DD157802A5 - Verfahren zur herstellung von neuen cephem-verbindungen - Google Patents

Abstract

Verfahren zur Herstellung von neuen Cephem-Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin bedeuten: R hoch 1 eine Amino- oder geschuetzte Aminogruppe; R hoch 2 Wasserstoff, niederes Alkyl, das durch einen oder mehrere geeignete Substituenten substituiert sein kann, niederes Alkenyl, niederes Alkinyl, Cyclo(niedrig)alkyl, Cyclo(niedrig)alkenyl oder eine 0 enthaltende 5-gliedrige heterocyclische Gruppe, die durch ein oder mehrere Oxogruppen substituiert ist; R hoch 3 eine Gruppe der Formel II, worin X Wasserstoff oder Carbamoyl darstellt; und R hoch 4 -COO hoch -; oder R hoch 3 2-Niedrigalkyl-5-oxo-6-hydroxy-2,5-dihydro-1,2,4-triazinylthio und R hoch 4 Carboxy oder geschuetztes Carboxy, sowie ihrer Salze, insbesondere ihrer pharmazeutisch vertraeglichen Salze, die antimikrobielle Aktivitaeten aufweisen und in pharmazeutischen Mitteln zur therapeutischen Behandlung von Infektionserkrankungen bei Menschen und Tieren verwendet werden koennen.

Description

T.52 608

Titel dex; Erfindung:

Verfahren zur Herstellung von Cephem-A'erbiridungen

Anwendungsgebiet· der Erfindung:

Die Erfindung betrifft neue Verfahren zur Herstellung von neuen Cephem-Verbindungen und Salzen, insbesondere pharmazeutisch verträglichen Salzen davon, die antimikrobielle Aktivitäten aufweisen und in pharmazeutischen Mitteln zur therapeutischen Behandlung von Infektionserkrankungen bei Menschen und Tieren verwendet werden können*

Ziel der Erfindung: '

Der vorliegenden Erfindung liegt das.Ziel zugrunde, neue Cephem-Verbindungen und Salze, insbesondere pharmazeutisch verträgliche Salze davon herzustellen^ die gegenüber einer

r 2 -

22 811 2

Reihe von pathogenen Mikroorganismen aktiv bzw, wirksam sind. Ziel der Erfindung ist es insbesondere, neue Verfahren zur Herstellung dieser neuen Cephem-Verbindungen und ihrer Salze,' insbesondere ihrer pharmazeutisch verträglichen Salze, anzugeben. .

Darlegung des Wesens der Erfindung:

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Cephem-Verbindüngen herzustellen, welche die genannten Eigenschaften haben und sich für die genannte Behandlung eignen.

Gegenstand der Erfindung sind die nachfolgend angegebenen Ver fahren 1 bis 4 zur Herstellung von neuen Cephenr-Verbindungen der allgemeinen Formel

(I)

worin bedeuten:

R eine Amino- oder geschützte Aminogruppe;

R Wasserstoff, niederes Alkyl, das durch einen oder mehrere

geeignete Substituenten substituiert sein kann, niederes Alkenyl, niederes Alkinyl, Cyclo(niedrig)alkyl, Cyclo-(niedrig)alkenyl oder eine 0 enthaltende 5«gliedrige heterocyclische Gruppe, die durch ein oder mehrere Oxogruppen substituiert ist; · .

-R-. eine Gruppe der Formel ~~

- 3 -

worin X Wasserstoff' oder Carbamoyl darstellt; und

R- -COO"; oder

R 2«"Niedrigalkyl~5~oxo-6^hydroxy~2_/5~dihydro-l_/2_/4~

4 triazinylthio und R Carboxy oder geschütztes Carboxy,

sowie ihrer SaIZe₇ insbesondere ihrer pharmazeutisch verträglichen Salze,

Verfahren T

(π)

oder ein reaktionsfähiges Derivat an der Aminogruppe oder ein Salz davon

i fl

i-C-COOH (HI)

" A,

oder ein reaktionsfähiges Derivat an der Carboxygrup-.pe oder ein Salz davon

oder ein Salz davon

Verfahren 2

(D

oder ein Salz davon

Verfahren 3

S π K

5

OR-&

5b

(XIII)

oder ein Salz davon (IV)

oder ein reaktionsfähiges Derivat davon

·-J?-Vc-CQNH N OR ^a

I '

(I b)

oder ein Salz davon Eliminierung der Cärboxy-Schutzgruppe

-· 5

N -r

(Ic) oder ein Salz davon

Verfahren 4

³^-C-H :> ti

?e

Eliminierung der Hydroxy-Schutzgruppe _s

(Id)

...... oder ein Salz davon

OH

(Ie)

oder ein Salz davon

228112 !

12 3 4

worin R , R , R und R jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben; ·

R eine Gruppe bedeute^ die durch eine Gruppe der Formel

3 3

R substituiert sein kann, worin R die oben angegebenen

Bedeutungen hat;

R eine Verbindung der Formel bedeutet ^N\_/

worin X die oben angegebenen Bedeutungen hat, und

4a R Carboxy bedeutet; oder

OL O_

R eine Verbindung der Formel R -H bedeutet, worin 3c

R. 2~NJ.edrigalkyl-5-oxo-6-hydroxy-2_/5-dihydrO-l_/2_/4-

4a ; triazinylthio darstellt und R Carboxy oder geschütztes

Carboxy bedeutet;

R ein geschütztes Carboxy(niedrig)alkyl;

R ein Carboxy(ni,edrig)alkyl; und

R eine Hydroxy-Schutzgruppe bedeuten.

Unter den Ausgangsverbindungen sind einige der Verbindungen der Formel (la) neu und sie können nach folgenden Verfahren hergestellt werden:

OE²

3d ——->

(πι) (ν)

oder ein reaktionsfähiges Derivat oder ein reaktionsfähiges De«

an der Carboxygruppe oder ein Salz rivat an der Aminogruppe oder

davon ein Salz davon

(VI) oder ein Salz davon

3d

2.

Eliminierung der Carboxy---$chutzgruppe

(VII) oder ein Salz davon

(VIII) oder ein Salz davon

1 "? 9n 9 h

worin R , R , R und R jeweils die oben angegebenen Be«

OJ

deutungen haben^ R niederes Alkanoyl(niedrig)alkanoyloxy

4b und R Carboxy oder geschütztes Carboxy bedeuten_e

Außerdem können einige oer Verbindungen (ll) nach den folgenden Verfahren hergestellt werden:..

M (j n

(IX)

oder ein Salz davon

»

Eliminierung der Amino«

(XI)

oder ein Salz davon

COO-

(AI)

oder ein Salz davon

worin X die oben angegebenen Bedeutungen hat und R eine Gruppe bedeutet, die durch eine Gruppe der Formel substitu iert sein kann ij/^%--—"^

Unter diesen Verbindungen ist die Verbindung (Xl) neu.

Es ist selbstverständlich, daß die Erfindung neben den Ver« bindungen (I)₇ (Ib), (lc), (Id) und (Ie) und den Ausgangsver»

bindungen (ill), (Vl), (VIl), (VIII) und (XIIl) auch die tautomeren Isomeren uinfaßt_e Das heißt, wenn in den Molekülen der Verbindungen und Ausgangsverbindungen die Gruppe der Formel N-

(worin R die oben angegebenen Bedeutungen hat) enthalten ist, kann diese Gruppe der Formel alternativ auch durch ihre tautomere Formel dargestellt werden:

.(worin R eine Imino- oder geschützte Iminogruppe bedeutet) Das heißtj diese beiden Gruppen liegen im Gleichgewicht mit" einander vor und diese Tautomerie kann durch das folgende Gleichgewicht dargestellt werden:

N .

Il —— * \

worin R und R jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben«,

Diese Typen von Tautomerie zwischen der Amir.overbindung und der entsprechenden Iminoverbindung₇ wie oben angegeben, sind in der Literatur an sich bekannt und es ist für den Fachmann ohne weiteres ersichtlich^ daß beide tautomeren Isomeren leicht ineinander überführbar sind und diese werden daher ebenfalls von den Verbindungen per se umfaßte

228112 1

Dementsprechend liegen die beiden tautomeren Formen der obengenannten erfindungsgemäßen Verbindungen und der obengenannten Ausgangsverbindungen im Rahmen der vorliegenden Erfindung, Hier werden die erfindungsgemäßen Verbindungen und Ausgangsverbindungen, welche die Gruppe mit diesen tautomeren Isomeren enthalten, durch einen der beiden dafür möglichen Ausdrük« ke dargestellt, d.h* durch die Formel

IJ

Bezüglich der erfindungsgemäßen Verbindungen (l), (Ib), (lc), (Id) und (Ie) und der Ausgangsverbindungen (III), (VI), (VII), (VIII) und (XIIl) ist klar, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen und die Ausgangsverbindungen auch die syn-Isomeren, anti-Isomeren und Mischungen davon umfassen. So ist beispielsweise in Bezug auf die erfindungs— gemäße Verbindung (i) unter dem syn-Isomeren ein geometrisches Isomeres mit der durch die nachfolgende Formel dargestellten Partialstruktur zu verstehen:

C-CO-

1 ο . (worin R und R . jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben) und unter dem anti-Isomeren ist das andere geometrische Isomere mit der durch die nachfolgende Formel dargestellten Partialstruktur zu verstehen:

R²-0-N

<- 11

(worin R und R" jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben)», "

Bezüglich der anderen erfindungsgemäßen Verbindungen und Ausgangsverbindungen, wie sie oben angegeben sind, können die syn-Jsomeren und anti-Isomeren auch durch die gleichen geometrischen Isomeren dargestellt werden^ wie sie oben für die Verbindung (l) erläutert worden sind©

Zu geeigneten Salzen, insbesondere zu geeigneten pharmazeutisch verträglichen Salzen der Verbindungen (i) gehören konventionelle nich^t-toxische Salze, wie z.B_e , Metallsalze^ wie ein Alkalimetallsalz (z«B«. ein Natrium-, Kaliumsalz und dgl«) und ein Erdalkalimetallsalz (z_oB, ein Calcium-, Magnesiumsalz und dgl.), ein Ammoniumsalz, ein Salz einer organischen Base (wie z_eB« ein Trimethylamine-, Triäthylamin«, Pyridin-, Picolin-, Dicyclohexylamine Ν,Ν'-Dibenzyläthylen·». diaminsalz und dgl*), ein Salz einer organischen Säure (z_eB_e ein Acetat, Maleat, Tartrat, Methansulfonat, Benzolsulfonat, Formiat_ff Toluolsulfonat und dgl«), ein Salz einer anorganischen Säure (wie ζ_βΒ_β ein Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydrojodid, Thiocyanat, Sulfat, Phosphat und dgl_e) oder ein Salz mit einer Aminosäure (wie z.B., Arginin, Asparaginsäure, Glutaminsäure und dgl«) und dgl«

Für die vorstehend und nachstehend angegebenen Reste werden nachfolgend einige geeignete Beispiele angegeben und die verschiedenen Definitionen werden nachstehend näher erläutert«

22 8 112

Mit dem Ausdruck "nieder" bzw, "niedrig" wird ein Rest bezeichnet, der, wenn nichts anderes angegeben ist, 1 bis 6 Kohlen stoffatome enthält·

Bei der für R angegebenen "geschützten Aminogruppe" kann es sich beispielsweise handeln um eine Acylamino- oder Aminogruppe, dije substituiert ist durch eine konventionelle Schutz« gruppe, wie z.B. Ar(niedrig)alkyl, die mindestens einen geeigneten Substituenten (wie ζ<*Β· Benzyl, Trityl und dgl«) aufweisen kann, oder dgl.

Bei dem Acylrest in dem Ausdruck "Acylamino" kann es sich beispielsweise handeln um eine Carbamoylgruppe, eine aliphatische Acylgruppe und eine Acylgruppe, die einen aromatischen oder heterocyclischen Ring enthält» Geeignete Beispiele für die Acylgruppe können sein niederes Alkanoyl (wie Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Valeryl, Isovaleryl, Oxalyl, Succinyl, Pivaloyl und dgl·); niederes Alkoxycarbonyl (wie Methoxycarbonyl, Ä'thoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, T«Cyclopropyläthoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, tert#«Butoxycarbonyl, Pentyloxycarbonyl, Hexyloxycarbonyl und dgl.).; niederes Alkansulfonyl (wie Mesyl, Äthansulfonyl, Propansulfonyl₇ Isopropansulfonyl, Butansulfonyl und dgl»); Arensulfonyl (wie Benzolsulfonyl, Tosyl und dgl·); Aroyl (wie Benzoyl, Toluoyl, Xyloyl, Naphthoyl, Phthaloyl, Indancarbonyl und dgl·); .

Ar(niedrig)alkanoyl (wie Phenylacetyl, Phenylpropionyl und dgl·); Ar(niedrig)alkoxycarbonyl (wie Bejizyloxycarbonyl, Phenäthyl-

~ 13 -

oxycarbonyl und dgl·) und dgl·

Der obengenannte Acylrest kann mindestens'einen geeigneten Substituenten aufweisen, wie z_eB, Halogen (wie Chlor, Brom, Fluor und Jod), niederes Alkanoyl, wie oben angegeben, oder dgl»

Bei einem geeigneten "niederen Alkylrest" für R handelt es sich um einen solchen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und dazu können gehören Methyl, Äthyl^ Propyl, Is-opropyl, Butyl, Iso~ butyl, terte^Butylj Pentyl, tert_e-Pentyl, Hexyl und dgl«, vorzugsweise handelt es sich dabei um einen Rest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen«,

Beispiele für ein geeignetes "niederes Alkyl", das den

stituenten an 1,2,4-Triazinylthio für R bildet, und niedere Alkylreste" in den Ausdrucken "geschütztes Carboxy(niedrig)-alkyl"und "Carboxy(niedrig)alkyl" sind diejenigen, wie sie oben als Beispiele angegeben worden sind_e

Das "niedere Alkyl" für R" kann substituiert sein durch 1 bis 3 geeignete Substituenten, wie z_eB. Halogen (wie Chlor, Brom, Fluor oder Jod); Carboxy; geschütztes Carboxy, wie nachstehend angegeben; niederes Alkylthio (wie Methylthio, Äthylthio, Pröpylthio, Butylthio und dgl«,); .Aryl (wie Phenyl, Tolyl, Xylyl, Mesityl, Cumenyl und dgl·); oder dgl«,

Geeignete Beispiele für niederes Alkenyl können sein Vinyl, Allyl, Isopropenyl, Ί-Propenyl, 2'-Butenyl_/ 3-s^Dentenyl und dgl», vorzugsweise ein solches mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen.

228,11 2

Beispiele für geeignetes niederes Alkinyl können sein ein solches mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen_/ wie z.B. Äthinyl, 2-Propinyl, 2-Butinyl, 3-Pentinyl, 3~Hexinyl oder dgl._f vorzugsweise ein solches mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen.

Beispiele für geeignetes Cyclo(niedrig)alkyi können sein ein solches mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen wie z*B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder -dgl«, vorzugsweise ein solches mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen«

Beispiele für ein geeignetes Cyclo(niedrig)alkenyl können sein ein solches mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie z.B. Cyclopen« tenyl, Cyclohexenyl oder-dgl·, vorzugsweise ein solches mit 5 oder 6 Kohlenstoffatomen, ·

Beispiele für eine geeignete, 0 enthaltende 5-gliedrige heterocyclische Gruppe können sein eine gesättigte oder ungesättigte Gruppe, wie z.B. Dihydrofuryl, Tetrahydrofuryl oder dgl», die durch ein oder zwei Oxogruppen substituiert ist.

Beispiele für geschütztes Carboxy und einen geschützten Carboxyrest in dem Ausdruck "geschütztes CarboxyCniedrigJalkyl" können sein.verestertes Carboxy, wobei es sich bei dem Ester handeln kann z.B. um einen niederen Alkylester (wie Methyl-, Äthyl-. Propy1-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl«^ t-Butyl-, Pentyl-, t-Pentyl-, Hexyl-, l-Cyclopropyläthylester und dgl.), worin der niedere Alkylrest. vorzugsweise ein solcher sein kann mit Ί bis 4 Kohlenstoffatomen; einen niederen Alkenyl·- ester (wie Vinyl-, Allylester und dgl.); einen niederen Al-

kinylester (wie Äthinyl-j Propinylester und dgl.); einen Mono-"(oder Di- oder Tri)halogen(niedrig)aikyiester (wie 2-JOdOtHyI-, 2,2,2~Trichloräthylester und dgl_e);

einen niederen Alkanoyloxy(niedrig)alkylester (wie Acetoxymethyl-f Propionyloxymethyl-, 1-Acetoxypropyl-,. Valeryloxymethyl-y Pivaloyloxymethyl-j Hexanoyloxymethyl-, 1-Acetoxyäthyl·-«, 2-Propionyloxycithyl-, 1~Isobutyryloxyäthylester und dgl_e); einen niederen Alkansulfonyl(niedrig)alkylester (wie Mesyl~ IHOtIIyI-, 2-Mesylöt hy !ester .und dgl.); einen Ar(niedrig)alkylester/ wie z_eB_e einen Phenyl(niedrig)-« alkylester, der substituiert sein kann durch einen oder mehr geeignete Substituenten (wie z»B_o ein Benzyl«, 4-Methoxybenzyl«,

f. * ·

4-Nit ro benzyl«, Phenäthyl--^ Trityl-, Diphenylmethyl-, Bis-(methoxyphenyl)methyl-_/ 3,4~Dimethoxybenzyl-, 4-Hydroxy^3_/ 5-di-terte-butylbenzylester und dgl«); einen niederen Alkoxycarbonyloxy(niedrig)alkylester (wie Meth- _;i oxycarbonyloxymethy^, A'thoxycarbonyloxymethyl-, A'thoxycarbonyl·- oxyäthylester und dgl*), der durch Azido substituiert sein kann; einen heterocyclischen Ester, vorzugsweise einen ßenzotetrahydrofurylester, der durch eine Oxogruppe substituiert sein kann, vorzugsweise ein Phthalidylester; ein Aroyloxy(niedrig)alkylester (wie ein Benzoyloxymethyl«, Benzoyloxyathyl^ Toluoyloxyäthylester und dgl.); ein Arylester, der einen oder mehr geeignete Substituenten aufweisen kann (wie z.B. ein Phenyl«, ToIyI-, terte-Butylphenyl«, XyIyI-, Mesityl-, Cumenylester und dgl_e) und dgl«

Bevorzugte Beispiele für geschütztes Carboxy können sein niederes Alkoxycarbonyl (wie Methoxycarbony 1, A'thoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, ßutoxycarbonyl^ t-ßutoxycarbonyl, t^-Pentyl-

2 0 11 ^ ο I f 2

oxycarbonyl, Hexyloxycarbonyl und dgl») mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, und Phenyl(niedrig)alkoxycarbonyl, das durch Nitro substitu- iert sein kann (wie z.B. 4-Nitrobenzyloxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, 4-Nitrophenäthyloxycarbonyl und dgl·)ο

Zu bevorzugten Beispielen für R und R können gehören Acyloxy, Halogen, Azido und dgl», wobei der Acylrest in dem Ausdruck "Acyloxy" und Halogen solche sein können, wie sie weiter oben als Beispiele angegeben worden sind«

Zu geeigneten Hydroxy~Schutzgruppen können gehören das obengenannte Acyl, Ar(niedrig)alkyl (wie Benzyl, Trityl und dgl,) und dgl.

Zu geeigneten Beispielen für niederes Alkanoyl-(niedrig)alka~ noyloxy können gehören Acetoacetoxy, Propionylacetoxy, Aceto-= propionyloxy und dgl· }

Nachstehend werden bevorzugte Verbindungen der Formel (i) näher erläutert.

R bedeutet vorzugsweise Amino;

R bedeutet vorzugsweise Wasserstoff, niederes Alkyl, Ar-(niedrig)alkyl [besonders bevorzugt Triphenyl(niedrig)alkyl], niederes Alkylthio(niedrig)alkyl, Halogen(niedrig)alkyl tbesonders bevorzugt Trihalogen(niedrig)alkyl], Carboxy-(niedrig)alkylj. verestertes Carboxy(niedrig)alkyl [besonders bevorzugt niederes Alkoxycarbonyl(niedrig)alkyl oder

Phen,yl(niedrig)alkoxycarbonyl(niedrig)alkyl], niederes Alkenyl, niederes Alkinyl; Cyclo(niedrig)alkyl_/ Cyclo(niedrig)-alkenyl oder Tetrahydrofuryl, substituiert durch eine Oxogruppe; R bedeutet vorzugsweise eine Gruppe der Formel v

4 worin X Wasserstoff oder Carbamoyl darstellt^, und R bedeutet vorzugsweise ^COO ; oder

R bedeutet vorzugsweise 2~ Niedrig—alkyl~5-oxo«6-hydroxy-

4 2_/5~dihydro-1_/2,4~triazinylthio und R bedeutet vorzugsweise Carboxy«

Nachfolgend werden die verschiedenen Verfahren zur Herstellung ' dei- erfindungsgemäßen Cephem-Verbindungen näher erläutert^

Verfahren 1

Die Verbindung (i) kann hergestellt werden durch Umsetzung der Verbindung (II) oder eines reaktionsfähigen Derivats an der Aminogruppe oder eines Salzes davon mit der Verbindung (ill) öder einem reaktionsfähigen Derivat an der Carboxy« gruppe oder einem Salz davon« ·

Zu geeigneten reaktionsfähigen Derivaten an der Aminogruppe der Verbindung (II) können gehören konventionelle Reaktionsfähige Derivate, wie sie bei der Amidierung verwendet werden₇ wie Z₀Bo ein Iminoderivat vom Schiffschen~>Basen-*Typ oder sein tautomeres Isomeres vom Enamin-Typ, das gebildet wird durch Umsetzung der Verbindung (ll) mit einer Carbonylverbindung; ein SiIylderivat, das gebildet wird durch Umsetzung der Verbindung (ll) mit einer Silylverbindung_/ wie Bis(tri-

-"-. '.22 8 t 1-2 1

methylsilyl)acetamid, Tri met hy lsi'Iy Ια ce ta mid oder dgl·; ein Derivat, das gebildet wird durch Umsetzung der Verbindung (II) mit Phosphortrichlorid oder Phosgen, und dgl.

Zu geeigneten Salzen der Verbindung (il) können gehören ein Säureadditionssalz, wie z.B. ein Salz einer organischen Säure (wie ein Acetat, Maleat, Tartrat, Benzolsulfonat, Toluolsul·- fonat und dgl.) oder ein Salz einer anorganischen Säure (wie ein Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Phosphat und dgl.); ein Metallsalz (wie ein Natrium-, Kalium-, Calcium-, Magnet "siumsalz und dgl*); ein Ammoniumsalz; ein Salz eines organischen Amins (wie ein Triäthylamin-,. Dicyclohexylaminsalz und dgl») und dgl.

Zu geeigneten reaktionsfähigen Derivaten an der Carboxygruppe der Verbindung (III) können gehören ein Säurehalogenid, ein Säureanhydrid, ein aktiviertes Amid, -ein aktivierter Ester und dgl. Geeignete Beispiele können sein ein Säurechlorid; ein Säureazid; ein gemischtes Säureanhydrid mit einer Säure, wie z.B. substituierter Phosphorsäure (wie Dialkylphosphorsäure, Phenylphosphorsaure, Diphenylphosphorsäure₇ Dibenzyl« phosphorsäure, haiogenierter Phosphorsäure und dgl»), Dialkylphosphoriger Säure, Schwefliger Säure, Thioschwefelsäure, Schwefelsäure, Alkylkohlensäure, einer aliphatischen Carbonsäure (wie Pivalinsäure, Pentansäure, Isopentansäure, 2-Äthylbuttersäure, Essigsäure oder Trichloressigsäure und dgl.), oder.einer aromatischen Carbonsäure (wie Benzoesäure und dgl.); ein symmetrisches Säureanhydrid; ein aktiviertes Amid mit Imidazol, Dimethylpyrazol, Triazol oder Tetrazol;

oder ein aktivierter Ester (z_oB. .ein Cyan ο methyl«, Methoxymethy-H Dimethyliminomethyl[(CH₃)₂N sCH-O-, Vinyl«, Propargyl~/ p-Nitrophenyl-, 2,4~Dinitropheny.l~, Trichlorphenyl-, Pentachlorphenyl-, Mesylphenyl«^ Phenylazophenyl-, Phenylthio—, p-Nitrophenylthio™, p-Kresylthio-, Carboxymethylthio-, Pyranyl·-, Pyridyl-», Piperidyl-, 8«->Chinolylthioester oder ein Ester mit Ν,Ν-Dimethylhydroxylamin, 1~Hydroxy~2~(iH)pyridon_/ N-Hydroxysuccinimid, N«Hydroxyphthalimid oder 1-Hydroxy«6™ chlor^lH-benzotriazol und dglo Diese reaktionsfähigen Derivate können in beliebiger Weise aus den obengenannten ausgewählt •werden in Abhängigkeit von der Art der verwendeten Verbindung (III).

Bei den Salzen der Verbindung (ill) kann es sich handeln um Salze mit einer anorganischen Base, wie z_oB. Alkaliinetallsalze (wie ein Natrium- oder Kaliumsalz) oder um Erdalkalimetallsalze (wie z.B_e ein Calcium- oder Magnesiunisalz), ein Salz mit einer organischen Base, wie Trimethylamin, Triäthylamin, Pyri'-din, ein Salz mit einer Säure (wie Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure) oder dgl» ,

Die Reaktion wird in der Regel in einem konventionellen Lösungs* mittely Z_nBe in Wasser, Aceton, Dioxan, Acetonitril, Chloroform, Methylenchlorid, Äthylenchlorid, Tetrahydrofuran, Äthyl« acetat, N^-Diinethylforniamid, Pyridin oder irgendeinem anderen organischen Lösungsmittel, das die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt, durchgeführte Unter diesen Lösungsmitteln können die hydrophilen Lösungsmittel im Gemisch mit Wasser verwendet werden_e

« 20

-228112

Wenn die Verbindung (Hl) in Form der freien Säure oder in Form ihres Salzes bei der Reaktion verwendet wird, wird die Reaktion vorzugsweise durchgeführt in Gegenwart eines konventionellen Kondensationsmittels, wie N,N~Dicyclohexylcarbo~ diimid; N-Cyclohexyl-N'-morpholinoäthylcarbodiimid; N-Cyclohexyl-N^l«(4"diäthylaminocyclohexyl)carbodiimid; N,N-Diäthylcarbodiimid; N,N-Diisopropylcarbodiimid; N-Äthyl«N^!"(3«dimethylaminopropyl)carbodiimide N,N~Carbonylbis(2~methylimidazol); Pentamethylen-keten-N-cyclohexylimin; Diphenylketen-N-cyclohexylimin; Athoxyacetylen; Athylpolyphosphat; Isopropylpoly« phosphat; Diäthylphosphorchloridat; Phosphoroxychlorid; Phosphortrichlorid; Phosphorpentachlorid; Thionylchlorid; Oxalylchlorid; Triphenylphosphin; N-Äthyl-7-hydroxybenzisoxazoliumfluorborat; N-Äthyl-5~phenylisoxazolium~3^f-sulfonat; 1«(p~ Chlorbenzolsulfonyloxy)'-6«chlor-lH-benzotriazol; des sogenannten Vilsmeier-Reagens, wie z.B. (Chlormethylen)dimethyl-· ammoniumchlorid, hergestellt durch Umsetzung von Dimethylformamid mit Thionylchlorid oder Phosgen, einer Verbindung, die gebildet wird durch Umsetzung von Dimethylformamid mit Phosphoroxychlorid und dgl»; oder dgl.

Die Umsetzung kann auch in Gegenwart einer anorganischen oder organischen Base, wie z.B. eines Alkalimetallhydroxids, eines Alkalimetallbicarbonats, eines Alkalimetallcarbonats, eines Alkalimetallacetats, eines Tri(niedrig)alkylamins, von Pyridin, N-(Miedrig)alkylmorpholin, N_fN-Di(niedrig)alkylbenzylamin, N_yN~Di(niedrig)alkylanilin, wie .-beispielsweise weiter unten näher erläutert, oder dgl«, durchgeführt werden. Wenn die Base oder das Kondensationsmittel flüssig ist, kann sie

. ~ 21 -

(es) auch als Lösungsmittel verwendet werden« Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Reaktion wird in der Regel unter Kühlen oder bei Umgebungstemperatur durchgeführt.

Bei der erfindungsgemäßen Reaktion kann ein syn-Isomeres der Verbindung (l) erhalten werden, indem man vorzugsweise die Umsetzung der Verbindung (il) mit einem symi-Isomeren der Ausgangsverbindung (ill) durchführt«

Verfahren 2

Die Verbindung (i) oder ein Salz davon kann hergestellt werden durch Umsetzung der Verbindung (XIIl).oder eines Salzes davon mit der Verbindung (IV) oder einem reaktionsfähigen Derivat davon»

Beispiele für geeignete Salze der Verbindung (XIIl) sind diejenigen, wie sie oben für die Verbindung (II) angegeben worden sind«,

Zu geeigneten reaktionsfähigen Derivaten der Verbindung (IV) können gehören ein Metallsalz, wie z_eB« ein Alkalimetallsalz (zeB«,' ein Natrium-, Kaliumsalz und dgl«) oder dgl»

Die erfindungsgemäße Reaktion kann in einem Lösungsmittel, z.B. in Wasser, einem Phosphatpuffer, Aceton, Chloroform^ Nitrobenzol, Methylenchlorid, Äthylenchlorid, Dimethylformamid, Methanol,. Äthanol, Äther, Tetrahydrofuran, Di-.methylsulfoxid oder irgendeinem anderen organischen Lösungs-

mittel, welches die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt,

~ 22 -

228.1 1.2. i

vorzugsweise in einem solchen mit starken Polaritäten, durchgeführt werden. Unter, den Lösungsmitteln können die hydrophilen Lösungsmittel im Gemisch mit Wasser verwendet werden« Die Reaktion wird vorzugsweise in einem etwa neutralen Medium durchgeführt. Wenn die Verbindung (XIIl) oder die Verbindung (IV) in ihrer freien Form verwendet wird, wird die Reaktion vorzugsweise in Gegenwart einer Base, ζ·Β. einer anorganischen Base, wie eines Alkalimetallhydroxids, eines Alkalimetallcarbonats, eines Alkalimetallbicarbonats₇ einer organischen Base, wie eines Trialkylamins und dgl., durchgeführt. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Reaktion wird in der Regel bei Umgebungstemperatur, unter Erwärmen oder unter schwachem Erhitzen durchgeführt.

Die erfindungsgemäße Reaktion umfaßt auch den Fall, daß eine geschützte Carboxygruppe während des Verlaufs der Reaktion in die freie Carboxygruppe überführt wird_e ,

Verfahren 3

Die Verbindung (ic) oder ein Salz davon kann hergestellt werden, indem man die Verbindung (Ib) oder ein Salz davon einer Eliminierungsreaktion zur Entfernung der Carboxyschutzgruppe unterwirft»

Zu geeigneten Salzen der Verbindung (Ib) gehören diejenigen, wie sie oben als Beispiele für die Verbindung (il) angegeben worden sind.

Die erfindungsgemäße Reaktion wird unter Anwendung eines

·- 23 -

konventionellen Verfahrens, beispielsweise einer Hydrolyse, einer Reduktion oder dgl_O/ durchgeführte

Wenn es sich bei der Schutzgruppe um einen Ester handelt, kann die Schutzgruppe eliminiert werden durch Hydrolyse«» Die Hydrolyse wird vorzugsweise in Gegenwart einer Base oder Säure durchgeführt» Zu geeigneten Basen können gehören eine anorganische Base und eine organische Base, wie z.B« ein Alkalimetall (wie Natrium, -Kalium und dgl_o), ein Erdalkalimetall (wie Magnesium, Calcium und dgl*), die Hydroxide oder Carbonate oder Bicarbonate davon, ein Trialkylamin (wie Trimethylarain, Triäthylamin und dgl_e), Picolin, 1,5~Diazabiayclo-C4_e3_e03non-5-en, l_/4-Diazabicyclo[2_e2_e23octanj 1,8-Diazabicyclo[5_e4«0]undecen-'7 oder dgl» Zu geeigneten Säuren können gehören eine organische Säure (wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Trifluoressigsäure und dgl«) und eine anorganische Säure (wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure und dgl_e)e

Die Reaktion wird in der Regel in einem Lösungsmittel, z_eB„ in Wasser, einem Alkohol (wie Methanol, Äthanol und dgl»), einer Mischung davon oder irgendeinem anderen Lösungsmittel, welches die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt, durchgeführt. Als Lösungsmittel kann auch eine flüssige Base oder Säure verwendet werden«, Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Reaktion wird in der Regel unter Kühlen bis Erwärmen durchgeführt« . ..-·'

Zur Eliminierung der Schutzgruppe, wie z.B. einer 4-Nitrobenzyl-

2281121

2-Jodäthyl-, 2,2,2-Trichloräthylgruppe oder dgl. _t kann vorzugsweise die Reduktion angewendet werden. Zu Reduktionsverfahren, die für die Durchführung der Eliminierungsreaktion angewendet werden können, können gehören beispielsweise die Reduktion unter Verwendung einer Kombination aus einem Metall (wie Zink, Zinkamalgam und dgl.) oder einem Salz einer Chromverbindung (wie Chrom(ll)chlorid, Chrom(ll)acetat und dgl.) und einer organischen oder anorganischen Säure (wie Essigsäure, Propionsäure, Chlorwasserstoffsäure und dgl.); und die konventionelle katalytische Reduktion in Gegenwart eines konventionellen Metallkatalysators (wie Palladium-Kohle und dgl·)·

Verfahren 4

Die Verbindung (Ie) oder ein Salz davon kann hergestellt werden, indem man die Verbindung (Id) oder ein Salz davon einer Eliminierungsreaktion zur Entfernung der Hydroxyschutzgruppe unterwirft© r

Beispiele für geeignete Salze der Verbindung (Id) sind diejenigen, wie sie oben beispielhaft für die Verbindung (II) angegeben worden sind.

Die erfindungsgemäße Eliminierungsreaktion kann im wesentlichen auf die gleiche Art durchgeführt werden wie die saure Hydro« lyse in dem Verfahren 3,

Nachfolgend wird die Herstellung der Ausgangsverbindungen näher erläutert.

~ 25 -

Herstellung 1

Die Verbindung (VI) oder ein Salz davon kann hergestellt werden durch Umsetzung der Verbindung (ill) oder eines reaktionsfähigen Derivats an der Carboxygruppe oder eines Salzes davon mit der Verbindung (V) oder einem reaktionsfähigen Derivat an der Amino« gruppe oder einem Salz davon©

Beispiele für geeignete reaktionsfähige Derivate und Salze der Verbindung (V) sind diejenigen^ wie sie oben beispielhaft für die Verbindung (il) angegeben worden sind«,

Die erfindungsgemäße Reaktion kann auf praktisch die gleiche Weise wie in dem Verfahren 1 angegeben durchgeführt werden»

*' · Herstellung 2

Die Verbindung (VIII') oder ein Salz davon kann hergestellt werden, indem man die Verbindung (VIl) oder ein Salz davon einer Eliminierungsreaktion zur Entfernung der Carboxyschutz« gruppe unterwirft©

, Beispiele für geeignete Salze der Verbindung (VIl) sind diejenigen, wie sie oben beispielhaft für die Verbindung (il) ange« geben worden sind_e

Die erfindungsgemäße Reaktion kann im wesentlichen auf die gleiche. Weise wie in dem Verfahren 3 angegeben durchgeführt werden«,

~ 26 -

22 8112 1

herstellung 3

Die Verbindung (Xl) oder ein Salz davon kann hergestellt werden durch Umsetzung der Verbindung (IX) oder eines Salzes davon mit der Verbindung (X)· · .

Beispiele für geeignete Salze der. Verbindung (i.X). sind diejenigen, wie sie oben beispielhaft für die Verbindung (il) angegeben worden sind«

Die erfindungsgemäße Reaktion kann im wesentlichen auf die gleiche Weise wie in dem Verfahren 2 angegeben durchgeführt werden, ·

Herstellung 4 ·

Die Verbindung (XIl) oder ein Salz davon kann hergestellt werden, indem man die Verbindung (Xl) .oder ein Salz davon einer Eliminierungsreaktion zur Entfernung der Aminoschutzgruppe in der 7-Position unterwirft.

Die erfindungsgemäße Eliminierungsreaktion wird durchgeführt durch Umsetzung der Verbindung (Xl) oder eines Salzes davon mit einem Imi'nohalogenierungsmittel und danach mit einem Iminoverätheruhgsmittel, wobei man außerdem erforderlichenfalls die dabei erhaltene Verbindung einer Hydrolyse unterwirft»

Die erfindungsgemäße Reaktion wird unter Anwendung eines konventionellen Verfahrens durchgeführt«

In den obengenannten erfindungsgemäßen Reaktionen und/oder Nachbehandlung der erfindungsgemäßen Reaktionen kann gelegentlich das obengenannte geometrische Isomere und/oder tautomere Isomere in das andere geometrische Isomere und/-oder' tautomere Isomere Überführt werden und diese Fälle liegen ebenfalls innerhalb des Rahmens der vorliegenden Erfindung.

Wenn die Verbindung (l) eine freie Carboxygruppe und/oder eine freie Aminogruppe aufweist, kann sie_/ wie oben angegeben,unter Anwendung eines konventionellen Verfahrens in ihr SaIz_x insbesondere ihr pharmazeutisch verträgliches Salz, überführt v/erden«,

Die erfindungsgemäß hergestellte Verbindung (l) weist eine hohe antimikrobiell Aktivität auf und sie" hemmt bzw«, verhindert das Wachstum einer Reihe von Mikroorganismen einschließlich der pathogenen grampositiven und gramnegativen Bakterien.

Für die therapeutische Verabreichung werden die 'erfindungsgemäß hergestellten Cephalosporinverbindungen in Form eines pharma*- zeutischen Präparats verwendet, das diese Verbindungen im Gemisch mit einem oder mehreren pharmazeutisch verträglichen Trägern, wie z_eB_e einem organischen oder anorganischen festen oder flüssigen Hilfsstoff enthält, der für die orale, parenterale oder externale· Verabreichung geeignet ist_o Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form,beispielsweise in Form von Kapseln, Tabletten, Dragees, Salben oder Suppositorien, oder in flüssiger Form, z'.B. in Form von

~ 28 -

2 2 811 5 f

"' vent ^S' B ^v · B

Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen* GewUnsc!>~ tenfolls können in den obengenannten Präparaten auch Hilfssubstanzen, Stabilisatoren, Netzmittel odeir Emulgiermittel, Puffer und andere üblicherweise verwendete Zusätze enthalten sein« )

Obgleich die Dosierung der Verbindungen' stark variieren kann und auch von dem Alter und dem Zustand des Patienten abhängt, hat sich eine durchschnittliche Einzeldosis von etwa 50 mg, 100 mg, 250 mg und 500 mg der Verbindungen als wirksam für die Behandlung von Infektionserkrankungen erwiesen, die durch eine Reihe von pathogenen Bakterien hervorgerufen werden» Im ollgemeinen können Mengen in einer täglichen Dosis zwischen 1 mg und etwa 1000 mg pro Patient oder noch höhere Dosen verabreicht werden« .

Nachfolgend wird die Brauchbarkeit der Verbindungen (i) anhand von Versuchsergebnissen zur Bestimmung der antimikrobiellen Aktivität einiger repräsentativer Verbindungen demonstriert.

Prüfverfahren ·

Eine Ösenfüllung einer übernachtkultur jedes Teststammes

in Tryptikase-Sojabrühe (10 lebensfähige Zellen pro ml) wurde auf einem Herz-Infusionsagar (HI-Agar) ausgestrichen, der abgestufte Konzentrationen an Antibiotika enthielt, und es wurde die minimale Hemmkonzentration (MIC), ausgedrückt in μ9/ηι1_/ηαο[Ί 20«stündiger Inkubation bei 37 C bestimmt. ·

~ 29 ~

Geprüfte Verbindung .

(1) 7«[2-A^hoxyimino~2~(5-amino-l,2_/4-th.iädiazol~3-yl)-acetamido]-3-(i-pyridiniomethyl)~3-cephem-4~carboxylat (syn-Isomeres),

(2) 7-C2-Allyloxyimino-2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)acetämido3~3"«(l -pyri"diniomethyl)-3~cephem~4-carboxylat (syn-Isomeres),

(3) 7«[2-(2-Propinyloxyimino)-2-(5-amino-1,2_/4-thiadia2:oI~ 3-yl)acetamido]-3~(i-pyridinioniethyl)-3--cephem-4~ carboxylat (syn-Isomeres),

(4) 7-[2-Cyclopentyloxyimino-2-(5'-aminO""1_/2,4-thiadiazol-3«yl)acetamido]~3"(-1-pyridiniomethyl)~3-cephem-4~ carboxylat (syn-Isomeres),

(5) 7«-[2-(2-Cyclopenten~1-yloxyimino)-2-(5-amino-l ,2,4^ thiadiazol-3-yl)-acetamido]~3-(i-pyridiniomethyl)" 3-ceph'em-4-carboxylat (syn-Isomeres),

(6) 7-[2-Methoxyimino~2~(5"amino~1_/2_/4-thiadiazol-3~yl)--acetamido]"-3«(i-pyridiniomet HyI)-S-CePHeITi^-COr boxylat .(syn-Isomeres), .

(7) 7-[2~Isopropoxyimino~2-(5~amino~1_/2_/4-tHiadiazol-3-yl)asetamido]~3-(2~methyl~5-oxo'-o'-hydroxy-2_/ 5«dihydrol_/2_/4-triazin-»3~yl)~thiomethyl-3-cephem'-4~carbonsäure (syn-Isomeres), . .

(8) 7~[2-AtHoxyimino~2-"(5-amino-l_/2_/4-thiadiazol-3-yl)-acetamido]-3~(4<-carbamoyl~1-pyridiniomethyl)-3~cepHem" 4-carboxylat (syn-Isonieres)e

2.2.8 1.12

Versuchsergebnisse '

c · . '' .

Prüfbakterien geprüfte Verbindung MIC (pg/ml)

(D (2) (3) (4) (5) (6) (7) (8)

E. coli NIHJ JC-2 0,10 O₇IO 0,20 0,78 1,56 0,39 0,39 0,05

Kl. pneumoniae 12 0,10 0,78 0,39 1,56 1,56 0,20 0,39 0,20

Pr. vulgaris 2 0,10 0,39 0,20 3,13 3,13 0,20 <0,025 0,20

Ps. aeruginosa NCTC-

10490 1,56 1,56 1,56 6,25 6,25 1,56 1,56 3,13

B. subtilis ATCC 6633 0,78 0,78 0,78 0,20 0,39 0,78 3,13 0,78

Bezüglich der Nomenklatur der erfindungsgeirtöß hergestellten Verbindungen (3-Pyridiniummethylverbindungen) sei bemerkt, daß es einige verschiedene Nomenklaturen gibt· So wird beispielsweise die nachfolgend angegebene Verbindung (ä) als 7«-[2~Methoxy~ imino-2-(5~amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)acetan3ido]-3-(l-pyridiniomethyl)-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomeres) oder als N-L7~£2-Methoxyimino-2-(5-amino"l,2,4-thiadiazol-3"yl)acetamido5-3-cephem«3-ylmethyl]pyridinium~4~carboxylat (syn-Isomeres) bezeichnet. Das HydrochloridsaIz der Verbindung (ß) wird als 1-C(7-Amino-4-carboxy-3-cephem"3«yl)methyl]pyridiniumchlorid oder N-[7-Amino-.3-cephem-3-ylmethyl3pyridinium-4-carb~ oxylat-hydrochlorid bezeichnet«

COO U) (B)

Die anderen erfindungsgem'dß hergestellten Verbindungen können in entsprechender Weise bezeichnet werden und sie liegen alle innerhalb des Rahmens der vorliegenden Erfindung.

Die Erfindung wird durch die folgenden Herstellungsbeispiele und Beispiele näher erläutert, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein©

Ausführungsbei spiele ' .

Herstelluncjsbeispiel 1 ·

Herstellung von Methyl~5-amino-1 ^^-thiadiazol-S-carboxy.Iat Zu einer Lösung von 16",6 g 1-Äthoxycarbonylformamidinhydrobromid in 84 ml absolutem Methanol wurde eine Lösung von 1,93 g Natrium in 42 ml absolutem Methanol bei 0 C zugegeben. Zu der Mischung wurden abwechselnd 12,8 g Brom und eine Lösung von 1,93 g Natrium in 42 ml absolutem Methanol bei 0 C zugegeben und dann wurden zu der Suspension 8,1 g Kaliumthiocyanat in 100 .ml absolutem Methanol zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 1 Stunde lang bei 0 C und weitere 6 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Mischung wurde durch Cellulosepulver filtriert und das Filtrat wurde zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in einem Gemisch von Äthylacetat und Wasser gelöst und dann wurde die Äthylacetatschicht abgetrennt und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknete Das Lösungsmittel wurde eingedampft und der Rückstand wurde mit Diäthylather verrieben, wobei man 9,0 g der Titelverbindung erhielt, F. 202 bis 205°C.

I.R. (Nujol): 3400, 3250, 3100, 1710,

161O₇ 1540 cm""¹ '

N.M.R. (d,-DMSO)

* . o-

S: 3,85 (3H," s), 8,25 (2H> s)

Herstellungsbeispiel 2

Herstellung von Methyl-5-formamido~1 ^^-thiadi

oxylat _; _ _· _ '

Zu einer Mischung von 33 g Ameisensäure und 22 g Essigsäure-

anhydrid wurden 6,2 g Methyl~5~amino~l, 2,4~thiadiazol~3-carboxylat zugegeben und dann wurde.die Mischung 2 Stunden . lang bei Umgebungstemperatur gerührt«. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Drück eingeengt und der Rückstand wurde mit einem Gemisch von Diäthyläther und η-Hexan verrieben, wobei man 7,2 g der Titelverbindung erhielt, F« 210 bis

I„R_e (Nujol): 3100, 1720, 1680 cm""¹ N₆M₀R₀ (D₆-DMSO)

δ ; 3,90 (3H, s), 8,85 (IH, s) .

Herst elluncjsbeispiel 3 .

Herstellung von 5«Formamido-3~(2-methylthio~2~methylsulfinylacetyl)--J ,

Zu einer Mischung von 9,2 g Msthyl«5-formamido-l_/2,4~thiadiazöl~3-*carboxylat und 6,1 g Methylmethylthxomethylsulfoxid in "100 ml N,N~Dimetbylformamid wurden unter Kühlen in einem Eisbad 7_f 1 g 50 /£iges Natriumhydrid zugegeben. Die Mischung wurde 1 Stunde lang bei Umgebungstemperatur und dann eine weitere Stunde lang bei 40 C gerührt« Nach dem Abkühlen auf Umgebungstemperatur wurden 300 ml Methylenchlorid zu der Reaktionsmischung zugegeben und die dabei erhaltenen Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt und mit Methylenchlorid gewaschen» Die Niederschläge wur.den zu einer gerührten Mischung von 14,7 ml Chlorwasserstoffsäure, 200 ml Eiswasser und 200 ml Methylenchlorid zugegeben« Ein unlösliches Material wurde abfiltriert und die Methylenchloridschicht wurde von dem Filtrat abgetrennt« Die Lösung wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, eingedampft und der Rückstand wurde mit Diäthylather verrieben,

wobei man 4/5 g der Titelverbindung erhielt/ F« 130 bis

I.R· (Nujol): 3100, 1680, 1670 cm"¹ N.M.R. (d₆-DMS0)

6: 2,22

, 2s)

2,68/

⁽' ^2s)

5,70

8,86 (1H, s) · .·... '

Herstellungsbeispiel 4 " '

Herstellung von S-Methyl-(5~formamido-1_/2,4~thiadiazol<-3-yl)~

thioglyoxylat [ _____

Eine Mischung von 0, 85 g 5~Formamido~3-(2~methylthio«2~methyl« sulfinylacetyl)«!,2,4~thiadiazol und 0,2 g Natriumperjodat in 10 ml Eisessig wurde 45 Minuten lang bei 70 C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde eingedampft und der Rückstand wurde in einem Gemisch von Äthylacetat und Wasser gelöst. Die Mischung wurde mit einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung auf pH 7 eingestellt und mit einer wäßrigen Natriumthiosulfat<lösung behandelt. Die organische Schicht wurde abgetrennt/ Über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde mit einem Gemisch von Diäthyläther und Petroläther verrieben, wobei man 280 mg der Titel« verbindung erhielt, F. 186 bis 187 C

IcR* (Nujol):'3100, 1680, .1660 cm""¹

N.M.R. (d,-DMSO) ο

6 : 2,55 (3H₇S), 8,95 (IH₇ s)

Herstellungsbeispiel 5 .

Herstellung von 2~Methoxyimino'"2~(5«formamido~1,2_/4'«thia-

diazol«-3~yl)essigsQU-re (syn-Isomeres) ;

Eine Mischung von 231 mg S~Methyl-(5~formamido~1,2,4-thiadiazol~3~yl)thioglyoxylat in 2 ml Methanol und 3,5 ml einer Ί η wäßrigen Kaliumhydroxidlösung Wurde 1 Stunde lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Mischung wurde mit 1 η Chlor« vasserstoffsäure auf pH 7,6 eingestellt danach wurden 90 mg O^Methylhydroxylaminhydrochlorid zugegeben und es wurde 30 Minuten lang bei Umgebungstemperatur gerührt«,. Die Reaktions« mischung wurde mit einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung neutralisiert und eingeengt zur Entfernung des Methanols_e Die eingeengte wäßrige Lösung wurde mit Chiorwasserstoffsäure auf pH 4 eingestellt und mit Äthylacetat gewaschen» Die wäßrige Schicht wurde mit Chlorwasserstoffsäure auf pH 1 eingestellt, mit Natriumchlorid gesättigt und mit Äthylacetat extrahierte Der Extrakt wurde zur Trockne eingedampft und der-Rückstand wurde mit Diäthyläther verrieben, durch Filtrieren gesammelt und dann getrocknet, wobei man 80 mg der Titelverbindung erhielt, F. 185 bis 186⁰C₆

I.R. (Nujol): 3150, 1720, 1690 cm"¹ .

N.M.R₉ (d₆-DMS0) .δ : 3,98 (3H, s), 8,84 (1H, s) ν

"-*- 22811

Herstellunqsbeispiel 6 Herstellung von ^- azol-3-yl)essiqsäure (syn-I some res)

Eine Mischung von 3,2 g 5~Formamido-3-(2-methylthio-2-methyl~ sulfinylacetyl)-1,2,4-thiadiazol und 0,8 g Natriumperjodat in 32 ml Eisessig wurde 45 Minuten lang bei 70 C gerührt. Die dabei erhaltene Mischung wurde eingedampft und der Rückstand wurde mit n~Hexan gewaschen und dann wurden 20 ml Methanol und 40 ml einer 1 η wäßrigen Kaliumhydroxidlösung zugegeben« Die Lösung wurde 1 Stunde lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit 1 η Chlorwasserstoffsäure auf pH 8 eingestellt, danach wurden 0,96 g O-Methy!hydroxy laminhydrochlqrid zugegeben und es wurde eine Stunde lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung neutralisiert und eingeengt zur Entfernung des Methanols. Die dabei erhaltene wäßrige Lösung wurde mit Äthylacetat gewaschen, mit 10 T&Lger Chlorwasserstoffsäure auf pH 1 eingestellt, mit Natriumchlorid gesättigt und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, eingedampft und der Rückstand wurde mit Diisopropyläther verrieben, wobei man 1,02 g der Titelverbindung erhielt, F. 185 bis 186°C.

Herstellungsbeispiel 7 ; r '

Herstellung von 2-Methoxyimino-2-(5-amino-l_/2_/4-thiadiazol-

3-yl)essigsäure (syn-Isomeres) ^:

Eine Lösung von 1,4 g 2-Methoxyimino-2-(5-formamido-l,2_J4-thiadiazol-3-yl)essigsäure (syn-Isomeres) in 19,1 ml einer 1 η wäßrigen Natriumhydroxidlösung wurde 1 Stunde lang auf

,- 37 -

50 bis 55 C'erhitzt. Zu der Lösung wurden 1,9 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsciure unter Kühlen in einem Eisbad zugegebene Die Mischung wurde mit Natriumchlorid gesättigt und mit Äthylacetat extrahiert» Der Extrakt wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde mit Diäthyläther verrieben, wobei man O₁9 g der Titelverbindung erhielt, F. 180 bis 182°C (Zers.)·

I_eR. (Nu j öl): 3450, 3250, 3100, 1715, 1610, 1530 cm"¹

N₉M.R. (d₆~DM$0)

: 3,90 (3H, 's), 8,10 (3H, breit s) Herstellungsbeispiel 8 " . '

Eine Mischung von 10 g 5~Formamido-3~(2-methylthio-2~methylsulfinylacetyl)-1_x2,4«thiadiazol und 2,0 g Natriumperjodat in 50 ml Eisessig wurde 50 Minuten lang bei 70 C gerührte Die Lösung wurde eingedampft und der Rückstand wurde mit h-Hexan gewaschen. Zu dem Rückstand wurden 160 ml einer 1 η wäßrigen Natriumhydroxidlösung zugegeben und die Mischung wurde 1 Stunde lang bei Umgebungstemperatur gerührt,, Zu der Reaktionen mischung wurden 3,5 g O-Äthylhydroxylaminhydrochlorid zugegeben und die Lösung wurde mit 10 %iger Chlorwasserstoffsäure auf pH 3 bis 4 eingestellt und dann 1 Stunde lang bei Umgebungstemperatur gerührt«. Nachdem ein unlösliches Materials abfiltriert worden war, wurde das Filtrat mit Äthylacetat gewaschen, mit 10 /?iger Chlorwasserstoff säure' auf pH 1 eingestellt und mit Äthylacetat extrahierte Der Extrakt wurde über Magnesium-

·" 38 ·»

sulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde mit einem Gemisch von Diäthylather und Diisopropyläther verrieben, wobei man 4,5 g 2-Xthoxyimino~2-(5-formamido-1_/2_/4 thiadiazol~3~yl)essigsäure (syn-Isomeres) erhielt, F_e 165 bis 168°C (Zers.)*

I.R.'(NuJoI): 3450, 3170, 3050, 1730, 1690, 1595, 1565 cm"¹

N.M.R.- (d₆ b : 1,30 (3H, t, J=7Hz), 4,30 (2H, q, J=7Hz), 8,87 (IH, s)

Herstellunqsbeispiel 9 .

Auf ähnliche Weise wie in dem Herstellungsbeispiel 8 wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:

(1) 2-Propoxyimino-2-(5~formamido-1,2,4-thiadiazol-3-"yl)~ essigsäure (syn-*Isomeres), F. 168 ~ 170 C (Zers.).

LR. (Nujoi): 3250, 3140, 1720, 1690, f ·

1590, 1530 cm""¹ N.M.R. (d₆-DMS0)

h : 0,90 (3H, t, J=6Hz), 1 \4-1,9 (2H, _m), 4,17 (2H, t, J=OHz), 8,85 (IH, s)

(2) 2-Isopropoxyimino~2~(5-formamido-1_/2,4~thiadiazol-3"yl)-essigsäure (syn~Isomeres), F. 180 « 182°C (Zers„).

I.R. (Nu j öl): 3230, 1720, 1690, 1590, 1530 cm"¹ N.M.R. Cd₆-DMSO)

δ : 1,25 (6H, d, J=6Hz), 4,2-4,7 (IH, m), 8,85 (1H, s). - ' _;

Herste!lungs beispiel 10

Eine Mischung von 4,4 g 2~Äthoxyimino~2-(5«formamido-1_/2_/4~ thiadiazol-3~yl)essigsäure (syn~Isomeres) und 54 ml einer 1 η wäßrigen Natriumhydroxidlösung wurde 2 Stunden lang bei 50 bis 55 C gerührte Die Mischung wurde in einem Eisbad gekühlt₇ mit 5,4 ml Chlorwasserstoffsäure angesäuert und mit Äthylacetat extrahierte Der Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampfte Der Rückstand wurde mit Diäthylather verrieben, wobei man 2,92 g 2~Äthoxyimino~2-(5~ amino~1^2_J4^thiadia2ol~3-yl)essigsäure (syn^Isomeres) erhielt, F. 168 ~ 17O⁰C (Zers.)_o

I_eRe (Nu j öl): 3450, 3370, 3250, 315O_x 1665, 1610, 1530 cm"¹

N.M.R. (d₆-DMS0)

& : 1,22 (3H, t, J=7Hz), 4,17 (2H, q, J=:7Hz)₇ 8,17 (2H, breit s)

Herstellungsbeispiel 11

Die nachfolgend angegebenen Verbindungen wurden auf ähnliche Weise wie in dem Herstellungsbeispiel 10 angegeben hergestellt: 2~Propoxyimino~2~(5~amino-l_f2,4~thiadiazol~3~yl)~· essigsäure (syn-Isomeres), F«. 100 ~ 103°C {Zers_e)_e 1.R₆ (Nu j öl): 3620, 3520_f 3350, 3120_f 2600,

2500, 1720, 1620, 1550 cm"¹ N.MoR. (d₀-DMSO)

S i 1.,OO (3H, t, J=OHz), 1,3-2,0 (2H, m),

4,13 (2H, t, J=OHz), 8,17 (2H_f breit, s)

22 81 12

(2) 2-Isopropoxyimino-2-(5~amino-l,2,4-thiadiazo 1·~3~νΐ)— essigsäure (syn-Isomeres), F. 152 - 155 C (Zers·). I.R. (Nujol): 3450, 3300, 3200,- 1730, :

1620, 1530 cm"¹ .N.M.R. Od₆-DMSO)

6 : 1,22 (6H, d, J=OHz), 4,1-4,6 (IH, m),

8,20 (2H, breit s) .

Herstellungsbeispiel 12

1,) Eine Mischung von 8,15 g N-Hydroxyphthalimid, 5₇05 g Triäthylamin, 60 ml N,N-Dimethylformamid und 8,05 g l~Brom-2~ cyclohexen wurde 3₇5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührti Die Reaktionsmischung wurde in 300 ml Wasser gegossen. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt, nacheinander mit Wasser und n~Hexan gewaschen und dann getrocknet^ wobei man 9,8 g N«(2-Cyclohexen»-l-yloxy)phthalimid erhielt, F. 87⁰C.

I.R. (Nuiol): 1770, 1720, 1610 cm"¹ r

N.M.R. Xd₆-DMSO^ ): 1,50-2,17 (6H, m), 4,60-4,77 (IH, m), 5,73-6,27 (2H, m), 7,90 (4H, s)

2.) Eine Mischung von 58,2 g N-Hydroxyphthalimid, 36,9 g l-Chlor^-cyclopejiten und 53,9 g Triethylamin in 370 ml Acetonitril wurde auf ähnliche Weise wie in dem obigen Abschnitt (l) angegeben behandelt, wobei man 56,5 g N-(2-Cyclopenten-1-yloxyphthalimid erhielt.

I_eR_e (Nujol): 1780, 1730, .1610 cm"¹

N.M.R. Cd₆-DMSO₇S): 7,92 (4H, s), 6,28 (lH,m),

~6,00 (IH, m), 5,42 (IH, m), 2,9-1,98 m)

Herstellungs beispiel 13 .

1«) Eine Mischung von 22,9 g N-(2~Cyclopenten-M'-yloxy)phthal-. imid und 4,75 g Hydraziη hydrat in 115 ml Äthanol wurde 5 Minuten lang unter Rückfluß erhitzt« Die Reaktionsmischung wurde filtrierte Das Filtrat, das (2~Cyclopenten-l~yl)oxyamin ent« .hielt, wurde zu einer Lösung von 22,4 g Natrium--(5»form'-amido-l_/2_/4-thiadiazol~3"yl)glyoxylat in Wasser· zugegeben,, Die Mischung wurde mit 10 %iger Chlorwasserstoffsäure auf pH 2 eingestellt, 2 Stunden lang gerührt und dann eingeengt. Das Konzentrat wurde mit 10 ^iger Chlorwasserstoffsäure auf pH 1 eingestellt. Die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt und getrocknet, wobei man 20,0 g .2-(2~Cyclopenten~l-yi)-' oxyimino~2«(5-formamido~1,2,4-thiadiazoi«3«yl)essigsäure (syn~ Isomeres), erhielt, F, 150 C (Zers_e).

I_eR_e (Nu j öl): 3400, 3100, 1720, 1690, 1540 cm*"¹ N_eM_eR_o (d₆-DMS0, S): -1,80-2,50 ( 4H, m), 5,30-5,50 ClH₇ m), 5,83-6,30 (2H, m), 8,90 (IH, s)

2«) Eine Mischung von 7,29 g N~(2-CycIohexen«!-yloxy)phthai« imid und 1,5 g Hydrazinhydrat in 40 ml Äthanol wurde 5 Minuten

-« · ' -

lang unter Rückfluß erhitzt«, Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt und filtriert, wobei man das Filtrat erhielt, das (2-

V 42 «

228112 1

Cyclohexen~l~yl)oxyamin enthielt (Filtrat A).

Andererseits wurde eine Mischung von 6,93 g S-Methyl~2-(5-formamido-1,2,4-thiadiazol-3-yl)thioglyoxylat in 90 ml einer 1 η wäßrigen Natriumhydroxidlösung 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung, die Natrium« 2-(5~formamido-l,2,4<-thiadiazol-3-yl)glyoxyiat enthielt, wurde mit 10 $ager Chlorwasserstoffsäure auf pH 7 eingestellt und das Filtrat A wurde zugegeben und dann wurde der pH-Wert mit 10 ^iger Chlorwasserstoffsäure auf 3 eingestellt. Die Mischung wurde 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt» Die Reaktionsmischung wurde eingeengt und zu dem Konzentrat wurde Athylacetat zugegeben. Die Mischung wurde mit 10 zeiger Chlorwasserstoffsäure auf pH 1 eingestellt. Die Niederschläge wurden durch FiI-trieren gesammelt, wobei man 2,5 g 2-(2-Cyclohexen-1-yi)oxyimino~2-(5-formamido-l,2_/4-thiadiazol-3-yl)essigsäure (syn-Isomeres) erhielt. Andererseits wurde die Athylacetatschicht yon dem Filtrat abgetrennt und eingedampft. Der Rückstand wurde mit Diäthylather verrieben, wobei man 1,5 g der gleichen gewünschten Verbindung erhielt, Gesamtausbeute 4,0 g, F« 190 192°C (Zers.).

I.R. (Nujol): 3550, 3400, 3200, 2500, 1690,

1590, 1540 cm"¹ N.M.R. Cd₆-DMSO)₇S): 1,5-2,3 (6H, m), 4,73-5,0 .

(IH, m),. 5,76-6,23 (2H, m), 8,97 (IH, s), 13,60 (IH, breit s)

3.) Zu einer Lösung von 11,2 g Natriumhydroxid in 140 ml Wasser wurden 27 g S~Methyl~2-(5-formamido-l_/2,4-thiadiazol~3-yl)·-. thioglyoxylat bei .10 C zugegeben und die Mischung wurde 30 Minu·

ten lang bei 20 C gerührt«, Die Regktionsmischung, die Natrium-2~(5-formamido-'1 ,2,4~thiadiazol~3«yl)glyoxylat enthielt, wurde gekühlt, mit 10 T&ger Chlorwasserstoff säure auf pH 7 eingestellt und es wurde eine Lösung von 15,3 g Cyclopentyloxyamin in 150 ml Äthanol zugegebene Die· Mischung wurde mit 10 /Siger Chlorwasserstoff säure auf pH 3 eingestellt und I₇5 Stunden lang gerührt» Die Reaktionimischung wurde mit einer wäßrigen Natriumbicarbonat« lösung auf pH 7 eingestellt und· dann eingedampft zur Entfernung des Äthanols« Der Rückstand wurde mit Äthylacetat gewaschen. Zu der wäßrigen Schicht wurde Äthylacetat zugegeben und die Mi~ schung wurde mit 10 /£iger Chlorwasserstoffsäure auf pH 1 eingestellte Die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt, wobei man 3,99 g 2-Cyclopentyloxyimino"2«-'(5-formamido-1_J.2_/4--thiadiazol~3«yl)essigsäure (syn-Isomeres) erhielt« Das Fil~ trat wurde mit Äthylacetat extrahiert und der Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und dann eingeengte Die Nie« · derschläge wurden durch Filtrieren gesammelt und mit Diäthyl«- äther gewaschen, wobei man 8,1 g der gleichen gewünschten Verbindung erhielt, Gesamtausbeute 12,09 g, F« 180 - 185 C (Zers_e). I_eR. (Nu j öl): 3130, 3040, 2680, 2610, 2520,

1720, 1690, 1660, 1600, 1550cm"¹ N.M.R. Cd₆-DMSO,'S): 1,33-2,10-(8H, m), 4,67-5,0 (IH, m), 8,88 (IH, s), 13,50 (1H, s) _;

Herstellungsbeispiel 14

Eine Mischung von 20,0 g 2~(2~Cyclopenten~1-yl)oxyiniino«2-(5-iformamido~1,2_/4~thiadiazol-3~yl)essigsäure (syn-Isomeres) und

·.- 44 -

200 ml einer 1 η wäßrigen Natriumhydroxidlösung wurde 1 Stunde lang bei 50 bis 55 C gerührt. Die Reaktionsisischung wurde gekühlt,-mit 10 7&iger Chlorwasserstoffsäure auf pH 7 eingestellt und es wurde Äthylacetat zugegebene Die Mischung wurde mit 10 zeiger Chlorwasserstoffsäure auf pH 1 eingestellt und mit Äthyl« acetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer gesättigten wäß<» rigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft» Der Rückstand wurde mit Diisopropyläther pulverisiert, wobei man die 2-(2~Cyclopenten-1~yl)oxy·-' imino«-2~(5-amino«1_/2,4«'thiadia2ol-3-yl)essigsäure (syn-Isomeres) .erhielt, F_e 150°C (Zers.).

I.R, (Nu j öl): 3300, 3150, 1710, 1620, 1520 cm"¹ N.M_CR. Cd₆-DMSO, 6): 1,80-2,50 (4H,- m); 5,30-5,50 (IH, m), 5,83-6,30 (2H, m), 3,20 <2H, s)

Herstellungsbei spiel 15

Die nachfolgend angegebenen Verbindungen wurden auf ähnliche Weise wie in dem Herstellungsbeispiel 14 angegeben hergestellt: 0) 2-(2«Cyclohexen-l-yl)-oxyimino-2-(5~amino~1,2_/4~thiadiazol-3«yl)-essigsäure (syn«Isomeres), F« 173°C. IeR. (Nu j öl): 3400, 3300, 3200, 1720, 1620, 1600, 1520 cm"¹

N.M.R. (d^DMSO^): 1,50-2,17 (6H, m);.4_#53-4,83 (IH, m), 5,57-6,13 (2H, m), 8,18

(2H, s) ;

(2) 2-Cyclopentyloxyimino~2-(5-amino-1,2,4~thiadiazol-

3-yl)essigsäur.e (syn«Isomeres), F. 160 - 165°C (Zers_e). • . -I.R. (Nujol): 3470/ 3290, 3200, 2400, 1715,. . . 161-5, 1600, 1520 cm"¹

.- 45 -

N.M.R.-Cd₆-DMSO₁S): 1,17-2,10 (8H₇ m), 4,60-4,97 CiH, m), 8,22 (2H, s)

Herstellungsbeispiel 16.

Eine Mischung von 10 g 5-Forhiamido-3-(2-methylthio-2-methylsulfinylacetyl)-l,2,4~thiadiazol und 2,0 g Natriumperjodat in 50 ml Eisessig wurde 50 Minuten lang bei 70 C gerührt« Die Lösung wurde eingedampft und der Rückstand wurde mit n« Hexan gewaschene Zu dem Rückstand wurden 160 ml einer 1 η wäßrigen Natriumhydroxidlösung zugegeben und die Mischung wurde 1 Stunde lang bei Umgebungstemperatur gerührt.'.Zu der Reak<tionsmischung wurden 4,31 g O-Allylhydroxylaminhydrochlorid zugegeben und die Lösung wurde mit 10.Jäger Chlorwasserstoff» säure auf pH 3 bis 4 eingestellt und dann 1 Stunde lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Nachdem ein unlösliches Material abfiltriert worden war, wurde das Filtrat mit Äthylacetat gewaschen, mit 10 ^iger Chlorwasserstoffsäure auf pH 1 einge« stellt und mit Äthylacetat extrahiert» Der Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft« Der Rückstand wurde mit einem Gemisch von Diäthyläther und Diisopropyläther verrieben, wobei man 5,6 g 2~Allyloxyimino«2« (5~formamido-T,2,4-thiadiazo1-3-yl)essigsäure (syn-Isomeres) erhielt, F. 169 - 172°C (ZersJ.

I.Re (Nujol): 3130, 2500, 1720, 1690, 1590, 1550 cm"¹

.N.M.R. (d₆~DMS0) ,

S: 4",79 (2H₇ d, J=OHz), 5,l-5,,6 (2H, m), 5,8-6,4 (IH, m), 8,88 (IH/.s)

28112 ί

j-Jerstellungsbeispiel 17

Die nachfolgend angegebenen Verbindungen wurden auf ähnliche Weise wie in dem Herstellungsbeispiel 16 angegeben hergestellt

2«(24^Jropinyloxyimino)«2~(5-"formamido-1,2_/4-thiadiazol 3«yl)essigsäure (syn-Isomeres), F. 150 - 155 C (Zer.s«) I _eR_e (Nu j öl); 3570, 3360/3260, 3120/ 1720,

167O₇ 1550, 1530 cm"*¹ N.MoRo (d^-DMSO)

hi 3,55 (IH, t, J=2Hz)/4_/88 (2H₇ d, J=2Hz), 8,85 (IH₇ s)

(2) 2~Hydroxyimino-2~£5~formamido-1_/2_/4~thiadiazol~3-yl)-essigscure (syn-Isomeres), F« 240 - 241 C (Zers_e). I.R. (Nujol): 3550, 3460, 1665, 1635₇ 1560 cm"¹

Herstellungsbeispiel 18

Eine Lösung von 6,64 g S-Methyl~(5~formamido-1j2,4-thiadiazol~ 3~yl)thioglyoxylat in 80 ml einer 1 η wäßrigen Natriumhydroxidlösung wurde mit 10 /oiger Chlorwasserstoffsäure auf pH'8,5 eingestellt und 30 Minuten lang bei Umgebungstemperatur gerührt_e Andererseits wurde eine Mischung von 8,78 g N-'(2_/2_/2~Trifluor« äthoxy)phthalimid und 1,7 g Hydra zi η hydra t in 40 ml Äthanol 5 Minuten lang unter Rückfluß erhitzt und dann in einem Eisbad gekühlt» Die dabei erhaltenen Niederschläge wurden abfiltriert und mit Äthanol gewaschen» Das Filtrat.und die Waschwässer wurden miteinander vereinigt und die kombinierte Lösung, die

0-(2,2,2~Trifluorothyl)hydroxylamin enthielt, wurde zu der "obigen-wäßrigen Lösung zugegeben,, Die Mischung wurde mit 10 7&ger Chlorwasserstoffsäure auf pH 3 bis 4 eingestellt und· 1,5 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Lösung wurde mit einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung neutralisiert, im Vakuum auf die Hälfte ihres Volumens eingeengt und mit Äthylacetat gewaschen« Die wäßrige Lösung wurde mit 10 zeiger Chlorwasserstoffsäure angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert« Der Extrakt wurde über*Magnesiumsulfat getrocknet, zur Trockne eingedampft und der Rückstand wurde mit Diisopropyläther ver« rieben, wobei man 2,46 g 2-(2,2₇2-Trifluoräthoxyimino)-2-(5~formamido-1_/2,4«thiadiazol~3-yl)essigsäure (syn-Isomeres)· erhielt, F_e 180 - 185°C (Zers.)·

N.M.Ro (d₆~DMS0) .

S: 4,80 und 5,07 (2H₇ ABq, J=9Hz), 8,85 (IH, s)

19,

Die nachfolgend angegebene Verbindung wurde auf ähnliche Weise wie in dem Herstellungsbeispiel 18 angegeben hergestellt: 2-Methylthiomethoxyimino~2-(5-formamido«l,2_/4«thiadiazol-3-yl)essigsäure (syn-Isomeres), F. 146 - 148°C (Zers_e)

I.R. (Nujpl): 3300, 2600, 2550, 1730, 1705, • . 1680, 1600, 1530 cm*"¹

N.M.R. (d₆~DMS0)

6: 2,23 (3H, s), 5,40 (2H, s), 8,87 (IH₇'s)

Herstellungsbeispiel 20 _ . '

Eine Mischung von 6 g S~Methyl-(5~formamido-l_/2_/4-thiadiazol-3-yl)thioglyoxylat und 50 ml einer wäßrigen Lösung von 4,2 g Natriumhydroxid wurde 1 Stunde lang bei 50 bis 55 C gerührt. Die Mischung wurde auf Umgebungstemperatur abgekühlt und mit 10 ^iger Chlorwasserstoffsäure, auf pH 7 eingestellt. Andererseits wurde eine Mischung von 12,9 g N-(Athoxycarbonylmeth~ oxy)phthalimid und 2_r08 g Hydrazinhydrat in 60 ml Äthanol 5 Minuten lang unter Rückfluß erhitzt und in einem Eisbad gekühlt. Ein dabei erhaltener Niederschlag wurde abfiltriert und mit Äthanol gewaschen» Das Filtrat und die Waschwässer wurden miteinander vereinigt·und die kombinierte Lösung, die 0~(Äthoxy~ carbonylmethyl)hydroxylamin enthielt, wurde zu der obigen wäßrigen Lösung zugegeben. Die Mischung wurde mit 10 zeiger Chlorwasserstoffsäure auf pH 3 bis 4 eingestellt und 1,5 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Lösung wurde mit einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung neutralisiert, auf die Hälfte ihres Volumens im Vakuum eingeengt und mit Äthylacetat gewaschen« Die wäßrige Lösung wurde mit 10 zeiger Chlorwasserstoffsäure angesäuert und mit Äthylacetat' extrahiert. Der Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, zur Trockne eingedampft und der Rückstand wurde mit Diisopropyläther verrieben, wobei man 1,8 g 2-Äthoxycarbonylmethoxyimino«2-(5-amino~1,2,4-thiadiazol-3-yl)essigsäure (syn-Isomeres) erhielt, F. 135« 140°C (Zers.). .. ' I.R. (Nu j öl): 3500, 3330, 3210, 2670, 2550, 1740,

1610_f 1540 -cm"¹ N.M.R. (cL~DMS0)'

. - § : 1,24 (3H₇ t, J=7Hz), 4,14 (2H₇ q, J=7Hz),

4,80 (2H, s), 8,15 (2H, breit s)

Herstellungsbeispiel 21

Die nachfolgend angegebene Verbindung wurde auf ähnliche Weise wie in dem Herstellungsbeispiel 20 angegeben hergestellt:

2~(l~Äthoxycarbonyi-l-methyläthoxyimino)~2~(5-amino-1j2_/4·-' thiadiazol~3-yl)essigsäure (syn-Jsomeres)_? F« 165 - 168 C

I.R. (Nujol): 3450, 3350, 3240, 1750, 173O₇ 1630, 1530 N.Me'Rc (d^-DMSO)

S: 1,1.8 (3H, t, J=7Hz), 1,50 (6H, s), 4,15 (2H, q, J=7Hz), 8,23 (2H, breit s)

Herstellungsbeispiel 22

Die nachfolgend angegebenen Verbindungen wurden auf ähnliche Weise wie in d.em Herstellungsbeispiel 14 angegeben hergestellt:

(1) 2-Allyloxyimino-2~(5~amino-l_/2,4-thiadiazol~3-yl')essig-' säure (syn-Isomeres), F. 93 - 95 C (Zers.). IoR_e (Nujol): 3430, 3100, 1710, 1615, 1525 cm*"¹ N.M.R. (d₆-DMS0)

5: 4,72 (2H, d₇ J=OHz), 5,1-5,5 (2H, m), 5,7-6,3 (IH, m), 8,17 (IH, breit s)

(2) 2-(2«Propinyloxyimino)~2~(5-amino-.l,2_#4~thiadiazol«3«yl)-. essigsäure (syn-Isomeres),. F« 155 - 157 C (Zers*)

22 8112 t

I.R. (Nujol): 3500, 3310, 3160, 260O₇ 2480,

1745, 1610, 1535 cm"¹ N.M.R. Cd₆-DMSO)

6: 3,53 (IH, t, J=2Hz), 4,87 (2HZd, J=2Hz), 8^23 (2H₁. breit s)

(3) 2-(2,2,2«Trifluoräthoxyimino)r2-(5-qmino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)essigsäure (syn~Isomeres), F. 140-143 C (Zers,). I.R. (Nu j öl): 3450, 3350, 3260, 1745, 167O₁

1645, 1615, 1515 cm"¹ N₉M_eR. (d₆-DMS0)

5: 4,72 und 4,95 (2H, ABq, J=9Hz), 8,25 (2H, breit s) .

(4) 2-Metnylthiomethoxyimino-2-(5-amino-1_/2_/4-thiadiazol-3-yl)essigsäure (syn^Isomereis), F, 140 - 143 C (Zers.). I.R. (Nujol): 3500, 3300, 3150, 2670, 2580,

1740,1615,1605,1530 cm"¹

N.M.R. (d₆«DMS0) >*

S-. 2,22 (3H, s), 5,33 (2H, s), 8,20 (2H, breit s)

(5) 2-Trityloxyimino-2-(5«amino-1,2,4-thiadiazol~3-yl)-essigsöure (syn-Isomeres), F, 173 - 174 C (Zers_e)_ö I.R. (Nu j öl): 3450, 1735, 1620, 1540 cm"¹ N.M.R. (d₀-DMS0)

S: 7,35 (15H, s), 8,22 (2H, sj·

Herstellungsbeispiel 23

Zu einer Mischung von 9,5 g 2«-Hydroxyimino~2*-(5~formamido-1,2,4-thiadiazol-3~yl)essig3äure (syn-Isomeres) und 80 ml

Dimethylformamid wurden unter Rühren bei Umgebungstemperatur 22,8'g Tritylchlorid zugegeben und nach 3-minütigem Rühren wurden 4,1 g Triethylamin portionsweise zugegebene Die dabei erhaltene Mischung wurde 10 Minuten lang gerührt und ec wurden 250 ml Äthylacetat zugegebene Die Mischung wurde 3 mal mit Wasser und mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Zu dem Rückstand wurden 50 ml einer wäßrigen- Natriumbicarbonatlösung und 100 ml Diisopropylather zugegeben. Die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt und die-wäßrige Schicht in dem Filtrat wurde abgetrennte Die gesammelten Niederschläge wurden in der abgetrennten wäßrigen Schicht suspendiert und es wurde Äthylacetat zugegeben«, Di.e Mischung wurde mit 10 zeiger Chlorwasserstoffsäure auf pH 2 eingestellt und mit Äthylacetat extrahierte Der Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit Hexan gewaschen, wobei man 17,1 g 2~Trityloxyimino-2-(5~formamido-»1_/2_/4-thiadiazol-3-yl)essigsäure (syn~Isomeres) erhielt, F» 175 - 176 C (Zers·).

I.R. (Nu j öl): 3180, 3070, 1700, 1600, 1540 cm"¹ N.M.R. .Cd₆-DMSO)

δ: 7,35 (15H, s), 8,83 (lH, s), 13,52 (1H, breit s)

Herstellungsbeispiel 24

Die nachfolgend angegebenen Verbindungen wurden auf ähnliche Weise wie in dem Herstellungsbeispiel 12 (l) angegeben hergestellt:

- «- 22 81 12

N-(i«-t-Butoxycarbonylb'thoxy)phthalimicl, F« 80 - 82 C. -N.M.R;Cd₆-DMSO, (S ): 1,42 (9H, s), .

1,48 (3H, d, J=7Hz), 4,72 (IH, q, J=7Hz),

7.86 (4H, s)

(2) N-(l-t-Butoxycarbonyl*1-methyläthoxy)phthalimid₇ F. 96 - 100°C.

N.M.R. Cd₆-DMSO₇^): 1,42 (9H, s), 1,48 (6H, s), '

7.87 (4H, s)

(3) N-(1-Benzyloxycarbonyläthoxy)phthalimid_/ F. 65 - 68 C

I.R. (Nujol): 1790, 1740, 1450, 1210, 1190,

1110, 1080, 980, 880, 735, 700 cm"¹

(4) N-(2-0xo~3-tetrahydrofuryloxy)phthalimid_/ F. 140 ~ 142°C.

I.R. (Nujol): 1785, 1760, 1720, 1605, 1215, 1185, 870, 695 cm""¹

Herstellungsbeispiel 25 ·

Die nachfolgend angegebenen Verbindungen wurden auf ähnliche Weise v/ie in dem Herstellungsbeispiel 20 angegeben hergestellt:

2-(t-Butoxycarbonylmethoxyimino)-2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3"yl)-essigsäure (syn~Isomeres), F„ 150 « 155°C (Zers.)

I.R. (Nujol): 3420, 3230, 3100, 1725, 1610, 1530 cm"¹ N.M.R_e (DMSO^d₆, 6): 1,45 (9H, s), 4,70 (2H, s), 8,12 (2H, breit s)

(2) 2-(i-t~Butoxycarbonyläthoxyimino)-2-(5»<3mino-l_/2,4-thiadiazol^3-=yl)~essigsäure (syn-Isomeres), F, 155 156°C (Zers.)

.- 53 -

I,R. (Nujol): 3400, 3300, 3200, 1720, 1710,

1620_f 1520 cm"¹ '

N.M.R. (D₆-DMSO, 5): 1,2-1,7 (12H, m), 4,72 (IH, q, J=7Hz), 8₇2 (2H, breit s)

(3) 2«(i-t~Butoxycarbonyl^l-methyläthoxyimino)-2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol~3~yl)essigsäure (syn-Isomeres), F. 180 - 181°C (Zerse). "

I .R. (Mu j öl): 3400, 3300, 3200, 1745, 1715,

1630> 1530 cm*"¹ NcM.Ro (d₆~DMS0,£): 1,38 (9H, s), 1,43 (6H, s),

8,15 (2H, breit s) . '

(4) 2,-(i-Berizyloxycarbonyläthoxyimino)~2-(5-amino-1_/2,4-' thiadiazol-3-yl)essigsäure (syn«Isomeres), F_e 129 — 133 C

I.R, (NuJoI)ι 3300, 3200, 1720, 1620, 1530 cm"¹ . N.M.R. (DMS0~d₆, S): 1,45 (3H, d, J=OHz), 4,97 > (IH₁ q, J=OHz), 5,18 (2H, s), 7,31 (5H, s),

8,17 (2H, breit s) _;;

Herstellungsbeispiel 26

64,8 g S-Methyl-(5-formamido-1,2,4-thiadiazol»3-yl)-thioglyoxylat und 1~Carboxy-3«hydroxypropoxyamin, das hergestellt worden war durch Kochen unter Rückfluß einer Mischung von 65,0 g N~(2-0xo«3-tetrahydrofuryloxy)phthalimid_/ 50 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure und 200 ml Wasser für einen Zeitraum von 1 Stunde, wurden auf ahnliche Weise wie in dem Herstellungsbeispiel 20 angegeben behandelt, wobei man 33,2 g 2~(i-Carboxy~3~hydroxypröpoxyimino)~2~(5~amino"1,2_/4-

L 54 -

thiadiazol-3-yl)essigsäure (syn-Isomeres) erhielt, F. 186 188°C (Zers·).

I.R« (Ny j öl): 3400, 3250, 310O₇ 1710,1620,

1540 cm*"¹ N.M.R. (DMSO-Cl₆, S ): 1,73-2,10 (2H, m), 3,50 (2H₇

t, J=OHz), 4,73 (IH, t, J=6Hz), 8,13 (2H, s)

Herstellungsbeispiel 27 . .. -.·..

Zu einer Lösung von 33,0 g 2-(i-Carboxy~3~hydroxypropoxyimino)~ .2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol~3-yl)essigsäure (syn-Isomeres) in 2,8 1 Methanol wurden 120 g wasserfreies Magnesiumsulfat und 60 g Essigsäureanhydrid zugegeben. Die Mischung wurde 30 Minuten lang bei Umgebungstemperatur gerührt, filtriert und das Filtrat wurde zur Trockne eingedampfte Der Rückstand wurde in 200 ml Aceton verrieben und es wurde 1 1 Äthylacetat zugegeben» Die Mischung wurde 1 Stunde lang bei Umgebungstemperatur gerührt und die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt und mit Äthylacetat gewaschen»

Die Niederschläge wurden in 200 ml Wasser gelöst und dann wurden 500 ml Äthylacetat, 200 ml Aceton und 40 ml 6 η Chlorwasserstoffsäure zugegeben. Eine organische Schicht wurde abgetrennt und die wäßrige Schicht wurde mit Äthylacetat extrahiert. Die organischen Schichten Wurden miteinander verinigt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in Diäthyläther verrieben, filtriert und mit Dii.sopropyläther gewaschen, wobei man 26,5 g 2~(2«0xo-3-tetrahydrofuryloxyimino)-2~(5~amino-l,2,4-thiadiazo1~

3-yl)essigsöure (syn-Isomeres) erhielt, F₆ 185 - 187 C (Zers.)_e I.R. (Nujol): 340Oj 330O₇ 3200, 1775, 173O₇

1640, 1605, 1535 cm*"¹

N.M.R* (Cl₆-D₁MSO₇ Γ): 2,27-2,70 (2H, m), "4,17-4,50 (2H, m), 5,27 (IH, t, J=8Hz)/ 8,22 (2H, s)

Herstellungsbeispiel 28

Die nachfolgend angegebene Verbindung wurde auf ähnliche Weise wie in dem Herstellungsbeispiel 20 angegeben hergestellt;

2-Met hoxy car bon y lmet hoxyi mi no-2- ( 5-a mi no-1, 2_S 4-t hia dia zo 1~ 3-yl)essigsäure (syn-Isomeres), F«, 190 - 193 C (Zers·)« !•Rc (Nujol): 338Ö,'3280, 3180, 1750, 1710,

1610, 1510, 1260, 1230 cm""¹

N.M.R. (DMSO-Cl₆, S ): 3,73 (3H, s), 4,87 (2H₇ s), 8,2 (2H, bs)

jferstellunqsbeispiel 29

Die nachfolgend angegebene Verbindung wurde auf ähnliche Weise wie in dem Herstellungsbeispiel 30 angegeben ^hergestellt:

7~[2-(Cyclopentyloxyimino-2-(5~amino"1,2,4-tiiiadia2ol-3-yl)« acetamidoDcephalosporansäure (syn-Isomeres), F, 140 - 145 C (Zers.).

I.Ro (Nujol): 3480, 3370, 3250, 1785;

1730, 1680, 1630, 1530 cm"¹ NcMeR. (Ci₆-DMSO,·δ )i 1,33-2,17 (8H, m), • . 2,03 (3H, s), 3,57 (2H, breit s),\

4,60-4,90 (IK, m), 4,73 und 4,97 (2H, ABq, J=ISHz), 5,15 (lH, d, J=5Hz), 5,80 (IH, dd, J=5 und 8Hz), 8,10 (2H, breit s), 9,47 (IH, d, J=8Hz).

Herstellungsbeispiel 30

Zu einer kalten Lösung von 10,4. g Phosphorpentachlorid in 250 ml Methylenchlcrid wurden 12,8 g 2~Cyclopentyloxyimino-2-(5~amino~1,2,4-thiadiazol-3-yl)essigsäure (syn-Isomeres) bei —18*C zugegeben und die Mischung wurde 15 Minuten lang bei t13 bis -10 C gerührt· Andererseits wurde eine Mischung von 15,7 g 7-Amino-3-a'cetoacetoxymethyl~3-cephem-4~carbonsäure und 50 g Trimethylsilylacetamid in 250 ml Methylenchlorid erwärmt zur Herstellung einer klaren Lösung und auf -10 C abgekühlt. Die kalte Lösung wurde zu der obigen aktivierten Mischung zugegeben und die Mischung wurde 25 Minuten lang bei -10 C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in 500 ml einer wäßrigen Lösung von 29,5 g Natriumbicarbonat gegossen und 15 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt« Die wäßrige Schicht wurde abgetrennt, mit 6 η Chlorwasserstoffsäure auf pH 2 eingestellt und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde mit Diäthyläther verrieben, wobei man 13,5 g 7-[2-Cyclopentyloxyimino-2~(5~amino-1,2,4~thiadiazol-3-yl)acetamido3-3~acetoacetoxy~ methyl-3-cephem~4-carbonsäure (syn-Isomeres) in Form eines Pulvers erhielt, F. 130 bis 135°C (Ze_rs„).

. ~ 57 -

" I„R_e (Nujol): 3300, 178O₇ 172O₇ .1680, 162O₇

- . 1525 cm"¹

N_eM.R. (DMSO^d₆, S): 1,3-2,0 (8H, m), 2,15 (3H₇ s), 3,52 (2H, bs), 3,60 (2H, s), 4,5-4_f7 (IH, m), 4,77, 5,00 (2H₇ ABq, J=UHz), 5,13 (1H, d, J=4Hz), 5,80 (IH, 2d, J=4 und 8Hz), 8,10 (2H, s), 9,50 (IH, d, J=8Hz)

Herstellungsbeispiel 31

Zu einer Lösung von 5,6 g 7«r2-(i«t-Butoxycarbonyläthoxyimino)·™ 2-(5~amino-1,2_/4-thiadiazol-3"yl)acetamido]«3~acetoacetoxy~ · methyl~3»cepheni~4-carbonsüure (syn-Isomeres) in 50 ml Aniei« sensäure wurden 1,7 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure zugegeben und die Mischung wurde 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt» Das- Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand wurde mit Diäthyläther pulverisiert und durch Filtrieren gesammelt, wobei man ein bräunliches Pulver erhielt« Das Pulver wurde in einem Gemisch von Athylacetat und Wasser gelöst und mit einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung unter Rühren auf pH 7 eingestellte Die wäßrige Schicht wurde abgetrennt und es wurde Athylacetat zugegeben. Die Mischung wurde mit 6 η Chlorwasserstoffsäure auf pH 1 eingestellt und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampfte Der Rückstand wurde mit Diäthyläther pulverisiert,, durch Filtrieren gesammelt, mit dem gleichen Lösungsmittel gewaschen und über, wasserfreiem Phosphorpentoxid getrocknet, wobei man 3,7 g 7"[2-(i-Carboxyäthoxyimino)~2~ (5"amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)acetamido]"3-acetoacetoxy~

*. 58 -

methyl-3-cephem~4~carbonsäure (syn-Isomeres) in Form eines bräunlichen Pulvers erhielt, F. 95 bis 100 C (Zers.). IR (Nu j öl): 3450, 3350, 3230, 1780, 172O₇

1630,. 1525 cm"¹ N_eM.R, (DMS0~d₆,S ): 1,45 (3H₇ d₇ J=7Hz)₇ 2,20

(3H, s), 3,58 (2H₇ breit s)₇ 3,67 (2H, s), 4,65-5,30 (3H₇ m), 5,22 (lH, d, J=OHz), 5,77-6,10 (IH/ in), 8,23 (2H, breit s), 9,40-9,68 (IH, m).

Herstellungsbeispiel 32

Die nachfolgend angegebenen Verbindungen wurden auf die gleiche Weise wie in den Herstellungsbeispielen 30 und 31 angegeben hergestellt:

7-[2-(2-Cyclopenten-1~yloxyimino)-2~(5-araino-1,2₇4-t hia diazo l~3-yl ).a ce ta mi do ]-3-a cet oa cet oxy-met hy 1-3-. cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres), F. 135 - 14O⁰C (Zers.)

..IJ*. (Nu j öl): 3400, 3300, 3200, 1775, 1735,

1710, 1675, 1620, 1525 ctrT¹ N.M.R. (DMS0-d_6/^. ):' 1,93-2,47 (4H, ra), 2,18 3H, s), 3,55 (2H, bs), 3,65 (2H, s), 4,80, 5,07 (2H₇ ABq₇ J=I3Hz), 5,13 (1H, d, J=SHz), 5,23-5,53 (IH₇ m), 5,70-6,23 (3H, m), 8,12 (2H, bs), 9,50 (IH, d, J=8Hz)

(2) 7~[2-Carboxyniethoxyimino~2~(5~amino-l,2,4-thiadiazol-3-. yl)acetamido]-3-acetoacetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure

• - 59 -

(syn-Isomeres), F„ 95 - 100°C (Zers«).

I_eR_e (Nujol): 3400, 3290, 3190, 1770, 1720,

1615, 1520 cm""¹

N_eM.R. (DMSO-Cl₆, S): 2,17 (3H, s), 3,53 (2H, bs), 3,63 (2H,s),4,67 (2H,s), 4,80, 5,07 (2H, ABq, J=ISHz), 5,15 (IH, d, J=5Hz), 5,87, (IH, 2d, J=5 und 8Hz), 8,15 (2H, bs), 9,53 (IH, d, J=8Hz)

(3) 7-[2~t-Butoxycarbonylmethoxyirnino-2-(5-amino-l ,2,4-thiadiazol~3-yl)acetamidol-S-acetoaceioxy-methy1~ 3~cephem-4-carbonsäure (syn~Isoraeres), F* 105 - 110 C

I.R. .(Nujol): 3350,. 3250, 1780, 1720, 1620, 1525 cm"¹ N.M.R. (DMSO^d₆, S): 1,43 (9H, s),' 2,17 (3H, s), 3,53 (2H, bs), 3,63 (2H,._S), 4,63 (2H, s), 4,82, 5,05 (2H, ABq, J=I 3Hz), 5,15 (TH, d, • J=5Hz), 5,85 (IH, 2d,*J=5 und 8Hz), 8,15

(2H, bs), 9,53 (IH, d, J=8Hz)

(4) 7-C2~(l-t-Butoxycarbonyläthoxyimino)-2«(5-amino-1,2,4« thiadiazol-3«-yl)acetamido]-3-acetoacetoxymethyl-3«cephem-4~carbonsäure (syn-Isomeres), bräunliches Pulver, F. 110 « 115°C (Zers_e)

I_eR_e (Nujol): 3400, 3300, 3200, 1780, 1720,

1620, 1525 cm-"¹

NeM.R. (DMS0-d₆, i): 1,40 (3H> d, J=7Hz), 1,42 (9H, s), 2,17 (3H, s), 3,57 (2H, bs), 3,63 (2H, s), 4,58-5,22 (3H,! m), 5,17 (IH, d, J=SHz), 5,73-5,97 (ΊΗ,-m), 8,10 (2H," bs), 9,33-9,57 (IH, m)

(5) 7-[2~(l-Methyl-1~carboxyäthoxyimino)-2-(5-amino-1,2_/4~ thiadiazol-3"yi)acetamido]~3-acetoacetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres), F. 180 - 185 C (Zers.).

I.R/(Nujol): 3350/3250, 178O₇ 1720, 1625, 1525 cm""¹

N.M.R. (DMS0-d₆, S): 1,47 (6H, s), 2,17 (3H, s), 3,55 (2H, bs), 3,62 (2H, s), 4,80, 5,03 (2H, ABq, J=UHz), 5,17 (lH, d, J=4Hz), 5,87 (IH, 2d, J=4 und 8Hz), 8,13 (2H,s), 9,47 (IH, d, J=8Hz)

(6) 7~C2-(i-Methyl«1~t-butoxycarbonyläthoxyImino)-2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)acetamido]~3<-yl)acetamido]-3«

. acetoacetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres), F· 140 - 145⁰C (Zers.).

I.R. (Nujol): 335O₇ 3250, 1785, 1720, 1620, 1530 cm"¹ N.M.R. (DMSO-d^, S): 1,47 (6H, s), .1,50 (9H, s), 2,17 (3H, s), 3,57 (2H, bs), 3,63 (2H, s), 4,80, 5,07 (2H, ABq, J=14Hz), 5,17 (IH, d, J=4Hz), 5,86 (IH, 2d, J=4 und 8Hz), 8,13 (2H, s), 9,43 (IH, d, J=SHz)

(7) Natrium-7~[2«äthoxyimino~2-(5-amino-l_/2,4«thiadiazol-3-yl)acetamido]-3~acetoacetoxymethyl'-3-cephem-4-carboxy'-lat (syn-Isomeres), F. 175 - 180 C (Zers.)_e

I.R. (Nujol): 3450, 3300, 3100, 1790, 1720/ . 1670, 1640, 1610, 1550 cm""¹

N.M.R_e (D₂O, δ): 1,38 (3H, t, J=6Hz), 2,34 (3H, s), 3,44, 3,66 (2H, ABq, J=18Hz), 4,40 (2H, q, J=6Hz), 5,05,' 5,86 (2H, ABq, J=12Hz); 5,26 (iH,d, J=4Hz), 5,90 (IH, d, J=4Hz)

(8) 7-[2~Methoxyimino~2~(5-amino~1,2,4~thiadiazol-3-yl)acet-· amido]~3~a cetoa cetoxymethyl-3~cephem--4~carbonsäure (syn-Isomeres), F. 120 - 125°C (Zers.)·

I.R. (NuJoI): 3350, 3250, 1780, 1710, 1680, 1630, 1530 cm*"¹

N.M.R«, (D₂O^-NaHCO₃₇ S ): 2,32 (3H, s), 3,40, 3,62

(2H, ABq, J=1.8Hz), 4,10 (3H, s), 4,84, 5,04 (2H, ABq, J=HHz), 5,22 (IH, d, J=4Hz), 5,86 (1Ή, d, J=4Hz)

(9) 7-[2~Propoxyimino-2«(5~amino~l,2,4'~thiadiazol-3--yl)-acetamido]-3-acetoacetoxymethyl~3~cephem~4~carbonsäure (syn-Isomeres), F. 125 - 130 C (Zers«)·

I₀R₉ (Nujol): 3350, 3250, 1780, 1710, 1680, 1620, 1530 cm"¹

N.M.R. (D₂0+NaHC0₃, S): 0,94 (3H, t, J=OHz), 1,5-1,9

m), 2,30 (3H, s), 3,40, 3,62 (2H_# " ABq, J=I 8Hz), 4,26 (2H, t, J=6Hz), 4,84, 5,04 (2H, ABq, J=I2Hz), 5,22 (IH, d, J=4Hz), 5,86 (IH, d, J=4Hz)

7«[2-Isopropoxyim5.no~2»(5-amino-l_/2,4"thiadiazol-3-yl) a cetamldo.]-3~a cetoa ce toxymethyl-3-cephem-4-car bonsäure (syti"Isomeres), F. 95 - 100 C (Zers«)· .1.R. (Nyjol): 3400, 3300, 3200, 1775Z 1740, '

171 Im 1670, 1620, 1525 cm*"¹

N.M.R. (DMS0-d₆, S"): 1,28 (6H, d, J=OHz), 2,18 (3H, s), 3_Λ48, 3,60 (2H, ABq, J=18Hz), 3,62 (2H, s), 4,24-4,54 (IH, m), 4,78, 5,02 (2H₇ ABq₇ J=I3Hz), 5,14 (IH, d, J=5Hz), 5,80 (IH, dd, J=5 und 8Hz), 8,06 (2H, breit s), 9,44 (IH₇ d, J=8Hz)

-⁶²- 228112 f

(11) Natrium~7-[2~allyloxyimino-2-(5-arnino~l,2₇4-thiadiazol-3-yl)acetamido]-3-acetoacetoxymethyl«3-cephem-4«carboxylat (syn-Isomeres), F_e ΊόΟ — 170 C (Zers_e). I.R. (Nujol): 3450, 3300, 310O₇ 179O₇ 172O₇ 167O₇ 1550 cm"¹

N.M.R.- (D₂O₇ <5): 2,31 (3H₇ s)₇ 3,33, 3,64 (2H₇ ABq₇ J=I8Hz),-4,6-5,1 (4H₇ m)₇ 5,1-5,5 (2H, m), 5,20 (IH, d, J=5Hz), 5,8-6,3 (IH, m), 5,84 (IH, d, J=5Hz)

(12) Natrium-7-[2-(2₇2₇2-trifluoroäthoxyimino)-2-(5-«amino~ 1₇2,4-thiadiazol-3-yl)acetamido3~3-acetoacetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomeres), F. 128 - 132 C (Zers«)e I.R· (Nujol): 3300, 1780, 1710, 1670, 1600, 1530 cm"¹ N_eM.R. (D₂O, δ): 2,32 (3H, s), 3,50, 3,63 (2H₇ ABq, J=17Hz), 4,60-5,07 (4H, m)₇ 5,23 (IH, d, J=4Hz), 5,87 (IH₇ d, J=4Hz)

(13) Natrium-7-[2-methylthiomethoxyimino-2-(5-amino-1_?2,4« thiadiazol-3-yl)acetamido3-3-acetoacetoxy-methylⁱ-3-' cephem-4-carboxylat (syn-Isomeres), F, 180 - 190 C (Zers.)« 1,R. (Nujol): 3500-3200, 1770, 167O₇ 1620, 1530cm"¹ NoM.R. (DMS0-d₆,£): 2₇18 (3H, s), 2,20 (3H, s), 3,16, 3,48 (2H₇ ABq, J=I8Hz), 3,58 (2H, s), 4,84, 5,08 (2H, ABq, J=12Hz), 4,98 (iH, d, J=5Hz), 5,22 (2H, s), .5,62 (IH, dd, J=5 und 8Hz), 8,14 (2H, breit s), 9,48 (IH₇ d₇J=8Hz)

(14) 7-[2~(2-i^>ropinyloxyimino)-2-.(5-amino-1,2₇4-thiadiazol-"3-yl)acetamido]'-3'"acetoacetoxymet hy l-S-cephem^-car bonsäure (syn~Isomeres)₇ F. 90 - 95 C'(Zers_e)

I.R. (Nujol):3400, 3280, 3200, 2100, 1770, 1740, 1710, 1670,-1620 cm"¹

N.M_eR_e (DMSO-Cl₆, S): 2,18 (3H₇ s), 3,46 (1H, t,

> J=2Hz), 3,46, 3,58 (2H, ABq, J=18Hz), 3,62 (2H₇ s)₇ 4,76 (2H₇ d₇ J=2Hz), 4,78, 5,02 (2H, ABq, J=HHz)₇ 5,12 (IH, d, J=5Hz), 5,80 (1H₇ dd, J=5 und 8Hz)₇ 8,10 (2.H, breit s), 9,60 (IH₇ d₇ J=8Hz).

Herstellungsbeispiel 33.

Zu einer Mischung von 80 g Natriumiodid und 11,36 g Pyridin in 40 ml Wasser wurden 40 g Natrium-7-[D~5~carboxy-5-(3-phenyl« M₁reido)valeramido]cephalosporanat unter Rühren bei 50 C zuge~ . geben, wobei das· Rühren .4,5 Stunden lang bei 60 C fortgesetzt wurde«, Die warme Reaktionsmischung wurde mit 80 ml V/asser verdünnt, mit 6 η Chlorwasserstoffsäure auf pH 3,5 eingestellt und einer Säulenchromatographie an einem nicht-ionischen Adsorptionsharz "Diaion HP-20" (Warenzeichen für ein Produkt der Firma Mitsubishi Chemical Industries) (600 ml) unterworfen· Nachdem die Säule mit 2,4 1 Wasser gewaschen worden war, wurde die Elution mit 35 tigern wäßrigem Isopropylalkohol durchgeführt, der vor seiner Verwendung auf 45 C erwärmt wurde. Zu dem Eluat (i l) wurden "100 ml N,N-Dimethylformamid zugegeben und die Mischung wurde unter vermindertem Druck auf 120 ml eingeengt» Zu dem Rückstand wurde unter Rühren 1 1 Isopropylalkohol zugegeben, dann wurde das Rühren 1 Stunde lang fortgesetzt« Die dabei erhaltenen Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt, mit Isopropylalkohol gewaschen und getrocknet, wobei man 22,0 g· 7~[D-5--Carboxy-5~(3-phenyl~ ureido)valeramido]-3-(i-pyridinomethyl)~3«-cephem-4-carboxylat

erhielt, F. 180 bis 185°C (Zers.).

I.R. (Nujol): 3300, 1780, 1720, 1680, 1610,

1540, 1500 cm"¹ ·

N..M.R.-.(DMS0-d₆+D0, S ): 1,4-1,8 (4H, m),

2,0-2,3 (2H₇ », 3,14₇ 3,54 (2H, ABq, J=17Hz), 4,0-4,2 (IH, m), 5,04 (1H, d, J=4Hz), 5,24, 5,62 (2H, ABq, J=14Hz), 5,60 (1H, d, J=4Hz), 6,7-7,5 (5H, m), 8,0-8,2 (2H, m), 8,45-8,70 (IH, m), . 9,28-9,42 (2H, m).

Herstellungsbeispiel 34

• -

Zu einer Mischung von 2,77 g 7-[D-5-Carboxy-5«-(3~phenylureido)-valeramido]«3-(i-pyridinomethyl)-3-cephem-4-carboxylat und 4,2 g Ν,Ν-Dimethylanilin in 30 ml Methylenchlorid wurden unter Rühren bei Umgebungstemperatur 3,3 g Trimethylsilyl« chlorid zugetropft und das Rühren wurde 30 Minuten lang fortgesetzt. Die Mischung wurde auf -30 C abgekühlt und es wurden 2,1 g Phosphorpentachlorid unter Rühren zugegeben, dann wurde das Rühren 1 Stunde lang bei -30 bis -25 C fortgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde zu einer Lösung von 4,5 g 1,3-Butandiol in 30 ml Methylenchlorid unter Rühren bei -20 C zugegeben, dann wurde das Rühren 1,5-Stunden lang bei Umgebungstemperatur fortgesetzt. Die dabei erhaltenen Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt, mit Methylenchlorid gewaschen und getrocknet, wobei man als Rohprodukt 2,1 g 1-[(7-Amino-4~carboxy-3-cephem-3-yl)methyl]-pyridiniumchloridhydrochloriddihydrat erhielt« Zu dem Rohprodukt wurden 8 ml 1 η

228112

Chlorwasserstoffsäure zugegeben und die Mischung wurde 30 Minuten lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Ein unlösliches Material wurde abfiltriert und das Filtrat wurde in einem Eisbad gekühlt, danach wurden 20 ml Isopropyialkohol unter Rühren zugegebene Zu der Mischung wurden 25 ml Isopropylal« kohol zugegeben und die "dabei erhaltenen Niederschläge wurden abfiltriert, mit dem gleichen Lösungsmittel und Aceton gewaschen und getrocknet, wobei man 1,15 g eines reinen Produkts erhielt, F. 140 bis 145°C (Zers·).'

N.Mo'R. (D₂O₁S): 3,53/ 3,80 (2H, ABq, J=18Hz), 5,30 (IH, d, J=4Hz), 5,45 (IH, d, J=4Hz), 5,53, 5,83 (2H, ABq, J=HHz), 8,00^8,33 (2H, m), 8,50-8,33 (IH, m),. 8,90-9,13 (2H, m)

Herstellungsbeispiel 35

Die nachfolgend angegebene Verbindung wurde auf ähnliche Weise wie in dem Herstellungsbeispiel 30 angegeben hergestellt:

Natrium-7.-[2-äthoxyimino«2-(5-amino«-.l_i2,4-tbiadiazol-3«yl)-acetamido]-cephalosporanat (syn-Isomeres), F. 180" 185°C (Zers.).

I.R. (Nu j öl): 3480, 3430, 3250, 1780, 1730, 1665, 1635,

1610, 1540, 1515, 1400, 1280, 1240, 1040 cm"¹

- *-

Beispiel

'HCJl

CJf

" coo"

Zu einer kalten Lösung von 2,64 g Phosphorpentachlorid in 25 ml Methylenchlorid wurden 2,48 g 2-Äthoxyimino-2-(5~ amino-1, 2,4-thiadiazol-3-yl)essigsa:ure (syn-Isomeres) bei ~20°C zugegeben und die Mischung wurde 35 Minuten lang bei -20 bis «14 C gerührt. Zu der Mischung wurden unterhalb -10 C unter Rühren 75 ml kalter Diisopropyläther zugegeben, dann wurde das Rühren fortgesetzt, bis die Mischung Raumtemperatur erreicht hatte« Die dabei erhaltenen Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt, mit Diisopropyläther gewaschen und dann mehrere Minuten lang in einem Exsikkator gehabten. Andererseits wurde eine Mischung von 3,27 g l^[(7-Amino-4-carboxy-3~cephem-3-yl)methyl]pyridiniumchloridhydrochloride dihydrat und 16 g Trimethylsilylaceiamid in 50 ml Methylenchlorid auf 35 C erwärmt zur Herstellung einer Lösung, die auf -20 C abgekühlt wurde_e Zu der kalten Lösung wurden die oben erhaltenen Niederschläge zugegeben und die Mischung wurde Minuten lang bei" -18 bis -12°C und weitere 20 Minuten lang bei -12 bis -3 C gerührt. Eine Lösung von 4 g Natriumbicarbonat in 30 ml Wasser wurde zu der Reaktionsmischung zugegeben und

22 81 12

die wäßrige Schicht wurde abgetrennt, mit 6 η Chlorwasserstoffsäure auf pH 1 eingestellt mit Äthylacetat gewaschen und dann erneut mit einer wäßrigen Hatriumbicarbonatlösung auf pH 4 eingestellt. Die wäßrige Lösung wurde durch eine mit 16 g Aluminiumoxid gefüllte Säule laufen gelassen und dann einer Säulenchromatographie an einem nicht-ionischen Adsorptionsharz Diaion HP-2O (Warenzeichen für ein Produkt der Firma Mitsubishi Chemical Industries) (100 ml) unterworfen. Nachdem die Säule mit Wasser gewaschen worden war, wurde die Elution mit 20 tigern wäßrigem Methanol durchgeführt» Die eine erfindungsgemäße Verbindung enthaltenden Eluate wurden gesammelt/ zur Entfernung des Methanols unter vermindertem^ Druck eingedampft und lyophilisiert, wobei man 2,39 g 7-[2-Äthoxyimino-2-(5~amino-1 , 2,4-thiadiazol~3<'-yl)acetamido3-3-(^- pyridiniomethyl)-3-cephem-4·-carboxylat (syn-Isomeres) in Form eines weißen Pulvers erhielt, F. 155 - 165 C (Zers.). I.R.'(Nujol): 3400-3150, 1770, 1660, 1610, 1530 cm"¹ N.M.R.' (DMS0-d₆, S): 1,21 (3H, t, J=7Hz), 2,9-3,7 (2H, m), 4,12 (2H₇ q, J=7Hz), 5,05 (lH, d₇ J=5Hz), 5,19, 5,68 (2H, ABq, J=I4Hz), 5,7 (IH, m), 8,1 (4H, m), 8,6 (IH, m), 9,4 (3H₇ m)

Beispiel 2

Zu einer kalten Lösung von 1,25 g Phosphorpentachlorid in 30 ml Methylenchlorid wurden 1,5 g 2-(2~Cyclopenten-l-yloxyimino)-2-(5-amino-l,2,4-thiadicizol-3-yl)essigsäure (syn-Isomeres) bei -15 C zugegeben und die Mischung wurde 30 Minuten lang bei -13 bis -10°C gerührt. Andererseits wurde eine Mischung von 1,82 g N-[7"Amino~3-cephem-3~y!methyl]-

⁶⁸" 2281 12

pyridinium^-carboxylatdihydrochlorid und 10 g Trimethylsilylacetamid in 50 ml M.ethylenchlorid 10 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt und auf «10 C abgekühlt. Die gekühlte Lösung wurde zu der obigen aktivierten Mischung zugegeben und die Mischung wurde 15 Minuten lang bei. «10 C gerührt«, Die Reaktionsmischung wurde in 100 ml einer wäßrigen Lösung von 3,6 g Natriumbicarbonat gegossen und 15 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Die wäßrige Schicht wurde abgetrennt, mit 10 $iger Chlorwasserstoffsäüre auf pH 2 eingestellt und mit Äthyl« acetat gewaschen. Die wäßrige Lösung wurde einer Säulenchromatographie an einem nicht-ionischen Adsorptionsharz Diaion l-P-20 (Warenzeichen für ein Produkt der Firma Mitsubishi Chemical Industries) (100 ml) unterworfen. Nachdem die Säule mit Wasser gewaschen worden war, wurde die Elution mit 40 /Sigem wäßrigem Methanol durchgeführte Die eine erfindungsgemäße Verbindung enthaltenden Eluate wurden gesammelt, zur Entfernung des Methanols unter vermindertem Druck eingedampft und lyophilisiert, wobei man 1,5 g N-[7-|_2-(2-Cyclopenten-1-yloxyimino)-2-(5-amino-1_/2,4-thiadiazol-3-yl)acetamido^-3-cephem-3-ylmethyl3-pyridinium-4-carboxylat (syn-Isomeres) in Form eines weißen Pulvers erhielt, F. 190 bis 195°C (Zers.). ,

I.R. (Nujol): 335O₇ 320O₇ 1780, 1660, 1620,

1530 cm"¹ N.M.R. (D₂0+NaHC0₃,S ): 1,9-2,5 (4H, m), 3,23,

3,60 (2H₇ ABq, J=IoHz), 5,2-6,1 (7H, m), 7₇9-9₇l (5H₇ m)

2281 1 2

Beispiel 3

Zu einer kalten Lösung von 1,46 g Phosphorpentachlorid in 30 ml Methylenchlorid wurden I₃W g 2-(l-Methyl-l-äthoxycarbonyläthoxyimino)-2-(5-amino-l,2_/4-thiadiazol-3«yl)essigsäure (syn-Isomeres) bei -18 C zugegeben und die Mischung wurde 30 Minuten lang bei -14 bis -11 C gerührt. Zu der Reaktionsmischung wurden 90 ml trockenes η-Hexan unterhalb «TO C zugegeben und die Mischung wurde mehrere Minuten lang · gerührt und das Lösungsmittel wurde durch Dekantieren entfernt» Der Rückstand wurde mit η-Hexan verrieben und durch Filtrieren gesammelt, wobei man ein Pulver der aktivierten Säure erhielt. Andererseits wurde eine Mischung von 2 g N-[Zr'Amino-S-cephem-S-ylmethyllpyridinium^-carboxylatdihydrochlorid und 10 g Trimethylsilylacetamid in Methylenchlorid 10 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt und auf -18 C abgekühlt. Zu der kalten Lösung.wurde das oben erhaltene Pulver zugegeben und die Mischung wurde 30 Minuten lang bei -13 bis «10 C und 30 Minuten lang bei -5 bis 0 C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in 100 ml einer wäßrigen Lösung von 3,6 g Natriumbicarbonat gegossen und 15 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt und dann mit 6 η Chlorwasserstoffsäure auf pH 1 eingestellt« Die wäßrige Schicht wurde abgetrennt, mit Äthyl-

22 8 11 2

acetat gewaschen und einer Säulenchromatographie an einem nicht-ionischen Adsorptionsharz Diaion HP-20 (100 ml) unterworfene Nachdem'die Säulen nacheinander mit Wasser, mit 5 tigern wäßrigem Äthanol und 10 tigern wäßrigem Äthanol gewaschen worden war, wurde die Elution mit 20 tigern wäßrigem Äthanol durchgeführt· Die eine erfindungsgemäße Verbindung enthaltenden EIuate wurden gesammelt, zur Entfernung des Äthanols unter vermindertem Druck eingedampft und lyophilisiert, wobei man 1,30 g N-C7-[2«(l-Methyl<-l-äthoxycarbonyläthoxyimino)«2«(5'<imino-l_/2_/4-thiadiazol-3-yl)acetamidoJ"3-cephem-3-ylmethyl]pyridinium-4« carboxylat (syn-Isomeres) in Form eines weißen Pulvers erhielt, F. 164 - 168°C (Zers.). > .

• I.R. (Nujol): 3350-3150, 1770, 1720, 1670,

1620, 1520 cm*"¹

N.M.R. (DMSO^d₆, S ): 1,15 (3H₇ t, J=7Hz), 1,45 (6H, s), 3,03 und 3,55 (2H; ABq, J=I8Hz), 4,10 (2H,---q, J=7Hz), 5,11 (IH, d, J=5Hz), 5,20 und 5,67 (2H, ABq, J=13Hz), 5,75 ? (1H, 2d, J=5 und 8Hz), 8,20 (4H, m), 8,57 (IH, m), 9,47 (3H, m).

Beispiel A

Die nachfolgend angegebenen Verbindungen wurden auf ähnliche Weise wie in den Beispielen 1 bis 3 angegeben hergestellt:

(1) 7«[2~Propoxyimino-2-(5*-amino~l,2,4-thiadiazo 1-3-yl)*- acetamidoü-S-ii-pyridiniomethyl^S-cephem^-carboxylat (syn-Isomeres), F. 230 -240⁰C (Zers.).

228112

(Nujol): 3400-3200, 1770, 1670-1600, 1530 cm"

N«M.R (DMSO-(J₆, S ): 0,85 (3H₁ t, J=7Hz), 1,6 (2H, m), .3,06, 3,55 (2H, ABq, J=I8Hz), 4,04 (2H, t, J=OHz)₁ 5,06 (IH, d, J=5Hz), 5,18, 5,70 '(2H₇ ABq, J=UHz), 5,74 (IH, dd, J=5 und 8Hz), 8,2 (41Vm)₁ 8,6 (IH, m), 9,5 (3H, m)

(2) 7-[2-Methoxyimir.o-2-(5-amino-1,2_/4-thiadiazol-3-yr)-acetanudoj—3—(l—pyridiniome'thyl^S-cephem—4-carboxylat

(syn-Isomeres), F. 250 ~ 260 C (Zers.)· I.R. (Nujol): 3400-3100, 1770, 1650, 1610, 1520 cm"¹ . -NXr. (DMS0-d₆,S): 3,07, 3,57. (2H₁ ABq, J=IeHz), 3,86 (3H, s), 5,06 (IH₁ d,. J=.5Hz), 5,19, '5,69 (2H, ABq, J=KHz), 5,73 (1H, dd, J=5, 8Hz), 8,0-8,3 (4H, m), 8,4-8,7 (IH, m), 9.3-9,6 (3H, m).

(3) 7-E2—Isopropoxyimino-2-(5-amino-l _/2,4"thiadiazol-3-'yl)-acetamido3-3-(i-pyridiniomethyl)-3"cephem-4-carboxylat (syn^Isomeres), F* 160 « 165 C (Zers·)« f

IeR. (Nujol): 3270, 3180, 1770, 1660, 1610, 1525 cm"¹ N.M.R. (DMS0-d₆+D₂0,5 ): 1,22 (6H, d, J=OHz)₁ 3,15, 3,57 (2H, ABq, J=I 8Hz), 4,17-4,60 (IH, m), 5,12 (IH, d, J=5Hz), 5,33, 5,70 (2H, ABq, J=UHz, 5,78 (IH, d, J=5Hz), 8,0-8,4 (2H, m), 8,47-8,85 (IH, m), 9,33-9,67 (2H, m)

(4) N-E7-i,2-(t-Butoxycarbonylmethoxyimino)-2-(5-aminol,2,4-thiadiazol-3-yl)acetamido] -S-cephem-S-ylmethyl]pyridinium-4-carboxylat (syn-Isomeres), F. 150 - 155°C (Zers·).

-⁷²~ 22 811 2

I.R.-(Nujol): 330O₇ 320O₇ 177O₇ 1680/1620/ 1530 cm"¹

(5) N-[7~(2-forboxymethoxyimino~2~(5-amino~V2,4~thiadiazol-3-yl)-acetamido}-3-cephem-3-ylmethyl]pyridinium-4-carboxylat (syn-Isomeres), F. 150 - 155 C (Zers·)· I.R./-(NuJqI): 23350, 3200, 1780, 1680, 1530 cm"¹

(6) N-*[7-(_2~Cyclopentyloxyimino-2'-(5-amino-l_/2,4-thiadiazol-3-yl)acetamido}«3-cephem-3'-ylmethyllpyridinium-4»carboxylat (syn-Isorneres), F. 180 « 185 C (Zers.)·

I.R.(Nujol): 3300, 3200, 1780, 167Ö, 162O₇ 1530 cm"*¹ •(7) N-[7-.|_2-(l«Carboxyäthoxyimino)-2>-(5-'amirio«1,2₇4-thia« diazol-3~yl)acetamido|"3-cephem-3«ylmethyll-4^l-carbamoylpyridinium-4-carboxylat (syn-Isomeres.), F. 170 175°C (Zers.)

I.R. (Nujol): 330O₇ 3160, 1770, 1680, 1610,

1560, 1520 cm"¹ (8) N-C7«(2«(i-t-Butoxycarbonyläthoxyimino)-2-(5-amino«

pyridiniuni-*4«-carboxylat (syn-Isomeres), F. 160.·-. 165 C (Zers.)β

I.R. (Nujol); 329O₇ 3160, 1770, 1725, 1670, 162O₇ 1525 cm"¹

N.M.R.'(CD₃OD^-D₂O, &): 1,2-1,6. (l2H,'m), 3,20 und

3,67 (2H, ABq₇ J=18Hz),. 4,40-4,90 (lH,m), 5,20 (IH, d,J=5Hz), 5,33-5,80 (2H, m), 5,92 (IH₇ d,J=5Hz), 7,9-9,4 ;(5H,m).

(9) N-C7-^2~(l-.Car.boxyathoxyimino')-2«(5-amino-1,2,4"thia« . diazol-S-yl^acetamido^S-cephem-S-ylmethyllpyridinium« 4-carboxylat (syn-Isomeres), F. 175 « 180°.C (Zers.).

⁷³' 2281 12 1

IeRc (Nujol): 3300, 320O₇ 1775, 1670, 1620, 1520 cm"¹ (ΙΟ) N-[7~^2<-(i-Benzyloxycarbonyläthoxyimino)«2"(5'-aniino-' 1_/2_/4-thiadiazol»3-yl)acetamidoj-3~cephem-3~ylmethyl]« pyridinium-4-carboxylat (syn~Isomeres), F. 178 ~ 182 C (Zers.).

I.R. (Nujol): 3250, 3150, 1770, 1670, 162O₇ 1520 cm"¹ N.M.R. (DMS0-d₆+D₂0/£): 1,45 (3H₇ d₇ J=7Hz)₇

3₇10 und 3₇60 (2H, ABq₇ J=IoHz), 4,87 (IH, q, J=7Hz), 5,20 (2H, s), 4,97-5,10 (2H, m), 5,25 (IH, d, J=5Hz), 5,83 (IH, d, J=5Hz)₇ 7,43 (5H₇ s)₇ 8,27 (2H, m), 8,63 (IH, m), 9,38 (2H, m) (Π) N-[7«(2-Äthoxycarbonylmethoxyimino'-2«(5-amino™l₇2_/4-thiadiazol~3~yl)acetamidol -3--cephem-'3~ylmethyl]« pyridinium~4-carboxylat (syn^Isomeres), F. 184 - 188 C (Zers·)·

I.R. (Nujol): 3400-3100, 1770, 1670, 1610, 1520 cm"¹ N.M.R. (DMS0-d₆,6 ): 1,17 (3H₇ t, J=7Hz), 3,05-

und 3,53 (2H₇ ABq₇ J=I 8Hz), 4₇13 (2H₁ q, J=7Hz)₇ 4,70 (2H, s), 5,08 (IH₇ d/J=OHz)₁5,17 und 5,70 (2H,'ABq, J=13Hz), 5/72 (IH, dd, J=5 und 8Hz), 8,16 (4H, m), 8,62 (IH₇ m), 9,50 (3H, m) (12) N-[7-'[2-(2-Cyclohexen-1-ylo.xyimino)-2-(5~amino-l,2,4-thiadiazol-S-ylJacetamidoj-S-cephem^S^ylmethyllpyri- dinium-4"Carboxylat (syn-Isomeres),

Fo 150 ~ 155°C (Zers.). ..

I.R. (Nujol): 3300, 3200, .1775, 1660, 1610, 1520 cm"¹

22 8 112

N.M.R. (pMS0-d_6#€ ): 1,5-2,0 (6H, m), 3,13, 3,57 (2H, ABq, J=I7Hz)₇ 4,6-4,7 (IH, m), 5,07 (IH, d, J=4Hz), 5,27, 5,60 (2H₇ ABq, J=UHz), 5,80 (IH, 2d, J=4 und 8Hz), 5,77-6,0 (2H, m), 8,17 (2H, s), 8,0-8,4 (2H, m), . 8,43-8,80 (IH, :m), 9,4-9,5 (2H, m), 9,55 (IH, d, J=8Hz)

N-[7-{_2~Carboxymethoxyimino-2-(5>-amino-l_/2_/4-thiadiazol-3-yl)acetamido]"3-cephem-3«ylmethyl]-4'-carbamoylpyr.idinium' 4«carboxylat (syn-Isomeres),

F. 175 - 18O⁰C (Zers.)·

I.R. (Nujol): 3350, 3200, 1775, 1680, 1615, 1565, 1525 cm"¹

(14) N-[7-|_2-Methoxycarbonylmethoxyimino-2-(5-amino-l,2,4-

thiadiazo1-3-yl)-acetamido|-3-cephem-3-ylmethylüpyridinium-4-carboxylat (syn-Isomeres),

F. 165 - 17O⁰C (Zers.).

I.Ro (Nujol): 3300-3150, 1760, 1670, 1620, 1520 dm"¹ N.M.R, (D₂O₁S): 3,17, 3,70 (2H, ABq, J=ISHz),

3,80 (3H, s), 4,93 (2H/ s), 5,30 (TH/ " d, J=5Hz), 5,44, 5,73 (2H, ABq, J=MHz), 5,93 (IH, d, J=5Hz), 8/10 (2H, m), 8,60 (IH, m), 8,98 (2H/ m)

(15) N-[7-^2-(l-Methy 1-1-CaXbOXyOtHoXyImInO)^-(S-QmInO-l,2,4-thiadiazol-3-yl)acetamido}-3-cephem-3-ylmethyl]-pyrldinium-4-carboxylat (syn-Isomeres), weißes Pulver, F. 176- 180°C (Ze_rs_e).

I.R. (Nujol): 3400-3150, 1770, 1670, 1620, 1520 cm"¹

(16) N-[7-|2-(l-Methyl-l-t-butoxycarbonyläthoxyimino)-2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol<-3«yl)acetamido^-3-cephem-S-ylmethyllpyridinium'^-cai-boxylat (syn-Isomeres),

228112 1

F. 176 - 180°C (Zers.)

' I.RV (Nujol): 3300, 320O₇ 1780, 1730, 168O₇

162O₇ 1520 cm"¹

N.M.R. (DMSO^d₆-D₂O,S ): 1,40 (15H₁ bs), 3,08, 3,42 (2H₇ ABq, J=I8Hz), 5,13 (IH₇ d, J=OHz)₇ 5,40 (2H, m), 5,80 (IH, d,. J=5Hz), 8,17(2H, m), 8,65 (IH, m), 9,37 (2H₇ m)

(17) N-[7-[2-Cyclopentyloxyimino-2-(5-amino--1 , 2,4-thiadiazol-3-yl)acetamido}-3-cephem-3-ylmethyl]-4'-carbamoylpyridinium-4-carboxylat (syn-Isomeres). F, 230 - 235 C (Zers_e).

I.R· (Nujol): 3300, 3200, 1770,' 1680, 161O₇. 1560, 1520, 1510 cm"¹

(18) N«(7«-.(2«(2~Cyclopenten-1-yl-oxyimino)-2«-(5-amino-l₇

2,4**thia dia ZoI-S^yI)O ce tamido)-3~cephe!i'-3-ylmet hy l)-~4^T« carbamoyl-pyridiniuni-^-carboxylat (syn—Isomeres)· F, 155 « 160°C (Zers.)

I.R. (Nu)ol): 3300, 3150, 1770, 1675, 1610, 1560, 1520 cm"¹ N.M.R. (DMS0~d₆, S ): 2,0-2,4 (4H, m), 3,17-3,67 (2H, m),

5,08 (IH, d, J=5Hz), 5,23-6,30 (6H, m), 8,27 (2H_x breit s)_x 8,57 (2H, d₇ J=7Hz), 9_ff53 (IH, d, J=8Hz), 9,70 (2H, d, J=7Hz)

(19) N-(7-(2-(l-Methyl~1-carboxyäthoxyimino)-2-(5-aminol,2,4"thiadiazol-3-yl)-acetamido)-3-cephem-3-yimethyl)-4^t-carbamoyl-pyridinium-4-ca"rboxylat (syn-Isomeres),

F. 180 - 185°C (Zers.)

I.R. (Nujol): 3300, 1770, 1680, 1620, 1560, 1520 cm"¹ N.M.R. (DMSp-d₆, S ): 1,40 (6H, s), 3,0-3,6 (2H, m), 5,10 (IH, d, J=4Hz), 5,3-5,7 (2H₇Pi), 5,80 (IH, dd,- J=4 und · 8Hz),. 9,18 (2H, d_r J=7Hz), 9₇50 (IH, d, J=8Hz), 9,63 (2M, d, J=7Hz).

r. 76 -

228112 1

(20) 7-[2-Allyloxyimino~2-(5-amino-1_/2,4-ihiadiazol-3-yl)-acetqmido]-3-(i~pyridiniomethyl)-3~cephem~4-carboxylat (syn-Isomeres), F. 160 — 165 C (Zers.). I.R.-(Nujol): 3290, 3180, 1770, 1660/1610, 1525 cm"¹ N.M.R (DMS0"d₆+D₂0, ξ ): 3,12, 3,50 (2H, ABq, J=18Hz), 4,44-4,76 (2H, m), 5,10 (IH, d, J=5Hz), 5,0-6,1 (6H, m), 8,0-8,4 (2H, m), 8,44-8,76 (lH, m), 9₇32-9,68 (2H, m)

(21) 7-[2-(2-Propinyloxyimino)-2-(5-amino-1_i2,4-thiadiazol-3"yl)acetamido]-3-(l-pyridiniomethyl)«3-cephem-4-carboxylat (syn-Isonieres), F, 145-150 C (Zers.).

I.R. (Nujol): 3250,.210O, 1770, 1660, 1630, 1610, 1525 cm"¹

N.M.R. (DMS0-d₆,S ): 3,10, 3,55

3,47 (TH, t, J=2Hz), 4,73 (2H, d, J=2Hz), 5,08 (IH, d, J=5Hz), 5,25, 5,65 (2K₁-ABq, J=14Hz), 5,60-5,93 (IH, m), 8,0-8,4 (4H, ;m), 8,4-8,8 (IH, m), 9,3-9_ff7 (3H, m)

(22) 7-[2-Hydroxyimino«2-(5~amino~1,2₁4-thiadiazol-3-yl)-aceΐamido]~3~(^-pyridiniomethyl)-3-cephem-4~carboxyla^ (syn-Isomeres), F_e 170 - 175 C (Zers.)·

I.R. (Nu]Ol): 3350, 3200, 1780, 1620, 1530, 1490 cm"¹

(23) 7-E2-Methylthiomethoxyimino-2-(5-amino-r,2,4-thiadiazol-3-yl)acetamido3~3-(i~pyridiniomethyl)"3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomeres), F. 195 - 205°C (Zers.)· I.R. (Nujol): 3350-3150, 1770, 1670, 1620,

1520, 1150 cm"¹ N.M.R. (DMS0-d₆+D₂0, S): 2,17 (3H, s)_f

22 81 12

3,00, 3,62 '''(2H_x ABq, 'J=I8Hz)_x 5_x10 (IH_x d, J=SHz)_x 5,22 (2H, s), 5,73 (IH, d, J=OHz)_x 5,00-5,83 (2H₇ m)_x 8,13 (2H₇ m)_x 8_X53 (IH_x m), 9_X33 (2H₇ m)

(24) 7-t2-Trityloxyimino-2~(5~aniino-1_/2_/4~thiadia7:ol-3-yl)-acetamido]~3-(i~pyridiniomethyl)-3-cepherri—4-carbqxylat (syn-Isomeres), F. 165 - 170 C (Zers.).. I.R. (Nujol): 3450, ' 1780, 167O₇ 1620, 1530, 1490 cm*"¹

N.M.R. (DMSO-Cl_6xS)^Je_x 3,64 (2H_x ABq, J=18Hz),

5,18 (IH₇ d₇ J=5Hz)_{ 5,34, 5,74 (2H_x ABq₇ 'V-V J=12Hz), 5,92 (IH₇ dd, J=5 und 8Hz), 7,28

(15H, s), 7,94-8,30 (4H_x m), 8,42-8,66 (lH, m), 9,22-9,54 (2H, m), 9_X78 (IH_x d_x J=SHz)

(25) 7-C2-(2,2,2«Trifluoroäthoxyimino)«2«(5-amino'-1,2,4« thiadiazol«3-yl)acetamido!I~3~(i-pyridinioniethyl)-' 3»cephem«4-carboxylat (syn«Isomeres), F. 150 « 155°C (Zers.).

I.R· (Nujol): 3300, 1780, 1675, 1630, 1530 cm"¹ NoM₀R₀ (DMS0«d₆+D₂0, 8): 3,23, 3,50 (2H, ABq₇

J=ISHz)_x 4,63, 4,93 (2H_x ABq, J=9Hz)_x , 5,17 (IH, d, J=5Hz), 5,37, 5,73 (2H₇ ABq, J=I4Hz), 5,83 (IH, d, J=5Hz), 8,1-8,4 (2H, in), 8₇5~8₇8 (IH, m), 9,3-9,6" (2H, m)

(26) 7-[2-Äthoxyimino-2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol~3-yl)·" acetaniidoü-3-(4-carbamoyl-1-pyridiniomethyl)-3-cephem-4-carboxyIat (syn-Isomeres), F₄, 160 - 165 C .(Zers.), I.R. (Nujol): 330Q, 3200,. 178O_x 1680, 1620,

1570, 1530 cm"¹

(27) 7~[2~(2~0xotetrahydrofuran-4~yloxyimino~2-(5~amino~

' l_/2_/4-thiadiazol-3-yl)-acetamido]-3-(1-pyridiniomethyl)-3-cephem-4~carboxylat (syn-Isomeres), F. 140 - 145 C

I.R. (Nujol): 3350, 1780, 1670, 1620, 1530, 1490 cm"¹ N₀M₀R. (DMS0«d₆+D₂0, β ): 2,43-2,83 (2H, m), Z,27, :^;

3,63 (2H, ABq, J=ISHz), 4,23-4,67 (2H, m), 5,17-5,37 (IH, m), 5,20 (IH, d,J=5Hz), 5,38, 5,73 (2H, ABq₇ J=I3Hz), 5,87 (1H, d, J=5Hz), 8,07-8,43 (2 H, m), 8,53-8,80 (lH/.m), 9,23-9,50 (2H, m)

(28) 7-[2-Methoxyimino-2~(5-amino-1,2,4^hIQdIaZoI-S-)'!)-acetamido3-3-(4-carbamoyl-l-pyridiniomethyl)-3-cephem" 4«carboxylat (syn-Isomeres), F. 165 * * 170 C (Zers_e)· · I.R. (Nuj-ol): 3350,-3200, 1780/ 1690_# 1610

1570, 1530 cm"¹

(29) 7-E2-Propoxyimino-2-(5«amino-1_i2,4-thiadiazol-3-yl)-acetamido!]-3-(4-carbamoyl-1-pyridiniomethyl)-3-cephem-4—carboxylat (syn-Isomeres), F. 170 - 175 C (Zers.)· I.R. (Nujol): 3350, 3200, 1780, 1690, 1610, ;^?

1570, 1530 cm"¹

(30) 7-L2-Isopropoxyimino-2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)~ acetamido]-3-(4-carbamoyl-1-pyridiniomethyl)-3-cephem-4«carboxylat (syn-Isomeres), F, 155-160 C (Zers.). I.Ro (Nujol): 3350, 3220, 1780, 1680, 1615/

1570, 1530 cm"¹

(31) 7-[2-Allyloxyimino-2-(5-amino-1_/2_/4-thiadiazol-3-yl)-acetamido3-3'-(4<-carbamoyl-1-pyridinioinethyl.)-.3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomeres), F. 161 - 165 C (Zers.)« I.R. (Nujol): 3400-3150, 1770, 1670, 1610,

1560, 1520 cm"¹

"⁷⁹~ 228112

(32) 7-[2-(2_/2,2-Trifluorpthoxyiniino)-2~(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)acetamido]-3-(4-carbamoyl~1-pyridinio~ methyl)-3-cephem-4~carboxylat (syn-Isomeres), F. 160 165°C (Zers.).

I.R. -(Nujol): 3300, 3150, 1780, 1680, 1610, 1580, 1520 cm"¹

(33) 7-t2-Methylthicmethoxyimino-2~(5-amino-1,2,4-thiadiazol«3-yl)acetamido]-3-(4-carbamoyl-1-pyrida.niomethyl)« 3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomeres), F, 160 «-165 C ( I.R. (Nujol): 3300, 3150, 1770, 1680, 1610,

1560, 1520 cm"¹

(34) 7«r2"(2-f^>ropinyloxyimino)-2-(5-.amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)acetamido3-3-(4-carbamoyl-l-pyridiniomethyl)-3-cephem'-4-carboxylat (syn-Isomeres), F. 155 « 160 C (Zers.).

I.R. (Nujol): 3400, 3250, 3150, 2120, 1770, 1685, 1610, 1560, 1525 cm"¹

(35) Natriuni'-7-C2-cyclopentyloxyimino-2-(5-amino-1,2,4-th5.a~ diazol-3-yl)acetamido3-3-(2-methyl-5-oxo-6-hydroxy-2,5-dihydro-i_/2,4-triazin-3~yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomeres), F. 169 - 174 C (Zers.). I.R. (Nujol): 3600-3100, 1760, 1690, 1665,

1640, 1610, 1520, 1005 cm"¹

(36) Dinatrium-7-[2-methoxyimino-2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)acetamido]-3-(2~methyl-5«oxo-6-oxido-2,5-dihydro-1,2_/4«triazin-3-yl)thiomethyl-3-cephem-4"carboxylat (syn-Isomeres), F_e 220 - 225°C (Zers.).

I.R. (Nujol): 3400-3150, 1760, 1660, 1640-1560, 1520, 1040 cm"¹

(37) Dinatrium-7-[2-äthoxyimino-.2-(5-amino'-1_/2,4—thiadiazol-

2 2 811 2

(syn-Isomeres), F. 255 - 265 C (Zers.)© I.R. (Nujol): 3400-315O₇ 1760, 1660, 160O₇ 1500, 1400, 1030 cm""¹

(38) 7-[2-(2-Cyclopenten-1-yloxyimino)~2-(5-amino-1,2,4" thiadiazo1-3-yl)-acetamido]-3-(2-meihyl-5"Oxo-6« hydroxy-2, S-dihydro-l^^-triaziri-S-ylHhiomethyl-S-cephem^-carbonsciure ( s yn-I sorrier es), F · 158 - 164 C (Zers.)·

I.R. (Nujol): 3450-3150, 1770, 1680/ 1630, 1510, 1260, 1180, 1100, 1030/ 1010.cm"¹

N.M.R. (DMS0-d₆,6 ): 2,0-2,6 (4H, m), 3,2-4,0 (2H, m), 3,62 (3H₇ s), 4,13, 4,45 (2H, ABq₇ J=13Hz)₇ 5_V13 (1H> d,J=5Hz), 5,2-5,5 (IH, m), 5,7-6,0 (2H, m), 6,0-6,2 (lH, m), 8,20 (2H, breit s), 9,50 (IH, d, J=8Hz)j

(39) 7-.[2-Isopropoxyimino-2-(5-amino-l,2,4-thibdiazol-3-yl)acetamido]-3-(2-methyl-5-oxo-6-hydroxy-2,5-dihydro-1,2,4-triazin-3-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres), F. 160 - 167 C (Zers.)_e I.R. (Nujol): 3400, 3280, 3180, 1780, 1770,

1630, 1515, 1410, 1240, 1009 cm"¹ N.M.R. (DMS0-d₆+D₂0₇S ): 1,27 (6H, d, J=OHz),

3,62 (3H, s), 3,5-3,9 (2H, m), 4,13, 4,41 . (2H, ABq, J=14Hz), 4,40 (IH, t, J=OHz), 5,17 (IH, d, J=SHz),- 5,83 (IH, d, J=5Hz)

22 8 11 2

(40) 7«[2-(2-Propinyloxyiniino)-2-(5~amino-l_/2_/4~thia-

diazol~3~yl)acetamido]~3~(2~methyl-5~oxo~6-hydroxy~ " * ' . · · ·

2_/5«dihydro«1,2_/4-triazin-3"yl)«thiomethyl»3-cephem»

4-carbonsäure (syn-Isorneres), F. 161 - 166 C (Zers.). I.R. (Nujol): 3260, 3180, 1770, 1670, 1620, 1520,

1335 cm*"¹ N.M.R. (DMS0~dgD₂0, S ):'3,48 (IH, s), 3,61 (3H,

.s), 3,3-3,9 (2H, m), 4,10, 4,38 (2H_x ABq₇ J=UHz), 4,77 (2H, s), 5,12 (IH, d, J=5Hz), 5,78 (IH, d, J=5Hz) ·

(41) 7~[2-Allyloxyimino-2~(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-' yl)acetamido]-'3-(2«methyl-5~oxo-6-hydroxy"2, 5-di" 'hydro-1,2,4-triazin-3-yl)thiomethyl-3-cephem~4-carbonsäure (syn^Isomeres), F. 169 - 173 C (Zers,).

I.R. (Nujol): 3360, 3210, 1775, 1670, 1625, 1560, 1520, 1250, 1175, 1100, 1020 cm"¹

N.M.R. (DM50~d₆, ?, ): 3,3-4,0 (2H, m), 3,58 (3H, s), 4,0-4,6 (2H, m), 4,5-4,8 (2H₇ m), 5,13 (IH, d, J=5Hz), 5,0-5,6 (3H₇ m), 5,81 (IH₇ dd, J=5 und 9Hz), 8,18 (2H, breit s), 9,53 (IH, d, J=9Hz)

Beispiel 5

Eine Mischung von 5,1 g 7-[2-Cyclopentyloxyimino-2-(5-aminol/2,4-thiadiazol-3-yl)acetamido]cephalosporansäure (syn-Isomeres), 840 mg Natriumbicarbonat, '50 ml Wasser, 24,3 g Kaliumthiocyanat und 1,83 g Isohicotinamid wurde 22 Stunden lang bei 50 bis 55 C gerührte Die Reaktionsmischung wurde

22811 2

gekühlt und zu Äthylacetat zugegeben. Die Mischung wurde mit 10 $iger Chlorwasserstoffsäure auf pH 2 eingestellt und filtriert. Die wäßrige Schicht wurde von dem Filtrat abgetrennt, mit Äthylacetat gewaschen und eingedampft« Der Rückstand wurde einer Säulenchromatographie (nicht-ionisches Adsorptionsharz Diaion HP 2O₇ hergestellt von der Firma Mitsubishi Chemical Industries) unterworfen und die Säule wurde mit 0₇7 1 Wasser gewaschen und dann mit 0,7 1 30, %igern wäßrigem Methanol eluiert. Die die erfindungsgemäße Verbindung enthaltenden Eluate wurden gesammelt/ mit Äthylacetat gewaschen und dann eingedampft» Der Rückstand wurde lyophilisiert, wobei man T₇O g N-[7-£2-Cyclopentyloxyimino~2-(5-amino-1,2, 4-thiadiazol-3-yl)acetamido'\- 3rcephem-3-ylmethyl]-4^l-carbamoylpyridinium--4-carboxylat (syn-Isomeres) erhielt, F, 230 - 235 C (Zers.). I.R. (Nujol): 3300, 3200, 1770, 1680, 1610,

1560, 1520, 1510 cm""¹ N.M.R Cd₆-DMSO₇S): 1,30-1,95 (8H, m), 3,15 und 3,50 (2H, ABq, J=18Hz), 5,60-5,75 _; (IH, m), 5,06 (IH, d, J=4Hz), 5,30 und

5,65 (2H, ABq, J=14Hz), 5,70 (IH, dd, ' J=4 und 8Hz), 8,12 (2H, s), 8,45 (2H, Cl₇J=OHz), 9,42 (2H, d, J=6Hz), 9,50

(IH, d, J=8Hz)

Beispiel 6

Xn

-sä- 228 1 1 2

Eine Mischung von 2,8 g 7-[2-Cyclopentyloxyimino-2-(5-amino- -l_/2_/4«thiadiazol«3-yl)acetaRiido3~3-acetoacetoxyniethyl«3-ce'-phem-4~carbonsäure (syn-Is'omeres), 420 mg Natriumbicarbonat^ 28 g Kaliumiodid und 590 mg Pyridin in 28 ml Wasser wurden T Stunde lang bei 55 C gerührto Nach dem Abkühlen wurden 20 ml Äthylacetat, 5,5 ml 1 η Chlorwasserstoffsäure und 10 ml Aceton unter Rühren zugegeben« Die wäßrige Schicht wurde abgetrennt, mit Ä'thylacetat gewaschen und unter vermindertem Druck auf 30 ml eingeengt» Eine unlösliche Substanz wurde abfiltriert und das Filtrat wurde einer Säulenchromatographie an einem nicht-Ionischen Adsorptionsharz Diaion HP20 (lOO ml) unter-, worfen«, Nachdem die Säule mit 500 ml Wasser gewaschen worden war, wurde die Elution mit 30 tigern wäßrigem Methanol durchgeführt«, Die eine erfindungsgemaße Verbindung enthaltenden Eluate' wurden gesammelt, zur Entfernung des Methanols unter vermindertem Druck eingedampft und lyophilisiert, wobei man 620 mg N~[7-£2--Cyclopentyloxyimino-2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol« 3«yl)acetamidoj-3~cephem~4-ylmethyl]pyridinium-'4~carboxylat (syn-Isomeres) in Form eines weißen Pulvers erhielt, F. 180 185°C (Zers.).

I.R. (Nu j öl): 3300, 3200, 1780, 1670, 1620^

1530 cm"¹ N.M.R. (DMS0-d₆,-&): 1,4-2,0 (8H, m), 3,17

3,53 (2H₁ ABq, J=I 8Hz), 4,60-4,83 (IH₁ m), 5,10 (IH, d, J^4Hz), 5,30, 5,83 (2H₁ ABq, J=HHz), 5,87 (IH, 2d, J=4 und 8Hz)/8,17 "* (2H, s), 9,50 (IH₁ d, J=8Hz), 8,0-9,7

(5H, m)

22 8112 ί

Beispiel 7

Die nachfolgend angegebenen Verbindungen wurden auf ähnliche Weise wie in den Beispielen 5 und 6 angegeben hergestellt:

(1) N-[7-|2-(2-Cyclopenten~l-yloxyimino)-2-(5~amino-

'-.V, 24, -thiadiazol-3«yl)acetamidol -3-cep hem-3-ylmethyl]-pyridinium~4«carboxylat (syn-Isomeres), F_e 190 - 195 C (Zers.)·

I.R. (Nu j öl):. 3350, 3200,'17.80, 1660, 1620, 1530 cm'¹

(2) N-[7-{2-(t-Butoxycarbonylmethoxyimino)-2-(5~amino-

1,2, 4~thiadiazol-3-yl)acetamido}-S-cephem-S-ylmethyl]pyridinium-4~carboxylat (syn-Isomeres), F. 150 - 155°C (Zers.).

I.R. (Nujol): 3300, 3200, 1770, 1680, 1620, 1530 cm*"¹

(3) N~£7-{_2 Carboxymethoxyimino-2-(5-amino-l,2,4-thipdiazol-

3-yl)acetamido]-3-ceρhem-3-y!methyl]-pyridiniυm4« carboxylat (syn-Isomeres), F. 150 - 155 C (Zers.). I.R* (NUiOl)TSSSO₇ 3200, 1780, T680, 1530 cm"¹

(4) N-E7-\2-Cyclopentyloxyimino-2-(5-amino-l,2,4-thiadi-

azol-3-yl)acetamidoj-3-cephem-3-ylmethyl3-pyridinium-

4-carboxylat (syn-Isomeres), F_e 180 - 185°C (Zers.).

I.R. (Nujol): 3300, 3200, 1780, 1670, 1620, 1530 cm*"¹

N.M.Re.(DMSO-d₆,S ): 1,4-2,0 (8H, m), 3,17,

3,53 (2H, ABq, J=I 8Hz), 4,60-4,83 (IH, m), 5,10 (IH, d, J^4Hz), 5,30 und 5,83 (2H,

228112 t

ABq, J=UHz), 5,87 (IH₇ dd, J=4 und 8Hz), 8,17 (2H,-s), 9,50 (IH, d, J=8Hz), 8,0-9,7 (5H, m>

(5) N-[7«[2-(i-Carboxyäthoxyimino)-2-(5-amino-l_/2_/4-thiadiazol~ ' 3-!-yl)acetamido}~3-cephem«3-ylmethyl]«4^f-carbamoylpyridiniunwl-carboxylat (syn-Isomeres), F· 170- 175 C (Zers.).

I.R.(Nujol): 3300, 3160, 1770, 1680, 1610, 1560, 1520 cm"¹

N.M.R (DMS0-d₆,£ ): 1,38 (3H, d, J=7Hz), 3,10-3,60 (2H, m), 4,40-4,83 (IH, m), 5,10 (IH₇ d, J=5Hz), 5,28-6,00 (3H, m), 8,22 (2H, breit s), 8,48 (2H, d, J=6Hz), 9,48 (2H, d, J=6Hz), 9,32-9,65 (IH, m)

(6) N-C7-|_2-(i-t-Butoxycarbonyläthoxyimino)-2-(5-amino-

l,2,4-thiadiazol-3=-yl)acetamidoj-3-cephem-3~ylmethyl]~ pyridiniuin-4-carboxylat (syn-Isomeres), F. 160 - 165 C Zers.). ..._

I.R. (Nujol): 3290, 3160, 1770, 1725, 1670, . 1620, 1525 cm"¹ "

(7) N-[7~[_2-(l-Carboxyäthoxyimino)-2-(5-amino-l ,2,4-

thiadiazol-3-yl)-acetamido^«3-cephem-3-ceρhem-3^ ylmethyllpyridinium-^-carboxylat (syn-Isomeres), F. 175 - 180⁰C (Zers.)

IiR· (Nujol): 3300, 3200, 1775, 1670, 1.620,

1520 cm""¹

N-[7-|_%2-(l-Benzyloxycarbonyläthoxyimino)-2-(5-amino-1,2,4-thiadiazo1-3-y1)acetamidoj-3-cephem-3-ylmethyl3pyridinium-4-ca.rboxylat (syn-Isomeres), F. 178 ~ 182°C (Zers.).

~ 86 -

228112

I/R. (Nujol): 3250, 3150, 1770, 1670, 1620,

1520 cm"¹

(9) N-C7-^2-Xthoxycarbonylmethoxyimino-2-(5-amino-1,2_/4*'

thiadiazol-3"yl)acetamidoJ-3-cephem~3-ylmethyl]~pyri-.dinium-4-carboxylat (syn-Isomeres), F, 184 - 188 C

I.R. (Nujol): 3400-3100, 1770, 1670, 1610, 1520 cm""¹ (10) N-[7-|_-2-(2-Cyclohexen-1-yloxyimino)-2-(5-omino-1_?2_/4-thiadiazol-3«yl)ocetamidoj«3-cephem<-3-ylmothyl]pyridinium« 4-carboxylat (syn-Isomeres), F. 150 - 155 C (Zers·)· I.R.(Nujol): 330O₇ 3200, 1775, 1660, 1610, 1520 cm"¹ •(Π) N-[7-[,2~Carboxymethoxyimino-2-(5-amino~l_/2,4-thiadiazol-3-yl)acetamido}-3-cephem'-3-ylmethyl]-4^l-ca.rbamoylpyridinium-4-CQrboxylat (syn-Isomer.es)) F· 175 - 180 C Zers.)· I.R. (Nujol): 3350, 3200, 1775, 1680, 1615,

1565, 1525 cm"¹ N.M.R. (DMS0-d₆~D₂0, £ ): 3,23, 3.,55 (2H, ABq₇

J=18Hz), 4,67 (2H, s), 5,10 (1H, d, ^f

J=5Hz), 5,35, 5,72 (2H, ABq₇ J=ISHz), 5,80 (1Ή, d, J=5Hz), 8,43 (2H, d, J=OHz), 9,38 (2H, d, J=6Hz)

(12) N-[7-[2-Methoxycarbonylmethoxyimino~2-(4-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)acetamidoJ-3-cephem-3-ylmethyl]pyridinium-4«carboxylat (syn-Isomeres), F«, 165 « 170 C (Zers,).

I,R. (Nujol): 3300-3150, 1760, 1670, 1620, 1520 cm"¹

(13) N-[7-i,2~(l-Hethyl-1-carboxyäthoxyimino)-2-(5-amino-

1 _#2,4-thiadiazol~3-yl)acetamido];-S-cephem-S-ylmethyl]-pyridinium-4.-carboxylat (syn-Isomeres), · " weißes Pulver, F. 176 - 180°C (Zers.)c

22 8 t 1 2 ί

I.R. (Nu j öl): 3400-3150, 177O₇ 1670, 1620, 1520 cm**¹ N-[7'-{_>2-(l~Methyl-l-Uthoxycarbonyläthoxyimino)-'2-* (5-amino-l_/2_/4-thiadiazol«3-yl)acetamido^;-3-cephem-3-ylmethyl]pyridiniuin-4«carboxylat (syn-Isomeres), ' weißes Pulver, F. Ί64 - 168⁰C (Zers.). I.R..(Nujol): 3350-3150, 1770, 1720, 1670/

1620, 1520 cm*"¹

(15)'N~[7-^2-(i~Methyl~1~t«butoxycarbonyläthoxyimino)-2~ (5-amino-l ,2,4~thΪGdiazol~3~yl)acetamiclo\·-3· ·cephem*- 3· 'yln1ethyl3pyrίdinium~4- ccirboxylat (syn-Isomeres), F.' 176 - 180°C (Zers.).

-1.R-. (Nujol): 3300, 3200, 1780, 1730, 1680, 1620, 1520 cm"¹

(16) N»-(7-(2»(2'-Cyclopenten-l'-yl~oxyimino)'~2-(5"amino-l-2_#4«thiadiazol«3«yl)acetamido)'-3'-'Cepheffl"3~ylmethyl)«-4^lcarbamoyl-pyridinium^-carboxylat (syrt«"Isomeres).

F. 155 - 16O⁰C (Zers.).

WR.' (Nujol): 3300, 3150, 1770, 1675, 1610, 1560, 1520 cm"¹ N.M.R. (DMS0-d₆,6): 2,0-2,4 (4H, m), 3^17-3,67 (2H, m), 5,08 (IH, d, J=5Hz), 5,23-6,30 (6H, m), 8,27 (2H, breit s), 8,57 (2H, d, J=7Hz), 9,35 ,(lH,d,J=8Hz), 9,70 (2.H, d, J=7Hz)

(17) N"(7"(2«(l-Methyl«l«carboxyäthoxyimino)~2-'(5«amino-

1_f2,4^thiadiazol«3"yl)acetamido)"3«cephem«3«ylmethyl)-4^t-carbamoyl~pyridinium«-4-'carboxylat (syn^Isomeres), F. 180 - 185°C (Zers.) I.R. (Nujol): 3300, 1770, 1680, 1620, 1560, 1520 cm"¹

(18) 7~[2-Äthoxyimino~2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3~yl)'-acetamido]-3-(i-pyridiniomethyl)-3«cephem~4-carb-"

oxylat (syn-Isomeres), F« 155 - 165 C (Zers.).

UR. (Nujol): 3400-3150,. 1770, 1660, 1610, 1530 cm"¹.

(19) 7-[2~Propoxyimino-2-(5-amino-1,2,4~thiadia:zol~3-yl)··- acetamido]-3«(i-pyridiniomethyl)-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomeres), F. 230 « 240 C (Zers.)·

I.R. (NuJoI): 3400-320O₇ 1770, 1670-1600, 1530 cm"¹

(20) 7-[2«Methoxyimino-2~(5-amino-1_/2_/4-thiadiazol-3-yl)~ acetamido]-3-(l~pyridiniomethyl)~3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomeres), F. 250 - 260°C (Zers.)·

I.R. (Nujol): 3400-3100, 1770, 1650, 1610, 1520 cm"¹

(21) 7-E2~Isopropoxyimino-2~(5-amino-1,2_/4-thiadiazol-.3«yl)a cetami do]-3-( 1 -pyri diniomet hyl)~3-ce ρ hem-4«carboxylat (syn-Isomeres), F. 160 - 165 C (Zers·.)· I.R. (Nujol): 3270, 3180, 1770, 1660, 1610, 1525 cm"¹.

(22) 7-C2-Allyloxyimino-2-(5-amino-1_/2,4-thiadiazol-3-yl)-a CGtORiIdO]-S-(I-pyri diniomet hy l)-3-cephem-4"car boxy la t (syn-Isomeres), F, 160 - 165 C (Zers.·)·

I.R. (Nujol): 3290, 3180, 1770, 1660, 1610, , 1525 cm"¹.

(23) 7-[2-(2-Propinyloxyimino)-2-(5-amino-l,2_/4-thiadiazol-3-yl)acetamido]-3-(i-pyridiniomethyl)-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomeres), F, 145 « 150 C (Zers·). I.R. (Nujol): 3250, 2100, 1770, 1660, 1630,

1610, 1525 em"¹.'-

(24) 7-[2~.Hydroxyimino-2-(5-amino-l,2_/4-thxadiazol~3-yl)-acetqmido3'«3-(l-pyridiniomethyl)-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomeres), F. 170 - 175 C (Zers_e).

I.R. (Nujol): 3350, 3200, 1780/ 1620, 1530, 1490 cm"¹,

(25) 7-L2<~Methylthioiiiethoxyimirio-2-(5-amino-1,2,4-thiadi-

. azol-3-yl)acetamido]-3-(l-pyridiriiomethyl)-3-cephem«-4~

22811 2

carboxylat (syn-Isomeres),. F, 195 - 205 C (Zers.)_o I.R. (Nujol): 3350-3150, 1770, 167O₇ 1620, 1520, 1150 cm"¹

(26) 7«[2-Trityloxyimino~2~(5~amino»'l,2,4«thiadiazol~ 3-yl)acetamido]-3~0~pyridiniomethyl)-3-cephem~4~ carboxylat (syn-Isomeres), F. 165 - 170 C (Zers«)· I.R. (Nujol): 345O₇ 1780, 1670, 1620, 1530,

1490 cm"¹

(27) 7-L2~(2_/2,2-Trifluoroäthoxyimino)-2~(5~amino«1,2,4~ thiadiazol~3~yl)-<3cetamidoiI-3-'(i'-pyridiniomethyl)~3-cephem~4-carboxylat (syn~Isomeres), F_# 150 - 155 C (Zers*).

\ I_eR. (Nujol): 330O₇ 1780, 1675/ 1630, 1530cm""¹

(28) 7-[2~Äthoxyimino~2~(5«amino-1,2,4^hzadiqzol-3~yl)-acetamido3"3~(4-carbamoyl'-l«pyridiniomethyl)« 3~cephem~4-carboxylot (syn-Isomeres), F. 160 -165°C (Zers.).

I.Ro (Nujol): 3300, 3200, 1780, 1-680, 1620,

1570, 1530 cm"¹

. N_eM.R. (DMS0-d₆+D₂0, δ): 1,33 (3H, t, J=7Hz), 3,33, 3,67 (2H, ABq, J=ISHz), 4,35 (2H, q, J=7Hz), 5,30 (IH, d, J=4Hz), 5,47, 5,67 (2H, ABq, J=UHz), 5,90 (IH, d, J=4Hz), 8,40 (2H, d, J=7Hz), 9^17 (2H, d, J=7Hz)

(29) 7~[2~(2~0xotetrahydrofuran~3~ylpxyimino.)~2~(5-amino-1,2,4«thiadiazol-3"yl)acetamido!3-3-(lpyridiniomethyl)~3-cephem~4-carboxylat (syn-

. Isomeres), F. 140 - 145 C (Zers.)c

I.R. (Nujol):· 3350, 1780, 1670, 1620, 1530, ' 1490 cm""¹

2281 1 2

(30) 7-[2~Methoxyimino«2-(5-amino~1,2₇4~thiac!iazol-3-yl)·-· aceta mi do]-3«(4~carbamoyl~1 «ρ yridiniomet HyI)-S-CePHeItI" 4-carboxylat (syn-Isomeres), F, 165 «- 170 C (Zers.). I.R. (Nujol): 335O₇ 320O₇ 1780, 169O₇ 1610,

1570, 1530 cm""¹

N.M.R. (D₂O₇S ): 3₇33, 3₇ 67 (2Η, ABq, J=18Hz), 4,07 (3H₇ s), 5₇30 (IH₇ d, J=4Hz), 5,47, 5,67 (2H, ABq, J=UHz), 5,90 (lH, d₇ J=4Hz)₇ 8₇40 (2H₇ d, J=7Hz)₇ 9₇17 (2H₇ dl, J=7Hz)

(31) 7-C2-Propoxyimino-2-(5-amino-l,2₇4-tHiadiazol-3-yl)-acetamido]«3«(4"Carbamoyl"l«pyridiniomethyl)~3"Cephem« 4-carboxylat (syn-Isomeres)₇ F. 170 « 175X (Zers„). I.R. (Nujol): 3350, 3200, 178O₇ 1690, " 1610,

157O₇ 1530 cm""¹ N.M.R. (D₂0_f S): 0,95 (3H₇ t, J=7Hz)_/ 1,5-2,0

(2H, m), 3,33₇ 3,68 (2H₇ ABq, J=I7Hz), 4,28 (2H, t, J=7Hz), 5,33 (IH, d/.J=4Hz)₇ 5,47₇ 5,70 (2H₇ ABq, J=HHz), 5,92 (IH, 'd, J=4Hz), 8,42 (2H, d, J=7Hz), 9,17 (2H, d, J=7Hz) ; .

(32) 7«[2-Isopropoxyimino-2-(5-amino-1₇2₇4-thiadiazol-« 3~yl)acetamido].-3'-(4-carbamoyl-1«pyridiniomethyl)-. S-cephem'vi—carboxylat (syn-Isomeres)₇ F. 155 - 160°C (Zers«)*

I.R. (Nujol): 3350, 3220, 1780, 1680, 1615, : 1570, 1530 cm""¹

N.MeR. (DM$0~d₆+D₂0,h ): 1,22 (6H, d, J=6Hz), 3,17, 3,48 (2H, ABq, J=18Hz), 4,1-4,6 (IH, m), "5,03 (IH₇ d, J=5Hz), 5,25, 5,63 (2H, ABq, J=UHz), 5,70 (1H, d, J=5Hz), 8,40 (2H, d, J=OHz), 9,45 (2H, d, J=6Hz)

228112 1

(33) 7-[2-Allyloxyimino-2-(5-aminb-l,2,4~thiadiazol-3-yl)acetamido]«3~(4-carbamoyl-1<-pyridiniomethyl)-3- cephem-4-carboxylat (syn-Isomeres), F. 161 - 165 C (Zers.)·

I_eRc (Nujol): 3400-3150, 1770, 167O₁. 1610, 1560, 1520 cm"¹

N.M.R. (DMS0-d₆+D₂0,S ): 3,09, 3,50 (2H, ABq₇

J=ISHz), 4,5-4,7 (2H, m), 4/9-5,4 (4H, m), 5,06 (IH, d, J=5Hz), 5,6-6,1 (iH, m), 5,71 (IH, d, J=5Hz), 8,43 (2H, d, J=OHz), 9,50 (2H, d, J=OHz) (34^s) 7-[2"(,2,2,2-TrIfluoräthoxyimino)-2-(5-amino-l_/2,4-thiadiazol-3-yl)-acetamido]!-3-(4-carbamoyl-1-pyridinio« methyl)-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomeres), F· 160> 165°C (Zers.).

I.R. (Nujol): 3300, 3150, 1780, 1680, 1610, 1580, 1520 cm"¹

nXr. (D₂O, S): 3,30, 3,67 (2H, ABq, J=17Hz), ^; 4,73, 4,97 (2H,ABq, J=SHz), 5,30 (IH, d, J=4Hz), 5,47, 5,67 (2H, ABq, J=HHz), 5,92 (IH, d, J=4Hz), 8,40 (2H, d, J=7Hz), 9,20 (2H, d, J=7Hz) (35) 7-[2-Methylthiornethoxyimino-2"(5-amino-l,2,4-thiadiazol«3-yl)acetamido]-3"(4-carbqmoyl—1-pyridinio- methyl)«3-cephem-4"carboxylat (syn-Isomeres), F.

160 ~ 165⁰C (Zers.).

I.R. (Nujol): 3300, 3150, 1770, 1680, 1610, 1560, 1520 cnT¹

N.M.R. (DMS0-d₆+D₂0,-S ): 2,23 (3H, s), 3,15,

3,67 (2H, ABq, J=ISHz), 5,17 (IH, d, J=

228112 1

5,32 (2H, s), 5,00-5,57 .(2H, m), 5,80 - (IH, d, J=5Hz), 8,68 (2H, d, J=OHz),

9,50 (2H/ d, J=OHz) '

(36) 7~[2«(24>ropinyloxyimino)«2~(5-amino~1_/2_/4"thia~ diazo1-3^yl)-acetamido3~3«(4-carbamoyl-1-pyridiniomethyl)-3~cephem-4-carboxylat (syn-Isomeres), F_# 155 » 16O⁰C (Zers.).

IcR. (Nujol): 3400, 3250, 3150, 2120, Ί770, 1685, 1610/ 1560, 1525 cm""¹ . N.M.R. (DMSO-d^D^ S): 3,23, 3,58(2HZABq, J=18Hz), 3,45 (IH, t, J=2Hz), 4,80 (2H, d/J=2Hz), 5,13 (IH₇ d, J=5Hz), 5,35, 5,72 (2H, ABq, J=UHz), 5,78 (iH,d, J=5Hz), 8,47 (2H, d, J=7Hz), 9,50 (2H, d, J=7Hz).

Beispiel 8

7-E2—Cyclopenty Io xyimino-2~( S^amino«!, 2₇4«thiadia zo l-r3~yl)~ acetamido]-3-acetoacetoxymethyl-3«ceρhem-4-carbonsäure (syn« Isomeres) wurde auf ähnliche Weise wie in den Beispielen und 6 angegeben mit 2~Methyl-.5-oxo<-"6-hydroxy-2,5«dihydro-l_/2_i,4-triazin-S-'thiol umgesetzt, wobei man Natrium-^—E2r,cyclopen-< tyloxyimino-2-(5-amino-l,2_/4-thiadiazol-3-yl)acetamido]«3-(2~methyl-5--oxo-6-hydroxy-*2_/5«dihydro-<1,2,4^triazin« 3-yl) t hi omet hy 1-3-ce ρ hem-4-car boxy la t ( s yn-*I somer es ), F. 169 ~ 174°C (Zers.), erhielt.

I.R. (Nujol): 3600-3100, 1760, 1690, 1665,

1640, 1610, 1520, 1005 cm"¹

N.M.R. (D₂O₊NaHCO₃, δ): T,3-2,1(8H, m), 3,63 (3H, s), 3,4^3,9 (2H_r m), 4,08, 4,40 (2H,. ABq, J=HHz), 4,7^5,1 (HV m), 5/22' . (IH, d, J=5Hz), 5,80 (IH, d, J=5Hz)

-. 93 -

228112 t

Beispiel 9

Die nachfolgend angegebenen Verbindungen wurden auf ähnliche Weise wie in den Beispielen 5, 6 und 8 angegeben hergestellt: l) Dinatrium-7-[2-methoxyimino-2-(5~amino-l_/2,4-thiadiazol- ~3-yl)acetamido]-3-(2-methyl-5-oxo~6-oxido-2₇ 5-dihydrol,2_/4«triazin«3~yl)thiomethyl«3~cephem'~4-carboxylaf (syn-Isomeres)₇ F. 220 - 225°C (Zers.). , I.R. (Nu j öl): 3400-3150, 1760, 1660, 1640-156O₇

1520, 1040 cm"¹

IWLR. (D₂O₇S ): 3,64 (3H₇ s), 3₇48, 3,78 (2H, * ABq, J=18Hz), 4,08 (3H₇ s)₇ 4,00-4,56

(2H₇ m), 5,20 (IH₇ d, J=5Hz)₇ 5,82 (IH, d, J=SHz)

(2) Dinatrium-7-[2-äthoxyimino'-.2-(5"amino~1₇2_/4~thiadiazol-3-yl)acetamidol-3«(2-methyl-5-oxo-6-oxido-2₇ 5-dihydro-1,2_t4-triazin-3-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomeres), F. 255 - 265 C (Zers.). j

I.R. (Nu j öl): 3400-3150, 1760, 1660, 1600_f 150O₇ 140O₇ 1030 cm"¹

N.M.R. (D₂O₇S): 1,35 (3H, t, J=7Hz)₇ 3,42, 3,80

(2H₇ ABq, J=18Hz)₇ 3₇65 (3H₇ s), 4₇07₇ 4₇43 (2H, ABq, J=I 3Hz), 4,38 (2H₇ q, J=7Hz)₇ 5,22 (IH₇ d, J=5Hz)₇ 5₇ 83 (IH₇ d, J=5Hz)

(3) 7-[2-(2-Cyclopenten-1-yloxyimino)-2-(5-amino-1₇2,4~ thiadiazol-3-yl)acetamido]-3-(2-methyl-S-oxo-o-hydroxy-2₇5-dihydro-1₇2,4-triazin-3-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)₇ F. 158 « 164 C (Zers.).

2.28M 2

LR. (Nujol): 3450-3150,-1770, 1680, 1630, 1510, 1260, 1180, 1100, 1030, 1010 cm"¹

(4) 7~[2~Isopropoxyiminor2~(5-amino-1,2_/4-thiadiazol-3~yl)-acetamido]~3~(2-methyl-5-oxo-6-hydroxy-2,5-dihydro-1,2,4-triazin«3-yl)-thiomethyl-3~cephem-'4-carbonsöure (syn«Isomeres), F« 160 - 167 C (-Zers.).

I_eR· (Nujol): 3400, 3280/3180, 1780, 1770,

1630, 1515/ 1410, 1240, 1009 cm"¹

(5) 7-.t2-(2-Propinyloxyimino)-2-(5~amir.o~1,2,4-thiadiazol~ 3~yl)acetamido3-3~(2~methyl~5-oxo~6~hydroxy'-.2, 5-dihydro-1,2,4-tria zi n-3-yl)thi omet hyl-3-cep hem~4~carbonsäure (syn~Isomeres),' F, 161 - 166 C (Zers.)·

I.R. (Nuiol): 3260, 3180, 1770, 1670, 1620, 1520, 1335 cm"¹

(6) 7-[2-Allyloxyimino-2~(5~amino~1,2,4-thiadiazol--3~yl)« acetamido3-3«(2~methyl~5~oxO"6-hydroxy-"2_/5"di hydro« 1_/2,4-triazin«3-yl)thiomethyl''3-cephem-4-carbonsciure . (syn-Isomeres), F. 169 « 173 C (Zers.). I.R. (Nujol): 336O₇ 3210, 1775, 1670, 1625,

1560,1520,1250,1175,1100, ' 1020 cm"¹.

Beispiel IQ ₁

Zu einer Lösung von 1,8 g N~[7~j_<2-t~Butoxycarbonylmethoxy~ imino-2«-( S-amino-l, 2, 4-thiadiazol~3-yl)acetamido}-3~cephem~ 3«ylmethyl]pyridinium-4-carboxylat (syn«Isomeres) in 18ml Ameisensäure wurden 0,5 ml konzentrierte Chlorwasserstoffe

-«-228112 1

säure zugegeben und die Mischung wurde 1 Stunde lang bei Raum~ temperatur gerührt» Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand wurde mit Aceton pulverisiert, durch Filtrieren gesammelt, mit Aceton und Diisopropyläther gewaschen, wobei man ein Pulver erhielt« Das Pulver wurde in 5 ml Wasser gelöst und einer Säulenchromatographie an einem nicht-ionischen Adsorptionsharz Diaion HP-2O ('Warenzeichen für ein Produkt der Firma Mitsubishi Chemical Industries) (50 ml) unterworfen. Nachdem die Säule mit 500 ml.Wasser gewaschen worden war, wurde die Elution mit 40 tigern wäßrigem Methanol durchgeführt» Die eine erfindungsgemäße Verbindung enthaltenden Eluate wurden gesammelt, zur Entfernung des Methanols unter ver mihdertem Druck eingedamp-ft und lyophilisiert, wobei man 800 mg N-[7-(_2~(^rboxyrrtethoxyimino«2-(5-aminO"1,2,4· -thiadiazol»· 3·-·yl)~ acetamido}-3-cephem-3~ylmethyl3-pyridiniun^-4~carboxylat (syn-Isomeres) in Form eines weißen Pulvers erhielt, F. 150 - 155 C (Zers.).

I.R. (Nujol): 3350, 3200, 1780, 1680, 1530 cm"¹ r N,M_eR. (D₉0+NaHC0 ,S ): 3,27 und 3,63 (2H, ABq,

/L

J=18Hz), 4,70 (2H, s), 5,30 (IH, d, J=4Hz), 5,40 und 5,60 (2H, ABq, J=T4Hz), 5,93 (IH, d, J=4Hz), 8,0-9,1 (5H, m)

Beispiel 11

I O-C-COOH

ι .

~ 96 -

228112 t

Zueiner kalten Mischung von 22 ml Trifluoressigsäure und 4,4 ml Anisol wurden 3,18 g N-[7-^2-(i-Methyl-1~t-butoxycarbonyläthoxyimino)-2-.(5^mino-1,_r2,4--thiadiazol-3-yl)acetamido}-3-cephem-S-ylmethylDpyridinium^-carboxylat zugegeben und die Mischung wurde 40 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde zur Entfernung der Trifluoressigsäure eingedampft und der Rückstand wurde mit Isopropyläther verrieben, wobei man ein gelbliches Pulver erhielt. Das Pulver wurde in einer wäßrigen Bicarbonatlösung gelöst, mit 6 η Chlorwasserstoffsäure auf pH 1 eingestellt und mit Äthylacetat gewaschen. Die wäßrige Lösung wurde einer Säulenchromcrtcgraphie an einem nicht-ionischen Adsorptionsharz Diaion H?«20 (140 ml) unterworfen« Nachdem die Säule mit Wasser gewaschen worden war, wur- de die Elution mit 5 tigern und 10 tigern wäßrigem Isopropylalkohol durchgeführt. Die eine erfindungsgemäße Verbindung enthaltenden Eluate wurden gesammelt, zur Entfernung des Isopropyl« alkohols unter vermindertem Druck eingedampft und lyophilisiertj wobei man 2,20 g N-[7-{2-(i~Methyl-1-carboxyäthoxyimino)-2« (5-<Jniino-1_/2₇4«thiadiazol-3-yl)acetamido^-3-cephem*-3«ylmethyl]« pyridinium-4-carboxylat (syn-Isomeres) in Form eines weißen Pulver- erhielt, F, 176 ~ 180°C (Zers,).

I.R. (Nujol): 3400-3150, 1770, 1670, 1620, 1520 cm"¹

N_eM.R. (DMS0-d₆+D₂0,δ ): 1,48 (6H, s), 3,10, 3,62 (2H, ABq₇ J='i8Hz), 5,12 (IH, d, J=5Hz), 5,45 (2H, m), 5,78 (IH, d, J=5Hz), 8,13 (2H, m), 8,58 (IH, m), 9,38 (2H, m)

22 8112 1

Beispiel 12

Die nachfolgend angegebenen Verbindungen wurden auf ähnliche Weise wie in den Beispielen 10 und 1.1 angegeben hergestellt:

(1) N-[7~{2-(l-Carboxyäthoxyimino)-2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)acetamidoj-3-cephem-3-ylmethyl3-4^l~carbamoylpyridinium-4-carboxylat (syn-Isomeres), F. 170 175⁰C (Zers.).

I.R. (Nujol): 3300, 3160, 1770, 1680, 1610, 1560, 1520 cm"¹

(2) N-[7-^2-0-Carboxyäthoxyimino)-2-(5~amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)acetqmido|-3-cephem-3-ylmethyl3pyridinium-4-corboxylat (syn-Isomeres), F. 175 - 180 C (Zers.)« I.R. (Nujol): 3300, 3200, 1775, 1670, 1620,

1520 cm"¹ N.M.R. .(D_o0+NaHC0_ox 6): 1,50 (3H_x d, J=7Hz), 3,25 und 3,67 (2H, ABq, J=ISHz)_x 4,40- '" 4,90 (IH, m), 5,32 (IH, d_x J=5Hz), 5,42 und 5,60 (2H_x ABq, J=I 5Hz), 5,83-6,00 (IH, m), 7,9-9,1 (5H_x m)

(3) N-[7-{2-Carboxymethoxyimino-2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3«yl)acetamido]r -3-ce ρ hem-3-y !methyl]—4^s-carbamoylpyridini' um-4-carboxylat (syn-Isomeres), F. 175-180 C (Zers*).

I.R. (Nujol): 3350, 3200, 1775, 168O_x 1615, 1565, 1525 cnT¹

(4) N-C7-[2-(I-Methyl-!-carboxyäthoxyimino)-2-(5-aminol,2_i4-thiadiazol-3-yl)acetamido5-3-cephem-3'-ylmethyl]-4'r^carbamoylpyridinium~4-carboxylat (syn-Isomeres)_x

F. 180 - 185°C (Zers.).

^9S- 2281 12 t

I.R. '(NuJoI); 3300, 1770, 1680/1620/1560, 1520 cm"¹

Beispiel 13 .

Eine Mischung von 5,55 g 7~[2~Trityloxyimino--2-(5'-amino-l,2,4-thiadiazol«3-yl)acetamido]-3~(l-'pyridinioniethyl)-3-cepheni" 4-carboxylat (syn-Isomeres) und 2,3 ml konzentrierter Chlor" wasserstoffsäure in 60 ml Ameisensäure wurde 2 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Nachdem ein unlösliches Material abfiltriert worden war, wurde das .FiItrat zur Trockne eingedampft und der Rückstand wurde mit Aceton pulverisiert und durch Filtrieren gesammelt« Das Pulver wurde in 13 ml Wasser gelöst und einer ,Säulenchromatographie.an einem nichtionischen Adsorptionsharz Diaion HP-20 (Warenzeichen für ein Produkt der Firma Mitsubishi Chemical Industries) (lOO ml) unterworfen unter Verwendung von Wasser als Eluierungsmittel· Die eine erfindungsgemäße Verbindung enthaltenden Eluate wurden gesammelt und lyophilisiert, wobei man 675 mg 7-Γ2-Hydroxyimino-2-(5*-aminO"l,2,4-thiadiazol«3"-yl)acetamido]'-3« 0~pyridiniummethyl)~3--cephem-4-carboxylat (syn-Isomeres) in Form eine gelblichweißen Pulvers erhielt, F. 170 - 175 C (Zers») I.R, (Nujol): 3350, 3200, 1780, 1620, 1530, .

1490 cm"¹ N.M.R. (DMS0~d₆+D₂0, S): 3,14, 3,54 (2H, ABq, J=l8Hz), 5,08 (IH, d, J=5Hz), 5^28/5,62 (2H, ABq₇ J=I 2Hz), 5,86 (1H, d, J=5Hz), 7,96-8,24 (2H, ra), 8,40-8,68 (IH, m), 9,16^9,42 (2H, m)

2281 1 2

Beispiel Ij.

HCl

COOH

COOH

«Zu einer kalten Lösung von 20,8 g Phosphorpentachlorid in ml Methylenchlorid wurden 25,4 g 2-(2«Cyclo|5ehten-1-yloxy« imino)-2--(5-amino<->1_/2_/4-thiadiazol-3~yl) essigsäure (syn-Iso« meres) bei -18 C zugegeben und die Mischung wurde 40 Minuten lang bei «12 bis «10 C gerührt. Zu der Reaktionsmischung wurden unterhalb -10 C unter Rühren 1,2 1 Diisopropyläther zugegebePj dann wurde das Rühren fortgesetzt, bis die Mischung sich auf Umgebungstemperatur erwärmt hatte«, Die dabei erhaltenen Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt/ mit Diisopropyl« äther gewaschen und dann mehrere Minuten lang in einem Exsikkator aufbewahrt« Andererseits wurde eine Mischung von 30,77 g 1-[(7-Amino~4-»carboxy~3-cephem~3-yl)fliethyl]-pyridiniumchlori'dhydrochloriddihydrat und 154_r 5 g Trimethylsilylacetamid in 800 ml Methylenchlori'd auf 35 C erwärmt zur Herstellung einer Lösung, die dann auf -1.8 G abgekühlt wurde. Zu der kalten Lösung wurden die oben hergestellten Nieder« schlage zugegeben und die Mischung wurde 30 Minuten lang bei -12 bis -10 C gerührt. Es wurde eine Lösung von 26 g Na-. triumbicarbonat in 400 ml Wasser zu der Reaktionsmischung

28112

zugegeben und die wäßrige Schicht-wurde abgetrennt, mit 6 η Chlorwasserstoffsäure auf pH'1,5 eingestellt und mit Äthylacetat gewaschen. Die wäßrige Lösung wurde mit einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung auf pH 4 eingestellt und durch eine mit 117 g saurem Aluminiumoxid gefüllte Säule laufen gelassen. Dem Eluat (1,2 l) wurden 56,2 g Kaliumthiocyanat und 171,5 g Natriumchlorid zugegeben und dann wurde die Mischung mit 1 η Chlorwasserstoffsäure unter Kühlen in einem Eisbad auf pH 2,6 eingestellt» Nachdem ein unlösliches Material abfiltriert worden war, wurden 171,5 g Natriumchlorid zu dem Fi!trat zügegeben und die Lösung wurde mit 1 η Chlorwasserstoffsäure unter Rühren und Kühlen in einem Eisbad auf pH 1,6 eingestellte Die dabei erhaltenen Niederschläge wurden abfiltriert, mit 2 mal 150 ml kaltem Wasser gewaschen und getrocknet, wobei man 28,1 g 1«[7-|2~(2~Cyclopenten-1-<yloxyimino)-2-.(5w3mino-l,2,4-'thia·- diazol~3-yl)acetamidoj'»4-'Carboxy«-3«cephem«3-yl]methyl!Ipyridiniumthiocyanat (syn-Isomeres) erhielt, F, 151 - 156°C (Zers.)·

I.R- (Nujol): 2050, 1780, 1670, 1630, 1610/ r 1530 cm*"¹

N_eM.R. (DMS0-d₆+D₂0,S ): 1,6-2,7(4H, m), 3,33, 3,66, (2H, ABq, J=I 8Hz), 5,20 (IH, d, J=5Hz), 4,9-6,3 (5H, m), 5,86 (lH, d, J=5Hz), 8,2 (2H, m), 8,7 (IH, m), 9,15 (2H, >)

Beispiel 15

1-EC7«^2-(2«Cyclopenten-"1-yioxyimino)-2«(5«amino-l,2,4-thiadiazo l~3"yl)acetamidoJ~4-carboxy"3-cephem-.3-yl]methyl]py" ridiniumjodid (syn-Isomeres) wurde auf ähnliche Weise wie in

22 81 1 2

Beispiel 14 angegeben hergestellt unter Verwendung von Natriumjqdid anstelle von Kaliumthiocyanat. I.R. (Nujol): 3400-31DO, 1775, 1670, 1620,

1520 cm*"¹ N.MoR. (DMS0«d₆+D₂0;S): 1,6-2,8'(4H, m), 3,35,

3,80 (2H, ABq, J=I9Hzj, 5,31 (IH,d, J=5Hz), 5,93 (IH, d, J=5Hz), 5,0-6,4 (5H₁ m), 8,28 (2H, m), 8,74 (IH₁-m), 9,15 (2H, m).

Beispiel 16

Zu einqr Lösung von 11,7 g 1«C[7-^2~(2-cyclopenten«1-"yl~ oxyimino)«2-(5-ainirio-1,2_J.4-thiadiazol-«3'-yl)acetamido^~ 4-carboxy-3-cephem~3-yl]methyl]pyridinj.umthiocyanat (syn-Isomeres) in 30 ml Dimethylformamid wurde eine Lösung von 1,7 g Lithiumchlorid in 20 ml Methanol unter Rühren zugegeben, dann wurde das Rühren 10 Minuten lang bei Umgebungstemperatur fortgesetzt. Ein unlösliches Material wurde abfiltriert, mit 6 ml Dimethylformamid gewaschen und dann wurden das Filtrat und die Waschwässer miteinander vereinigt. Die kombinierte Lösung wurde zu 300 ml Aceton unter Rühren zugegeben, dann wurde das Rühren 5 Minuten lang bei Umgebungstemperatur fortgesetzt« Die dabei erhaltenen Niederschläge wurden abfiltriert, mit 3 mal 40 ml Aceton gewaschen und im Vakuum getrocknet, wobei man 11,0 g 1»[[7-{2~(2-Cyclopenten-1-yloxyimino)-2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol~3-yl)acetamido}- ^-carboxy-S-cephem-S-ylOmethyllpyridiniumchlorid (syn-Isomeres) erhielt»

-V02- 2281Ί2 1

I.R, (Nujol); 3400-3100, 1780, 1660, 1630/ 1530 cm"¹

N.M.R. (DMS0-.d_6/5 ): 1,6-2,6 (4H, m), 3,39, 3₇61 (2H, ABq, J=18Hz), 5,19 (IH, d, J=5Hz), 4,9-5,6 (2H, m), 5,64 (1H, breit s), 5,81 (IH, όά, J=5 und 8Hz), 5,7-6,2 (2H, m), 8,20 (2H, m), 8,64 (IH, m), 9,22 (2H, m), 9,48 (IH, d, J=8Hz). -

Beispiel 17

Zu einer Lösung von 10 g Natriumiodid und 1,28 3 Pyridin in 8 ml Formamid wurden 4,0 g Natrium~7-r.2-äthGxyimino-2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3~yl)acetamido3cephaIosporanat (syn-Isomeres) unter Rühren bei 75 C zugegeben, dann wurde das Rühren 1,5 Stunden lang bei 80 bis 85 C fortgesetzt. Die Mischung wurde auf Umgebungstemperatur abgekühlt und in 100 ml Äthanol gegossen. Ein dabei erhaltener Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt und ein weiterer Niederschlag wurde bei der Zugabe von 100 ml Diisopropyläther zu dem Filtrat erhalten. Diese Niederschläge wurden in 50 ml Wasser gelöst und die Lösung wurde mit 6 η Chlorwasserstoffsäure auf pH 3 eingestellt und mit Äthylacetat gewaschen. Die wäßrige Lösung wurde einer Säulenchromatographie an einem nicht-ionischen Adsorptionsharz Diaion HP-20 (Warenzeichen for ein Produkt der Firma Mitsubishi Chemical Industries) (160 ml) unterworfen. Nachdem die Säule mit Wasser gewaschen worden war, wurde die Elutiqn mit 30 tigern wäßrigem Methanol durchgeführt. 'Die eine erfindungsgemäße Verbindung enthaltenden Eluate wurden gesamme.lt, zur Entfernung des Methanols unter vermin-

-¹⁰³- 2281 12 1

dertem Druck eingedampft und lyophilisiert, wobei man 1,52 g 7~[2-Äthoxyimino-2-(5~aniino«1_/2_/4-.thiadiazol-3-yl)acetamido]-3-(i«pyridiniummethy.l)«3~cephem«4«carboxylat (syn^Isomeres) in Form eines weißen Pulvers erhielt, F, 155 - 165 C (Zers.). :I.R.,(Nujol): 3400-3150, 1770, 1660," 1610, 1530 cm" .

Beispiel 18 (Reinigung der erfindungsgemäßen Verbindung)

0,2 g eines Pulvers von 7-[2~ÄthoxyiminQ~2~(5-amino-1,2,4»- thiadiazol-3-yl)acetamido3'-3''(l«pyridiniuran{ethyl)«3-cephem-4-carboxylat (syn~Isomeres) wurden .in 0,8 ml Wasser gelöst und unter Rühren wurden bei Umgebungstemperatur 1,6 ml Aceton zugetropft«, Nach einigen Minuten wurde das Rühren gestoppt und die Lösung wurde 1,5 Stunden lang bei Umgebungstemperatur stehen gelassen zur Kristallisation« Die dabei erhaltenen farblosen Nadeln wurden abfiltriert} mit 2 mal 1 ml 90 tigern wäßrigem Aceton und 3 mal 1 ml Aceton gewaschen und 9 Stunden lang unter vermindertem Druck getrocknet, wobei man 120 mg 7~[2«Äthoxyimino"2-(5-ainino-l,2,4-thiadiazol--3-yl)acetamidoj-3-(l"pyridiniomethyl)-3"Cephem-4-carboxylat-acetonadduktmonohydrat (syn-Isomeres) in Form von farblosen Nadeln erhielt, F·* 155°C (Zers.).

I,R. (Nujol): 3430-3120, 1760, 1700, 1680, 1615, .

1530 cm"¹ .

N.M.R. (D₂O₇S): 1/32 (3H, t, J=7Hz), '2,26 (6H, s), 3,20 und 3,72 (2H, ABq, J=I7Kz), 4,37 (2H, q, J=7Hz), 5,30 (IH, d, J=5Hz), 5,35 und 5,66. (2H, ABq, J=HH₂), 5,91 (IH, d, J=5Hz), 8,12 (2H,-tn), 8,61 (IH, m), 8,98 (2H, m) Analyse für C^^^^^·^^⁰·^⁰

228112

ber.:C46,72 H 4,81 N 17,34 ^0 3,18 gef.: 46,79 4,79 · 16,72 3,24 %

Beispiel 19 (Reinigung der erfindungsgemäßen Verbindung)

11,4 g 2-A^hoxyimino-2-(5-amino-l,2,4-thiadiazoi-3~yl)essigsäure (syn-Isomeres) und 24 g l-[(7-Amino-4-carboxy-3-cephem-3-yl)methyl]pyridiniumchloridhydrochloriddiHydrat wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel 1 angegeben miteinander umgesetzt. Zu der Reaktionsmischung wurden 300 ml Wasser zugegeben und die Mischung wurde mit einer wäßrigen Natriumhydroxidlösung auf pH 1,5 eingestellt und einer Säulenchromatographie an einem nicht-ionischen Adsorptions harz Diaion hP-20 (960 ml) unter« worfen. Nachdem die Säule mit 3,6 1 Wasser gewaschen worden war, wurde sie mit 1,26 1 30 tigern wäßrigem Methanol eluierte Die Eluate wurden gesammelt und unter vermindertem Druck auf · ein Volumen von 110 ml eingeengt. Die Lösung wurde einer Säulenchromatographie an 120 g saurem Aluminiumoxid unterworfen und mit Wasser eluiert. Die Eluate, die 7~[2-A'thoxyimino-2-(5~ amino-1,2,4-thiadiazol-3~yl)acetamido3-3«(l~pyridiniummethyl)-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomeres) enthielten (310 ml) wurden gesammelt und unter 5-minütigem Rühren bei Umgebungstemperatur wurden 1/11 Aceton zugegeben. Die Mischung wurde·1,5 Stunden lang unter Eiskühlung gerührt und die-gebildeten Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt, nacheinander mit 80 ml einer 90 /Sigen wäßrigen Acetonlösung und 240 ml Aceton gewaschen und dann unter vermindertem Druck getrocknet, wobei man 20 g Kristalle von 7-[2-Äthoxyimino~2-(5~amino-l,2,4-thiadiazol-*3-yl)a CCtOmIdO^S-(I-pyridiniummet hyl)-"3-cephem-4-carboxylat-Äcetonaddukt (syn-Isomeres) erhielt. Die Kristalle

2281 12-1

wurden in 40 ml Wasser gelöst und die Lösung wurde durch eine mit 40 g saurem Aluminiumoxid gefüllte Säule laufen gelassen. Die Elution wurde mit Wasser durchgeführt und die Eluate (140 ml) wurden gesammelt. Zu der Lösung wurden 300 ml Aceton bei Umgebungstemperatur unter Rühren zugegeben, dann wurde das Rühren innerhalb einer Minute gestoppt. Die Mischung wurde 20 Minuten lang bei Umgebungstemperatur und 1,5 Stunden lang in einem Kühlschrank stehen gelassen. Die dabei erhaltenen farblosen Nadeln wurden abfiltriert/ mit 3 mal 25 ml 90 tigern wäßrigepi Aceton und 3 mal 25 ml Aceton gewaschen und 3,5 Stunden lang unter vermindertem Druck getrocknet, wobei man 14,3 g 7~[2-Äthoxyi'mino~2-(5~amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)a ce tamido]-3~(i«pyridiniummethyl)-3~cephem~4--.carboxylat«Acetonaddukt (syn-Isomeres) in Form von reinen farblosen Nadeln erhielt, F. > 157⁰C. .

Beispiel 20 (Reinigung der erfindungsgemäßen Verbindung)

Eine Lösung von 1,0 g 7-[2-Äthoxyimino-2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)acetamido3-3"(i~pyridiniomethyl)~3~cephem« 4-carboxylat-Acetonaddukt (syn-Isomeres) in 1 ml Wasser wurde 5 Tage lang in einem Gefrierschrank bei -20°C stehen gelassen. Eine Mischung aus Eis und Niederschlagen wurde bei Umgebungstemperatur stehen gelassen, bis das. Eis geschmolzen war. Die dabei erhaltenen Niederschläge wurden durch Filtrieren, gesammelt, mit 0,3 ml Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet, wobei man 0,52 g 7-[2-Ätho>iyimino-2-(5"amino-1,2,4.-. thiadiazol-3-yl)acetamido]-3~(i-pyridiniomethyl)-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomeres) in Form von farblosen Nadeln erhielt, F. 165 - 17O⁰C (Zers.)«

I.R. (Nu j öl): 3450-3200, 3070, 1765, 1665, 1630,

160O₇ 153O₇ 1485 em"*¹

N.M.R. (D₂O,6 ): 1,32 (3H₇ t, J=7Hz),-3,2Ö und 3,72 (2H₇ ABq, J=I7Hz)₇ 4,33 (2H, q, J=7Hz)₇ 5₇ 27 (IH₇ d₇ J=5Hz), 5,34 und 5₇65 (2H₇ ABq₇ ' J=HHz)₇ 5,89 (IH₇ d, J=5Hz), 8,10 (2H, m),

8,60 (IH₇ m)₇ 8₇97 (2H₇ m)

Beispiel 21 (Reinigung der erfindungsgemäßen Verbindung)

Zu einer Lösung von 40 g 7~[2-Athoxyimino-«2--(5-amino-l ,2,4-thiadiazol«3«yl)ocetamido]«3"(l-pyridiniomethyl)~3-cephem« 4~carboxylat-Acetonadduk± (syn«Isomeres) in 50 ml Wasser wurde eine geringe Menge farblose_rNadeln von 7~[2~Ä*thoxyimino-2-(5-amino«l_/2₇4«thiadiazol«3-yl)acetamidoIl'-3''(i-pyridiniomethyl)«-' 3«cephem-4-carboxylat (syn~Isomeres) zugegeben und die Mischung wurde 1 Stunde lang in einem Eisbad gerührt. Die dabei erhalte« nen Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt, mit 33 ml kaltem Wasser gewaschen und 10 Stunden lang irn Vakuum getrocknet, wobei man 24,7 g 7"[2-Xthoxyimino«2-(5-amino<-l₇2₇4-thiadiazol« 3-yl)acetamido3-3«(l-pyridiniomethyl)-3-cephem-4-carboxylatdihydrat (syn^Isomeres) in Form von farblosen Nadeln erhielt, F. 170 ~ 175°C (Zers.).

Wassergehalt (K„F.-Verfahren)ber·: 6,72 % '

. gef,: 6,20 %

Beispiel 22 (Reinigung der erfindungsgemäßen Verbindung)

7,7 g eines Pulvers von 7-E2-Methoxyimino-2«(5<-amino«l_/2₇4-thiddiazol«3-'yl)acetamidoIi-3-(l-pyridiniometSiiyl)-3«cephen!-

228112

4-carboxylat (syn«Isomeres) wurdenin 15,4 ml Wasser gelöst und die Lösung wurde über Ncfcht in einem Kühlschrank stehen, gelassen. Die ausgefallenen Niederschläge wurden abfiltriert und nacheinander mit 5 ml 80 /tigern Isopropylalkohol und 5 ml Isopropylalkohol gewaschen, 1 Stunde lang an der Luft getrocknet und dann 2 Stunden lang im Vakuum getrocknet, wobei man 4,2 g farblose Nadeln von 7-[2~Methoxyi^:mino~2«(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)acetamido]~3-(i-pyridiniomethyl)~3-cephem-4~ carboxylat (syn~Isomeres) erhielt, F, 165 « 170 C (Zers.). I.R. (Nu j öl): 3300/3200, 1765, .167O₇ 1630/1605,

1550-1520 cm"¹ .., N.M.R. (D₂O₁S ):. 3,24, 3,70 (2H, ABq, J=I8Hz),

4,06 (3H, s), 5,28 (IH, d, J=5Hz), 5,36, 5,60 (2H, ABq, J=HHz), 5,87 (IH, d, J=5Hz)/ 8,06 (2H₇ m), 8,54 (IH, m), 8,95 (2H, m)

Claims (2)

1. fe» W . i I Burn

   Erfindungsanspruch

   Verfahren zur Herstellung von Cephem<=Verbindungen der allgemeinen Formel:

   worin bedeuten:

   R eine Amino- oder geschützte Aminogruppe;

   R Wasserstoff, niederes Alkyl, das durch einen oder mehrere geeignete Substituents substituiert sein kann, niederes Alkenyl, niederes Alkinyl, Cyclo(niedrig)alkyl, Cyclo~ (niedrig)alkenyl oder eine O enthaltende 5~gliedrige heterocyclische Gruppe, die durch eine oder mehrere Oxogruppen substituiert ist;

   R eine Gruppe der Formel ~^

   worin X Wasserstoff oder Carbamoyl darstellt;, und

   R -COO ; oder

   4
   azinylthio und R Carboxy oder geschütztes Carboxy,

   ~ 109 -

   oder der Salze, insbesondere der pharmazeutisch verträglichen Salze davon,

   gekennzeichnet dadurch, daß

   a) eine Verbindung der allgemeinen Formel'

   (π)

   worin R und R jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, oder ihr reaktionsfähiges Derivat an der Aminogruppe oder ein Salz davon mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

   :-cooh ·" ' . I du)

   ; °-^r2

   . ι. . .

   worin R und R jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, oder,ihrem reaktionsfähigen Derivat an der Carboxygruppe oder einem Salz davon umgesetzt wird, oder daß

   b) eine Verbindung der allgemeinen Formel · ·

   (XIII)

   1 2

   worin R und R jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, R ^a eine Gruppe bedeutet, die durch eine Gruppe der Formel

   3 3

   R substituiert sein kann, worin R die,oben angegebenen Bedeutungen hat, und R Carboxy bedeutet, wenn R eine Verbindung der Formel

   darstellt, worin". X die oben angegebenen Bedeutungen hat,

   Ao- '

   oder worin R Carboxy oder geschütztes Carboxy bedeutet,

   wenn R eine Verbindung der Formel R «H ist, worin R

   2-Niedrigalkyl«5~oxo-6~hydröxy-2_(r5"dihydro-1_f 2,4~triazinyl~ thio darstellt, .

   oder ein Salz davon mit einer Verbindung der allgemeinen • Formel.R , worin R die oben angegebenen Bedeutungen hat, oder ihrem reaktionsfähigen Derivat umgesetzt wiraV .
2. 2. Verfahren nach Punkt 1 zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel.

   worin bedeuten:

   R eine Amino- oder geschützte Aminogruppe; R eine Gruppe der Formel -

   worin X Wasserstoff oder Carbamoyl darstellt; und

   4 - ' · . .' :- . '

   R ~C00 ; oder '

   R . 2~Niedrigaikyl~5^oxo~6~hydroxy~2_i 5«dihydro-V_/2_J4<--tri**

   4
   azinylthio und R Carboxy oder geschütztes Carboxy,

   oder der Salze, insbesondere der pharmazeutisch verträglichen

   Salze davon/ -. '"

   gekennzeichnet dadurch, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel

   (Id)

   worin R , R und R jeweils die oben angegebenen Bedeutungen

   .2c

   haben und R eine Hydroxy-Schutzgruppe bedeutet, oder ein jSalz davon einer Eliminierungsreaktion zur Entfernung der-Hydroxyschutzgruppe unterworfen wird_o ' . ·