DD201886A5 - Verfahren zur herstellung von benzamidoverbindungen - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Benzamidoverbindungen, die fuer die Verwendung in der Humanmedizin und Veterinaermedizin fuer therapeutische Zwecke zu Praeparaten verarbeitet werden. Durch das erfindungsgemaesse Verfahren werden Benzamidoverbindungen der allgemeinen Formel I und deren therapeutisch vertraegliche Salze, worin R hoch 1 und R hoch 2 gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Cyanogruppe, eine niedermolekulare Alkylgruppe oder eine Acylgruppe bedeuten, R hoch 3 eine niedermolekulare Alkylgruppe, eine Alkenylgruppe oder einen Benzylrest, der gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, niedermolekulares Alkyl oder niedermolekulares Alkoxy substituiert ist, bedeutet, und A hoch 1 und A hoch 2 gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom, eine niedermolekulare Alkylgruppe, eine Acylgruppe, eine Alkoxycarbonylgruppe oder eine Dialkylcarbamylgruppe bedeuten, wobei, wenn A hoch 1 und A hoch 2 die gleiche niedermolekulare Alkylgruppe sind und R hoch 3 Aethyl ist, R hoch 1 und/oder R hoch 2 unter den Cyano-, niedermolekularen Alktl- und Arylgruppen ausgewaehlt sind, hergestellt.
Description
Verfahren zur Herstellung von Benzamidoverbindungen 15
Priorität: Schwedische Patentanmeldung Nr. 8101536-4 vom 11. März 1981
Die durch das erfindungsgemäße Verfahren hergestellten Benzamidoverbindungen können für die Verwendung in der Humanmedizin und Veterinärmedizin zu Präparaten^für die Behandlung von Erbrechen, psychosomatischen Störungen und
25 psychiatrischen Erkrankungen verarbeitet werden.
Charakteristik der bekannten technischen Lösungen Sulpiride (US-PS 3 342 826) mit der Formel
ist ein seit jüngerer Zeit auf dem Markt verbreitetes antipsychotisches Mittel. Sulpiride erzeugt schwache extrapyramidale Nebenwirkungen bei Menschen-und schwache Katalepsie bei Versuchstieren.
In der US-PS 4 232 037 sind antipsychotische Verbindungen der Formel
CONHCH,
C2H5
beschrieben, worin R eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet und R2 und R3 gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoffatome, Chloratome oder Bromatome bedeuten. Unter diesen Verbindungen ist die Verbindung der Formel ' ' ' - .
CONHCH
30 .
mit der Bezeichnung FLA 731 beschrieben.. Die Verbindungen der US-PS 4 232 037 haben geringere antipsychotxsche Wirkung als die Verbindungen nach der Erfindung.
35 Ziel der Erfindung
Ziel der Erfindung ist die Herstellung neuer besserer Verbindungen mit antipsychotischer Wirkung.
-3-1 Darlegung des Wesens der Erfindung
Die Aufgabe der·Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen mit erhöhter antipsychotischer /Wir· kung. Diese Verbindungen sind Benzamidoverbindungen der allgemeinen Formel
10 (' V-CONHCH^r \ /
^ N 'JL 3
worin R und R2-.gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom/ ein' Halogenatom, eine Cyanogruppe, eine niedermolekulare Alkylgruppe oder eine Acylgruppe be- deuten, R3 eine niedermolekulare Alkylgruppe, eine Alkenylgruppe oder einen Benzylrest, der gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Brom,,Trifluormethyl, niedermolekulares Alkyl oder niedermolekulares Alkoxy substituiert ist, bedeu-
1 tet, A und A2 gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom, eine niedermolekulare Alkylgruppe, eine Acylgruppe/ eine.. Alkoxycarbonylgruppe oder eine Dialkylcarbamylgruppe bedeuten, wobei, wenn A -und A2 die gleiche niedermolekulare Alkylgruppe bedeuten und. R3 Äthyl ist, R und/oder R2 unter Cyano-, niedermolekularen Alkyl- und Acylgruppen ausgewählt sind, oder physiologisch verträgliche Salze oder optische Isomere dieser Verbindungen.
Es wurde gefunden, daß diese Verbindungen wertvolle therapeutische Eigenschaften besitzen.
Die Erfindung ergibt somit Verbindungen und deren physiologisch verträgliche Salze, die bei der therapeutischen Behandlung von Erbrechen, von psychosomatischen Störungen, wie Magengeschwüren' und Zwölfingerdarmgeschwüren, und von psychiatrischen Erkrankungen, wie Depressionen, „Angstzu-
-A-
ständen und besonders Psychosen, wie Schizophrenie, brauchbar sind.
Halogenatome in der Formel I sind speziell Chlor-, Brom-, Jod- und Fluoratome.
Niedermolekulare Alkylgruppen in der Formel I sind geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, η-Butyl, sec-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, Pentyl, 2-Methylbutyl und 2,2-Dimethylpropyl.
Acylgruppen in .der Formel· I sind Gruppen-Alkyl-CO-, worin der Alkylrest wie oben'die niedermolekularen- Alkylgruppen definiert ist.
Alkenylgruppen in der Formel·.I sind geradkettige oder verzweigtkettige Kohlenwasserstoffketten mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen und ein, zwei oder mehr Doppelbindungen, wie Vinyl, Allyl, Isopropenyl, But-2-enyl, Buta~1,3-dienyl und Pent-2-enyl.
Niedermolekulare Alkoxygruppen in der Formel I sind Gruppen· Alky1-0, worin der Alkylrest wie.die obigen niedermolekularen Alkylgruppen'definiert ist.
Alkoxycarbonylgruppen in.der'Formel I sind Gruppen Alkyl-O-CO-, worin der Alkylrest wie oben die niedermolekularen Alkylgruppen definiert ist,., 30
Die Alkylcarbamylgruppen in der Formel I- sind Gruppen (Alkyl) p-N-CO-, worin der Alkylrest wie oben die.niedermolekularen Alkylgruppen definiert ist.
Eine erste bevorzugte Untergruppe von Verbindungen der Er-
1 findung erhält man, wenn in der Formel I R und R2 gleich oder verschieden sind'und jeweils ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Cyanogruppe, eine niedermolekulare Al-
kylgruppe oder eine Acylgruppe bedeuten, R3 eine niedermo lekulare Alkylgruppe >· eine Alkenylgruppe oder eine gegebe nenfalls substituierte Benzylgruppe bedeutet und eine der Gruppen A. und A2 eine niedermolekulare Alkylgruppe und
5 die andere ein Wasserstoffatom ist.
In dieser ersten Untergruppe sind Verbindungen der Formel I bevorzugt, worin R Brom oder Chlor bedeutet und R2 ein Wasserstoffatom oder Bromatom :1strund R3'Äthyl bedeutet und eine der Gruppen A und A2 Methyl oder Äthyl und die andere ein Wasserstoffatom bedeutet.
Eine zweite bevorzugte Untergruppe von Verbindungen der „.Erfindung erhält man, wenn in der "Formel I R- '-und R2
_,15 gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine' Cyanogruppe, eine niedermolekulare Alkylgruppe oder eine Acylgruppe bedeuten,. R3 eine niedermolekulare Alkylgruppe,- eine-Alkenylgruppe oder ein gegebenenfalls substituierter Benzylrest ist und eine der Gruppen A und A2 .eine niedermolekulare Alkylgruppe und die andere eine Acylgruppe, eine Alkoxycarbonylgruppe oder eine Dialkylcarbamylgruppe ist.
Innerhalb dieser zweiten Untergruppe sind Verbindungen der -Formel I bevorzugt,. "worin R Brom, R2- ein Wasserstoffatom.
R3 Äthyl, A Methyl und A2 Acetyl, Äthyloxycarbonyl oder-
Dimethylcarbamyl bedeutet.
.Eine dritte bevorzugte Untergruppe von Verbindungen der Erfindung erhält man, wenn in der Formel I R und R2 gleich oder verschieden sind und.!jeweils ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Cyanogruppe, eine·niedermolekulare Alkylgruppe oder eine Acylgruppe bedeuten^ A und A2 gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoff atom, eine niedermolekulare Alkylgruppe, eine Acylgruppe, eine Alkoxycarbonylgruppe oder eine Dialkylcarbamylgruppe bedeuten und R3 eine von Äthyl.verschiedene niedermolekulare Alkylgruppe oder eine Alkenylgruppe oder eine gegebenen-
1 falls substituierte Benzylgruppe bedeutet.
In dieser dritten Untergruppe sind Verbindungen der Formel
1 •I bevorzugt, worin R Chlor oder Brom bedeutet, R2 ein Wasserstoffatom'bedeutet, A Methyl bedeutet, A2 Methyl bedeutet und R3 Methyl, n-Propyl, Allyl oder Benzyl bedeutet .
Die neuen Verbindungen nach der· Erfindung können therapeutisch als die racemischen "'Gemischen·.-der ( + ) - und. (-)-Formen, die durch Synthese erhalten werden, verwendet werden. Sie können auch in die entsprechenden Enantiomeren aufgetrennt werden, die gleichermaßen in'der Therapie benutzt werden können. Die { + }'- und (-)-Formen können auch durch Umsetzung des entsprechenden entantiomeren 2-(Aminomethyl)-1-alkyl/alkenylpyrrolidins mit dem Benzoesäurerest erhalten werden. .
Die Verbindungen nach der Erfindung'können in der Form freier Basen oder' ihrer Salze mit nichtgiftigen Säuren verabreicht werden. Einige"typische Beispiele dieser Salze sind das Hydrobromid,· .Hydrochlorid, Phosphat, Sulfat, SuI-fonat, Zitrat, Lactat, Maleat. und Tartrat.
In der klinischen Praxis"werden die Verbindungen nach der Erfindung normalerweise.oral, rektal, oder durch Injektion . in der Form pharmazeutischer.Präparate verabreicht,' die den aktiven Bestandteil entweder als eine freie Base oder als ein pharmazeutisch, verträgliches-, nichtgiftiges Säureadditionssalz, wie als Hydrochlorid., Hydrobromid,. Lactat, Acetat, Sulfat, SuIfamat oder dergleichen, in Verbindung, mit einem pharmazeutisch.verträglichen"Trägermaterial enthalten,. Demnach sollen Bezeichnungen, die die neuen.Verbindungen nach der Erfindung allgemein.oder speziell betreffen, sowohl die freie Aminbase als auch die Säureadditionssalze der freien Base einschließen, es sei denn, daß der Kontext, in welchem solche Bezeichnungen verwendet werden, wie in den speziellen Beispielen., .mit dieser breiten Bedeu-
1 tung nicht vereinbar ist.
Das Trägermaterial kann ein festes, halbfestes oder flüssiges Verdünnungsmittel oder eine.Kapsei sein. Diese pharmazeutischen Präparate stellen einen weiteren Aspekt der Erfindung dar. Gewöhnlich macht die aktive Substanz 0,1 bis 99 Gewichts-% des Präparates aus, spezieller 0,5 bis 20 Gewichts-% 'bei Präparaten für Injektionen und 20 bis 50 Gewichts-% bei Präparaten, die für orale Verabreichung geeignet sind.
Um pharmazeutische Präparate, die eine Verbindung nach der . Erfindung enthalten, αη-der Form von.Dosierungseinheiten für orale Verabreichung:herzustellen, kann die ausgewählte Verbindung mit einem festen- pulverförmigen.Trägermaterial, -wie beispielsweise Lactose,- Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärken, wie Kartoffeistärke, Maisstärke*oder Amylopectin, Cellulosederivaten oder Gelatine, sowie einem .Schmiermittel, wie Magnesiumstearat, Calciumstearat, Polyäthylenglycolwachsen und dergleichen., vermischt und dann..unter BiI-' dung von Tabletten komprimiert werden. Wenn überzogene Tabletten erforderlich, sind, können die wie oben beschrieben hergestellten Kerne mit einer konzentrierten Zuckerlösung beschichtet werden/, die beispielsweise Gummi arabicum, Ge-
25-latine, Talkum, Titandioxid und dergleichen.enthalten kann. Alternativ kann.die Tablette mit einem in einem leicht flüchtigen organischen Lösungsmittel oder Gemisch organi- scherLösungsmittel gelösten Lack beschichtet werden. Zu diesen Überzügen können Farbstoffe zuges.etzt werden, um leicht"zwischen Tabletten· 'zu unterscheiden,. die unterschiedliche Wirkstoffe oder unterschiedliche Mengen der aktiven Verbindung enthalten.
Für. die Herstellung weicher Gelatinekapseln (perlförmiger geschlossener Kapseln) ,die .aus Gelatine -und'beispielsweise Glycerin bestehen, oder zur Herstellung ähnlicher geschlossener Kapseln kann· die aktive Substanz mit einem Pflanzenöl vermischt werden. Harte Gelatinekapseln können
Granulate der aktiven Substanz in Verbindung mit festen, pulverförmiger! Trägermaterialien, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärken . (z.B. Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopectin), Cellulosederivaten oder Gelatine ent-
5 halten. . '
Dosierungseinheiten für rektale Verabreichung können in der Form von Suppositorien hergestellt werden, die die aktive Substanz im Gemisch mit einer neutralen Fettbase enthalten, oder sie können als Gelatinerektalkapseln hergestellt werden, die die aktive Substanz im Gemisch mit Pflanzenöl oder Paraffinöl.enthalten.
Flüssige Präparate für orale Verabreichung.können in der Form von Sirupen .Oder- Suspensionen vorliegen/, wie beispielsweise als Lösungen, die etwa 0,2 bis etwa 20 Gewichts-% der hier beschriebenen aktiven Substanz.enthalten, wobei der Rest aus Zucker und einem Gemisch von Äthanol, Wasser, Glycerin und Propylenglycol besteht.. Gegebenenfalls können solche flüssigen Präparate Färbemittel, Geschmacksstoffe/ Saccharin: und Carboxymethylcellulose als Verdickungsmittel enthalten.
Lösungen für parenterale-Verabreichung durch Injektion -können als eine wäßrige Lösung·eines wasserlöslichen phar-_ mazeutisch-verträglichen Salzes der aktiven Substanz vorzugsweise in. einer"Konzentration von etwa Q,5 bis etwa Gewichts-% hergestellt werden. Diese Lösungen, können auch Stabilisierungsmittel und/oder Puffersubstanzen.enthalten und bequemerweise in -Ampullen verschiedener Dosierungseinheiten abgefüllt werden.
Geeignete perorale Tagesdosen der Verbindungen nach der '. .· . Erfindung sind 100 bis 500 mg, vorzugsweise. 200 bis 300 mg. 35
. Das Verfahren zur Herstellung der. Verbindungen nach der Erfindung arbeitet nach einer der folgenden Methoden.
1 A. Die Verbindungen der Formel
CONHCH,
FT
,1
worin R1 und R2 .gleich oder·verschieden sind .und jeweils ein Wasserstoffatomy.ein-Halogenatom, eine Cyanogruppe, eine niedermolekulare Alkylgruppe.oder eine Acylgruppe bedeuten, R3 eine niedermolekulare Alkylgruppe, eine Alke-. nylgruppe oder einen'Benzylrest, der gegebenenfalls durch Fluor, Chlor7 Brom,: Trifluormethyl, niedermolekulares Alkyl oder niedermolekulares Alkoxy substituiert ist, bedeu-
1 tet, A und A2 gleich oder verschieden sind'und jeweils ein Wasserstoffatom, eine niedermolekulare Alkylgruppe, eine Acylgruppe, eine Alkoxycarbonylgruppe oder eine Dialkylcarbamylgruppe bedeuten> wobei, wenn A und A2 .die . . gleiche niedermolekulare Alkylgruppe sind und R3:.Äthyl ist, R und/oder_R2 " unter Cyano-, niedermolekularen Alkyl- und Acylgruppen ausgewählt sind, 'können durch.Umsetzung einer "25 -Verbindung der Formel
II
OA'
.1
.1
worin R' # R2, A und A2 .die oben.angegebene Bedeutung haben und -CO-Z eine reaktive Gruppe bedeutet/ die mit einer Aminogruppe unter Bildung eines' Amidrestes reagieren kann,-mit einer Verbindung der Formel
"2" ^"2 \N^ III
!3
5 '
worin R3 die oben angegebene Bedeutung hat, oder einem reaktiven Derivat derselben erhalten werden.
Die Umsetzung wird in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Diäthyläther, Aceton, Methyläthylketon, Chloroform oder Toluol zwischen 00C/und dem Siedepunkt des'Reaktionsgemisches durchgeführt.. Das resultierende Aminhydrochloridsalz wird leicht, gewonnen/ wie-. beispielsweise durch Filtration. Alternativ wird das erhaltene*Salz' in Wasser gelöst und unter Verwendung herkömmlicher Methoden^, wie Zugabe von Natriumhydroxidlösung, in die freie Base umgewandelt.
Z in der acylierenden Gruppe ---CO-Z kann eine .Halogengruppe, wie Chlor oder Brom, eine Hydroxylgruppe oder ein organischer Rest sein.
• Der organische Rest umfaßt Gruppen, die .aktive Säurederivate bilden können. Diese können Carbonsäureester, wie Methyl-, Äthyl-, Propyl--, Butyl-, Isobutyl- oder Pentyl-
25- ester oder vergleichbare reaktive. Ester., wie Cyanomethyl- oder Methoxymethy!ester, N-Hydroxyimidoester oder substituierte oder unsubstituierte aromatische Ester, Säurehydrazide, . Säureazide, symmetrische Anhydride, gemischte Anhydride,. wie beispielsweise mit niedermolekularen Alkylhalogenformiaten gebildete gemischte Anhydride.., Azolide, wie Triazolid, Tetrazolid oder Imidazolid,' oder Säureisocyanate sein.
Gemäß der Erfindung können die folgenden Verbindungen als reaktive Derivate des Amins III verwendet werden: Reaktionsprodukte des Amins mit Phosphorchlorid,· Phosphoroxy-, chlorid, Dialkyl-, Diaryl- oder o-Phenylenchlorphosphiten oder Alkyl- oder Aryldichlorphosphiten oder ein Isothiocy-
-11- 4L Q
anat des Amins. Die erwähnten reaktiven Derivate können mit der Säure in situ oder nach vorheriger Isolierung umgesetzt werden.
Es ist auch möglich, die freie Säure und das freie Amin in Gegenwart eines kondensierenden Mittels, wie Siliciumtetrachlorid, Diphosphorpentoxid oder Carbodiimiden, wie Dicyclohexylcarbodiimid, .· N,N'-Carbonyldiimidazol, N7N1-Thionyldiimidazol oder Diäthyldiazodicarboxylat, umzusetzen.
B. Die Verbindungen der Formel
CONHCH.
R'
worin. R , R2,. R3,. A und A2 die obige Bedeutung haben, können durch N-Alkylierung einer Verbindung der Formel
CONHCH.
OA
1 1
worin R , R2, A und A2 .die obige Bedeutung haben, mit einer Verbindung der- Formel.R3-X, worin R3 die obige Bedeutung hat und X Chlor, Brom, Sulfat, Phosphat, Benzolsulfonat oder Toluolsulfonat bedeutet,, erhalten werden.
Die Umsetzung kann durch Behandlung der Reaktionspartner bei 50 bis 1000C in einem geeigneten Lösungsmittel, wie
beispielsweise Aceton, Alkoholen, Dimethylformamid (DMF), Dimethylsulfoxid (DMSO) in Gegenwart einer Base, wie beispielsweise NaOH oder K2CO_7 bewirkt werden.
5 C. Die Verbindungen der Formel
CONHCH;
1 1
worin R , R2,. R3,. A und A2' .die obige Bedeutung haben, können durch Umsetzung einer Verbindung der Formel
CONHCH.
Hal Hal
worin R , R2,. A und A2 .die obige Bedeutung haben und Hai Cl oder Br bedeutet, mit einer Verbindung der-Formel R3-NHp, worin R3 die obige Bedeutung hat, erhalten werden-
Die Umsetzung wird mit einem Überschuß des Amins entweder, ohne Lösungsmittel oder mit einem geeigneten Lösungsmittel, wie niedermolekularen Alkoholen, halogenierten aliphatischen Kohlenwasserstoffen/ DMF oder DMSO, bei Temperaturen von 0 bis 100° C durchgeführt.
D. Die Verbindungen der Formel
CONHCH J\ J l N
ι τ
worin R , R2,R3, A und A2 die obige Bedeutung haben/ können durch Reduktion einer-Verbindung der Formel
| R2 | r2 | / | DA1 | N 1 3 COR | |
| </ | )—CONHCH - | )iae Bee | |||
| R^ | und | OA2 | |||
| , A1 | A2 .die oh | ||||
| worin R , | |||||
3 '
die gleiche Bedeutung wie.R3,. jedoch mit einem Kohlenstoffatom weniger hat, erhalten werden.
Geeignete Reduktionsmittel/ die' an. der weniger sterisch gehinderten Amidgruppe angreifen, sind a) SiAlH4 und Alkoxykomplexe desselben, b) · NaBH4 unter Addition.von Übergangsmetallsalzen oder AlCl-, oder BF^ oder POCl^ oder' Carbonsäuren, wie CH-.COOH und CF-,COOH, sowie c) B0H,-.
j j Zo
Die Umsetzung erfolgt in.Alkylätherri, wie Diäthylather, Dimethoxyäthan, Diglyme, THF.oder Dioxan,. bei Temperaturen von 00C bis zu den Rückflußtemperaturen, des·Reaktionsgemisches.
E. Die Verbindungen der Formel 35
CGNHCn
DA
1 ' -ι
worin R , R2 und R3 .die obige Bedeutung haben und A '' und/oder A2'1 ein Wasserstoffatom und das andere, wenn erforderlich, eine niedermolekulare Alkylgruppe ist., können durch Dealkylierung einer Verbindung der Formel
-CONHCH,
1 2"
R1 OA^
worin R', R2 und R3 die obige Bedeutung, haben und A ' und A2 '. niedermolekulare Alkylgruppen bedeuten,, .mit einer protonischen Säure oder einer Lewis-Säure erhalten werden.
Geeignete protonische Säuren sind beispielsweise HBr. und HI. Geeignete Lewis-Säuren sind beispielsweise BBr-., BCl-, BF37 AlCl3 und .AlBr3. · ' "
Über selektive· Dealkylierung kann.eine der Gruppen A ' und
A2'. (A ' und A2'. sind Alkylgruppen)... in der Formel IV in ein Wasserstoffatom überführt, werden.. Bei der selektiven Dealkylierung wird eine äquivalente Menge Dealkylierungsmittel verwendet. · ·
1 1
Ansonsten können beide Gruppen A ' und A2 '. (A ' und A2 ' sind Alkylgruppen) in· der Formel IV in der.gleichen Reaktionsstufe in Wasserstoffatome überführt werden. Bei diesem Verfahren wird ein Überschuß an Dealkylierungsmittel
-15- 4Sm^ 1 verwendet.
Die Umsetzung wird zwischen O und 20° C in einem halogenierten niedermolekularen aliphatischen Kohlenwasserstoff, wie beispielsweise Methylenchlorid oder Chloroform, durchgeführt. Im Falle von Halogenwasserstoffsäuren.ist Essigsäure als Lösungsmittel bevorzugt,· und die Umsetzung erfolgt bei erhöhten Temperaturen.
10 F. Die Verbindung der Formel
CDNHCH
2.
R"
worin R3 , A und A2 ·· die obige Bedeutung haben und R ' und/oder R21 ein Halogenatom, eine niedermolekulare Alkylgruppe, eine Acylgruppe oder eine Cyanogruppe ist und die andere Gruppe, wenn erforderlich, ein Wasserstoffatom bedeutet, können durch Halogenierung einer Verbindung der Formel
1 V ~-
CONHCH.
"N
worin R3 , A und A2 : .die :obige Bedeutung haben.,. mit Halogen oder einem Halogen-Dioxankomplex oder, durch .Umsetzung mit einem Alkylhalogenid unter Lewis-Säurekatalyse oder durch Umsetzung mit einem.Acylhalogenid unter Lewis-Säurekatalys.e oder durch Umsetzung: mit einem Gyanogenhalogenid unter Lewis-Säurekatalyse erhalten werden.
Die Einführung einer Cyanogruppe erfolgt durch Einwirkung
/47 M υ κ
-16-
von Trichloracetonitril oder Cyanogenhalogenid in Gegenwart einer Lewis-Säure.
Die Chlorierung wird durch Erhitzen der Ausgangsverbindung mit Chlor mit oder ohne Lewis-Säurekatalyse oder mit HOCl, N-Chloramiden in Gegenwart von Säurekatalysator in geeig- netem Lösungsmittel·, wie Chloroform oder Nitrobenzol, durchgeführt.
Die Bromierung erfolgt mit Br2 mit oder ohne Lewis-Säurekatalyse .oder durch Bromierung in Essigsäure':in Gegenwart einer Base/ wie Natriumacetat, oder unter Verwendung von Brom-Dioxankomplex. Andere Reagentien können verwendet werden, unter ihnen HOBr und N-Bromamide, besonders N-
15 Bromsuccinimid, mit.Säufekatalyse.
Die Acylierungen, Alkylierungen und die Einführung einer Cyanogruppe erfolgen unter Verwendung bekannter Friedel-Crafts-Verfahren. " 20
G. Die Verbindungen der Formel
7" 1
25 </ V— CDNHCH
1 N
worin R3, A und A2 .die obige Bedeutung haben und R '' und /oder R2'' Halogenatome oder Cyanogruppen bedeuten und die andere der beiden Gruppen, wenn erforderlich, ein Wasserstoffatom ist, können durch die Umsetzung einer. Verbindung der'Formel
-CDNHCH
1 2 D1 OA
worin R3, A und A2 -die obige Bedeutung haben und D und D2 gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Aminogruppe-bedeuten und' wenigstens eine der Gruppen D und D2 .eine'Aminogruppe ist, in einer ersten Stufe mit .NaNO- und'in einer .zweiten Stufe mit Kupfer-I-halogenid oder Kupfer-I-cyanid erhalten werden.
Di azotierung erfolgt in- Wasser bei 0° C mit NaNO- in Ge-
genwart von Mineralsäure. !Verbindungen, worin R '1V und R Cl, Br oder CN sind, werden durch Verwendung einer Sandmeyer-Reaktion mit CuBr,;:CuCl oder .CuCN hergestellt. Verbindungen, worin R ' .und/oder R2 ' ' Fluor bedeuten, werden ·. durch Erhitzen des .entsprechenden. Diazoniumtetrafluoboratsalzes in einem trockenen Zustand (Schiemann-Reaktion) hergestellt.
Die Einführung.einer Cyanogruppe erfolgt wie in der Methode F beschrieben ist.
20 H. Die Verbindungen der Formel
COWHCH0
N ! 25 ? \ I3:
R
J
1 1
worin R ,' R2 , R3 , A ' ' und A2 V1 die obige Bedeutung haben,
können durch Umsetzung einer Verbindung der Formel 30
-CONHCH-
2 'N I3
35 . R^ OH
worin R , R2 und R3 'die obige Bedeutung-haben,.mit einer
1 1
Verbindung der Formel A '-B erhalten werden, worin A
eine niedermolekulare Alky!gruppe' und B -(SCK).. ,„ oder Halogen bedeutet.
Die Umsetzung erfolgt selektiv in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Aceton'oder DMF, bei erhöhter Temperatur mit einem Äquivalent Alkylierungsmittel in Gegenwart einer Base, wie von Alkalimetallcarbonaten oder -hydroxiden.
I. Die Verbindungen der Formel
R:
,1
worin R', R2 und R3'die obige Bedeutung haben und A und A2 ' ' ' eine Acylgr'uppe, eine -Alkoxycarbonylgruppe oder eine Dialkylcarbamylgruppe"ist und die andere, wenn erforderlieh, eine niedermolekulare Alkylgruppe ist, können durch Umsetzung einer Verbindung, der Formel
CONHCH,
N
worin R
A1-1 ' und .A2
die obige Bedeutung haben,
mit einer .Verbindung der.Formel R-CO-Z' erhalten werden, worin R eine Alkyl-, Alkoxy- oder Dialkylaminogruppe bedeutet und Z' Cl oder Br bedeutet.
Die Verbindungen, worin A
und/oder.A2
Acylgruppen
sind, werden durch die Umsetzung mit dem entsprechenden Säureanhydrid ohne Lösungsmittel oder in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Benzol oder Chloroform, mit Säurekatalyse oder unter Verwendung eines tertiären Amins als Lö-
1 sungsmittel und/oder als Katalysator hergestellt.
Die Alkoxycarbonylgruppe und Alkylcarbamylgruppe werden durch Umsetzung der entsprechenden Halogenide in. einem geeigneten Lösungsmittel.in Gegenwart eines tertiären Amins eingeführt.
Die Zwischenprodukte der Formel
-COOH
worin R' und R2 gleich.- oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoff atom,- ein.; Halogenatom, eine Cyanogruppe, eine niedermolekulare Alkylgruppe oder eine Acylgruppe be-
i deuten' und A- und A2 gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom, eine niedermolekulare Alkylgruppe , eine Acylgruppe, eine Alkoxycarbonylgruppe oder eine Dialkylcarbamylgruppe bedeuten, wobei, wenn beide Gruppen A und A2 niedermolekulare Alkylgruppen sind, R und R2 unter den Cyano-, niedermolekularen Alkyl- und.Acylgruppen ausgewählt sind und wobei, wenn R /R2 H,. Cl oder Br ist und A /A2 .H oder CH- ist-, der Substituent / R von dem Sub- stituenten R2 verschieden ist und der Substituent A von dem Substituenten ' A2. verschieden ist, sind wertvolle. Zwischenprodukte für die Herstellung'der Verbin-
30 düngen nach der Erfindung nach dem Verfahren A.
Die Zwischenprodukt-Benzoesäuren können.durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
-COOH
folgendermaßen hergestellt werden:
a) Wenn R und/oder R2 Cl oder" Br ist:' Durch Chlorierung oder Bromierung, wie beispielsweise oben unter der Me-
5 thode F. beschrieben ist,
b) wenn R und/oder R2 .F ist: Durch Fluorierung, .-./wie beispielsweise oben unter der Methode G. beschrieben ist,
c) wenn R und/oder R2 eine niedermolekulare Alkylgruppe
oder eine Acylgruppe ist: Durch Umsetzung mit einem Alkylhalogenid oder einem Acy !halogenid/·.wie. beispielsweise oben unter der Methode F. beschrieben ist,
d) wenn R und/oder R2 eine Cyanogruppe ist: Durch Umsetzung mit einem Cyanogenhalogenid oder Trichloracetonitril unter Lewis-Säurekatalyse, wie oben unter der Methode F. beschrieben ist.
Es können irgendwelche freien Säuren in eine Verbindung der Formel II durch Veresterung mit beispielsweise einem Acyl-, halogenid, einem,Acylanhydrid, einem Halogenameisensäureester oder einem Dialkylcarbamylhalogenid umgewandelt werden.
Besonders bevorzugte Zwischenprodukte sind jene der Formeln
' Br DH. Cl OH
_21- ^ ν / JJJ
1 Ausführungsbeispiele Beispiel 1
Zu 5,0 g (0,0118 Mol) · N-Äthyl-2-(3-brom-2/6-dimethoxybenzamidomethyl)-pyrrolidin in'125 ml Methylenchlorid werden tropfenweise 7 ml (0,07 Mol) Bortribromid zugesetzt. Das Reaktionsgemisch läßt man bei·Raumtemperatur 9.Tage stehen. Es wird dann mit. 2M NH-, und Wasser gewaschen., über Na9SO4 getrocknet, wonach das Lösungsmittel verdampft wird. Der Rückstand wird aus Äthanol·'umkristallisiert.. Ausbeute 0,3 g. F. = 166 bis 168° C.
15 .
rolidin ·
Zu 5,0 g (0,0118 Mol) N-Äthyl-2-(3-brom-2,6-dimethoxybenz- amidomethyl)-pyrrolidinhydrochlorid in 125 ml Methylenchlorid werden 1,3 ml (0,0135 Mol) Bortribromid.zugesetzt. Man erhält einen weißen Niederschlag.. Das Reaktionsgemisch läßt man.2 Stunden bei. Raumtemperatur unter Rühren, stehen. Es wird dann mit 2M NH3 und mit Wasser gewaschen, und die organische Phase wird über Na3SO4' getrocknet. Verdampfung führt zu 4,1g Produkt, das aus Äthanol umkristallisiert wird. Ausbeute 2,0 g (48 %). F. =68,8 bis.69,4° C.
PYrrolidinhYdrochlorid 35
10,0 g (0,025 ml) (-)-N-Äthyl-2-(3-brom-2,6-dimethoxybenzamidomethyl)-pyrrolidin werden in 250 ml Methylenchlorid gelöst. 2,6 ml (0,027 Mol) Bortribromid werden zugesetzt.
Das Gemisch läßt man über Nacht bei Raumtemperatur stehen. Es wird dann mit 2N NH., gewaschen/ über Na7SO4 getrocknet und nach der Zugabe von HCl-Äther eingedampft. Der Rückstand wird .in Wasser gelöst und mit Äther extrahiert, die Wasserphase wird mit NH-. alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformphase wird über Na9SO4 getrocknet und eingedampft. Zu dem Rückstand wird HCl-Äther zugegeben. Das Salz·wird abfiltriert, mit .Äther gewaschen und über P9Oc- getrocknet. F.:-Sintern bei 100° .C-. Ausbeute
— — 9 π 10 6,6 g. Hygroskopisch, £°£_/Ό ='-45,5° (Base).
9,1 g. (0,025 Mol) (-)-N-Äthyl-2-(3-chlor-2,6-dimethoxybenzamidomethyl)-pyrrolidin werden in 2 50 ml Methylenchlorid aufgelöst. 2,6 ml (0,027 Mol) Bortribromid werden zugesetzt. Das Gemisch läßt man. über Nacht bei Raumtemperatur stehen. Es wird dann mit zweimal 100 ml 2N NH3 und 100 ml Wasser gewaschen,, über Na7SO4 getrocknet- und eingedampft. Der Rückstand wird in verdünntem.HCl gelöst, und mit Äther extrahiert. Die Wasserphase wird mit. NH-, alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird über Na7SO4 getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in Äther -gelöst, und HCl-Äther wird zugesetzt. Der Niederschlag wird abfiltriert und über P9I 100° C. Ausbeute 7,4 g,
30 10,3).
getrocknet. F.: Sintern bei
- -, 9D
c*7n. =--51,4° (2 % Äthanol, pH
35 lidin
5,0 g (0,0115 Mol) N-Äthyl-2-(3-brom-2,6-diäthoxybenzamidomethyl)-pyrrolidinhydrochlorid werden in 125 ml Methylen
-23- Ä *J
Chlorid aufgelöst. 1,25 ml (0,013 Mol) Bortribromid werden zugesetzt. Das Gemisch läßt man 2 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Es wird'dann mit 2M NH- und mit Wasser gewaschen» Die organische Phase wird über Na3SO4 getrocknet und eingedampft. Die erhaltene ölige Phase kristallisiert nach Behandlung -mit Petroiäther-.- -Der "Niederschlag"wird"abfil- " triert und aus Äthanol umkristallisiert. F..= 83 bis 83,5° C. Ausbeute 2,4 g (56 I).
10 Beispiel 6
15.10,0 g (0,023 Mol)',(-)-N-Ä'thyl-2-(3-brom-2,6-diäthoxybenzamidomethyl)-pyrrolidin werden in 250 ml Methylenchlorid gelöst. -2,4 ml (0,025 Mol) . Bortribromid v/erden zugesetzt. Das Gemisch läßt man über Nacht bei Raumtemperatur stehen, dann wird es mit 2N NH3 gewaschen. .Der Extrakt wird mit
Na„SO, getrocknet und eingedampft.. Der ölige Rückstand kri stallisiert nach einer. Weile. Petroiäther wird.zu dem Produkt zugesetzt, welches dann abfiltriert wird. Ausbeute
— — 9 η 7,0 g. F. =74 bis 76° C. / cc /' =-66,7° (1 % Aceton).
25 Beispiel 7 "
44,0 g (10,1 Mol) (-)-2-(Aminomethyl)-1-äthylpyrrolidin-(-)-ditartrat werden in 200 ml 2 0 %iger NaOH aufgelöst. Das Gemisch wird dann mit zweimal 100 ml Chloroform..extra hiert. Der Extrakt wird mit Chloroform getrocknet.
Zu 34,0 g (0,1 Mol) 3,5-Dibrom-2,6-dimethoxybenzoesäure werden 40 ml Thionylchlorid und 300 ml Toluol'zugesetzt. Das Gemisch wird unter Rühren auf einem Dampfbad 30 Minuten erhitzt. Toluol und überschüssiges Thionylchlorid wer
· -24~ ζ ι
den verdampft. Zu dem Rückstand wird der oben erwähnte Chloroformextrakt zugegeben'. Das Gemisch wird 10 Minuten auf einem Dampfbad erhitzt. Das Chloroform wird dann verdampft „ Der Rückstand wird in verdünntem HCl gelöst und das Gemisch mit Äther extrahiert. Die Wasserphase wird' gekühlt und mit NaOH alkalisch gemacht. Der erhaltene Niederschlagwird abfiltriert, in 500 ml Methanol gelöst, mit HCl-Äther angesäuert und eingedampft. Ausbeute 32,0 g (0,065 Mol) (-)-N-Äthyl-2-(3-dibrom-2,6-dimethoxybenzamidomethyl)-pyrrolidinhydrochlorid.'Das Produkt (0,065 Mol) wird in 500 ml CHCl3 gelöst, und 6,3 -ml :(0,065 Mol) Bortribromid werden zugesetzt. Man läßt das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur stehen und wäscht es dann mit 2N NH., und Wasser. Die organische Phase wird mit Na7SO4 getrocknet und einge- . ..
dampft. Der Rückstand wird in 40 0 ml Petroläther aufgelöst, und der ungelöste Rückstand wird abfiltriert. Der Äther wird verdampft und der Rückstand "in.Äther aufgelöst und mit HCl-Äther angesäuert. Der Niederschlag wird abfiltriert und über PnO,- getrocknet. Ausbeute 27,3 g. F.: Sintern
25 __20 ' r
20 nach einiger Zeit. /o£ / ='-8,6° (2 % H„0) .
— — L) Z
Beispiel 8 · .
Zu einer Suspension von 2,6-Dimethoxybenzoesäure (80 g, 0,44 Mol) in 1,5 1 trockenem Chloroform wird tropfenweise unter Rühren eine Lösung von 70,4 g Brom in 100 ml trockenem Chloroform während 3.Stunden bei 0° C zugesetzt. Die Lösung läßt man langsam während 20 Stunden Raumtemperatur erreichen. Das Lösungsmittel wird im Vakuum verdampft, und die restliche kristalline Masse wird aus Methanol uinkristallisiert und ergibt S-Brom^-hydroxy-ö-methoxybenzoe-
35 säure. Ausbeute 82 g (76 %). F. =143 bis 144° C.
3-Brom-2-hydroxy-6-methoxybenzoesäure (24,6 g, 0,1 Mol) wird in 50 ml Essigsäureanhydrid gelöst. Einige Tropfen
-25- *»w / ^Cf j .y konzentrierter Schwefelsäure werden zugegeben, und das Ge- misch wird 2 0 Stunden auf 60° C erhitzt. Nach dem Kühlen werden etwa .100 mg Natriumbicarbonat. und dann Eiswasser zugesetzt. Die.Lösungsmittel werden.unter vermindertem Druck verdampft. Der Rückstand wird aus Diisopropyläther umkristallisiert und ergibt- 34,5 g (85 %) der erwünschten Acetoxysäure. F. = 146 bis 147° C. >
Die vorausgehende· Acetoxysäure (5,8 g, 20 mMol) wird in 30 ml Thionylchlorid gelöst. Die Lösung wird bei Umgebungstemperatur 20 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wird verdampf t, und aus dem. ^Rückstand wird zweimal trockenes Toluol destilliert.. Das resultierende Säurechlorid (6 g) wird in der nächsten Stufe ohne weitere Reinigung verwendet. 15
Das rohe Säurechlorid.wird in. 50 ml trockenem Toluol gelöst, und zu dieser Lösung wird .1-Äthyl-2-(aminomethyl)-pyrrolidin (2,6 g, 20 mMol) in 10 ml trockenem Toluol bei Raumtemperatur zugesetzt. Das Rühren wird über Nacht fortgesetzt. Der Niederschlag wird abfiltriert und mit trockenem Toluol gewaschen und getrocknet. Das.rohe Aminhydrochlorid wird aus Aceton .umkristallisiert, .und ergibt das erwünschte Aminsalζ als weiße Kristalle. Ausbeute 7,2 g (83 %).. F. = Ί56Ο. C .(Zersetzung) .'
rolidin . .
Zu einer Lösung von N-Äthyl-2-(2,6-dimethoxybenzamidornethyl)-pyrrolidinhydrochlorid . (23,0 g, 0,017 Mol) in 300 ml trockenem Dichlormethan wird tropfenweise unter Rühren eine Lösung von Bortribromid (17,5 g, 0,07 Mol) in 25 ml trockenem Dichlormethan bei 0° C zugegeben.. Nach Beendigung der Zugabe läßt man die Lösung über Nacht Raumtemperatur erreichen. Es wird.Wasser zugesetzt und der.pH-Wert auf 7 eingestellt. Die organische Schicht wird mit Wasser gewaschen
und getrocknet (MgSO4). Das Lösungsmittel wird im Vakuum eingedampft und ergibt die in der Überschrift angegebene Verbindung als ein viskoses öl (20 g), das gemäß TLG- und GC-Analyse ausreichend rein für die Verwendung in der näch- 5 sten Stufe ohne weitere Reinigung ist.
Eine Lösung vom Brom (4,3 g, 27 mMol) in.10 ml Eisessig wird tropfenweise unter Rühren zu einer Lösung des obigen rohen- Amids (7,5 g, 27 mMol) in 100. ml Eisessig,-bei Raumtemperatur zugegeben. Das Rühren wird 15 Stunden fortgesetzt. Das Lösungsmittel, wird im.Vakuum verdampft, wobei man ein viskoses Öl (8,5 g) erhält. .Das Produkt .wird durch GC-Analyse (3 % OV-17) analysiert und besteht aus 10 % des in der Überschrift angegebenen durch 2-Methoxy-3-brom-6-hydroxy substituierten Isomers und.90. % des 2-hydroxy-3-brom-6-methoxysubstituierten Isomers. Das erwünschte Phenol-Isomer wurde unter Verwendung von präparativer HPLC (SiO2, CHCl9 + Äthanol + konzentriertes NH3,.97 + 3 + 0,1) isoliert. Das Lösungsmittel wird im Vakuum verdampft, und das Rückstandsöl 'kristallisiert beim Stehen. Ausbeute 0,75. g. Umkristallisation aus η-Hexan ergibt die reine in der Überschrift angegebene Verbindung/ 0,6 g (6,5 %). F. = 62 bis 63° C.
25 Beispiel 10 rolidin · ·
Die in der Überschrift angegebene Verbindung wurde aus 3-Brom-2,6-dimethoxybenzoesäure über das Acylchlorid und (-ΟΙ -n-Propyl-2- (aminomethyl) -pyrrolidin in der gleichen Weise wie in Beispiel 8 beschrieben hergestellt. Ausbeute 79 %.
— — 9 η F. ="103 bis 104° C. /oL_/'^ = -85,4° (c = 0,5, CHCl3).
1 Beispiel 11
Die- in- der "Überschrift-angegebene"Verbindung"wurde aus "'(-) N-Äthyl-2-(3,5-dichlor-2,6-dimethoxybenzamidomethyl)-pyrrolidin durch Dealkylierung in der gleichen Weise, wie in Beispiel 2 beschrieben, hergestellt. Ausbeute .37 %. F. =
- — 9Π 48 bis 49° C (i-Octan) . /oi / f = -64° C (c= 1,26, CHCl.).
— — iJ J
Beispiel 12 ·
15 thYl)_—gYrrolidinhYdrochlorid
Die in der Überschrift angegebene Verbindung wurde aus (-)-N-n-Propyl-2-(3-brom-2,6-dimethoxybenzamidomethyl)-pyrrolidin durch Dealkylierung in der.gleichen Weise, wie in Beispiel 2 beschrieben, hergestellt. Ausbeute 48 %. F. (HCl) = 140 bis 141° C (Aceton). £ckj f Q 25 = -78° C (c =0,80, Äthanol) Base.
Beispiel 13 25
Die in der Überschrift angegebene Verbindung wurde aus (-)-N-Benzyl-2-(3-brom-2,6-dimethoxybenzamidomethyl)-pyrroli din durch Dealkylierung in.der gleichen Weise, wie im Beispiel 2 beschrieben, hergestellt. Ausbeute 55 %..F. (HCl) : 207 bis 209° C (Äthanol).
35 Beispiel 14
Die in der Überschrift angegebene Verbindung wurde aus (-)-N-n-Propyl-2-(3-brom-2,6-dimethoxybenzamidomethyl)-pyrrolidin durch Dealkylierung in der gleichen Weise, wie in Beispiel 2 beschrieben, hergestellt. Ausbeute 55 %. .F. (HCl) '
=137 bis 138° C (Aceton). ß^J^S = -68° C (c = 0,12, Äthanol).
In der Tabelle I sind die physikalischen Kennzahlen für die nach der Beschreibung in den vorausgehenden Beispielen hergestellten Verbindungen zusammengestellt.
Für die nach den vorausgehenden. Beispielen hergestellten Verbindungen wurden NMR-Werte erhalten. Die NMR-Werte stehen in Übereinstimmung mit den angegebenen Strukturen
·:
CONHCHt
| ' Verbindung hergestellt ' | Beispiel | R1 | R2 | R3 | A1 | A2 | x F· . 0C | ,20° | Analyse: | H | berechnet % gefunden | Cl | a 7 | N | 0 | 89 ί ι ! | t |
| in | Rac. | C | 5.58 5.53 | Br | 7 7 | .16 ' .68 | 13. 14. | 44 6 | |||||||||
| 1 | .Rac. | Br | H | 'C2H5- | H | H ' ' | 166-68 | 48.99 48.0 | 5.92 5.99 | 7 | .84 .87 | 13. 13. | 19 | ||||
| 2 | (-) | Br | H | C2H5 | CH3 | H | 68-69 | 50.43 50.4 | 5.63 | 22.37 22.4 | 8 7 | .12 | 12. | ||||
| 3 | (~> | Br | H | C2H5 | CH3 | H | HCl' Sintert1 | -45.5° (ffase) | 45.76 | 10.15 10.1 | 7 7 | .02 .70 | 93 0 | ||||
| 4 | RaC. | er | H | C2H5 | CH3 | H | HCl sintert ..-' | -51.4°· (ßase) | 6.24 6.09 | . ' | 7 7 | .55 .36 | 12. 13. | 93 ι ; | |||
| 5 | (-) | Br . | •H | C2H5 | C2H5 | H | 83-84 | 51.76 51.7 | 6.24 6.02 | 21.52 21.4 | 5 6 | .55 .31 | 12. 13. | 16 96 | |||
| 6 | (-) ; | Er | H | C2H5 | C2H5 | H | 74-76 | -66.7° | 51.76 51.7 | 4.48 4.51 | 21.52 21.9 | 6 6 8 7 7 7 | .93 .13 | 10. 9. | |||
| 7 | Rac. Rac. | Br | Br | C2H5 | CH3 | H | 1 ' HCl sintert | "*8 · 6 | 38.12 37.9 | 5.55 5.70 6.08 6.07 6.54 6.67 | 8.13 8.12 | .43 .23 .04 .α .27 .18 | |||||
| 8 9 10 | Br Br Br | H H H | C2H5 C2H5 CH3(CH2)2- | CH3 H CH3 | CH3CO- CH3 CH3 | HCl 156 (dec) 62-63 103-104 | -85.4° (ßase) | 46.86 47.1 51.73 50.1 52.99 53.2 | 18.34 18.3 20.36. 22.3 20.74 21.3 | ||||||||
T) Infolge der hygroskopischen Eigenschaften sind die analytischen Werte dieses Salzes unzuverlässig. Die Abwesenheit von Verunreinigungen wurde daher gaschromatographiseh geprüft. Das NMR-Spektrum der Verbindung stand in Übereinstimmung mit der vorgeschlagenen Struktur.
Tabelle. I (Forts.)'
| Verbxndtmg | ·· | R1 | ι | Br | R2 | R3 | A1 | A2 | . X | 0P | , Ί20° [Ci]n | Analyse:- | 5 | H | berechnet | Cl | %· | N | 07 | 0 | I t i |
| hergestellt | Br | L) | C | 5 | .80 | gefunden ' | 20. | 8. | 07 | 13.82 | |||||||||||
| in Beispiel | 48-49 | 51.88 | 5 | .70 | Br | 20. | 8. | 87 | 13.99 | ||||||||||||
| 11 (-) | Cl | Cl | CH | H . | CH3 | - | -64° . | 51.74 | 5 | .88 | 8. | 42 | 6. | 89 | |||||||
| • · | 140-141 | 47.11 | .97 | 8. | 50 | 5. | |||||||||||||||
| 12 (-) | Br | H | CH-(CHJ5- | CH | H | HCl | -78° | 47.11 | 5 | 19.63 | 71 | 87 | |||||||||
| 207-209 | 6 | .88 | 19.42 | 8. | 68 | 6. | 89 | ||||||||||||||
| 13 (-) | H. | Ph-CH2- | CH3 | H | HCl | 137-138 | 47.11 | .02 | 8. | 6. | |||||||||||
| 14 (-) | H | CH (CHJ - | H | CH- | HCl | -68° | 47.09 | 19.63 | 71 | ||||||||||||
| 19.50 | 65 | ||||||||||||||||||||
Die Verbindungen in der nachfolgenden Tabelle wurden nach der Methode A oder nach der Methode E (die Verbindungen, worin A* = E) hergestellt.
(^ y~ CONHCHjJ fe OA
| Code | 925 | R1 | R2 | • | H | R3 | A1 | A2 | M.p. . [0<j ] | Analyse | 9 9 | berechnet .% . | 7 8 | N 0 |
| 957(-) | H . | 0C | C | gefunden | ||||||||||
| 985 | 2· H | H Br Cl | ||||||||||||
| FLA | 130 | Br | C2H5 | Ph-CH2- | CH3 | CH3 | ||||||||
| FLA | 964 | C2H5 | C2H5 | C2H5 | CH3 | CH3. | . · ' -72° | |||||||
| FLA | 987 | CH3(CH2: | C2H5 | C2H5 . | CH3 | CH3 | 105-6 | |||||||
| FLB | ci | C2H5 | CH3 | CH3 | 103-4 | .92 .04 I | ||||||||
| .FLA | Br | C2H5 | CH3 | CH3 | 69.04 68.96 | |||||||||
| FLA | C2H5. | C2H5 | CH3 | CH3 | 83-4 | .12 .19 | ||||||||
Tabelle IA (Forts
R? ,0Λ1
R1
CONHCH,
OA
| Code | 189 | • R1 | cd | 2} | R2 ' | R3 . | A1 | A2 | M.p. | Mf | i | berechnet- | Cl | N | 0 F |
| (CH | 2) | 0C . | Analyse: | gefunden ,·/ | |||||||||||
| 168 | (CH | C | H Br . | ||||||||||||
| FLB | 98K-; | 'CH3 | H. | C2H5 | CH3 | CH3 | |||||||||
| FLB | 954(-; | CH3 | 2 CH3 ' | C2H5 | CH3 | CH3 | 10.95 10.93 | 8.65 8.60 | |||||||
| FLB | 96K-: | CH3 | 2 C1 | C2H5 | CH3 | CH3 | 8.42 | 5.71 | |||||||
| FLA | 965(-; | H | H | C2H5 | H | CH3 | 141-2 | 55.64 55.92 | 7.74 7.24 | ||||||
| FLA | 986(- | H | F. | C2H5 | H | CH3 | 154-5 | 54.14 | 6.66 | 10.34 | 8.17 | ||||
| FLA | H | I | C2H5 | H | CH3 | oil | 9.93 9.74 | 7.85 7.77 | |||||||
| FLA | .H | - -C2H5 | C2H 5' | H | CH3 | 101-2 | -72° | 59.55 | 7.94 | ||||||
| FLA | ) H ' | CH3(CH2) | C2H5 | H | CH3 | 170-1 | -73° | 60.58 1 60.56 | 8.19 8.21 | ||||||
Tabelle IA (Forts.)
CONHCH;
1/ \
R1 OA^
R'
1 .
R2 ' R3
A1
A" M.ρ,
berechnet % Analyse:- gefunden^ .
Br Cl
FLA 968(-) Br
i.
FLA 967 (-) Cl
?LA 950(-) F
?LA 988(-) C2H5
<LA 966C-) Br
LA 974(-) C2H5
TLB HO(-) C2H5
<LB 13K-) Cl
?LB 132(-) C2H5
Cl C2H5
H CH
Br C2H5 H CH3
Br C2H5 H' CH3 . 136-7
C2H5 C2H5 H CH3 145-6
CH
Br C2H5 H CH3 59-60
| H | C2H5 | H | CH3 | 144-6 |
| C2H5 | C2H5 | H | CH3 | 170-1 |
| Cl | C2H5 | CH3 | ||
| 43.74 | 5.10 | 19 | .44 | 8 | .62 | 6.80 |
| 43.82 | 5.20 | 19 | .53 | 8 | .63 | 6.78 |
| 59.43 | 7.60 | 6.60 | ||||
| 59.27 | 7.55 | 6.53 |
| 54.12 | 6.94 | 18.79 | 7.42 |
| 54.20 | 7.04 | 18.75 | 7.36 |
| 54.12 | 6.94 | 18.79 | 7.42 |
| 54.35 | 6.94 | 18.85 | 7.30 |
4.61 4.70
Tabelle IA (Forts.
CONHCH
2. \N.
| Code R1 | R2 | R3 | A1 | - | CH3 | A2 | M. p. | CO- | [ct]2o°; | - | berechnet'% . | H | 0 |
| CH3 | °C | D | Analysed | gefunden | |||||||||
| C H | Br Cl | ||||||||||||
| Br | H | C2H5 | C2H5OCO- | ||||||||||
| Br | H | C2H5 | CH3(CH2)6 | ||||||||||
-35- ft· O I Ό J 1 Beispiel 15
Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung pharmazeutischer Präparate nach der Erfindung. Der Ausdruck r'aktive Substanz" bezeichnet eine Verbindung nach der Erfindung oder ein Salz derselben und vorzugsweise die Verbindung N-Äthyl-2-(3-brom-2-hydroxy-6-rnethoxybenzamidomethyl)-pyrrolidin oder das 3-brom-6-hydroxy-2-methoxysubstituierte Isomere
10
500 g aktive Substanz wurden mit.500 .g Maisöl vermischt, worauf das Gemisch in weiche Gelatinekapseln.gefüllt wurde. Jede.Kapsel enthielt 100 mg des Gemisches .(d.h. 50 mg aktive Substanz).
500 g.aktive Substanz wurden mit 750 g Erdnußöl vermischt, worauf das Gemisch, in weiche Gelatinekapseln gefüllt wurde, von denen jede dann 125 mg des Gemisches- enthielt (d.h. 50 mg aktive Substanz).
25 Rezeptur C -Tabletten
50 g aktive Substanz wurden.mit 20 kg Kieselsäure der Handelsmarke Aerosil vermischt. 45 kg Kartoffelstärke und 50 kg Lactose wurden dazugemischt.,. und das Gemisch wurde mit einer Stärkepaste befeuchtet, die aus .5 kg Kartoffelstärke und destilliertem Wasser hergestellt worden war, worauf das Gemisch durch ein Sieb granuliert wurde..Das Granulat wurde getrocknet und gesiebt, worauf 2 kg Magnesiumstearat zugemischt wurden. Schließlich wurde das·Gemisch- zu'Tabletten
35 verpreßt,.von denen jede 172 mg wog.
-36- 7 «ί 1 Rezeptur D - Brausetabletten
100 g aktive Substanz, 140 g feinteilige. Zitronensäure, 100 g feinteiliges Natriumbydrogencarbonat, 3,5 g Magnesiumstearat und Geschmacksstoffe (q.s.) wurden miteinander . vermischt, und das Gemisch wurde zu Tabletten verpreßt, von denen jede 100 mg aktive Substanz enthielt.
200 g aktive Substanz wurden mit 50.g.Stearinsäure und 50g Carnaubawachs zusammengeschmolzen. Das so erhaltene Gemisch wurde gekühlt und auf eine Teilchengröße von höchstens T mm Durchmesser vermählen.. Das so erhaltene Gemisch wurde mit 5 g Magnesiumstearat vermengt und zu Tabletten verpreßt, von denen jede 305 mg wog. Jede Tablette enthielt somit 200 mg aktive Substanz.
Aktive Substanz . 3,000 mg
Natriumpyrosulfit . 0,500 mg
Dinatriumedetat 0,100 mg
Natriumchlorid ' 8,500 mg
steriles Wasser für Injektion auf 1,00 ml
•Eine.Reihe von Studien führte zu dem Ergebnis,. daß die antipsychotische Wirkung von neuroleptischen.Mitteln in verschiedener Hinsicht .in· Beziehung zu .der Abnahme der Kate- cholaminübermittlung im Gehirn, steht, die durch diese Mittel und spezieller.infolge der zentralen Dopamin (DA)-Rezepturblockade -in den kortikalen .und subkortikalen Gehirnregionen verursacht .wird. Die. meisten Verbindungen mit ... einer antipsychotischen Wirkung beeinflussen verschiedene DA-Systeme im Gehirn. Es gibt Anzeichen dafür, daß die antipsychotische Wirkung mit der Blockade von DA-Rezeptoren
in den subkortikalen und kortikalen Randstrukturen verbunden sein kann (J. Pharm. Pharmacol. 25, Seite 346, 1973; Lancet., 6. November 1976, Seite 1027) , .während die durch neuroleptische Mittel erzeugten bekannLcii extrapyramidalen.
Nebenwirkungen'auf der Blockade von DA-Rezeptoren im Nigroneostriatum-DA-System beruhen (Intern. J. Neurol. 6, Seiten 2 7 bis 45, 1967) .
Es stehen derzeit verschiedene Methoden zur Verfügung, um DA-Rezeptorblockade im Gehirn in vivo zu-studieren. Eine Methode beruht auf der Fähigkeit, antipsychotischer Drogen, die Verhaltenswirkungen zu blockieren,, die. durch den DA-Agonisten Apomorphin -bei der Ratte hervorgerufen werden. Verschiedene Studien zeigen eine ausgezeichnete Wechselbe-Ziehung zwischen der DA-Rezeptorblockade in vivo, gemessen in dem Apomorphintest:,: und der therapeutischen Wirksamkeit verschiedener antipsychotischer Mittel. Apomorphin erzeugt bei Ratten und anderen Arten ein charakteristisches Syndrom, das aus sich wiederholenden Bewegungen (stereotypen Bewegungen) und Hyperaktivität besteht, die auf die Aktivierung von postsynaptischen DA-Rezeptoren im Gehirn zurückzuführen scheint (J. Pharm. Pharmacol. 19, Seite 627, 1967; J. Neurol. Transm. 40, Seiten 97 bis 113, 1977). Die stereotypen Bewegungen (Kauen, Lecken und Beißen) scheinen hauptsächlich durch eine Aktivierung von DA-Rezeptoren in Verbindung·· mit dem Neostriatüm-DA-System induziert zu wer- . den (J. Psychiat. Res. 11, Seite 1, 1974), während die erhöhte Lokomotion (Hyperaktivität) hauptsächlich auf die Aktivierung von DA-Rezeptoren in mesolimbischen Strukturen (Nucleus olfactorium, Nucleus accumbens), d.h. im mesolimbischen DA-System, zurückzuführen ist. (J. Pharm. Pharmacol. 25, Seite 1003, 1973).
Eine Reihe von: Studien demonstrierte, daß Neuroleptika unterschiedlicher Strukturklassen die stereotypen Bewegungen durch Apomorphin bei der Ratte blockieren und daß diese Blockade in guter Beziehung zur Blockade der DA-Übermittlung, gemessen durch biochemische oder neuropsychologische
Methoden, steht. Somit steht die Antiapomorphinwirkung in Korrelation zu Veränderungen in dem DA-Umsatz, der durch neuroleptische-Drogen erzeugt wird (Eur. J. Pharmacol. 11, Seite 303, 1970), :.zu_'DA-rezeptorbindenden Untersuchungen (Life Science 17, Seiten 993 bis 1002, 1976) und am wichtigsten zu der antipsychotischen Wirksamkeit (Nature, 263, Seiten 388 bis 341, 1976).
Männliche Sprague-Dawley-Ratten (mit einem Gewicht von 225 bis 2 75 g) wurden verwendet. Die Ratten wurden, in durchsichtigen Käfigen beobachtet (40. cm lang,- 25 cm breit,. 30 cm hoch), und das Verhalten .wurde 5, 20, 40 und 60 Minuten nach Apomorphin aufgezeichnet. Die Verbindungen wurden 6 0 Minuten vor Apomorphinhydrochlorid (1" mg/kg) injiziert, welches subkutan (s.c.) in den Hals injiziert wurde. Diese Dosis und Verabreichungsform ergeben ein sehr reproduzier- bares Ansprechen und eine sehr geringe Variation der Ansprechstärke. Außerdem führte s.c. verabreichtes Apomorphin auch zu einer sehr reproduzierbaren Hyperaktivität.
Direkt nach der Injektion wurden :die Tiere.in.die Käfige gegeben, und zwar ein Tier jeweils in einen.Käfig. Die Aufzeichnung der stereotypen Bewegungen erfolgte nach zwei getrennten Methoden. Das erste AufZeichnungssystem war eine
25· modifizierte Version des- von Costall und Naylor. . (1973) eingeführten Systems. Die Stärke der stereotypen Bewegungen wurde auf einer Skala von 0 bis 3 folgendermaßen einge- . stuft:
Bewertung Beschreibung des stereotypen Verhaltens
0. . keine Veränderung im Verhalten.im Vergleich mit Kontrollversuchen mit Kochsalzlösung oder sediert 1 unzusammenhängendes .Schnuppern
2 kontinuierliches Schnuppern
3 kontinuierliches Schnuppern, Kauen, Beißen und Lecken
-3 9- 4L· sj
In dem zweiten System wurde die Zahl der Tiere bewertet, die durch.-Apomorphin· verursachte- Hyperaktivität zeigte. Jede Gruppe bestand aus 6 bis 8 Tieren. Gleichzeitig liefen immer Kontrollversuche mit Kochsalzlösung. Die.ED1-„-Werte sind in dem ersten Bewertungssystem.(Skala mit 0 bis 3) die Dosen, die die'Stärke der stereotypen. Bewegungen um 50.% über, die Beobachtungsperiode von 60 Minuten, vermindern. Die ED^Q-Werte des zweiten Bewertungssystems sind die Dosen, die die Zahl der Tiere, welche Hyperaktivität zeigen, um 50 %.über die Beobachtungsperiode von 60 Minuten vermindern. Die ED-Q-Werte wurden.aus logarithmischen.Dosis-An- ' sprechkurven nach der Methode/der- geringsten -Quadrate von .4 bis. 6 Dosen mit.6 bis 8 Tieren je Dosis errechnet.
Die Ergebnisse sind in der Tabelle II zusammengestellt. Die Verbindungen- nach der"Erfindung wurden mit den bekannten Verbindungen Sulpiride (Life Science, 17, Seiten 1551 bis 1556, 1975). und N-Äthyl-2-.(3-brom-2 , 6-dimethoxybenzamidomethyl)-pyrrolidin (racemisch-und linksdrehend), welche mit FLA 731 und FLA 731 (-) bezeichnet.wurden,. verglichen. Die in der Tabelle aufgeführten Ergebnisse zeigen, daß.die Verbindungen, nach, der Erfindung.starken Inhibitoren für DA-Rezeptoren im· Gehixn'sind.. Infolge ihrer Fähigkeit, sowohl die stereotypen Reaktionen aufgrund von Apomorphin als auch die Hyperaktivität zu an'tagonisieren,. blockieren sie wahrscheinlich. DA-Rezeptoren sowohl' in den Striatumbereichen als auch ..in den Randbereichen (siehe Einführung). Die Verbindungen nach der Erfindung sind eindeutig- wirksamer als die bekannten Verbindungen FLA 731 und FLA 731 (-) (die getrennt verglichenen racemischen und linksdrehenden Verbindungen), bei der Hemmung-von Apomorphin. ·. Außerdem sind sie wesentlich wirksamer als das antipsychotische Mittel Sulpiride. Da' es eine sehr wesentliche Korrelation zwischen der Blockierung von- Apomorphin" und der· klinischen antipsychotisehen Wirksamkeit gibt (Natur, 263, Seiten 338 bis 341, 1976), ist es sehr wahrscheinlich, daß die Verbindungen ... nach der Erfindung-eine starke antipsychotische Wirkung beim Menschen haben.
_40- *—>%*? Tabell.e .IL. . ..
Fähigkeit, durch Äpomorphin induzierte stereotype Reaktionen und flyp er aktivität .zu "blockieren ·
Verbindung ' · ; Struktur Blockierung.von Apomorphin ED50, pmol/kg i.p.
stereotype
Reaktionen
Hyperaktivität
| Sulpiride | /— | Y / |
| // | ||
| FLA 731 | ,OCH3 | |
| ^-CONHCH |
203
23
50
11
Br . OCH,
FLA 731 (-)
5.6
0.83
,OCH
FLA 797
FLA 797 (-.)
Br OH 1.1
0.38
0.22
0.035
FLA 814
.OCH,
CONHCH,:
Cl OH N C2H5
FLA 81A (-)
1.1
0.14
Tabel-le .11 . (Fort.)
Verbindung Struktur Blockierung von Apomorphin ED50, pmol/kg i.p.
stereotype . ... ..-,.
. . " Hyperaktxvitat Reaktionen '
Br OH
FLA 659
CONHCH;
Br OCH3 C2H5
| FLA | 659 | (-) | (I | H |
| r Br | i • C2H5 | |||
| FLA | 901 | |||
| _ / | ||||
| -< | ||||
| ,°C2,V . | ||||
| V-CONHCH2- | ||||
| OH | ||||
2.3
3.4
0.40
1.1
OH
FLA 908
CONHCH;
Br OCH,
I C2H5
1.1
Cl .0H
FLA 870
Cl OCH,
N i
C2H5
FLA 870 (-)
2.4
0.11
FLA 903
OCH,
CONHCH;
Br OCCH, N I C2H5
0.53 0.28
-42- . £ J Tabelle JI (Forts.)
Verbindung
Struktur
Blockierung von Apomorphin ED50, jjmol/kg i.p.
stereotype Reaktionen
Hyperaktivität
FLA 889
OCH3 // \\- CONH CH
Br
OH
CH CHCH
FLA 889 (-)
0.75
.0.27
Die Verbindungen nach' der Erfindung wurden : auch mit Sulpiride in dem gleichen Testsystem nach oraler Verabreichung verglichen. Die Ergebnisse sind nachfolgend zusammengestellt.
Fähigkeit, Apomorphin nach oraler·Verabreichung bei der Ratte zu blockieren . . .
25 Verbindung gemäß Beispiel Nr.
797 (-) -
30 901(-) 659(-)
Sulpiride
| EDcn, μΜοΙ/kg | p.o. | ,4 |
| stereotype Reaktionen. | ,0 | |
| 22 | Hyperaktivität | ,2 . |
| 25 | 3 | |
| 34 | 4 | |
| • 12 | 3 | |
| 586 | 3 | |
| 586 | ||
Wie ersichtlich ist, hat Sulpiride sämtliche Aktivität verloren. Dies.steht im Gegensatz zu den getesteten. Verbindungen nach der Erfindung, die auch nach oraler Verabreichung an die Ratte äußerst wirksam sind.
-43- :
Unter.den Verbindungen nach der Erfindung gemäß Formel I sind derzeit N-Äthyl-2-(5-chlor-2-hydroxy-6-methoxybenzamidomethyl)-pyrrolidin, N-Äthyl-2-(3,5-dibrom-2-hydroxy-6-methoxybenzamidoiaethyi) -pyrrolidin, N-Äthyl-2- (3 ,5-diäthyl-2-hydroxy-6-iriethoxybenzamidomethyl)-pyrrolidin, N-Äthyl-2-(3-brom--2-hydroxy-6-methoxybenzamidomethyl)-pyrrolidin und ihre Verwendung.für die Behandlung von Psychose die besten Ausführungsformen der Erfindung.
Claims (8)
1 1
worin A , A2 und.R3 die obige Bedeutung haben und D und D2 gleich oder verschieden.sind und jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Aminogruppe bedeuten und wenigstens eine der Gruppen D und D2 eine Aminogruppe ist, in einer ersten Stufe mit NaNO- und in einer zweiten Stufe mit Kupfer-I-halogenid oder Kupfer-I-cyanid unter Bildung einer Verbindung der Formel I, worin R und/oder R2 ein Halogenatom oder eine Cyanogruppe und die andere der Gruppen R und R2 gegebenenfalls ein Wasserstoffatom bedeutet, umsetzt oder
h) eine Verbindung der. allgemeinen Formel ,2
OH
-.CDNHCH.
OH
,1
worin R , R2 und R3 die obige Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel.A '-B, worin A^" eine niedermolekulare Alkylgruppe und B die Grup
pe -(S0/).,/?/ ~^Ρ0/ΐ^ι/·3 oder eine Halogengruppe bedeutet, -unter Bildung einer Verbindung der Formel I, worin- A und/oder A2 eine niedermolekulare Alkylgruppe und die andere der beiden Gruppen A' und A2 gege- . benenfalls ein Wasserstoffatom-bedeuten, O-alkyliert oder
i) eine Verbindung der allgemeinen Formel 10
:onhch2
worin R' , "R2 .und R3 die obige Bedeutung haben und A '' und/oder A21' Wasserstoffatome und jeweils die andere der Gruppen A !1 und: A2 ' ' gegebenenfalls eine niedermolekulare Alkylgruppe. bedeuten, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel R-CO-Z', worin R eine Alkylgruppe-, Alkoxy- oder Dialkylaminogruppe bedeutet und Z' Cl oder Br ist, unter Bildung einer Verbindung der Formel I, worin A und/oder A2 eine Acylgruppe, eine Alkoxycarbonylgruppe oder eine Di- alkylcarbamylgruppe bedeuten und die andere der beiden Gruppen: A und A2 gegebenenfalls eine niedermolekulare Alkylgruppe.ist, verestert
und gegebenenfalls die nach den Methoden a) bis i) erhaltene Verbindung in an sich bekannter Weise in einphysiologisch verträgliches Salz derselben und/oder in ein im wesentlichen reines Stereoisomeres, derselben umwandelt.
1,
worin R1, R2 und R3 die obige-Bedeutung haben und A und A2 ' niedermolekulare Alkylgruppen sind, mit einer protonenhaltigen Säure, oder:einer Lewis-Säure unter Bildung einer. Verbindung der Formel I, worin A und/ oder A2 ein Wasserstoffatom und die . andere dieser beiden Gruppen gegebenenfalls eine niedermolekulare Alkylgruppe ist, dealkyliert oder
f) eine Verbindung der.allgemeinen Formel
CONHCH;
'N R'
worin R3, A und A2 die obige.Bedeutung haben, mit Halogen oder einem Halogen-Dioxankomplex oder mit einem Acylhalogenid unter Lewis-Säurekatalyse oder mit einem Alky!halogenid unter Lewis-Säurekatalyse
oder mit Trichloracetonitril oder einem Cyanogenhalogenid unter Lewis-Säurekatalyse unter Bildung einer
Verbindung der Formel !,worin R und/oder R2 ein Halogenatom, eine Acylgruppe oder eine niedermolekulare Alkylgruppe und die andere der- Gruppen R und R2 gegebenenfalls ein Wasserstoffatom bedeuten, umsetzt oder ' ·
g) eine Verbindung der allgemeinen Formel
CONHCH;
OA
1 1
worin R , R2,. A und A2 .die obige Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen .Formel R3-X, worin R3 die obige Bedeutung .hat und X Chlor, Brom, Sulfat, Phosphat, Benzolsulfonat oder .Toluolsulfonat bedeutet, N-alkyliert oder
worin R , R2,. A und A2 .die obige Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen .Formel R3-X, worin R3 die obige Bedeutung .hat und X Chlor, Brom, Sulfat, Phosphat, Benzolsulfonat oder .Toluolsulfonat bedeutet, N-alkyliert oder
25
c) eine Verbindung der allgemeinen.Formel
30
Hai Hai
35
worin R , R2 :, A und A2 .die obige Bedeutung haben und Hal Cl oder Br ist, mit.einer Verbindung der allgemeinen.Formel R3-NH2, worin R3 die obige Bedeutung hat, umsetzt oder
d) eine Verbindung der allgemeinen Formel
-46-
CONHCH.
"Ν ! CGR'
worin R , R2, A' und A2 die obige Bedeutung haben und R3 '. die gleiche Bedeutung wie R3. ,jedoch mit einem Kohlenstoffatom weniger hat, reduziert oder
e) eine Verbindung der allgemeinen Formel'
fr
,1
1. Verfahren zur Herstellung von Benzamidoverbindungen der
allgemeinen Formel
5
5
R2 OA1 . {
CONHCH?—V.. S' I
R1 QA^
oder physiologisch verträgliche Salze derselben, worin R und. R2 gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Cyanogruppe, —-eine ^niedermolekulare -Alkylgruppe-oder^eine-Acy-1 gruppe·*'= bedeuten, R3 eine niedermolekulare Alkylgruppe, eine Alkenylgruppe oder einen Benzylrest, der gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, niedermolekulares Alkyl oder niedermolekulares Alkoxy substituiert ist, bedeutet, und A und A2 gleich oder verschieden sind' und jeweils ein Wasserstoffatom, eine niedermolekulare Alkylgruppe, eine Acylgruppe, eine Alkoxycarbonylgruppe oder eine Dialkylcarbamylgruppe bedeuten, wobei, wenn A und A2 die gleiche niedermolekulare Alkyl- gruppe sind und R3 Äthyl ist, R und/oder R2 unter den Cyano-, niedermolekularen Alkyl- und Arylgruppen ausgewählt sind, gekennzeichnet dadurch, daß man
a) eine Verbindung der allgemeinen Formel 30
CO-Z
worin R ., R2 , A und A2 -die obige Bedeutung haben und -CO-Z eine reaktive Gruppe .ist, die mit einer
Aminogruppe. unter Bildung eines Amidrestes reagieren kann, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
worin R3 .die obige Bedeutung hat, umsetzt oder
b) eine Verbindung der allgemeinen Formel
CONHCH,
-N' H
20
2. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man
Ausgangsmaterialien verwendet,-, in denen eine der Gruppen ,•ι
A und A2 eine niedermolekulare Alkylgruppe und die an-
A und A2 eine niedermolekulare Alkylgruppe und die an-
.. dere ein Wasserstoffatom bedeutet.
-49- <L· O
3. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man Ausgangsmaterialien verwendet, in denen eine der Gruppen A und A2 .eine niedermolekulare Alkylgruppe und die andere eine Acy!gruppe, eine Alkoxycarbonylgruppe oder
4. Verfahren nach Punkt 1, gekenzeichnet dadurch, daß man Ausgangsmaterialien verwendet, in denen R3 eine von Äthyl verschiedene niedermolekulare Alkylgruppe oder eine Alkenylgruppe oder ein gegebenenfalls substituierger Benzylrest ist.
5. Verfahren nach Punkt 1 bis 4,. gekennzeichnet dadurch, daß man (-)-N-Äthyl-2-(3-brom-2-hydroxy-6-methoxybenz-
15 amidomethyl)-pyrrolidin herstellt
5 eine Dialkylcarbamylgruppe bedeutet.
6. Verfahren nach Punkt 1 bis 4, gekennzeichnet dadurch, daß man (-)-N-Äthyl-2-(375-dibrom-2-hydroxy-6-methoxy-' benzamidomethyl)-pyrrolidin herstellt.
7. Verfahren nach Punkt 1 bis 4, gekennzeichnet dadurch, daß man (-)-N-Äthyl-2-(S-chlor^-hydroxy-e-methoxybenzamidomethyl)-pyrrolidin herstellt.
-8. Verfahren nach Punkt 1 bis 4,- gekennzeichnet dadurch, daß man (-)-N-Äthyl-2-(3,3-diäthyl-2-hydroxy-6-methoxy- benzamidomethyl)-pyrrolidin herstellt.
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