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DD202149A5 - Verfahren zur herstellung von 5-substituierten oxazolidin-2,4-dionen - Google Patents

Verfahren zur herstellung von 5-substituierten oxazolidin-2,4-dionen Download PDF

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DD202149A5
DD202149A5 DD81232154A DD23215481A DD202149A5 DD 202149 A5 DD202149 A5 DD 202149A5 DD 81232154 A DD81232154 A DD 81232154A DD 23215481 A DD23215481 A DD 23215481A DD 202149 A5 DD202149 A5 DD 202149A5
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DD
German Democratic Republic
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formula
compound
chloro
dione
oxazolidine
Prior art date
Application number
DD81232154A
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English (en)
Inventor
Rodney C Schnur
Original Assignee
Pfizer
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Publication date
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Abstract

Die Erfindung betrifft Herstellungsverfahren neuer 5-Phenyl- und 5-Naphthyl-oxazolidin-2,4-dione der allgemeinen Formel, mit den in der Beschreibung genannten unterschiedlichen Bedeutungen von R und R hoch 1. Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung von Arzneimitteln mit verbesserter hypoglykaemischer Wirksamkeit. Es werden eine Reihe von Verfahrensvarianten zur Herstellung der neuen Verbindungen beschrieben, und die hyperglykaemische Aktivitaet wird durch Versuchsergebnisse belegt.

Description

232 15 4 ü
Berlin, den 23,2.1982 AP G O? D/232 15V0 (59 521 12)
Verfahren zur Herstellung 5-s übst it liierter Oxazolidine ,4 dione
Anwendungsgebiet der Erfindung
Die Erfindung bezieht sich auf bestimmte 5-Phenyl- and 5~Naphthyl-Derivate von Oxazolidin-2,4~-<3ion, dia als hypeglykämisohe Mittel brauchbar sind.
Bekannte technische Lösungen
Trotz der frühen Entdeckung von Insulin und der nachfolgenden weit verbreiteten "Verwendung bei der Behandlung von Diabetes und der späteren,lntdeckung und Verwendung von Sulfonylharnstoffen (z. B. Chlorpropamid, loibutamid, Aeetohexamid, ütolazamid) und Biguaniden (z* B. Phenformin) als orale hyperglykämische Mittel bleibt die Behandlung von Diabetes weniger als zufriedenstellend. Die Verwendung von Insulin, die bei starker Diabetes notwendig ist, wobei verfügbare synthetische hyperglykämisohe Mittel nicht viirksaia sind, erfordert täglich mehrmalige, gewöhnlich Selbst-Injektion, Die Bestimmung der geeigneten Insulindosierung erfordert häufige Zuckerbestimmungen im Urin oder im Blut. Die Verabreichung einer überschüssigen Insulindosis verursacht Hyperglykämie mit Wirkungen, die von milden Anomalitäten
-UlRL 1982*9^4146
232154 O
der Blutglucose bis zum Koma oder sogar zum Tod reichen. Wo wirksam, ist ein synthetisches hypoglykämisches Mittel gegenüber Insulin bevorzugt, da es bequemer zu verabreichen ist und weniger dazu neigt, schwere hypoglykämische Reaktionen auszulösen. Doch leider sind die klinisch verfügbaren hypoglykämischen Mittel mit anderen toxischen Erscheinungen belastet, die ihre Verwendung beschränken. Auf jeden Fall kann dort, wo eines dieser Mittel im Einzelfall versagt, ein anderes erfolgreich sein. Jedenfalls besteht offensichtlich ein ständiges Bedürfnis an hypoglykämisehen Mitteln, die weniger toxisch oder erfolgreich sind, wc andere versagen.
Neben den oben genannten hypoglykämischen Mitteln wurde von der großen Vielfalt weiterer Verbindungen berichtet, daß sie diese Art von Aktivität besitzen, wie eine kürzliche Übersicht von Blank (Burger's Medicinal Chemistry, 4. Auflage, Teil II, John Wiley and Sons, N.Y. (1979), S. 1057-1080) zeigt.
Die 5-Naphthyloxazolidin-2,4-dione sowie die aktiveren 5-Phenyloxazolidin-2,4-dion-Varianten gemäß der Erfindung sind neue Verbindungen; dies trotz der Tatsache, daß die Oxazolidin-2,4-dione als Verbindungal·lasse weithin bekannt sind (als umfassende Übersicht vgl. Clark-Lewis, Chem. Rev. 58, S.63-99 (1958)). Zu bekannten Verbindungen dieser Klasse gehören 5-Phenyloxazolidin-2 ,4-dion, verschiedentlich beschrieben als Zwischenstufe für bestimmte ß-Lactam-Antibiotika (Sheehan, US-PS 2 721 197), als antidepressives Mittel (Plotnikoff, US-PS 3 699 229) und als Mittel zur Entkrampfung (Brink und Freeman, J. Neuro. Chem. 19 (7), S. 1783-1788 (1972)); eine Reihe von 5-Phenyioxazolidin-2,4-dio'nen, am Phenylring substituiert, z.B. 5-(4-Methoxyphenyl)oxazolidin-2,A-dion (King und Clark-Lewis, J. Chem. Soc.,. S . 3077-3079 (1961)), 5-(4-Chlorphenyl)oxazolidin-2,4-dion (Najer et al., Bull. soc. chim. France, S. 1226-1230 (1961)), 5-(4-Methylphenyl)-oxazolidin-2,4-dion (Reibsomer et al., J. Am Chem.
232154 O
Soc. 61, S. 3491-3493 (1939)) und 5-(4-Aminophenyl)-oxazolidin-2,4-dion (DE-PS 108 026), 5-(2-Pyrryl)-oxazolidin-2,4-dion (Ciamacian und Silber, Gazz. chim. ital. 16, 357 (1886), Ber. 19, 1708-1714 (1886)).
Es wurde nun, wie weiter unten im einzelnen angegeben, gefunden, daß manche dieser Verbindungen auch hypcgiykämische Wirksamkeit besitzen- Eine der bevorzugten Ausführungsformen jedoch, nämlich 5-(2-Chor-6-methoxyphenyl)oxazolidin-2,4-dion, zeigte keine entkrampfende Wirkung, gemessen nach einer Pentylentetrazol- oder Elektroschockbehandlung. Ferner wurde für'diese Verbindung keine antidepressive Aktivität festgestellt, stattdessen wurde bei höheren Dosen als für die, bei denen sie hypoglykamisehe Aktivität besitzt, senkende bzw. sedierende Wirksamkeit festgestellt. j
Die hypoglykämische Aktivität, die für bekannte 5-Aryloxazolidin-2,4-dione bestimmt wurde, ist in Tabelle I zusammengefaßt. Die für diese Bestimmungen angewandte Biomethode ist nachfolgend im einzelnen wiedergegeben. Man wird feststellen, daß die Ausgangs-Phenylverbindung bei 25 mg/kg eine gute Aktivität besitzt. Die Substitution des Phenylrings mit Methoxy in 4-Stellung führt zum Totalverlust der Aktivität, selbst bei einer Dosierung von 100 mg/kg. Ferner sind auch die 2,4-Dimethoxy- und 2,3-Dimethoxy-Analoga bei dem getesteten Dosiswert von 10 mg/kg ohne Aktivität. Es ist daher überraschend und nicht zu erwarten, daß, wenn die Methoxygruppe in 2-Stellung, entweder alleine oder mit anderen ausgewählten Gruppen in 5- oder 6-Stellung, steht, hervorragende hypoglykämische Aktivität bei Dosen ist, bei denen die Phenylverbindung selbst und andere bekannte Analoga völlig ohne Wirksamkeit sind.
232154 O
Tabelle I Dosis (mg/kg) zstest' 25 * . 1 h
: Aktivität 10 21
Hypoglykämische bekannter Oxazolidin-2,4- 25 6 11
dione beim Ratten-Glucoseverträglichkeit 10 Senkung des Blutglucose-Wert.es in % (h) nach 3 4
ρ— X 5 0,5 h 9 3
A 10 10 12
π ο Ar Anm* 25 5 9
100 / 5 3
Phenyl (a,b) 2 4
25 -8 3
10 16 -•7
Benzyl (b,c) 10 7 19
100 10 2
4-Methoxy- phenyl (d) 25 6 9
100 21 6
50 6 13
2,4-Dimethoxy- phenyl (d) 10 0 6
2,3-Dimethoxy- phenyl (e)" 5 11 -2
4-Chlorophenyl (e) 100 8
100
4-Methyl- phenyl (f,b)
2,5-Dimethyl- phenyl (f)
4-Aminophenyl (g,b)
2-Pyrryl (C)
-S- 232154 O
Anmerkungen:
(a) vgl. Text; (b) weitere Homologe sind bekannt (z.B. 5-Methyl-5-phenyl-, 5-(4-A'thy !phenyl) , 5- (4-Methylaminophenyl)). Vgl. Clark-Lewis, Chem. Rev. 58, S. 6?-99, (1958). (c) Vgl. Clark-Lewis, loc. cit. (d) King und Clark-Lewis, J. Chem. Soc, S. 3077-3079 (1951). (e) Najer et al., Bull. Soc. Chim. France, S. 1226-1230 (1961); Chem. Abs. 55, S. 27268-27269. (f) Riebsomer et al., J. Am. Chem. Soc. 61, S. 3491-3493 (1939). (g) DE-PS 108 026. (h) Eine Senkung von 8 % oder darunter wird als inaktiv betrachtet. .
Ferner führt auch die Substitution einer Aminogruppe in 4-Stellung der Phenylverbindung zu dem bekannten 5-(4-Aminophenyl)oxazolidin-2,4-dion zur Inaktivität,. selbst bei 100 mg/kg, während das analoge 2-Acetamidophenyl-Derivat gemäß der Erfindung eine mit den 2-Methoxy-Verbindungen vergleichbare Aktivität aufweist. Ebenso setzt die Substitution eines Halogens (Chlor) in 4-Stellung die Aktivität herab, während das erfindungsgemäße 2-Fluorphenyl-Analogon hervorragende Aktivität besitzt, wieder vergleichbar mit der der 2-Methoxy-Verbindungen.
Oxazolidin-2,4-dion und substituierte Oxazolidin-2,4-dione (insbesondere die 5-Methyl- und 5,5-Dimethyl-Derivate) wurden als saure Reste beschrieben, die sich zur Bildung von Säureadditionssalzen mit den hypoglykämischen basischen Biguaniden eignen (Shapiro und Freedman, US-PS 2 961 377) . Im Rahmen der vorliegenden Untersuchungen wurde festgestellt, daß weder Oxazolidin-2,4-dion selbst noch 5,5-Dimethyloxazolidin-2,4-dion die hypoglykämische Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen. In jüngerer Zeit wurde eine Gruppe von Spiro-oxazolidin-2,4-dion-Derivaten beschrieben, die Aldosereduktase-Inhibitoren sind, wodurch sie bei der Behandlung bestimmter Komplikationen der Diabetes"brauchbar sind (Schnur, US-PS 4 200 642).
-* 232 154 O
Ein Verfahren zur Synthase von 3-Aryloxazolidin.~2,4-dionen (^obei die Arylgruppe 6 bis 12 Kohlenstoffatome aufweist, unsubstituiert oder substituiert mit einem oder mehreren Halogenatomen, Methyl oder Methoxy) ist Gegenstand der US-PS 4- 220 787 (Scholz), Die Brauchbarkeit dieser Verbindungen, die zu verschiedenen erfindungsgemäßen Verbindungen isomer sind, ist nicht angegeben,
C Ziel der Erfindung
V_ "" ' """ " iii um in Ί
Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung neuer- taypoglykämischer 0xazolidin-2,4—dione·
Wesen der Erfindung
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, Verfahren zur Herstellung neuer 5-substituierter 0xazolidin-2,4~dione zu entwickeln.
Erfindungsgemaß hergestellt werden Verbindungen der Formel
O 0;
(D,
worin E Wasserstoff, (C^-G^)-Alkanoyl (z9 Be Formyl, Acetyl, Isobutyryl), Benzoyl, (C2-C^)-Carbalkoxy . (z« B« Carbomethoxy, Carbäthoxyj Carboisopropoxy), (C^-C^)-Alkylcarbamoyl (z, 3* N-Methylcarbamoyl, N-Propylcarbamoyl), (Ct--Cr7)~Cycloalkylcarbamoyl
, B. H-CyGlohexylcarbamoyl) oder DX-(.G ^,-Q0)- ^l (z. B, Ν,Ν-Dimethylcarbamoyl) and
ö-
ζ-
oder
ist,
z-
Z Wasserstoff oder Fluor, Z AcetamidOj Amino, Benzyloxy, Chlor, Phenoxy, Nitro oder Irifluormethyl,
Z Acetamido, Amino, Benzyloxy, Phenoxy, Nitro oder Trifluormethyl,
Z3 Methyl, (C1-C^)-AIkOXy, Methylthio, Chlor oder Fluor ist und
S und Z unabhängig voneinander Wasserstoff, Methyl, Brom, Chlor, Pluor, Cyano, Nitro oder Trifluormethyl sind
R wie oben definiert,
-.0
'f 2
Λ 5
0 (2)
oder
ist,
Y Wasserstoff, Methyl, Benzyloxy, (C. Brom oder Fluor,
Y Wasserstoff oder Methoxy und Y2 Fluor oder Chlor ist,
-Alkoxy, Chlor,
2 3 2 15 4
und pharmazeutisch annehmbare kationische Salze der Verbindungen (1) und (2), wenn R Wasserstoff ist/
Vermutlich liegt die hohe Aktivität dieser Verbindungen von Hause aus hauptsächlich bei solchen Verbindungen, bei denen R Wasserstoff ist und die Verbindungen, bei denen R eines der vielen oben definierten Carbonylderivate darstellt, sind die sogenannten Vorformen oder Vorstufen der Arzneimittel, d.h., die Carbonylseitengruppe wird durch Hydrolyse unter physiologischen Bedingungen abgespalten, was zu den voll aktiven Verbindungen, für die R Wasserstoff ist, führt.
Der Ausdruck "pharmazeutisch annehmbare kationische Salze" soll solche Salze, wie die Alkalimetallsalze (z.B. Natrium- und Kaliumsalze), Erdalkalimetallsalze (z.B. Calcium- und Magnesiumsalze), Aluminiumsalze, Ammoniumsalze und Salze mit organischen Aminen, wie Benzathin (N ,N'-Dibenzyläthylendiamin), Cholin, Diäthanolamin, Äthylendiamin, Meglumin (N-Methylglucamin) , Benethamin (N-Benzylphenethylamin) , Diäthylamin, Piperazin, Tromethamin (2-Amino-2-hydroxymethyl-1,3-propandiol), Procain usw., definieren.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen hypoglykärnische Aktivität, was sich in ihrer klinischen Brauchbarkeit zur Senkung des Blutglucosewertes hypoglykämischer Säugetiere, den Menschen eingeschlossen, auf normale Werte wiederspiegelt. Sie haben den besonderen Vorteil, Blutglucosewerte auf einen normalen Bereich ohne die Gefahr der Verursachung von Hypoglykämie zu senken. Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden auf hypoglykämische (anti-hyperglykämische) Aktivität bei Ratten getestet, wozu der sogenannte Glucoseveträglichkeitstest herangezogen wird, wie nachfolgend im einzelnen beschrieben.
Aufgrund ihrer besseren hypoglykämischen Aktivität bevorzugte Verbindungen sind solche, bei denen R Wasserstoff ist, oder deren pharmazeutisch annehmbare Salze. Unter den Phenylderivateri (Formel (1)) aufgrund ihrer ausgezeichneten hypoglykämischen Aktivität bevorzugte Verbindungen sind solche der Formel
CT
R1
,0
0 (la)
vorin R wie oben definiert, R1
σ- ·
X Acetamido oder Fluor,
XI (C1-C7)AIkOXy und
X^ Wasserstoff, Chlor,.Brom, Fluor, Cyano oder Methyl ist, und deren, pharmazeutisch annehmbare kationische Salze, wenn R Wasserstoff ist. Die bekannten Analoga dieser Verbindungen sind entweder ohne jegliche oder haben zumindest geringere hypoglykämische Aktivität als die Phenyl-Stammverbindung; in ausgeprägtem Gegensatz hierzu haben diese Verbindungen eine überraschende und unerwartet hohe Aktivität. Wie in Tabelle II veranschaulicht, zeigen alle Aktivität bei einer Menge von 5 mg/kg oder darunter, ein Wert, bei dem alle bekannten Verbindungen, eingeschlossen die Phenyl-Stammverbindung, inaktiv sind.
32154 0
Tabelle II
Hypoglykamische Aktivität bevorzugter Oxazolidin-2,4-' dione beim Rai-ten-Glucoseverträglichkeitstest 0
Ii ο ; Ar Dosis(mg/kg) Senkung des wertes in % Blutglucose- nach
2-Acetamidophenyl- 5 0,5 h 1 h
2-Chlor -6-methoxy- 5 1 5(a)
14 18
2.5 26 19
2-Flu or-phenyl- 5 17 18
6-nethoxy- 5 4 10(b)
2.5 12 19
3 14
2-Methoxyphenyl- 5 12 15
14 8
14 14
5-brom - 5 9 10
5-chlor 5 22 17
33 29
5-fluor - 5 24 17
14 10
5-cyano- 5 16 16
5-methyl- 5 20{c) 9(c)
2-Äthoxyphenyl- 5 10 11
15 13
5-chlor. - 5 12 15
5-fluor - 5 11 12
6-fluor. - 5 9 1
9 2
(a) 14 nach 2 Stunden- (b) 13 nach 2 Stunden, (c) vorläufige Tests zeigten fehlende Aktivität bei diesem Wert.
Aufgrund ihrer besonders herausragenden Aktivitätswerte sind erfindungsgemäße Phenylverbindungen von hervorragendem Wert solche Verbindungen, bei denen X (C1-C9)-Alkoxy und
2 iz
X Wasserstoff, Chlor oder Fluor ist, insbesondere:
5-(2-Methoxyphenyl)oxazolidin-2,4-dion; 5-(2-Äthoxyphenyl)oxazolidin-2,4-dion; 5-(5-Chlor-2-methoxy)phenyloxazolidin-2,4-dion; 5-(5-Fluor-2-methoxy)phenyloxazolidin-2,4--dion; 5-(2-Chlor-6-methoxy)phenyloxazolidin-2,4-dion und 5-(2-Fluor-6-methoxy)phenyloxazolidin-2,4-dion.
Unter den Naphthalinderivaten (Formel (2)), die alle neu sind, sind die bevorzugten:Verbindungen solche, worin R1'1
~~ T" .1 "I
oder
Y Wasserstoff, Methyl, Methoxy oder Fluor und Y Wasserstoff oder beide Gruppen Y und Y Methoxy sind. Aufgrund seiner außerordentlich hohen hypoglykämischen Aktivität besonders bevorzugt ist 5-(2-Methoxy-1-naphthyl)oxazolidin-2,4-dion.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden nach einer Reihe von Verfahren hergestellt, wie sie im Reaktionsschema I zusammengefaßt _sind, wobei
R R" oder R111 ist, wie oben definiert,
R2 Niederalkyl (z.B. Methyl oder Ä'thyl) ,
R Wasserstoff, Niederalkyl oder Phenyl und
4 R Wasserstoff oder Acyl, wie Acetyl oder Benzoyl, ist.
Eine besonders bequeme Synthese für erfindungsgemäße Verbindungen verläuft über Carboximidat (3). Die letztere Verbindung
32154 O
wird mit Phosgen in einem inerten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, in Gegenwart von 2 bis 2,3 Äquivalenten eines tert.-Amins (z.B. Triätnylamin, N-Methylmorpholin) umgesetzt. Ein weiteres Äquivalent des tert.-Amins wird verwendet, wenn das Carboximidat in das Säureadditionssalz (z.B. das Hydrochlorid) überführt wird. Die Temperatur für die Reaktion ist unkritisch, aber tiefere Temperaturen (z.B. -10 bis 10"C) sind während der ersten Reaktionsstufen bevorzugt., insbesondere, wenn die Zwischenstufe 4-Alkoxyoxazol-2-on (4) isoliert werden soll. Die Isolierung dieser Zwischenstufe erfolgt durch einfaches Eindampfen des Reaktionsgemischs zur Trockne. Bei der weiteren Umsetzung bei höheren Temperaturen (z.B. 2C bis 1500C) oder bei wässriger^Aufarbeitung wird die Zwischenstufe (4) in das gewünschte Oxazolidin-2,4-dion umgewandelt. Wenn im Endprodukt eine primäre oder sekundäre Aminfunk Lion gewünscht wird, wird diese funktioneile Gruppe über ein Oxazolidin-2,4-dion mit einer (z.B. durch katalytische Hydrierung oder Säure/Metall) selektiv zum primären oder sekundären Amin reduzierbaren Gruppe eingeführt. Beispielsweise kann eine Nitro- oder substituierte Hydroxylamino-Funktion als Vorstufe für eine Aminofunktion eingesetzt werden.
Reaktionsschema I
Oxazolidin-2 ,4-dion-Vorstufen
(10)
232154 O
Das Carboximidat (3) wird bequem aus dem entsprechenden Aldehyd nach folgender Folge hergestellt: · ^
OSi(CH3)
R1CHO
(11)
OR
(13)
Der Aldehyd (11) wird nach Standardarbeitsweisen (z.B. über das Bisulfit-Addukt, das mit Cyanid in einem zweiphasigen, wässrig-organischen Lösungsmittelsystem umgesetzt wird) in das Cyanhydrin (13) umgewandelt. Andererseits wird der Aldehyd durch Umsetzen mit Trimethylsilylcarbonitril in Gegenwart einer katalytischen Menge einer Lewis-Säure, z.B. Zinkjodid, in das Trimethylsilylcyanhydrin (12) überführt. Ein inertes Lösungsmittel (z.B. Methylenchlorid, Äther) wird im allgemeinen verwendet, wenn der Aldehyd ein Feststoff ist7 aber nur gegebenenfalls, wenn der Aldehyd eine Flüssigkeit ist. Die Umsetzungstemperatur ist unkritisch, ist aber bequemerweise niedrig (z.B. 0 bis 5°C) und die Umsetzung kann Stunden oder Tage bei Raumtemperatur verlaufen, je nach Notwendigkeit für vollständige Umsetzung. Wenn gewünscht, kann der Trirnethylsilyläther zum Cyanhydrin hydrolysiert werden, bequemerweise bei niedriger Temperatur (z.B. -100C) in einem zweiphasigen, stark angesäuerten wässrig/organischen Lösungsmittelsystem.
Das Cyanhydrin (13) oder der Trimethylsilyläther (12) wird durch eine stark sauer katalysierte Alkoholyse (unter strikt wasserfreien Bedingungen) in das Carboximidat. (3) umgewandelt. Eine bequeme Methode ist die, das Nitril einfach in Alkohol zu lösen, der mit Chlorwasserstoff gesättigt worden ist, und die Lösung stehen zu lassen, bis die Carboximidatbildung beendet ist. Die Temperatur ist unkritisch, wenngleich tiefere Temperaturen (z.B. 0 bis 250C) im allgemeinen zu optimaleren Ausbeuten führen.
Die für die obigen Synthesen erforderlichen Aldehyde sind weitgehend, entweder im Handel oder nach Literaturmethoden, zugänglich, wie z.B. nach der Sommelet-Rcaktion (z.B. o-Tolualdehyd, Weygand, "Organic Preparations," Interscience, New York, 1945, S. 156; 1-Naphthaldehyd, Angyal et al., Org. Syntheses 30, S. 67 (1050); 2-Naphthaldehyd, Badgen, J. Chem. Soc, S. 536 (1941)), durch Zersetzung von Arylsulfonylhydraziden (z.B. o-Chlorbenzaldehyd, McCoubrey und Mathieson, J. Chem. Soc, S. 701 (1949)), durch Hydrolyse von gemrDihalogeniden (z.B. o-Fluorbenzaldehyd, Marvel und Hein, J. Am. Chem. Soc. 70, S. 1896 (1948)), durch Ersatz einer Diazoniumgruppe durch Halogen (z.B. m-Chlorbenzaldehyd und rn-Brombenzaldehyd, Buck und Ide, Org. Syntheses II, 130 (1943)), durch Oxidation eines primären Alkohols (z.B. 1-Naphthaldehyd, West. J. Am. Chem. Soc. 44, S. 2658 (1922)), durch die Rosenmund-Reduktion (z.B. 2-Naphthaldehyd, Hershberg und Cason, Org. Syntheses 21, S. 84 (1941)), durch- die Stephen-Reduktion von Nitrilen (z.B. m-Tolualdehyd, Bowen und Wilkinson, J. Chem. Soc., S. 750 (1950)), über die Umsetzung von Grignard-Reagentien mit Orthoameisensäureestern oder Äthoxymethylenanilin (z.B. 2-Naphthaldehyd und o-Tolualdehyd, Sah, Rec. trav. chirn. 59, S. 1024 (1940))/ oder durch Alkylieren von Hydroxyaldehyden (z.B. o-A'thoxybenzaldehyd, Icke et al. Org. Syntheses 29, S. 63 (1949)). Weitere Methoden sind in den später folgenden Herstellungen angegeben.
232 154
Eine weitere geeignete Vorstufe für solche erfindungsgemäßen Oxazolidin-2,4-dione, denen eine primäre oder sekundäre Aminfunktion fehlt, ist das a-Hydroxyamid (5) . Diese Verbindung wird in das gewünschte Oxazolidin-2,4-dion (1) umgewandelt- entweder durch Umsetzen mit Chlorameisensäurealkylester in Gegenwart eines basischen Katalysators, wie von Kaliumcarbonat, oder durch Umsetzen mit einem Dialkylcarbonat in Gegenwart eines stärker basischen Katalysators, wie Natriummethylat oder Kalium-tert.-butylat. Ein Alkohol eignet sich im allgemeinen als Lösungsmittel für die letztere Umsetzung mit 1 bis 3 Äquivalenten sowohl von Dialkylcarbonat als auch eingesetzter Base, vorzugsweise jeweils 2 bis 3 Äquivalenten, Wenn eine primäre oder sekundäre Aminfunktion im Endprodukt gevrlinscht wird, wird diese Funktionali tät über ein eine geeignete Vorstufengruppe enthaltendes Oxazolidin-2,4-dion, wie oben beschrieben, eingeführt.
Das erforderliche a-Hydroxyamid wird bequem aus Cyanhydrin (13) oder aus a-Hydroxysäure oder Ester (6) hergestellt:
OH
1/
Rx
/ (6)0 0H
Bequeme Bedingungen für die Hydrolyse des Cyanhydrins (13) sind seine Behandlung in Ameisensäure mit überschüssiger konzentrierter Salzsäure. Ein Temperaturbereich von 0 bis 75°C ist im allgemeinen befriedigend, je nach der Stabilität des einzelnen Amids in diesem Medium. Wenn gewünscht,. kann als
Zwischenstufe ein Ameisensäureester von (5) unter diesen Bedingungen isoliert werden. Eine zu weit gehende Hydrolyse zur Säure kann vermieden werden, indem die Umsetzung dünnschichtchromatographisch überwacht wird, wie nachfolgend im einzelnen angegeben. Bequeme Bedingungen für die Aminolyse des Esters (6) bestehen darin, den Ester einfach in heißem, konzentriertem Ammoniumhydroxid zu erwärmen.
Der a-Hydroxyester (6) selbst kann auch als Zwischenstufen-Vorstufe des gewünschten Oxazolidin-2,4-dions eingesetzt werden. Der Ester wird mit Harnstoff (oder einem bestimmten substituierten Harnstoff, wie Phenylharnstoff oder 1-Acetyl-3-methylharnstoff) in Gegenwart eines basischen Katalysators, wie von Natriumäthylat (am besten 1 Äquivalent) in Alkohol bei einer Temperatur von 50 bis 110 C umgesetzt. Der für diesen Zweck einzusetzende Ester ist keineswegs auf einen einfachen Niederalkylester beschränkt, sondern kann irgendeiner aus einer Vielfalt von Estern sein, z.B. Phenyl, Benzyl usw. Ferner kann der Ester durch ein 1 ,3-Dioxolan-4-on, z.B.
und der Harnstoff durch ein Urethan ersetzt werden.
Zwei weitere, für die Synthese der.gewünschten Oxazolidin-2,4-dione geeignete Vorstufen sind die Thioverbindungen (7) und (8) . Die 2-Thioxo-Verbindung (7) wird unter oxidativen Bedingungen in die gewünschten Oxazolidin-2,4-dione überführt, z.B. durch das Quecksilber(II)-Ion, wässriges Brom oder Chlor oder wässriges Wasserstoffperoxid, gewöhnlich im Überschuß und in Gegenwart eines Cosolvens, wie eines niederen Alkohols. Die Reäktionstemperatur ist un-
2 O O
kritisch, Temperaturen im Bereich von .25 bis 100°C sind im allgemeinen zufriedenstellend. Andere Methoden werden bevorzugt, wenn R eine Aminfunktion hat, da eine konkurrierende Oxidation am Stickstoff leicht zu verringerten Ausbeuten führt und die Isolierung des gewünschten Produkts kompliziert. Die Oxazolidin-2,4-dione werden aus den Aikylthio-Verbindungen (8) durch einfache säure- oder basenkatalysierte Hydrolyse erhalten. Bevorzugte Bedingungen sind wässrige Salzsäure bei einer Temperatur von 0 bis 50 C.
Die 2-Thioxo-Vorstufenverbindung (7) wird aus dem entsprechenden Aldehyd (11) hergestellt, im allgemeinen in einem wässrig-sauren Medium durch die Einwirkung von Thiocyanat . (1 bis 1,1 Äquivalente) und Cyanid (1 bis 1,2 Äquivalente) bei 0 bis 700C, nach der Methode von Lindberg und Pederson, wonach die Herstellung von 5-(2-Thienyl)-2-thioxazolidin-4-on berichtet worden ist (Acta Pharm. Suecica 5 (1), S. 15-22 (1968); Chern. Abstr. 69, 52050k). Die 2-Alkylthio-Vorstufen-Verbindungen (8) können durch Alkylieren der 2-Thioxo-Verbindungen (7), z.B. mit einem Alkylhalogenid oder Dialkylsulfat, vorzugsweise in Gegenwart von wenigstens 2 Äquivalenten einer Base, wie Alkoholat, in einem inerten Lösungsmittel, wie einem Alkanol, hergestellt werden. Das 3-Alkyl-Derivat kann ein Nebenprodukt dieser Umsetzung sein.
Als Vorstufe ist auch das 2-Imino-oxazolidin-4-on-Derivat (9) geeignet, das leicht zum Oxazolidin-2,4-dion, vorzugsweise unter wässrig-sauren Bedingungen, hydrolysiert. Das erforderliche 2-Imino-oxazolidin-4-on wird durch Kondensieren des a-Hydroxyesters (6) mit Guanidin oder mit Thioharnstoff in Gegenwart eines Äquivalents einer starken Base, wie von Natriumalkoholat, durch Ammonolyse der 2-Alkoxy-Verbindung (isomer mit 4) oder der 2-Thioalkyl-Verbindung (8) , durch Alkali-induzierte Cyclisierung der geeigneten a-Halogen-
1 "3
ureide (R CHZCONHCONHR , worin Z ein Halogen, wie Chlor oder
Brom ist), oder durch Kondensieren der geeigneten Alkyl-
1 2 a-Halogenacetate (R CHZCOOR ) mit Harnstoff oder einem
substituierten Harnstoff (R3NHCONH2) erhalten.
Die Ammonolyse der 4-Alkoxy-Derivate (4) liefert 4-Imino-Derivate (isomer mit 9). Die letzteren Verbindungen werden auch leicht.zu Oxazolidin-2,4-dionen hydrolysiert. Die 4-Alkoxy-Derivate selbst werden auch aus dem Silbersalz des gewünschten Oxazolidin-2,4-dions hergestellt.
Als Vorstufen für die erfindungsgemäßen Oxazolidin-2,4-dione äußerst brauchbar sind auch die Dialursäuren und Acyld.ialvtrsM.ursn (10). Diese werden unter schwach basischen Bedingungen leicht in die gewünschten Oxazolidin-2,4-dione umgewandelt. Für die Herstellung dieser Vorstufen (10) geeignete Methoden sind im Reaktionsschema II wiedergegeben,
12 4 worin die Substituenten R , R und R wie oben definiert sind und M Li, MgCl, MgBr, MgJ oder ein anderes geeignetes Metall ist.
R1H
Reaktionsschema II
> R
R"
(10)
(16)
R1C-OR4
I COOR
COOR' R1CH ·
Ein allgemeines Verfahren zur Herstellung von Dialursäuren, die sich als Vorstufen für die erfindungsgemäßen Oxazolidin-2,4-dione eignen, ist das aus Malonesterderivaten (14) mit den beiden Stufen der basenkatalysierten Kondensation mit Harnstoff und der Oxidation zur Hydroxy- oder Acyloxyverbindung. Wenn die erste Stufe die Oxidation ist, ist die Zwischenstufe ein sogenanntesTartronsäure-Derivat (15), während wenn die erste Stufe die Kondensation ist, die Zwischenstufe eine sogenannte Barbitursäure (16) ist. Wenn R eine Aminfunktion (z.B. 2-Aminophenyl) enthält, wird die Oxidation bevorzugt als erste Stufe durchgeführt, was mögliche Komplikationen der Schwefeloxidation vermeidet. Wenn die Kondensation die zweite Stufe ist, wird die Dialursäure, zumindest in reiner Form, nicht isoliert und unter basischen Kondensationsbedingungen weiter in das Oxazolidin-2,4-dion überführt.
Die für die obigen Synthesen erforderlichen substituierten Malonester werden, wenn sie nicht im Handel erhältlich sind, nach Literaturmethoden erhalten, wie durch Alkoholyse von a-Cyanestern (vgl. Steele, J. Am. Chem. Soc. 53, 286 (1931)), durch Carbälkoxylierung von Estern (vgl. Homing und Finelli, Org. Syntheses 30, 43 (1950)) und durch Decarbonylieren von a-Ketoestern, erhalten durch Kondensieren von Dialkyloxalat mit Carboxylatestern (Reichstein und Morsman, HeIv. Chim. Acta 17, 1123 (1934); Blicke und Zienty, J. Am. Chem. Soc. 63, 2946 (1941).
Eine nicht so allgemeine Methode zur Herstellung der geeigneten Dialursäure-Zwischenstufe ist die Umsetzung einer elektronenreichen Heteroaryl/Aryl-Verbindung, z.B. eines (C-C2)-Alkoxybenzols oder eines Methoxynaphthalins, mit Alloxanhydrat. Die Reaktion tritt in p-Stellung ein, wenn diese Stellung frei ist, sonst in o-Stellung. Zum Beispiel:
OCH.
,0GH
Nun steht noch eine andere Methode zur Herstellung gewisser Dialursäure-Zwischenstufen zur Verfugung. Diese Methode, bevorzugt, wenn die geeigneten Ausgangsmaterialien leicht zur Verfügung stehen, umfaßt die Umsetzung vonAlloxan (vorzugsweise in wasserfreier Form) mit dem geeigneten metallorganischen Derivat (z.B. Organolithium, Grignard-Reagens). Zum Beispiel:
OC2H5
MgCl
™. 0
OCH.
MgBr
OCH.
Schutzmaßnahmen sind erforderlich, wenn diese Methode zur Herstellung bestimmter Oxazolidin-2,4-dione angewandt wird, wobei R einen Substituenten trägt, der mit metallorganischen Reaktionen nicht kompatibel ist, z.B. wird eine Acylgruppe als Äthylenketal geschützt. In anderen Fällen, so z.B., wenn R eine Gruppe, wie Nitro oder Amino trägt,
fehlt dieser Methode im allgemeinen die Brauchbarkeit.
Die für die letzteren Synthesen, die über Alloxan verlauf en, erforderlichen Benzol/Naphthalir.-Derivate sind im Handel oder nach Literaturmethoden erhältlich.
Ein weiteres Verfahren zur Herstellung bestimmter substituierter erfindungsgemäßer Oxazolidin-2,4-dione besteht iia Ersatz des Halbgens bestimmter 5-(Hälogenaryl)oxazolidine 2,4-dione. Zum Beispiel
>
(worin Ox- die Abkürzung für das 5-substituierte Oxazolidin-2,4-dion-Ringsystem sein soll). Dies geschieht durch Einwirkung von 2 Äquivalenten Methylat in Dimethylsulfoxid/ Methanol bei einer Temperatur im Bereich von 80 bis 1700C. Kalium-tert.-butylat, Natriumhydrid, Natrium oder eine andere ähnlich starke Base kann an die Stelle des Methylats treten. Ähnlich verläuft
(S -
OCH-
SCH.
-Ox
Im letzteren Falle tritt an die Stelle von Methanol Methylmercaptan. Andere Maßnahmen können angewandt.werden und
andere Gruppen durch Ersatz des Halogens eingeführt werden, z.B.
0OCH-
B
Die letztere Reaktion erfolgt unter Einwirkung von Kupfer-(I)cyanid in einem Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, bei einer Temperatur im Bereich von 125 bis 175 C, bequemerweise bei Rückflußtemperatur des Lösungsmittels.
Für den Fachmann liegt es auf. der Hand, daß das bevorzugte Verfahren für die erfindungsgemäßen Oxazolidin-2,4-dione von einem gegebenen Wert für R zum anderen variiert, in Abhängigkeit von Faktoren, wie der Verfügbarkeit der Ausgangsmaterialien, den Ausbeuten, der Möglichkeit zum Entfernen unerwünschter Verunreinigungen aus den Endprodukten, der chemischen Natur der Substituentengruppen in den Endprodukten usw.
Die pharmazeutisch annehmbaren kationischen Salze der erfiridungsgemäßen Verbindungen werden leicht durch Umsetzen der Säureformen mit einer geeigneten Base, gewöhnlich 1 Äquivalent/ in einem Cosolvens, hergestellt. Typische Basen sind Natriumhydroxid, Natriummethylat, Natriumäthylat, Natriumhydrid, Kaliummethylat, Magnesiumhydroxid, Calciumhydroxid, Benzathin, Cholin, Diethanolamin, .Ethylendiamin, Meglumin, Benethamin, Diäthylamin, Piperazin und Tromethamin. Das Salz wird durch Einengen zur Trockne oder durch Zugabe eines Nichtlösungsmittels isoliert. In manchen Fällen können Salze durch Mischen einer Lösung der Säure mit einer Lösung eines anderen Salzes des Kations (Natriumäthylhexanoat, Magnesiumoleat) unter Verwendung eines Lösungsmittels, in dem das gewünschte kationische Salz ausfällt, hergestellt oder
232154
anderweitig durch Einengen und Zugeben eines Nichtlösungsmittels isoliert werden.
3-acylierte Derivate gemäß der Erfindung werden leicht unter Standardbedingungen der Acylierung hergestellt, z.B. durch Umsetzen des Oxazolidin-2,4-dion-Salzes {als solchem oder begueinerweise in situ durch Zugabe eines Äquivalents eines tert.-Amins, wie von Triäthylaruin oder N-Methylmorpholin, mit einem Äquivalent des geeigneten Säurechlorids oder Säureanhydrids) oder durch Umsetzen das Oxazolidin-2 ,4-dions mit dem geeigneten organischen Isocyanat, gegebenenfalls in Gegenwart einer katalytisehen Menge einer .tert.-Aminbase, hergestellt. In jedem' Falle erfolgt die Umsetzung in einem inerten Lösungsmittel, wie Toluol, Tetrahydrofuran oder Methylenchlorid. Die Temperatur ist unkritisch, kann über einen breiten Bereich streuen (z.B. 0 bis 150 C). Dem Fachmann ist klar, daß eine solche Acylierung durch konkurrierende oder sogar selektive Seitenketten- (R )-Acylierung kompliziert wird, wenn die Seitenkette eine primäre"oder sekundäre Aminfunktion enthält. Im vorliegenden Falle von 2-Acetamidophenyloxazolidin-2,4-dionen ist zu sehen, daß 5-(2-Aminophenyl)-oxazolidin-2,4-dione an der 2-Aminogruppe selektiv acetyliert werden können und, wenn gewünscht, die 3-Acylgruppe dann nach einer der oben beschriebenen allgemeinen Methoden eingeführt werden kann.
Der Fachmann wird erkennen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen asymmetrisch sind und deshalb in zwei optisch aktiven enantiomeren Formen vorliegen können. Die erfindungsgemäßen racemischen Verbindungen bilden, da sie Säuren sind, Salze mit organischen Aminen. Diese racemischen Formen können daher allgemein in die optisch aktiven Formen nach der klassischen Methode der Bildung diastereomerer Salze mit optisch aktiven Aminen aufgespalten werden,, die nun durch selektives Kristallisieren zu trennen sind. Beispiel-
232154
haft ist das Kristallisieren des (+)-Enantiomeren des 5-(5-Chlor-2-methoxy)oxazolidin-2,4-dions als L- Cinchonidinsalz aus Äthanol und Gewinnen des entsprechenden {-)-Enantiomeren aus der Mutterlauge, Im allgemeinen findet man, daß eine der enantiomeren Formen eine größere Aktivität hat als die andere.
Die zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen angewandten Umsetzungen können im allgemeinen nach dünnschichtchromatographi'schen Standardmethoden unter Verwendung handelsüblicher Platten überwacht werden. Geeignete Elutionsmittel sind gewöhnliche Lösungsmittel, wie Chloroform, Äthylacetat oder Hexan oder geeignete Kombinationen hiervon, die Ausgang smaterialien, Produkte, Nebenprodukte und in n^ncherv Fällen Zwischenstufen differenzieren. Mit diesen auf dem Fachgebiet gut bekannten Methoden ist eine weitere Verbesserung der Methodik der später angegebenen speziellen Beispiele möglich, z.B. die Wahl optimalerer Reaktionszeiten und -tempe· raturen sowie eine Auswahlhilfe für optimale Verfahren.
Die erfindungsgemäßen Oxazolidin-2,4-dione sind an die klinische Verwendung als Antidiabetesmittel leicht anzupassen. Die für diese klinische Verwendung erforderliche hypoglykämische Aktivität ist definiert durch den folgenden-Glucose-Verträglichkeitstest. Gesunde männliche Albinoratten sind die für solche Zwecke verwendeten Versuchstesttiere. Man läßt die Testtiere etwa 18 bis 24 h hungern. Die Ratten werden gewogen, numeriert/gezählt und in Gruppen von 5 oder 6, je nach Bedarf, eingeteilt. Jede Gruppe von Tieren erhält dann intraperitoneal eine Glucosedosis (I.g/kg). und oral entweder Wasser (Kontrollen) oder Verbindung (bei einem VJert gewöhnlich im Bereich von 0,1 bis 100 mg/kg) . Blutglucosewerte (mg/100 ml) werden in Schwanzblutproben über einen Zeitraum von 3 h sowohl bei den Kontroll- als auch bei den behandelten Gruppen gemessen. Bei äquivalenten Blut-
2^ Λ Λ J"» / J I I b 4
glucosewerten zur Stunde 0 in der Kontroll- und behandelten Gruppe wird die Senkung der Blutglucose in % nach 0,5, 1 , 2 und 3 Stunden berechnet zu
[Blutglucose deir Kontrolle] - fBlutglucose'der behandelten Tiere]
[Blutglncose der Kontrolle]
Klinisch brauchbare hypoglykämische Kittel zeigen bei diesem Test Aktivität. Die für erfindungsgemäße Verbindungen bestimmten hypoglykämischen Aktivitäten sind in den Tabellen III und IV zusammengestellt. Diese Tabellen zeichnen die Senkung der Blutglucose in % nach 0,5 und 1 Stunde auf. Eine Senkung der Blutglucose von 9 % oder darüber gibt statistisch signifikante hypoglykämische Aktivität bei diesem Test wieder. Solche Verbindungen, die signifikante Aktivität nur nach 2 oder 3 Stunden zeigen, haben eine solche in Fußnoten wiedergegebene Aktivität.
Die erfindungsgemäßen Oxazolidin-2,4-dione werden Säugetieren, den Menschen eingeschlossen, entweder oral oder parenteral klinisch verabreicht. Die orale Verabreichung ist bevorzugt, da sie bequemer ist und möglichen Schmerz U.nd Reizung durch Injektion vermeidet. Unter Umständen jedoch, unter denen der Patient das Arzneimittel nicht schlucken kann oder die Absorption nach oraler Verabreichung beeinträchtigt ist, wie durch Krankheit oder andere Anomalität, ist es wesentlich, daß der Wirkstoff parenteral verabreicht wird. Bei jedem Verabreichungswege ist die Dosismenge im Bereich von etwa 0,10 bis etwa 5 0 mg/kg Körpergewicht pro Individuum pro Tag, vorzugsweise 0,10 bis etwa 10 mg/kg Körpergewicht pro Tag, in einer Dosis oder unterteilt verabreicht. Die optimale Dosierung jedoch für jedes zu behandelnde
Einzelindividuum wird von der für die Behandlung verantwortlichen Person bestimmt, wobei.im allgemeinen anfangs geringere und später steigende Dosen verabreicht werden, um die geeignetste Dosierung zu ermitteln. Dies variiert mit der speziell eingesetzten Verbindung und mit dem zu behandelnden Individuum. .
4? S"»
Tabelle III
Hypoglykanische Aktivität von Oxazolidin-2,4-dionen im Ratten-Glucoseverträglichkeitstest ^1*
Γ\ Dosis Senkung des Blutglucosewertes 21
».,A .,-NH Y ' (mg/kg) in % nach 5(a)
0 ι Ar 0,5 h 1 h 9
25 25 11
5 1 16
Phenyl- 25 15 29
2-ac et amide-· : 100 11 13
2-anu.no~ 10 20 18
2-benzy1oxy- 100 33 19
5-bron f-2-methoxy- 10 12 15
2-chlor - 5 14 15
6-fluor — 5 26 21
6-methoxy- 25 21 11
25 21 9
6-methylthio- 100 26 24
2, 6-dichior; 10 15 12
3-chlor "— 10 12 29
5-fluor -2- methoxy- 10 27 17
6-methoxy-2- in ethyl 5 11 16
5-chlor -2-äthoxy- 5 38 22
5 24 15
5-chlor v-2-methoxy- 2.5 12
2.5 26
(+)-(b) 10 17
(_)_(C)
3-methyl~
Tabelle III (Fortsetzung)
.r Dosis (mg/kg) Senkung des wertes in % Blutglucose- nach 13
0,5 h 1 h 22
5-Cyano~2-methoxy- 25 19 20
2-Äthoxy- 10 24 2
5--fluor: — 10 22 22
6-f luor·-.- 5 9 19
2-Fluor - 10 30 22
6-rnathoxy- 5 12 9
2,6-Difluor , 25 25 17(f)
3-Fluor - 10 10 22
2-methoxy-5- methyl . 10 7 10
4-Fluor - 100 21 16
5-Fluor -2-methoxy- 5 14 19
5 16 18 -
5-Fluor.-2-methyl 25 19 12
2-Methoxy 10 19 13
5-methyl- 1O 14 io(e>
5-nitro 25 17 9
δ-nitro 25 6 13
2-Methyl- 10 14 n(k)
2,5-Dimethyl 10 21 10
2-Nitro- 25 8 13
2-Phenoxy- 100 12 16
2-Trifluor-methyl- 10 11
3-Trifluor-methyl- 10 17
Tabelle III (Fortsetzung)
Dosis Senkung des Blutglucose- 1 h
(mg/kg) wertes in % nach 28
0,5 h 31
l-Naphthyl- 100 18 6(g)
-1 18
2-benzyloxy- 100 ~2 5(h)
2-ät h oxy— 100 19 13
10 7
2-fluor - 10 12 17
7-fluor - 10 10 21
2-methoxy- 10 20 13
10 21 9
2,6-dimethoxy- 10 11 10
2-methyl- 10 9 26
2-Iiapthyl- 100 11
8
(a) 14 nach 5 h. (b) Rechtsdrehendes Enantiomer. (c) Links drehendes Enantiomer. (e) 10 nach 2 h. (f) 19 nach 2 h. (g) 12 nach 2 h. (h) 11 nach 3 h. (i) zusätzliche Daten für gewisse bevorzugte Verbindungen finden sich in Tabelle II (j) 9 nach 2 h. (k) 12 nach 2 h.
Tabelle IV
Hypoglykanische Aktivität von Oxazolidine,4-dionen im Ratten-Glucoseverträcrlichkeitstest
Dosis (m g/kg) Senkung des Blutglucose- wertes in % nach 1 h 15
Ar/R , 0,5 h 15
5-Chlor -2-methoxy- phenyl/ 11
acetyl 25 20
ät hoxycarbonyl 25 13 17
cyclohexylcarbamoyl 25 11 14
2-Chlor-_ -6-methoxy- phenyl/ 18
acetyl 25 20
ät hoxycarbonyl 25 14
methylcarbamoyl 25 21
Die Verbindungen können in pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, die die Verbindung oder deren pharmazeutisch annehmbares Säuresalz in Kombination mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel enthalten. Geeignete pharmazeutisch annehmbare Träger umfassen inerte feste Füllstoffe oder Verdünner und sterile wässrige oder organische Lösungen. Die aktive Verbindung liegt in solchen pharmazeutischen Mitteln in Mengen*vor, die ausreichen, die gewünschte Dosismenge in dem oben beschriebenen Bereich zu ergeben. So können für "orale Verabreichung die Verbindungen mit einem geeigneten Feststoff oder flüssigen Träger oder Verdünner zu Kapseln, Tabletten, Pulvern, Sirupen, Lösungen, Suspension oder dgl. kombiniert werden. Die pharmazeutischen Mittel können, wenn gewünscht, zusätzliche Bestandteile, wie Geschmacksstoffe, Süßungsmittel, Excipientien und dgl. enthalten. Für parenterale Verabreichung können die Verbindungen mit sterilen wässrigen oder organischen Medien zu injizierbaren Lösungen oder Suspensionen kombiniert werden. Beispielsweise können Lösungen in Sesam- oder Erdnußöl, wässrigem Propylenglykol und dgl. verwendet werden, ebenso wässrige Lösungen wasserlöslicher pharmazeutisch annehmbarer Sävireadditionssalze der Verbindungen. Die so hergestellten injizierbaren Lösungen können dann intravenös, intraperitoneal, subkutan oder intramuskulär verabreicht werden, wobei die intramuskuläre Verabreichung beim Menschen bevorzugt ist.
Es wurde auch gefunden, daß bestimmte weitere 5-substituierte Oxazolidin-2,4-dione vorteilhafte hypoglykämische Aktivität haben. Diese Verbindungen umfassen bestimmte 5-Pyrryloxazolidin-2,4-dione, insbesondere solche mit Substitution durch Niederalkyl oder Phenyl am Stickstoff des Pyrrolrings sowie bestimmte Pyridin-, Chinolin-, Benzo[b]pyran-, Indol-, Thiazol- und Isoxazol-Derivate mit ähnlichen Substitutionsmustern wie die obigen Phenylderivate.
Die in dem unmittelbar vorhergehenden Absatz erörterten Oxazolidin-2,4-dione sowie deren pharmazeutisch annehmbare Salze und 3-Acylderivate werden ebenso hergestellt und an die klinische Verwendung bei Säugetieren als antidiabetische Mittel nach der gleichen Dosierungsweise und -menge wie oben für die Phenyl- und Naphthyl-oxazolidin-2,4-dione beschrieben, angepaßt.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele weiter veranschaulicht. Es sollte jedoch klar sein, daß sie nicht auf die speziellen Einheiten dieser Beispiele beschränkt ist.
Beispiel 1 .
2- (2-Methoxyphenyl)-2-trimethylsiloxyäthannitril
2-Methoxybenzaldehyd [25 g, 0,18 Mol, Reiche et al., Ber. 93, S. 88. (1960)] wurde' in 150 ml Methylenchlorid gelöst und auf 0 bis 5°C gekühlt. Zinkjodid (500 mg) wurde zugesetzt, dann wurde Trimethylsilylcarbonitril (21,8 g, 0,22 Mol) zugetropft» Das Heäktionsgemisch wurde etwa 65 h bei Raumtemperatur gerührt. Es wurde zweimal mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung -gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt, um 2-(2-Methoxyphenyl)-2-trimethylsiloxyäthannitril als Öl zu ergeben (41 g, 97 %, IR (CH2Cl2) 1600, 1486, 1460, 1075 cm"1, m/e 235).
Beispiel 2
Äthyl-1-hydroxy-1-(2-methoxyphenyl)methancarboximidat-Hydrochlorid
Äthanol (250 ml) wurde mit Chlorwasserstoff bei 0-5°C gesättigt. 2-(2-Methoxyphenyl)-2-trimethylsilyläthannitril (20 g) wurde zugesetzt, wobei die Temperatur unter
10 C gehalten wurde. Die Reaktion wurde 16h bei 5°C gehalten. Eindampfen des Reaktionsgemischs und Verreiben des Rückstands mit Äther lieferte Äthyl-T-hydroxy-1-(2-methoxy phenyl)methancarboximidat-Hydrochlorid (18,6 g, 89%, Schmp. 122-124°C (Zers.), m/e 209).
Beispiel 3
5-(2-MGthoxyphenyl)oxazolidin-2,4-dion
Äthyl-1-hydroxy-1- (2-methoxyphenyl) methancarboximidat-Hydrochlorid (18 g, 0,073 Mol) wurde in 500 ml Tetrahydrofuran suspendiert, auf 0-5 C gekühlt und Triäthylamin {23,6 g, 0,234 Mol) zugesetzt. Das gerührte Reaktionsgemisch wurde mit Phosgen 30 min perfundiert. Rühren bei 0-5°C wurde 1 h fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde langsam über 1 1 gebrochenes Eis gegossen und das Produkt in 3 Portionen Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zu Feststoffen eingeengt. Der Rückstand wurde aus Toluol umkristallisiert, um 5-(2-Methoxyphenyl)oxazolidin-2,4-dion (6,4 g, 42 %, Schmp. 175-17 7 C, m/e 207) zu ergeben. Eine zweite Menge (3,7 g, 24 %, Schmp. 175-177°C) wurde aus der Tdluol-Mutterlauge erhalten.
Analyse berechnet für C10H9O4N: C 57,97, H 4,38, N 6,76 gefunden: · C 57,86, H 4,27, N 6,65.
- 35 - / Beispiel 4 2-(2-Äthoxyphenyl)-2-trimethylsiloxyäthannitril
Nach der Arbeitsweise des Beispiels 1 wurde 2-Äthoxybenzaldehyd (25 g, 0,166 Mol) in 2-(2-Äthoxyphenyl)-2-trimethylsiloxyäthannitril als öl umgewandelt (40,6 g, IR (CH9Cl2) 15S4, 1481, 1073 cm"1, m/e 249).
Beispiel 5
Äthyl-1-hydroxy-1-(2-äthoxyphenyl)methancarboxirnidat-Hydrochlorid
Nach der Arbeitsweise des Beispiels 2 wurde 2-(2-Äthoxyphenyl) 2-trimethylsiloxyäthannitril (40 g) in Äthyl-1-hydroxy-I-(2-äthoxyphenyl)methancarboximidat-Hydrochlorid umgewandelt (31,4 g, 75 %, Schmp. 112-114°C (Zers.), m/e 223).
Beispiel 6
5-(2-Äthoxyphenyl)oxazolidin-2,4-dion
Äthyl-1-hydroxy-1-(2-äthoxyphenyl)methancarboximidat-Hydrochlorid (20 g) wurde mit Phosgen nach der Arbeitsweise des Beispiels 3 umgesetzt. Zur Produktisolierung wurde das Reaktionsgemisch zur Trockne eingeengt und der feste Rückstand zwischen 5COmIH2O und 500 ml Chloroform verteilt. Die wässrige Phase wurde mit zwei frischen Chloroformportionen gewaschen. Die vereinigten Chloroformphasen und Waschflüssigkeiten wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, zur Trockne eingeengt und aus Toluol umkristallisiert, um 5-(2-Äthoxyphenyl)'-oxazolidin-2,4-dion zu ergeben (11,9 g, 70 %, Schmp. 165-167°C, m/e 221).
- 2°
Analyse ber. für C gef.:
C 59,72, H 5,01, N 6,33 C 59,79, H 5,11, N 6,35
Beispiel 7
2- (2-Fluorphenyl) -2-trimethylsiloxyätbannit.ril
Mit Ausnahme der Anwendung einer 16-stündigen Reaktionszeit wurde die Arbeitsweise des Beispiels 1 befolgt, um 2-Fluorbenzaldehyd (10 g, 0,081 Mol) in 50 ml Methylenchlorid mit Trimethylsilylcarbonitril (9,6 g, 0,097 Mol) in Gegenwart von Zinkjodid (300 mg) umzusetzen, um 2-(2-Fluorphenyl)-2-trimethylsiloxyäthannitril als öl zu erhalten (16,1 g, 89 %, m/e 223, IR (CH2Cl2) 1709, 1621, 1600, 1176 cm"1) -
Beispiel 8
A'thyl-1 - (2-f luorphenyl) -1 -hydroxymethancarboximidat-Hydrochlorid
Nach der Arbeitsweise des Beispiels 2 wurde 2-(2-Fluorphenyl)-2-trirnethylsiloxyäthannitril (16 g) in 400 ml äthanolischer Salzsäure in A'thyl-1 - (2-f luorphenyl) -1 hydroxymethancarboximidat-Hydrochlorid umgewandelt (14,9 g, 89 %, Schmp. 129-131°C (Zers.)).
Analyse ber. für gef.
C 51,40, H 5,61,.N 6,00 C 51,22, H 5,27, N 6,16
Beispiel 9
5- (2-Flu.orphenyl) oxazolidin-2 , 4-di.on
Nach der Arbeitsweise des Beispiels 3, mit der Ausnahme, daß eine Reaktionszeit von 2 h bei Raumtemperatur nach der Phosgen-Perfusionsstufe angewandt wurde, wurde Äthyl-1-(2-fluorphenyl)-1-hydroxymethancarboximidat-Hydrochlorid (14,5 g, 0,062 Mol) in 500 ml Tetrahydrofuran in aus Toluol umkristallisiertes 5-(2-Fluorphenyl)oxazolidin-2,4-dion umgewandelt (7,32 g, 60 %, Schmp. 129-131°C).
Analyse ber. für C9H O3NF:;C 55,38, H 3,10, N 7,18 gef.: C 55,25, H 3,23, N 7,15
Beispiel 10
2-(5-Chlor-2-methoxyphenyl)-2-trimethylsiloxyäthannitril
Nach der Arbeitsweise des Beispiels 7 wurde 5-Chlor-2-methoxybenzaldehyd (6 g, 35 mMol) in 100 ml Methylenchlorid mit Trimethylsilylcarbonitril (4,16 g, 42 mMol) in Gegenwart von 200 mg Zinkchlorid umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde unmittelbar vor der Isolierung mit 50 ml Methylenchlorid verdünnt, die dann 2-(5-Chlor-2-methoxyphenyl)72-trimethylsiloxyäthannitril als Öl lieferte (9,1 g, 97 %, m/e 271/269, IR (CH9Cl9) 1613, 1493, 1105
— 1 /. z.
- 38 - 4L Beispiel 11
Äthyl-1 -(5-chlor-2-methoxy)-1-hydroxymethancarboximidat Methode A
Nach der Arbeitsweise des Beispiels 2 wurde 2-(5-Chlor-2-methoxyphenyl)-2-trimethylsiloxyäthannitril (9 g) in 250 ml gesättigtem äthanolischem Chlorwasserstoff in festes Äthyl-1 -(5-chlor-2-methoxy)-1-hydroxymethancarboximidat-Hydrochlorid umgewandelt. Das Hydrochlorid wurde durch Verteilen zwischen Methylenchlorid und gesättigter Natriumbicarbonatlösung in die freie Base überführt. Die Methylenchlorid-Schicht wurde zweimal mit zusätzlichem Carbonat und dann mit Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt, um als Produkt die freie Base in Form eines viskosen Öls zu ergeben (5,62 g, 70 %, m/e 245/243, IR (KBr) 1672, 1493 cm"1).
Methode B
Äthanol (100 ml) wurde in einem Eis/Wasser-Bad gekühlt und 1 min mit Chlorwässerstoff perfundiert. 2- (5-Chlor-2-methoxy) -2-trimethylsiloxyäthannitril (4 g) wurde in der kalten äthanolischen Salzsäure aufgeschlämmt. Tetrachlorkohlenstoff (50 ml) wurde zugesetzt, um das Nitril in Lösung zu bringen, und das kalte Gemisch wurde 2 min gerührt und zur Trockne eingeengt, um 5-Chlor-2-methoxy- benzaldehyd-cyanhydrin (2,58 g) vom Schmp. 71-74 C, m/e 199/197, zu ergeben. Umkristallisieren aus Chloroform/ Hexan lieferte gereinigtes Cyanhydrin (Schmp. 72-74°C) .
5-Chlor-2-methoxybenzaldehyd-cyanhydrin (200 mg) wurde in 10 ml gesättigte äthanolische Salzsäure bei 0-5 C gegeben und die Lösung 4 h bei 00C gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt, um zu dem Rohprodukt zu führen. Umkristallisieren aus Äthanol/Äther lieferte gereinigtes Äthyl-1-(5-chlor-2-methoxyphenyl)-1-hydroxymethancarboximidat-Hydrochlorid (256 mg, 91 %, Schmp. 142-144°C (Zers.), m/e 245/243) .
Beispiel 12
2-(5-Chlor-2-methoxyphenyl)-oxazolidin-2,4-dion
Methode A
Nach der Arbeitsweise des Beispiels 9, mit der Ausnahme, daß nur 2 Äquivalente Triäthylamin eingesetzt wurden und das Produkt in Methylenchlorid nach dem Abschrecken über Eis extrahiert wurde, wurde Äthyl-1-(5-chlor-2-methoxyphenyl) 1-hydroxymethancarboximidat (5,5 g, 0,023 Mol) in 250 ml Tetrahydrofuran in das aus Toluol unikristallisierte' 2-(5-Chlor-2-methoxyphenyl)oxazolidin-2,4-dion umgewandelt (3,81 g, 69 %, Schmp. 178-180°C, m/e 243/241).
Analyse ber.: für C H O4NCl: C 49,70, H 3,34, N 5,80 gef.: ' C 50,05, H 3,46, N 5,82.
Methode B
Äthyl-1-(5-chlor~2-methöxyphenyl)-1-hydroxymethancarboximidat-Hydrochlorid (14,2 g, 0,05 Mol) wurde in '350 ml Tetrahydrofuran suspendiert und in einem Eisbad gekühlt.
Triethylamin {16,2 g, 0,16 Mol) wurde zugegeben und das kalte Reaktionsgemisch mit Phosgen 2 h perfundiert/ worauf die Dünnschichtchromatographia (1:1 Äthylacetat/Chloroform) nur die Anwesenheit der Zwischenverbindung 5~ {5~Chlo.r-2-methoxyphenyl)-4-äthoxy-2-oxazolon anzeigte. Diese Zwischenstufe wurde durch Einengen einer Teilmenge bis zur Trockne und Verteilen zwischen Äthylacetat und Wasser isoliert. Die Äthylacetatschicht wurde mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zu der Zwischenverbindung (m/e 271/269) eingeengt. Das Reaktionsgemisch konnte sich auf Raumtemperatur erwärmen, während Phosgen eine weitere Stunde perfundiert und 16h bei Raumtemperatur gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde langsam über 1 1 gebrochenes Eis gegossen und dreimal mit 250 ml-Portionen Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zum Produkt eingeengt (14,7 g) . Teilmengen wurden verschiedentlich aus Äthylacetat/Toluol und Aceton/Hexan umkristallisiert. Die Masse des Produkts (14,2 g) wurde in 80 ml Wasser/64 ml 1 η Natronlauge aufgenommen, mit Toluol extrahiert (eine 140 ml-Portion und zwei 50 ml-Portionen), mit Aktivkohle behandelt, filtriert und erneut ausgefällt, indem in 100 ml rasch gerührter 3 η Salzsäure gegossen wurde. Diese Arbeitsweise lieferte gereinigtes 5-(5-Chlor-2-rnethoxyphenyl)oxazolidin-2,4-dion (10,4 g, 86 %, .Schrnp. 178,5-180,50C).
Beispiel 13
2-(5-Fluor-2-methoxyphenyl)-2-trimethylsiloxyäthannitril
Nach der Arbeitsweise des Bei.spiels 1 , mit der Ausnahme, daß eine Reaktionszeit von 4 Tagen bei Raumtemperatur ange-
wandt wurde, wurde 5-Fluor-2-methoxybenzaldehyd (9,5 g, 0,062 Mol) in 50 ml Methylenchlorid mit Trirnethylsilylcarbonitril.(7,3 g, 0,074 .Mol) in Gegenwart einer katalytischen Menge Zinkjodid zu 2- (5--Fluor-2-methoxyphenyl) 2-trimethyisiloxyäthannitril umgesetzt .(12,5 g, 79 %, öl·,· m/e 253, IR (CH9Cl9) 1504, 1200 cm"1).
Beispiel 14
Äthyl-1 -(5-fluor-2-methoxyphenyl)-1-hydroxymethancarboximidat-Hydrochlorid
Nach der Arbeitsweise des Beispiels 2, mit der Ausnahme, daß eine Reaktionszeit von nur 2 h bei 0 C angewandt wurde, wurde 2-(5-Fluor-2-methoxyphenyl)-2-trimethylsiloxyäthannitril (12,4 g) in 300 ml äthanolischer Salzsäure in Äthyl-1-(5-f luor-2-methoxyphenyl)-1-hydroxymethancarboximidat umgewandelt (9,9 g, 77 %, Schmp. 135-137°C (Zers.).) .
Analyse ber. für C11H14O3NF-HCl: C 50,10, H 5,73, N 5,31 gef.: C 49,88, H 5,73, N 5,55
Beispiel 15
5-(5-Fluor-2-methoxyphenyl)-oxazolidin-2,4-dion
Nach der Arbeitsweise des Beispiels 9 wurde Äthyl-1-(5-Fluor-2-methoxyphenyl) -1-hydroxymethancarboximidat-Hydrochlorid (9,9 g) in. 5 00 ml Tetrahydrofuran in aus Toluol umkristallisiertes 5- (5-Fluor-2-methoxyphenyl) oxazolidin-2,4-dion umgewandelt (5,12 g, 60 %, Schmp. 186-188°C, m/e 225) .
Analyse her. für C^HgO NF: C 53,34, H 3,58, N 6,22 gef.: C 53,33, H 3,63, N 6,12.
Beispiel 16
2- (2-Chlorphenyl) -2-trimethyls:Lloxyäthannitril
2-Chlorbenzaldehyd (15 g, 0,107 Mol) wurde in einem Eisbad gekühlt. Unter Rühren wurde Zinkjodid (500 mg) züge- · setzt, dann Trimethylsilylcarbonitril (12,7 g, 0,128 Mol) zugetropft. Das Gemisch wurde 16 h bei Raumtemperatur gerührt, mit Methylenchlorid verdünnt,- mit drei Portionen gesättigter Natriumbicarbonatlösung und dann mit Salzlösung gewaschen, über wasserfreiarn Magnesiumsulfat getrocknet und zu 2-(2-Chlorphenyl)-2-trlmethylsiloxyäthannitril als Öl eingeengt (24,1 g, 94 %, IR (CH2Cl2) 1587, 1464, 1045 cm"1).
Beispiel 17
Äthy1-1 - (2-chlorphenyl) -1 -hydroxymethan-carboximidat-Hydrochlorid
Nach der Arbeitsweise des Beispiels 2 wurde 2-(2-Chlorphenyl)-2-trimethylsiloxyäthannitril (15 g) in 375 ml gesättigter äthanolischer Salzsäure in Äthyl-1-(2-chlorphenyl) -1-hydroxymethancarboximidat-Hydrochlorid umgewandelt (13,4 g, 85 %, Schmp. 127-129°C. (Zers.), .IR (KBr) 3125, 3003, 2899, 1653, 1531 cm"1).
Beispiel 18
5-(2-Chlorphenyl)oxazolidin-2,4-dion
'Äthyl-1-(2-chlorphenyl)-1-hydroxymethancarboximidat-Hydrochlorid (13 g, 52 mMol) wurde mit 350 ml Tetrahydro-
furan kombiniert und in einem Eis/Wasser-Bad gekühlt. Triäthylamin (16,77 g, 0,166 Mol) wurde zugesetzt und das gerührte Gemisch 45 min bei 00C mit Phosgen perfundiert. Nach einer weiteren Stunde bei der gleichen Temperatur wurde das Reaktionsgemisch langsam über 1 1 gebrochenes Eis gegossen, isoliert und umkristallisiert aus Toluol gemäß Beispiel 3, um 5-(2-Chlorphenyl)oxazolidin-2,4-dion zu ergeben (7,43 g, 68 %, Schmp. 106-108°C).
Analyse ber. für C9H6O3NGl: C 51,08, H 2,86, N 6,62 gef.: C 50,73, H 2,93, N 6,61.
Beispiel 19
2-(3-Chlorphenyl)-2-trimethylsiloxyäthannitril
Nach der Arbeitsweise des Beispiels 16 wurde 3-Chlorbenzaldehyd (25 g, 0,178 Mol) mit Trimethylsilylcarbonitril (21,2 g, 0,214 Mol) in Gegenwart von Zinkjodid (500 mg) zu 2-(3-Chlorphenyl)-2-trimethylsiloxyäthannitril als öl umgesetzt (39,2 g, 92 %, IR (CH2Cl2) 1592,
1570, 1468, 1183 cm"1).
Beispiel 20
Äthyl-1-(3-chlorphenyl)-2-hydroxymethancarboximidat-Hydrochlorid
Nach der Arbeitsweise des Beispiels 2 wurde'2-(3-Chlorphenyl) -2-trimethylsiloxyäthannitril (10 g) in 250 ml gesättigter äthanolischer Salzsäure in Äthyl-1-(3-chlorphenyl)-1-hydroxymethancarboximidat-Hydrochlorid umgewandelt (9,1 g, 87 %, Schmp. 117-1200C · ( Zers.) , IR (KBr) 3106, 2817, 1773, 1639 cm"1).
- 44" I J I 1 ο 4
Beispiel 21
5-(3-Chiorphenyl)oxazolidin-2,4-dion
Nach der Arbeitsweise des Beispiels 3 wurde Äthyl-1-(3-chlorphenyl)-1-hydroxymethancarboxirnidat-Hydrochlorid (9 g, 3S/nMol) in 250 ml Tetrahydrofuran in aus Toluol umkristallisiertes 5-(3-Chiorphenyl)-oxazolidin-2,4-dion umgewandelt (4,5 g, 56 %, Schmp. 142-144°C).
Analyse her. für CnH,O_NCl: C 51,08, H 2,86, N 6,62
y b ο
gef.: C 51,24, H 2,98, N 6,76
Beispiel 22
2-(2-Methoxy-5-nitrophenyl)-2-trimethylsiloxyäthannitril
2-Methoxy-5-nitrobenzaldehyd (3,4 g, 0,019 Mol) wurde in
125 ml Methylenchlorid gelöst. Zinkjodid (50 mg) und dann Trimethylsilylcarbonitril wurden zugesetzt und das Gemisch 2 h bei Paumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit zwei Portionen gesättigter Natriumbicarbonatlösung und dann mit einer Portion Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockne eingeengt, um 2-(2-Methoxy-5-nitrophenyl) -2-trimethylsiloxyäthannitril zu ergeben (5,0 g, 94 %, Schmp. 108-1110C, m/e 280, IR (KBr) 1610, 1592, 1511, 1342,
126 9 cm"1).
Beispiel 23
Äthyl-1 -hydroxy-1 - { 2-methoxy-5-nitrophenyl) methan-carboximidat-Hydrochlorid
Nach der Methode des Beispiels 2, aber unter Anwendung einer
4 J Λ J·
Reaktionszeit von 1 h bei 0 C, wurde 2-(2-Methoxy-5-nitrophenyl)-2-trimethylsiloxyäthannitril (5 g) in 150 ml gesättigter äthanolischer Salzsäure in Äthyl-1-hydroxy-i-(2-methoxy~5~nitrophenyl) methancarboximidat--Hydrochlorid umgewandelt (4,64 g, 89 %, Schmp. 158-161°C (Zers.)i m/e 254, IR (KBr) 3077, 2841, 1639, 1592, 1515, 1313 cm"1). .
Beispiel 24
5-(2-Methoxy-5-nitrophenyloxazolidin-2,4-dion
Nach der Methode des Beispiels 3 wurde Äthyl-1-hydroxy-1 - ( 2-methoxy-5-nitrophenyl) methancarboxirnidat-Hydrochlorid (4,5 g, 0,015 Mol) in 400 ml Tetrahydrofuran in Rohprodukt umgewandelt- Umkristallisieren aus Äthanol lieferte gereinigtes 5-(2-Methoxy-5-nitrophenyl)oxazolidin-2,4-dion (2,3 g, 60 %, Schmp. 205-207°C, m/e 252).
Analyse her. für C1nH0O4-N.: C 47,62, H 3,20, N 11,11.
. 1 υ ο ο 2
gef.: C 47,51, H 3,19, N 11,06.
Beispiel 25
2- (3-Fluorphenyl) --2-trimethylsiloxyäthannitril
3-Fluorbenzaldehyd (10 g, 0,081 Mol) wurde in 50 ml Äther gelöst und in einem Eis/Wasser-Bad gekühlt. Zinkjodid (300 mg) wurde zugesetzt und dann Trimethylsilylcarbonitril (9,6 g, 0,097 Mol) zugetropft. Das Reaktionsgemisch wurde 16 h bei Raumtemperatur gerührt, mit-200 ml Äther verdünnt, mit drei Portionen gesättigter Natriumbicarbonatlösung und einmal mit Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zu 2- (3-Fluorphenyl) -2-trimethylsiloxyäthannitril als
öl eingeengt (16,8 g, 93 %, m/e 223, IR (CH2Cl2) 1626, 1600, 1493, 1067 cm"1).
Beispiel 26
Äthyl-I-(3-fluox-phenyl)-1-hydrcxymethancarboximidat-Hydrochlorid
Nach der Arbeitsweise des Beispiels 2 wurde 2-(3-Fluorphenyl)-2-trimethylsiloxyäthannitril (16,6 g) iu 400 ml gesättigter äthanolischer Salzsäure in Äthyl-1-(3-fluorphenyl)-1 -hydroxymethancarboxirnidat-Hydrochlorid umgewandelt (16,4 g, 95 %, Schmp. 121-173°C (Zers.), m/e 197).
Beispiel 27
5-(3-Fluorphenyl)oxazolidin-2,4-dion
Nach der Arbeitsweise des Beispiels 3, mit der Ausnahme, daß eine Reaktionszeit von 16h bei Raumtemperatur nach der kalten Perfusion mit Phosgen angewandt und das Produkt in Methylenchlorid nach dem Abschrecken über gebrochenem Eis extrahiert wurde, wurde Äthyl-1-(3-fluorphenyl)-1-hydroxymethancarboximidat-Hydrochlorid (16 g, 0,068 Mol) in aus Toluol umkristallisiertes 5-(3-Fluorphenyl)-oxazolidin-2,4-dion umgewandelt (.7,51 g, 56 %, Schmp. 147-149°C).
Analyse ber. für C9HgO NF: C 55,38, H 3,10, N 7,18 gef.: ' C 55,21-, H 3,17, N 7,31.
- 47 - £ Beispiel 28 2-(2-Methy!phenyl)-2-trimethylsiloxyäthannitril
Nach der Arbeitsweise des Beispiels 16, mit der Ausnahme, daß eine Reaktionszeit von 5 Tagen bei Raumtemperatur angewandt wurde, wurde 2-Methylbenzaldehyd (.15 g, 0,125 Mol) mit Trimethylsilylcarbonitril (14,9 g, 0,15 Mol) zu 2-(2-Methylphenyl)-2-trimethylsiloxyäthannitril als Öl umgesetzt (25,6 g, 93 %, m/e 219, IR (CH9Cl9) 1600, 1484, 1450, 1124
Beispiel 29
Äthyl-1-hydroxy-1-(2-methylphenyl)methancarboximidat-· Hydrochlorid
Nach der Arbeitsweise des Beispiels 2 wurde 2-.(2-Methylphenyl )-2-trimethylsiloxyäthannitril (15g) in 350 ml gesättigter äthanolischer Salzsäure in Äthyl-1-hydroxy-1-(2-methylphenyl)methancarboximidat-Hydrochlorid umgewandelt (14,4 g, 92 %, Schmp. 123-125°C (Zers.), m/e 193) .
Analyse ber. für C11H15O2N-HCl: C 57,51, H 7,02, N 6,10 gef.: C 57,35, H 6,75, N 6,16.
Beispiel 30
5-(2-Methylphenyl)oxazolidin-2,4-dion
Nach der Arbeitsweise des Beispiels 3 wurde Äthyl--1-hydroxy 1-(2-methylphenyl)methancarboximidat-Hydrochlorid (14,4 g) in 500 ml Tetrahydrofuran in aus Toluol umkristallisiertes 5-(2-Methylphenyl)oxazolidin-2,4-dion umgewandelt (9 ,1 g,
77 %, Schmp. 111-1130C, m/e 191).
Analyse her. für C10H9O3N: C 62,82, H 4,74, N 7,33 gef.: C 62,56, H 4,62, N 7,30
Beispiel 31
2-(2-Trifluormethylphenyl)-2-trimethylsiloxyäthannitril
Nach der Arbeitsweise des Beispiels 16 wurde 2-Trifluormethylbenzaldehyd (10 g, 0,057 Mol) mit Trimethylsilylcarbonitril (6,73 g, 0,068 Mol) in Gegenwart von Zinkjodid (250 mg) zu 2- { 2- Tx'if luormethylphenyl) -2-trimethylsiloxyäthannitril als Öl umgesetzt (15,1 g, 97 %, IR (CH9Cl7) 1316, 1170, 1124 cm"1).
Beispiel 32
Äthyl-1-hydroxy-1-(2-trifluormethylphenyl)methancarboximidat
Nach der Arbeitsweise des Beispiels 2 und 11 . (Methode A) wurde 2-(2-Trifluormethylphenyl)-2-trimethylsiloxyäthannitril (15 g) in 450 ml gesättigter äthanolischer Salzsäure zu Äthyl-1-hydroxy-1-(2-trifluormethylphenyl)-methancarboximidat umgesetzt (10,2 g, 75 %r Öl, IR (KBr) 1661, 1385, 1351, 1312 cm"1).
Beispiel 33
5- (2-Trifluormethylphenyl)oxazolidin-2,4-dion
Nach der Arbeitsweise der Methode A des Beispiels 12 wurde Äthyl-1 -hydroxy-1-(2-trifluormethylphenyl)methancarbox-' irnidat (10 g) in 500 ml Tetrahydrofuran in aus Toluol umkristallisiertes 5-(2-Trifluormethylphenyl)oxazolidin-2,4-
dion umgewandelt (5,3 g, 54 %, Schmp. 91-93°C, m/e 245)
Analyse ber. für C1nH^O0NF.,: C 48,99, H 2,47, N 5,71 gef.: C 48,68, H 2,57, N 5,60.
Beispiel 34
2-(3-Phenoxyphenyl) --2-trimethylsiloxyäthannitril
Nach der Arbeitsweise des Beispiels 16 wurde 3-Phenoxybenzaldehyd ' (15 g, 0,076 Mol) mit Trimethylsilylcarbonitril (9,01 g, 0,091 Mol) in Gegenwart von Zinkjodid (500 mg) zu 2- (3-Phenoxyphenyl) -2-t.rirnethylsiloxyäthannitril als öl umgesetzt (21,8 g, 96 %, m/e 297, IR (CH2Cl2) 1587, 1481, 1140 cm"1).
Beispiel 35
Äthyl-1-hydroxy-1-(3-phenoxyphenyl)methan-carboxirnidat-Hydrochlorid
Nach der Arbeitsweise des Beispiels 2 wurde 2-(3-Phenoxyphenyl)-2-trimethylsiloxyäthannitril (15 g) in 350 ml gesättigter äthanolischer Salzsäure in Äthyl-1-hydroxy-1 (3-phenoxyphenyl)methancarboximidat-Hydrochlorid umgewandelt (13,5 g, 88 %, Schmp. 120-123°C, (Zers.), m/e 271).
Beispiel 36
5- (3-Phenoxyphenyl)oxazolidin-2,4-dion
Nach der Arbeitsweise des Beispiels 3 wurde Äthyl-1-hydroxy- Λ~ (3-phenoxyphenyl)methan-carboximidat-Hydrochlorid (13g) in 500 ml Tetrahydrofuran in aus Toluol umkristallisiertes 5-(3-Phenoxyphenyl)oxazolidin-2,4-dion umgewandelt (7,5 g,
66 %, Schmp. 104-1060C, m/e 269).
Analyse ber. für C jH^O^: C 66,91, H 4,12, N 5,20 gef.i C 66,88, H 4,14, N 5,21.
Beispiel 37
2- (2-Benz.yloxyphenyl) -2-trimethylsiloxyäthannitril
Nach der Arbeitsweise des Beispiels 1 wurde 2-Benzyloxybenzaldehyd (25 g, 0,118 Mol) in 250 ml Methylenchlorid mit Triüiechylsilylcarbonitril (14,06 g, 0,142 Mol) in Gegenwart von Zinkjodid (500 mg) zu 2- (2-Benzyloxyphenyl) 2-tri-nethylsiloxyäthannitril als Öl umgesetzt (35,6 g, m/e 311, IR (CH2Cl2) 1605, 1493, 1418, 1220 cm"1).
Beispiel 38
Ä'thyl-1 - ( 2-benzyloxyphenyl) -1-hydroxymethancarboximidat
Nach der Arbeitsweise der Beispiele 2 und 11 (Methode A) wurde 2-(2-Benzyloxyphenyl)-2-trimethylsiloxyäthannitril (20 g) in 500 ml gesättigter äthanolischer Salzsäure in Äthyl-1-(2-benzyloxyphenyl)-1-hydroxymethancarboximidat als viskoses Öl umgewandelt (13,2 g, 72 %, m/e 285, IR (CH2Cl2) 1661 ( 1605, 1493, 1379 cm"1).
Beispiel 39
5-(2-Benzyloxyphenyl)oxazolidin-2,4-dion
Nach dar Arbeitsweise der Methode A des Beispiels 12 wurde Äthyl-1-(2-benzyloxyphenyl)-1-hydroxymethancarboximidat (13 g) in 350 ml Tetrahydrofuran in aus Toluol umkristallisiertes 5-(2-Benzyloxyphenyl)-oxazolidin-2,4-dion umgewandelt
(7,23 g, 55 %, Schmp. 191-193°C, m/e 283)
Analyse ber. für C16H13O4N: C 67,84, H 4,63, N 4,94 gef.: C 67,84, H 4,67, N 4,96„
Beispiel 40
2-(3-Trifluormethylphenyl)-2-trimethylsiloxyäthannitril
Nach der Arbeitsweise des Beispiels 16 wurde 3-Trifluormethylbenzaldehyd (10 g, 0,057 Mol) mit Trimethylsilylcarbonitril (6,73 g, 0,068 Mol) in Gegenwart von Zinkjodid (250 mg) zu 2-(Trifluormethylphenyl)-2-trimethylsiloxyäthannitril als öl umgesetzt (15,6 g, m/e 273, IR (CH2Cl2) 1342, 1170, 1136 cm"1).
Beispiel 41 .
A'thyl-1 -hydroxy-1 - (3-trif luormethylphenyl) -methancarboximidat
Nach den Arbeitsweisen der Beispiele 2 und 11 (Methode A) wurde 2-(2-Trifluormethylphenyl)-2-trimethylsiloxyäthannitril (15,5 g) in 500 ml gesättigter äthanolischer Salzsäure in Äthy1-1-hydroxy-1 -(3-trifluormethylphenyl) methancarboximidat umgewandelt (9,6 g, 70 %, m/e 247, IR (KBr) 1661, 1389, 1333, 1305, 1163, 1117 cm"1).
Beispiel 42
5-(3-Trifluormethylphenyl)oxazolidin-2,4-dion
A-thy 1-1 -hydroxy-1- (3-trif luormethylphenyl) methancarboximidat (9,5 g, 0,038 Mol) wurde in 500 ml Tetrahydrofuran gelöst und auf 0-5°C gekühlt. Triäthylamin (7,68 g, 0,076 Mol) wurde zugesetzt und die Lösung mit Phosgen 35 min bei 0-5 C
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perfundiert. Nach 1,5 h Rühren, Isolieren und Umkristallisieren gemäß Beispiel 3 wurde 5- (3-Trifluormethylphenyl) oxazolidin-2,4-dion erhalten (6,4 g, 69 %., Schmp. 93-96°C). Ein zweites Umkristallisieren aus Toluol lieferte gereinigtes Produkt (4,9 g, 53 % über alles, Schmp. 97-99°C, m./e 245).
Analyse ber. für C10HgO3NF3: C 48,99, H 2,47, N 5,71 gef.: C 48,93, H 2,64, N 5,63.
Beispiel 43
2- (5-Chlor-2-methoxy-3-methylphenyl) -2-trimethylsiloxyäthannitril
Nach der Arbeitsweise des Beispiels 1 wurde 5-Chlor-2--methoxy-3-methylbenzaldehyd (1,98 g, 10,7 mMol) in 50 ml Methylenchlorid mit Trimethylsilylcarbonitril (1,27 g, 12,8 mMol) in Gegenwart von Zinkjodid (50 mg) zu 2-(5-Chlor-2-methoxy-3-methylphenyl) -2-trimethylsiloxyäthannitril als Öl umgesetzt (3,0 g, 99 %, m/e 285/283, IR
(CH2Cl2) 1471, 1117, 1 096 .-cm"1 ) .
Beispiel 44
A'thyl-1 - (5-chlor-2-methoxy-3-methylphenyl) -1 -hydroxymethancarboximidat-Hydrochlorid
Äthanol (100 ml) wurde mit Chlorwasserstoff, bei 00C gesättigt. 2- (5~Chlor-2-methoxy-3-methylphenyl) -2-trimethylsiloxyäthannitril (2,9 g) in 5 ml Äthanol wurde zugetropft, wobei die Temperatur unter 10 C gehalten wurde. Das Reaktionsgemisch wurde bei 0 C für etwa 1 h gerührt, zur Trockne eingeengt und der Rückstand mit Äther verrieben, um Äthyl-1-(5-chlor-2-methoxy-3-methylphenyl) -1 -hydroxymethancarboximidat-Hydrochlorid zu ergeben (2,67 g, 89 %, Schmp. 131-133°C (Zers.), IR (KBr) 1653, 1538, 1488, 1227, 1093 cm"1)-
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Beispiel 45
5-{5-Chlor-2-methoxy-3~methy!phenyl) --oxazolidin-2,4-dion
Nach der Arbeitsweise des Beispiels 9, rait der Ausnahme, daß Methylenchlorid anstelle von Chloroform für die Produktextraktion nach.dem Abschrecken verwendet wurde, wurde Äthyl-1 - (5-chlor-2-methoxy-3-methylphenyl) -1 -hydroxymethancarboximidat-Hydrochlorid (2,5 g, 8,5 mMol)- in 250 ml Tetrahydrofuran mit Phosgen in Gegenwart von Triethylamin (2,7 g, 2 7 mMol) umgesetzt. Das Produkt wurde isoliert, indem das Reaktionsgemisch langsam über 1 1 gebrochenes Eis gegossen wurde.:Die wässrige Phase wurde abgetrennt und mit drei Portionen Methylenchlorid extrahiert. Organische Phase und Extrakte wurden zusammen bis zu Feststoffen eingeengt. Das Rohprodukt wurde in 1 η Natronlauge aufgenommen, mit Äther extrahiert und mit 3 η Salzsäure angesäuert, um das gewünschte Produkt auszufällen (1,81 g, 83 %, Schmp. 184-186°C). Umkristallisieren aus Toluol ergab gereinigtes 5-(5-Chlor-2-methoxy-3-methy!phenyl) oxazolidin-2,4-dion (1,57 g, 72 % über alles, Schmp. 187-189°C).
Analyse ber. für C11H10O4NCl: C 51,67, H 3,94, N 5,48 gef.: C 51,37, H 3,97, N 5,66.
Beispiel 46
2-{2-Chlor-6-methoxyphenyl)-2-trimethylsiloxyäthannitril
Nach der Arbeitsweise des Beispiels 25, mit der Ausnahme, daß 1 h bei Raumtemperatur umgesetzt wurde, wurde 2-Chlor-6· rnethoxybenzaldehyd (3,6 g, 0,021 Mol) in 100 ml"Äther mit .Trimethylsilylcarbonitril (4,30 g, 0,042 Mol), in Gegenwart von Zinkjodid {100 mg) zu 2-(2-Chlor-6-methoxyphenyl)J-2-
trimethylsiloxyäthannitril als öl umgesetzt (5,62 g, 99 %,· PNMR/CDCl3/6 mit einem Triruethylsi.lyl-Peak bei 0.3 ppm, C-K-Produkt-Peak bei etwa 6,7 ppm, kein C-H-Aldehyd-Peak im Bereich um 10,4).
Beispiel 47
Äthyl-1 -(2-chlor-6-methoxyphenyl)-1-hydroxy-methancarboximidat-Hydrochlorid
Nach der Arbeitsweise des Beispiels 2, mit der Ausnahme, daß die Umsetzung nur 1 h bei 0-80C gehalten.wurde, wurde 2- (2-Chlor-6-methoxyphenyl) -2-trimethylsiloxyäthannitril (5,62 g, 0,021 Mol) in 200 ml gesättigter äthanolis.cher Salzsäure in Äthyi-1 - { 2-chlor-6-methoxyphenyl)--1-hydroxymethancarboximidat-Hydrochlorid als hygroskopischer Feststoff umgewandelt (5,55 g, 95 %, Schmp. 131°C (Zers.).
Analyse her. für C11H5Cl2NO3: C 47,16, H 5,40, N 5,00 ' gef.: C 47,05, H 5,35, N 4,72.
Beispiel 4 8
5-(2-Chlor-6-methoxy)oxazolidin-2,4-dion
Nach der Arbeitsweise des Beispiels 9 wurde Äthyl-1-(2-chlor-6-methoxyphenyl) -1 -hydrxymethancarboximidat-Hydrochlorid in 250 ml Tetrahydrofuran in aus 4:1 Toluol/Hexan umkristallisiertes 5-(2-Chlor-6-methoxy)oxazolidin-2 ,A-dion umgewandelt (3,42 g, 74 %, Schmp. 197-200°C). Umkristallisieren aus Aceton, durch Äthylacetat verdrängt, wie in folgendem Beispiel 92 im einzelnen angegeben, wird zur weiteren Produktreinigung angewandt.
- 55 - J 4I * χ *
Beispiel 49
2-(2-Chlor-6-fluorphenyl)-2-trimethylsiloxyäthannitril
Nach der Arbeitsweise des Beispiels 25, mit der Ausnahme der Anwendung einer Reaktionszeit von 2,5 h bei Raumtemperatur, wurde 2-Chlor-6-fluorbenzaldehyd (10 g, 0,063 Mol) in 150 ml Äther mit Trimethylsilylcarbonitril (12,5 g, 16 ml, 0,126 Mol) in Gegenwart von Zinkjodid (100 mg) zur Herstellung von 2-(2-Chlor-6-fluorphenyl)-2-trimethylsiloxyäthannitril als öl umgesetzt (18,2 g, nicht ganz trocken, PNMRA(C5H,-) -Ο/δ: C-H bei 5,55" ppm {durch Fluor aufgespalten), kein Aldehyd-C-H. (nahe 10,4 ppm))-
Beispiel 50
Äthyl-1-(2-chlor-6-fluorphenyl)-1-hydroxy-methancarboximidat-Hydrochlorid
Nach der Arbeitsweise des Beispiels 2, mit der Ausnahme der Anwendung einer Reaktionszeit von nur 4 0 min bei 0-5 C, wurde das noch nicht ganz trockene 2-(2-Chlor-6-f luorphenyl) -2-trimethylsiloxyäthannitril (16,, 2 g) des vorhergehenden Beispiels in 540 ml gesättigter äthanolischer Salzsäure zur Gewinnung von Äthyl-1-(2-chlor-6-fluorphenyl) -i-hydroxymethancarboximidat-Hydrochlorid umgesetzt (15,2 g, Schmp. 129-T30°C, PNMR/C2H5OH/6: CH-Peak bei 6,1, von 5,5 im Ausgangsmaterial verschoben).
Beispiel 51
5- (2-Chlor-6-fluorphenyl)oxazolidin-2,4-dion
Äthyl-1-(2-chlor-6-fluorphenyl)-1-hydroxymethancarbox-. imidat-Hydrochlorid (15,0 g, 0,056 Mol) und .Triäthylamin (16,8 g, 23,3 ml, 0,167 Mol) wurden in 560 ml Tetrahydrofuran
gebracht und auf O C gekühlt. Phosgen wurde durch das Reaktionsgemisch 25 min hindurchgeperlt. Dann wurde 2,5 h_bei Raumtemperatur gerührt, in 600 ml gebrochenes Eis gegossen und mit drei Portionen A'thylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser, mit Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum zum Produkt (14,4 g) eingedampft. Umkristallisieren aus Toluol lieferte gereinigtes 5-{2-Chlor-6-fluorphenyl) -oxazolidin-2,4-dion (.10,7 g7 83 %, S.chmp. 153-155°C,
— ι
IR (KBr) 1820, 1740 crn ') ,
Analyse ber. für C9Hj-O3NFCl: C 47,08, H 2,20, N 6,09 gef.: C 47,29, H 2,43, N 6,14.
Beispiel 52
2- (5-Brom-2-methoxyphenyl) -2-tr.imethylsiloxyäthannitril
5-Brom-2-methoxybenzaldehyd (15 g, 0,069 Mol) in 100 ml Methylenchlorid wurde mit Trimethylsilylcarbonitril (8,2 g, 10,5 ml, 0,083 McI), in Gegenwart von 100 mg Zinkjodid gemäß Beispiel 1 umgesetzt. Nach 24 h bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch mit 100 ml Methylenchlorid verdünnt und weiter nach Beispiel 1 isoliert, um 2-(5-Brom-2-methoxyphenyl)-2-trimethylsiloxyäthannitril zu erhalten (21,1 g, Feststoffe, Rf, (1:1 Äthylacetat/Chloroform) 0,78, PNMR/CDCl3/5: 0,3 (9H), 4,0 (3H), 5,7 (1H), 6,7-7,8 (3H)).
Beispiel 53
Ä'thyl-1- (5-brom-2-methoxyphenyl) -1-hydroxymethancarboximidat-Hydrochlorid
Nach der Arbeitsweise des Beispiels 14 wurde 2-(5-Brom-2-methoxyphenyl)-2-trimethylsiloxyäthannitril (20 g) in 500 ml
gesättigter äthanolischer Salzsäure in Äthyl--1 - (5-brom-2-methoxyphenyl) -1-hydroxymethancarboximidat-Hydrochlorid umgewandelt (17,4 g, Feststoff, PNMR/1:1 CDC13/DMSO): 1,5 (3H), 4,0 (3H), 4,6 (2H), 5,8 (IH), 6,9-7,9 (3H)).
Beispiel 54
5- (5-Brom-2-methoxyphenyl)oxazolidin-2,4-dion
Nach der Arbeitsweise des Beispiels 3 wird 2-(5-Brom-2-methoxyphenyl)-2-trimethylsiloxyäthannitril (16 g, 0,049 Mol) in 320 ml Tetrahydrofuran mit Phosgen umgesetzt. Nach 16-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch auf 1 1 gebrochenem Eis abgeschreckt und mit zwei 500 ml-Portionen Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Äthylacetatextrakte wurden mit zwei 200 ml-Portionen Salzlösung rückgewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zu Feststoffen eingeengt. Die Feststoffe wurden aus Toluol umkristallisiert, um gereinigtes 5-(5-Brom-2-methoxyphenyl)oxazolidin-2,4-dion zu ergeben (1 0,7g,Schmp. 166~167°C).
Analyse ber. für C10HgO4NBr: C 41,48,. H 2,82, N 4,84 gef.: C 41,94, H 2,82, N 4,93.
Beispiel 55
2-(5-Chlor-2-äthoxyphenyl)-2-trimethylsiloxyäthannitril
Nach der Arbeitsweise des Beispiels 1 wurde 5-Chlor-2-äthoxybenzaldehyd (10 g, 0,054 Mol) in 100 ml Methylenchlorid mit Trimethylsilylcarbonitril (6,4 g, 8,2 ml, 0,065 Mol) in Gegenwart von 100 mg Zinkjodid umgesetzt. Nach 2,5 h bei Raumtemperatur wurde gemäß Beispiel 52
isoliert, was 2-(S-Chlor-2-äthoxyphenyl)-2-trimethylsiloxyäthannitril als öl ergab, das beim S.tehen kristallisierte (14,8 g, PNMR/CHoCl2:CHClo/5r 0,3 (9H), 1,5 (3H), 4,2 (2H), 5,8 (1K), 6,7-7,6 (3H)).
Beispiel 56
Äthyl-1 -(5-chlor~2-äthoxyphenyl)-1-hydroxymethancar box im id at:
Nach den Arbeitsweisen des Beispiels 2, aber mit einer Reaktionszeit von 2 h bei 00C, wurde 2-(5-Chlor-2-äthoxyphenyl)-2-trimethylsiloxyäthannitril (14 g) in 350 ml gesättigter äthanolischer Salzsäure in das Produkt als Hydrochloridsalz umgewandelt. Nach der Arbeitsweise des Beispiels 11, mit der Ausnahme der Verwendung von Chloroform anstelle von Methylenchlorid, wurde das Hydrochlorid in die freie Base Äthyl-1-(5-chlor-2-äthoxyphenyl)-1-hydroxymethancarboximidat umgewandelt (8,76 g, weicher Feststoff, PNMR/CDCl3/6: 1,1-1,6 (2 Tripletts, 6H), 3,8-4,6 (2 Quadrupletts, 4H), 5,5 (s, 1H), 6,9-7,3 (m, 3H) ) .
Beispiel 57
5-(5-Chlor-2-äthoxyphenyl)oxazolidin-2,4-dion
Nach der Arbeitsweise des Beispiels 54, aber mit nur 2,3 Äquivalenten Triäthylarnin, wurde Äthyl-1-(5-chlor-2-äthoxyphenyl)-1-hydroxymethancarboximidat (8,0 g, 0,029 Mol) in 300 ml Tetrahydrofuran mit Phosgen umgesetzt. Nach 2-stündigem Rühren bei Raumtemperatur erfolgte die Isolierung gemäß Beispiel 54, wobei Chloroform an die Stelle von Äthylacetat trat, was zu aus Toluol umkristallisiertem 5-(5-Chlor-2-äthoxyphenyl)-cxazolidin-2,4-dion führte (2,7 g, Schmp. 197-199°C).
Analyse ber. für C11H10O4NCl: C 51,68, H 3,94, N 5,48 gef.: C 51,59, H 3,99, N 5,44.
Beispiel 58
2-(2-Äthoxy-5-fluorphenyl)-2-trimethylsilyläthannitril
Nach der Arbeitsweise des Beispiels 55 wurde 2-A'thoxy-5-fluorbenzaldehyd (10,2 g, 0,06 Mol) in 120 ml Methylenchlorid mit Trimethvlsilylcarbonitril (12 g, 15,3 ml,. 0,12 Mol) in Gegenwart von Zinkjodid (150 mg) zu 2-(2-Äthoxy-5-fluorphenyl)-2-trimethylsilyläthannitril. als Öl umgesetzt. (14,1 g, 88 %, PNMR/CDCl^ö: 0,3 (s, 9H), : 1,5 (t, 3H), 4,1 (q, 2H), 5,8 (s, 1H), 6,8-7,6 (m, 4H)).
Beispiel 59
Äthyl-1-(2-äthoxy-5-fluorphenyl)-1-hydroxymethancarboximidat-Hydrochlorid
Nach der Arbeitsweise des Beispiels 56 wurde 2-(2-A'thoxy-5-fluorphenyl)-2-trimethylsilyläthannitril (14g) in 420 ml gesättigter äthanolischer Salzsäure in festes A'thyl-1-(2-äthoxy-5-fluorphenyl)-1-hydroxymethancarboximidat-Hydrochlorid umgewandelt (11,7 g, 81 %, PNMR/CDC^/ö: 1,2-1,6 (2t, 6H, 3,9-4,8 (2 q, 4H), 5,6 (s, 1 H), 6,8-7,3 (m, 3 H)) .'
Beispiel 60 5-(2-Äthoxy-5-fluorphenyl)oxazolidin-2,4-dion
Nach der Arbeitsweise des Beispiels 27 mit Chloroform als Extraktionsmittel wurde Äthyl-1-(2-äthoxy-5-fiuorphenyl)-1-hydroxymethancarboximidat-Hydrochlorid (11 g). in das
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6ο - I J
Rohprodukt (11,3 g) umgewandelt. Umkristallisieren aus Isopropylalkohol lieferte gereinigtes 5-(2-A'thoxy-5-fluorphenyl) oxazolidin-2,4-dion (7-8 g, Schxnp, 188-1900C)
Analyse her. für C11H10O4NF: C 55,23, H 4,21, N 5,85 gef.: C 55,29, H 4,29, N 5,91.
Beispiel 61
2- (2-Methoxy-5-methylphenyl)-2-trimethylsiloxyäthannitril
Nach der Arbeitsweise des Beispiels 1 wurde 2-Methoxy-5-methy!benzaldehyd {15 g, 0,1 Mol) in 30 0 ml Methylenchlorid mit Trimethylsilylcarbonitril (19,8 g, 0,2 Mol) in Gegenwart von 200 mg Zinkjodid zu 2-(2-Methoxy-5-methylphenyl)-2-trimethylsiloxyäthannitril als öl umgesetzt (24,7 g/ 99 %, m/e 249, IR (CH2Cl2) 2899, 1613, 1497, 1050' cm"1) .
Beispiel 62
Äthyl-1 -hydroxy-1 - (2-methoxy-5-methy!phenyl) methancarbox imidat-Hydrochlorid
Nach der Arbeitsweise des Beispiels 2 wurde 2-{2-Methoxy 5-methylphenyl)-2-trimethylsiloxyäthannitril (24 g) in 500 ml gesättigter äthanolischer Salzsäure in Äthyl-1-hydroxy-1-(2-methoxy-5-methylpheny1)methancarboximidat-Hydrochlorid umgewandelt (12,9 g, 52 %, Schmp. 131-1340C (leichte Zersetzung), m/e 223).
- 61 - £ O
Beispiel 63 5- (2-Methoxy-5-met.hyl) oxazolidin-2 ,4-dion
.Nach der Arbeitsweise des Beispiels 3 wurde mit einer Rührzeit von 16h bei Raumtemperatur vor dem Abschrecken Äthyl-1-hydroxy-1 -(2-methoxy-5-methylphenyl)methan-carboximidat-Hydrochlorid (12,5 g, 0,04 8 Mol) in 1 1 Tetrahydrofuran in aus Toluol umkristallisiertes 5-(2-Methoxy-5-methyl)oxazolidin-2,4-dion umgewandelt (6,7 g, 63%, m/e 221, Rf (1:1 Äthylacetat/Chloroform) 0,51).
Beispiel 64
2-(5-Fluor-2-methy!phenyl)-2-trimethylsiloxyäthannitril
Nach der Arbeitsweise des Beispiels 1, aber mit einer Rührzeit von 16h bei Raumtemperatur, wurde 5-Fluor-2-methylbenzaldehyd (8,2 g, 0,059 Mol) in 200 ml Methylenchlorid mit Trimethylsilylcarbonitril (8,9 g, 0,09 Mol) in Gegenwart von Zinkjbdid (100 mg) zu 2-(5-Fluor-2-methylphenyl)-2-trimethylsiloxyäthannitril als Öl umgesetzt (13,6 g, PNMR/CDC13 mit einem 0,2 ppm Peak aufgrund' von Protonen der Trimethylsily!gruppe).
Beispiel 65
Äthyl-1 -(5-fluor-2-methylphenyl)-1-hydroxymethancarboximidat-Hydrochlorid
Nach der Arbeitsweise des Beispiels 2 wurde mit einer Reaktionszeit von 1 h bei 00C 2-(5-Fluor-2-methylphenyl) -2-trimethylsiloxyäthannitril (13 g, 0,055 Mol) in 4 08 ml gesättigter äthanolischer Salzsäure in festes Ä"thyi-1-(5-fluor-2-methylphenyl)-1-hydroxymethancarboximidat-Hydrochlorid
umgewandelt (4,4 g, PNMR/CDCl3/5: 1,2 (t, 3 H), 2,4 (s, 3 H), 4,2 (q, 2 H), 5,4 (s, 1 H), 6,7-7,4 (m, 3H)).
Beispiel 66
5-(5-Fluor--2-methylphenyl)oxazolidin-2,4-dion
Nach der Arbeitsweise des Beispiels 63, aber unter Verwendung von .3 statt 3,2 Äquivalenten Triäthylamin, wurde Äthyl-1-(5-fluor-2-methylphenyl)-1-hydroxymethancarboximidat. :.{4 g, 0,016 Mol) in Rohprodukt (1,36 g) umgewandelt. Umkristallisieren aus 9:1 Tetrachlorkohlenstoff/Chloroform lieferte 5-(5-Fluor-2-methylphenyl)oxazolidin-2,4-dion (0,73 g, m/e 209, PNMR ergab etwa 10 % Verunreinigung mit einem Isomeren' Produkt).
Analyse ber. für C10HgO3NF: C 57,42, H 3,86, N 6,70 gef.: C 57,22, H 3,55, N 6,66.
Beispiel 67
2-(3-Fluor-2-methoxy-5-methylphenyl)-2-trimethylsiloxyäthannitril '
Nach der Arbeitsweise des Beispiels 64 wurde 3-Fluor-2-methoxy-5-methy!benzaldehyd (0,5 g, 3 inMol) in 25 ml Methylenchlorid mit Trimethylsilylcarbonitril (0,5 g, 0,6 ml, 4,5 mMol) in Gegenwart von Zinkjodid (10 mg) zu 2- (3-Fluor-2-methoxy-5-methylphenyl) -2-trimethylsiloxyäthannitril als Öl umgesetzt (0,49 g, PNMR (CH2Cl2) zeigt Verlust des Aldehyd-Peaks bei 10 ppm) . ·· ·
Beispiel 68
Äthy1-1- (3-f luor-2-methoxy-5-methylphenyl) -1-hydroxyinethancarboximidat-Hydrochlorid
Nach der Arbeitsweise des Beispiels 65 wurde 2- (3-Fluor-2-methoxy-5-methylphenyl) -2-trimethylsiloxyäthannitril (0,48 g, 1,79 mMol) in 20 ml gesättigter äthanolischer Salzsäure in Äthyl-1 - (3-f luor-2-rnethoxy-5-methy!phenyl) -1 hydroxymethancarboximidat-Hydrochlorid umgewandelt (0,36 g, Schmp. 105-1060C (Zers.)).
Beispiel 69
5-(3-Fluor-2-methoxy-5-methylphenyl)oxazolidin-2 , 4-dion
Nach der Arbeitsweise des Beispiels 63 wurde Äthyl-1-(3-fluor-2-methoxy-5-methyl) -1 -hydroxymethancarboximidat in aus Toluol umkristallisertes 5-(3-Fluor-2-methoxy-5-methylphenyl)oxazolidin-2,4-dion umgewandelt (114 mg, Schmp. 138-139°C, m/e 239).
Analyse ber. für CnH10NO4F: C 55,23, H 4,21, N 5,85 gef.: C 54,77, H 4,15, N 5,95.
Beispiel 70
2- (3-Chlor-5-f luor-2-methoxyphenyl) -2-trimethylsiloxyäthannitril ·
Nach der Arbeitsweise des' Beispiels 64 wurde 3-Chlor-5-fluor-2-methoxybenzaldehyd (1,5 g, 8 rnMol) in 15 ml Methylenchlörid mit Trimethylsilylcarbonitril (0,95 g,
9,6 mMol) in Gegenwart von 15 mg Zinkjodid zu 2-(3-Chlor-5-fluor-2-methoxyphenyl)-2-trimethylsiloxyäthannitril umgesetzt (2,13 g, 93 %, IR (CH2Cl2) 160.0, 1587, 14 64, 1121 ein"1) .
Beispiel 71
Äthyl-1-(3-chlor-5-fluor-2-methoxyphenyl)-1-hydroxymethancarboximidat-Hydrochlorid
Nach der Arbeitsweise des Beispiels 2 wurde 2-(3-Chlor-5-fluor-2-methoxyphenyl)-2-trimethylsiloxyäthannitril (2,1 g, 7,3 mMol) in 5 0 ml gesättigter äthanolii scher Salzsäure in Äthyl-1-(3-chlor-5-fluor-2-methoxyphenyi) 1-hydroxymethancarboximidat-Hydrochlorid umgewandelt
(1,74 g, 91 %, Schmp. 132-134°C (Zers.), IR (KBr) 3125,
1653, 1481 cm"1).
Beispiel 72
5- (3-Chlor-5-fluor-2-methoxyphenyl)-oxazolidin-2,4-dion
Nach der Arbeitsweise des Beispiels 63 wurde Äthyl-1-(3-chlor-5-f luor-2-methoxyphenyl) -1 -hydroxymethancarboximidat-Hydrochlorid (1,5 g, 5,7ITiMoI) in aus Toluol umkristallisiertes 5- (3-Chlor-5-f luor-2-methoxyphenyl) oxazolidin-2 ,4-dion (0,84 g-, 57 %, Schmp. '177-1790C, IR (KBr) 1748, 1709,
1477, 1377, 1170 cm"1) umgewandelt.
Beispiel 73 . 2- (2-Äthoxy-6-fluorphenyl) -2-trimethylsiloxyäthannitril
Nach der Arbeitsweise des Beispiels 1, aber mit einer Reaktionszeit von 1 Stunde bei Raumtemperatur, wurde 2-Äthoxy-
6-fluorbenzaldehyd (1,3 g, 7,7 mMol) in 30 ml Methylenchlorid mit Trimethylsilylearbonitril (1,5 g, 1,9 ml, 15,5 mMol) in Gegenv;art von 30 mg Zinkjodid in 2- (2-A'thoxy-6-fluorphenyl)-2-trimethylsiloxyäthannitril, ein öl"(1,21 g, Rf 0,7 (3:1 Hexan/Äthylacetat)), umgewandelt.
Beispiel 74 . .
Äthyl-1-(2-äthoxy-6-fluorphenyl)-1-hydroxy-methancarboximidat-Hydrochlorid
Nach der Arbeitsweise des Beispiels 14 wurde 2-(2-Äthoxy-6-fluorphenyl)-2-trimethylsiloxyäthannitril (1,21 g) in 50 ml gesättiger äthanolischer Salzsäure in A'thyl-1 ~ (2-äthoxy-6-fluorphenyl)-1-hydroxymethancarboximidat-Hydrochlorid (0,61 g, PNMR/CDCl3/6 1,0-1,6 (2 t, 6H), 3,8-4,8 (2 q, 4H), 5,7 (s, 1 H), 6,8 - 7,5 (m, 3 H) umgewandelt.
Beispiel 75
5-(2-A"thoxy-6-f luorphenyl)oxazolidin-2,4-dion
Nach der Arbeitsweise des Beispiels 66, aber mit einer Reaktionszeit von 3 h.bei Raumtemperatur, wurde Äthyl-1-(2-äthoxy-6-fluorphenyl)-1-hydroxymethancarboximidat-Hydrochlorid (0,56 g, 2 rtiMol) in 55 ml Tetrahydrofuran in Rohprodukt überführt- Umkristallisieren aus Toluol lieferte gereinigtes 5-(2-Äthoxy-6-fluorphenyl)oxazolidin-2,4-dion (147 mg, Schmp. 127-128°C ).
Beispiel 76
2-Pheny1-2-trimethylsiloxyäthannitril
Benzaldehyd {25 g, 0,24 Mol) wurde in "einem Eis/Wasser-Bad gekühlt. Zinkjodid (500 mg) wurde zugesetzt, dann wurde Tri-
2 3 2 15 4
methylsilylcarbonitril (28,5 g, 0,288 Mol) zugetropft. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 16h gerührt, mit 100 ml Chloroform verdünnt, mit drei Fortionen gesättigter Natriumbicarbonatlösung, mit Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockne eingeengt, um 2-Phenyl-2-trimethylsiloxyäthannitril als öl (46,1 g,-94 %, Rf 0,60 (CHCl3)) zu ergeben.
Beispiel 77
Äthyl-1-hydroxy-1-phenyImethancarboximidat-Hydrochlorid
Nach der Arbeitsweise des Beispiels 2 wurde 2-Phenyl-2-trimethylsiloxyäthannitril (46 g, 0,22 Mol) in 75Ü ml gesättigter äthanolischer Salzsäure in A'thyl-1-hydroxy-1-pheny lmethancarboximidat-Hydrochlorid (42,2 g, 89 %, Schmp. 119-121°C (Zers.)) umgewandelt.
Die freie Base wurde durch Verteilen von 20 g des Hydrochlorids zwischen 500 ml Methylenchlorid und 1 η Natronlauge hergestellt. Die Methylenchloridschicht wurde abgetrennt, zweimal mit frischer 1 η Natronlauge, iniL Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockne eingeengt, was Äthyl-1-hydroxy-1-phenylmethan-carboximidat (12,1 g, Schmp. 65-67°C) ergab..
Beispiel 78 5-Phenyloxazolidin-2,4-dion
Nach der Arbeitsweise des Beispiels 3, mit der Ausnahme, daß eine Reaktionszeit von 16h bei Raumtemperatur angewandt wurde, dann mit Phosgen in der Kälte perfundiert wurde, wurde Äthyl-1-hydroxy-1-phenyImethancarboximidat-Hydrochlorid (22 g, 0,102 Mol) in 450 ml Tetrahydrofuran in aus Toluol umkristallisiertes 5-Phenyloxazolidin-2,4-dion umgewandelt (10, 5 g,
232 154 O
Schmp. 103-105°C).
Beispiel 7 9
2- (2 ,5-Dimethylphenyl) ~2-tr.imethylsiloxyäthannitril
Nach der Arbeitsweise des Beispiels 16 mit 64-stündiger Reaktionszeit wurde 2,5-Dimethylbenzaldehyd (10 g, 0,075 Mol) mit Trimethylsilylcarbonitril (8,91 g, 0,09 Mol) in Gegenwart von 200 mg Zinkjodid zu 2-(2,5-Dimethylphenyl)-2-trimethylsiloxyäthannitril als öl (15,4 g, 88'%, m/e 233) umgewandelt.
Beispiel 80 .
Äthyl-1-(2,5-dimethylphenyl)-1-hydroxy-hydroxymethancarboximidat-Hydrochlorid
Nach der Arbeitsweise des Beispiels 2 wurde 2- (2,5-Dimethylphenyl) -2-trimethylsiloxyäthannitril (15 g) mit 350 ml gesättigter äthanolischer Salzsäure zu festem Äthyl-1-(2,5-dimethylphenyl)-i-hydroxymethancarboximidat-Hydrochlorid (12,8 g, 32 %, Schmp. 120-122°C (Zers.), m/e 207) umgesetzt.
Beispiel 81
5-(2,5-Dimethylphenyl)oxazolidin-2,4-dion
Nach der Arbeitsweise des Beispiels 9 mit Methylenchlorid als Lösungsmittel wurde Xthyl-1-(2,5-dimethylphenyl) -1-hydroxymethancarboximidat-Hydrochlorid (12,6 g, 0,052 Mol) in 500 ml Methylenchlorid in aus Toluol umkristallisiertes 5-(2,5-Dimethylphenyl)-oxazolidin-2,4-dion (5,82 g, Schmp. 134-136°C, Lit.-Schmp. 135-136°C) umgewandelt.
-68 - 2 3 2 15 4
Beispiel 82
2-(2-Nitrophenyl)-2-trimethylsiloxyäthannitril
Nach der Arbeitsweise des Beispiels 1 wurde mit einer Rührzeit von 2,5 h bei Raumtemperatur 2-Nitrobenzaldehyd (33 g, 0,22 Mol) in 400 ml Methylenchlorid mit Trimethylsilylcarbonitril (43,3 g, 55,3 ml, 0,44 Mol) in Gegenwart von Zinkjodid (125 mg) zu 2-(2-Nitrophenyl)-2-trimethylsiloxy-Sthaimitril als öl (54,7 g, 100 %, PNMR/CH2Cl2/6 mit 6,2 (s) und 7,4-8,3 (m), Rf (CHCl3) 0,75) umgesetzt.
Beispiel 83
Äthyl-i-hydroxy-1-(2-nitrophenyl)-methan-carboxirnidat-Hydrochlorid .
Nach der Arbeitsweise des Beispiels 2 wurde mit einer Reaktionszeit von 1 h bei 0-50C 2-(2-Nitrophenyl)-2-trimethylsiloxyäthannitril (54,0 gf 0,216 Mol) mit gesättigter äthanolischer Salzsäure (1400 ml) zu Äthyl-1-hydroxy-1-(2-nitrophenyl)methancarboximidat-Hydrochlorid umgesetzt (49,4 g, 91,5 %, Schmp. .135-1360C, PNMR/CDCl3/6 1,0-1,5 (t, 3 H), 4,4-4,9 (g, 2H), 6,1 (s, 1 H), 7,5 - 8,2 (m, 4 H)).
Beispiel 84
5- (2-Nitrophenyl)oxazolidin-2,4-dion
Nach der Arbeitsweise des Beispiels 66 wurde Äthyl-1-hydroxy-1-(2-nitrophenyl)methancarboximidat-Hydrochlorid (49 g, 0,188 Mol) in aus Toluol umkristallisiertes 5-(2-Nitro)-. oxazolidin-2,4-dion umgewandelt (31,9 g, Schmp. 113-115°C, IR (CH2Cl2) 1754, 1835 cm"1).
2 3 2 15 4
Analyse her. für CQH^OCNO: C 48,66, H 2,70, N 12,61
J O O Δ
gef.: C 48,80, H 3,03, N 12,58.
Beispiel 85 „ .-;
.5- (2-Aminophenyl) oxazolidin-2 ,4-dion-Hydrochlorid
5-(2-Nitrophenyl)oxazolidin-2,4-dion (5,0 g, 22,5 mMol) wurden in einem Gemisch aus Methanol (11,5 ml) und konz. Salzsäure (12,3 ml) aufgenommen. Eisenpulver (3,77 g, 67,5 iaMol) wurde über 30 min zugesetzt, wobei eine exotherme Reaktion die Temperatur auf Rückfluß brachte und das Gemisch homogen wurde. Es wurde auf Raumtemperatur gekühlt und 3 h gerührt. Weiteres Eisenpulver (1,2 g) wurde zugesetzt und das Gemisch 0,5 h gerührt, in 100 ml Wasser gegossen und mit drei Portionen Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Äthylacetatextrakte wurden mit Wasser und Salzlösung rückgewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum zu einem schaumigen Feststoff eingeengt. Das Rohprodukt wurde in 55 ml Äthanol aufgenommen, auf 00C gekühlt, mit Chlorwasserstoff 10 min perfundiert (die Kristallisation begann dann), mit Äther verdünnt und filtriert, um gereinigtes 5-(2-Aminophenyl)oxazolidin-2,4-dion-Hydrochlorid zu erhalten (2,52 g7 Schmp. 205-209°C (Zers.), m/e 192).
Analyse ber. für C9H8O3N2-HCl: C 47,28, H 3,97, N 12,25 gef.: C 47,24, H 3,77, N 12,33
Beispiel 86 '
5-(2-Acetamidophenyl)oxazolidin-2,4-dion
5-(2-Aminophenyl)oxazolidin-2,4-dion-Hydrochlorid (1 g, 4,37 mMol) wurde in 15 ml Eisessig gebracht. Natriumacetat (358 mg, 4,37 mMol) wurde zugesetzt und dann Essigsäure-
232154
anhydrid (449 mg, 0,41 ml, 4,37 mMol) zugetropft. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 16h gerührt, in 50 ml Wasser gegossen und mit drei Portionen Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten,„Extrakte wurden mit zwei Portionen Wasser und dann einmal mit Salzlösung gewaschen, über wasser-• freiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum zu Feststoffen (0,72 ) eingeengt. Umkristallisieren aus Äthylacetat ergab gereinigtes 5-(2-Acetamidophenyl)oxazolidin-2,4-dion in zwei Ausbeuten (0,26 g, Schmp. 197-198°Cf m/e 234).
Analyse ber. für C11H10O4N2: C 56,41, H 4,30, II 11,96 gef.: C 56,83, H 4,63, N 11,43.
Beispiel 87
2- (2-Methoxy-6-nitrophenyl) -2-trimethylsiloxyäthannitril
Nach der Arbeitsweise des Beispiels 1 wurde 2-Methoxy-6-nitrobenzaldehyd (10 g, 0,05 5 Mol, J. Org. Chem. 32, S. 1364 (1969)) in 250 ml Methylenchlorid mit Trimethylsilylcarbonitril (6,54 g, 0,06 6 Mol) in Gegenwart von 100 mg Zinkjodid zu 2-(2-Methoxy-6-nitrophenyl) -2-trimethylsiloxyäthannitril als öl umgesetzt (13,3 g, 86 %, m/e 280, IR (CH2Cl2) 1608, 1534, 1464, 1361 cm"1).
Beispiel 88
Äthyl-1-hydroxy-1 - (2-methoxy-6-nitrophenyl) -methancarboximidat-Hydrochlorid
Nach der Arbeitsweise des Beispiels 14 wurde 2-(2-Methoxy-6-nitrophenyl)-2-trimethylsiloxyäthannitril (13,1 g) in 400 ml gesättigter äthanolischer Salzsäure in Äthyl-1-hydroxy-1-(2-methoxy.-6-nitrophenyl)methancarboximidat-
232154 O
Hydrochlorid umgewandelt (12,4 g, 91 %, Schmp. 132-135°C .(Zers.), IR (KBr) 3175, 2899, 1681, 1639, 1527 cm"1).
Analyse her. für C1 ^14O5N3-HCl; _C^,45 ,44 , Η 5,20, N 9,64
gef.: C 45,14, H 5,33, N 10,04.
Beispiel 89
5- (2-Methoxy-6-nitrophenyl)oxazolidin-2,4-dion
Nach der Arbeitsweise des Beispiels 27, aber, mit drei statt 3,2 Äquivalenten Triethylamin, wurde Äthyl-1-hydroxy-1 (2-methoxy-6-nitrophenyl) rnethancarboximidat-Hydrochlorid (12 g, 0,041 Mol) in 400 ml Tetrahydrofuran in aus Toluol umkristallisiertes 5-(2-Methoxy-6-nitrophenyl)oxazolidin-2,4-dion (8,8 g, 86 %, Schmp. 181-183°C, m/e 252) umgewandelt.
Analyse her. für C1-H0O^N0: C 47,62, H 3,20, N 11,11
1U ο ο ζ.
gef.: C 47,33, H 3,32, N 10,89
Beispiel 90 2- (2 , 6-Dif luorpheny.l) -2-trimethylsiloxyäthannitril
Nach der Arbeitsweise des Beispiels 1, ausgenommen eine 16-stündige Reaktionszeit bei Raumtemperatur, wurde 2,6-Difluorbenzaldehyd (9,1 g, 0,064'Mol) in 100 ml Methylenchlorid mit Trimethylsilylcarbonitril (7,13 g, 0,072 Mol) in Gegenwart von 100 mg Zinkjodid zu 2- (2-, 6-Dif luorphenyl) -2-trimethylsiloxyäthannitril als öl umgesetzt (14,34 g, 93 %, IR 1626, 1600, 1471, 1190, 1081 cm"1).
-"- 2 3 2 15 4
Beispiel 91
Äthyl-1-hydroxy-1-(2,6-difluorphenyl)-methancarboximidat-Hydrochlorid
Nach der Arbeitsweise des Beispiels 2, ausgenommen eine einstündige Reaktionszeit bei 00C7 wurde *2-(2,6-Difluorphenyl)-2-trirnethylsiloxyäthannitril (14,3 g, 0,059 Mol) in 360 ml gesättigter äthanolischer Salzsäure in Äthyl-1-hydroxy-1-(2,6-difluorphenyl)-methancarboximidat-Hydro-Chlorid (13,1 g, 88 %, Schmp. 135-137°C (Zers.), m/e 215) umgewandelt.
Analyse ber. für C10H11O2NF2-HCl: C Al,12, H 4,81, N 5,57 gef.: C 47,32, H 4,73, N 5,56
Beispiel 92
5-(2,6-Difluorphenyl)oxazolidin-2,4-dion
Nach der Arbeitsweise des Beispiels 89 wurde Äthy1-1-hydroxy-1-(2,6-difluorphenyl)methancarboximidat-Hydrochlorid (12 g, 0,048 Mol) in 5 00 ml Tetrahydrofuran in Rohprodukt umgewandelt, Das Rohprodukt wurde aus etwa 6 0 ml Isopropanol umkristallisiert, um gereinigtes 5-(2,6-Difluorphenyl)oxazolidin-2,4-dion (5,8 g, 57 %, Schmp. 196-198°C, m/e 213, IR (Kbr) 3175, 1812, 1739, 1361, 1152 cm"1) zu ergeben.
Beispiel 93
2-(3-Chlor-6-methoxy-2-methylphenyl)-2-trimethylsiloxyäthannitril
Mit Ausnahme einer Reaktionszeit von 4 Tagen bei Raumtemperatur wurde nach der Arbeitsweise des Beispiels 1 3-Chlor~ 6-methoxy-2-methylbenzaldehyd (840 mg, 4,5 mMol) in 25 ml
Methylenchlorid mit Trimethylsilylcarbonitril (535 mg, 5/4 mMol) in Gegenwart von Zinkjodid (10 mg) zu 2-(3-ChI or- 6 -me thoxy- 2 -me thy !phenyl) --2-trirnethylsiloxyäthannitril als öl umgesetzt {1,19 g, PNMR/CDClyö 0,2 (s, 9 H), 2,5 (s, 3 H), 3,8 (s, 3 H), 6,3 (s, 1 H), 6,7 (d, 1 H) 7,3 (d, 1 H).
Beispiel 94
Äthyl-1-(3-chlor-6-methoxy-2-methylphenyl)-1-hydroxymethancarboximidat-Hydrochlorid
Nach der Arbeitsweise des Beispiels 2 wurde 2-(3-Chlor-6~ methoxy-2-methylphenyl)-2-trimethylsiloxyäthannitril (1 ,'i g) in 50 ml gesättigter äthanolischer Salzsäure in A'thyl-1-(3-chlor-6-methoxy-2-methylpheny 1) -1 -hydroxymethancarboximidat-Hydrochlorid umgewandelt (1,08 g, 94 %, Schmp. 137-1390C, (Zers.), PNMR/CDCl3/6: 1,2 . (t, 3 H), 2,4 (s, 3 H), 3,8 (s, 3 H), 4,5 (q, 2 H), 5,8 (s, 1 H), 6,9 (d, 1 H), 7,5 (d, 1H) .
Beispiel 95
5-(3-Chlor-6-methoxy-2-methylphenyl)-oxazolidin-2,4-dion
Nach der Arbeitsweise des Beispiels 27 wurde 1-(3-Chlor-6-methoxy-2-methylphenyl)-1-hydroxymethancarboximidat-Hydrochlorid (1,0 g, 3,4 mMol) in 50 ml Tetrahydrofuran in aus Toluol ümkristallisiertes 5-(S-Chlor-e-methoxy-2-methylpheny1)oxazolidin-2,4-dion (470 mg, 54 %, Schmp. 193-195°C) umgewandelt. ·
Analyse her. für C11H10O4NCl: C-51,67, H 3,94, N 5,48 gef. C 51,83, H 4,00, N 5,42.
-"- 232 15 4 O
Beispiel 96
2- (5-Chlor-2-methoxyphenyl) --2-hydroxyacetaraid
Konz. Salzsäure (3 ml) wurde in einem Eis/Salzwasser-Bad auf etwa -100C gekühlt. 5-Chlor-2-methoxybenzaldeh^dcyanhydrin (2,2 g, hergestellt nach Methode B des Beispiels 11) wurde in 5 ml Äther suspendiert und zu der kalten Säure gegeben. Das Gemisch wurde 4 min mit Chlorwasserstoff curchperlt, dann 3 h bei 00C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in 50 ml Wasser gegossen und mit drei Portionen Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zu Feststoffen eingeengt. Verreiben der Feststoffe mit Äther ergab 2-(5-Chlor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxyacetamid (1,25-g, 53 %, Schmp. 121-123°C, m/e 217/215).
Analyse ber. für C9H10O3NCl: C 50,13, H 4,67, N 6,50 gef.: . C 49,86, H 4,47, N 6,56.
Beispiel 97
5-(5-Chlor-2-methoxyphenyl)oxazolidin-2,4-dion
Kalium-tert.-butylat (539 mg, 4,8 mMol) wurde in Äthanol (2,12 g, 2,65 ml, 4,6 Mol) gelöst. Diathylcarbonat (625 mg, 5,3 mMol) und dann 2- (5-Chlor-2-methoxyphenyl) -2-hydroxyacetamid (1,0 g, 4,6 mMol) wurden zugesetzt und das Gemisch einige Minuten gerührt, um in Lösung zu bringen, und dann wurde 16h auf Rückfluß erwärmt, worauf die Dünnschichtchromatographie (1:1 Äthylacetat/Chloroform) etwas nicht umgesetztes Ausgangsmaterial anzeigte. Zugabe von mehr Diathylcarbonat (625 mg) und Kalium-tert.-butylat (100 mg) und weitere 2,5 h Rückfluß schienen den Gehalt an Ausgangs-Acetamid nicht wesentlich zu senken."Das Reaktionsgemisch · wurde auf Raumtemperatur gekühlt, in überschüssige, eiskalte
1 η Salzsäure gegossen und mit drei Portionen Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte wurden mit überschüssigem 5%igem Natriumbicarbonat in zwei Portionen extrahiert. Die vereinigten Bicarbonat-Extrakte wurden langsam in überschüssige 1. η Salzsäure gegossen, um 5-{5-Chlor-2-rnethoxyphenyl)oxazolidin-2,4-dion auszufällen (430mg, 39 %, Schmp. 179-181°Ci.
Beispiel 98 2-Chlor-6-methoxybenzaldehyd-cyanhydrin
Natriumbisulfit (41,6 g, 0,4 Mol) wurde zu einer gerührten Suspension von 2-Chlor-6-methoxybenzaldehyd {38,9 g, 0,23 Mol) in 5 50, ml Wasser gegeben- Das Gemisch wurde 1 h auf 50-550C, 20 min auf 65-68°C erwärmt- und dann auf 100C gekühlt. Eine Lösung von Kaliumcyanid (38,7 g, 0,75 Mol) in 200 ml Wasser wurde über 15 min zugegeben, was die Temperatur bei 10-130C hielt. Es wurde keine wesentliche exotherme Reaktion festgestellt. Das Gemisch wurde 15 min in einem Eis/Wasser-Bad gerührt, das Bad weggenommen und das Gemisch 65 min gerührt, wobei die Temperatur auf 1.8 C stieg. Das Reaktionsgemisch wurde mit 2 100 ml-Portionen Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Methylenchlorid-Extrakte wurden mit 150 ml Wasser gewaschen. Die 150 ml wässriger Extrakt wurden mit 100 ml frischem Methylenchlorid rückgewaschen. Alle organischen Schichten wurden vereinigt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum zu einem öl eingeengt, das beim Kratzen kristallines 2-Chlor-6-methoxybenzaldehyd-cyanhydrin (45,6 g, Rf 0,15 (CHCl3)) lieferte.
Eine-alternative Herstellung dieser Verbindung findet sich in Methode B, Beispiel 11.
2* J
Beispiel 99
2-{2-Chlor-6-methoxyphenyi)-2-fcrmoxyacetamid
2-Chlor-6-methoxybenzaldehyd-cyanhydrin {22,2 g, 0,113 Mol) wurde in Ameisensäure. (39,4 ml) bei 22 C gelöst. Das Gemisch wurde auf 10 C in einem Eiswasserbad gekühlt, und konz. Salzsäure (39,4 ml) wurde über 27 min zugetropft, wobei die Temperatur bei 10 bis 12 C gehalten wurde. Das Reaktionsgemisch wurde 5,5 h auf 2 0 bis 25 C erwärmt und dann über 10 min mit 220 ml Wasser versetzt, wobei eine schwach exotherme Reaktion festzustellen war. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wurde mit 235 ml Methylisobutylketon in drei Portionen extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über 54 g wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, mit 1 g Aktivkohle behandelt, über einen mit Diatomeenerde zuvor überschichteten Buchner-Trichter filtriert und im Vakuum unter Hexanverdrängung zu kristallinem 2-(2-Chlor-6-methoxy)-2-formoxy-acetamid eingeengt {17,7 g, Schmp. 70-73°C, PNMR/CDC^/ö 3,8 (s, 3 H), 5,6 (s, 1 H), 6,6-7,3 (m, 5 H), 7,9 (s, 1 H)).
Beispiel 100
2-(2-Chlor-6-methoxyphenyl)-2-hydroxyacetamid
Methode A
2-Chlor-6-methoxybenzaldehyd-cyanhydrin (700 mg, 3,5 mMol) wurde in 1,6 ml Ameisensäure gelöst. Konz. Salzsäure (1,6 ml) wurde zugesetzt und das Gemisch 4 h bei 20 C gerührt, wobei dünnschichtchromatographisch verfolgt wurde (49:1 Chloroform/ .. Methanol) .. . Das Reaktionsgemisch wurde dann zweimal' mit 25 ml-Portionen Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Äthylacetatextrakte wurden mit 25 ml 1 η Natronlauge zur Hydrolyse des Ameisensäureester-Zwischenprodukts -5 min ge-
rührt. Die organische Phase wurde abgetrennt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem Öl eingeengt, das beim Verreiben mit einem kleinen Volumen Äther kristallines 2-(2-Chlor-6-methoxyphenyl)-2-hydroxyacetamid ergab (500 mg, 65 %, Schrnp. 116-118°C). .
Methode B
2-(2-Chlor-6-methoxyphenyl)-2-formoxyacetamid (10 g) wurde in 50 ml Äthylacetat durch kurzes Erwärmen gelöst. Die erhaltene Lösung wurde mit 30 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung durch 3 0-minütiges Rühren ins Gleichgewicht gebracht. Die Äthylacetatschicht wurde abgetrennt,- über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, mit Aktivkohle behandelt, durch ein Diatomeenerde-Bett filtriert und im Vakuum zu einem Schaum eingeengt. Verreiben mit Hexan ergab 2-(2-Chlor-6-methoxyphenyl)-2-hydroxyacetamid (6,7 g, PNMR/CDCl^/ö: 7,9 ppm, Peak vergangen, umfaßt 2 Dubletts zwischen 5,1 und 5,9 ppm (OH-CH-Splitting), die zu einem Singulett bei 5,6 ppm (CH) bei D-O-Austausch zusammenfallen).
Beispiel 101
5-(2-Chlor-6-methoxyphenyl)oxazolidin-2,4-dion
Methode A
2-(2-Chlor-6-methoxyphenyl)-2-formoxyacetamid (17,4 g, 0,071 Mol), Methanol (122 ml) und Dimethylcarbonat (22,6 g, 0,2 3 Mol) wurden vereinigt und das Gemisch 30 min gerührt. Natriumethylat (12,9 g, 0,24 Mol) wurde zugesetzt und das Gemisch 30 min gerührt. Natriummethylat (12,9 g, 0,24 Mol) wurde über 30 min portionsweise zugesetzt, wobei die Temperatur von 22 auf 55 C stieg. Nach 15 min wurde das Reaktionsgemisch in 260 ml kaltes, gerührtes Wasser gegossen,(1,7 g) Aktivkohle wurde zugesetzt, das Gexaisch 2 min gerührt und
durch ein Diatomeenerde-Polster mit 80 ml kaltem Wasser zum überführen und Waschen filtriert. Der pH-Wert wurde durch Zugabe von 30 ml konz. Salzsäure auf weniger als 1 eingestellt, wobei die Temperatur von 5 auf 15 C stieg. Die Aufschlämmung wurde 3,5 h bei 8 bis 15 C granuliert, und Rohprodukt wurde abfiltriert und in einem Luftofen bei 40 C auf 27 g teilweise getrocknet. Das teilweise getrocknete Produkt wurde in 150 ml Aceton bei 50 C gelöst und durch Filtrieren geklärt. Die Hälfte des Acetons wurde destiliativ entfernt und die zweite Hälfte wurde unter gleichzeitiger Zugabe von 150 ml Äthylacetat entfernt. Schließlich wurde das Volumen auf 50 ml verringert {Destillationskopftemperatur 77°C) . Das Gemisch wurde auf 10°C gekühlt und 1 h granuliert. Filtrieren mit Äthylacetat- und Hexan-Wäsche, erneutes Suspendieren, erneutes Filtrieren und Luftrocknen bei 40 C lieferte gereinigtes 5-{2-Chlor-6-methoxyphenyl)-oxazolidin-2,4-dion (13,1 g, 67 %, Schmp. 203-2050C).
Methode B .
Kaliurn-tert.-butylat (2,50 g, 22 mMol) und Diäthyloarbonat (2,63 g, 22 mMol·) wurden in 30 ml tert.-Butanol aufgenommen. 2-(2-Chlor-6-methoxyphenyl)-2-hydroxyacetamid (2,40 g, 11 mMol) wurden zugesetzt und das Gemisch 1,5 h auf Rückfluß erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt, durch Zugabe von 50 ml 1 η Salzsäure abgeschreckt und mit 2 100 ml-Portionen Chloroform extrahiert. Die zusammengelegten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zu einem öl eingeengt, das unter Vakuum kristallisierte. Umkristallisieren aus 100 ml Toluol lieferte gereinigtes 5-(2-Chlor-6-methoxyphenyl)oxazolidin-2,4-dion (2,26 g, 84 %, Schmp. 200-2030C) .
Methode C
Nach der gleichen Arbeitsweise wie für Methode A dieses Beispiels wurde 2-(2-Chlor-6-methoxyphenyi-2-hydroxyacetamid (38 g., 0,17 Mol) in 260 ml Methanol mit Dimethylcarbonat (44,1 g, 0,49 Mol) und Natriummethylat (27,4 g, 0,51 Mol) zu umkristallisiertem 5- (2-Chlor-6-methoxyphenyl) oxazolidin-2,4-dion umgesetzt (31,6 g, 76 %, Schmp. 204-2050C, PNMR/DMSO/6 3,80 (s, 3 H), 4,20 (s, breit, 1 H), 6,40 (s, 1 H), 7,00-7,18 (m, 2 H), 7,35-7,61 (m, 1 H)).
Analyse ber. für C10HgO4NCl: C 49,71, H 3,34, N 5,80
Cl 14,67; Neutr „ -äquiv. 241 .,6 gef.: C 49,64, H 3,66, N 5,79
Cl 14,45, Neutr.-äquiv. 243
Beispiel 102 -
2-Chlor-6-fluorbenzaldehyd-cyanhydrin
2-Chlor-6-fluorbenzaldehyd (33,4 g, 0,2 Mol), wurde in 300 ml Wasser suspendiert, Natriumbisulfit (41,6 g, 0,4 Mol) wurde zugesetzt und das Gemisch 3 h bei 50-580C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 20°C gekühlt, 200 ml Methylenchlorid wurden zugesetzt und es wurde weiter auf 6°C gekühlt. Kaliumcyanid (40,7 g, 0,6 Mol) in 200 ml Wasser wurde dann zu dem gerührten Zweiphasensystem gegeben. Die Temperatur stieg während dieser Zugabe auf 12 C. Nach 60 min Rühren bei 100C wurden die Schichten getrennt und die wässrige Schicht mit 2 100 ml-Portionen frischen Methylenchlorids gewaschen. Die vereinigte organische Schicht und Methylenchlorid-Extrakte, wurden in 200 ml gesättigter "Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum zu einem nicht ganz trockenen Öl eingeengt (41,8 g, Rf 0,15 (CH3Cl), der Ausgangs-Aldehyd hat einen JLf-Wert von 0,6).
- 8Ö Beispiel 103 2-(2-Chlor-6-fluorphenyi)-2-hydroxyacetamid.
Das Cyanhydrin des Beispiels 102 (5,0 g) wurde in (10 ml) Ameisensäure gelöst. Konz. Salzsäure (10 ml) wurde portionsweise zugesetzt und das Reaktionsgemisch 2,S h bei Raumtemperatur gerührt, auf 180 ml Eisstücke gegossen und mit 2 Portionen Äthylacetat, extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit 1 η Natronlauge, mit Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zu einem festen Produkt (4,4 g) eingeengt. Umkristallisieren aus Toluol lieferte gereinigtes 2- (2-Chlor-6-fluorphenyl) -2-hydroxyacetamid (3,28 g, Schmp. 124--127°C).
Analyse ber. für CgH NO2ClF: C 47,20, H 3,46, N 6,88 ' gef.: C 47,05, H 3,43, N 6,87.
Beispiel 104
5- (2-Chlor-6-fluorphenyl)oxazolidin-2,4-dion
Methode A
2-(2-Chlor-6-fluorphenyl)-2-hydroxyacetamid (26,7 g, 0,13 Mol) wurde mit 200-ml Methanol zusammengebracht.- Dimethylcarbonat (33,7 g, 0,37 Mol) wurde zugesetzt und das Gemisch einige Minuten gerührt, um zu lösen. Natriummethylat (20,6 g, 0,38 Mol) wurde über 25 min zugesetzt, wobei die Temperatur auf 54 C stieg. Nach 2-stündigem Rühren wurde das Reaktionsgemisch in 1. 1 Eis/Wasser gegossen. Das abgeschreckte Reaktionsgemisch wurde durch tropfenweise Zugabe von 6 η Salzsäure -stark angesäuert und das ausgefallene Produkt durch Filtrieren gewonnen und bei 4 00C teilweise getrocknet (31 g) . Das teilgetrocknete Produkt wurde in 100 ml Aceton aufgenommen, mit Aktivkohle behandelt, mit 2 0 ml Aceton zum Überführen und Waschen filtriert, mit 120 ml Äthylacetat verdünnt, im Vakuum
auf die Hälfte des Volumens eingeengt, mit 80 ml frischem Äthylacetat verdünnt, im Vakuum auf 100 ml eingeengt, langsam und unter Rühren mit 100 ml Hexan verdünnt, granuliert und filtriert, um gereinigtes 5-(2-Chlor-6-fluorphenyl)oxazolidin-2,4-dion (18,8 g, Schmp. 151-154°C) zu ergeben. Zwei weitere Ausbeuten (6,7 g insgesamt) wurden durch Einengen der Mutter-. lauge erhalten.
Methode B
2-(2-Chlor-6-fluorphenyl)-2-hydroxyacetamid (3g, 15 ΊηΜοΙ) wurden in 4 0 ml tert.-Butanol und Dimethylcarbonat (2,7 g, 2,5 ml, 30 mMol) aufgenommen. Kalium-tert.-butylat (3,4 g, 30 mMol) wurde portionsweise zugesetzt und das Reaktionsgemisch 65 min auf Rückfluß erwärmt, auf Raumtemperatur gekühlt, durch portionsweise Zugabe von 60 ml 1 η Salzsäure abgeschreckt, in 200 ml Wasser gegossen und mit drei Portionen Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser, mit Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet/ filtriert und eingeengt, um 5-(2-Chlor-ß-fluorphenyl)oxazolidin-2,4-dion (3,5 g) zu ergeben. Gereinigtes Produkt wurde durch Umkristallisieren aus Toluol (3,0 g, Schmp. 156-158°C) erhalten.
Beispiel 105
2 ι ö-Dichlorbenzaldehyd-cyanhydrin
Natriumbisulfit (10,7 g, 0,103 Mol) wurde in 150 ml Wasser gelöst und auf 50 C erwärmt. 2,6-Dichlorbenzaldehyd (15 g, 0,086 Mol) wurde zugesetzt und 1,5 h weiter auf 50°C erwärmt. Das Gemisch wurde auf 00C gekühlt, mit 150 ml Äther über- :-schichtet, und ein Gemisch aus Natriumcyanid (4,66 g, 0,095 Mol) und 100 ml Äther wurde über 10 min zugetropft. Das. Zweiphasensystem wurde 1 .h bei 0 C gerührt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und die wässrige Schicht mit zwei weiteren Portionen Äther extrahiert. Die organischen Schichten
wurden vereinigt, mit Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockne eingeengt f um das Cyanhydrin des 2,C-Dichlorbenzaldehyds zu ergeben (15,9 g, 91 %, Schmp. 79-82°C. IR (KBr) 3333, 1563, 1435, 1042 cm"1).
Beispiel 106
2- (2 , 6-Dichlorphenyl) -2-hydroxyacetarnid
Das 2,6-Dichlorbenzaldehyd-cya'nhydrin (10 g, 0,049 Mol) wurde in 30 ml Ameisensäure gelöst. Konz. Salzsäure (30 ml) wurde über 3 min zugesetzt und das Gemisch bei Raumtemperatur 2,5 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf 300 ml Eisstücke gegossen und mit 3 Portionen Äthylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereinigt, nacheinander mit Wasser, 3 Portionen 1 η Natronlauge und Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zu 2-(2,6-Dichlorphenyl)-2-hydroxyacetamid eingeengt (5,56 g, 52 %, Schmp. 155-158°C, IR (KBr) 3390, 3106, 1667, 1425, 1047 cm"1).
Beispiel 107
5- (2,6-Dichlorphenyl)oxazolidin-2,4-dion
Kalium-tert.-butylat (5,16 g, 0,046 Mol) wurde in 60 ml tert.-Butanol gelöst. Dimethylcarbonat (4,14 g, 0,046 Mol) und dann 2-(2,6-Dichlorphenyl)-2-hydroxyacetamid (5 g, 0,023 Mol) wurden zugesetzt. Die Suspension wurde 2h auf Rückfluß erwärmt und auf Raumtemperatur gekühlt. Salzsäure (.4 6 ml, 1 n) und dann 100 ml Wasser wurden zugesetzt und das Gemisch mit 3 Portionen Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockne eingeengt. Umkristallisieren des Rückstands aus Toluol lieferte gereinigtes. 5-(2,6-Dichlor-
phenyl)oxazolidin-2,4-dion (3,15 g, 50 %, Schmp. 151-153°C) IR (KBr) 1818, 1739, 1724, 1434, 1377 cm"1).
Analyse ber. für C9H5O3NCl2: C 43,93, H. 2,05, N 5,69 gef-: C 44,13, H 2,38, N 5,92.
Beispiel 108
5-(2-Chlor-6-methoxyphenyl)oxazolidin-2,4-dion
5-(2-Chlor-6-fluorphenyl)oxazolidin-2,4-dion (22 g, 0,096 MoI) wurde in einem Gemisch aus Diraethylsulfoxid (100 ml) und Methanol (31,5 ml) aufgenommen. Natriummethylat (10,8 g, 0,2 Mol) wurde über 4 min zugesetzt, wobei die Temperatur des Reaktionsgemische auf 57°C stieg. Der Einfachheit halber konnte das Reaktionsgemisch 16h bei Raumtemperatur stehen, bevor 5 h auf 1060C erwärmt wurde. Nach dem Abkühlen auf 65 C wurde das Reaktionsgemisch in 450 ml Eis/Wasser gegossen, mit Aktivkohle behandelt, filtriert und mit konz. Salzsäure stark angesäuert. Das ausgefallene Produkt wurde durch Filtrieren gewonnen und der nasse Filterkuchen in 100 ml Toluol aufgeschlämmt. Wasser wurde durch azeotrope Destillation im Vakuum abgezogen. Der verbliebene Brei wurde durch Zugabe von 100 ml Aceton und Erwärmen in Lösung gebracht. Nach dem Klären wurde das Aceton im Vakuum abgezogen (Endvolumen 70 ml). Filtration lieferte gereinigtes 5-(2-Chlor-6-methoxyoxazolidin-2,4-dion (20,3 g, Schmp. 199-2020C). Eine niedriger schmelzende zweite Ausbeute (0,9 g) wurde aus der Mutterlauge erhalten.
Beispiel 109
-5- (2-Fluor-6-methoxyphenyl)oxazolidin-2,4-dion 5- (2,6-Difluorphenyl)oxazolidin-2,4-dion (2,0 g, 9,4 mMol)
wurde in 50 ml Dimethylsulfoxid gelöst. Methanol (5 ml) und dann Kalium-tert.-butylat (2,11 g, 18,8 mMol) wurden zugegeben und das Reaktionsgemisch in einem auf 1550C gehaltenen Ölbad 4 h erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt, in ,200 ml 1 η Salzsäure gegossen und mit drei Portionen Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser und dann mit Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zu Feststoffen eingeengt. Die Feststoffe wurden in 1 η Natronlauge aufgenommen und die Lösung mit drei Portionen Äthylacetat gewaschen und dann mit 1 η Salzsäure angesäuert, um gereinigtes 5-(2-Fluor 6--methoxyphenyl) oxazolidin-2,4-dion (1,32 g, 62 %, Schmp. 138-142°C) auszufällen. Zur Analyse wurde das Produkt aus Toluol umkristallisiert (930 mg rückgewonnen, Schmp. 139-
Analyse ber. für C10HgO4NF: C 53,34, H 3,58, N 6,22 gef.: " C 53,17, H 3,54, N 6,14.
Beispiel 110
5- (2-Chlor-6-rnethylthiophenyl)oxazolidin-2,4-dion
Kalium-tert.-butylat {2 34 mg, 2,1 mMol) wurde in 2,0 ml Dimethylsulfoxid aufgenommen. Methylmercaptan (0,16 ml, 146 mg, 3,0 mMol) wurde in das Reaktionsgemisch einkondensiert. Schließlich wurde 5-(2-Chlor-6-fluor)oxazolidin-2,4-dion (229 mg, 1,0 mMol) zugesetzt und das Reaktionsgemisch 16 h auf 1000C erwärmt, auf Raumtemperatur gekühlt, in 10 ml 1 η Salzsäure gegossen und mit drei Portionen Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit zwei Portionen Wasser und einer Portion Salzlösung gewaschen, mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zu einem Öl (223 mg) eingeengt. Kristallisieren aus Isopropanol/Hexan lieferte gereinigtes 5- (2-Chlor-S-
methylthiophenyl)oxazolidin-2,4-dion (58 mg, Schmp. 136-138°C). Beispiel 111 5- (5-Cyano-2-methoxy)oxazolidin-2,4-dion
5-(5-Brom-2-methoxy)oxazolidin-2,4-dion (8 g, 0,028 Mol) wurde in 50 ml Dimethylformamid gelöst. Kupfer(I)cyanid ((CuCN)2/ 7,52 g, 0,042 Mol) wurde zugesetzt und das Reaktionsgemisch 22 h auf Rückfluß erwärmt.. Um die Umsetzung vollständig zu machen, wurde eine weitere Zehntelportion (752 mg) Kupfer- · cyanid zugesetzt und weitere 7 h rückflußgekocht. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt und der größte Teil des Dimethylformamids im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wurde zwischen Äthylacetat (250 ml) und 1 η Salzsäure (250 ml) verteilt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, nacheinander mit zwei Portionen frischer 1 η ,Salzsäure, zweimal mit 100 ml-Portionen 10%igen Eisen (III)Chlorids in 3 η Salzsäure und einmal mit Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zu Feststoffen eingeengt. · Umkristallisieren aus Toluol/Methanol lieferte gereinigtes 5-(5-Cyano-2-methqxy)oxazolidin-2,4-dion in zwei Ausbeuten (3,32 und 0,45 g,. 58 %, Schmp. 207-2090C, m/e 232) .
Beispiel 112 5-Phenyl-oxazolidin-4-on-2-thion
Kaliumcyanid (3,95 g, 0,06 Mol), Kaliumthiocyanat (4,85 g, •0,05 Mol) und 6 ml Wasser wurden vereinigt und in einem Eis/ Wasserbad gerührt. Benzaldehyd (5,3 g, 0,05 Mol) wurde zugetropft. Nach 20 min Rühren fiel eine nahezu homogene, hellgelbe Lösung an. Unter ständigem Rühren im Eiswasserbad
wurde 30%ige Salzsäure (20,5 ml) über 20 min zugetropft. Die erhaltene trübgelbe Losung wurde auf einem Dampfbad 1 h erwärmt, was zur Abscheidung eines Öls geringerer Dichte als die Lösung führte. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt s mit 5 0 ml Wasser verdünnt und die erhaltenen Feststoffe (6,23 g) durch Filtrieren gewonnen. Umkristallisieren aus Wasser ergab rohes 5-Phenyl-oxazolidin-4-on-2-· thion in zwei Ausbeuten (Schmp. 123-126°C, m/e 1P3). Eine dritte Menge war 5-Phenyloxazolidin-2,4-dion (vgl. nächstes Beispiel). Die erste und zweite Menge wurden vereinigt und ein zweites Mal aus Wasser umkristallisiert (Schmp. 132-1350C, Lit.-Schmp. 1300C) .
Beispiel 113 5-Phenyloxazolidin-2,4-dion
Bei dem im vorherigen Beispiel beschriebenen Umkristallisieren aus Wasser wurde eine dritte Produktmenge erhalten, die 5-Phenyloxazolidin-2,4-dion war (0,222 g, Schmp. 104,5-105,50C).
Analyse ber. für C9H7NO3: C 61,01, H 3,98, N 7,91 gef.: C 60,82, H 4,16, N 7,69
Andererseits wird 5-Phenyl-oxazolidin-4-on-2-thion in 5-Phenyloxazolidin-2,4-dion nach der Methode des Beispiels umgewandelt.
Beispiel 114
5-Hydroxy-5-phenyl-2,4,6 (1H,3H,5H)-pyrimidintrion
Isopropyläther (40 ml) wird auf -70UC gekühlt. Butyllithium in Hexan (2,4 m, 10 ral, 24 mMol) wird über 10 min zugesetzt, wobei die Temperatur bei -70 bis -6O0C gehalten wird. Phenyl-
bromid (3,14 g, 20 mMol) wird über 20 min zugesetzt, wobei die Temperatur bei -72 bis -68°C gehalten wird. Das Gemisch wird weitere 30 min bei -72 bis -700C gerührt. Sublimiertes Alloxan (3 g, 21 mMol) in 25 ml Tetrahydrofuran wird über 40 min zugegeben, wobei die Temperatur bei -70 bis -65°C gehalten wird. Bei dieser Temperatur wird weitere 15 min gerührt. Das Kühlbad wird entfernt und das Reaktionsgemisch 1 h bei Raumtemperatur gerührt, dann auf 50C gekühlt. Salzsäure (1 n, 40 ml) wird langsam zugegeben, und die organische Phase wird abgetrennt. Die wässrige Phase wird mit 35 ml Äthylacetat extrahiert. Die organische Phase und Extrakt werden vereinigt, mit 10 ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zu 5-Hydroxy-5-phenyl-2,4,6(1H,3H,5H)-pyrimidintrion eingeengt.
Andererseits wird Phenylbromid in Isopropyläther in das entsprechende Grignard-Reagens durch Umsetzen mit Magnesxumdrehspänen umgewandelt. Das Reagens wird abgekühlt und mit wasserfreiem Alloxan umgesetzt, wie oben beschrieben.
Nach den gleichen Arbeitsweisen wird 2-Bromanisol, 2-Äthoxyphenylbromid, 2-Brom-4-fluoranisol, 2-Brom-4-chloranisol, 2-Bromtoluol und 2-Fluorphenylbromid jeweils in die folgenden Verbindungen umgewandelt:
5-Hydroxy-5-{2-methoxyphenyl)-2,4,6(1H,3H,5H) pyrimidintrion,
5-(2-Ä"thoxyphenyl)-5-hydroxy-2f4 , 6 (1 H , 3H, 5H)-pyrimidintrion,
5- (5-Fluor-2-methoxyphenyl)-5-hydroxy-2,4,6(1H, 3H,5H)pyrimidintrion,
5-{5-Chlor-2-methoxyphenyl)-5-hydroxy-2,4,6(1H, 3H,5H)pyrimidintrion
5-Hydroxy-5-(2-methylphenyl)-2,4,6(1H,3H,5H)-pyrimidintrion und
-s8 - ζ
5-(2-Fluorphenyl)-5-hydroxy-2,4,6(1H,3H,5H)-pyrimidintrion. .
Beispiel 115 5-Phenyloxazolidin-2,4-dion
5-Hydroxy-5-phenyl-2 ,4 ,6 (1H,3H,5H) -pyrimidintrion (0,7 g) wird in 15 ml 1 η Natronlauge gelöst, bei Raumtemperatur 5 min gerührt, mit Äthylacetat extrahiert, mit etwa 1 ml Eisessig schwach sauer gemacht und mit 25 ml Äthylacetat extrahiert. Der letztere Äthylacetatextrakt wird mit etwa 6,5 ml Wasser rückgewaschen, über ein Bett aus wasserfreiem Magnesiumsulfat filtriert und eingeengt, um 5-Phenyloxazplidin-2,4-dion zu ergeben.
Nach der gleichen Arbeitsweise werden die anderen Pyrimidintrione des vorherigen Beispiels umgewandelt in:
5- (2-Methoxyphenyl)oxazolidin-2,4-dion, 5- (2-Äthoxyphenyl)oxazolidin-2,4-dion, 5-(5-Fluor-2-methoxyphenyl)oxazolidin-2,4-dion, 5- (5-ChIor-2-methoxyphenyl) oxazolidin-2 ,-4-dion, 5-(2-Methylphenyl)oxazolidin-2,4-dion und 5-(2-Fluorphenyl)oxazolidin-2,4-dion.
Beispiel 116
5-Hydroxy-5-(2-methoxy-5-methylphenyl-2,4,6(1H,3H,5H)-pyrimidintrion
4-Methylanisol (2,4 g) und Alloxan-Hydrat werden in 25 ml "-"warmem Äthanol gelöst. Salzsäure (3 ml, 1 n) wird zugegeben und das Gemisch Ϊ5 min rückflußgekocht. Es wird gekühlt, und das Äthanol wird abdestiiliert unter gleichzeitiger Zugabe von 15 ml Wasser, um 5-Hydroxy-5-(2-methoxy-5-methy!phenyl)-2,4,6(1H,3H,5H)-pyrimidintrion auszufällen.
- 89 Beispiel 117 5- (2-Methoxy-5-methylphenyl)oxazolidin-2,4-dion
Nach der Arbeitsweise des Beispiels 115 wird 5-Hydroxy-•5-(2-methoxy-5-methylphenyl)-2,4,6(1H,3H,5H)-pyrimidintrion in 5-(2-Methoxy-5-methylphenyl)oxazolidin-2,4-dion umgewandelt.
Beispiel 118
Natrium-5-(5~chlor-2~methoxyphenyl)oxazolidin-2,4-dion
5-(5-Chlor-2-methoxyphenyl)oxazolidin-2,4-dion (5,0 g) wurde in 200 ml Methanol gelöst. Eine Lösung von 830 mg Natriumhydroxid in 25 ml Methanol wurde zugegeben und das Gemisch bei Raumtemperatur 1 min gerührt. Unter Rühren wurden 1,25 1 Äther zugesetzt, um das gewünschte Produkt auszufällen (4,56 g, Schmp. 224-226°C (Zers.)). Umkristallisieren aus absolutem Äthanol und Isopropyläther ergab gereinigtes Natrium-5-(5-chlor-2-methoxyphenyl)oxazolidin-2,4-dion (4,07 g, Schmp. 224-226°C (Zers.)).
Analyse bär. für C10H7O4NClNa.1,5 H3O:
C 41,32, H 3,47, N 4,82 gef.: C 41,56, H 3,22, N 4,97.
Beispiel 119 ,
Natrium-5-(2-Chlor-6-methoxyphenyl)oxazolidin-2,4-dion
Durch Erwärmen auf 35°C wurde 5-(2-Chlor-6~methoxyphenyl)-oxazolidin-2,4-dion (22,6 g, 0,098 Mol) in einem Gemisch aus 300 ml Äthylacetat und 200 ml Tetrahydrofuran gelöst
und die Lösung durch Filtrieren mit 35 ml Tetrahydrofuran zum Überführen und Waschen geklärt. Die Mutterlauge, nun bei Raumtemperatur, wurde mit 100 ml Äthylacetat verdünnt und dann wurde Natriummethylat (5,06 g, 0,094 1· Mol) in 25 ml Methanol zugesetzt. Wasser (4,8 inl) wurde zugegeben und die Kristallisation durch Kratzen oder Animpfen induziert. Nach 4-stündigem Granulieren erbrachte das Filtrieren das gewünschte Natriuiiisalz (21 g) . Wiederaufschlämmen in einem Gemisch aus 200 ml Äthylacetat und 2 ml Wasser ergab gereinigtes Natrium-5-(2--chlor-6-methoxyphenyl)oxazolidin-274-dion (19,6 g, Schmp. 96-98aC).
Analyse ber. für C. 0H_O.NClNa ^'2H2O:
C 40,08, H 3,70, N 4,57, Ma 7,67, Cl 11,83, H5O 12,02 gef.:C 39,92, H 3,89, N 4,75, Na 7,81, Cl 11,59, H3O 11,69
Wasser wird durch Trocknen im Vakuum für 3 h bei 60°C entfernt.
Analyse ber. für C10H7O4NClNa:
C 45,56, H 2,68, N 5,31, Na 8,72, Cl 13,45 gef.:C 45,11, H 3,06, N 5,27, Na 8,52. Cl 12,89.
Freie Säure (6,86 g) wurde aus der Mutterlauge durch teilweises Einengen, Extrahieren mit überschüssiger Natronlauge und Ansäuern des basischen Extrakts mit 6 η Salzsäure gewonnen.
Beispiel 120
3-Acetyl-5-(5-chlor-2-methoxyphenyl)-oxazolidin-2,4-dion --- —"Methode" A
Bei Raumtemperatur wurde 5- (5-Chlor-2-methoxyphenyl)-oxazolidin-2,4-dion (1,21 g, 5 mMol) in 25 ml 1,2-Dichloräthan suspendiert.
Triäthylamin (505 mg, 0,7 ml, 5 mMol) wurde zugesetzt und das Gemisch 1 min gerührt, um Lösung zu erreichen. Acetylchlorid (393 mg, 0,36 ml, 5 mMol) wurde zugesetzt und das Gemisch 1 h gerührt. Das Reaktionsgemische wurde zu 5 ml eingeengt, und Feststoffe wurden durch Zugabe von etwa 25 ml Äther ausgefällt. Die isolierten Feststoffe wurden zwischen Chloroform und gesättigtem Natriumbicarbonat verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit frischem Bicarbonat und dann mit Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und zu 3-Acetyl-5-(5-chlor-2-methoxyphenyl)oxazolidin-2,4-dion eingeengt (910 mg, 64 %, Schmp. 161-164°C, PNMR(DMSO-d6/6 2,5 (s, 3H), 3,9 (s, 3H), 6,0 (s, 1H), 7,4 (in, 3H)).
Nach der gleichen Methode, aber unter Ersatz des Acetylchlorids durch eine äquivalente Menge an Isobutyrylchlorid wird 5-(5-Chlor-2-methoxyphenyl)oxazolidin-2,4-dion in 5-(5-ChIor-2-methoxyphenyl)-3-isobutyryl-oxazolidin-2,4-dion umgewandelt.
Nach der gleichen Methode, aber unter Ersatz des Acetylchlorids durch eine äquivalente Menge an Dimethylcarbamoylchlorid wird 5-(5-Chlor-2-methoxyphenyl)oxazolidin-2,4-dion in 5-(5-Chlor-2-methoxyphenyl)-3-dimethylcarbamoyloxazolidin-2,4-dion umgewandelt.
Methode B
5-(5-Chlor-2-methoxyphenyl)-oxazolidin-2,4-dion (100 mg) wurde in 2,5 ml Tetrahydrofuran gelöst. Überschüssiges Essigsäureanhydrid (4 Tropfen) wurde zugesetzt, und das Gemisch konnte 16h bei Raumtemperatur stehen. Eindampfen ^urJrockne liefert 3-Acetyl-5- (5-chlor-2~methoxyphenyl) oxazolidin-2,4-dion (Rf 0,75 (1:1 Äthylacetat/Chloroform, Schmp. 160-1620C).
Nach der gleichen Methode wurde unter Ersatz des Essigsäureanhydrids durch Acetameisensäure-Reagens 5- (5-Chlor-2-rnethoxyphenyl)-oxazolidin-2,4-dion in. 3-Formyl-S-(5-chlor-2-methoxyphenyl) oxazolidin-2 ,4-dion umgewandelt.
Beispiel 121
5- (5-Chlor-2-methoxyphenyl) -S-cyclohexylcarbamoyl-oxazolidin-2,4-dion
5-(5-Chlcr-2-methoxyphenyl)oxazolidin-2,4-dion (1,21 g, 5 mMol) wurde in 5 0 ml . 1 ,2-Dichioräthan suspendiert. Triäthylamin (1 Tropfen) und dann Cyclohexylisocyanat (626 mg, 5 mMol) wurden zugegebsn. Das Reaktionsgemisch wurde 19 h bei Raumtemperatur gerührt, nacheinander mit zwei Portionen 1 η Natronlauge, zwei Portionen 1 η Salzsäure und einmal mit Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zu Feststoffen eingeengt. Umkristallisieren aus Toluol lieferte gereinigtes 5-(5-Chlor-2-methoxyphenyl)-3-cyclohexylcarbamoyloxazolidin-2,4-dion (435 mg, Schmp. 150-1530C, IR (KBr) 1818, 1761, 1527, 1493, 1364 cm"1).
Nach der gleichen Methode, aber unter Ersatz des Cyclohexylisocyanats durch 1 Äquivalent Propylisocyanat wurde 5-(5-Chlor-2-methoxyphenyl)oxazolidin-2,4-dion in 5-(5-Chlor-2-methoxyphenyl) -S-propylcarbamoyloxazolidin^ , 4-dion umgewandelt.
Beispiel 122
5- (5-Chlor-2-methoxyphenyl) -3-athoxycarbonyloxazolidin-
Natriurn-5- (5-chlor-2-methoxyphenyl) oxazolidin-2 ,4-dion (1r32 g, 5 mMol) 'aus Beispiel 118 wurde in 50 ml Toluol
suspendiert. Chlorameisensäureäthylester (708 mg, 5 mMol) wurde zugesetzt und das Reaktionsgemisch 4,5 h rückflußgekocht, 18 h bei Raumtemperatur gehalten, durch Filtrieren geklärt und zu einem öl eingeengt. Das öl wurde _. durch Verreiben mit einer kleinen Menge Äther (1,02 g) kristallisiert und aus Äthylacetat/Hexan umkristallisiert, was gereinigtes 3-Äthoxy-carbonyl-5-(5-chlor-2-methoxyphenyl-3-äthoxycarbonyl-oxazolidin-2,4-dion ergab (920 mg, 59'%, Schmp.. 100-1030C, m/e 315/313).
Analyse ber. für C13H12O6NCl: C 4S,77, H 3,86, N 4,47 gef.: C 49,99, H 4,00, N 4,57
Nach der gleichen Methode, aber unter Ersatz des Chlorameisensäureäthylesters durch eine äquivalente Menge Dimethylcarbamoylchlorid wird Natrium-5-(5-chlor-2-methoxyphenyl) oxazolidin-2 ,4-dion in 5-(5-Chlor-2-methoxyphenyl)-3-dimethylcarbamoyloxazolidin-2,4-dion umgewandelt.
Beispiel 123
3-Acetyl-5- (2-chlor-6-methoxyphenyl) oxazolidin-2 ,4-dion
5-(2-Chlor-6-methoxyphenyl)oxazolidin-2,4-dion (1,21 g, 5 mMol) wurde in 10 ml Tetrahydrofuran gelöst. Essigsäureanhydrid (613 mg, 0,57 rnl, 6 mMol) wurde zugegeben und die Lösung bei Raumtemperatur 4 4 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zu einem Öl eingeengt, zwischen Chloroform und gesättigter Natriumbicarbonatlösung verteilt. Die Chloroformschicht wurde mit frischer Bicarbonatlösung und dann mit Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zu einem Feststoff eingeengt. -Wiederaufschlämmen des Rückstands in etwa 5 0 ml Äther lieferte 3-Acetyl-5- (2-chlor-6-methoxyphenyl) oxazolidin-2,4-dion (790 mg, 56 %, Schmp. 132-135°C, m/e 285/283,).
Beispiel 124
5- i2-Chior-6-niethoxyphenyl) -3-methylcarbamoyl-oxazolidin--
2 A ^J -ϊ -*.
: 4 -UiUa
5-(2-Chlor-6-methcxyphenyl)oxazolidin-2,4-dion (1,21 g, 5 mMol) wurde in 25 ml 1,2-Dichloräthan suspendiert. Triäthylamin (1 Tropfen) und dann Methylisocyanat (285 mg, 0,29 ml, 5 inMol) wurde zugesetzt und das Gemisch 3 h bei Raumtemperatur gerührt, worauf Lösung eingetreten war. Das Reaktionsgemisch wurde mit 50 ml 1 ,2-Dichloräthan verdünnt, mit zwei Portionen, gesättigter Natriumbicarbonatlösung und dann mit Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zum Produkt eingeengt. Umkristallisieren aus.Chloroform/Hexan lieferte gereinigtes 5-(2-Chlor-6-methoxyphenyl)-3-methylcarbamoyloxazolidin-2,4-dion (1 ,04 g,-70 %, Schmp. 124-127°C (Zers.), m/e 300/298).
Beispiel 125
5-(2~Chlor-6-methoxyphenyl)-3-athoxycarbonyloxazolidin-2,4-dion
Wasserfreies Natrium-5-(2-chlor-6-methoxyphenyl)-oxazolidin-2,4-dion (542 mg, 2,06 mMol) aus Beispiel 119 und Chlorameisensäureäthylester (291 mg, 2,68 mMol) wurden mit 20 ml Toluol zusammengebracht und das Gemisch 3 h rückflußgekocht, auf Raumtemperatur gekühlt, weitere 16h gerührt und zu Feststoffen (415 mg) eingeengt. Die Feststoffe wurden aus Toluol umkristallisiert und lieferten .gereinigtes 5-(2-Chlor-6-methoxyphenyl)-3-äthoxycarbonyloxazolidin-2,4-dion (212 mg, Schmp. 196-2000C).
- 95 Beispiel 126
Optische Spaltung von 5- (5~Chlor-2-methoxy)oxazolidin-2 ,4-dion
5-(5-Chlor-2-methoxy)oxazolidin-2,4-dion (1,20 g, 5 roMol) und L- Cinchonidin (1,47 g, 5 mMol, [α] - 109,20C ) wurden unter Rückfluß in 10 ml Äthanol gelöst. Beim langsamen Kühlen auf Raumtemperatur kristallisierte das Salz (1,23 g, Schmp. 142-1440C, [aj^thano1 - 58,6°). Die Feststoffe wurden aufgehoben, die Mutterlauge wurde zwischen Äthylacetat und 1 η Salzsäure verteilt. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und : zur Trockne eingeengt (520 mg). Dieser Rückstand wurde in 20 ml Methanol aufgenommen und durch Zugabe von 30 ml Wasser umkristallisiert. Nach 20 min wurde eine erste Menge gewonnen
(157,4 mg, Schmp. 177,5-179°C, [a]^thano1 -6,6°). Eine zweite Menge aus der Mutterlauge war (-)-5-(5-Chlor-2-methoxy)-oxazolidin-2,4-dion mit 73 % optischer Reinheit. Umkristallisieren von 50 mg dieses Produkts aus 1 ml Methanol und 1,5 ml Wasser ergab ein Material von 85%iger optischer Reinheit
(25,4 mg, Schmp. 164-166°C, [a]^thano1 -22,14°).
Das zuvor aufgehobene feste Salz wurde durch Verteilen zwischen Chloroform und 1 η Salzsäure zersetzt, was nach Eindampfen der getrockneten Chloroformschicht 0,488 g Feststoffe ergab. Diese Feststoffe wurden in 20 ml Methanol aufgenommen und das Umkristallisieren von (+)-5-(5-Chlor-2-methoxy)--oxazolidin durch Zugabe von 30 ml Wasser induziert. Das Produkt wurde in zwei Mengen erhalten: 182,4 mg, Schmp. 173-174,5°C, [cc]^thano1 +26,66°, 103 mg, Schmp. 171-174°C,
[α] +27,06°. Umkristallisieren von 59 mg der ersten .'Menge aus. 3 ml Methanol und 1,5 ml Wasser ergab eine leichte Steigerung der Drehung (40 mg, Schmp. 171,5 bis 173°C,
[a]D thanDl +26,96°). Optische Shiftreagens-PNMR-Studien
mit Tris[3-(heptafluorpropylhydroxymethylen)-d-campherat] europium-III zeigten, daß das mit +27,06 drehende Material praktisch 100%ig optisch rein war.
Beispiel 127 "
2-(2-Methoxy-1-naphthyl)-2-trimethylsiloxyäthannitril
Nacrh der Arbeitsweise des Beispiels 7, aber mit Äther anstelle von Methylenchlorid, wurde 2-Methoxy-i-naphthaldehyd (25 g, 0,134 Mol) in 100 ml Äther mit Trimethylsilylcarbonitril (15,8 g, 0,16 Mol) in Gegenwart von Zinkjodid (0,266 g) zu festem 2-(2~Methoxy-1-naphthyl)-2-trimethylsiloxyäthannitril umgesetzt (36,7 g, PNMR/CuCl-./o: 0,2 (s, 9 H), 3,9 (s, 3 H), 6,6 (s, 1H), 7,0-8,0 und 8,4 - 8,6 (m, 6H)).
Beispiel 128
Äthyl-1-hydroxy-1- (2-methoxy-i-naphthyl) -methancarboxirnidat
Nach der Arbeitsweise des Beispiels 11 wurde 2-(2-Methoxyi-naphthyl) -2-trimethylsiloxyäthannitril (36,7 g, 0,128 Mol) in Äthyl-1-hydroxy-1-(2-methoxy-1-naphthyl) methancarboximidat (33 g, Öl, PNMR/CDCl^/ö: 1,0 (t, 3H), 3,8-4,3 (q und s, 5H)7 6,0 (s, 1 H), 7,0-8,1 (m, 6 H)). umgewandelt.
Beispiel 129
5- (2-Methoxy-1-naphthyl)oxazolidin-2,4-dion
Nach, der Arbeitsweise des Beispiels 12, mit der Ausnahme, daß 2,3 statt 2,0 Äquivalente Triäthylarnin verwendet wurden, wurde Äthyl-1-hydroxy-1 - (2-methoxy-i-naphthyl) methancarboximidat (16,5'g, 0,063 Mol) in 500 ml Tetrahydrofuran in Roh-
£u. fij £sm Ϊ *>J *
produkt umgewandelt. Umkristallisieren aus Äthylacetat/ Toluol ergab gereinigtes 5-(2~Methoxy-1-naphthyl)-oxazolidin-2,4-dion in zwei Mengen (7,7 g, Schmp. 199-2010C, IR (KBr) 1820, 1740 cm"1).
Analyse ber. für C14H1O4N: C 65,37, H 4,31, N 5,44 gef.: C 65,40, H 4,45, N 5,40
Beispiel 130
2- (2-Äthoxy-1 -naphthyl) -2-trimethyl-siloxyäthannitril
Nach der Arbeitsweise des Beispiels 127 wurde 2-Äthoxynaphthaldehyd (4,5 g, 2 2,5 mMol) in 5 0 ml Äther mit Tr imethylsilylcarbonitril (2,6 g, 27 mMol) in Gegenwart von Zinkjodid (50 mg) zu 2- (2-Äthoxy-1-naphthyl)-2-trimethylsiloxyäthannitril als Öl umgesetzt (5,8 g, PNMR/CDCl3/5: 0,2 (s, 9H), 1,4 (t, 3 H), 4,0 (g/ 2 H), 6,5 (s, 1 H), 7,0-8,0 (m, 5 H), 8,5 (s, 1 H)).
Beispiel 131
Äthyl-1 - (2-äthoxy-1 -naphthyl) -1 -hydroxy-methancarboximidat-Hydrochlorid
Nach der Arbeitsweise des Beispiels 2 wurde 2- (2-Äthoxy-1 naphthyl)-2-trimethylsiloxyäthannitril (5,8 g, 19,3 mMol) in 140 ml Äthanol, mit Chlorwasserstoff gesättigt, in Äthyl-1- (2-äthoxy-1-naphthyl) -1 -hydroxymethancarboximidat-Hydrochlorid umgewandelt (5,0 g, Schmp. 110-1120C)
- Se - 2 3 2 15 4
Beispiel 132
5-(2-Äthoxy~1-naphthyl)oxazolidin-2,4-dion .
Nach der Arbeitsweise des Beispiels 3 mit einer Reaktionszeit von 64 h bei Raumtemperatur nach Phosgen-Perfusion in der Kälte wurde Äthyl-1-(2-äthoxy-1-naphthyl) -1-hydroxymethancarboximidat-Hydrochlorid (5,0 g, 16,1 mMol) in 200 ml Tetrahydrofuran in aus Toluol urr.kristalliertes 5- (2-Äthoxy-1-naphthyl)oxazolidin-2,4-dion umgewandelt (0,57 g, Schmp. 221-224°C, m./e 271).
Beispiel 133
2- {2-Benzyloxy-1-naphthyl) -2-trimethylsiloxyäthannitril
Nach der Arbeitsweise des Beispiels 127 mit 48-stündiger Reaktionszeit wurde 2-Benzyloxy-1-naphthaldehyd (9,0 g, 0,034 Mol) in 80 ml Äther mit Trimethylsilylcarbonitril (4,0 g, 0,041 Mol) in Gegenwart von etwa 65 mg Zinkjodid zu 2- (2-Benzyloxy-1 -naphthyl) -2-trimethylsiloxyäthannitril, ein viskoses Öl, umgesetzt (10,0 g, PNMR/CDCl3/ö: 0,2 (s, 9 H), 5,2 (s, 2 H), 6,6 (s, 1 H), 7-8,4 "(m, 11 H)).
Beispiel 134
Äthyl-1- (2-benzyloxy-1-naphthyl) -1 -hydroxymethan-carboximidat-Hydrochlorid
Nach der Arbeitsweise des Beispiels 2 wurde 2-(2-Benzyloxy-1-naphthyl)2-trimethylsiloxyäthannitril (5,0 g, 0,014 Mol) _in j[90 ml gesättigter äthanolischer Salzsäure in festes Äthyl-1- (2-benzyloxy-1-naphthyl) -1 -hydroxymethancarboximidat-Hydrochlorid umgewandelt (4,0 g, PNMR(DMS0/6: 1,0 (t, 3 H) , .4,2 (q, 2 H) , 5,2 (s, 2 H) , 6,4 (s, 1 H) , 7,2-8,2 (m, 11 H)).
- 99 - 4 J«-
Beispiel 135
5-(2-Benzyloxy-1-naphthyl)oxazclidin-2,4-dion
Nach der Arbeitsweise des Beispiels 27, mit der Ausnahme, daß 2,1 Äquivalente statt 3,2 Äquivalente Triäthylamin eingesetzt wurden, wurde Äthyl-1-(2-benzyloxy-1-naphthyl)-1-hydroxymethancarboximidat-Hydrochlorid (4,0 g, 0,011 Mol) in 180 ml Tetrahydrofuran in aus Toluol umkristallisiertes 5-(2-Benzyloxy-1-naphthyl)oxazolidin-2,4-dion umgewandelt (1,61 g, Schmp. 197-199,5°C).
Analyse her. für C20H15O4N: . C 72,06, H 4,54, N 4,20 gef.: C 71,94/ H 4,60, 1-T 4,22.
Beispiel 136
2-{2-Fluor-1-naphthyl)-2-trimethylsiloxyäthannitril
Nach der Arbeitsweise des Beispiels 1 wurde 2-Fluor-1-naphthaldehyd (2,0 g, 11 mMol) in 80 ml Methylenchlorid mit Trimethylsilylcarbonitril (1,4 g, 1,8 ml, 14 mMol) in Gegenwart von Zinkjodid (20 mg) zu 2-(2-Fluor-1-naphthyl) 2-trimethylsiloxyäthannitril, ein öl, umgesetzt (2,7 g,
Rf 0,62 (CHCl3)) . ,
Nach der gleichen Methode wird 2-Chlor-1-naphthaldehyd .in 2-(2-Chlor-1-naphthyl)-2-trimethylsiloxyäthannitril umgewandelt.
Beispiel 137
~Äthyl-1- (2-f luor-1 -naphthyl) -1-hydroxymethancarboximidat-Hydrochlorid . ·
Bei 00C wurde 2-(2-Fluor-1-naphthyl)-2-trimethylsiloxy-
äthannitril (2,7) in 85 ml gesättigter äthanolischer Salzsäure gelöst und 1 h bei der gleichen Temperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zur Trockne eingeengt und mit Äther verrieben, um Äthyl-!-(2-fluor-1-naphthyl)-1-hydroxymethancarboximidat-Hydrochlorid zu ergeben (2,4 g, PNMR/DMSO/δ: 1,2 (t, 3 H), 4,6 (q, 2 H), 6,5 (s, 1 H), 7,4-8,4 (m, 6 H)).
Nach der gleichen Methode wird die entsprechende Chlorverbindung des vorherigen Beispiel ξ in Äthyl-1-(2-chlor-1 naphthyl)-1-hydroxymethancarboximidat-Hydrochlorid umgewandelt.
Beispiel 138
5-(2-Fluor-1-naphthyl)oxazolidin-2,4-dion
Mit Ausnahme einer Reaktionszeit von 16h nach Phosgen-Perfusion und 3,3 Äquivalenten Triäthylamin wurde nach der Arbeitsweise des Beispiels 3 Äthyl-1- (2-fluor-1-naphthyl)-i-hydroxymethancarboximidat-Hydrochlorid (2,4 g, 8 mMol) in 150 ml Tetrahydrofuran in aus Toluol umkristallisiertes 5-(2-Fluor-1-naphthyl)oxazolidin-2,4-dion umgewandelt (1,63 g, Schp. 153-154°C). Zur Analyse wurde das Produkt wieder aus Toluol umkristallisiert (1,15 g, Schmp. 152-154°C)
Analyse ber. für C13HgO3NF: C 63,69, H 3,29, N 5,71 gef.j C 63,69, H 3,29, N 5,71.
Nach der gleichen Methode wird die entsprechende Chlorverbindung des vorherigen Beispiels in 5-(2-Chlor-inaphthyl) oxazolidin-2 , 4-dion umgewandelt.
32 1 54
. Beispiel 139
2-(2-Methyl-1-naphthyl)-2-trimethylsiloxyäthannitril
Mit Ausnahme einer Reaktionszeit von 12h bei Raumtemperatür wurde nach der Arbeitsweise des Beispiels 1 2-Methyl-1-naphthaldehyd (0,52 g, 3 mMol) in 20 ml Methylenchlorid mit Trimethylsilylcarbonitril (0,40 g, 3,9 mMol) in Gegenwart von Zinkjodid (10 mg) zu festem 2-(2-Methyli-naphthyl) -2-trimethylsiloxyäthannitril (0,71 g, Rf 0,35 (Chloroform)) umgesetzt.
Beispiel 140
Äthyl-1 -hydroxy-1 - (2-methyl-1 -naphthyl) methancarboximidat-Hydrochlorid
Nach der Arbeitsweise des Beispiels 14 wurde 2-(2-Methyl-1-naphthyl)-2-trimethylsiloxyäthannitril (0,71 g, 2,6 mMol) in 25 ml gesättigter äthanolischer Salzsäure in Äthyl-1 -hydroxy-1 -<2-methyl-1 -naphthy] ) methancarboximidat-Hydrochlorid umgewandelt (0,48 g, PNMR/EMSC/δ: 1,2 (t, 3 H), 2,7 (s, 3 H), 4,6 (g, 2. H), 6,5 (s, 1 H), 7,2-8,4 (m, 6 H) .
Beispiel 141
5-(2-Methyl-1-naphthyl)oxazolidin-2,4-dion
Nach der Arbeitsweise des Beispiels 138 wurde Äthyl-1-hydroxy-1-(2-methyl-1 -naphthyl)methancarboximidat-Hydrochlorid -.-(0,47 g, 1,9 mMol) in 30 ml Tetrahydrofuran in aus Toluol uinkristallisiertes 5-(2—Methyl-1-naphthyl)oxazolidin-2,4-
dion (185 mg, Schmp. 145-147°C, m/e 241) umkristallisiert.
- 232 154
Umkristallisieren aus Hexan/Äther ergab eine Analysenprobe {Schmp. 147-1500C).
Analyse ber. für C14H11O3N: C 69,72, H 4,60, N 5,80 gef.: C 69,7S, H 4,87, N 5,74.
Beispiel 142
2-(2,6-Dimethoxy-i-naphthyl)-2-trimethylsiloxyäthannitril
Nach der Arbeitsweise des Beispiels 25 wurde 2 ,6-Dimethoxy-1-naphthaldehyd (2,3 g, 1.0,6 mMol) in 80 ml Äther mit Trimethylsilylcarbonitril (1,2 g, 12,7 mMol) in Gegenwart von 50 mg Zinkjodid zu festem 2-(2,6-Dimethoxy-1-naphthyl) 2-trimethylsiloxyäthannitril (3,5 g, Rf 0,75 (»1:1 Chloroform/Äthylacetat), PNMR/Äther, 6=6,8) umgesetzt.
Beispiel 143
Äthyl-1-(2,6-dimethoxy-1-naphthyl)-1-hydroxymethancarboximidat
Nach den Arbeitsweisen der Beispiele 2 und 11 (Methode A) , mit der Ausnahme, daß nur 2,5 h bei 0 C umgesetzt wurde, wurde 2- (2,6-Dimethoxy-1-naphthyl)-2-trimethylsiloxyäthannitril (3,3 g, 10 mMol) in 100 ml gesättigtem äthanolischem Chlorwasserstoff in Äthyl-1-(2,6-dimethoxy-1-naphthyl)-1-hydroxymethancarboximidat, ein Öl, umgewandelt (3,2 g, PNMR/CDC13/61-1,4 (t, 3H), 3,9-4,4 (m, 8 H), 6,0 (s, 1 H), 7,0-8,2 (m, 5-H).
- 103 - £ J Beispiel 144 5-(2,6-Dirnethoxy-i-naphthyl)oxazolidin-2,4-dion
Nach der Arbeitsweise des Beispiels 12, Methode A,.wurde Äthyl-1 -(2,6-dimethoxy-1-naphthyl)-1-hydroxymethancarboximidat (3,0 g) in 125 ml Tetrahydrofuran in das gewünschte Produkt überführt. Zum Isolieren wurde das Reaktionsgemisch durch langsames Eingießen in 200'ml Eisstücke abgeschreckt und mit zwei 100 ml-Portionen Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, zu halbfestem Materia]. (2,. 6 g) eingeengt und durch Verreiben mit Äther'kristallisiert, was 5-(2,6-Dimethoxy-1-naphthyl)-oxazolidin-2,4-dion lieferte (0,43 g, Schmp. 175-1800C, m/e 287) .
Beispiel 145
2-{7-Fluor-1-naphthyl)-2-trimethylsiloxyäthannitril
7-Fluor-1-naphthaldehyd (4,7 g, 0,026 Mol) in 150 ml Methylenchlorid wurde mit Trimethylsilylcarbonitril (3,4 g, 0,033 Mol) in Gegenwart von 50 mg Zinkjodid nach der Arbeitsweise des Beispiels 7 zu 2- (7-Fluor-1-naphthyl)-2-trimethylsiloxyäthannitril umgesetzt (6,2 g, PNMR/CDCl3/6 0,2 (s, 9H), 6,0 (s, 1 H), 7,2-8,0 (m, 6 H)).
Nach der gleichen Methode wird 7-Chlor-1-naphthaldehyd in 2- (7-Chlor-1-naphthyl) -2-trimethylsiloxyäthannitril umgewandelt.
- 104 Beispiel 146
Äthyl-1- (7-f luor-1-naphthyl) -1-hydroxymethancarboximidat-Hydrochlcrid
Nach der Arbeitsweise des Beispiels 2 wurde mit einer Reaktionszeit von 3 h bei 00C 2-(7-Fluor-1-naphthyl) -2-trimethylr-iloxyäthannitril (6,2 g) in 200 ml gesättigter äthanolischer Salzsäure in Äthyl-1 -(7-fluor-1-naphthyl)-i-hydroxymethancarboximidat-Hydrochlorid umgewandelt (6,6 g, Schmp. 135-1380C, PNMR/CDCl-^/ö: 1,2 (t, 3 H), 3,9-4,2 (q, 2 H), 5,6 (s, 1 H), 7,2-8,0 (m, 6 H)).
Nach der gleichen Methode wird die entsprechende Chlorverbindung des vorherigen Eeispiels in Äthyl-1-(7-chlor-inaphthyl) -1-hydroxymethancarboximidat-Hydrochlorid umgewandelt.
Beispiel 147
5- (7-Fluor-1-napthy1)oxazolidin-2,4-dion
Nach der Arbeitsweise des Beispiels 138 wurde Äthyl-1-(7-f luor-1 -naphthyl) -1 -hydroxyrnethancarboximidat-Hydrochlorid (6,6 g, 0,025 Mol) in 5-(7-Fluor-1-naphthyl)oxazolidin-2,4-dion umgewandelt (3,07 g, Schmp. 147-1500C).
Analyse ber. für C13HgO3NF: C 63,69, H 3,29, N 5,71 gef.: C 63,49, H 3,45, N 5,75
Nach der gleichen Methode wird die entsprechende Chlorverbindung des vorherigen Beispiels in 5-{7-Chlor-1-naphthyl)oxazolidin-2,4-dion umgewandelt.
Beispiel 148
5- (2-Naphthyl)oxazolidin-4-on-2-thion
Kaliumcyanid (4,9 g, 0,077 Mol) und Kaliumthiocyanat (6,2 g, 0,064 Mol) wurden mit 5^12 ml Wasser zusammengebracht und auf 00C gekühlt. 2-Naphthaldehyd (10 g, 0,064 Mol) wurde über 20 min zugetropft. Salzsäure (30%ig, 31,2 ml) wurde dann zugegeben und das Gemisch 1,5 h auf 9 0 C erwärmt, auf Raumtemperatur gekühlt, in 100 ml Wasser gegossen und filtriert. Die gewonnenen Feststoffe wurden zwischen 150 ml Chloroform und 100 ml 5%iger Natriumbicarbonatlösung verteilt. Die Chloroformschicht wurde mit 2 80 ml-Portionen frischer 5%iger Bicarbonatlösung extrahiert und diese mit der ursprünglichen Bicarbonatschicht zusammengebracht, angesäuert und das Produkt durch Filtrieren gewonnen (8,0 g, feucht). Umkristallisieren aus Toluol ergab gereinigtes 5-(2-Naphthyl)oxazolidin-4-on-2-thion (1,22 g, Schmp. 214-216°C, PNMR/CDCl3/6: 6,04 (s, 1 H), 7,1-8,0 (m, 7 H).
Beispiel 149
5- (2-Naphthyl)oxazolidin-2,4-dion
5-{2-Naphthyl) oxazolidin-4-on-2-thion (2,0 g, 8,2 rnMol) wurde teilweise in 25 ml wässrigem Äthanol bei 500C gelöst. Wasserstoffperoxid (30 %, 7 ml) wurde zugesetzt und das Gemisch 4 h rückflußgekocht. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt, mit Chloroform und Wasser verdünnt und die organische Schicht abgetrennt. Die organische Schicht wurde mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung extrahiert. Die Bicarbonatschicht wurde sorgfältig mit verdünnter Salzsäure angesäuert und das "ausgefallene'Produkt durch Filtrieren gewonnen. Umkristallisieren aus Toluol ergab gereinigtes 5-(2-Naphthyl)oxazolidin-2,4-dion (0,2 g, Schmp. 187-188°C, PNMR/CDCl3/6: 6,54 (s, 1 H), 7,3-8,1 (m, 7 H)).
. - 106 -
Analyse ber. für C13H9O3N: C 68,72, H 3,99, N 6,16 gef.: C 68,42, H 4,11, N 6,06.
Beispiel 150
5- (1-Naphthyl) oxaizclidin-4-on-2-thion
Nach der Arbeitsweise des Beispiels 148 wurde 1-Naphthylaldehyd {20 g, 0,128 Mol) in aus Toluol umkristallisiertes 5-(1-Naphthyl;oxazolidin-4~on-2-thion umgewandelt (2,6 g, Schmp. 164-165°C {erweicht bei 1550C), m/e 243, PNMR/CDCl3/6: 6,57 (s, 1 H), 7,2-8,2 (m, 7H)).
Beispiel 151
5- (1-Naphthyl)oxasolid!n-2,4-dion
Nach der Arbeitsweise des Beispiels 149 wurde 5-(1-Naphthyl) oxazolidin-4-on-2-thion (2,0 g, 8,2 mMol) in aus Toluol urnkristallisiertes 5-(1-Naphthyl)-oxazolidin-2,4-dion umgewandelt (0,31 g, Schmp. 188-189°C, m/e 227, PNMR/CDCl3/6: 5,88 (s, 1 H), 7,3-8,0 (m, 7H)).
Analyse ber. für C13H9NO3·0,25 H3O:
C 67,38, H 3,91, N 6,04 gef.: C 67,10, H 4,03, N 6,16.
Beispiel 152
2-(4-Fluorphenyl)-2-trimethylsiloxyäthannitril
4-Fluorbenzaldehyd (20 g, 0,16 Mol) und Zinkjodid (200 mg) wurden mit 100 ml Äther zusammengebracht und das Gemisch auf 0-5 C gekühlt. Trimethylsilylcarbonitril (19,1 g, 0,19 Mol) wurde zugetropft und das Gemisch über Nacht gerührt.
Das Reaktionsgemisch wurde mit 100 ml Äther verdünnt, und.weitere Isolierung nach den Methoden des Beispiels 1 lieferte 2-(4-Fluorphenyl)-2-trimethylsiloxyäthannitril als öl (31 ,7g). _ „.-.
Beispiel 153
Äthyl-1-(4-fluorphenyl)-1-hydroxymethancarboximidat-Hydrochlorid '
Nach der Arbeitsweise des Beispiels 2 wurde 2-(4-Fluorphenyl)-2-trimethylsiloxyäthannitril {31,7 g, 0,142 Mol) in 750 ml gesättigter äthanolischer Salzsäure zu Äthyl-1-(4-fluorphenyl)-1-hydroxymethancarboximidat-Hydrochlorid umgesetzt (33,8 g, Schmp. 131-1330C, PNMR/DMSO/6: 1,2 (t, 3 H), 4,6 (q, 2 H), 5,8 (s, 1 H), 7,0-7,7 (m, 4 H)). .
Beispiel 154
5- (4-Fluorphenyl)oxazolidin-2,4-dion
Nach der Arbeitsweise des Beispiels 1, aber mit einer Reaktionszeit von 48 h bei Raumtemperatur nach der Phosgen-Perfusion, wurde Äthyl-1-(4-fluorphenyl)-1-hydroxymethancarboximidat-Hydrochlorid (33,1 g, .0,14 Mol) in 1200 ml Tetrahydrofuran in aus Toluol umkristallisiertes 5-(4-Fluorphenyl)oxazolidin-2,4-dion umgewandelt (13,5 g, Schmp. 154-155°C, PNMR/DMSO/δ: 6,05 (s, 1 H), 7,0-7,7 (m, 4 H)).
Analyse ber. für CpHgO3NF: C 55,40, H 3,09, N 7,17 -5^ gef.:· C 55,29, H 3 ,40, N 7,29 . .
Eine zweite Menge wurde bei dem Umkristallisieren aus Toluol erhalten (1,2 g, Schmp. 137-1400C).
- 108-Beispiel 155
5~ {2-Chlor-6~rnethoxyphenyl} oxazolidine , 4-dion-Kapseln
Die folgenden Bestandteile werden zusammengebracht und
30 min gemischt:
Natrium-5- (2-chlcr--6-methoxyphenyl) -
oxazolidin-2 t 4-dion-Dihydrat 31 ,00*
Lactose, wasserfrei, U.S.P. 13,50 g
Maisstärke, getrocknet, U.S.P. 4,50 g
*entsprechend 25 g aktivem Wirkstoff (nicht-solvatisierte
freie Säure).
Das Gemisch wird gemahlen (1.-02 mm bzw. 0,040 "-Platte) und weitere 30 min gemischt. Magnesiumstearat, Natrium- . laurylsulfat, 90/10-Mischung (1,00 g) wird zugesetzt und die Mischung 20 min gemischt. Das Gemisch wird in Gelatinekapseln (500 mg Füllgewicht) gefüllt, um Kapseln mit 250 mg Stärke zu erhalten.
Höhere Füllgewichte, und größere Kapseln werden zur Herstellung von Kapseln höherer Stärke verwendet.
Die gleiche Arbeitsweise wird zur Herstellung von Kapseln mit 100 mg aus folgenden Bestandteilen angewandt: Natrium-5-(2-chlor-6-methoxyphenyl)oxazolidin-2 ,4-dion-Dihydrat 12,40 g* Lactose, wasserfrei, U.S.P. 32,10 g Maisstärke, getrocknet, U.S.P. 5,00 g Magnesiumstearat/Laurylsulfat
(90/10-Gemisch) 0,50 g
* entsprechend.10 g aktivem Bestandteil (nicht-solvatisierte freie Säure)
Ein geringerer Gehalt an aktivem Bestandteil in dem Gemisch wird zur Herstellung von Kapseln geringerer Stärke verwendet.
Beispiel 156 Tabletten
Eine Tablettengrundmasse wird durch Mischen der folgenden Bestandteile in den angegebenen Gewichtsverhältnissen hergestellt:
Saccharose, U.S.P. 80,3
Tapiocastärke 13,2
Magnesiumstearat 6,5
In diese Tablettengrundmasse wird genügend Natrium-5-(2-chlor-6-methoxyphenyl)oxazolidin-2,4-dion-Dihydrat für Tabletten mit 50 mg, 100 mg oder 250 mg aktivem Wirkstoff (Gewicht entsprechend der freien Saure) gemischt. Der Anteil an Gemisch zu aktivem Wirkstoff liegt innerhalb' der Grenzwerte von 1-0,167 bis 1-1,'z.B. im Extremfall bei 62,0 mg Natriumsalz-Dihydrat und 300 mg Gemisch in einer 50 mg-Tablette oder 310,0 mg Natriumsalz-Dihydrat und 250 mg Gemisch in einer 250 mg-Tablette.
Beispiel 157 Injizierbare Zubereitung
Steriles Natrium-5-(2-chlor-6-methoxyphenyl)-oxazolidin-2,4-dion wird trocken in Ampullen oder Fläschchen gefüllt, so daß 682,0 mg des Natriumsalz-Dihydrats pro Fläschchen oder Ampulle '{entsprechend 550 mg freier Säure) enthalten sind. Vor Gebrauch wird steriles Wasser zur Injektion (11 ml) zugesetzt und das Gemisch zu einer Lösung geschüttelt, .die 50 mg/ml aktiven Wirkstoff enthält und sich für intravenöse, intramuskuläre oder subkutane Injektion
Andererseits werden Fläschchen oder Ampullen nach einer Gefriertrocknungsmethode gefüllt. 2 ml einer sterilen wässrigen Lösung mit 341 mg/ml Natriurnsalz-Monohydrat wird in jedes Fläschchen eingefüllt. Diese werden in Trögen gefriergetrocknet..
Herstellung 1 5-Brom~2-methoxybenzaidehyd
p-Bromanisol (15.g, 0,08 Mol) in 350 ml .Methylenchlorid wurde auf 0°C gekühlt. Titantetrachlorid (30 g, 17,4 ml, 0,16 Mol) wurde zugetropft. Nach 10 min wurde 1,1-Dichlormethyl-methylather (12,7 g, 0,088 Mol) zügetropft und das Reaktionsgemisch 90 min bei C-10 C gerührt, dann in überschüssige gesättigte Natriumbicarbonatlösung und Methylenchlorid gegossen. Die organische Schicht wurde abgetrennt und mit weiterem Methylenchloridextrakt der wässrigen Phase vereinigt. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit gesättigter Natriumchloridlösung rückgewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum zu 5-Brom-2-methoxybenzaldehyd eingeengt (16,4 g, Schmp. 107-110°C).
Herstellung 2 4-Äthoxyphenylchlorid
p-Chlorphenol (10 g, 0,077 Mol), Äthyljodid (13,1 g, 0,084 Mol) und wasserfreies Kaliumcarbonat (10,6 g, 0,077 Mol) wurden in 130 ml Aceton zusammengebracht und das gerührte Gemisch 16h auf Rückfluß erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und das Filtrat zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde in 300 ml Chloroform aufgenommen, nacheinander mit zwei 100 ml-Portionen 1 η Natronlauge, 50 ml Salzlösung und
50 ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zu 4-Äthoxyphenylchlorid, ein öl,' eingeengt (10,5 g, PNMR/CDCly'ö: 1,4 (t, 3 H), 4,0 (g, 2 H), 6,6-7,3 (m, 4 H)).
Herstellung 3
5-Chlor-2-äthoxybenzaldehyd
Nach der Arbeitsweise der Herstellung 1 wurde mit einer Reaktionszeit von 2,5 h bei 0 C nach beendeter Zugabe der Reagentien 4-Äthoxyphenylchlorid (10 g, 0,064 Mol) in 300 ml Methylenchlorid in festen S-Chlor-2-äthoxybenzaldehyd umgewandelt (11 g, Rf 0,12 (3:1 Hexan/ Chloroform)).
Herstellung 4
2-Ä"thoxy-5-fluorbenzaldehyd
Nach der Arbeitsweise -der Herstellung 3 wurde mit einer Reaktionszeit von 2h bei 5-100C 4-Äthoxyphenylfluorid (9,4 g, 0,067 Mol) in festen 2-Äthoxy-5-fluorbenzaldehyd umgewandelt (10,4 g, Rf 0,65 (CHCl3)).
Herstellung 5
2-Methoxy-5-rnethy !benzaldehyd
4-Methylanisol (12,2 g, 0,1 Mol) in 300 ml Methylenchlorid wurde auf 00C gekühlt. Titantetrachlorid (3,8 g, 0,2 Mol) wurde zugesetzt, dann wurde 1,1-Dichlormethyl-methyläther "{1378 g, 0,12 Mol) über 3 min zugetropft. Nach 3 0 min Rühren bei 0 C wurde das Reaktionsgemisch in 600 ml Wasser gegossen. Die wässrige Phase wurde mit zwei weiteren Portionen Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase und Extrakte
2- 23 2 1
wurden vereinigt und mit Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, um 2-Methoxy-5-methy!benzaldehyd als öl zu ergeben (15 g, 100 %, IR Cl2) 1678, 1608, 1433 cm"1;.
Herstellung 6
5-Fluor-2-methylbenzaldehyd
Nach der Arbeitsweise der Herstellung Ί , aber unter Warmwerdenlassen des ReaktionsgeiTiischs auf Raumtemperatur und 16-stündigem Rühren nach beendeter Zugabe der Reagentien wurde.p-Fluortoluol (10 g, 0,09 Mol) in 3 00 ml Methylenchlorid in 5-Fluor-2-inethy!benzaldehyd umgewandelt (8,2 g, Rf 0,6 (CHCl3) ) .
Herstellung 7
3-Fluor-2-methoxy-5-methy!benzaldehyd
Nach der Arbeitsweise der Herstellung 5 wurde 2-Fluor-4-methylanisol (2,0 g, 14,-2 inMol) in 70 ml Methylenchlorid in Rohprodukt umgewandelt (2,3 g) . Chromatographie an 300 g Kieselgel unter Eluieren mit Chloroform/Hexan, 1:1, ergab unter dünnschichtchromatographischer Überprüfung als geringere, weniger polare von zwei Komponenten 3-Fluor-2-me thoxy-5-me thy !benzaldehyd (0,5 g, Öl, Rf 0,25 (1:1 Chloroform/Hexan)).
Herstellung 8
__._3-Chl_or-5-f luor~2-hydroxybenzaldehyd Natriumhydroxid (50 g) wurde in 70 ml Wasser gelöst.
\ 54
2-Chlor-4-fluorphenol (10 g, 0,068 Mol) wurde zugesetzt, dann Chloroform (30 rnl). Das Gemisch wurde 2 h rückflußgekocht. Zugabe von .{30 ml) Chloroform und 2-stündiges Rückflußkochen wurde zweimal wiederholt-.""Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt und Rohprodukt als Natriumsalz durch Filtrieren gewonnen. Das Rohprodukt wurde in Wasser aufgenommen und mit 1 η Salzsäure angesäuert, um {6,6 g) Produkt in der freien Phenolform zu ergeben. Letzteres wurde an 200 g Kieselgel mit Methylenchlorid/ Hexan, 1:1, als Elutionsmittel chromatographiert. Die Säule wird dünnschichtchromatographisch überwacht. Reines Produkt enthaltende Fraktionen wurden vereinigt und zur Trockne eingeengt, um gereinigtes 3-Chlor-5-fluor-2-hydroxybenzaldehyd zu ergeben (3,08 g, Schmp. 81-83CC, Rf 0,4 9 (1:1 Methylenchlorid/Hexan), IR (CH2Cl2) 1658, 1460, 1433, 1289, 1230, 1116 cm"1).
Herstellung 9
3-Chlor-5-fluor-2-methoxybenzaldehyd
3-Chlor-5-fluor-2-hydroxybenzaldehyd (2,5 gf 0,014 Mol) wurde in 25 ml Aceton aufgenommen. Kaliumcarbonat (2,48 g, 0,018 Mol) und Methyljodid (2,55 g, 0,018 Mol) wurde nacheinander zugesetzt und das Gemisch 16h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und das Filtrat zu einem Öl eingeengt. Das Öl wurde zwischen Methylenchlorid und Wasser verteilt. Die organische Schicht wurde nacheinander mit frischem Wasser, 1 η Natronlauge und Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zu 3-Chlor-5-fluor-2-methoxybenzaldehyd eingeengt (1,83 g, 69 %, Schmp. 59-62°C).
Herstellung 10 2-Fluor-6-hydroxybenzaldehyd
Nach der Arbeitswaise der Herstellung 9 wurde 3-Fluorphenol (19,2 g) in Natriumhydroxid/Wasser (120 g, 133 ml) mit Chloroform (3 58 ml-Portionen) umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt und filtriert. Die erhaltenen Feststoffe wurden zwischen gesättigter Salzlösung und Äthylacetat verteilt, der pH-Wert mit verdünnter Salzsäure auf 7,0 eingestellt und die Äthylacetatschicht abgetrennt und aufbewahrt. Das frühere Filtrat wurde mit konz. Salzsäure auf pH 7,0 eingestellt und mit Äthylacetat extrahiert. Der frühere und spätere Äthylacetat-Sxcrakt wurden vereinigt, mit Wasser und dann mit Salzlösung rückgewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zu teilweise festem. Rohprodukt (14,6 g) eingeengt. Das Rohprodukt wurde an 200 g Kieselgel chromatographiert, wobei mit Hexan/ Äther, 6:1, eluiert und dünnschichtchromatographisch überwacht wurde. Die weniger polare Komponente wurde in den ersten Fraktionen aufgefangen, die vereinigt und eingeengt wurden, um 2-Fluor-6-hydroxy-benzaldehyd als Öl zu ergeben, das beim Stehen teilweise kristallisierte (1,4 g, Rf 0,8 (2:1 Chloroform/Hexan)).
Herstellung 11
2-Äthoxy-6-fluorbenzaldehyd
Nach der Arbeitsweise der Herstellung 9 wurde 2-Fluor-6-hydroxybenzaldehyd (1,4 g, 10 mMol), Äthyljodid (1,7 g, 11 mMol) und Kaliumcarbonat (1,38 g, 10 mMol) in 18 ml Aceton
in 2-rXthoxy-6-fluorbenzaldehyd, ein Öl, umgewandelt (1,37g, IR (CH2Cl2) 1681, 1600, 1471, 1282, 1111, 1064 ein"1).
Herstellung 12 ·
2-Chior-6-methoxybenzaldehyd
2-Chlor-6-fluorbenzaldehyd (51,5 g, 0,030 Mol) wurden in- 500 ml Methanol aufgenommen. Natriumhydroxid (14,4 g, 0,35 Mol) wurde zugesetzt und das gerührte Reaktionsgemisch 3 h auf Rückfluß erwärmt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt und das Volumen destiilativ im Vakuum auf 200 ml reduziert. Wasser (400 ml) und Methylenchlorid (200 ml) wurden zugesetzt und das Zweiphasensystem ins Gleichgewicht gebracht. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase mit zwei weiteren 100 ml-Portionen Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Methylenchlorid destiilativ bei Atmosphärendruck unter Verdrängung von Hexan (450 ml) auf ein Endvolumen von 300 ml entfernt. Die Produktschicht, zunächst als öl, vorliegend, begann bei 45 C zu kristallisieren. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt, 15h granuliert und filtriert, um 2-Chlor-6-methoxybenzaldehyd (35,6 g, 64,2 %, Rf 0,2) (CHCl3)) zu ergeben.
Herstellung 13 2-Methoxy-5-nitrobenzaldehyd
p-Nitroanisol (25 g, 0,163 Mol) wurde in 400 ml Methylenchlorid gelöst und auf 10°C gekühlt. Titantetrachlorid (61,8 g, 36 ml, 0,326 Mol) wurde zugesetzt, dann 1,1-Dichlormethyl-methylather, zugesetzt über 2 min. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt und 42 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 1 1 Eis und Wasser verdünnt und mit drei 5 00 ml-Portionen Methylenchlorid extrahiert.
Die organischen Extrakte wurden vereinigt, mit zwei Portionen Wasser und einmal mit Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zu einem öl. (20 g) eingeengt. Das öl wurde an 600 g Kieselgel mit 2:1 Methylenchlorid/Hexan als Elutionsmittel chromatographiert, wobei 15 ml-Fraktionen aufgefangen wurden und dünnschichtchroinatographisch überwacht wurde. Reinproduktfraktionen 79-185 wurden vereinigt und zu 2-Methoxy-5-nitrobenzaldehyd eingeengt {3,8 g, Schmp. 87-89 C, Lit.-Schmp. 89-900C).
Herstellung 14
2 ,6-Difluorbenzaldehyd
1,3-Difluorbenzol (25 g, 0,22 Mol) wurde in 150 ml Tetrahydrofuran gelöst und auf -50°C gekühlt. Butyllithium (99 ml 2,3 m in Hexan, 0,22 8 Mol) wurde über 2 0 min zugesetzt, wobei die Temperatur bei -50 C gehalten wurde. Nach 1,5 h Rühren bei der gleichen Temperatur wurde N-Methylformanilid (29., 7 g, 0,22 Mol) in 50 ml Tetrahydrofuran über 2C min bei -50 C zugesetzt. Nach weiteren 1,5 h Rühren bei -50\C wurde das Reaktionsgemisch langsam in 1 1 kalte 1 η Schwefelsäure gegossen und mit drei Portionen Äther extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zu einem öl eingeengt. Das öl wurde destilliert. Mittlere Fraktionen wurden vereinigt und ergaben 2,6-Difluorbenzaldehyd (18,2 g, 58 %, Sdp. 72-74°/12 mm).
- 117 - £ J Herstellung .15 4-Chlor-3-methylanisol
4-Chlor-3-rnethylphenol (28,5 g, 0,2 Mol) 'wurde in 400 ml . Aceton gelöst. Kaliumcarbonat (33,1 g, 0,24 Mol) und dann Methyljodid (34,1g, 0,24 Mol) wurden zugesetzt und das Gemisch 16h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und das Filtrat zu einem Feststoffe enthaltenden öl eingeengt. Dieser Rückstand wurde zwischen Methylenchlorid und Wasser verteilt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, nacheinander mit zwei Portionen 1 η Natronlauge, zwei Portionen Wasser und einer Portion Salzlösung gewaschen, über wasserfxeiein Magnesiumsulfat getrock- net und zu 4-Chlor-3-methylanisol, ein Öl, eingeengt (24,6 g, 86 %, PNMR/CDC^/ö 2,3 (s, 3 H), 3,7 (s,'3 H), 6,9
(m, 3 H) .
Herstellung 16
3-Chlor-6-methoxy-2-methy!benzaldehyd
4-Chlor-3-methylanisol (15,4 g, 0,10 Mol) wurde in 200 ml.· Methylenchlorid aufgenommen und auf 0 C gekühlt. Titantetrachlorid (37,9 g, 0,2 Mol) und dann 1,1-Dichlormethylmethyläther (13,8 g, 0,12 Mol) wurden jeweils über 2 min zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 1 h gerührt, auf 500 ml Eis und Wasser gegossen und die organische Schicht abgetrennt. Die wässrige Schicht wurde mit zwei Portionen frischen Methylenchlorids extrahiert, und diese Extrakte wurden mit der ursprünglichen organischen _Schicht, vereinigt. Die vereinigten organischen Schichten wurden _ mit Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat
getrocknet, filtriert und zur Trockne eingeengt (15,2 g, 82 %), zwei Drittel waren S-Chlor-^-methoxy^-methylbenzaldehyd (Rf 0,35 (1:1 Chloroform/Hexan)) und ein Drittel war das gewünschte isomere Produkt (Rf 0,28 (1:1 Chloroform/Hexan)). Diese beiden Verbindungen wurden chromatographisch an 1 kg Kieselgel unter Eluieren mit 1:1 Methylenchlorid/Hcxan und Auffangen von 15 ml-Fraktionen unter ö.ünnschichtchromatographischer Überwachung getrennt. Die Fraktionen 115-140 wurden vereinigt und zur Trockne eingeengt, um das unerwünschte Isomer mit Rf 0,35 (860 mg, Schmp. BS-BB0C) zu erhalten. Die Fraktionen 240-310 wurden vereinigt, um das gewünschte 3-Chlor-6-methoxy-2-methylbenzaldehyd zu ergeben.. (1,61 g, Schmp. 95-97°C, PNMR/CDCl3/6: 2,4 (s, 3 H), 3,9 (s, 3 H), 6,8 (s, 1 H), 7,7 (s, 1 H), 10,4 (s, 1 H), Rf 0,28 (1:1 Methylchlorid/Hexan)).
Herstellung 17 2-Äthoxy-1-naphthaldehyd
2-Hydroxy-1-naphthaldehyd (10 g, 0,05 8 Mol) wurde mit Aceton (120 ml), Jodäthan (9,9 g, 0,063 Mol) und wasserfreiem Kaliumcarbonat (8,0 g, 0,058 Mol) vereinigt und das Gemisch 48 h auf Rückfluß erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt, filtriert und das Filtrat zu Feststoffen (9,0 g) eingeengt. Umkristallisieren aus Isopropyläther lieferte gereinigten 2-Äthoxy-1-naphthaldehyd in zwei Mengen (4,5 g und 0,5 g, Schmp. 106-1090C).
Herstellung 18
2-Behzyloxy-1 -naphthaldehyd
Nach der Arbeitsweise der Herstellung 17 wurde unter Ersatz des Äthyljodids durch 1 Äquivalent Benzylbromid (10,7 g,
'0,063 Mol) und Umkristallisieren des Rohprodukts aus einem Gemisch aus Isopropylather und Toluol 2-Hydroxy-1-naphthaldehyd in 2-Benz"yloxy-1-naphthaldehyd umgewandelt (9,2 g7 Schmp. 111-1130C, PNMR/CDCl3/6: 5,2 (s, 2H), 7,0-8,0 (m, 11 H), 8,7 (s, 1 H)).
Herstellung 19
7-Fluor-1-naphthaldehyd und 2-Fluor-1-naphthaldehyd
Nachder Methode der Herstellung 1 wurde12-Fluornaphthalin (10 g, 0,068 Mol) in 200 ml Methylenchlorid mit Titantetrachlorid (2575 g, 14,7 ml, 0,136 Mol) und 1 ,1 -D i chlorine thy 1-methyläther (10,1 g, 0,088 Mol) umgesetzt. Das erhaltene Produkt (11 g) wurde zuerst aus Hexan zu 7-Fluor-1-naphthaldehyd umkristallisiert (2,5 g, Schmp. 95-960C7 Rf 0,25 (1:1 Chloroform/Hexan)). Die Mutterlauge wurde zur Trockne eingeengt und der Rückstand an 400 g Kieselgel eluiert, wozu anfangs mit 3:1 Hexan/Chloroform und dann mit 3:2 Hexan/ Chloroform eluiert wurde. Die Säule wurde dünnschichtchromatographisch überwacht. Die reinen 2-Fluor-1-naphthaldehyd enthaltenden-Fraktionen (Rf 0,31 (3:2 Hexan/Chloroform)), wurden vereinigt und zur Trockne eingeengt, was gereinigten 2-Fluor-1-naphthaldehyd (2,8 g7 Schmp. 60-620C) lieferte.
Nach der gleichen Methode wird 2-Chlornaphthalin in 7-Chlor-1-naphthaldehyd und '2-Chlor-1-naphthaldehyd umgewandelt.
Herstellung 20 „^2-Methyl-i -naphthaldehyd
Nach der Methode der Herstellung 1, ausgenommen eine Reaktionszeit von 1 h bei 0 C7 wurde 2-Methyl-naphthalin (10 g,
0,070 Mol) in 200 ml Methylenchlorid mit Titantetrachlorid (52,6 g, 30,5 ml, 0,28 Mol) und 1 , 1-Dichlorrnethyl-methyläther (24,1 g, 0,21 Mol) umgesetzt. Das Rohprodukt, als öl erhalten, wurde destilliert, was 12,2 g Destillat vom Sdp. 155-160°C/2,3-3,0 mm ergab. Beim Stehen schied sich kristallines Produkt aus dem Destillat ab. Filtrieren ergab gereinigten 2--Methy1-1-naphthaldehyd (0,53 g, Schmp. 48-50°C).
Herstellung-21
2,6-Dimethoxy-i-naphthaldehyd
Nach der Methode der Herstellung 1 wurde 2 ,6-Dimethoxynaphthalin (5 g, 26 mMol) in 150 ml Methylenchlorid mit Titantetrachlorid (19,7 g, 11,4 ml, 104 mMol) und 1 ,1-Dichlormethyl-methyläther (8 β g, 78 mMol) umgesetzt. Das anfallende Rohprodukt wurde aus Toluol- umkristallisiert, was gereinigten 2,6-Dimethoxy-1-naphthaldehyd lieferte (1,0 g, Schmp. 285-288°C).

Claims (3)

30. Juni1981 P.C. (Ph) 6268A E rfind ung s an sp ruch
1, worin entweder R
z3
oder
und Z (C1-C2J-AIkOXy und Z5 Wasserstoff, Chlor, Brom, Fluor, Cyano oder Methyl ist, oder
oder
3 S
und W (C1-C2J-AIkOXy und W Wasserstoff, Chlor, Brom,
Fluor, Cyano oder Methyl ist.
1.) eine racemische Verbindung der Formel (VIII) durch Trennen- der mit einem optisch aktiven Amin gebildeten diastereomeren Salze in seine optisch aktiven Enantiomeren gespalten und die optisch aktiven Verbindungen . der Formel (VIII) durch Ansäuern regeneriert werden,
3 2 15 4 O
m) eine Verbindung der Formel (VIII) mit einem Säurechlorid der Formel R Cl oder einem entsprechenden Anhydrid oder Isocyanat zu einer Verbindung der Formel
-(XX)
worin R (CL -C.)Alkanoyl, Benzoyl, (C3-C4}Carbalkoxy, (C1-C3) -Alkylcarbamoyl, (C5-Cj)-Cycloalkylcarbamoyl oder Di(C. -C^)-alkylcarbamoyl ist, acyliert und/oder n) eine Verbindung der Formel (VIII) in ein pharmazeutisch annehmbares kationisches Salz umgewandelt wird.
1 4
worin R wie zuvor definiert und R Wasserstoff,
Niederalkanoyl oder Benzoyl ist, zu einer Verbindung der Formel (VIII) hydrolysiert, h) das Fluor einer Verbindung der Formel
(XIII)
mit Methylat, Äthylat oder Methylmercaptid zu einer Verbindung der Formel
(XIV)
NH
worin Z und Z wie zuvor definiert sind und Z (C.J-C2)Alkoxy oder Methylthio ist, verdrängt, i) das Brom einer Verbindung der Formel
(XV)
mit Cyanid zu einer Verbindung der Formel
CN
(XVI),
worin Z wie zuvor definiert ist, verdrängt, j) eine Verbindung der Formel
(XVII)
zu einer Verbindung der Formel
NH.
(XVIII)
reduziert,
k) eine Verbindung der Formel (XVIII) mit einem einzigen Moläquivalent Acet ylchlorid oder Essigsäureanhydrid zu einer Verbindung der Formel
NHCOCH
(XIX)
acetyliert,
1 2
worin R und R wie zuvor definiert sind, umgesetzt,
d) eine Thioverbindung der Formel
— {IX)
worin R wie zuvor definiert ist, zu einer Verbindung der Formel (IV) oxidiert, e) eine Thioverbindung der Formel
Of1
worin R und R wie zuvor definiert sind, zu einer Verbindung der Formel (IV) hydrolysiert, f) eine Imxnoverbindung der Formel
(XI)
1
worm R wie zuvor definiert ist und R Wasserstoff, · Niederalkyl oder Phenyl ist, zu einer Verbindung der Formel (VIII) hydrolysiert wird, mit der Maßgabe,
3
daß, wenn R Wasserstoff ist, R eine andere Bedeutung als 2-Chlorphenyl hat,
g) eine Verbindung der Formel
-(XII)
NH
1 "-1
Y, Y und Y" wie zuvor definiert sind, hydrolysiert wird,
b) entweder Chlorameisensäurealkylester in Gegenwart einer schwacher Base oder Dialkylcarbonat in Gegenwart einer starken Base mit einer Verbindunq der Formel
)H
(V)
worin R wie zuvor definiert ist, in einem inerten Lösungsmittel zu einer Verbindung der Formel (IV) umgesetzt,
c) Harnstoff oder ein Urethan in Gegenwart einer starken Base und einem Ester der Formel
oder
(VI)
US' «-λ Ί Π ν· / <4 /
in einem inerten Lösungsmittel zu einer Verbindung der Formel
(VIII)
1. Verfahren zur Herstellung einer raceinischen oder optisch aktiven Verbindung der Formel
N-R
worin R Wasserstoff, (C,-C4)-Alkanoyl, Benzoyl, (C2~C4^ Carbalkoxy, (C.-C3)-Alkylcarbamoyl, (C^-C7)-Cycloalkylcarbamoyl oder Di (C1-COalkylcarbamoyl,
E1
—TV
-12Z-
oder
worin Z Fluor ist,
Z Acetamide,·. Amino, Benzyloxy, Chlor, Phenoxy, Nitro
oder Trifluormethyl,
2
Z Acetamido, Amino, Benzyloxy, Phenoxy, Nitro oder
Trifluormsthyl,
Z3 Methyl, {C.( -C2) -Alkoxy, Methylthio, Chlor oder Fluor ist,
Z und Z jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Methyl, Brom, Chlor, Fluor, Cyano, Nitro oder Trifluormethyl sind, mit der Maßgabe, daß, wenn Z Methyl ist, Z eine andere Bedeutung als 5-Methyl hat,
Υ Wasserstoff, Methyl, Benzyloxy, (C1-C2)-Alkoxy, Chlor, Brom oder Fluor,
Y Wasserstoff oder Methoxy und
2. Verfahren nach Punkt
2
W Benzyloxy, Phenoxy, Nitro oder Trifluormethyl,
W3 Methyl, (C1-C2)AIkOXy, Methylthio, Chlor oder Fluor
ist,
4 5
W und W jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Methyl, Brom, Chlor, Fluor, Cyano, Nitro oder Trifluormethyl sind, und
2 "
Y Fluor oder Chlor ist,
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon, wenn R Wasserstoff ist,
dadurch gekennzeichnet, daß
a) Phosgen mit einer Verbindung der Formel
zu einer Verbindung der Formel
—-(Ill)
in einem inerten Lösungsmittel umgesetzt und mit oder ohne Isolierung die Verbindung der Formel (III) zu einer Verbindung der Formel
N-H
(IV)
R'
(C1-C.,)alkyl; und ,1
oder
worin
W Fluor,
. W Benzyloxy, Chlor, Phenoxy. Nitro oder Trifluormethyl,
3. Verfahren nach Punkt 2, worin entweder
OCH.
und Z Wasserstoff, Chlor oder Fluor ist, oder
w-
und W Wasserstoff, Chlor oder Fluor ist.
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