DD209818A5

DD209818A5 - Verfahren zur herstellung von 5-phenylpyrazin-2-on-verbindungen und ihren salzen

Info

Publication number: DD209818A5
Application number: DD25173683A
Authority: DD
Inventors: John Colin Emmett; Robert Antony Slater; William John Coates; Brian Herbert Warrington
Original assignee: Smith Kline French Lab
Priority date: 1982-06-05
Filing date: 1983-06-03
Publication date: 1984-05-23
Also published as: FI831998A0; RO86851A; RO86851B; EP0096517A2; ES8707507A1; US4556711A; ES522962A0; JO1255B1; EP0096517A3; PT76791A; ZW12783A1; ES8500244A1; NO832016L; DK247783A; GR79299B; PL242354A1; AU1527583A; FI831998L; ES530024A0; FI831998A7

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 5-Phenylpyrazin-2-on-Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihren Salzen, in der die Reste R hoch1, R hoch 2, und R hoch 4 die im Erfindungsanspruch angegebene Bedeutung haben.

Description

Titel der Erfindung; .

" Verfahren zur Herstellung von 5-Phenylpyrazin~2~on~Ver~ bindungen und ihren Salzen "

Anwendungsgebiet der Erfindung:

Die Anwendung der vorliegenden erfolgt auf dem Gebiet der Arzneimittel. Die Verbindungen sind Cardiotonika mit positiver inotroper Wirkung.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen;

Die Verbindung 5-(4-Aminophenyl)-pyrazin-2-on ist aus Journal of the Chemical Society, Perkin I, 1977, S. 1296 bekannt, doch ist keine brauchbare biologische Wirkung beschrieben.

Ziel der Erfindung;

Ziel der Erfindung ist es, neue Arzneistoffe bereitzustellen, die als Cardiotonika mit positiver inotroper Wirkung

eingesetzt werden können

35

1 Darlegung des Wesens der Erfindung:

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Arzneistoffe bereitzustellen, die als Cardiotonika mit positiver inotroper Wirkung eingesetzt werden können.

Die Erfindung betrifft somit ein Verfahren zur Herstellung von 5-Phenylpyrazin-2-on-Verbindungen der allgemeinen Formel I

NH-R

(D

12 3 und ihrer Salze, in der R , R und R jeweils Wasserstoff-

atome oder C₁_--Alkylreste bedeuten und R ein Wasserstoffatom oder ein C₁ -Alkoxycarbonylrest ist, der gegebenen-

Ί —b

falls durch eine Amino-, Hydroxyl-, C_1-4-AIkOXy- oder Carboxylgruppe substituiert ist, wobei der Substituent nicht an dem Kohlenstoffatom in Nachbarstellung zur -CO-O-Gruppe

4 steht, oder R eine Gruppe der allgemeinen Formel.

-CO-(NR⁵)_n-R⁶ ist, in der η den Wert 0 oder 1 hat, R⁶ ein Wasserstoffatom, ein gegebenenfalls substituierter C₁ ,-Al-

1—b

kylrest, eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Pyridylgruppe und R ein Wasserstoff atom oder ein C ,.-Alkylrest ist oder R und

R zusammen mit dem Stickstoff an das sie gebunden sind, eine Piperidin-, Morpholin- oder Piperazingruppe oder eine N-(C g)-Alkylpiperazingruppe bilden. Dieses Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man

a) eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R ein Wasserstoffatom bedeutet oder ein acylierbares Derivat dieser Verbindung acyliert, oder

b) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I,

in der R ein Wasserstoffatom bedeutet, eine Verbindung

4 der allgemeinen Formel I, in der R ein Wasserstoffatom ist, mit einem Isocyanat umsetzt,

c) ausgenommen die Herstellung von 5-(4-Aminophenyl)-2-(1H)~ pyrazinon, eine Verbindung der allgemeinen Formel IV

10

(IV)

in der R die vorstehend angegebene Bedeutung hat und

10 4

R eine Schutzgruppe oder eine Gruppe R der vorstehend angegebenen Bedeutung, jedoch kein Wasserstoffatom ist, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V

25 30

(V)

12 in der R und R die vorstehend angegebene Bedeutung ha-

11 ben und R eine Leaving-Gruppe ist, umsetzt, oder

d) eine Verbindung der allgemeinen Formel VI

35

(VI)

12 3

in der R , R und R die vorstehend angegebene Bedeutung haben, reduziert, oder e) eine Verbindung der allgemeinen Formel VII

20

(VII)

25

2 3

in der R und R die vorstehend angegebene Bedeutung haben und R eine Nitrogruppe oder eine Gruppe R ist, in

10 "" 4

der R eine Schutzgruppe oder eine Gruppe R , jedoch kein Wasserstoffatom ist, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VIII

30

(VIII)

in der R die vorstehend angegebene Bedeutung hat, um-

setzt, und, sofern R eine Nitrogruppe ist, diese Gruppe zur Aminogruppe reduziert, oder

f) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der η den Wert 1 hat, eine Verbindung der allgemeinen Formel IX

N=C=O

-W

12 3

in der R , R und R die vorstehend angegebene Bedeutung haben und X eine Hydroxylgruppe oder ein Chloratom ist, mit einem Amin der allgemeinen Formel X

5» 6¹ HNR^D R°

(X)

in der R und R die Gruppen R und R darstellen, welche die vorstehend angegebene Bedeutung haben, oder deren geschützte Derivate, umsetzt und, sofern X ein Chloratom darstellt, diese Verbindung zu einer Verbindung hydrolysiert, in der X eine Hydroxylgruppe darstellt, und anschließend gegebenenfalls

a'letwa vorhandene Schutzgruppen abspaltet,

b¹)die Aminogruppe oder deren acylierbares Derivat acyliert,

c¹)zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R ein Wasserstoffatom ist, die Aminogruppe mit einem Isocyanat umsetzt, und

d¹) die erhaltene Verbindung durch Umsetzung mit einer Säure in ein Salz überführt.

Gemäß einem Merkmal der Erfindung werden Verbindungen der

1 2 3 allgemeinen Formel I hergestellt, in der R , R und R die

4 vorstehend angegebene Bedeutung haben und R ein Wasser-

λ stoffatom oder eine Gruppe der allgemeinen Formel

5 6 5 6

-CO-(NR ) -R bedeutet, wobei n, R und R die vorstehend angegebene Bedeutung haben, mit der Maßgabe, daß die Reste R und R zusammen mit dem Stickstoffatom eine Piperidino-, Piperazin- oder N-(C _)-Alkylpiperazin-Gruppe bilden.

R kann ein C^.-Alkylrest, z.B. eine Methyl-, Äthyl-, n-Propyl- oder Isopropylgruppe sein. Vorzugsweise bedeutet R ein Wasserstoffatom.

R kann ein C₁ .-Alkylrest sein, z.B. eine Methylgruppe.

> 2

Vorzugsweise ist R ein Wasserstoffatom.

R kann ein C₁ .-Alkylrest sein, z.B. eine Methyl-, Äthyl-,

n-Propyl- oder Isopropylgruppe. Vorzugsweise ist R ein Wassers toff atom .

Vorzugsweise werden Verbindungen der allgemeinen Formel I herg ten.

12 3

hergestellt, in denen R , R und R Wasserstoffatome bedeu-

4 4

Vorzugsweise ist R ein Wasserstoffatom. R kann auch ein C, p.-Alkoxycarbonylrest, z.B. eine Methoxycarbonyl-, Äthoxycarbonyl oder tert.-Butoxycarbonylgruppe sein. Bevorzugt ist die Methoxycarbonyl- oder Äthoxycarbonylgruppe, insbe-

4 sondere die Methoxycarbonylgruppe. R kann auch eine C. ,-Alkoxycarbonylgruppe sein, die durch eine Amino- oder Hydroxylgruppe substituiert ist, z.B. eine 2-Hydroxyäthoxycarbonyl- oder 2-Aminoäthoxycarbonylgruppe.

' ' ' . ' : . , ^; ' .. ' ' '

Wenn der Rest R ein gegebenenfalls substituierter C₁ ,-Al-

I —ο

kylrest ist, so kann dieser Rest durch bis zu drei Gruppen oder Atome substituiert sein. Diese Substituenten sind Carboxylgruppen, Chlor-, Brom- oder Fluoratome, Aminogruppen, Hydroxylgruppen, C, ₄-Alkoxyreste, C₁__fi-Alkanoylaminogruppen, Phenyl- und durch Aminogruppen, Chlor-, Fluor- oder Bromatome oder C. .-Alkylreste substituierte Phenylgruppen.

L ·

ι- - -. "I

Wenn der Rest R eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe bedeutet, sind die Substituenten Aminogruppen, Chlor-, Fluor- oder Bromatome oder C. _.-Alkylreste oder C...-Alkoxyreste. Wenn der Rest R eine gegebenenfalls substituierte Pyridylgruppe bedeutet, sind die Substituenten Aminogruppen, Hydroxylgruppen, C., .-Alkyl- und C .-Alkoxygruppen.

R kann ein C, --Alkylrest oder ein C₁ ..-Alkylrest sein, der durch Carboxylgruppen, Hydroxylgruppen, Acetamidogruppen oder Halogenatome, wie Chloratome, Phenyl- oder Aminophenylgruppen substituiert ist, oder R ist eine Pyridylgruppe.

4 η kann den Wert 0 haben. In diesem Fall ist die Gruppe R -NH eine C -Alkanoylaminogruppe. Beispiele für diese Gruppe sind die Acetamido-, Propionamido- und Butyramidogruppe. Be-

4 vorzugt ist die Acetamidogruppe. R kann auch eine Benzoylgruppe sein, die durch eine Aminogruppe, z.B. in der 3- oder 4-Stellung des Benzolringes durch eine Aminogruppe substituiert sein kann.

Vorzugsweise ist R ein Wasserstoffatom oder eine Acetylgruppe

-

Erfindungsgemäß werden bevorzugt Verbindungen der allgemeinen Formel II

30 35

(ID

L' - J

— δι und ihre Salze mit pharmakologisch verträglichen Säuren hergestell tylgruppe.

hergestellt. R bedeutet ein Wasserstoffatom oder eine Ace-

η kann auch den Wert 1 haben. In diesen Verbindungen ist R ein Wasserstoffatom oder ein C₁ ,.-Alkylrest, z.B. eine

Methyl-, Äthyl-, n-Propyl- oder Isopropylgruppe. R kann ein Wasserstoffatom, ein C₁ --Alkylrest, z.B. eine Methyl-,

Äthyl-, n-Propyl- oder Isopropylgruppe sein oder R kann ein C₁ ..-Alkylrest sein, der durch eine Carboxylgruppe

Ί — D

substituiert ist, z.B. eine Carboxymethyl- oder Carboxyäthylgruppe, oder R kann ein C._₆-Alkylrest sein, der durch eine Hydroxylgruppe substituiert ist, z.B. eine Hydroxyäthylgruppe, oder R kann ein C.g-Alkylrest sein, der durch eine Aminogruppe oder eine C, g-Alkanoylaminogruppe substituiert ist, z.B. eine Aminoäthyl-, Aminopropyl-, ι Aminobutyl- oder Acetamidoäthylgruppe. R kann auch ein C₁__ß-Alkylrest sein, der durch eine Carboxylgruppe und eine Aminogruppe substituiert ist, wie die S-Amino-S-carboxypentylgruppe. R bedeutet zweckmäßig ein Wasserstoffatom, ein C₁ ,-Alkylrest, wie die Methyl-, Äthyl-, n-Propyl- oder Isopropylgruppe, eine Benzyl- oder Phenylgruppe.

Zweckmäßig bedeutet R ein Wasserstoffatom und R ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl- oder Phenylgruppe.

Vorzugsweise haben R und R die gleiche Bedeutung. Beispielsweise kann die Gruppe -NR R eine Amino-, Dimethylamino- oder Diäthylaminogruppe sein.

R und R können auch zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Piperidin- oder Piperazinring oder einen N-(C_{1 c}.-Alkylpiperazinring, z.B. eine N-Methylpiperazingruppe, bilden.

L . ' ; - . - . . .. J

Im erfindungsgemäßen Verfahren werden daher vorzugsweise auch Verbindungen der allgemeinen Formel I hergestellt, in der η den Wert 1 hat, und die somit die allgemeine Formel III haben:

20

NHCONR⁸R⁹

(III)

und ihre pharmakologisch verträglichen Salze, in der R ein

q Wasserstoffatom oder ein C₁ ,-Alkylrest und R ein Wasser-

I — ο

stoff atom, ein C .,,-Alkylrest, wie die Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, tert.-Butyl-, sek.-Butyl-, n-Butyl- oder Isobutylgruppe, eine Benzyl- oder Phenylgruppe bedeutet.

25

Die allgemeinen Formeln I bis III sind als 2-(1H)-Pyrazinone wiedergegeben. Das erfindungsgemäße Verfahren umfaßt jedoch die Herstellung sämtlicher tautomeren Formen.

30 35

Die Verbindungen der allgemeinen Formeln I bis III mit freier Aminogruppe bilden mit anorganischen und organischen Säuren Salze. Beispiele für die zur Salzbildung verwendbaren Säuren sind Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Methansulfonsäure, Schwefelsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Essigsäure, Oxalsäure, Weinsäure, Citronensäure und Milchsäure. Die Verbindungen der allgemeinen Formeln I und II können auch Salze mit Metallionen bilden, z.B. mit Alkalimetallionen, wie Natrium- und Kaliumionen, oder Erdalkalimetallionen, wie Calcium- und Mag-

nesiumionen. Gegebenenfalls vorhandene Carboxylgruppen können ebenfalls in der Salzform vorliegen. Die Fähigkeit zur Bildung von Salzen mit Sauren oder Basen hängt natürlich von der Art der vorhandenen funktioneilen Gruppen ab.

. . ; ' ' ' ^; ' ' " .' .. "·..: ; Die Erfindung betrifft also ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihrer Salze, ausgenommen das 5-(4-Aminophenyl)-2-(1H)-pyrazinon.

Die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen der allgemeinen Formel I und Ihre Salze können in üblichen Darreichungsformen oral, parenteral, transdermal oder rektal gegeben werden.

Die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen können Zusammen mit anderen Arzneistoffen gegeben werden. Beispiele für diese Arzneistoffe sind Vasodilatoren, wie Hydralazin, Angiotensin Converting- Enzyminhibitoren, wie Captopril, Coronartherapeutika, wie Isosorbidnitrat, Glyceryltrinitrat und Pentaerythrittetranxtrat, Antiarrhythmika, wie Chinidin, Procainamid und Lignocain, Herzglykoside, wie Digoxin und Digitoxin, Calciumantagonxsten, wie Verapamil und Nifedipin, Diuretika, wie Thiazide und verwandte Verbindungen, z.B. Benzdrofluazid, Chlorothiazid, Chlorothalidon und Hydrochlorothiazid, sowie andere Diuretika, wie Frusemid und Triamteren, und Sedativa, wie Nitrazepan, Flurazepam und Diazepam.

Als Leavinggruppe R kommt z.B. eine Sulfonyloxygruppe, wie die Mesyloxy- oder Tosyloxygruppe, eine C --Alkylthiogruppe, z.B. die Methylthiogruppe, eine C.g-Alkoxygruppe, z.B. die Methoxygruppe, oder ein Halogenatom, z.B. ein Bromoder Chloratom, in Frage. Vorzugsweise ist der Rest R ein Chloratom. Die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel IV mit·einer Verbindung der allgemeinen Formel V wia im allgemeinen in Gegenwart einer Base, z.B. einem Alkali-

^L J

. - 11 -

! metallhydroxid, wie Natrium- oder Kaiiumhydroxid, in Dimethylformamid und in Gegenwart einer ausreichenden Menge Wasser zur Auflösung des Hydroxids, oder in einem C .-Alkanol, wie Äthanol, oder in Gegenwart eines Metallhydrids, wie Natriumhydrid, in einem aprotischen organischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, oder in Gegenwart eines Alkalimetallcarbonats, wie Kaliumcarbonat, in Aceton, durchgeführt.

Die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel IV mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V verläuft vermutlich über folgendes Zwischenprodukt:

20

12 3 10

in der R , R , R und R die vorstehend angegebene Bedeutung haben.

Wenn der Rest R eine Schutzgruppe ist, so ist diese Gruppe zweckmäßig eine in üblicher Weise abspaltbare Gruppe, z.B. eine Benzyloxycarbonylgruppe, oder eine derartige Gruppe, die gegebenenfalls substituiert ist, z.B. eine p-Nitrobenzyloxycarbony!gruppe. Derartige Gruppen sind durch Behandlung mit einer anorganischen Säure, wie Bromwasserstoff in Essigsäure, abspaltbar. Diese Gruppen können auch durch katalytische Hydrierung, beispielsweise in Gegenwart von Palladium-auf-Kohlenstoff, abgespalten werden.

4 Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R einen Acyl-

4 rest bedeutet, d.h. in der R kein Wasserstoffatom ist, können aus den entsprechenden Verbindungen der allgemeinen

L J

. 4 ·

Formel I hergestellt werden, in der R ein. Wasserstoffatom darstellt, oder deren acylierbaren Derivaten. Die Acylierung erfolgt in an sich bekannter Weise, beispielsweise mit einem Säurehalogenid, Säureanhydrid oder einen aktivierten Ester. Ein Beispiel für eine Klasse von acylierbaren Derivaten der Aminogruppe sind die silylierten Amine. Jede Amino-

gruppe, die als Substituent am Rest R steht, kann in üblicher Weise während der Acylierung geschützt werden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R ein Wasserstoffatom bedeutet, können mit einem entsprechenden Isocyanat unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel I umgesetzt werden, in der η den Wert 1 hat und R ein Wasserstoffatom bedeutet. Die Umsetzung wird zweckmäßig in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur, z.B. bei Temperaturen bis zu etwa 100⁰C durchgeführt. Vorzugsweise wird die Umsetzung bei Raumtemperatur, ζ.B. bei 10 bis 30⁰C durchgeführt, ι j

' · ^: ·.:' . · . .' :'; ' '^: . V . · . :' ' . ' ' . . Die Reduktion der Verbindungen der allgemeinen Formel VI wird zweckmäßig durch- kataly ti sehe Hydrierung entweder mit Wasserstoff oder durch katalytische Übertragungshydrierung und zweckmäßig in Gegenwart einer Base durchgeführt. Beispie-Ie für geeignete Katalysatoren sind übliche Übergangsmetallkatalysatoren, wie Palladium, auf einem üblichen Träger, z.B. lOprozentiges Palladium-auf-Kohlenstoff. Die Hydrierung kann bei mäßigen Drücken durchgeführt werden, z.B. bei Atmosphärendruck oder Drücken bis zu 10 at (10,13 χ 10 Pa), vorzugsweise bei etwa 3 at (3 χ 10 Pa). Zweckmäßig wird die Base in einem wäßrigen Alkohol, z.B. als Hydroxid in einem Cj.-Alkano^wie Äthanol, gelöst. Die Reduktion kann auch mit Hydrazin als Wasserstoffquelle in wäßrig alkalischer Lösung in Gegenwart eines üblichen übergangsmetallkatalysators, wie 1Oprozentigem Palladium-auf-Kohlenstoff, und vorzugsweise bei erhöhter Temperatur durchgeführt werden. Als

wäßrige Lösung einer Base kann wäßrige Hydrazinlösung oder z.B. Natronlauge verwendet werden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel VI können durch Nitrierung der Verbindungen der allgemeinen Formel XI

10

(XI)

15

12 3

in der R , R und R die vorstehende Bedeutung haben, hergestellt werden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formeln IV, V und XI können in an sich bekannter Weise hergestellt werden.

Die Nitrierung der Verbindungen der allgemeinen Formel XI wird zweckmäßig bei niedrigen Temperaturen, beispielsweise unterhalb 5°C, vorzugsweise zwischen -5 und -25°C, insbesondere bei etwa -15°C durchgeführt. Ein Gemisch aus rauchender Salpetersäure und Schwefelsäure ist ein wirksames Nitrierungsmittel, vorzugsweise in einem Volumenverhältnis von 4 : 1 bis 8:1, insbesondere etwa 6:1. Bei Raumtemperatur und erhöhten Temperaturen, z.B, 50⁰C, erfolgen Nebenreaktionen, Der Pyrazinonring kann aufgespalten werden, und die Nitrierung erfolgt vorzugsweise am Pyrazinonring, insbesondere wenn R ein Wasserstoffatom darstellt. Es entstehen unerwünschte Mononitroverbindungen und Dinitroverbindungen.

Aus Chem. Abs. 84, Nr.164723y, ist bekannt, daß die Nitrierung einer Verbindung der allgemeinen Formel XI, in der R

^Γ - 14 -

2 3

R und R Wasserstoffatome bedeuten, zu Verbindungen führt,

1 bei denen eine Nitrogruppe den Rest R substituiert. Dies konnte durch eine alternative Synthese bewiesen werden. Es ist somit überraschend, daß Verbindungen der allgemeinen Formel VI in hoher Ausbeute (etwa 80 %) durch Nitrierung der Verbindungen der allgemeinen Formel XI anfallen.

Wenn der Rest R keine Ureidogruppe darstellt, ist es zweckmäßig, die Verbindungen der allgemeinen Formel IV aus Verbindüngen der allgemeinen Formel XII

Γ T <^XII>

herzustellen. In dieser Formel haben R und R die vorste-

hend angegebene Bedeutung und R ist eine Hydroxy1-Schutz-

gruppe, z.B. eine C-g-Alkanoylgruppe, wie die Acetylgruppe.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel IV werden durch Umsetzung mit einer Base, wie einem Hydroxid oder Alkoxid, beispielsweise einem Methoxid, in einem wäßrig-polaren organischen Lösungsmittel, wie wäßrigem Dimethylformamid oder wäßrigem Dimethylsulfoxid, hergestellt. Die Verbindungen der allgemeinen Formel IV können entweder isoliert oder in situ mit der Verbindung der allgemeinen Formel V umgesetzt werden.

Im allgemeinen wird die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel VII mit der Verbindung der allgemeinen Formel VIII unter basischen Bedingungen und zweckmäßig in Lösung in einem wäßrigen C .-Alkanol durchgeführt.

L J

Ί

Die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel IX mit einer Verbindung der allgemeinen Formel X wird im allgemeinen in einem organischen aprotischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, durchgeführt. Die Umsetzung wird zweckmäßig bei Raumtemperatur durchgeführt.

In den Verbindungen der allgemeinen Formel IX bedeutet

zweckmäßig

der Rest X/eine Hydroxylgruppe. Sofern der Rest X ein Chloratom darstellt, können die Verbindungen der allgemeinen For- ^O mel I durch Hydrolyse, z.B. mit schwacher Säure oder Base, hergestellt werden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel IX können durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel XIII 15

(XIII)

NH

mit einem Carbonylierungsmittel hergestellt werden. Sofern Verbindungen der allgemeinen Formel IX hergestellt werden sollen, in der X ein Chloratom darstellt, muß das Carbonylierungsmittel auch ein Chlorierungsmittel sein. Ein Bei-

spiel für ein Carbonylierungsmittel ist N,N¹-Carbonyldiimidazol. Ein Beispiel für ein Carbonylierungsmittel, das gleichzeitig ein Chlorierungsmittel darstellt, ist Phosgen. Diese Reagentien werden mit der Aminoverbindung der allgemeinen Formel IX in üblicher Weise umgesetzt, z.B. in einem

aprotischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, bei Raumtemperatur oder unter Kühlung, z.B. bei etwa 0⁰C.

Die Umsetzung wird in Gegenwart einer organischen Base, wie Triäthylamin durchgeführt.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel XIII können auch in das entsprechende Chlorpyrazin mittels eines Chlorierungsmittels, wie Chlorameisensäuretrichlormethylester/ überführt werden. Anschließend wird die erhaltene Verbindung mit einem Carbonylierungsmittel zu einer Verbindung der allgemeinen Formel IX umgesetzt.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel IX können auch durch Erhitzen von Verbindungen der allgemeinen Formel XIV

NHCO₂R

(XIV)

hergestellt werden, in der R

12 3

R und R die vorstehend an-

gegebene Bedeutung haben und R einen C_{1 ß}-Alkylrest, wie eine Methyl- oder Äthylgruppe, odereinen Arylrest, wie eine Phenylgruppe, bedeutet.

Die Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel I können in üblicher Weise hergestellt werden. Beispielsweise können die Salze mit Säure durch Behandlung der Verbindungen, die eine basische Gruppe im Molekül enthalten, mit der entsprechenden Säure in einem C, .-Alkanol hergestellt werden. Die Salze können auch unter Verwendung eines Ionenaustauscherharzes unmittelbar aus der freien Base oder über ein anderes Salz einer Säure hergestellt werden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Salze werden auf ihre cardiotone Wirkung nach der Methode von S.C. Verma und J.H. McNeill, J.Pharm & Exp. Therap. Bd. (1977), S. 352 bis 362, untersucht. Meerschweinchen beiderlei Geschlechts mit einem Körpergewicht von 500 bis 700 g werden getötet. Das Herz wird rasch entnommen und in eine Präparierschale gelegt, die eine mit Sauerstoff beladene Badflüssigkeit enthält. In dem Badmedium wird der rechte Ventrikel in zwei Streifen geschnitten. Die Streifen werden bei 37⁰C in einem 75 ml Bad suspendiert, das Krebs-Henseleit-Lösung enthält. In das Bad wird ein Gemisch aus 95 % Sauerstoff und 5 % Kohlendioxid eingeleitet. Die Streifen werden mit einer Frequenz von 0,5 Hz bei der doppelten Schwellenspannung elektrisch gereizt. Eine Belastungsspannung von 1,0 g wird an die Streifen angelegt, und die Spannung wird konstant gehalten durch Einstellung während einer Gleichgewichtsperiode von 60 Minuten. Die Badflüssigkeit wird während dieses Zeitraumes häufig gewechselt. Sobald eine konstante Basislinie erhalten wird, wird die zu untersuchende Verbindung zur Badflüssigkeit gegeben und eine kumulative Konzentrations-Reaktions-Kurve aufgetragen. Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen, die untersucht wurden, ergaben eine 50prozentige Zunahme der Kontraktionskraft der Ventrikelstreifen bei Konzentrationen in der Badflüssigkeit von

25—4

weniger als 10 molar. Dies zeigt, daß die Verbindungen eine positive inotrope Wirkung aufweisen. Die Verbindungen der Beispiele 3, 10, 16, 17 und 19 ergaben EC₅ -Werte von unterhalb 10 μΜ. Die Verbindungen der Beispiele 2, 4, 5, und 18 ergaben EC^.-Werte von 10 bis 100 μπι.

5-(4-Acetamidophenyl)-2(1H)-pyrazinon ergab nach intravenöser Gabe in 20prozentiger Polyäthylenglykollösung an wache Hunde eine Zunahme des linken ventrikulären dp/dt max von mindestens 50 % bei einem Dosisspiegel unterhalb 1 mg/kg.

Es zeigte sich keine statistisch signifikante Änderung des Blutdrucks oder Pulses.

_ 1 Q _

Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen zeigen keine feststellbaren Anzeichen von Toxizität bei Dosen, die ein mehrfaches der therapeutischen Dosen betragen.

' . - - .-

Ausführungsbeispiele: Herstellung von 5-(4-Benzyloxycarbonylaminophenyl)-2(IH) -

pyrazinon 10

Eine Lösung von 8,0 g N-Hydroxy-N-phenylcarbaminsäurebenzylester in 120 ml einer 0,27 η Lösung von Kaliumhydroxid in Äthanol wird mit 4,18 g Chlorpyrazin und 0,5 g eines Molekularsiebs behandelt. Das Gemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend 4 Tage stehengelassen. Danach wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingedampft. Es hinterbleibt ein orange gefärbter Rückstand, der in verdünnter Essigsäure suspendiert wird. Die Suspension wird abfiltriert und der Rückstand in etwa 200 ml heißem n-Propanol gelöst. Beim Abkühlen fällt die Titelverbindung in golgenden Kristallen aus; F. 240 bis 244°C.

Beispiel 1 25,

Herstellung von 5-(4-Aminophenyl)-3-methyl-2(1H)-pyrazinonhydrobromid

(a) 2,1 g Natriumhydrid in Form einer 50prozentigen Disper-

" sion in Mineralöl werden in 35 ml wasserfreiem Dimethylformamid werden unter äußerem Kühlen anteilsweise mit 10,6 g N-Hydroxy-N-phenylcarbaminsäurebenzylester versetzt. Nach 5 Minuten wird eine braune Lösung erhalten, die mit 5,5 g 2-Chlor-3-methylpyrazin versetzt wird. Das Gemisch

wird auf Raumtemperatur abgekühlt. Danach wird die erhaltene Lösung in 200 ml Wasser gegossen. Die wäßrige Phase

wird von dem dunklen öl dekantiert. Aus der wäßrigen Lösung

scheidet sich ein gelber Feststoff ab, der abfiltriert und ^x mit Äthanol gewaschen wird. Es werden 1,55 g 5-(4-Benzyl-

oxycarbonylaminophenyl)-3-methyl-2(1H)-pyrazinon vom F. bis 240⁰C erhalten.

(b) 1,5 g der erhaltenen Verbindung werden mit Bromwasserstoff in Essigsäure auf die nachstehend in Beispiel 20 beschriebene Weise behandelt. Es wird die Titelverbindung in Form des Hydrobromids erhalten. Ausbeute 1,09 g. Nach Umkristallisation aus einem Gemisch von Äthanol und Diäthyläther schmilzt die Verbindung oberhalb 300⁰C

IR-Absorptionsspektrum (in Nujol): 1632, 1640 cm .

15, Beispiel 2

Herstellung von 5-(4-Aminophenyl)-6-methyl-2(1H)-pyrazinonhydrobromid

(a) 2,0 g 2-Chlor-6-methylpyrazin werden mit 3,7 g N,N-Hydroxy-N-phenylcarbaminsäurebenzylester auf die in Beispiel 1 (a) beschriebene Weise umgesetzt. Es werden 0,52 g 5-(4-Benzyloxycarbonylaminophenyl)-6-methyl-2(1H)-pyrazinon erhalten, das nach dem Umkristallisieren aus Äthanol bei 232°C

schmilzt.

(b) 0,5 g der erhaltenen Verbindung werden mit Bromwasserstoff in Essigsäure auf die nachstehend in Beispiel 20 beschriebene Weise zur Titelverbindung umgesetzt. Ausbeute 340 mg. Nach dem Digegieren in heißem Äthanol schmilzt die Verbindung oberhalb 300⁰C.

NMR-Spektrum: (D₂O) 6 unter anderem 2,39 (3H, d, CH₃), 8,03 (1H, q, Pyrazinonring 3-H) ;

IR-Absorptionsspektrum (KBr): 1705, 1750 cm"*

Beispiel 3 Herstellung von 5-(4-Acetamidophenyl)-2(1H)-pyrazinon

(a) 2,5 g 5-(4-Aminophenyl)-2(1H)-pyrazinon-hydrobromid in 20 ml Wasser werden mit 1/2 g Essigsäureanhydrid und 1/4 g wasserfreiem Natriumacetat behandelt. Das Gemisch wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das Rohprodukt (1/58 g; F. 268 bis 275°C) abfiltriert. Das Produkt wird mit Wasser gründlich gewaschen und aus Eisessig umkristallisiert. Es werden 0/84 g der Titelverbindung vom P. 287 bis 288°C erhalten.

(b) 100 g N-Acetylphenylhydroxylamin und 79 g 2-Chlorpyrazin werden in 500 ml wasserfreiem Dimethylformamid gelöst. Innerhalb 90 Minuten werden 46 g Natriumhydrid als 50prozentige Dispersion in Mineralöl anteilsweise zugegeben. Dabei wird die Temperatur bei 20 bis 40⁰C gehalten, vas Reaktionsgemisch wird danach abgekühlt, mit 2,5 Liter Wasser verdünnt, viermal mit Dichlormethan gewaschen und durch Diatomeenerde filtriert. Das Filtrat wird unter Rühren langsam mit Essigsäure versetzt, bis der pH-Wert auf 5 bis 6 eingestellt ist. Während dieser Zugabe bildet sich ein kristalliner Feststoff. Nach 30 Minuten wird der Feststoff abfiltriert, mit sehr verdünnter Essigsäure gewaschen und bei 60 C getrocknet. Es werden 94,6 g 5-(4-Acetamidophenyl)-2(1H)-pyrazinon erhalten.

(c) Das Verfahren von Beispiel 3b kann mit Natriumhydroxid in Dimethylformamid, das Wasser in ausreichender Menge zur Auflösung des Natriumhydroxids enthält, anstelle von Natriumhydrid durchgeführt werden. Dies liefert die Titelverbindung in 38prozentiger Ausbeute.

(d) Das Verfahren von Beispiel 3b kann mit Kaliumcarbonat in Aceton durchgeführt werden. Dies liefert die Titelverbindung in 33prozentiger Ausbeute.

L . J

O 1

Be is ρ i e 1 4

Herstellung von 5-(4-Acetamidophenyl)-3-ntethyl-2 (IH)-

pyrazinon 5

1,Og 5-(4-Aminophenyl)-3-methyl-2(1H)-pyrazinon-hydrobromid in 25 ml Wasser wird mit Essigsäureanhydrid und Natriumacetat auf die in Beispiel 3 beschriebene Weise behandelt. Nach dem Umkristallisieren aus wäßriger Essigsäure werden 0,68 g der Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt oberhalb 300⁰C erhalten

NMR-Spektrum (DMSO-d,) δ unter anderen 2,08 (3H,s, CO-CH ), 2,39 (3H, d, 3-CHj , 10,0 (1H, S, NHCO).

-1 IR-Absorptionsspektrum (Nujol): 1655 (C=O) cm .

Beispiel5 Herstellung von 5-(4-Benzamidophenyl)-2(IH)-pyrazinon

Eine Lösung von 2,0 g 5-(4-Aminophenyl)-2(1H)-pyrazinonhydrobromid in 46 ml 1Oprozentiger Natronlauge wird mit 1,9 ml Benzoylchlorid versetzt. Das Gemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird die entstandene hellgelbe Fällung abfiltriert, mit Wasser gewaschen und

getrocknet. Nach dem Umkristallisieren aus Eisessig werden 0,9 g der Titelverbindung vom F. oberhalb 300°C erhalten

IR-Absorptionsspektrum (Nujol): 1660 (C=O), 1705 (C=O),

333o (NH) cm"¹

30

B e i s pi e 1 6

Herstellung von 5-[4-(4-Aminobenzamido)-phenyl]-2(IH) -

pyrazinon 35

(a) Eine Lösung von 1,7 g 5-(4-Aminophenyl)-2(1H)-pyrazinon

L J

1. in Natronlauge wird mit 1,8 g 4-Nitrobenzoylchlorid auf die in nachstehend in Beispiel 9 beschriebene Weise umgesetzt. Es werden 1,5 g 5-[4-(4-Nitrobenzamido)-phenyl]-2(1H) pyrazinon vom F. 298 bis 300⁰C erhalten.

' ' · ' '. '...'

(b) 1,0 g der erhaltenen Verbindung werden unter kräftigem Rühren in eine Suspension von 0,3 g 5prozentigem Palladiumauf-Kohlenstoff in 20 ml Äthanol eingetragen. Danach werden 20 ml Cyclohexen zugegeben. Das Gemisch wird 24 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wird heißes Dimethylformamid zugegeben und das Gemisch filtriert. Das Filtrat wird eingedamßft. Der erhaltene feste Rückstand wird mit siedendem Eisessig extrahiert. Der Extrakt wird eingedampft und der Rückstand getrocknet. Es werden 0,6 g der Titelverbindung vom F. oberhalb 300⁰C erhalten.

NMR-Spektrum (DMSO-dg) δ: 7,99 und 8,09 (2H, 2s, Pyrazinonring-Protonen), 9,7 und 9,9 (2H, 2 breite S, =CH-NH-CO und -NH-CO)

B e i s ρ i el 7

Herstellung von 5-[4~(3-Aminobenzamido)-phenyl]-2(1H) -pyrazinon

(a) Eine Lösung von 6,5 g N-Phenylhydroxylamin in 65 ml Diäthyläther wird bei 0⁰C unter Rühren tropfenweise innerhalb 30 Minuten mit einer Lösung von 5,5 g 3-Nitrobenzoylchlorid in Diäthyläther versetzt. Das Gemisch wird eine weitere Stunde gerührt, sodann 15 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen und danach filtriert. Das Filtrat wird eingedampft. Der erhaltene ölige Rückstand wird in Toluol gelöst, mit Petroläther versetzt und das Gemisch bei 0 C 15 Stunden stehengelassen. Es scheiden sich 10g N-Hydroxy-N-(3-nitrobenzoyl)-N-phenylhydroxylamin als öl ab. Das öl wird durch Dekantieren isoliert und in die nächste Stufe eingesetzt.

L j

(b) Die erhaltene Verbindung wird mit 2-Chlorpyrazin und Natriumhydrid auf die in Beispiel 1(a) beschriebene Weise umgesetzt. Es wird das 5-[4-(3-Nitrobenzamido)-phenyl]-2(1H) pyrazinon als gelber Feststoff mit einem Schmelzpunkt oberhalb 250⁰C erhalten.

(c) Auf die in Beispiel 6 beschriebene Weise wird die erhaltene Verbindung mit Cyclohexen in Gegenwart von Palladiumauf-Kohlenstoff in Äthanol reduziert. Es wird in 60prozentiger Ausbeute die Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt oberhalb 250⁰C erhalten.

NMR-Spektrum (DMSO-dg) δ: 8,01 und 8,10 (2H, ABq, Pyrazinonring-Protonen) , 10,5 (1H, s, -nh-CO-^V ) * IR-Absorptions Spektrum (Nujol) :~~1525 i^-NKCO) , 1660 (C=O) cm"¹.

Beispiele Herstellung von 5-[4-(5-Chlor-n-valeramido)-phenyl]-2(IH) -

pyrazinon

Eine Suspension von 1,2 g 5-(4-Aminophenyl)-2(1H)-pyrazinonhydrobromid in 30 ml Toluol wird unter Rühren mit 0,57 g 5-Chlor-n-valerylchlorid versetzt. Das Gemisch wird 10 Stunden unter Rückfluß erhitzt, sodann auf ein kleines Volumen eingedampft. Der Rückstand wird mit 10 ml Toluol versetzt. Es werden 0,7 g eines braunen Feststoffes erhalten, der aus Wasser umkristallisiert wird. Es wird die Titelverbindung erhalten, die bei 205 C unter Zersetzung schmilzt.

Beispiel 9

Herstellung von 5-[4-(3-Carboxypropionamido)-phenyl]-2(IH) -pyrazinon

(a) Eine Lösung von 8 g N-Phenylhydroxylamin in 80 ml Diäthyläther wird bei 0 C tropfenweise und unter Rühren inn halb 10 Minuten mit 5,76 g Äthylsuccinylchlorid versetzt.

Das Gemisch wird innerhalb 15 Stunden auf Raumtemperatur abgekühlt, sodann filtriert und das Filtrat eingedampft. Es wird das N-(3-Äthoxycarbonylpropionyl)-N-phenylhydroxylamin als öl erhalten.

(b) Die erhaltene Verbindung wird gemäß Beispiel 1(a) mit Chlorpyrazin und Natriumhydrid umgesetzt. Es wird das 5-[4-(3-Äthoxycarbonylpropionamido)-phenyl]-2(1H)-pyrazinon

erhalten, das oberhalb 250 C unter Zersetzung schmilzt. io

(c) 1,1 g der erhaltenen Verbindung werden in einem Gemisch aus 20 ml Methanol und 12 ml einer 1Oprozentigen wäßrigen Bariumhydroxidlösung 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wird die Lösung mit verdünnter Schwefelsäure neutralisiert. Es wird die Titelverbindung erhalten, die sich bei 250⁰C zersetzt.

IR-Absorptionsspektrum (Nujol): 1640 (C=O), 1680 (C=O), 1710 (C=O) cm"¹.

-.Beispiel- 10.

Herstellung von 5-(4-Aminophenyl)-2-(1H)-pyrazinon

(a) In Ein Gemisch aus 30 ml rauchender Salpetersäure und 5 ml Schwefelsäure werden bei -5°C innerhalb 30 Minuten anteilsweise 5 g 5-Phenyl-2-(1H)-pyrazinon unter Rühren eingetragen. Das Gemisch wird in der Kälte noch weitere 30 Mir nuten gerührt. Sodann wird die Temperatur des Gemisches auf 10⁰C ansteigen gelassen. Hierauf wird das Gemisch in 250 ml Eiswasser gegossen. Es wird das 5-(4-Nitrophenyl)-2 (IH)-pyrazinon erhalten, das nach dem Umkristallisieren aus Dimethylformamid bei 336 bis 338°C schmilzt. NMR-Spektrum (DMSO-dg) δ: 8,15 und 8,30 (2d, 3- und 6-Protonen des Pyrazinonringes), 8,18 (m, Phenyl). IR-Absorptionsspektrum (Nujol): 3200 bis 2500 (NH), 1690, 1675, 1545, 1510, 1349, 860 und 750 cm*"¹.

^L J

(b) 0,1 g der erhaltenen Verbindung werden in Gegenwart von 0,01 g 1Oprozentigem Palladium-auf-Kohlenstoff bei Atmosphärendruck in 50prozentigem wäßrigem Dimethylformamid hydriert, das 0,46 ml 2 η Natronlauge enthält. Nach Aufnahme der theoretischen Wasserstoffmenge wird das Reaktionsgemisch filtriert und das Filtrat mit Salzsäure auf einen pH-Wert von 6 eingestellt und eingedampft. Der Rückstand wird mit Wasser digeriert. Es werden 0,07 g der Titelverbindung erhalten, die bei 269 bis 271,5 C unter Zersetzung schmilzt.

(c) Ein Gemisch aus 35 ml konzentrierter Schwefelsäure und 200 ml rauchender Salpetersäure wird unter Rühren innerhalb 30 Minuten mit 56 g 5-Phenyl-2-(1H)-pyrazinon versetzt. Die Temperatur des Nitriergemisches beträgt anfänglich -20⁰C.

Während der Zugabe wird so stark gekühlt, daß die Temperatur nicht über -15 C ansteigt. Sobald das Pyrazinon sich im Reaktionsgemisch vollständig gelöst hat, wird das Gemisch auf -10°C erwärmt und weitere 30 Minuten gerührt. Hierauf wird es in 1500 ml Eiswasser langsam eingerührt. Die entstehende hellgelbe Fällung wird abfiltriert, mit einer geringen Menge kaltem Wasser gewaschen und getrocknet. Es werden 58,1 g 5-(4-Nitrophenyl)-2-(1H)-pyrazinon erhalten.

(d) 4,0 g der erhaltenen Verbindung als Pulver werden in

einer Lösung von 1,47 g Natriumhydroxid in 20 ml Wasser und 20 ml Äthanol bei Raumtemperatur aufgeschlämmt. Das erhaltene . braune Gemisch wird 1 Stunde gerührt. Sodann wird das Gemisch mit 0,4 g lOprozentigem Palladium-auf-Kohlenstoff in 2 ml Wasser versetzt. Anschließend werden 8 ml Wasser und 10 ml Äthanol zugegeben. Das erhaltene Gemisch wird während 30 Minuten in einem kleinen Hydriergefäß bei 3,25 χ 10 Pa hydriert. Nach Aufnahme der theoretischen Wasserstoffmenge wird der Katalysator durch Diatomeenerde abfiltriert. Die Diatomeenerde wird mit Wasser nachgewaschen. Das Filtrat wird nochmals filtriert, mit Essigsäure auf einen pH-Wert von 4,5 angesäuert und das ausgefällte 5-(4-Aminophenyl)-2-(1H)-pyrazinon abfiltriert und getrocknet. Ausbeute 2,9g.

L .. . J

. · ,-· . Λ-. ^:. . ;. - 26 - .-., ..:. , ;.·

(e) 0,1 g 5-(4-Nitrophenyl)-2-(1H)-pyrazinon werden mit 1 ml Hydrazinhydrat in 2,5 ml 50prozentigem wäßrigem Äthanol erwärmt. Sodann werden etwa 3 ml Wasser zugegeben, um eine klare Lösung zu erhalten. Das Gemisch wird etwas abgekühlt und mit 0,01 g 1Oprozentigem Palladium-auf-Kohlenstoff aufgeschlämmt und in einer geringen Menge Wasser versetzt. Das Gemisch wird unter starkem Rühren 2 Minuten erhitzt, weitere 2 Minuten ohne Erhitzen gerührt, danach abgekühlt und filtriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird in wenig Wasser suspendiert. Die Suspension wird mit verdünnter Salzsäure auf einen pH-Wert von 6 angesäuert. Der erhaltene hellgelbe Feststoff wird abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Es werden 0,06 g 5-(4-Aminophenyl)-2(1H)-pyrazinon erhalten.

(f) 0,1 g 5-(4-Nitrophenyl)-2(1H)-pyrazinon werden in 2,5 ml

Wasser sowie 0,46 ml .1 η Natronlauge auf etwa 70⁰C erwärmt. Die erhaltene Lösung wird mit 0,01 g 1Oprozentigem Palladiumauf-Kohlenstoff versetzt. Anschließend werden 0,1 ml Hydraζin- hydrat zugegeben. Das Gemisch wird unter starkem Rühren 2 Minuten erhitzt, weitere 2 Minuten gerührt und danach noch heiß filtriert. Das Filtrat wird mit verdünnter Salzsäure auf einen pH-Wert von 6 eingestellt. Die entstandene Fällung wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es werden 0,01 g 5-(4-Aminophenyl)-2(1H)-pyrazinon erhalten.

(g) Das in Beispiel 10 (f) erhaltene Filtrat wird mit verdünnter Salzsäure auf einen pH-Wert von 1 bis 2 eingestellt. Die erhaltene Lösung wird unter starkem Rühren bei Raumtemperatur mit 1,2 g Natriumäcetat-trihydrat und 1 ml Essigsäureanhydrid versetzt. Das erhaltene Gemisch wird 50 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die entstandene Fällung wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es wird in 79prozentiger Ausbeute das 5-(4-Acetamidophenyl)-3(1H)-pyrazinon erhalten.

L . J

Ί - 27 -

Beispiel11 Herstellung von 5-[4-(N'-Phenylureido)-phenyl]-pyrazin-2(IH)-on

1g 5-(4-Aminophenyl)-pyrazin-2-(1H)-on wird in 25 ml Dimethylformamid und 0,05 ml Triäthylamin gelöst. Die Lösung wird durch Diatomeenerde filtriert. Sodann werden 1 ml Phenylisocyanat zugegeben, und die erhaltene dunkle Lösung wird 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird mit Wasser gewaschen. Die erhaltene feste Fällung wird abfiltriert. Es wird die Titelverbindung erhalten.

Beispiel Ί2 15

Herstellung von 5-(4-tert.-Butoxycarbonylaminophenyl)-pyrazin-2(1H)-on

5,7 g N-Phenyl-N-tert.-butoxycarbonylhydroxylamin werden in 50 ml wasserfreiem Dimethylformamid gelöst. In die eisgekühlte Lösung werden innerhalb 30 Minuten unter Rühren 1,3 g Natriumhydrid als 50prozentige Dispersion in Mineralöl eingetragen. Das Gemisch wird weitere 15 Minuten gerührt. Sodann werden 2,5 ml Chlorpyrazin zugegeben, und das Gemisch wird 3 Stunden bei Raumteperatur gerührt. Hierauf wird das Gemisch filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Der erhaltene ölige Rückstand wird mit Petroläther gewaschen und sodann in Eisessig digeriert. Es wird eine gelbe Fällung erhalten, die abfiltriert, an der Luft getrocknet und mit Chloroform gewaschen wird. Es werden 2,9 g eines gelben Pulvers erhalten, das aus n-Propanol umkristallisiert wird. Nach dem Trocknen werden 1,5 der Titelverbindung vom F. 267 bis 269°C erhalten

NMR-Spektrum (DMSO-dg) 6: 1,49 (9H, s, -C(CH₃)₃); 7,95 (d,

pyr 6H); 8,08 (d, pyr 3H);

IR-Absorptionsspektrum (Nujol) 1715, 1655 cm .

L . J

.' ' ', - 28 B e i s ρ i e 1 13

Herstellung 5-[4-(N_yN^t-Diäthylureido)-phenyl]~pyrazin-2(1H)-

on . '.'. ' " . ' . ' ' 5 . . .·.'

1 g 5-(4-Aminophenyl)-pyrazin-2(1H)-on werden in 20 ml Dimethylformamid und 1,0 ml Triäthylamin gelöst. Die dunkle Lösung wird durch Diatomeenerde filtriert und sodann tropfenweise zu einer eisgekühlten Lösung von 3,0 g N,N¹-Carbonyldiimidazol in 20 ml Dimethylformamid innerhalb 90 Minuten gegeben. Das Gemisch wird weitere 30 Minuten gerührt. Es wird das 5-[4-(Isocyanato9-phenyl]-pyrazin-2(IH)-on erhalten.

Nach Zusatz von 4,0 ml Diäthylamin wird das erhaltene Gemisch 45 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und danach unter vermindertem Druck eingedampft. Es hinterbleibt ein dunkles öl. Nach Zusatz von Wasser wird die entstandene braune Fällung abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute 0,9 g. Der Feststoff wird in n-Propanol gelöst und durch Diatomeenerde filtriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand mit Wasser gewaschen. Der erhaltene Feststoff wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es werden 0,7 g der Titelverbindung

vom F. 154 bis 155 C erhalten.

Beispiel 14 Herstellung von 5-(4-Isonicotinamidophenyl)-2-(1H)-pyrazinon

Eine Lösung von 1,3 g 5-(4-Aminophenyl)-2-(1H9-pyrazinonhydrobromid in 20 ml Dimethylformamid und 1 ml Pyridin wird mit einer Lösung Von 1,3 g Isonicotinoylchlorid-hydrochlorid in 10 ml Dimethylformamid versetzt. Das Gemisch wird 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt und danach stark einge-

dampft. Der Rückstand wird mit Wasser versetzt und der ent-

^L J

standene Feststoff (1,0 g) abfiltriert, mit Wasser, verdünnter Natronlauge (pH-8) und nochmals mit Wasser gewaschen und danach getrocknet. Es wird die Titelverbindung vom F. 303 bis 308⁰C erhalten.

Beispiel' 15 Herstellung von 5-(4-Ureidophenyl)-2(1H)-pyrazinon

1/0 g 5-(4-Aminophenyl)-2(1H)-pyrazinon-hydrochlorid werden in 25 ml Wasser gelöst. Sodann wird die Lösung mit 0,4 g Kaliumcyanat und 0,005 g 4-Dimethylaminopyridin versetzt. Das Gemisch wird 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird die erhaltene Suspension filtriert. Der Filterrückstand wird in 30 ml heißem Dimethylformamid gewaschen. Das unlösliche Material wird abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Es wird die Titelverbihdung erhalten, die oberhalb 300⁰C schmilzt

NMR-Spektrum (DMSO-dg) 5: 5,90 (s, 2H, -CONH₂), 7,98, 8,10 (2d, 2H, Pyridin H).

IR-Absorptionsspektrum (Nujol): 1710, 1665 ecm

Beispiel 16 Herstellung von 5-[4-(3-Methylureido)-phenyl]-2(1H)-pyrazinon

1,0 g 5-(4-Aminophenyl)-2-(1H)-pyrazinon-hydrochlorid werden in 30 ml Dimethylformamid suspendiert und mit 1,2 ml Triäthylamin versetzt. Die erhaltene dunkle Lösung wird filtriert. Das Filtrat wird mit 0,53 ml Methylisoeyanat versetzt und das Gemisch 17 Stunden bei Raumteperatur gerührt. Danach wird das Gemisch zur Trockene eingedampft und der schwarze Rückstand mit Wasser gewaschen. Das unlösliche Material wird abfiltriert und aus einer Dimethylformamidlösung mit Wasser umgefällt. Die erhaltene Fällung wird abfiltriert und das Filtrat zur Trockene eingedampft. Der er-

L- . J

haltene cremefarbige Rückstand ist die Titelverbindung, die oberhalb 300 C schmilzt.

^C12^H12^N4°2^{; C H N}

ber.: 59,01 4,95 22,94 gef.: 59,09 4,94 22,90 IR-Absorptionsspektrum (Nujöl) 1675, 1652 cm . NMR-Spektrum (DMSO-dg) 6: 2,76 (d,3H, CH₃), 5,98 (q, 1H, -NHCH-,), 7,91, 8,08 (2d, 2H, Pyridin H).

Be i spiel 17

Herstellung von 5-[4-(3-Äthylureido) -phenyl]-2 (1H) -pyrazinon

1,5 g 5-(4-Aminophenyl)-2(1H)-pyrazinon-hydrochlorid werden in 20 ml Dimethylformamid suspendiert und mit 3 ml Triäthylamin versetzt. Die erhaltene dunkle Lösung wird filtriert.

0,53 ml Äthylisocyanat werden durch langsame Zugabe von 7,3 g Bleitetraacetat zu einer Lösung von 1,2g Propionamid in 50 ml Dimethylformamid hergestellt. Die Lösung ist anfänglich blutrot, nach 1 stündigem Rühren bei Raumtemperatur jedoch farblos. Die Lösung des Pyrazinons wird zugegeben, und das Gemisch wird 36 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wird das Gemisch zur Trockene eingedampft und der Rückstand mit Wasser gewaschen. Der erhaltene orange gefärbte Feststoff wird abfiltriert und aus Eisessig umkristallisiert. Es wird die Titelverbindung erhalten, die oberhalb 300⁰C schmilzt

IR-AbsorptionsSpektrum (Nujol) : 1 660, 1640 cm . NMR-Spektrum (DMSO-d₆) δ: 1,07 (t, 3H, CH₃), 6,05 (t, 1H, -NHC₂H₅), 7,93, 7,08 (2d, 2H, Pyridin H).

Bei s pi el 18

Herstellung von 5-[4-(3-tert-Butylureido)-phenyl]-2(1H) -Pyrazinon

1,5 g 5-(4-Aminophenyl)-2(1H)-pyrazinon-hydrochlorid wer-

^L . .·' ·. . ' ' ,' " · ' " .. . . J'

den in 25 ml Dimethylformamid suspendiert und mit 1,0 ml Triäthylamin versetzt. Die erhaltene dunkle Lösung wird filtriert. Das Filtrat wird mit 2,5 ml tert.-Butylisocyanat versetzt. Nach 13 Tagen bei Raumtemperatur wird die Lösung eingedampft und der Rückstand mit Wasser gewaschen. Der erhaltene Feststoff wird abfiitriert und aus einer Dimethylformamidlösung mit Wasser umgefällt. Die Titelverbindung wird als weißlicher Feststoff abfiltriert. Die Verbindung schmilzt oberhalb 300⁰C.

NMR-Spektrum (DMSO-dg 6: 1,30 (s, 9H, Bu), 7,98, 8,09 (2d, 2H, Pyridin H) IR-AbsorptionsSpektrum (Nujol): 1690, 1645 cm .

. Beispiel '19

Herstellung von 5-[4-(4-Äthoxycarbonylaminophenyl3-2(1H) -pyrazinon

(a) N-Phenylhydroxylamin 20

100 g Nitrobenzol werden in eine Lösung von 25 g Ammoniumchlorid in 1600 ml Wasser eingetragen. Das Gemisch wird auf 55°C erhitzt, und innerhalb 45 Minuten werden 116g Zinkstaub eingetragen. Die Temperatur wird dabei auf 65 bis 70⁰C eingestellt. Das Gemisch wird weitere 45 Minuten bei 65 bis 70°C kräftig gerührt, sodann noch heiß durch Diatomeenerde filtriert. Das Filtrat wird abgekühlt. Es bildet sich eine Emulsion. Diese Emulsion wird mit Natriumchlorid gesättigt. Dabei entstehen gelbe nadelför-

mige Kristalle, die abfiltriert werden. Ausbeute 67 g N-Phenylhydroxylamin vom F. 65 bis 67°C. Das Produkt ist instabil und wird deshalb sofort weiter umgesetzt.

(b) N-Hydroxy-N-phenylcarbaminsäureäthy!ester 35

67 g N-Phenylhydroxylamin werden in 600 ml Diäthyläther ge-

L J

· - · : ·. ·.·..

- ³² - ' ' ' ' ' · ^;

löst. Die Lösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Danach wird die Lösung abgekühlt und unter Rühren innerhalb 30 Minuten mit 30 g Chlorameisensäureäthylester versetzt. Die Lösung wird weitere 2 Stunden gerührt. Der erhaltene weiße Feststoff wird abfiltriert und zweimal mit jeweils 100 ml Diäthyläther gewaschen. Das Filtrat und die Waschlösungen werden vereinigt, zweimal mit jeweils 150 ml Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Danach wird die Lösung filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Es hinterbleibt ein öl, das an einer mit Kieselsäure gefüllten Säule unter Verwendung von Chloroform als Eluiermittel gereinigt wird. Es werden 21 g N-Hydroxy-N-phenylcarbaminsäureäthylester als öl erhalten.

¹^ (^c) 5-(4-Äthoxycarbonylaminopheny1)-2(1H)-pyrazinon

Eine Lösung von 2,45 g Kaliumhydroxid in 125 ml Äthanol wird mit 7,9 g N-Hydroxy-N-phenylcarbaminsäureäthylester versetzt. Nach 30minütigem Rühren werden 5 g Chlorpyrazin und eine geringe Menge Molekularsieb 4A in Form von Granulat zugegeben. Die Lösung wird 2 Stunden gerührt und danach 144 Stunden stehengelassen. Die erhaltene dunkelbraune Lösung wird unter vermindertem Druck eingedampft. Der ölige Rückstand wird mit verdünnter Essigsäure gewaschen. Dabei erfolgt Kristallisation. Das Produkt wird aus n-Propanol umkristallisiert und zur Abtrennung von Salzen.2 Stunden mit Wasser verührt. Danach werden die Kristalle abfiltriert und

getrocknet. Es werden 1,8 g der Titelverbindung vom F. 260 30

bis 262°C erhalten.

Beispiel 20

Eine Lösung von 1,1 g 5-(4-Benzyloxycarbonylaminophenyl)-2(1H)-pyrazinon in 30 ml einer 15gewichtsprozentigen Lösung von Bromwasserstoff in Essigsäure wird 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Danach wird die entstandene gelbe Fällung abfiltriert, mit einer geringen Menge n-Propanol gewaschen

L J

und sodann aus wäßrigem Äthanol, das zwei Tropfen konzentrierter Bromwasserstoffsäure enthält, umkristallisiert. Es werden 1,03 g 5-(4-Aminophenyl)-2(1H)-pyrazinon-hydrobromid vom F. oberhalb 300⁰C erhalten.

Beispiel 21

Herstellung von 4-[4-(3_T(2-Acetamidoäthyl)-ureido)-phenyl]-2(1H)-pyrazinon 10

Auf die in Beispiel 13 (b) beschriebene Weise wird das 5-[4-(Isocyanato)-phenyl]-pyrazin-2(1H)-on mit 2-Acetamidoäthylamin zur Titelverbindung umgesetzt.

Beispiel 22

Herstellung von 5-[4-(3-(2-Aminoäthyl)-ureido)-phenyl]-2(1H)-pyrazinon

5-[4-(3-(2-Acetamidoäthyl)-ureido)-phenyl]-2(1H)-pyrazinon wird hydrolysiert. Es entsteht die Titelverbindung.

Beispiel 23

Herstellung von 5-[4.(3-(2-Hydroxyäthyl)-ureido)-phenyl]-2(1H)-pyrazinon

Auf die in Beispiel 13 (b) beschriebene Weise wird das 5-[4-(Isocyanato)-phenyl]-pyrazin-2(UI)-on mit 2-Hydroxyäthylamin zur Titelverbindung umgesetzt.

Beispiel 24

Herstellung von 5-[4-(3-(4-Methylpiperazino)-ureido)-phenyl]-Pyrazin-2(1H)-on

Auf die in Beispiel 13 (b) beschriebene Weise wird das

5-[4-(Isocyanato)-phenyl]-pyrazin-2(1H)-on mit 4-Methylpiperazin zur Titelverbindung umgesetzt.

B e i s ρ i e 1 25

...' ^: : . .' ·.. . . ' ' ;. . : . ;' '. . " . Auf die in Beispiel 17 beschriebene Weise wird das p-Tolylisocyanat mit 5-(4-Aminophenyl) -2 (1H) -pyrazinon oder dessen Hydrobromid zum 5-[4-(3-p-Tolylureido)-phenyl]-2(1H)-pyrazinon umgesetzt.

ίο · : ; .'; - , - . .;^:.' ; . . ' . .. .-'. ; .-' --.V '' " . /'. ·

B e i s ρ ie I 26

Auf die in Beispiel 5 beschriebene Weise wird das '.5-(4-AmJL-nophenyl)-2(1H)-pyrazinon-hydrobromid mit Dimethylcarbamoylchlorid zum 5-[4-(3,3-Dimethylureido)-phenyl]-2(1H)-pyrazinon umgesetzt.

Claims

- 35 Erfindungsanspruch

1. Verfahren zur Herstellung von 5-Phenylpyrazin-2-on-Ver· bindungen der allgemeinen Formel I

NHR

10 15

253035

(D

12 3

und ihrer Salze, in der R , R und R jeweils Wasserstoff-

atome oder C-.-Alkylreste bedeuten und R ein Wasserstoffatom oder ein C. -Alkoxycarbonylrest ist, der gegebenenfalls durch eine Amino-, Hydroxyl-, C .-Alkoxy- oder Carboxylgruppe substituiert ist, wobei der Substituent nicht an dem Kohlenstoffatom in Nachbarstellung zur -CO-O-Gruppe

4
steht, oder R eine Gruppe der allgemeinen Formel

-CO-(NR⁵) -R⁶ ist, in der η den Wert 0 oder 1 hat, R⁶ ein

Wasserstoffatom, ein gegebenenfalls substituierter C, ,-Alkylrest, eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Pyridylgruppe und R ein Wasserstof fatom oder ein C. ,.-Alkylrest ist oder R und

6
R zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Piperidin-, Morpholin- oder Piperazingruppe oder eine N-(C )-Alkylpiperazingruppe bilden,

1 —6
gekennzeichnet dadurch, daß

a) eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R ein

Wasserstoffatom bedeutet oder ein acylierbares Derivat dieser Verbindung acyliert, oder

b) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R ein Wasserstoffatom bedeutet, eine Verbindung

4 der allgemeinen Formel I, in der R ein Wasserstoffatom ist, mit einem Isocyanat umsetzt,

c) ausgenommen die Herstellung von 5-(4-Aminophenyl)-2-(1H) pyrazinon, eine Verbindung der allgemeinen Formel IV

10

(IV)

in der R die vorstehend angegebene Bedeutung hat und

10 4

R eine Schutzgruppe oder eine Gruppe R der vorstehend angegebenen Bedeutung, jedoch kein Wasserstoffatom ist, mit einer Verbindung der allgemeinen Vormel V

20

(V)

12

in der R und R die vorstehend angegebene Bedeutung ha-

11
ben und R eine Leaving-Gruppe ist, umsetzt, oder

d) eine Verbindung der allgemeinen Formel VI

35

(VI)

in der R , R und R die vorstehend angegebene Bedeutung haben, reduziert, oder
e) eine Verbindung der allgemeinen Formel VII

10

(VII)

2 3

η der R und R die vorstehend angegebene Bedeutung haben und R eine Nitrogruppe oder eine Gruppe R

ben und R"" eine Nitrogruppe oder eine Gruppe R"" ist, in

10 ~ 4

der R eine Schutzgruppe oder eine Gruppe R , jedoch kein Wasserstoffatom ist, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VIII

NH.

H.

(VIII)

in der R die vorstehend angegebene Bedeutung hat, umsetzt, und, sofern R eine Nitrogruppe ist, diese Gruppe zur Aminogruppe reduziert, oder

f) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in"der η den Wert 1 hat, eine Verbindung der allgemeinen Formel IX

35

N=C=O

20

(IX)

12 3

in der R , R und R die vorstehend angegebene Bedeutung haben und X eine Hydroxylgruppe oder ein Chloratom ist, mit einem Amin der allgemeinen Formel X

HNR⁵¹R⁶' (X)

in der R und R die Gruppen R und R darstellen, welche die vorstehend angegebene Bedeutung haben, oder deren geschützte Derivate, umsetzt und, sofern X ein Chloratom darstellt, diese Verbindung zu einer Verbindung hydrolysiert,, in der X eine Hydroxylgruppe darstellt, und anschließend gegebenenfalls

25 30

a') etwa vorhandene Schutzgruppen abspaltet,

"b')die Aminogruppe oder deren acylierbares Derivat acyliert,

c¹) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R ein Wasserstoffatom ist, die Aminogruppe mit einem Isocyanat umsetzt, und

d')die erhaltene Verbindung durch Umsetzung mit einer Säure in ein Salz überführt.

35
2. Verfahren nach Punkt 1 zur Herstellung von Verbindungen

4 der allgemeinen Formel I, in der R ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe der allgemeinen Formel -CO-(NR ) -R ist, und wobei R , R und η die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, mit der Maßgabe, wenn R und R zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Piperidino-, Piperazino- oder N-(C. .)-Alkylpiperazinogruppe bilden,

1 —ο

gekennzeichnet dadurch, daß man eine der Reaktionen ä) bis e) nach Anspruch 1 durchführt, und wobei R eine Gruppe R ist.
3. Verfahren nach Punkt 1 oder 2 zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, ii gleichzeitig Viasserstoff atome sind.
4. Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 3 zur Herstellung einer Verbindung der a.

C,,-Alkanoylrest ist.
5. Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 4 zur Herstellung einer Verbindung der a
Acetylgruppe bedeutet.

12 3

bindung der allgemeinen Formel I, in der R , R und R

einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R ein

einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R eine
6. Verfahren nach Punkt I zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R ein C.,g-Alkoxycarbonyl· rest ist.
7. Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 3, wobei R ein

C₁__fi-Alkylaminocarbonylrest ist.
30
8. Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 5,zur Herstellung von 5-(4-Acetamidophenyl)-2(1H)-pyrazinon.