Erfindungsgemäß werden die Verbindungen der allgemeinen Formel I hergestellt, indem man 2-O-Alkyl-1-desoxy-1-halogenglycero-3-phosphorsäurealkylesteroder2-0-Alkyl-1-desoxy-1-halogenglycerophosphocholine, -N-methylalkanolamine, -Ν,Ν-dimethylalkanolamine, O-(2-O-Alkyl-1-desoxy-1-halogenglycer-3-yl)-O'-^-N,N,N-trimethylammonio)alkyl]phosphate der allgemeinen Formel II,
CH2-HaI CH-O-R
CH2-O-P(O)-O-R16"
II .
in der Hai und R die bereits genannten Bedeutungen besitzen und R1 einen Alkylrest mit 1 bis 6 C-Atomen, der auch durch OH, Cl oder Br substituiert sein kann, falls 2 bis 6 C-Atome vorliegen, bzw. die Gruppierung
X ) -U - Y
bedeutet, wobei X, Y und Zfür Methylgruppen oder Wasserstoffatome stehen und η = 1 bis 6 sein kann, mit L-Serin in Gegenwart von Phospholipase D zur Umsetzung bringt und die entstandenen Alkyldesoxyhalogenglycerophosphoserine nach üblichen Verfahren isoliert. Im wesentlichen erfolgt die Herstellung der Verbindungen vom Typ !,indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel Il in wäßriger Lösung oder Suspension unter Zusatz von organischen Lösungsmitteln, z. B. Ether und/oder Chloroform, und eines Puffers, z. B. Natriumacetat- oder Tris-Puffer, bei einem pH-Wert zwischen 4,8 bis 8, in Gegenwart eines Calciumsalzes (Molarität vorzugsweise zwischen 0,01 und 0,1) mit L-Serin in Anwesenheit von Phospholipase D bei Temperaturen zwischen 10 und 500C reagieren läßt.
Es ist ein besonderer Vorteil dieses Verfahren, daß man das Serin ohne Schutzgruppen, deren Einführung oft präparativ aufwendig ist, zur Reaktion einsetzen kann. Nach erfolgtem Umsatz, der dünnschichtchromatographisch verfolgt wird, wird zur Inaktivierung des Enzyms eine 0,1 M EDTA-Lösung zum Reaktionsgemisch zugesetzt und anschließend das entstandene Phosphatidylserin-Analoge auf üblichem Wege, z. B. mit Hilfe chromatographischer Methoden, isoliert und gereinigt. Es war überraschend und keineswegs vorauszusehen, daß sich die halogenhaltigen synthetischen Phospholipide vom Typ II, die keine natürlichen Verbindungen darstellen, für die enzymatisch katalysierte Synthese der Verbindungen I eignen.
Das Verfahren erlaubt die Herstellung sowohl der Recemate als auch der optischen Stereoisomeren.
Die verwendete Phospholipase D wird in Anlehnung an bereits bekannte Methoden in einfacher Weise aus Weißkohl erhalten, indem man diesen homogenisiert, das Homogenisat filtriert und die wäßrige Phase 45 Minuten bei 25000g zentrifugiert. Der klare Überstand wird mit 2 Volumen Aceton versetzt. Vom entstandenen Niederschlag wird unter Benutzung einer Tauchfritte dekantiert und der Rückstand 20 Minuten bei 13000g (5°C) zentrifugiert. Dasacetonfeuchteenzymhaltige Präparat wird über Phosphorpentoxid im Vakuum getrocknet.
Die erfindungsgemäß erhaltenen Verbindungen stellen physiologisch hochaktive Verbindungen dar. Sie besitzen z. B. eine ausgeprägte cytostatische Wirksamkeit. So bewirkt das i-ChloM-desoxy^-O-hexadecylglycero-S-phospho-L-serin bei Konzentrationen <10~4M eine mehr als 50%ige Hemmung des Zellwachstums von Ehrlich-Ascites-Tumorzellen in vitro.
Die Erfindung wird an nachstehendem Beispiel erläutert:
Beispiel 1 i-Chlor-i-desoxy^-O-hexadecylglycero-S-phospho-L-serin
(Formel I : R = C16H33, Hai = Cl)
1 g L-Serin wird in 1,9ml 0,1 M Acetatpuffer (pH 5,6), der 0,1 M an CaCI2 ist, bei 450C gelöst. Zu dieser Lösung werden 40mg i-Chlor-i-desoxy^-O-hexadecylglycero-S-phosphocholin (Il : R = C16H33, Hai = Cl, X = Y = Z = CH3, η = 2), 2ml Ether/ Chloroform (9:1, v/v, ethanolfrei) und 100mg des Enzympräparates (erhalten aus etwa 500g Weißkohl) gegeben. Das Gemisch wird unter starkem Rühren 4 Stunden auf 400C gehalten. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur werden 4,35 ml 0,1 M EDTA-Lösung hinzugegeben und die organischen Lösungsmittel durch Ein leiten von Stickstoff entfernt. Die zurückbleibende wäßrige Phase wird mit dem 4,3fachen Volumen Chloroform/Methanol (5:8, v/v) 30 Minuten gerührt und darauf vom Ungelösten (L-Serin) abgesaugt. Das Filtrat wird mit 1 Volumen Wasser und 3,7 Volumen Chloroform versetzt, die Mischung 10 Minuten gerührt, die organische Phase abgetrennt, im Vakuum eingeengt und der erhaltene Rückstand an Carboxymethylcellulose (Servacel CM52) säulenchromatographisch getrennt. Die Elution erfolgt nacheinander mit 75ml Chloroform (Fraktion 1), je 500ml Chloroform/Methanol, 9:1,8:2,7:3,1:1, v/v (Fraktionen 2 bis 5). Aus Fraktion 5 werden 15mg reines i-Chlor-i-desoxy-2-O-hexadecylglycero-3-phospho-L-serin erhalten. DC (Merck Kieselgel 60, Fertigplatte): Rf 0,13 (CHCIg/CHaOH/HjO, 50:25:4, v/v/v); Rf 0,04 (CHCI3ZCH3OHZ25% NH3, 65:25:4, \/NN).
Claims (2)
1. Verfahren zur Herstellung von 2-0-Alkyl-1-desoxy-1-halogenglycero-3-phospho-L-serinen der allgemeinen Formel I, in der Hai
CH2-HaI
i
CH-O-R
CH-O-R
i
CH0-O-P(O)-O-CH0-CH-COOH
CH0-O-P(O)-O-CH0-CH-COOH
OH
F, Brom oder vorzugsweise Cl und R einen Alkylrest mit 5 bis 30 C-Atomen, der auch substituiert sein kann, bedeuten und von deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man
2-O-Alkyl-1-desoxy-1-halogenglycero-3-phosphorsäurealkylester oder 2-0-Alkyl-1-desoxycholine,-N-methylalkanolamine, -Ν,Ν-dimethylalkanolamine, O-(2-O-Alkyl-1-desoxy-1-halogenglycer-3-yl)-O'-^-N,N,N-trimethylammonio)alkyl]phosphate der allgemeinen Formel II, in der Hai
CHp-HaI
CH-O-R
CH-O-R
CH0-O-P(O)-O-R1
0"
0"
II
und R die bereits genannten Bedeutungen besitzen und R1 einen Alkylrest mit 1 bis 6 C-Atomen, der auch durch OH, Cl oder Br substituiert sein kann, fall 2 bis 6 C-Atome vorliegen, bzw. die Gruppierung
-(CH2J-K - Y
N Z
N Z
b bedeutet, wobei X, Y und Z für Methylgruppen oder Wasserstoffatome stehen und η = 1 bis 6 sein kann, mit L-Serin in Gegenwart von Phospholipase D zur Umsetzung bringt und die entstandenen Alkyldesoxyhalogenglycerophosphoserine oder deren Salze nach an sich üblichen Methoden isoliert.
Anwendungsgebiet der Erfindung
Verfahren zur Herstellung von 2-O-Alkyl-1-desoxy-1-halogenglycero-3-phospho-L-serinen der allgemeinen Formel I, in der Hai Fluor, Brom oder vorzugsweise Chlor und R einen Alkylrest mit 5 bis 30 C-Atomen, der auch substituiert sein kann, bedeuten, und von deren Salzen.
CH2-HaI
CH-O-R
CH-O-R
CH2-O-P(O)-O-GH2-CH-COOH
OH
OH
Die Verbindungen besitzen eine enge strukturelle Verwandtschaft mit natürlich vorkommenden Phosphatidylserinen, die im biologischen Geschehen eine sehr wesentliche Bedeutung besitzen.
Anwendungsgebiet der Erfindung ist die chemische bzw. pharmazeutische Industrie.
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0338407A1 (de) * | 1988-04-19 | 1989-10-25 | Hafslund Nycomed Pharma Aktiengesellschaft | Neue Alkylphosphonoserine, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Mittel |
| WO1991015494A1 (en) * | 1990-03-30 | 1991-10-17 | Istituto Chemioterapico Italiano Fine Chemicals S.P.A. | Process for separating the main components of a mixture of raw deacylated phospholipids |
-
1985
- 1985-07-03 DD DD27823085A patent/DD238978A1/de not_active IP Right Cessation
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0338407A1 (de) * | 1988-04-19 | 1989-10-25 | Hafslund Nycomed Pharma Aktiengesellschaft | Neue Alkylphosphonoserine, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Mittel |
| WO1989010370A1 (fr) * | 1988-04-19 | 1989-11-02 | Cl-Pharma Aktiengesellschaft | Nouvelles alkylphosphono- et phosphoserines, procede pour leur preparation, et substances pharmaceutiques les contenant |
| WO1991015494A1 (en) * | 1990-03-30 | 1991-10-17 | Istituto Chemioterapico Italiano Fine Chemicals S.P.A. | Process for separating the main components of a mixture of raw deacylated phospholipids |
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