NL8104394A - Chinolonderivaten, werkwijze voor het bereiden daarvan, alsmede farmaceutische preparaten op basis daarvan. - Google Patents
Chinolonderivaten, werkwijze voor het bereiden daarvan, alsmede farmaceutische preparaten op basis daarvan. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8104394A NL8104394A NL8104394A NL8104394A NL8104394A NL 8104394 A NL8104394 A NL 8104394A NL 8104394 A NL8104394 A NL 8104394A NL 8104394 A NL8104394 A NL 8104394A NL 8104394 A NL8104394 A NL 8104394A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- quinolone
- compound
- formula
- methyl
- mixture
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/20—Oxygen atoms
- C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
- C07D215/233—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/18—Halogen atoms or nitro radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/20—Oxygen atoms
- C07D215/24—Oxygen atoms attached in position 8
- C07D215/26—Alcohols; Ethers thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/36—Sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
- C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
- C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
Description
* <1 m
Chinolonderivaten, werkwijze voor het bereiden daarvan, alsmede farmaceutische preparaten op basis daarvan.
De uitvinding heeft betrekking op nieuwe chinolonderivaten met bloeddrukverlagende werking.
De chinolonderivaten volgens de uitvinding hebben de formule 1, waarin R1 een lage alkylgroep en R^ een 5 waterstofatoom, halogeenatoom, lage alkylgroep, methoxygroep, methylthiogroep of trifluormethylgroep voorstellen en n 0,1 of 2 is.
Lage alkylgroepen omvatten rechte en vertakte alkylgroepen met 1-U koolstofatomen, bijvoorbeeld methyl,ethyl, 10 propyl, isopropyl, butyl, sec.butyl.en tert.butyl. R^ stelt bij voorkeur een methylgroep voor. Het door vporgestelde halogeenatoom is bij voorkeur chloor, broom of fluor en in het bijzonder chloor of fluor.
De uitvinding heeft verder betrekking op 15 farmaceutische preparaten met bloeddrukverlagende werking, die de verbindingen met de formule 1 als werkzaam bestanddeel bevatten.
Deze preparaten kunnen in voor orale, parenterale of rectale, bij voorkeur orale toediening geschikte vorm verkeren. Het gehalte werkzame verbinding met de formule 1 bedraagt in het .algemeen 20 0,1-90 gew.$.
Voor orale toediening bestemde preparaten omvatten tabletten, capsul-'es, siropen en waterige of olieachtige suspensies. Tabletten kunnen worden vervaardigd door de werkzame verbinding te mengen met een inert verdunningsmiddel, zoals calcium-25 fosfaat, bij aanwezigheid van een desintegreermiddel, bijvoorbeeld maïszetmeel, en een smeermiddel, bijvoorbeeld magnesiumstearaat.
Ka tabletteren kunnen de tabletten worden voorzien van enterische bekleding onder toepassing van bijvoorbeeld celluloseacetaatftha-laat. Harde en zachte gelatinecapsules kunnen eveneens van een 30 enterische bekleding worden voorzien. De tabletten en capsules bevatten per stuk in het algemeen 5-500 mg werkzame verbinding.
Waterige suspensies bevatten doorgaans een waterig medium en een 8104394 > f 'i - 2 - niet-giftig suspendeermiddel, zoals natriumcarboxymethylcellulose. Bij olieachtige suspensies is de drager meestal een plantaardige olie, bijvoorbeeld arachisolie.
Suppositoria zijn gewoonlijk gebaseerd op 5 cacoaboter of polyethyleenglycol.
Voor parenterale toediening bestemde prepara-raten omvatten steriele oplossingen en suspensies in een waterig of olieachtig medium.
Het kan soms aanbevelingverdienen om de ver-10 bindingen volgens de uitvinding te gebruiken in de vorm van zeer fijne deeltjes, bijvoorbeeld zoals verkregen door malen onder fluïdiseren. Desgewenst kunnen zijn worden gekombineerd met andere therapeutisch werkzame middelen.
De uitvinding heeft voorts betrekking op 15 werkwijzen voor het bereiden van de verbindihgen met de formule 1.
De verbindingen met de formule 1, waarin n 0 of 2 is, kunnen worden bereid door'reaktie 'van een verbinding met de formule 2, waarin R^ en R.^ bovenaangegeven betekenis hebben en X een verwijderbare groep voorstelt, zoals een chlooratoom of 20 acetoxygroep, met een methaanthiolaatanion-(CH^S-) of methaan-sulfinaatanion-(CH^SOg-)verschaffende verbinding, bijvoorbeeld een alkalimetaalzout, zoals het natriumzout. Deze reaktie kan op gebruikelijke wijze worden uitgevoerd. De uitgangsverbindingen met de formule 2 zijn nieuw en kunnen op gebruikelijke wijze wor-25 den verkregen.
De verbindingen met de formule 1, waarin n 1 is kunnen worden bereid door oxydatie van de overeenkomstige verbindingen, waarin n 0 is. Ook verbindingen met de formule 1, waarin n 2 is, kunnen worden bereid door oxydatie van de overeen- 30 komstige verbindingen, waarin n 0 of 1 is. De oxydatie kan op gebruikelijke wijze «orden uitgevoerd met bijvoorbeeld een organisch perzuur.
De verbindingen met de formule 1, waarin n 2 is, kunnen ook worden bereid door hydrolyse van een chinolinium-35 zout met de formule 3, waarin R1 en R2 bovenaangegeven betekenis 8104394 * * - 3 - hebben, A- een anion en Z een verwijderbare groep, zoals een chloor-atoom of methoxygroep, voorstellen. De hydrolyse kan worden uitgevoerd met water onder neutrale, zure of basische omstandigheden, afhankelijk van de aard van de verwijderbare groep Z. De uit gangs-5 verbindingen met de formule 3 zijn nieuw en kunnen worden bereid door alkylering van een chinolon met de formule U met een alkyle-ringsmiddel, dat het anion A” bijvoorbeeld een halogenide of methylsulfaatanion verschaft.
De verbindingen met de formule 1, waarin n 2 10 is, kunnen ook worden bereid door interne omlegging van een verbinding met de formule 5, waarin en bovenaagegeven betekenis hebben. De interne omlegging kan worden bewerkstelligd door verwarmen tot een temperatuur boven het smeltpunt van de verbinding met de formule 5, eventueel in een inert organisch oplosmiddel 15 voor de verbinding met de formule 5. De uitgangsverbindingen met de formule 5 zijn nieuw en kunnen worden bereid door reaktie van ^-chloor-S-chloormethylohinoline en natriummethaansulfinaat gevolgd door reaktie van het gevormde k-chloor-3-methylsulfonylmethylchino-line met een natriumalkoxyde NaOR .
20 De verbindingen met de formule 1, waarin n 1 of 2 is, kunnen ook worden bereid door alkylering van een verbinding met de formule 6, waarin R^ bovenaangegeven betekenis heeft en η 1 of 2 is, met als alkyleringsmiddel bijvoorbeeld een dialkyl-sulfaat of alkyljodide. De uitgangsverbindingen met de formule 6 25 zijn nieuw en kunnen, wanneer n 2 is, worden bereid door reaktie van een verbinding met de formule 7 en formaldehyde en natriummethaansulfinaat bij aanwezigheid van een tertiair amine, bijvoorbeeld triethylamine. Wanneer n 1 is kunnen de verbindingen met de formule 6 worden bereid door oxydatie van de overeenkomstige ver-30 bindingen, waarin n 0 is. Deze laatste verbindingen kunnen worden bereid door reaktie van een verbinding met de formule 7 en formaldehyde en natriummethaanthiolaat bij aanwezigheid van een tertiair amine, bijvoorbeeld triethylamine.
Het is duidelijk, dat voor die verbindingen 35 met de formule 1, waarin η 1 is, de groep CH^SO een chiraal een- 8104394 * * - k - trum aan het zwavelatoom "bevat. Dergelijke verbindingen kannen als twee enantiomeren voorkomen, en vallen, hetzij als enantiomeer, hetzij als racemisch mengsel, eveneens onder de uitvinding.
De bloeddrukverlagende werking van de verbin-5 dingen volgens de uitvinding, werd als volgt onderzocht.
Proef A
Vrouwtjesratten met een gewicht van 180-2U0 g van de Aoki-Okamoto-stam. met spontane hypertensie, werden in vier groepen verdeeld en 's nachts gevast. Om de bloeddruk te bepalen 10 werden de ratten in een kamer met een temperatuur van 38° C geplaatst met hun staart door een opening. Na 30 minuten acclimatiseren werd om het basale staartgedeelte een opblaasbare manchet aangebracht. De arteriële pulsaties werden geregistreerd met een pneumatische pulsatietransductor. De manchet werd opgeblazen tot 15 een druk hoger dan de verwachte bloeddruk, waarna de druk langzaam werd verminderd. De druk, waarbij de arteriële pulsaties weer-werden waargenomen, werd als de bloeddruk genomen. Hierna werden de ratten uit de kamer verwijderd en kreeg elke groep een orale dosis proefverbinding als een oplossing of suspensie in 0,25$-ig 20 waterige carboxymethylcellulose oraal toegediend. Na 1,5 en 5 uren werd de bloeddruk opnieuw gemeten. Een verbinding werd als aktief aangemerkt wanneer na deze perioden een verlaging van de bloeddruk met 205? of meer optrad.
Proef B
25 Mannetjesratten met een gewicht van 210-2^0 g van de Wistar-stam met normale bloeddruk weeden verdoofd, waarna in een arteria carotis en in het duodenum canules werden aangebracht. De bloeddruk werd elektronisch geregistreerd middels een druktransdustor, die met de arteriële canules was verbonden. De 30 proefverbinding werd als een oplossing of suspensie in 0,25#-ig waterige carboxymethylcellulose via het duodenum toegediend. De bloeddruk werd 30 minuten voor en na de toediening gemeten. De waarden voor een bepaalde dosis bij drie ratten werden gemiddeld. Een verbinding werd als aktief aangemerkt wanneer na 30 minuten 35 na de toediening een bloeddrukverlaging van 1k% of meer optrad.
8104394 ♦ t - 5 -
De verbindingen in onderstaande tabel.'A waren in de proef A werkzaam bij een dosis van 90 mg/kg en lager. Deze verbindingen zijn voorkeursverbindingen volgens de uitvinding.
Tabel A
5 Formule 8
Verbinding n Rg
1 2 H
2 0 7-C1 10 3 1 7-Cl h 2 7-C1 5 1 7-CF3 6 2 7-CF3
7 2 7-F
15 8 2 6-F
9 - 2 7-CH3 10 1 7-Br
De verbindingen in onderstaande 20 tabel B waren in proef A bij een dosis van 90 mg/kg niet aktief maar wel in proef B bij een dosis van 90 mg/kg.
Tabel B Formule 1
Verbinding R1 n 25 ____ 11 CH3 2 8-0CH3
12 Ciï3 1 6-F
13 CH3 2 7-SCH3 1k CH3 1 T_C2H5 30 15 CH3 *2 Ï“C2H5 16 ch3 1 8-C1 17 Cïï3 0 7-Br 18 CH3 2 7-Br 19 CH3 2 7-tert.C^
35 20 C2ÏÏ5 2 H
8104394 - 6 -
Tabel B (vervolg)
Formule 1
Verbinding n R^
5 21 CH3 0 H
22 CH3 1 H
23 CH3 0 T-CF3 2h CH3 0 6-OCH3 25 CH3 2 6-OCH3 io 26 ch3 o 7-och3 27 CH3 1 7-OCH3 28 CH3 2 7-OCH3 29 CH3 O 8-OCH3 30 CH3 1 8-OCH3
15 31 CH3 0 - 7-F
32 CH3 1 7-F
33 CH3 1 8-F
3^ Cïï3 2 8-F
35 CH3 O 6-CH3 20 36 CH3 1 é-CH3 37 CH3 2 6-CH3 38 CH3 2 8-CH3 39 CH3 O 6-C1 hO CH3 1 6-C1 25 U1 CH3 2 6-C1 h2 CH3 'O 8-C1 h3 CH3 2 8—Cl UU CH3 O 7-tert.C^H^ U5 CH3 1 7-tert.C^H^
30 h6 n-C3HT 2 H
De verbindingen 10-20 waren bijzonder aktief in proef B en deze zijn voorkeursverbindingen volgens de uitvinding.
35 Het doseringstrajekt voor het behandelen van 8104394 , - 7 - % Μ hypertensie bij mens en dier bedraagt in het algemeen 0,1-100, bij voorkeur 0,5-75 en meer bij voorkeur 1-50 mg/kg per dag. De dosering kan worden gespreid. Eenheidsdoseringen bevatten in het algemeen 1-500 en bij voorkeur 5-500 mg werkzame verbinding.
5 In de hiernavolgende voorbeelden werden de
verkregen verbindingen gekarakteriseerd door HMR (H of C °), infrarood en massaspektroskopie. Bij elementair analyse waren de gevonden waarden goed in overeenstemming met de berekende waarden. Voorbeeld I
10 a) Een oplossing van thionylchloride (9,^8 g) in dichloormethaan (800 ml) werd in 1+ uren toegevoegd aan een onder terugvloeiing kokende suspensie van fijngewreven 3-hydroxymethyl-1-methyl-^-chinolon (15,01 g) in dichloormethaan (200 ml). Het mengsel werd nog 1,5 uren onder terugvloeikoeling .gekookt en daarna 15 afgekoeld tot kamertemperatuur en gefiltreerd. Het afgezonderde 3-chloormethyl-1-methyl-k-chinolonhydrochloride met een smeltpunt van 178-1810 C (12,71 g) werd in 5 minuten toegevoegd aan een geroerde oplossing van natriummethaanthiolaat in methanol (116 ml, bevattende 0,109 mol NaSCÏÏ^) bij 0° C. Men liet het mengsel op 20 kamertemperatuur komen en daarna een nacht overstaan. Hierna werd het mengsel gekoeld tot 0° C en tot oplossing gebracht door toevoegen van water. De oplossing werd met verdund zoutzuur geneutraliseerd tot een pH van 7,0 en gefiltreerd. Uit het filtraat werd methanol door destillatie verwijderd. Het residu werd geëxtraheerd 25 met dichloormethaan (3 x 50 ml). De gekombineerde extrakten werden gedroogd boven vatervrij magnesiumsulfaat en daarna ingedampt. Het vaste produkt werd gezuiverd door hogedrukvloeistofchromatografie over silicagel onder elueren met een mengsel van isopropanol en dichloormethaan met een volumeverhouding van 15:85 bij een stroom-30 snelheid van 300 ml/min.. Het produkt was met hetzelfde oplosmiddel-mengsel op de silicagel aangebracht. Aldus werd 1-methyl-3-methyl-thiomethyl-li-chinolon met een smeltpunt van 118-120° C verkregen.
b) Aan een oplossing van het 1-methyl-3-methyl-thiomethyl-U-chinolon (k,86 g) in dichloormethaan (220 ml) werd bij 8104394 --8-
-20° C een oplossing van 3-chloorperbenzoëzuur (857?-ig, ^f86 g) in dichloormethaan (220 ml) in 1 uur toegevoegd. Nadat de oplossing op kamertemperatuur was gekomen werd deze geëxtraheerd met een verzadigde waterige natriumbicarbonaatoplossing totdat geen 5 perzuur meer aanwezig was. De organische fase werd gedroogd boven watervrij magnesiumsulfaat en daarna ingedampt. Het produkt werd omgekristalliseerd in aceton, waarbij 1-methyl-3-methylsulfinyl-methyl-U-chinolon met een smeltpunt van 93-95° C werd verkregen. Voorbeeld II
10 Aan een geroerde oplossing van 1-methyl-3- methylthiomethyl-U-chinolon (1,3 g) in dichloormethaan (60 ml) werd bij -20° C een oplossing van 3-chloorperbenzoëzuur (85%-ig, 2,75 g) in dichloormethaan (85 ml) in 20 minuten toegevoegd. Nadat de oplossing onder roeren op kamertemperatuur was gekomen, werd deze 15 nog 1 uur geroerd. Hierna werd geëxtraheerd met een verzadigde waterige natriumbicarbonaatoplossing, totdat geen vrij perzuur meer aanwezig was. De organische fase werd gedroogd boven watervrij magnesiumsulfaat en ingedampt. Het produkt werd omgekristalliseerd in aceton, waarbij 1-methyl-3-methylsulfonylmethyl-U-chino-20 Ion met een smeltpunt van 203-205° C werd verkregen.
Voorbeeld III
a) Aan een geroerde oplossing van natrium-methaanthiolaat in methanol (0,039 mol NaSMe in 16 ml) werd 3-chloormethyl-1-methyl-7-trifluormethyl-U-chinolonhydrochloride 25 (^,7 g) in 5 minuten toegevoegd bij 0° C. Nadat het mengsel op ka mertemperatuur was gekomen,werd het uitgeschonken in water (100 ml). Het neerslag werd verzameld, gedroogd en omgekristalliseerd in een mengsel van dichloormethaan en petroleumether (kookpunt é0-80° C), waarbij 1-methyl-3-methylthiomethyl-7-trifluormethyl-^-chinolon 30 met een smeltpunt van 181-18U° C werd verkregen.
b) De uitgangsverbinding was als volgt bereid:
Een mengsel van k-hydroxy-7-trifluormethyl- chinoline (30,0 g), k0%-ig waterig formaldehyde (36 ml) en 1 M waterig natriumhydroxyde (250 ml) werd 8 uren geroerd bij ^0-50° C. 35 Het neerslag werd verzameld en gedroogd, waarbij ^-hydroxy-3- 8104394 - 9 - hydroxymethyl-7-trifluormethylchinoline met een smeltpunt van 302-30U° C werd verkregen.
Aan een geroerde oplossing van het U-hydroxy- 3-hydroxymethyl-7-trif 1uormethyIchinoline (23,6 g) en natriumhydro-5 xyde (16,3 g) in een mengsel van water (50 ml) entetrahydrofuran (50 ml) werd in 5 minuten dimethylsulfaat (2b,k g) toegevoegd bij kamertemperatuur. Na 3 uren roeren bij kamertemperatuur werd het gevormde vaste produkt door filtreren verzameld. Het filtraat werd geëxtraheerd met dichloormethaan (3 x 200 ml). De gekombineerde 10 extrakten werden gedroogd boven watervrij magnesiumstilfaat en ingedampt, waarbij een tweede portie produkt werd verkregen. De gekombineerde porties produkt werden gezuiverd door hogedrukvloei-stofchromatografie over silicagel onder elueren met een mengsel van isopropanol en dichloormethaan met een volumeverhouding van 10:90 15 bij een snelheid van 200 ml/min.. Het produkt was met hetzelfde op-losmiddelmengsel op de silicagel aangebracht. Aldus werd 3-hydroxy-aethyl-1-methyl-7-trifluormethyl-i*-chinolon met een smeltpunt van 172-175° C verkregen.
Aan een onder terugvloeikoeling kokende suspen-20 sie van het fijngewreven 3-hydroxymethyl-1-methyl-7-trifluorrnethyl-U-chinolon (5,0 g) in dichloormethaan (200 ml) werd in 1,5 uren een oplossing toegevoegd van thionylchloride (2,32 g) in dichloormethaan (100 ml). De oplossing werd nog 0,5 uren onder terugvloeikoeling gekookt en daarna onder verminderde druk drooggedampt.
25 Aldus werd 3-chloormethyl-1-methyl-7-trifluormethyl-^-chinolonhydro-chloride met een smeltpunt van 182-189° C verkregen.
Voorbeeld IV
Aan een geroerde oplossing van 1-methyl-3-methylthiomethyl-7-trifluormethyl-^-chinolon (6,5 g) in dichloor-30 methaan (150 ml) werd in 30 minuten een oplossing van 3-chloorper-benzoëzuur (85/i-ig, U,2 g) in dichloormethaan (90 ml) toegevoegd bij -10° C. De oplossing werd geëxtraheerd met verzadigd waterig natriumbicarbonaat totdat geen vrij perzuur meer aanwezig was. De organische fase werd gedroogd boven watervrij magnesiumsulfaat en 35 ingedampt. Het produkt werd omgekristalliseerd in een mengsel van 8104394 » *r - 10 - gelijke volumedelen ethylacetaat en dichloormethaan, waarbij 1-methyl-3-methylsulfinylmethyl-7-trifluormethyl-ït-chinolon met een smeltpunt van 208-210° C werd verkregen.
Voorbeeld V
5 ' Aan een geroerde oplossing van 1-methyl-3- methylthiomethyl-7-trifluormethyl-li-chinolon (7,8 g) in dichloormethaan (150 ml) werd in drie minuten een oplossing van 3-chloor-perbenzoëzuur (85/5-igj 11,3 g) in dichloormethaan (100 ml) bij kamertemperatuur toegevoegd. Na nog 1 uur roeren werd de oplossing 10 geëxtraheerd met verzadigd waterig natriumbicarbonaat totdat geen vrij perzuur meer aanwezig was. De organische fase werd gedroogd boven watervrij magnesiumsulfaat en drooggedampt. Het produkt werd omgekristalliseerd in een mengsel van gemeüiyleerde alkohol (technisch) en dichloormethaan,waarbij 1-methyl-3-methylsulfonylraethyl-15 7-trifluormethyl-i+-chinolon met een smeltpunt van 2k0-2k2° C werd verkregen.
Voorbeeld VI
Op dezelfde wijze als in voorbeeld III werd 7-chloor-1+-hydroxy-3-hydroxymethylchinoline met dimethylsulfaat 20 omgezet in 7-chloor-1-methyl-3-hydroxymethyl-l-chinoline met een smeltpunt van 20b-206° C (na omkristalliseren in gemethyleerde alkohol). Na reaktie met thionylchloride onder vorming van 7-chloor- 3-chloormethyl-1-methyl-k-chinolonhydrochloride (smeltpunt 205-207° C) en daarop met natriummethaanthiolaat werd 7-chloor-1-25 methyl-3-methylthiomethyl-l|-chinolon met een smeltpunt van 163-
16¾0 C (na omkristalliseren in gemethyleerde alkohol) verkregen. Voorbeeld VII
Op dezelfde wijze als in voorbeeld IV werd 7-chloor-1-methyl-3-methylthiomethyl-^-chinolon met 3-chloorper-30 benzoëzuur geoxydeerd tot 7-chloor-1-methyl-3-methyIsulfinylmethyl-It-chinolon met een smeltpunt van 18Ο-1810 Cna omkristalliseren in een mengsel van dichloormethaan en petroleumether (Kookpunt 60-80° C),
Voorbeeld VIII
35 Op dezelfde wijze als in voorbeeld V werd 8104394 - 11 - 7-chloor-1-methyl-3-methylthiomethyl-k-chinolon met 3-chloorper-benzoëzuur geoxydeerd tot 7-ehloor-1-methyl-3-methylsulfonylmethyl-U—cninoloti met een smeltpunt van 215-216° C na omkrïstalliseren in ethanol.
5 Voorbeeld IX
a) Op dezelfde wijze als in voorbeeld V werd 6-fluor-1-methyl-3-methylthiomethyl-k-chinolon met 3-chloorper-benzozuur geoxydeerd tot 6-fluor-1-methyl-3-methylsulfonylmethyl-U-chinolon met een smeltpunt van 200-205° C naomkristalliseren in 10 gemethyleerde alkohol (technisch).
b) De uitgangsverbinding was op dezelfde wijze bereid als in voorbeeld III.
6-fluor-U-hydroxychinoline werd tot reaktie gebracht met kQ%ig waterig formaldehyde in waterig natriumhydroxyde 15 waarbij 6-fluor-t-hydroxy-3-hydroxymethylchinoline met een smeltpunt van 310-315° C werd verkregen.Na methyleren met dimethylsul-faat onder vorming van 6-fluor-1-methyl-3-hydroxymethyl-U-chinolon met een smeltpunt van 209-212° C, gevolgd door leaktie met thionyl-chloride en daarna met natriummethaanthiolaat werd 6-fluor-1- 20 methyl-3-methylthiomethyl-^-chinolon met een smeltpunt van 1lb-116° C na omkristalliseren in gemethyleerde alkohol (technisch), verkregen.
c) Het sulfide werd op dezelfde wijze als in voorbeeld IV met 3-chloorperbenzoëzuur in dichlcormethaan bij een 25 temperatuur tussen -20 en -30° C geoxydeerd tot het sulfoxyde 6-fluor-1-methyl-3-methylsulfinylmethyl-1f-ehinolon met een smeltpunt van 15^-1560 C na omkristalliseren in gemethyleerde alkohol (technisch).
Voorbeeld X
30 a) Een mengsel van 7-fluor-t-hydroxychinoline (91,5 g, dat een weinig van het 5-fluorisomeer bevatte), waterig natriumhydroxyde (1,0 N, 666 ml) en waterig formaldehyde (37^-ig, 91,5 ml) werd 5*5 uren bij 35-37° C geroerd. Na toevoegen van een zelfde hoeveelheid waterig formaldehyde werd nog 6b uren geroerd.
35 Na afloop werd het neerslag door filtreren verzameld en in water 8104394 - 12 - (600 ml) opgencmen. De oplossing werd aangezuurd met geconcentreerd zoutzuur tot een pH van ^4,0. Het geprecipiteerde produkt werd verzameld, gewassen met water en gedroogd, waarbij 7-fluor-U-hydroxy- 3-hydroxymethylchinoline met een smeltpunt van 295-300° C (en dat 5 een weinig van het J-fluorisomeer bevatte) verkregen. Door het eerder verkregen filtraat met geconcentreerd zoutzuur aan te zuren tot een pH van h ,0 werd een tweede portie produkt met een smeltpunt van 295-300° C verkregen. Beide porties produkt werden gekombi-neerd.
10 b) Het totale produkt werd gemengd met water (1300 ml), kaliumhydroxyde (1T»3 g) en dimethylsulfaat (35 ml).
Het mengsel werd 17 uren geroerd bij 25° C en daarna basisch gemaakt met 5 N waterig kaliumhydroxyde. Het residu werd verzameld, gewassen met water, gedroogd en omgekristalliseerd in gemethyleer-15 de alkohol (technisch^, waarbij 7-fluor-3-hydroxymethyl-1-methyl-U-chinolon met een smeltpunt van 219-222 C werd verkregen.
c) Laatstgenoemde verbinding werd op dezelfde wijze als in voorbeeld III met thionylchloride omgezet in 3-chloor-methyl-7-fluor-1 -methyl-il-chinolon met een smeltpunt van 169-171°C. 20 d) Laatstgenoemde verbinding (20,7 g) werd in 10 minuten toegevoegd aan een geroerde oplossing van natriumme-thaanthiolaat in methanol (bereid uit methaanthiol (10 ml) en methanolisch natriummethoxyde (0,6¾ M, 280 ml)) bij 10° C. Het mengsel werd 1 uur bij 20° C geroerd en daarna uitgeschonken in 25 water (700 ml). Het neerslag werd verzameld en omgekristalliseerd in gemethyleerde alkohol (technisch), waarbij 7-fluor-1-methyl-3-methylthiomethyl-U-chinolon met een smeltpunt van 167-169° C werd verkregen.
e) Het sulfide werd op dezelfde wijze als in 30 voorbeeld I met een equimolekulaire hoeveelheid 3-chloorperbenzoë- zuur geoxydeerd tot het sulfoxyde 7-fluor-1-methyl-3-methylsulfi-nylmethyl-i+-chinolon met een smeltpunt van 179-100° C na omkristalliseren in gemethyleerde alkohol (technisch).
f) Het in deel d) verkregen sulfide werd op 35 dezelfde wijze als in voorbeeld II met 2 mol equivalent 3-chloor- 8104394 - 13 - perbenzoëzuur geoxydeerd tot het sulfon 7-fluor-1 -methyl-3-methyl-sulfonylmethyl-l-chinolon met een smeltpunt van 212-215° C na omkristalliseren in gemethyleerde alkohol (technisch).
Voorbeeld XI
5 a) Aan een oplossing van 7-methyl-U-hydroxy- chinoline (2,63 g) in water (55 ml) werden waterig formaldehyde (37%-igj 3,5 ml), natriummethaansulfinaat (6,39 g) en triethyl-amine (¾ ml) toegevoegd. Het mengsel werd 60 uren onder roeren verwarmd op een stoombad en na afloop gekoeld tot kamertemperatuur 10 en gefiltreerd. Het vaste residu werd gewassen met water en gedroogd, waarbij k-hydroxy-7-methyl-3-methylsulfonylmethylchinoline met een smeltpunt van 285-290° C werd verkregen.
b) Deze verbinding (3,0 g) werd opgelost in waterig kaliumhydroxyde (1,91 g kaliumhydroxyde in 22 ml water).
15 Bimethylsulfaat (1,7 ml) werd toegevoegd, waarna het mengsel 16 uren bij kamertemperatuur werd geroerd.Het neerslag werd door filtreren verzameld, gewassen met water, gedroogd en omgekristalliseerd in gemethyleerde alkohol (technisch). Het produkt werd gewassen met öiethylether, waarbij 1,7-c£methyl-3-methylsulfonyl-20 methyl-k-chinolon met een smeltpunt van 193-195° C werd verkregen. Voorbeeld XII
Tewerkgaande volgens voorbeeld X werden de volgende verbindingen bereid.
a) U-hydroxy-6-methoxychinoline werd tot reak- 25 tie gebracht met formaldehyde in waterig natriumhydroxyde (eerst ' bij 1*0-50° C en daarna 18 uren bij 6θ° C), waarbij U-hydroxy-3-hydroxymethyl-6-methoxychinoline met een smeltpunt van 327-33¾° C werd verkregen.
b) Deze verbinding (1,6¾ g) werd gemengd met 30 2-butanon (80 ml), waterig kaliumcarbonaat (2,2 g) en dimethyl- sulfaat {1,01 g), waarna het mengsel 3 uren onder terugvloeikoe-ling werd gekookt. Ka afloop werd het reaktiemengsel warm gefiltreerd. Het filtraat werd gekoeld, waarbij 3-hydroxymethyl-6-methoxy- l-methyl-l-chinolon met een smeltpunt van 19^197° C werd 35 verkregen.
8104394 - Ill· - c) Deze verbinding werd met thionylchl'oride in dichloormethaan omgezet in 3-chloormethyl-6-methoxy-1-methyl-U-chinolonhydrochloride met een smeltpunt van 20k-206° C (ontleding).
d) Deze verbinding werd in fijnverdeelde vorm 5 (10,0 g) in porties toegevoegd aan een geroerde oplossing van natriummethaanthiolaat in methanol (0,12 M NaSCH-^ in 60 ml) bij 0- 5° C. Het mengsel werd 1 uur bij kamertemperatuur geroerd en daarna uit geschonken in een mengsel van ijs en water. Het neerslag werd afgefiltreerd en het filtraat werd U keer met dichloormethaan 10 geëxtraheerd. De gekombineerde extraktoplossingen werden gedroogd en ingedam£t. Het residu werd omgekristalliseerd in isopropanol, waarbij 6-methoxy-1-methyl-3-methylthiomethyl~1+-chinolon met een smeltpunt van 122-123° C werd verkregen.
e) Dit sulfide werd geoxydeerd met 2 mol equi- 15 valent 3-chloorperbenzoëzuur in dichloormeth&an, waarbij 6-methoxy-
1- methyl-3-methylsulfonyImethyl-1+-chinolon met een smeltpunt van 261+-2670 C (na omkristalliseren in 2-ethoxyethanol) werd verkregen. Voorbeeld XIII
Telwerk gaande volgens voorbeeld XII werden de 20 volgende verbindingen bereid.
a) 1+-hydroxy-7-methoxychinoline werd mët formaldehyde in waterig natriumhydroxyde (eerst bij U0-50° C en daarna 18 uren bij 60° C) omgezet in l+-hydroxy-3-hydroxymethyl-7-methoxy-chinoline met een smeltpunt van 291-297° C.
25 b) Deze verbinding werd gemethyleerd met di- methylsulfaat in waterig kaliumhydroxyde bij 5-10° C, waarbij 3-hydroxymethyl-7-methoxy-1 -methyl-U-chinolon met een smeltpunt van 16I+-1660 C na omkristalliseren in gemethyleerde alkohol (technisch) werd verkregen.
30 c) Deze verbinding werd met thionylchoride in dichloormethaan omgezet in 3-chloormethyl-7-methoxy-1-methyl-lt-chinolonhydrochloride met een smeltpunt van 198-200° C (ontleding).
d) Laatstgenoemde verbinding werd in fijnverdeelde vorm tot reaktie gebracht met natriummethaanthiolaat in 35 methanol bij 0-5° C. Nadat het op kamertemperatuur was gekomen 8104394 - 15 - werd het reaktiemengsel uitgeschonken in een mengsel van i-js en water. Ket neerslag werd afgefiltreerd, waarna het filtraat 3 keer met diehloormethaan werd geëxtraheerd. De verenigde extraktoplos-singen werden gedroogd en ingedampt. Het residu werd gezuiverd 5 door hogedrukvloeistofchromatografie over silicagel onder elueren met een mengsel van diehloormethaan en isopropanol met een volume-verhouding van 95:5 "bij een snelheid van 250 ml/min.. Aldus werd 7-methoxy-1-methyl-3-methylthiomethyl-U-chinolon met een smeltpunt van 135-136° C verkregen.
10 e) Het sulfide werd geoxydeerd met een equimo- lekulaire hoeveelheid 3-chloorperbenzoëzuur in diehloormethaan tot het overeenkomstige sulfoxyde. Het sulfoxyde werd gezuiverd door hogedrukvloeistofchromatografie over silicagel onder elueren met een mengsel van diehloormethaan en gemethyleerde alkohol (technisch) 15 met een volumeverhouding van 90:10 bij een snelheid van 200 ml/min. waarbij het sulfoxyde 7-raethoxy-1-methyl-3-i»ethylsulfinylmethyl-H-chinolon met een smeltpunt van 171-17^° C werd verkregen.
f) Het onder d) bereide sulfide werd met 2 mol equivalent 3-perchloorperbenzoëzuur in diehloormethaan geoxydeerd 20 tot het sulfon 7-methoxy-1-methyl-3-methylsulfonylmethyl-U-chino-lon met een smeltpunt van 2^8-2^9° C (na omkristalliseren in 2-ethoxyethanol).
Voorbeeld XIV
Tejwerkgaande volgens voorbeeld X werden de vol-25 gende verbindingen bereid.
a) U-hydroxy-8-methoxychinoline werd met formaldehyde in waterig natriumhydroxyde omgezet in k-hydroxy-3-hydroxymethyl-8-methoxychinoline met een smeltpunt van meer dan 350° C, 30 b) Deze verbinding werd met dimethylsulfaat in waterig kaliumhydroxyde gemethyleerd tot 3-hydroxymethyl-1-methyl-3-nethoxy-^-chinolon met een smeltpunt van 162-167° C.
c) Deze verbinding werd met thionylchloride in diehloormethaan omgezet in 3-chloormethyl-8-methoxy~1-methyl-35 k-chinolonhydrcchioride met een smeltpunt van 18U-186° C (ontleding).
8104394 - 16 - d) Deze verbinding werd met natriummethaanthio-laat in methanol bij 0-5° C omgezet in 8-methoxy-1-methyl-3-methyl-thiomethyl-k-chinolon met een smeltpunt van 1U3-1U50 C.
e) Het sulfide werd mét 1 mol equivalent 5 3-chloorperbenzoëzuur in dichloormethaan geoxydeerd tot het overeenkomstige sulfoxyde 8-methoxy-1-methyl-3-methyIsulfinylmethyl-U-chinolon met een smeltpunt van 162-16¼° C na omkristalliseren in eerst ethylacetaat en daarna in een mengsel van ethylacetaat en dichloormethaan met een volumeverhouding van 10:¼.
10 f)_ Het onder d) verkregen sulfide werd met 2 mol equivalent 3-chloorperbenzoëzuur in dichloormethaan geoxydeerd tot het overeenkomstige sulfon 8-methoxy-1-methy1-3-methyl-sulfonylmethyl-i+-chinolon met een smeltpunt van 193-195° C na omkristalliseren in gemethyleerde alkohol (technisch).
15 Voorbeeld XV
<#
Tewerkgaande volgens voorbeeld X werden de volgende verbindingen bereid.
a) 8-fluor-U-hydroxychinoline werd met formaldehyde in waterig natriumhydroxyde omgezet in 8-fluor-^-hydroxy-3- 20 hydroxymethylchinoline met een smeltpunt van 176-178° C na omkristalliseren in dichloormethaan.
b) Deze verbinding werd met dimethylsulfaat in waterig kaliumhydroxyde bij 20° C gemethyleerd tot 8-fluor-3-hydro-xymethyl-1-methyl-U-chinolon met een smeltpunt van 206-210° C.
25 c) Deze verbinding werd met thionylchloride in dichloormethaan omgezet in 3-chloormethyl-8-fluor-1-methyl-U-chinolon. 0,1 HC1 met een smeltpunt van 230-233° C.
d) Deze verbinding werd met natriuramethaan-thiolaat in methanol bij 0° C omgezet in 8-fluor-1-methyl-3-methyl- 30 ' thiomethyl-^-chinolon met een smeltpunt van 165-167° C na omkristalliseren in gemethyleerde alkohol (technisch).
e) Het sulfide werd met 1 mol equivalent 3-chloorperbenzoëzuur in dichloormethaan geoxydeerd tot het sulfoxyde 8-fluor-1-methyl-3-methyIsulfinylmethyl-U-chinolon met een smelt- 35 punt van 170-1720 C na omkristalliseren in gemethyleerde alkohol 8104394 - 17 - (technisch).
f) Het onder d) verkregen sulfide werd met 2 mol equivalent 3-chloorperbenzoëzuur in. dichloormethaan geoxy-deerd tot het sulfon 8-fluor-1-methyl-3-methylsulfonylmethyl-U-5 chinolon met een smeltpunt van 236-238° C.
Voorbeeld XVI
a) Een mengsel van k-hydroxy-T-methylthiochi-noline (U,2 g), natriummethaansulfinaat (8,2 g), waterig formaldehyde (37^-ig5 930 ml), triethylamine (2,85 ml), gemethyleerde IC alkohol (technisch, 130 ml) en water (50 ml) werd 96 uren onder terugvloeikoeling gekookt. Na afloop werd het reaktiemengsel gekoeld tot kamertemperatuur en gefiltreerd. Het residu werd gewassen met warme gemethyleerde alkohol (technisch), waarbij lt-hydroxy- 3-methylsulfonylmethyl-7-methylthiochinoline met een smeltpunt van 15 290-292° C werd verkregen.
b) Deze verbinding werd gemethyleerd met di-methylsulfaat in waterig tetrahydrofuran (50 vol./vol.%) bij 20° C, waarbij 1-methyl-3-methylsulfonylmethyl-7-methylthio-lt-chinolon met een smeltpunt van 2^3-2^5° C (na omkristalliseren in technische 20 gemethyleerde alkohol) werd verkregen.
Voorbeeld >2/11
TeJ/erkgaande volgens voorbeeld X werden de volgende verbindingen bereid.
a) U-hydroxy-6-methylchinoline werd met formal- 25 dehyde in waterig natriumhydroxyde in 60 uren bij UO-U50 C omgezet in ^-hydroxy-3-hydroxymethyl-6-methylchinoline met een smeltpunt van 188-189° C (ontleding).
b) Deze verbinding werd met dimethylsulfaat in waterig kaliumhydroxyde bij kamertemperatuur gemethyleerd tot 30 3-methoxymethyl-1,6-dimethyl-k-chinolon met een smeltpunt van 171- 173° C na omkristalliseren in een mengsel van gemethyleerde alkohol (technisch) en ethylacetaat.
c) Deze verbinding werd met thionylchloride in dichloormethaan omgezet in 3-chloormethyl-1,6-dimethyl-h-chinolon- 35 hydrochloride met een smeltpunt van 215-22U° c.
8104394 J *- - 18 - d) Deze verbinding werd bij 0-5° C tot" reaktie gebracht met natriummethaanthiolaat in methanol. Het reaktiemengsel werd uit geschonken in water, waarna het neerslag werd opgenomen in gemethyleerde alkohol (technisch) en verwarmd, gevolgd door koelen 5 en filtreren. Het filtraat werd geconcentreerd, waarbij 1,6-dime-thyl-3-methylthiomethyl-l-chinolon met een smeltpunt van Il2-ll3° C werd verkregen.
e) Het sulfide werd met 1 mol equivalent 3-chloorperbenzoëzuur geoxydeerd tot het sulfoxyde 1,6-dimethyl-3- 10 methylsulfinylmethyl-l-chinolon met een smeltpunt van 177-179° C na omkristalliseren in ethylacetaat.
f) Het onder d) verkregen sulfide werd met 2 mol equivalent 3-chloorperbenzoëzuur geoxydeerd tot het sulfon 1 ,6-dimethyl-3-methylsulfonylmethyl-l-chinolon met een smeltpunt 15 van 252-255° C na omkristalliseren in gemethyleerde alkohol (technisch).
Voorbeeld XVIII
a) Aan een geroerde suspensie van 1-hydroxy- 8-methylchinoline (10,0 g) in triethylamine (8,8 ml) en gemethy- 20 leerde alkohol (technisch, 15 ml) werd bij 0-5° C methaanthiol (10,1 ml) toegevoegd, gevolgd door waterig formaldehyde (l0$-ig,
11,2 ml). Het mengsel werd 30 uren onder terugvloeikoeling gekookt. Waterig formaldehyde (lO gew.^-ig, ll,2 ml) werd toegedruppeld aan een geroerde oplossing van triethylamine (8,8 ml) en methaanthiol 25 (10,1* ml) in ethanol (15 ml), waarbij de temperatuur beneden 10° C
werd gehouden. De gevormde oplossing werd aan het bovenverkregen reaktiemengsel toegevoegd, waarna het gehele mengsel 20 uren onder terugvloeikoeling werd gekookt. Na afloop liet men het reaktiemengsel een nacht overstaan. Het gevormde kristallijne neerslag werd 30 door filtreren verzameld, waarbij l-hydroxy-8-methyl-3-methylthio-methylchinoline met een smeltpunt van 226-228° C werd verkregen.
b) Aan een geroerde oplossing van deze verbinding (2,0 g) in dichloormethaan (80 ml) werd een oplossing toegedruppeld van 85%-ig 3-chloorperbenzoëzuur (1,0 g) in dichloor- 35 methaan (100 ml). Het neerslag werd door filtreren verzameld, ge- 8104394 - 19 - wassen met diethylether en gedroogd, waarbij U-hydroxy-8-methy1-3-methylsulfonylmethylchinoline met een smeltpunt van 27^-276° C (ontleding) werd verkregen.
e) Aan een suspensie van het sulfon (1,92 g) 5 en kaliumcarfconaat (2,11 g) in 2-butanon (100 ml) werd dimethylsul-faat (1,08 ml) toegevoegd. Het mengsel werd 16 uren onder terug-vloeikoeling gekookt en na afloop warm gefiltreerd. Bij afkoelen van het filtraat kristalliseerde 1,8-dimethyl-3-methylsulfonyl-methyl-U-chinolon met een smeltpunt van 2hh-2k6° C uit.
10 Voorbeeld XIX
a) Bereiding van het uitgangs 7-ethyl-U-hydro- xychinoline.
Een mengsel van 3-ethylaniline (121 g) en diethylethoxymethyleenmalonaat (230 g) werd 1 uur verwarmd op een 15 stoombad bij 95-100° C onder vorming van ethanol. Na afloop werd het mengsel gekoeld tot -60° C. De vaste stof werd onder petroleum-ether (kookpunt U0-60° C) fijngewreven. De vloeistof werd van het vaste produkt gedecanteerd, waarna bij verwarmen tot kamertemperatuur diethyl (3-ethylanilino)methyleenmalonaat als een olie werd 20 verkregen.
Een oplossing van deze olie (50 g) in difenyl-ether (90 ml) werd in 30 minuten bij 60-80° C toegevoegd aan refluxende difenylether (1*20 ml). Het mengsel werd nog 30 minuten gerefluxt, waarna men het tot kamertemperatuur liet afkoelen. Het 25 mengsel werd verdund met een gelijke volumehoeveelheid petroleum-ether (kookpunt 60-80° C). Het daarbij gevormde tanige produkt werd verzameld, gewassen met petroleumether (kookpunt 6θ-8θ° C) en gedroogd, waarbij ethyl 7-ethyl-ii-hydroxychinoline-3-carboxylaat met een smeltpunt van 257-260° C werd verkregen.
30 Een mengsel van het ethyl 7-ethyl-k-hydroxy- ehinoline-3-carboxylaat en 5 M waterig natriumhydroxyde werd onder roeren verwarmd tot refluxtemperatuur. Toen alle vaste stof in oplossing was gegaan werd nog 30 minuten gekookt, waarna werd gekoeld en aangezuurd met ijsazijn (30 ml) tot een pH van b,0. De 35 vaste stof werd verzameld, gewassen met water tot neutraal en ge- 8104394 a *- - 20 - droogd, waarbij 7-ethyl-^-hydroxychinoline-3-carbonzuur met een smeltpunt van 175-178° C werd verkregen.
Het 7-ethyl-^-hydroxychinoline-3-carbonzuur (200,8 g) werd in 70 minuten portiegewijs toegevoegd aan kokende 5 difenylether (1,6h l). Het mengsel werd onder roeren afgekoeld tot kamertemperatuur, waarna een gelijke volumehoeveelheid petroleum-ether (60-80° C) werd toegevoegd. Het bruingekleurde produkt werd verzameld en gekristalliseerd in water, waarbij 7-ethyl-H-hydroxy-chinoline met een smeltpunt van 1^+8— 152° C werd verkregen.
10 Tewerkgaande volgens voorbeeld X werden de vol gende verbindingen bereid.
b) 7-ethyl-U-hydroxychinoline werd met it0$-ig waterig formaldehyde in waterig natriumhydroxyde omgezet in 7-ethyl-i+-hydroxy-3-hydroxymethylchinoline met een smeltpunt van 15 180-182° C.
c) Deze verbinding werd met dimethylsulfaat gemethyleerd tot 7-ethyl-1-methyl-3-hydroxymethyl-1+-chinolon met een smeltpunt van 1^7-1^8,5° C na omkristalliseren in ethylacetaat.
d) Deze verbinding werd met thionylchloride 20 omgezet tot 3-chloormethyl-7-ethyl-1-methyl-U-chinolon met een smeltpunt van 136,5-1^8° G (ontleding).
e) Deze verbinding werd met natriummethaan-thiolaat omgezet in 7-ethyl-1-methyl-3-methylthiomethyl-^-chinolon met een smeltpunt van 10U-106° C na omkriètalliseren in gemethy- 25 leerde alkohol (technisch).
f) Het sulfide werd met 1 mol equivalent 3-chloorperbenzoëzuur geoxydeerd tot het sulfoxyde 7-ethyl-1-methyl- 3-methylsulfonylmethyl-U-chinolon met een smeltpunt van 1^-1^+6° C na omkristalliseren in ethylacetaat.
30 g) Het onder e) verkregen sulfide werd met 2 mol equivalent 3-chloorperbenzoëzuur geoxydeerd tot het sulfon 7-ethyl-1-methyl-3-methylsulfonylmethyl-U-chinolon met een smeltpunt van C na omkristalliseren in gemethyleerde alkohol (technisch).
8104394 - 21 -
Voorbeeld XX
Tewerkgaande volgens voorbeeld X werden de volgende verbindingen bereid.
a) 6-chloor-U-hydroxychinoline werd met formal-5 dehyde in waterig natriumhydroxyde in 2k uren bij 55° C omgezet in 6-chloor-i+-hydroxy-3-hydroxymethylchinoline met een smeltpunt van meer dan 300° C.
b) Deze verbinding werd met dimethylsulfaat in waterig kaliumhydroxyde bij kamertemperatuur gemethyleerd tot 10 6-chloor-3-hydroxymethyl-1-methyl-U-chinolon met een smeltpunt van 207-209° C na omkristalliseren in een mengsel van technische geme-thyleerde alkohol en water.
c) Deze verbinding werd met thionylchloride / omgezet in 6-chloor-3-chloormethyl-1-methyl-U-chinolonhydrochlori-15 de.
d) Deze verbinding werd tot reaktie gebracht met natriummethaanthiolaat in methanol. Het ruwe produkt werd gezuiverd door hogedrukvloeistofchromatografie over silicagel onder elueren met een mengsel van dichloormethaan en isopropanol met 20 een volumeverhouding van 90:10 bij een snelheid van 250 ml/min.. Aldus werd 6-chloor-1-methyl-3-methylthiomethyl-U-chinolon met een smeltpunt van 1U8-15O0 C verkregen.
e) Het sulfide werd met 1 mol equivalent 3-chloorperbenzoëzuur geoxydeerd tot het sulfoxyde 6-chloor-1- 25 methyl-3-methylsulfinylmethyl-k-chinolon met een smeltpunt van 217-219° C.
f) Het onder d) verkregen sulfide werd met 2 mol equivalent 3-chloorperbenzoëzuur geoxydeerd tot het sulfon 6-chloor-1-methyl-3-methylsulfonylmethyl-U-chinolon met een smelt-30 punt van 237-239° C na omkristalliseren in ethylacetaat.
Voorbeeld XXI
Tewerkgaande volgens voorbeeld X werden.de volgende verbindingen bereid.
a) 8-chloor-U-hydroxyehinoline werd met formal-35 dehyde in waterig natriumhydroxyde omgezet in 8-chloor-H-hydroxy- 8104394 3 * · - 22 - 3-hyd.roxymethylchinoline met een smeltpunt van meer dan 300° C na omkristalliseren in ethanol.
b) Deze verbinding werd gemethyleerd door koken onder terugvloeikoeling met dimethylsulfaat en kaliumcarhonaat 5 in 2-butanon. Aldus' werd 8-chloor-3-hydroxymethyl-1-methyl-i+-chinolon met een smeltpunt van 182-18¾0 C na omkristalliseren in methanol en water, verkregen.
c) Deze verbinding werd met thionylchloride in dichloormethaan omgezet in 8-chloor-3-chloormethyl-1-methyl-^-chi- 10 nolonhydrochloride.
d) Deze verbinding werd met natriummethaanthio-laat in methanol omgezet in 8-chloor-1-methyl-3-roethylthiomethyl-^--chinolon met een smeltpunt van 11+6-11+8° C na omkristalliseren in ethylacetaat.
15 e) Het sulfide-werd met 1 mol equivalent 3“ chloorperbenzoëzuur geoxydeerd tot het sulfoxyde 8-chloor^1-methyl-3-methylsulfinylmethyl-l+-chinolon met een smeltpunt van 156-1580 C na omkristalliseren in ethylacetaat.
f) Het onder d) verkregen sulfide werd met 20 2 mol equivalent 3-chloorperbenzoëzuur geoxydeerd tot het sulfon 8-chloor-1-methyl-3-methylsulfonylmethyl-l+-chinolon met een smeltpunt van 225-227° C na omkristalliseren in gemethyleerde alkohol (technisch).
Voorbeeld XXII
25 Tewerkgaande volgens voorbeeld X werden de vol gende verbindingen bereid.
a) 7-broom-U-hydroxychinoline werd met formaldehyde in waterig natriumhydroxyde omgezet in 7-broom-l+-hydroxy- 3-hydroxymethylchinoline met een smeltpunt van meer dan 300° C.
30 b) Deze verbinding werd met dimethylsulfaat en kaliumcarbonaat in 2-butanon onder refluxen gemethyleerd tot 7-broom-3-hydroxymethyl-1-methyl-l+-chinolon met een smeltpunt hoven 300° C na omkristalliseren in gemethyleerde alkohol (technisch).
c) Deze verbinding werd met thionylchloride in 35 dichloormethaan omgezet in 7-broom-3-chloormethyl-1-methyl-i+-chi- 8104394 -23- noionhydrochloride.
d) Deze verbinding werd tot reaktie gebracht net natriummethaanthiolaat in methanol. Het ruwe produkt werd gezuiverd door kolomchromatografie over silicagel onder elueren met 5 een mengsel van dichloormethaan en gemethyleerde alkohol (technisch met een volumeverhouding van 9:1, gevolgd door kolomchromatografie over silicagel onder elueren met ethylacetaat. Aldus werd 7-broom- 1-methyl-3-methylthiomethyl-U-chinolon met een smeltpunt van 168-1700 C verkregen.
10 e) Het sulfide werd met 1 mol equivalent 3-chloorperbenzoëzuur geoxydeerd tot het sulfoxyde 7-broom-1-methyl- 3-methylsulfinylmethyl-U-chinolon met een smeltpunt van 20^-207° C na omkristalliseren in isopropanol.
f) Het onder d) verkregen sulfide werd met 15 2 mol equivalent 3-chloorperbenzoëzuur geoxydeerd tot het sulfon 7-broom-1-methyl-3-methylsulfonylmethyl-ij~chinolon met een smeltpunt van 2h3-2h3° C na omkristalliseren in gemethyleerde alkohol (technisch).
Voorbeeld XXIII
20 Tewerkgaande volgens voorbeeld X werden de vol gende verbindingen bereid.
a) 7-tert.butyl-l-hydroxychïnoline werd met formaldehyde in waterig natriumhydroxyde omgezet in 7-tert.butyl- 3-hydroxymethyl-U-hydroxychinolon met een smeltpunt boven 300° C.
25 b) Deze verbinding werd gemethyleerd met di- methylsulfaat en kaliumcarbonaat in 2-butanon onder refluxen tot 7-tert.butyl-3-hydroxymethyl-1-methyl-U-chinolon met een smeltpunt van 1U6-IU90 C na omkristalliseren in een mengsel van tolueen en petroleumether (kookpunt 6o-8o° C).
30 c) Deze verbinding werd met thionylchloride omgezet in de overeenkomstige 3-chloormethylverbinding. Deze laatste verbinding werd met natriummethaanthiolaat in methanol omgezet in een produkt, dat door kolomchromatografie over silicagel onder elueren met· ethylacetaat, werd gezuiverd. Aldus werd 7-tert.butyl- 35 1-methyl-3-methylthiomethyl-U-chinolon met een smeltpunt van 11U- 8104394 3 v - 2b -
,Q
116 C verkregen.
d) Het sulfide werd roet 1 mol equivalent 3-chloorperbenzoëzuur geoxydeerd tot het sulfide T-tert.butyl-1-methyl-3-methylsulfinylmethyl-i+-chinolon met een smeltpunt van 5 166-168° C na omkristalliseren in ethylacetaat.
e) Het onder c) verkregen sulfide werd met 2 mol equivalent 3-chloorperbenzoëzuur geoxydeerd tot het sulfon- 7-tert .butyl-1-methyl-3-methylsulfonylmethyl-l+-chinolon met een smeltpunt van 216-218° C na omkristalliseren in ethylacetaat.
10 Bereiding van de uitgangsverbinding zoals toe gepast onder a).
Een mengsel van 3-tert.butylaniline (67,6 g) en diethylethoxymethyleenmalonaat werd 3 uren op een stoombad verwarmd onder afdestilleren van ethanol, Ce gevormde gele olie werd 15 opgelost in difenylether (200 ml) en in 30 minuten onder roeren toegevoegd aan difenylether (800 ml) bij 250-260° C. Het mengsel werd 30 minuten bij déze temperatuur geroerd en na afkoelen tot kamertemperatuur verdund met een gelijke volumehoeveelheid petroleumether (kookpunt 60-80° C). Het neerslag werd door filtre-20 ren verzameld, waarbij ethyl 7-tert.butyl-^-hydroxychinoline-3-carboxylaat met een smeltpunt van 279-281 C werd verkregen.
Deze verbinding (92,0 g) werd 3 uren onder terugvloeikoeling gekookt in waterig kaliumhydroxyde (10 gew./vol.$, 900 ml). Na afloop werd het mengsel gekoeld en met geconcentreerd 25 zoutzuur aangezuurd. Het neerslag werd verzameld, gewassen met water en gedroogd, waarbij 7-tert.butyl-^-hydroxychinoline-3-car-bcnzuur met een smeltpunt van 271^ C (ontleding) werd verkregen.
Deze verbinding (75 g) werd gedecarboxyleerd door toevoegen in 30 minuten aan difenylether (850 ml) bij 260° C.
30 Na nog 1 uur bij deze temperatuur werd het mengsel na af koelen tot kamertemperatuur verdund met een gelijke volumehoeveelheid petroleumether (kookpunt 80-100° C). Het neerslag werd verzameld, gedroogd en omgekristalliseerd in een mengsel van gemethyleerde alkohol (technisch) en water, waarbij 7-tért.butyl-U-hydroxychino-
O
35 line met een smeltpunt van 207-209 C werd verkregen.
8104394 - 25 -
Voorbeeld XXIV
Ethyljodide (2,93 g) werd toegevoegd aan een geroerd mengsel van H-hydroxy-3-raethylsulfonylmethylchinoline (1,93 g), vatervrij kaliumcarbonaat (2,3 g) en 2-butanon (80 ml).
5 Het mengsel werd 2b uren onder terugvloeikoeling gekookt, waarna het oplosmiddel werd afgedampt. Het resterende mengsel werd verdund met water (200 ml). Na een nacht overstaan werd het mengsel gefiltreerd. Het filtraat werd drooggedampt, waarna het witte residu werd gezuiverd door hogedrukvloeistofchromatografie over 10 silicagel onder elueren met een mengsel van ethylacetaat en iso-propanol met een volumeverhouding van 9:1 bij een snelheid van 200 ml/min.. Aldus werd 1-ethyl-3-methylsulfonylmethyl-U-chinolon met een smeltpunt van 162-16U° C verkregen.
Voorbeeld XXV
15 a) Een mengsel van U-hydroxy-3-hydroxymethyl- chinolïne (5,0 g), watervrij kaliumcarbonaat (1,6 g), propylbromide (2,6 ml) en 2-butanon (500 ml) werd 18 uren onder roeren gerefluxt. Na toevoegen van nog meer propylbromide (2 ml) werd het refluxen 23 uren voortgezet. Vervolgens werd het oplosmiddel afgedampt, 20 waarna het residu werd behandeld met water (100 ml) en basisch gemaakt met 5 N waterig natriumhydroxyde. De gevormde oplossing werd b keer geëxtraheerd met dichloormethaan (100 ml). De verenigde extraktoplossingen werden gedroogd en ingedampt tot een olie. De olie werd met een mengsel van petroleumether, ethylacetaat en 25 gemethyleerde alkohol (technisch) met een volumeverhouding van 12:1:1 getritureerd, waarbij 3-hydroxymethyl-1-propyl-1*-chinolon met een smeltpunt van 88-91° C werd verkregen.
Op dezelfde wijze als in voorbeeld X werd de verkregen verbinding achtereenvolgens omgezet in 30 b) 3-chloormethyl-1-propyl-l-chinolon met een smeltpunt van 125-127° C; c) 3-methylthiomethyl-1-propyl-U-chinolon, geïsoleerd ais een olie; en d) 3-methylsulfonylmethyl-1 -propyl-1*-chinolon 35 met een smeltpunt van 111-116° C na omkristalliseren in gemethy- 8104394 j κ - 26 - leerde alkohol (technisch).
Voorbeeld XXYI
a) k-chloor-3-chloormethylchinoline (lh,2 g) werd onder roeren toegevoegd aan een suspensie van natriummethaan-5 sulfinaat (7,3 g) in dimethylformamide (150 ml) hij kamertemperatuur. Na 1¼ uren roeren hij kamertemperatuur en daarna 30 minuten hij 95-100° C werd het mengsel ingedampt tot de helft van het volume, waarna water werd toegevoegd. Het daarop gevormde neerslag werd verzameld en opgenomen in dichloormethaan. De oplossing werd 10 gedroogd, gefiltreerd over heenderkool en ingedampt. Het vaste residu werd getritureerd met petroleumether, waarbij k-chloor-3-methylsulfonylmethylchinoline met een smeltpunt van 202-20¼° C werd verkregen.
h) Deze verbinding (2,5 g) werd toegevoegd aan 1.5 methanolisch natriummethoxyde (0,25 g natrium in 50 ml methanol).
Na 2 uren refluxen werd nog meer natriummethoxyde (0,25 g natrium in 5 ml methanol) toegevoegd, waarna het refluxen H uren werd voortgezet. Na een nacht overstaan werd het mengsel verdund met 100 ml water. Het vaste residu werd verzameld en gedroogd, waarbij 20 U-methoxy-3-methylsulfonylmethylchinoline met een smeltpunt van 151-15¼° C werd verkregen.
c) Bovengenoemde verbinding (1,0 g) werd 1 uur verhit op een oliebad met een temperatuur van 160° C. Na afkoelen tot kamertemperatuur werd het produkt opgelost in kokende methanol. 25 De oplossing werd heet gefiltreerd over beenderkool. Bij afkoelen kristalliseerde 1-methyl-3-methylsulfonylmethyl-l4-chinolon met een smeltpunt van 200-201° C uit.
Voorbeeld XXVII
a) Dimethylsulfaat (12,5¼ g) werd onder roeren 30 toegevoegd aan een oplossing van U-chloor-3-methylsulfonylmethyl-^chinoline (5,0 g) in dichloormethaan (300 ml). De oplossing werd ¼ dagen bij kamertemperatuur geroerd. Na afloop werd het mengsel tot de helft ingedampt en 's nachts gekoeld bij 0-5° C. Het gevormde neerslag werd door filtreren verzameld, waarbij ^chloor-1-35 methyl-3-methylsulfonylmethylchinoliniummethylsulfaat met een 8104394 A e - 27 - smeltpunt van 19^-197° C (ontleding) werd verkregen.
b) Deze verbinding (1,0 g) werd opgelost in 10%-ig waterig natriumbicarbonaat (75 ml). De oplossing werd kj minuten op kamertemperatuur gehouden en daarna geëxtraheerd met 5 dichloormethaan. Na verwijderen van het oplosmiddel en omkristalliseren in methanol werd 1-methy 1-3-methy ls ulfonylmethyl^-chinolon met een smeltpunt van 202-20¼° C verkregen.
Voorbeeld XXVIII
Aan een oplossing van 3-acetoxymethyl-1-methyΙ-ΙΟ li-ehinolon (0,8 g) in aceton (15 ml) werd een oplossing van natrium-methaansulfinaat (0,53 g) in water (10 ml) toegevoegd. Het mengsel werd 2k uren onder terugvloeikoeling gekookt. Na toevoegen van nog meer natriummethaansulfinaat (0,1¼ g) werd het koken onder terugvloeikoeling nog U uren voortgezet. Na afloop werd de aceton 15 door verdampen verwijderd. Het witte residu werd omgekristalliseerd in gemethyleerde alkohol (technisch), waarbij 1-methyl-3-methyl-sulfonylmethyl-4-chinolon met een smeltpunt van 195-197° C werd verkregen.
Voorbeeld XXIX
20 Aan een geroerde suspensie van natriummethaan- sulfinaat (5j0 g) in watervrij dimethylformamide (70 ml) werd in 1 minuut 3-chloormethyl-1-methyl-l*-chinolonhydrochloride (2,0 g) in porties toegevoegd bij kamertemperatuur. Het mengsel werd 16 uren bij kamertemperatuur geroerd en daarna drooggedampt. Het resi- 25 du werd getritureerd met water (50 ml). Na filtreren werd het fil-traat basisch gemaakt met waterig natriumhydroxyde en vervolgens 2 keer geëxtraheerd met dichloormethaan (50 ml). De verenigde extraktoplossingen werden na drogen boven watervrij magnesiumsul-faat ingedampt, waarbij 1-methy1-3-methylsulfonylmethyl-U-chinolon 30 met een smeltpunt van 201-20¼° C na omkristalliseren in aceton, werd verkregen.
Voorbeeld XXX
a) Op dezelfde wijze als in voorbeeld XVIII werd k-hydroxychinoline met h0%-ige waterige formaldehyde en 35 methaanthiol bij aanwezigheid van triethylamine omgezet in U- 8104394 t tr - 28 - hydroxy-3-methylthiomethylchinoline met een smeltpunt van ,‘196-197°C na omkristalliseren in isopropanol.
b) Aan een geroerde suspensie van het k-hydro-xy-3-methylthiomethylchinoline (k,k g) in dichloormethaan (200· ml) 5 werd bij 0-5° C een oplossing toegedruppeld van 3-chloorperbenzoë-zuur (85^-ig, 3,92 g) in dichloormethaan (100 ml). Aan de oplossing werd diethylether (500 ml) toegevoegd, waarop k-hydroxy-3-methyl-sulfinylmethylchinoline precipiteerde. Deze verbinding werd verzameld en zonder te zuiveren voor de volgende reaktie gebruikt.
10 c) Aan een geroerde oplossing van het onge zuiverde k-hydroxy-3-methylsulfinylmethylchinoline (k,k g) en kaliumhydroxyde (1,68 g) in water (20 ml) werd bij 0-5° C dimethyl-sulfaat (2,52 g) toegevoegd. De oplossing werd 30 minuten bij kamertemperatuur 'geroerd.en na afloop met 5 N zoutzuur geneutrali- 15 seerd. Het gevormde kleverige residu werd getritureerd met geme-thyleerde alkohol (technisch). Het vaste produkt werd gezuiverd door hogedrukvloeistofchromatografie over silicagel onder elueren met een mengsel van isopropanol en dichloormethaan met een volume-verhouding van 95:5 bij een snelheid van 200 ml/min.. Aldus werd 20 1-methyl-3-methylsulfinylmethyl-k-chinoIon met een smeltpunt van 9H-960 C verkregen.
Voorbeeld XXXI
a) Een mengsel van k-hydroxychinoline (2,9 g), natriummethaansulfinaat (8^16 g), bo%-ig waterig formaldehyde 25 (k,5 ml) en water (70 ml) werd 2b uren bij 95-100° c geroerd. Na toevoegen van nog meer formaldehyde (5 ml) werd het roeren 2b vuren bij voornoemde temperatuur voortgezet. Na afloop werd het mengsel gekoeld en gefiltreerd, waarbij b-hydroxy-3-methy1sulfo-nylmethylchinoline met een smeltpunt van 280-282° C na omkristal- 30 liseren in een mengsel van water en gemethyleerde alkohol (technisch), werd verkregen.
b) Aan een oplossing van het k-hydroxy-3-methylsulfonylmethylchinoline (1,9 g) en kaliumhydroxyde (l,k g) in water ( 20 ml) werd onder roeren dimethylsulfaat (3,0 ml) bij 35 5° C toegevoegd Het mengsel werd k uren bij kamertemperatuur ge- 8104394 - 29 - roerd en na afloop gefiltreerd. Aldus werd 1-methyl-3-methyl-suifonyimetkyl-k-chinolon met een smeltpunt van 20U-205° C na om-kristalliseren in aceton, verkregen.
Voorbeeld XXXII
5 Capsules werden vervaardigd door een mengsel van gelijke gewichtsdelen 1-methyl-3-methylsulfonylmethyl-U-chino-lon en calciumfosfaat te encapsuleren in harde gelatinecapsules. Elke capsule bevatte 10 mg werkzame verbinding.
Voorbeeld XXXIII
10 Tabletten werden vervaardigd door een mengsel van 10 gew.dln. werkzame verbinding, 5 gew.dln. lactose, 5 gew.dln. calciumfosfaat en 5 gew.dln. maïszetmeel te persen in een tablet-teermaehine. Elk tablet bevatte 10 mg werkzame verbinding.
Voorbeeld XXXIV
15 Capsules werden vervaardigd door een mengsel van gelijke gew.dln. T-chloor-1-methyl-3-methylsulfinylmethyl-U-chinolon en calciumfosfaat te encapsuleren tot harde gelatine-capsules. Elke capsule bevatte 10 mg werkzame verbinding.
Voorbeeld XXXV
20 Capsules werden vervaardigd door een mengsel van gelijke gew.dln. 7-chloor-1-methyl-3-methylsulfonylmethyl-U-chinolon en calciumfosfaat te encapsuleren tot harde gelatinecapsules. Elke capsule bevatte 10 mg werkzame verbinding.
Voorbeeld XXXVI
25 Tabletten werden vervaardigd uit de volgende bestanddelen: gew.dln.
werkzame verbinding 10,0 lactose 78,5 30 polyvinylpyrroli don 5,0 maïszetmeel 15,0 magnesiumstearaat 1,5
De werkzame verbinding, lactose en een deel van het zetmeel werden gemengd en gegranuleerd met een oplossing 35 van het polyvinylpyrrolidon in ethanol. Het granulaat werd gemengd 8104394 3 fc , - 30 - met magnesiumstearaat en de rest van het zetmeel. Het mengsel werd tenslotte geperst in een tablet-'eermachine tot tabletten, die elk 10 mg werkzame verbinding bevatten.
Voorbeeld XXXVII
'5 .Op dezelfde wijze werden tabletten vervaardigd
die 10 mg 7-ethyl-1-methyl-3-methylsulfonylmethyl-l+-chinolon bevatten. De tabletten werden op gebruikelijke wijze voorzien van een enterische bekleding onder toepassing van een oplossing van 20 gew,$ celluloseacetaatftalaat en 3 gew.! diethylftalaat in een 10 mengsel van gelijke volumedelen ethanol en dichloormethaan. Voorbeeld XXXVIII
Suppositoria werden vervaardigd door 15 gew. dln. werkzame verbinding op te nemen in 1300 gew.dln. van een ' suppositorium-vehiculum op basis van tri-glyceride. Elke zetpil 15 bevatte 15 mg werkzame verbinding.
Voorbeeld XXXIX
Op dezelfde wijze als in voorbeeld XXXVI werden tabletten vervaardigd met als werkzaam bestanddeel de onderstaande verbindingen: 20 . a) 1-methyl-3-methylsulfonylmethyl-U-chinolon; b) 7-chloor-1-methyl-3-methylsulfonylmethyl-U-chinolon; c) 7-fluor-1-methyl-3-methylsulfonylmethyl-U-chinolon; 25 d) 1,7-dimethyl-3-methylsulfonylmethyl-4- chinolon.
8104394
Claims (2)
1 R·.
2 ^ 3R A » ÓR, OH \ L CH SO CH, CHSCO^CH, r^Yr 1 1 3 r— I I Ri%JLnJ ‘W u 5 6 ‘ oh' 0 ï CHSCO),^ R-ffvS rïï 11 n/^N ^ I ch3 7 7 8 THE BOOTS COMPANY LIMITED, te Nottingham,' Groot-Brittannië. 8104394
Applications Claiming Priority (8)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8031162 | 1980-09-26 | ||
| GB8031106 | 1980-09-26 | ||
| GB8031106 | 1980-09-26 | ||
| GB8031162 | 1980-09-26 | ||
| GB8118879 | 1981-06-19 | ||
| GB8119062 | 1981-06-19 | ||
| GB8119062 | 1981-06-19 | ||
| GB8118879 | 1981-06-19 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8104394A true NL8104394A (nl) | 1982-04-16 |
Family
ID=27449208
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8104394A NL8104394A (nl) | 1980-09-26 | 1981-09-24 | Chinolonderivaten, werkwijze voor het bereiden daarvan, alsmede farmaceutische preparaten op basis daarvan. |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4447435A (nl) |
| AT (1) | AT379388B (nl) |
| AU (1) | AU549078B2 (nl) |
| BG (2) | BG36344A3 (nl) |
| CA (1) | CA1146943A (nl) |
| CH (1) | CH650254A5 (nl) |
| DD (1) | DD201890A5 (nl) |
| DE (1) | DE3138121A1 (nl) |
| DK (1) | DK152674C (nl) |
| ES (2) | ES8302662A1 (nl) |
| FI (1) | FI812997A7 (nl) |
| FR (1) | FR2491064A1 (nl) |
| GR (1) | GR75797B (nl) |
| IE (1) | IE51542B1 (nl) |
| IL (1) | IL63845A (nl) |
| IT (1) | IT1189449B (nl) |
| LU (1) | LU83649A1 (nl) |
| NL (1) | NL8104394A (nl) |
| NO (1) | NO154052C (nl) |
| NZ (1) | NZ198414A (nl) |
| PH (1) | PH18605A (nl) |
| PT (1) | PT73666B (nl) |
| RO (2) | RO82014A (nl) |
| SE (1) | SE457533B (nl) |
| YU (2) | YU230181A (nl) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PT79031B (en) * | 1983-08-20 | 1986-08-22 | Boots Co Plc | Therapeutic agents |
| EP0149519B1 (en) * | 1984-01-13 | 1990-06-27 | The Boots Company PLC | Use of quinolones for the manufacture of a composition for the treatment of heart failure. |
| EP0172004B1 (en) * | 1984-08-15 | 1990-03-21 | The Boots Company PLC | Quinolinones, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| GB8515207D0 (en) * | 1985-06-15 | 1985-07-17 | Boots Co Plc | Therapeutic agents |
| GB8515209D0 (en) * | 1985-06-15 | 1985-07-17 | Boots Co Plc | Therapeutic agents |
| GB8627698D0 (en) * | 1986-11-20 | 1986-12-17 | Boots Co Plc | Therapeutic agents |
| GB8726950D0 (en) * | 1987-11-18 | 1987-12-23 | Boots Co Plc | Chemical process |
| GB8804016D0 (en) * | 1988-02-22 | 1988-03-23 | Boots Co Plc | Therapeutic agents |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3121725A (en) * | 1960-07-18 | 1964-02-18 | Phillips Petroleum Co | N-heterocyclic sulfides, sulfoxides, sulfones, and n-oxides of said sulfoxides and sulfones |
| US3801644A (en) * | 1971-08-25 | 1974-04-02 | Warner Lambert Co | Substituted-o-hydroxy-omega-(methylsulfinyl)acetophenones and process for producing same |
| US3772301A (en) * | 1971-11-22 | 1973-11-13 | Warner Lambert Co | (4-substituted)4-(methylsulfinyl)methylcarbostyrils |
| US4343805A (en) * | 1978-12-16 | 1982-08-10 | John Wyeth & Brother Limited | Heterocyclic compounds |
| GB2038825B (en) * | 1978-12-16 | 1983-02-09 | Wyeth John & Brother Ltd | Heterocyclic compounds substituted by heterocyclyl-alkyl-thio groups |
| NZ193167A (en) * | 1979-03-27 | 1984-08-24 | Boots Co Plc | Quinoline derivatives and pharmaceutical compositions |
| ZA801575B (en) * | 1979-03-27 | 1981-03-25 | Boots Co Ltd | Therapeutic agents |
| US4302360A (en) * | 1980-01-11 | 1981-11-24 | Agency Of Industrial Science & Technology | Catalyst for catalytic combustion of hydrogen |
-
1981
- 1981-09-02 IE IE2033/81A patent/IE51542B1/en unknown
- 1981-09-14 PH PH26202A patent/PH18605A/en unknown
- 1981-09-14 PT PT73666A patent/PT73666B/pt unknown
- 1981-09-16 IL IL63845A patent/IL63845A/xx unknown
- 1981-09-18 FR FR8117630A patent/FR2491064A1/fr active Granted
- 1981-09-18 GR GR66095A patent/GR75797B/el unknown
- 1981-09-21 US US06/304,165 patent/US4447435A/en not_active Expired - Fee Related
- 1981-09-21 US US06/303,948 patent/US4442109A/en not_active Expired - Fee Related
- 1981-09-21 NZ NZ198414A patent/NZ198414A/xx unknown
- 1981-09-21 AU AU75524/81A patent/AU549078B2/en not_active Ceased
- 1981-09-23 BG BG053612A patent/BG36344A3/xx unknown
- 1981-09-23 BG BG062845A patent/BG36495A3/xx unknown
- 1981-09-23 CA CA000386485A patent/CA1146943A/en not_active Expired
- 1981-09-24 LU LU83649A patent/LU83649A1/fr unknown
- 1981-09-24 DE DE19813138121 patent/DE3138121A1/de not_active Ceased
- 1981-09-24 YU YU02301/81A patent/YU230181A/xx unknown
- 1981-09-24 NL NL8104394A patent/NL8104394A/nl not_active Application Discontinuation
- 1981-09-25 AT AT0412181A patent/AT379388B/de not_active IP Right Cessation
- 1981-09-25 RO RO81105404A patent/RO82014A/ro unknown
- 1981-09-25 CH CH6235/81A patent/CH650254A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1981-09-25 IT IT49370/81A patent/IT1189449B/it active
- 1981-09-25 ES ES505786A patent/ES8302662A1/es not_active Expired
- 1981-09-25 DK DK424781A patent/DK152674C/da active
- 1981-09-25 SE SE8105689A patent/SE457533B/sv not_active IP Right Cessation
- 1981-09-25 NO NO813263A patent/NO154052C/no unknown
- 1981-09-25 RO RO110630A patent/RO85318B/ro unknown
- 1981-09-25 FI FI812997A patent/FI812997A7/fi not_active Application Discontinuation
- 1981-09-28 DD DD81233630A patent/DD201890A5/de unknown
-
1982
- 1982-07-27 ES ES514411A patent/ES514411A0/es active Granted
-
1983
- 1983-07-01 YU YU01446/83A patent/YU144683A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR870000895B1 (ko) | 1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-7-피페라지노-퀴놀린-3-카복실산의 제조방법 | |
| EP0208210B1 (en) | Pyridonecarboxylic acid derivatives and process for their preparation | |
| CA1151652A (en) | 3-(alkylthio, alkylsulphinyl or alkylsulphonyl)-4- quinolones | |
| US20040077649A1 (en) | Novel cannabimimetic ligands | |
| JPH04507085A (ja) | 置換イソフラボン誘導体の改良された製造方法 | |
| NL8104394A (nl) | Chinolonderivaten, werkwijze voor het bereiden daarvan, alsmede farmaceutische preparaten op basis daarvan. | |
| CS228520B2 (en) | Method for the production of 4-hydroxy-2-methyl-n-2-pyridyl-2h-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxide | |
| JPS59170070A (ja) | 殺バクテリア剤 | |
| US4390541A (en) | Quinolone derivatives and their use in a method of controlling an immediate hypersensitivity disease | |
| EP2142508A2 (en) | Process for the preparation of sodium salt of l-(((l(r)-(3-(2-(7-chloro-2- quinolinyl)-ethenyl)phenyl)-3-(2-(l-hydroxy-l- methylethyl)phenyl)propyl)sulfanyl)methyl)cyclopropaneacetic acid | |
| EP0243982B1 (en) | 1-acyl-2,3-dihydro-4(1h)-quinolinone-4-oxime derivative, process for the production thereof, pharmaceutical composition and intermediates | |
| JP2651912B2 (ja) | イミダゾール誘導体、それらの製造法及び薬剤としての使用 | |
| US4894457A (en) | 7-bromo-beta-carboline compound and method for producing same | |
| GB2085441A (en) | Therapeutic agents | |
| SU1124886A3 (ru) | Способ получени хинолонов | |
| JPH0710863B2 (ja) | エーテル化若しくはエステル化しうるジヒドロキシ基により位置２で置換された４―ｏｈキノリンカルボン酸の新規の誘導体、その製造方法、及び医薬としてのその使用 | |
| EP0643047A1 (fr) | Dérivés de 1- 2-amino-5- 1-(triphénylméthyl)-1H-imidazol-4-yl -1-oxopentyl pipéridine, leur préparation et leur utilisation comme intermédiaires de synthèse | |
| HU184968B (en) | Process for preparing quinolone derivatives | |
| CS228519B2 (cs) | Způsob výroby nových chinolonů | |
| EP0643046A1 (fr) | Acides et chlorures d'acides 1,2,3,4-tétrahydroquinoléine-8-sulfoniques, comme intermédiaires | |
| KR860000650B1 (ko) | 퀴놀론 화합물의 제조방법 | |
| FR2632305A1 (fr) | Amino-4 aroyl-3 quinoleines et naphtyridines, leur procede de preparation et leur application en therapeutique | |
| JPS62201861A (ja) | アミノフエノ−ル誘導体 | |
| SI8010849A8 (sl) | Postopek za pridobivanje 3-(metiltio, metilsulfinil ali metilsulfonil)-4-kinolonov | |
| CS221907B2 (cs) | Způsob přípravy 3-(alkylthio, alkylsulfinyl nebo alkylsulfonyl)-4-chinolonů |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BA | A request for search or an international-type search has been filed | ||
| BB | A search report has been drawn up | ||
| A85 | Still pending on 85-01-01 | ||
| BC | A request for examination has been filed | ||
| BV | The patent application has lapsed |