DD202158A5

DD202158A5 - Verfahren zur herstellung von imidazolin-derivaten

Info

Publication number: DD202158A5
Application number: DD82236917A
Authority: DD
Inventors: Christopher B Chapleo; Peter L Myers
Original assignee: Reckitt & Colmann Prod Ltd
Priority date: 1981-01-24
Filing date: 1982-01-22
Publication date: 1983-08-31
Also published as: ES8301195A1; JPS57142941A; PT74324B; ATE8870T1; GB2093021A; EP0057047B1; GB2093021B; ZA82260B; GR75165B; IE820132L; AU7973982A; ES508978A0; EP0057047A1; PT74324A; DE3260501D1; DK27582A; NZ199470A; US4404396A

Abstract

Verfahren zur Herstellung von Imidazolinderivaten der Formel I, worin R hoch 1 eine C tief 1-7 Alkyl-, C tief 2-4 Alkenyl-, C tief 4-7 Cycloalkenyl, C tief 4-7 Cycloalyl- oder Phenylgruppe ist, durch Umsetzung einer Verbindung der Formel II mit mindestens einem M olaequivalent Aethylendiamin. Die Verbindungen der Formel I zeigen praesynaptischen alpha tief 2-Arenorezeptor-Antagonismus.

Description

Verfahren zur Herstellungyon Imidazolinderivaten Anwendungsgebiet der Erfindungί

! ^- Γ ι *l ' ». Il ill III I ill Il 111

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Imidazolinderivaten und ihren Salzen.

Charakteristikderbekannten technischen Lösungen;

In der GB-PA 2 068 376 A (veröffentlicht am 12. August 1981) wird 2-/2~(1 _s4~Benzod'ioxanyl)_J7~2™imidazolin der Formel A beschrieben und beansprucht;

(A)

das dadurch gekennzeichnet ist, daß das magnetische Kernresonanzspektrum der Verbindung in einer protonierten Form MuI-tipletts im Bereich von 4_?4 und 5,4 zeigt, wobei die Verbindung im wesentlichen frei von 2-Methyl-2~^2f-(1,3°-benzodioxo-

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lyl)_7-2-imidazolin ist. Die Verbindung der Formel A zeigt einen hohen Grad an Selektivität bei der Blockierung präsynaptischer d^-Adrenorezeptoren.

Es wurde jetzt untersucht, welche Auswirkungen die Einführung einer einzigen Methylgruppe in das Molekül hat, und dabei wurde überraschenderweise gefunden, daß das Ergebnis bis auf eine einzige Ausnahme (die 2-Stellung) sehr nachteilig ist, weil ein erheblicher Verlust an Wirksamkeit und'Selektivität zu verzeichnen ist.

Ziel der Erfindung;

Erfahrungsgemäß werden Verbindungen der Formel:

(D

worin R Alkyl-Cj «, Alkenyl-Cg^» Cycloalkenyl-O^o, Cycloalkyl-C^o oder Phenyl ist, und deren nicht toxischen Salze zur Verfugung gestellt.

Geeignete Gruppen für R sind Methyl, Äthyl, n-Propyl, i-Propyl, η-Butyl, n-Pentyl, n-Hexyl, i-Propenyl, Cyclobut-1-enyl, Cyclopent-1-enyl, Cyclohex-1-enyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Phenyl.

Nach einem Aspekt der Verbindung werden Verbindungen der Formel I, worin R n-Alkyl-Cj^ oder Alke nyl-C-j^ ist, und deren nicht-toxischen Salze zur Verfugung gestellt.

Man wird feststellen, daß die Verbindungen der Formel I ein

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asymmetrisches Kohlenstoffatom enthalten, und es ist vorgeseheng daß die Erfindung sowohl razemische Gemische als auch die optisch aktiven Enantiomere umfaßte Die Erfindung umfaßt auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die ei'ne Verbindung der Formel I oder ein nicht-toxisches Salz davon zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnangs- oder Trägermittel enthalten: Beispiele für nicht-toxische Salze sind diejenigen mit anorganischen Säuren wie Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure; oder organischen Säuren wie Essig-, Propion-, Malon-, Succin-, Fumar-, Weinstein-, Zitronen-» oder Zimtsäure. Ein bevorzugtes Salz ist das Hydrochloride

.4es.....Wesens_...der Erfindun&t.

Die Adrenorezeptoren des symmetrischen Nervensystems sind jahrelang in zwei Hauttypen^ und zwar alpha (ot) und beta (/β) eingestuft worden^ I_n den letzten Jahren mußte diese Klassifizierung modifiziert werden, da Untergruppen jeden Typs identifiziert wurden^ wodurch die vollständige Klassifizierung od-] $ J. 2 und/# ι, /$2 lautet ο Sowohl β^ und β ₂ als auch ^-Adrenorezeptoren sind hauptsächlich auf der Oberfläche von glatten Muskelzellen zu finden (postsynaptisch). Im Gegensatz dazu wurde von vielen Wissenschaftlern (Langer, S.Z., J. Pharmac, ^977j> 60, 481) gezeigt^ daß^Lp-A-drenorezeptoren vorwiegend an den Nervenendungen (präsynaptisch) noradrenergischer Nerven zu finden sindc Diese Rezeptoren inhibieren, wenn sie unter physiologischen Bedingungen durch den natürlichen Überträgerstoff g Noradrenalin, stimuliert werden, dessen exocytotische Freisetzung,, Somit initiieren präsynaptische Adrenorezeptoren eine negative Rückkopplongsschleife, die die Ubertragungskonzentration innerhalb des synaptischen Spaltraumes reguliert».

Es gibt Mittel, die selektiv Adrenorezeptoren des ^, /3 ^ und

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2 stimulieren (Agonisten) oder blockieren (Antagoni-

steh) und einige davon haben klinische Bedeutung erlangt. Die Erfindung betrifft Verbindungen mit einem hohen Grad der Selektivität bei der Blockierung präsynaptischer tftp-Adrenörezeptoren*

Durch selektiven Antagonismus vondo-Adrenorezeptoren würde die negative Riickkopplungsschleife inhibiert werden, die bei Freisetzung von Noradrenalin aus den Endungen sympathischer Nerven in Tätigkeit treten würde. Eine derartige Inhibition würde zu einer Erhöhung der synaptischen Konzentration von Noradrenalin und einer daraus folgenden Verstärkung der Aktivität des sympathischen Nervensystems führen. Von einem solchen Mittel könnte man voraussagen, daß es bei Zuständen von nutzen sein würde, von denen behauptet wird, daß sie mit einem Mangel an verfügbarem Noradrenalin an postsynaptischen Adrenorezeptorenstellen im Zentral- und/oder periphären Nervensystem in Zusammenhang stehen« Diese Zustände umfassen endogene Depression, Herzschäden, Zustande im Zusammenhang mit übermäßiger Bronchokonstriktion wie Asthma und Heufiber. Präsynaptische ot p—Adrenorezeptoren sind auch an humoralen Prozessen beteiligt gewesen. Zum Beispiel ist demonstriert worden, daßoip-Adrenorezeptor-Agonisten die Blutplattchenaggregation beim Menschen initiieren und Antagonisten dieselbe inhibieren (Grant, J.A. und Scrutton, M.C, Nature, 1979, 277i 659)· Somit dürften selektive präsynaptischeci.g-AdrenorezeptoiJ-Antagonisten klinisch bei pathogenen Zuständen, bei denen Blutplättchenaggrenation auftreten kann, zum Beispiel Migräne, erwünscht sein.

Es wurde kürzlich angenommen, daß Glucose- und Lipidmetabolismus entweder direkt oder indirekt (über Insulin) durch einen Inhibitionsmechanismus unter Beteiligung ^

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ren gesteuert werden kann (Berthelsen & Pettinger, Life Sciences^ 1977? 21/, 595) ^ J. 2^m^^venorezß^^or~^ⁿ^^a^^on^³^^en könnten daher eine Rolle bei der Regulierung von Stoffwechselstörungen wie Diabetes und 0besitas (Fettleibigkeit) spielen«,

Schließlich sind die ProximaXkanälchen der Meerschweinchenniere reich an öL'p-Adrenirezeptoren, deren Aktivierung zu Natriumretention führt (Young & Kuhar₉ Eure· J. Pharmac, 1980, QZt 4·93)_$ was darauf hindeutet, daß «Ip-Adrenorezeptor-Antagonisten Diurese erzeugen können^ und daher können die Verbin- . düngen als Diuretion nützlich sein.

Die Verbindungen der Formel I, worin R n-Albyl-Cj^, Alkenyl ^C2-=4^S CycLoalkenyl-C^^n oder Phenyl ist, können von den analogen Verbindungen der Formel II

(II)

worin R Alkyl-G^ ^ "ist und HX eine Säure, (vorzugsweise eine pharmazeutisch annehmbare Säure) ist, durch Behandlung mit mindestens einem Moläquivalent Äthylendiamin hergestellt werden» Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem polaren Lösungsmittel wie Methanol oder Äthanol vorgenommen« Vorzugsweise ist R Methyl oder Äthyl, HX Chlorwasserstoff und wird die Umsetzung in Methanol bzw® Äthanol durchgeführt«,

Die Verbindungen der Formel II können von analogen Oyanoverbin-

dungen der Formel III

(III)

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durch Behandlung mit einem Alkohol der Formel ROH, worin R die oben erläuterte Bedeutung hat, in Gegenwart einer Säure HX, wobei HX die oben erläuterte Bedeutung hat, hergestellt werden« Am günstigsten ist es, wenn der Alkohol Methanol oder Äthanol ist und HX Chlorwasserstoff ist, wobei die Umsetzung in einem wasserfreien Diäthyläther als Lösungsmittel vorgenommen wird.

Eine besonders zweckmäßige Methode zur Durchführung des Verfahrens besteht in der Erzeugung der Verbindung der Formel II in situ aus der Cyanoverbindung der Formel III. So wird beispielsweise eine in einem Alkohol der Formel ROH (z.B. Methanol oder Äthanol) gelöste Cyanoverbindung der Formel III mit einem Natriumalkoholat RONa (z.B. Natriummethyl·at oder Natriumäthoxid) behandlet, worauf die Umsetzung mit Chlorwasserstoff (am besten in einem Alkohol ROH, z.B. Methanol oder Äthanol gelöst) und mindestens einem Moläquivalent Äthylendiamin folgt.

Die Verbindungen der Formel I, worin R Alkyl-Cg^ oder Cycloalkyl-C,. _n ist, können von den analogen Verbindungen der Formel I, worin R Alkenyl-C^^ oder Cycloälkenyl-C^n ist, durch katalytische Hydrierung in Gegenwart eines Katalysators wie Palladium-auf-Kohlenstoff hergestellt werden.

Die Cyanoverbindungen der Formel III, worin R n-Alkyl oder Phenyl ist, können von den anaiogen Amidoverbindungen:

Civ)

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durch Dehydrierung mit beispielsweise Phosphorpentoxid oder Phosphor(V)-oxidchlorid hergestellt werden.

Die Amidoverbindungen der Formel IV können durch Behandlung der analogen Säurechloride mit Ammoniaküberschuß hergestellt werden_e Die Säurechloride wurden ihrerseits aus den analogen Säuren der Formel V durch Behandlung mit einem Halogenierungsmittel wie Thionylchlorid in eines Lösungsmittel wie Toluol hergestellt,

(V)

Die Verbindungen der Formel Y können von den analogen Alkoholen der Formel ?I durch Oxydation mit einem Reaktionsmittel wie Kaliumpermanganat hergestellt werden«,

CN₂OH

Die Alkohole der Formel VI können aus Brenzkatechin durch Um setzung mit einem entsprechend substituierten Epichlorhydrin gewonnen werden©

Die Verbindungen der Formel III, worin E Aikenyl-Og^ oder Cycloalkenyl-Ö^. η ist _$ können aus den entsprechenden Oarbino len der Formel VII oder VIII

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(VII)

(VIII)

CH₃-C-OH

worin R Methyl oder Äthyl ist und Έ? C^g ist, durch Dehydrierung unter Anwendung eines Reaktionsmittels wie PhosphorpentoxLd oder Phosphor(V)-oxidchlorid hergestellt werden· Die Verbindungen von Formel VII und VIII können aus dem Nitril* der Formel IX

(IX)

durch Behandlung mit einer Carbonylverbindung in Gegenwart einer Base hergestellt werden. Beispiele für Garbonylverbindungen sind Aceton und Cyclopentanon und für Basen Kaliumcarbonat ο

Ausführungsbeispiele;

Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele erläutert, in denen die Temperaturen in Grad Celsius angegeben sind. Die verschiedenen Verbindungen und Zwischenprodukte wurden mit Hilfe der Dünnschichtchromatographie (TLO) auf Silicagelplatten (Merck_s Kieselgel 60 ^F254^ untersucht. Die Schmelzpunkte wurden auf einem Kofler-Heizstufen-Gerät oder einem Buchi-Gerät in Glaskapillarröhrchen bestimmt und wurden nicht korri-

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giert«, Infrarotspektren wurden auf einem Perkin-J31mer-»Spektroptometer 710 B aufgezeichnet.

Beispiel 1 2_r2~l2_rl^

Ein Gemisch (23*7 g) von 2-Hydroxymethyl»2~methyl--1 _s4-benzodioxan und 3~Hydroxy~3-methyl—2H«-1,5-benzodioxepin (ca. 3:1 — Verhältnis; hergestellt nach dem Verfahren von A. Salimbeni, E₈ Manghisi, J* Heterocyclic Chem., V£_t 4-89, 1980) wurde mit wäßriger 1N Natriumhydroxidlösung (135 ml) gerührt und auf O bis 10 ⁰G gekühlt«, Eine Lösung von Kaliumpermanganat (4-2 g) in Wasser (16p ml) wurde langsam so zugesetzt, daß die Temperatur unter 10 ⁰G gehalten wurde» Nach 4-8 Stunden bei Raum« temperatur wurde das Gemisch filtriert, und das Filtrat wurde mit 1 M wäßriger Schwefelsäure angesäuert und mit Methylen- ' Chlorid extrahiert. Die Extrakte wurden mit wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, und die wäßrige Schicht wurde mit Schwefelsäure angesäuert« Durch die Extraktion mit Methylenchlorid und anschließendes Waschen, Trocknen und Eindampfen wurde die Carbonsäure (11,5 g) gewonnen; Schmelzpunkt bis 129^5 ⁰C

b) gr-Methy 1^1 ₁ 4~benzodioxan_r2-carboxamid Ein Gemisch von 2-Methyl-1,4—benzodioxan-2-carbonsäure (10,28 g) und Thionylchlorid (7_f8 ml) in wasserfreiem Toluol (40 ml) wurde eine Stunde lang unter Erhitzen auf 90 bis 100 ⁰G gehalten,, Durch Entfernung des Lösungsmittels und von überschüssigem Thionylchlorid unter Vakuum wurde rohes Oarbonylchlorid gewonnen_s das langsam fest wurde» Eine¹ Lösung dieses Zwischenproduktes in wasserfreiem Dioxan 25 ml) wurde langsam zu gerührtem wäßrigem Ammoniak (d O₅88; 26 ml) unter Kühlung (O bis 10 ⁰C) gegeben,» Nach 1 Stunde wurde Wasser (300 ml) zugesetzt,

-, 10 -

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und der Peststoff wurde durch Filtration .gesammelt, mit Wasser gewaschen und anschließend getrocknet und ergab das Carboxamid (8,3 g); Schmelzpunkt 127 bis 128,5 ⁰C.

c) 2-0;γ·3ηο--2-ΐΐ^η,7·1-1 ,4—benzodioxan

Ein gerührtes Gemisch von 2-Methyl-1,4-benzodioxan-2-carboxamid (8,17 g), Phosphorpentoxid (17 g) und wasserfreiem Toluol (175 ml) wurde vier Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Nach Kühlen wurde das Obenstehende von dem Rückstand dekantiert, wobei letzterer durch Dekantieren mit zusätzlichem Toluol gewaschen wurde. Filtration und Eindampfen des Lösungsmittels ergab einen festen Rückstand (5,18 g). Durch Auskristalliaieren aus Äthanol wurde die Cyanoverbindung gewonnen (4,4 g)$ Schmelzpunkt 88 bis 89 ⁰C,

<*) 2^^2-(2-Methyl-1_<4-benzodioxan.Yl·)-2-imidazol·inhydrochlorid Ein Gemisch von 2-dyano-2~methyl-1,4-benzodioxan (0,61 g) Natriummethoxid (16 mg) und Methynol (2,3 ml) wurde 18 Stunden lang zur Gewinnung einer fast klaren Lösung gerührt. Nach Kühlen auf 0 bis 10 ⁰C wurde eine Lösung von Äthylendiamin (0,235 g) in Methanol (1 ml) tropfenweise unter Rühren zugegeben» Nach einigen Minuten wurde eine Lö_Sling von Chlorwasserstoff in Methanol (0,65 ml] von 5,6 M Lösung) tropfenweise zugesetzt, und das Gemisch wurde zur Erwärmung auf Raumtemperatur stehen gelassen* Nach 16 Stunden wurde das Gemisch mit methanolischem Chlorwasserstoff leicht angesäuert und zur Entfernung des Feststoffes filtriert. Durch Zugabe von Diäthyläther zu dem Filtrat entstand ein Feststoff, der durch Filtration gesammelt wurde (0,84 g; 2 Ausbeuten). Rekristallisation aus Äthanol-Diäthyläther mit zugesetztem Chlorwasserstoff ergab nach dem Trocknen das Imidazolinhydrochlorid; Schmelzpunkt 258 bis 261 ⁰C (analysiert als 1/4 Hydrat).

2-2~(2~Äthyl«1,4-ben.zodioxatr/l )~2=»imidäzolin

Ι ΓΙ— - - llTl I 11 - I Ι ^J ? I - H - I Hilf'I III I T I II Hill f I " ί Hl | I I Il I 111 . » I I

Ein gerührtes Gemisch ·νοη Brenzcatechin (14,0 g_s 2-Äthylepichlorhydrin (15}3 g), Natriumhydroxid (5,1 g) und Wasser (50 ml) wurde 4- Stunden lang unter einer Stickstoffatmosphäre auf 90 ⁰G gehalten« Nach dem. Kühlen wurde Wasser zugegeben und das Produkt mit Methylenchlorid extrahierte Die zusammengenommenen Extrakte wurden mit wäßriger 2 N NatriumhydroxidlÖ-SUiIg₈ Wasser und Salzsole gewaschen, getrocknet und eingedampft, so daß ein öl entstand (10,8 g); IR^_x 3,650'- 3200, 3000 -2850 cm™ _β ' .

Das obige 2~Äthylbenzodioxanmethanol wurde mit Hilfe der Verfahren a bis d von Beispiel 1 in die entsprechende Imidazolinverbindung umgewandelte Bei Verfahren (d) wurde nach der Zugabe der methanolischen Chlorwasserstofflösung der größte Teil des Lösungsmittels unter Vakuum entfernt und der Rückstand auf wäßrige Natriumhydrogencarbonatlösung und Äthylacetat aufgeteilt» Durch Trocknen der organischen Phase und anschließende Bindampfung des Lösungsmittels wurde, ein Feststoff gewonnen, der mit Petroläther (60 bis 80 ⁰C) zur Gewinnung der imidazounfreien Base trituxert wurde\ Schmelzpunkt 98 bis 100 ⁰C.

Beispiel 3 ·

Brenzkatechin and 2-Phenylepichlorhydrin wurden umgesetzt^ um das Zwischenprodukt 2-»Hydroxymethyl--2-»phenyl-1_i4--benzodioxan (Verfahren (a) von Beispiel 2) zu gewinnen,, das nach Verfahren (b) von Beispiel 2 in die Imidazolinverbindung umgewandelt wur de. Die freie Base wurde aus Petroläther (60 bis 80 ⁰C) re-

-i₂- 236 91 7 8

kristallisiert; Schmelzpunkt 114,5 bis 116 ⁰C.

Beispiel 4

^a) 2H?ff ano-S-^i-hydroxy-i-metfryläthyl· )-1.4-benzodioxan

Eine Suspension von 2~Cyano-1,4-benzodioxan (40 g) und wasserfreiem Kaliumcarbonat (176 g) in Aceton (500 ml) wurde 5 Tage unter Rückfluß und Rühren gekocht. Das Gemisch wurde gekühlt, Uiid die anorganischen Salze wurden durch Filtration entfernt. Nach dem Verdampfen des Acetons unter Vakuum wurde der Rückstand auf Methylenchlorid und wäßrige 2 N Natriumhydroxidlösung aufgeteilt,, Die .organische Schicht wurde mit wäßriger 2 N Natriumhydroxidlösung (2 mal), 5 %iger Salzsäure, Salzsole gewaschen und anschließend durch Hindurchleiten durch Saugwatte getrocknet«, Eindampfen unter Vakuum ergab ein orangefarbenes Öl (37 g)₉ Das verlangte Produkt wurde durch Hindurchleiten durch eine Siliziumdioxidsäule (300 g) mit Methylenchlorid als Eluierungsmittel isoliert. Diejenigen Fraktionen, die bei der Untersuchung mit Hilfe der TLC R_f 0,2 (CHOIO aufwiesen, wurden zusammengenommen und unter Vakuum eingedampft, so daß die verlangte Hydroxyverbindung (14,5 g) gewonnen wurde; Schmelzpunkt 63 bis 65 ⁰G (18 g nicht umgesetztes 2-Cyano-1,4-benzodioxan wurde aus der Säule zurückgewonnen),

b) 2-Cyano-~2-»isopropenyl-1,4-benzodioxan

Eine Lösung der obigen Hydroxyverbindung (0,80 g) in trockenem Pyridin (8 ml) wurde bei Raumtemperatur 5 Minuten lang tropfenweise mit Phosphor behandelt. Die Lösung wurde danach 18 Stunden lang unter Erwärmen auf 60 bis 70 ⁰C gehalten, gekühlt und vorsichtig auf Eiswasser gegossen. Das Gemisch wurde mit Methylenchlorid (3 x 50 ml) extrahiert, die Extrakte wurden mit Salzsole gewaschen, getrocknet und eingedampft, um die verlang-

-13-. 2369.17 8

te Isopropeny!verbindung (0,62 g) zu gewinnen; R- 0,75

c) S^^Ig^lBopropanyl-1,4~benzodioxanyl)-2-imidazolin Die.obige Isopropeny!verbindung wurde, wie in Verfahren (d) von Beispiel 1 beschrieben, mit Äthylendiamin umgesetzt. Nach der Zugabe der methanolischen Chlorwasserstofflösung wurde der größte Teil des Lösungsmittels unter Vakuum entfernt und der Rückstand auf wäßrige Natriumhydrogencarbonatlösung und Methylenchlorid aufgeteilt. Durch Trocknen der organischen Phase und anschließendes Verdampfen des Lösungsmittels entstand ein Feststoff_s der aus Petroläther (60 bis 80 ⁰C) rekristallisiert wurde und die imidazo unfreie Base ergab; Schmelzpunkt 108 bis 110 ⁰C.

Beispiel ^

2--2-»(2-Isopropyl.-~1 ,4-~benzodioxanyl)-2-imidazolin Eine Lösung von 2-2~(2-Isopropenyl-1,4—benzodioxanyl)-2-imidazolin (0,80 g) in Äthanol (8 ml) mit 10 % Pailadχum-auf-Kohlenstoff (80 mg) wurde 6 1/2 Stunden lang bei Luftdruck und Raumtemperatur hydriert. Das Gemisch wurde filtriert, der Palladiumrückstand mit Äthanol (2 χ 10 ml) gewaschen, und die zusammengenommenen Filtrate wurden unter reduziertem Druck zur Trockne eingedampft« Der resultierende Feststoff (0,8 g) wurde aus Petroläther (60 bis 80 ⁰C) rekristallisiert und ergab das Isopropylbenzodioxan (0,3 g)j Schmelzpunkt 124 bis 125 ⁰C.

Beispiel 6

2->2--(2~-Gyclohex--1⁸-»enyl-1 ,^benzodioxanyD^-imidazolin Diese Verbindung wurde nach den Verfahren a bis c von Beispiel 4

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unter Verwendung von Cyclohexanon anstelle von Aceton durch Umsetzung bei ca· 90 ⁰O hergestellt. Das Produkt hatte einen Schmelzpunkt von 112 bis 124 ⁰G.

Beispiel 7

2-2-(2-Cyclopent--1 '-enyl-i .4^θηζοαΐοχβητ1)-2-ίππ^ζο1ίη Diese Verbindung wurde nach den Verfahren a bis c von Beispiel 4 unter Verwendung von Cyclopentanon anstelle von Aceton durch Umsetzung bei ca 90 ⁰C hergestellt. Das Produkt hatte einen Schmelzpunkt von 83 bis 85 ⁰C.

Beispiel 8

2-2-(2-n-Propyl-1 ,^-benzodioxanyD-^-imidazolin Diese Verbindung wurde nach dem Verfahren von Beispiel 2 unter Verwendung von 2-n-Propylepichlorhydrin (hergestellt durch Basenbehandlung von i-Chlor^-hydroxy^-chlormethylpentan, gewonnen durch Umsetzung von n-Propylmagnesiumbromid mit 1,3-Dichloraceton in wasserfreiem Toluol) hergestellt und hatte einen Schmelzpunkt von 113 bis 115 ⁰C.

Beispiel 9

2~2-(2-Cyclobut-1 '-»enyl-1, 4-benzodioxan.yl)-2-imidazol·in^- hydrochl·orid

Diese Verbindung wurde nach den Verfahren a bis c von Beispiel 4 unter Verwendung von Cyclobutanon mit Tetrahydrofuran als Verschnittmittel anstelle von Aceton durch Umsetzung bei ca. 65 ⁰C gewonnen. Das Produkt hatte R« 0,38 (OHCiVMethanol 4:1 Vol/Vol).

Beispiel 10

2-2~(2-0yclopentyl~1,4°-benzodioxan.yl)-2-imidazolin Eine Lösung von 2-2-(2-Cyclopent-1♦-enyl-i,4-benzodioxanyl)-

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-S-imidazolin (0,50 g) in Äthanol (10 ml) mit 10 % Palladium- -auf-Kohlenstoff (80 mg) wurde 3 1/2 Stunden lang bei Luftdruck und Raumtemperatur hydriert. Das Gemisch wurde filtriert und das FiLtrat bis zur Trockne bei reduziertem Druck eingedampft, so daß ein braunes Öl (0,5 s) entstand. Das öl wurde auf wäßrige 2 N Salzsäure und Diäthyläther aufgeteilt. Die wäßrige Schicht wurde mit Natriumhydrogencarbonat basisch gemacht und anschließend mit Diäthyläther extrahiert. Die getrocknete organische Phase wurde bei reduziertem Druck eingedampft, so daß ein Feststoff (0,15 g) entstand, der aus Hexan rekristallisiert wurde und einen weißen Feststoff (0,10 g) ergab; Schmelzpunkt 135 bis 136 ⁰C.

Die pharmakologische Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde nach folgenden Verfahren ermittelt: 1. Prä-» und postsynaptischer -Adrenorezeptor-Antagonismus beiVersuchen mitisoliertem Gewebe

Präsynaptischer^p-Adrenorezeptor-Antagonismus wurde ermittelt, indem pAp-'«Verte in bezug auf die inhibitorischen Wirkungen von Clondin, einem allgemein bekannten präsynaptischen oip-Adrenorezeptor-Antagonist, an Rattensamenleitern, die mit einer Frequenz von 0,1 Hz stimuliert worden waren, nach der Methode von Doxey, J₆G., Smith, CF.0., und Walker, J.M., Br. J. Pharmac« 1977, 60, 91 bestimmt wurden.

Dieses in vitro Modell ist als erste Aussonderung für die Untersuchung präsynaptischer Aktivität in Isolierung besonders brauchbar, weil das Samenleitergewebe physiologisch so beschaffen ist, daß die darin vorhandenen postsynaptischen Rezeptoren besonders unzugänglich für exogene Mittel sind. Infolgedessen wird ein alternatives Gewebe, der Anococcygeus-Muskel der Ratte zur Ermittlung postsynaptischer^ ^-Adrenorezeptor-Aktivität

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verwendet. Antagonismus von Noradrenalin-Kontraktionen wird zur Bestimmung von piLj-Werten bei postsynaptischen ^-Adrenorezeptoren herangezogen. Das Verhältnis von präsynaptischem ^-Adrenorezeptor-Antagonismus (im Vergleich zu Clonidin am Samenleiter von Ratten) zu postsynaptischem A^-Adrenorezeptor -Antagonismus (im Vergleich zu Noradrenalin-Kontraktionen am Anococcygeus-rMuskel bei Ratten) wird zur Einschätzung von Adrenorezeptor-Selektivität verwendet. Der pAo-Wert der Verbindung von Beispiel 1 ist in Tabelle 1 enthalten. Tabelle 1 zeigt auch die Ergebnisse von vier Standard-Medikamenten: (i) des nicht-selektiven^ -Adrenorezeptor-Antagonismus Phentolamin, (ii) des selektiven präsynaptischen Antagonisten ¥ohimbin, (iii) des stark selektiven postsynaptischen Antagonisten Prazosin und" (iv) des Antidepressivums Mianserin, das nicht-selektive prä- und postsynaptische Adrenorezeptor-Antagonist-Eigenschaften als Teil seines pharmakologischen Profils zeigt«

Tabelle 1

Verbindung	Präsynaptischer Antagonismus pA₂ im Vergleich zu Clonidin (Samenleiter)	Postsynaptischer Antagonismus ρA₂ im Vergleich zu Noradrenalin (Anococcygeus)	Verhältnis Prä-/post- synaptisch
Beispiel 1	8,6	5,6	871
Phentolamin	8,4	7,7	4,8
Yohimbin	8,2	6,4	60
Prazosin	" 5,9	8,2	0,005
Minaserin	7,3	6,6	5,0

Die Ergebnisse sind Mittelwerte von mindestens 5 Experimenten· Aus Tabelle 1 geht hervor, daß von den untersuchten Verbindungen die Verbindung von Beispiel 1 der stärkste präsynaptische

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und darüber hinaus der am stärksten selektive für präsynaptische Stellen war.

2. präsynaptischer <^2^m^^v ^en0ieze^⁰^""-^^D^^i&S^0ia^^ST[llJi3 ^ⁿ ^^ev betäubten (pithed) Ratte

1) Intravenöse Aktivität des Ratten-Samenieiters In diesem Testmodell wird die Ermittlung von präsynaptischen ¹^-2"-Adrenorezeptor-Antagonismus im Vergleich zu Clonidin am Rattensamenleiter auf die in vivo Situation ausgedehnt. Blutdruck und durch Stimulierung induzierte Kontraktionen des Samenleiters wurden bei betäubten (pithed) Ratten unter Anwendung der Methode von Brown, J. Doxey, J.C., Handley, S. und Virdee, N₀, Recent Advances in the Pharmacology of Adrenoreceptors (Neue Fortschritte in der Pharmakologie von Adrenorezeptoren) Elsevier North Holland, 1978, überwacht« Olonidin (100 ug/kg, i.v.) verursacht eine längere Pressorreaktion und eine längere Inhibitation der Samenleiterkontraktionen» Die Testmedikamente wurden intravenös nach einem kumulativen Dosier ungsplan verabreicht, und ihre Fähigkeiten, die Inhibition der Stimulierung hypogestricher Nerven umzukehren, kennzeichnet ihren präsynaptischen Antagonismus, Tabelle 2 zeigt die Dosierungen von Antagonisten, die eine 50 %ige Umkehrung der Inhibition hypogastrischer Nervenstimulierung verursachten.,

Tabelle 2

Relative Antagonist-Wirksamkeiten bei präsynaptisohen i^o-Adrenorezeptoren in der betäubten Ratte

Verbindung Intravenöse Dosis von Antagonist, die eine

50 %ige Umkehrung von Clonidin-Blockierung am Samenleiter verursacht

mg/kg _;

Beispiel 1 0,04

Yohimbin HGl 0,86 I

Mianserin HCl 4,4

Phentο1aminmesyIat 0,12

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- 18 Die Ergebnisse sind Mittelwerte von mindestens 4 Ratten.

Unter den gewählten Versuchsbedingungen erzeugten alle untersuchten Verbindungen, mit Ausnahme von Mianserin, eine vollständige Umkehrung der inhibitorischen Wirkungen von Clonidin bei der Stimulierung von hypogastrischen Nerven. Die bei Mianserin ermittelte maximale Umkehrung betrug 36 % bei einer kumulativen intravenösen Dosis von 4,4 mk/kg. Aus Tabelle 2 geht hervor, daß die Verbindung von Beispiel 1 deutlich der wirk- ' samste präsynaptische «^-Adrenorezeptor-Antagonist von den untersuchten ist.

Die pharmakologische Aktivität der Verbindung von Beispiel 1 (in Formel IR = Methyl) wurde mit den Aktivitäten der isomeren Verbindungen verglichen, in denen die Methylgruppe an verschiedene Stellen in Formel A steht. Die Verfahrensweise beinhaltete die Messung von Agonist- oder Antagonist-Aktivität bei prä- und postsynaptischenat-Adrenorezeptoren.

In den unten erläuterten Verfahrensweisen wurde die Agonistwirksamkeit der Verbindungen in bezug auf Standardmittel bestimmt, während die Antagonistwirksamkeit mit der der Verbindung der Formel A verglichen wurde. Prä- und postsynaptische Untersuchungen wurden an Samenleitern von Mäusen bzw« am Anococcygeus-Muskel von Ratten durchgeführt.

Präsynaptische Untersuchungen ( U^)

Der Samenleiter von Mäusen wurde mit geringer Frequenz (0,1 Hz) stimuliert und die "Zuck"-Reaktionen wurden registriert. Die Aktivität des präsynaptischen«^g-Adremirezeptor-Agonisten wurde durch die Bewertung der Fähigkeit von Verbindungen, diese Kontraktionen zu inhibieren, bestimmt. Wenn Inhibition festgestellt

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Würde, wurae a ie Wirksamkeit der einzelnen Verbindungen mit der des Standard öl g-Adrenoreseptor-Agonists Clonidin ver~ glichen»

Bex den Antägonist-Unterouchungen wurden die gleichen Versuchsbedingungen angewandt, nur wurde die' Zuckreaktion durch die Einbeziehung von, Clonidin (30 ng/inl) in aie physiologische Lößi.ii.:::i, unferarucK/fc;, Es wurden die Fähigkeiten von Verbindungen aie iahiüitoriscnen Wirkungen von Clonidin umzukehren, bestimmt und ihre nirKsamkeiten mit der der Verbindung von Formel A verglichen»

Pos'csynaotisehe Untersuchungen J^y,)_

Der Anococcygeus-Muskel von Ratten wui'de fin¹ Agonist- und Antagonist Untersuchungen verwendete Die Fäh.l:. :.cit- von Verbindungen,, Kontraktionen des Anococcygeus-MusKei: zm induzieren, reflektiert die Aktivität postsynaptischer ? ^; --Adrenorezeptor-» Agonisten« Die vVirksamkeit der Verbindungen mit kontraktiven Eigenschaften wurde in bezug auf Phenylephin bestimmt^ das ein seleic.tiver postsynaptischer <^^-Adrenorezeptor-Agonist ist«

Die Unüersuchang der Antagoriist-Aktivitat erfolgte durch Bestimiiiung der inhibitorischen WiiMtungen der Verbindungen auf durch Nordrenalin induzierte Kontraktionen des Anococcygeus-MaskeIs_β Die Konzentration der Vei'bindang_t die ein Dosis-Ver~ häJ.cais von 2 in bezug auf Nordrenalin erzeugte, wurde ermittelt und mit der Wirksamkeit der Verbindung der Formel A verglichen«

Die Ergehnisse sind in Tabelle 3 aufgeführt, wobei die erste Spalte die Position des Methylsubstituenten in Formel A zeigt_a Aus der Tabelle ist zu erkennen, dais die Verbindung von Bei-

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spiel 1 mehr als die doppelte Selektivität als die Verbindung der Formel A hat. Keine der anderen 7 Verbindungen ist so selektiv wie die Verbindung von Formel A, und als et^-Antagonisten haben sie eine wesentlich geringere Wirksamkeit. In einigen Fällen wird c^-Agonismus ein Merkmal ihres Profils.

Tabelle 3

Ji o-Wir ks amke it

Verbindung Agonis- Antago-

1 . 2

mus nismus

-Wirksamkeit

Agonis- Antago-

nismus

Beispiel 1	I.A.	0,67	• I.A.	0,28	2,4
3-Methyl	I.A.	0,004	I.A.	0,023	-
5-Methyl	0,1	0,13	1,0	Potenzie	—
				rung
				20 ng/ml
6-Methyl	I.A.	0,08	I.A.	0,11	0,7
7-Methyl	I.A.	0,08	0,004	0,125	0,64
8-Methyl	0,01	0,5	2,1	-	-
2 -Methyl	I.A.	0,0003	I.A.	0,1	0,003
3-Methyl	I.A.	0,003	I.A.	1,0	0,003

1. Wirksamkeit im Vergleich mit Clonidin = 1

2. und 4. Wirksamkeit im Vergleich mit der Verbindung der Formel A

3. Wirksamkeit im Vergleich mit Phenylephrin = 1

5. Selektivität im Vergleich mit der Verbindung von Formel A I.A. = inaktiv

Die Erfindung betrifft auch die Anwendung einer Verbindung der Formel I oder eines nicht-toxischen Salzes davon zur Behandlung von Depressionen und ein Verfahren zur Behandlung von Depressionen, das darin besteht, daß Menschen eine antidepressiv wirksame Menge einer Verbindung von Formel I oder

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eines nicht-toxischen Salzes davon verabreicht wird.

Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können in einer Form vorliegen, die sich für die orale, rektale oder parenterale Verabreichung eignet«, Solche oralen Zusammensetzungen können in Form von Kapseln, Tabletten, Granulaten oder flüssigen Präparaten wie Elixieren, Syrupen oder Suspensionen zubereitet werden.

Tabletten enthalten eine Verbindung der Formel I oder ein nicht-toxisches Salz davon vermischt mit Arzneimittelträgern, die sich für die Herstellung von Tabletten eignen. Diese Arzneimitte !träger können inerte Verdünnungsmittel wie Calciumphosphat, mikrokristalline Cellulose, Lactose, Saccharose oder Dextrose? Granulier- und Zersetzungsmittel wie Stärke; Bindemittel wie Stärke, Gelatine, Polyvinylpyrrolidon oder Akaziengummi; und Schmiermittel wie Magnesiumstearat, Stearinsäure oder Talkum sein.

Zusammensetzungen in Form von Kapseln können die Verbindung oder ein nicht-toxisches Salz davon vermischt mit einem inerten festen Verdünnungsmittel wie Calciumphosphat, Lactose oder Kaolin in einer harten Gelatinekapsel enthalten. ] Zusammensetzungen für die parenterale Verabreichung können in Form steriler injizierbarer Präparate wie Lösungen oder Suspensionen in beispielsweise Wasser, Salzlösung oder 1,3-Butandiol zur Verfugung stehen.

Zur bequemeren und genaueren Dosierung werden die Zusammensetzungen vorzugsweise in einer Einheitsdosisform verwendet. Für die orale Verabreichung enthalt die Einheitsdosisfona 1 bis 200 mg, vorzugsweise 10 bis 50 mg, der Verbindung von For-

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mel I oder eines nicht-toxischen Salzes davon. Parenterale Einheitsdosisformen enthalten 0,1 bis 10 mg der Verbindung von Formel I oder eines nicht-toxischen Salzes davon je 1 ml Präparat. .

Die Erfindung wird weiterhin durch die folgenden Beispiele von Zusammensetzungen erläutert, in denen alle Teile Masseteile sind.

Beispiel 1

Ein Gemisch von einem Teil 2-2-(2-Methyl-1,4—benzodioxanyl)- -2-imidazolinhydrochlorid und vier Teilen mikrokristalliner Cellulose zusammen mit 1 % Magnesiumstearat wird zu Tabletten gepreßt. Im allgemeinen haben die Tabletten eine solche Größe, daß sie 10, 25 oder 50 mg Wirkstoff enthalten.

Beispiel II

Ein Gemisch von einem Teil 2-2-(2-Methyl-1,4-benzodioxanyl)- -2-imidazolinhydrochlorid und vier Teilen sprühgetrockneter Lactose zusammen mit 1 % Magnesiumstearat wurde in harte Gelatinekapseln gefüllt. Die Kapseln können im allgemeinen 10, 25 oder 50 mg Wirkstoff enthalten.

Claims

Erfindungs ansprach.:

1. Verfahren zur Herstellung eines Imidazolinderivats, ge kennzeichnet dadurch, daß eine Verbindung der Formel II

worin R n-Alkyl-0,| o, Alkenyl-Cp^, Oycloalkenyl-C^n oder Phenyl ist, R Alkyl-C^ ^ ist und HX eine Säure ist,' mit mindestens einem Moläquivalent Äthylendiamin umgesetzt wird, um eine Verbindung der Formel I

CD

worin R die oben erläuterte Bedeutung hat, zu gewinnen und wahlweise anschließend eine Verbindung der Formel I, worin

1
R Alkenyl-C-, ,. oder Gycloalkenyl-C. _n ist, in Gegenwart ei-

<£—H- H— (

nes Palladium-auf-Kohlenstoff-Katalysators hydriert wird, um die analoge Verbindung von Formel I, worin R Alkyl-Cg^ oder Gycloalkyl-C^, r; ist,, zu gewinnen«
2. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß in der Verbindung der Formel II R Methyl oder Ithyl ist, HX Chlorwasserstoff ist und die Umsetzung in.Methanol bzw, Äthanol vorgenommen wird.