CZ474699A3 - Určité diarylimidazolové deriváty a kompozice obsahující tyto deriváty, které se selektivně vážou na humánní NPY receptory - Google Patents

Abstract

Farmaceutické kompozice obsahující diarylimidazoly, které působí jako parciální agonisty nebo antagonisty na NPY receptory, zejména receptory NPY 5. Tyto sloučeniny obecného vzorce I nesou arylové skupiny ve 2 poloze. Řada sloučenin je nová. Používají se při léčbě stravovacích poruch a kardiovaskulárních nemocí.

Description

Předkládaný vynález se týká farmaceutických kompozic, obsahujících určité diarylimidazolové deriváty, které se selektivně vážou na humánní NPY receptory. Má se za to, že některé z těchto diarylimidazolů jsou nové. Vynález se dále týká použití těchto sloučenin při léčení stravovacích chorob, jako je obezita a bulimie a rovněž určitých kardiovaskulárních nemocí jako je hypertenze.

Dosavadní stav techniky

Neuropeptidy, známé jako neuropeptid Y hrají úlohu v různých funkcích těla a zejména jsou spojovány se stimulací chuti, ale také způsobují úzkost a regulaci koronárního tonusu.

Takové sloučeniny se vážou k řadě různých receptorových míst. U.S. patent 5 571 695 (Selbie a kol.) popisuje genomické DNA sekvence, které kódují receptor Y-l. U.S. patent 5 554 621 (Poindexter a kol.) popisuje určité 4-fenyldihydropyridiny, které jsou antagonisty NPY a uvádí existenci alespoň pěti receptorových subtypů pro NPY. U.S. patent 5 545 549 (Gerald a kol.) popisuje humánní receptor Y2 a DNA která jej kóduje. U.S. patent 5 516 653 (Bard a kol.) popisuje humánní receptor Y4 a DNA která jej kóduje. U.S. patent 5 602 024 (Gerald a kol.) popisuje humánní receptor Y5 a DNA, která jej kóduje. Tento receptor se zdá být velmi důležitým pro stimulaci chuti.

Je známé značné množství diarylimidazolů pro různé použití. Například Evropská patentová publikace 627499 (Shikoku Chemicals Corporation) a její US ekvivalent, U.S. patent 5 • · • ·

498 301 (Hirao) popisují použití 2,4-difenylimidazolu a

2,4-difenyl~5-methylimidazolů jako činidla pro použití na měděné povrchy a porovnává jejich aktivitu s 2,4,5-trifenylimidazolem. Fenylová skupiny může být substituována alkylovými nebo halogenovými skupinami a 4-fenylová skupina alkylovými, halogenovými, alkoxylovymi, di-nižš£ alkylaminovými, kyano nebo nitroskupinami. Specifické sloučeniny uváděné v US patentu zahrnuji 2-fenyl-4-(4-chlorfenyl)imidazol,

2-fenyl-4-(2,4-dichlorfenyl)imidazol,

2-fenyl-4-(4-bromfenyl)imidazol,

2-fenyl-4-(2-tolyl)imidazol, 2-fenyl-4-xylylimidazol,

2-(4-chlorfenyl)-4-fenylimidazol,

2-(4-bromfenyl)-4-fenylimidazol,

2-(2,4-dichlorfenyl)-4-fenylimidazol,

2- (4-tolyl)-4-fenylimidazol,

2-(4-methoxyfenyl)-4-fenylimidazol,

2-(4-dimethylaminofenyl)-4-fenylimidazol,

2-(4-kyanofenyl)-4-fenylimidazol,

2-(3-nitrofenyl)-4-fenylimidazol,

2-(2,4-xylyl)-4-fenylimidazol,

2-(4-chlorfenyl)-4-(chlorfenyl)imidazol,

2- (2,4-dichlorfenyl)-4-(2-tolyl)imidazol,

2- (2-bromfenyl)-4-(2,3-xylyl)imidazol,

2- (4-ethylfenyl)-4-(2-chlorfenyl)imidazol,

2-(2-ethoxyfenyl)-4-(4-bromfenyl)imidazol,

2- (2-kyanofenyl)-4-(4-tolyl)imidazol,

2-(3-nitrofenyl)-4-(2,3-dichlorfenyl)imidazol,

2-(4-diethylaminofenyl)-4-(4-fluorfenyl)imidazol,

2-(4-chlorfenyl)-4-fenyl-5-methylimidazol,

2- (4-tolyl)-4-fenyl-5-methylimidazol,

2-(2,4-dichlorfenyl)-4-fenyl-5-methylimidazol,

2- (2,3-xylyl)-4-fenyl-5-methylimidazol,

2-(4-methoxyfenyl)-4-fenyl-5-methylimidazol,

2-(4-dimethylaminofenyl)-4-fenyl-5-methylimidazol,

2-(2-nitrofenyl)-4-fenyl-5-methylimidazol,

2-(3-kyanofenyl)-4-(4-chlorfenyl)-5-methylimidazol,

2-(2-nitrofenyl)-4-fenyl-5-methylimidazol,

2-(3-kyanofenyl)-4-(4-chlorfenyl)-5-methylimidazol.

PCT publikace WO 95/04274 (Nippon Soda Co. Ltd.) popisuje použití širokého rozsahu imidazolů pro regulaci hmyzu, včetně 2-(případně halogenovaných)fenyl-4-(případně halogenovaných) fenylimidazolů.

Suzuki a kol. v Chem. Pharm. Bull (1986) 34, 3111-20 popisuje přípravu 2-aryl-4-(3-thienyl)imidazolových derivátů používaných jako protizánětlivá činidla.

U.S. patent 5 017 467 popisuje 2,4-di(substituované aminofenyl) imidazoly, kde 5 poloha je případně substituována skupinou schopnou odštěpeni reakcí s oxidovaným produktem činidla vyvíjejícím barvu pro použití jako kyanové kopulační činidlo ve fotografii.

Patent NDR 299059 (Chemical Abstracts 117:131199) popisuje 2-(2-hydroxyfenyl)-4-substituované imidazoly, kde substituent ve 4 poloze může být případně substituován fenylovou skupinou a 5 poloha může být substituována fenylovou skupinou nebo alkylovou skupinou.

Patent NDR 297816 (Chemical Abstracts 116:214504) popisuje 2-arylimidazolové sloučeniny, kde 4 nebo 5 poloha mohou mít arylové substituenty, které se používají jako inhibitory lipoxygenázy.

Německá patentová publikace 3917677 (Chemical Abstracts 115:24542) popisuje 2-(4-hydroxy-3,5-di-terc.butyl)fenyl-4-(4-dialkylamino)fenylimidazoly pro použití jako chromogenních substrátů v analytických oxidačně redukčních reakcích. 4-fenylová skupina v 5 poloze imidazolového kruhu může být dále substituována alkylovými skupinami.

• · • · • · • · • · · » · · · ·

Německá patentová publikace 3411997 (Chemical Abstracts 104:145136) popisuje sloučeniny používané jako redoxní indikátory zahrnující 2-(substituovaný fenyl)-4-(substituovaný fenyl) imidazoly.

Sovětská patentová publikace 1051076 (Chemical Abstracts 101:90924) popisuje 2-fenyl-4-(fenyl nebo p-tolyl)imidazoly, které mohou být methyl- nebo fenyl- substituované v 5 poloze.

Evropská patentová publikace 0131973 (Instituto de Angeli S. p. A.) popisuje použití určitých imidazolů, včetně 2-fenyl-4- (4-nitrofenyl)-lH-imidazolu a 2-fenyl-4-(4-aminofenyl)-1H-imidazolů jako meziproduktů při přípravě amidinů používaných jako činidel blokujících receptor H₂.

U.S. patenty 4 757 124 a 4 758 639 (Koyangi a kol.) popisují použití mezi jiným 2,4-difenylimidazolu pro prevenci tvorby povlaků na stěnách polymeračních zařízeních používaných při výrobě vinylpolymerů.

Další sloučeniny nalezené v průběhu rešerší v databázích zahrnuj i: 4-(2,4-dichlorfenyl)-2-fenyl-5-methylimidazol;

2,4-bis-(2,4-dichlorfenyl)imidazol (registrační číslo C.A. 197514-18-4); 2-(4-methoxyfenyl)-2-(2-aminofenyl)imidazol (registrační číslo C.A. 197011-25-9); 2-(4-methoxyfenyl)-2- (2-trifluormethylfenyl)imidazol (registrační číslo C.A. 174356-09-3); 4-(2-ethylaminofenyl)-2-fenylimidazol (registrační číslo C.A. 170448-20-1); N-[2-(2-fenyl-lH-imidazol-4-yl)fenyl]acetamid (registrační číslo C.A.

162706-94-7); 2-(4-chlorfenyl)-2-(3-trifluormethylfenyl)imidazol (registrační číslo C.A. 162701-76-0); N-[4-[2-(2-hydroxyfenyl)-lH-imidazol-4-yl]fenyl]acetamid (registrační číslo C.A. 138500-29-5) a jeho methoxy homolog (registrační číslo C.A. 138500-28-4); několik 2-fenylimidazolů, kde je 4 • φ • · · »« ·· · · · φ · · · · · • φ · φ φ φ ···· ······· · · · · · · · • · φφφ φφφφ • ΦΦΦ φ φφ φφφ φφ φφ

- 5 poloha substituována 3,3-dimethyl-2H-indol-2-onovou skupinou (registrační čísla C.A. 135466-37-4; 135466-36-3;

135437-73-9; 135437-72-8; 135437-71-7; 135437-68-2;

135437-66-0; 135437-65-9; 135437-64-8; 135437-63-7;

135437-62-6; 135437-61-5; 135437-60-4 a 135437-59-1); analogy 2(IH)-3,4-dihydrochinolonů (registrační čísla C.A.

135437-70-6 a 135437-67-1), 2,4-bis-(2-aminofenyl)imidazolu (registrační číslo C.A. 131623-81-9); 4-(4-hydroxyfenyl)-2-fenylimidazol (registrační číslo C.A. 111273-30-4);

2,4-bis(4-fenoxyfenyl)imidazol (registrační číslo C.A. 107783-02-08); 2,4-bis(bi-fenyl-4-yl)imidazol (registrační číslo C.A. 106304-01-2); 4-(2-fenyl-IH-imidazol-4-yl)benzenamin (registrační číslo C.A. 96139-68-3) ; různé 2-(2-hydroxyfenyl) 4-(možně substituované) fenylimidazoly mající methylový, ethylový, butylovy nebo fenylový substituent v 5 poloze; a řada dalších komplikovanějších struktur.

Podstata vynálezu

Předkládaný vynález se týká farmaceutických kompozic, obsahujících sloučeniny obecného vzorce I, které interagují s receptory neuropeptidu Y a zejména s NPY5 receptory a způsobů léčby stavů náchylných k takovým interakcím. Vynález se dále týká použití těchto sloučenin při léčení stravovacích chorob, jako je obezita a bulimie a rovněž určitých kardiovaskulárních nemocí jako je hypertenze. Vhodné sloučeniny jsou sloučeniny obecného vzorce I:

kde R-l je nesubstituovaná nebo mono, di nebo trisubstituovaná arylová skupina, kde arylová skupina je • · • · monocyklická nebo bicyklická, v kterémžto případě musí být pouze kruh, který je vázán k imidazolovému kruhu aromatický, a uvedená arylová skupina je karbocyklická nebo obsahuje do 2 heteroatomů, které mohou být dusík, kyslík nebo síra a uvedené substituenty jsou jednotlivě vybrány ze souboru, který zahrnuje halogen, trihalomethyl, kyano, hydroxy, nižší alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem s 1 až 6 atomy uhlíku, nižší alkoxy s přímým nebo rozvětveným řetězcem s 1 až 6 atomy uhlíku (kde alkylové nebo alkoxylové skupiny mohou být substituovány amino nebo mono- nebo dialkylaminovou skupinou nebo acylovou skupinou), nižší thioalkoxy s přímým nebo rozvětveným řetězcem s 1 až 6 atomy uhlíku, acyloxylové skupiny, aminoskupiny, aminoskupiny mono nebo disubstituované s alkylovou skupinou s přímým nebo rozvětveným řetězcem s 1 až 6 atomy uhlíku, kde uvedené alkylové skupiny jsou případně substituovány hydroxy nebo aminovou skupinou, mono nebo disubstituovaná karbamoylová skupina, kde CO skupina je vázána k arylovému kruhu a každý substituent je nižší alkylová nebo aryl nižší alkylová skupina, mono nebo dialkyl karbamáty mající až 6 atomů uhlíku v každé alkylové skupině nebo mono nebo diarylkarbamáty nebo kterékoliv sousední substituenty na arylovém kruhu mohou být představovány jako -X-(CH₂) _n-Y-(CH₂) _m-Z-, kde X, Y a Z jsou bud' přímá vazba, kyslík, síra nebo NR, kde R je vodík nebo nižší alkyl a n a m jsou 1, 2 nebo 3.

Jeden z R₂ a R₂ je vybrán ze skupiny zahrnující vodík, hydroxymethyl, alkoxymethyl mající do 6 atomů uhlíku v každé alkoxyskupině, nižší alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem s 1 až 6 atomy uhlíku, kyano nebo karboxylovou nebo karboxylátovou esterovou skupinu, kde esterifikující skupina typicky obsahuje do 6 atomů uhlíku.

Druhý z R₂ a R₃ je arylová skupina, která je nesubstituovaná nebo mono, di nebo trisubstituovaná arylová skupina, kde arylová skupina je monocyklická nebo bicyklická, (v kterémžto případě musí být pouze kruh, který je vázán k imidazolovému kruhu aromatický), a může být karbocyklická • · nebo obsahuje do 2 heteroatomů a uvedené substituenty jsou jednotlivě vybrány ze souboru, který zahrnuje halogen; trihalomethyl; kyano; hydroxy; nižší alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem s 1 až 6 atomy uhlíku; nižší alkoxy s přímým nebo rozvětveným řetězcem s 1 až 6 atomy uhlíku (kde alkylové nebo alkoxylové skupiny mohou být substituovány aminovou nebo mono- nebo dialkylaminovou skupinou, nebo acylovou skupinou); nižší thioalkoxy s přímým nebo rozvětveným řetězcem s 1 až 6 atomy uhlíku; acyloxylové skupiny; aminoskupiny; aminoskupiny mono nebo disubstituované s alkylovou skupinou s přímým nebo rozvětveným řetězcem s 1 až 6 atomy uhlíku, (kde uvedené alkylové skupiny jsou případně substituovány hydroxy nebo aminovou skupinou); mono nebo disubstituované karbamoylová skupina, kde CO skupina je vázána k arylové skupině a substituenty jsou nižší alkylová nebo aryl nižší alkylová skupina; mono nebo dialkyl karbamáty mající až 6 atomů uhlíku v každé alkylové skupině; nebo mono nebo diarylkarbamáty; nebo kterékoliv sousední substituenty na arylovém kruhu mohou být představovány jako -X-(CH₂)_n-Y-(CH₂)_m-Z-, kde X, Y a Z jsou buď přímá vazba, kyslík, síra nebo NR, kde R je vodík nebo nižší alkyl a n a m j sou 1, 2 nebo 3.

Tyto sloučeniny jsou selektivními parciálními agonisty nebo antagonisty humánních NPY5 receptorů a jsou užitečné v diagnóze a při léčení stravovacích chorob savců, jako je obezita a bulimie a rovněž určitých kardiovaskulárních nemoci jako je hypertenze a kongestivní selhání srdce.

Sloučeniny podle vynálezu mohou být popsány obecným vzorcem:

Ri

N

r₃ • ·· ·

0 0 · ·· 0 • 0« 000 • 00 · · • 000000 0 • 0 0 0 ···· 0 00 · kde R]_ je nesubstituovaná nebo mono, di nebo trisubstituovaná arylová skupina. Arylové skupiny ze které je R-j_ vybrán jsou typicky mono nebo bicyklické skupiny, kdy musí být pouze kruh, který je vázán k imidazolovému kruhu aromatický, a uvedená arylová skupina je karbocyklická nebo obsahuje do 4 heteroatomů, přičemž v jednom kruhu nesmí být více než dva heteroatomy. Typicky je každý kruh arylové skupiny pěti nebo šestičlenný. Vhodné arylové skupiny zahrnují fenyl, naftyl, indanyl, pyrrolyl, furanyl, thienyl, pyridyl, pyrimidinyl, indolyl, benzofuranyl, thianaftyl, isoindolyl, isobenzofuranyl, chinolinyl, isochinolinyl, chinazolinyl, indazolyl, chinoxalinyl, cinnolinyl,

1,2,3,4-tetrahydrochinolinyl, 2,3-dihydroindolyl, fenomorfolinyl, benzodioxazinyl, fenothiomorfolinyl a methylendioxyfenylové skupiny. Vhodné substituenty zahrnují: halogen, trihalomethyl, kyano, hydroxy, nižší alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem s 1 až 6 atomy uhlíku, nižší alkoxy s přímým nebo rozvětveným řetězcem s 1 až 6 atomy uhlíku (kde alkylové nebo alkoxylové skupiny mohou být substituovány amino nebo mono- nebo dialkylaminovou skupinou nebo mono nebo di-alkarylaminovou skupinou jako je benzyl nebo acylovou skupinou), nižší thioalkoxy s přímým nebo rozvětveným řetězcem s 1 až 6 atomy uhlíku, acyloxylové skupiny, jako alkanoyloxylové skupiny se 2 až 7 atomy uhlíku, jako acetoxy, aroyloxy skupiny, jako benzoyloxy, aminoskupiny, aminoskupiny mono nebo disubstituované s alkylovou skupinou s přímým nebo rozvětveným řetězcem s 1 až 6 atomy uhlíku, kde uvedené alkylové skupiny jsou případně substituovány hydroxy nebo aminovou skupinou, mono nebo disubstituované karbamoylové skupiny, kde substituent je nižší alkyl nebo aryl nižší alkyl, kde CO skupina je vázána k arylovému kruhu a substituenty jsou nižší alkylová nebo aryl nižší alkylová skupina, mono nebo dialkyl karbamáty mající až 6 atomů uhlíku v každé alkylové skupině nebo mono nebo diarylkarbamáty jako methylfenylkarbamát a difenylkarbamát. Dále kterékoliv 2 sousední substituenty • 4 4 ·

4 4 4

4 4 4

4 4 4

44

4 ··

4 4 · 4 4

4 4 · · • 444444 4 • 4 · ·

44·· 4 44 · mohou být představovány jako -X-(CH₂)_n-Y-(CH₂)_m-Z-, kde X,

Y a Z jsou buď přímá vazba, kyslík, síra nebo NR, kde R je vodík nebo nižší alkyl a n a m jsou 1, 2 nebo 3.

Jeden z R₂ a je vybrán ze skupiny zahrnující vodík, hydroxymethyl, alkoxymethyl mající 1 až 6 atomů uhlíku v každé alkoxyskupinš, nižší alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem s 1 až 6 atomy uhlíku, kyano nebo karboxylovou nebo karboxylátovou esterovou skupinu, kde esterifikující skupina typicky obsahuje do 6 atomů uhlíku.

Druhý z R₂ a R₃ je arylová skupina, která je nesubstituovaná nebo mono, di nebo trisubstituovaná arylová skupina. Vhodné arylové skupiny jsou monocyklické nebo bicyklické a mohou být karbocyklické nebo obsahují do 2 heteroatomů. Zahrnují fenyl, naftyl, indanyl, pyrrolyl, furanyl, thienyl, pyridyl, pyrimidinyl, indolyl, benzofuranyl, thianaftyl, isoindolyl, isobenzofuranyl, chinolinyl, isochinolinyl, chinazolinyl, indazolyl, chinoxalinyl, cinnolinyl, 1,2,3,4-tetrahydrochinolinyl,

2,3-dihydroindolyl, fenomorfolinyl, benzodioxazinyl, fenothiomorfolinyl a methylendioxyfenylové skupiny. Vhodné substituenty zahrnují: halogen, trihalomethyl, kyano, hydroxy, a uvedené substituenty jsou jednotlivě vybrány ze souboru, který zahrnuje halogen; trihalomethyl; kyano; hydroxy; nižší alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem s 1 až 6 atomy uhlíku; nižší alkoxy s přímým nebo rozvětveným řetězcem s 1 až 6 atomy uhlíku (kde alkylové nebo alkoxylové skupiny mohou být substituovány aminovou nebo mono- nebo dialkylaminovou skupinou, nebo acylovou skupinou nebo karbamátem); nižší thioalkoxy s přímým nebo rozvětveným řetězcem s 1 až 6 atomy uhlíku; acylové skupiny, jako acetylové, acyloxylové skupiny jako alkanoyloxylové skupiny se 2 až 7 atomy uhlíku, jako jsou acetoxy a aryloxylové skupiny, jako benzyloxy; aminoskupiny; aminoskupiny mono nebo disubstituované s alkylovou skupinou s přímým nebo rozvětveným řetězcem s 1 až 6 atomy uhlíku, (kde uvedené alkylové skupiny jsou případně substituovány hydroxy nebo ·· · «· · ·» ·· • » « · · ·· · · » · * · · «· * · · · « ···»··· · · ·· ·· · • · »·· · · · » ···< € ·· ·· · ·· · »

- 10 aminovou skupinou); mono nebo disubstituovaná karbamoylová skupina, kde CO skupina je vázána k arylové skupině a substituenty jsou nižší alkylová nebo aryl nižší alkylová skupina; mono nebo dialkyl karbamáty mající až 6 atomů uhlíku v každé alkylové skupině; nebo mono nebo diarylkarbamáty, jako methylfenylkarbamát a difenylkarbamát; Dále kterékoliv sousední substituenty mohou být představovány jako -X-(CH₂) _n-Y-(CH₂)_m-Z-, kde X, Y a Z jsou bud' přímá vazba, kyslík, síra nebo NR, kde R je vodík nebo nižší alkyl a n a m jsou 1, 2 nebo 3.

Výraz alkyl jak se zde používá zahrnuje alkylové skupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem a cykloalkylové skupiny.

Takové alkylové skupiny mohou být přerušeny atomem kyslíku nebo síry. Alkyl dále zahrnuje skupiny obsahující jak cyklické tak acyklické části. Pokud není uvedeno jinak, alkylové skupiny uváděné v této přihlášce obsahují 1 až 8 atomů uhlíku a cykloalkylová skupina nebo její část má tři až šest atomů uhlíku v kruhu a může být případně nenasycená.

Nižší alkylová skupina je alkylová skupina jak je definováno shora s až šesti atomy uhlíku. Acylové skupiny mohou obsahovat alkylové, arylové nebo aralkylové skupiny, ale ne jak více s 8 atomy uhlíku. Výraz aralkyl se používá pro skupiny jako jsou benzylové a fenylethylové skupiny. Pro odborníka je zřejmé, že některé sloučeniny podle vynálezu mohou existovat v tautomerní formě. V takových případech jsou zahrnuty obě tautomerní formy.

Zvlášť, užitečné třídy sloučenin podle vynálezu zahrnují ty sloučeniny, kde arylová skupina R^_ je vybrána z arylových monocyklických skupin, které mohou být karbocyklické nebo obsahují až do dvou heteroatomů (N, O, S) a a které jsou nesubstituované nebo jsou substituované do tří skupin, jako je halogen, trihalomethyl, kyano, hydroxy, nižší alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem s 1 až 6 atomy uhlíku, nižší alkoxy s přímým nebo rozvětveným řetězcem s 1 až 6 atomy uhlíku,

44 * 4 4 · • 4 · • r «

4

444« •444 4 4

4 • * • * • · • 4 • 4 «· *

4 4 4

4 4 ·

4< 44 nižší thioalkoxy s přímým nebo rozvětveným řetězcem s 1 až 6 atomy uhlíku, acyloxylové skupiny, aminoskupiny, aminoskupiny mono nebo disubstituované s alkylovou skupinou s přímým nebo rozvětveným řetězcem s 1 až 6 atomy uhlíku, kde uvedené alkylové skupiny jsou případně substituovány hydroxy nebo aminovou skupinou, dialkyl karbamáty mající až 6 atomů uhlíku v každé alkylové skupině nebo mono nebo diarylkarbamáty. Dále dva sousední substituenty na arylovém kruhu mohou být představovány jako -X-(CH₂)_n-Y-(CH₂)_m-Z-, kde X, Y a Z jsou buď přímá vazba, kyslík, síra nebo NR, kde R je vodík nebo nižší alkyl a n a m jsou 1, 2 nebo 3. Například může výhodně být fenyl, 4-fluorfenyl, pyridin-2-yl nebo thiofenová skupina.

Podobně, zejména užitečné nearylové skupiny R₂ a R₃ zahrnují vodík, alkyl (jak je definován shora).

Zvlášt užitečné arylové skupiny zahrnují fenyl, thienyl, pyridyl, a naftyl, například nesoucí až tři substituenty vybrané ze souboru, který zahrnuje halo (zejména chlor nebo fluor), alkoxy (jako methoxy) a alkyl (jako methyl, ethylové skupiny). Zejména výhodné skupiny zahrnují 4-methylfenyl,

3- methoxyfenyl, 4-methoxyfenyl, 3-bromfenyl, 4-bromfenyl,

4- chlorfenyl, 4-fluorfenyl, 3-kyanofenyl, 4-kyanofenyl,

4-methoxy-2 -fluorfenyl, 4-ethoxy-2 -fluorfenyl,

3-fluor-4-methoxyfenyl, 2-fluor-4-methoxyfenyl,

3- acetylfenyl, naftyl, 1,4-benzodioxan-6-yla benzo[b]morfolinyl,

4- alkyl (např. methyl, ethyl nebo n-propyl) benzo[b]morfolinyl, 4-alkyl-2H,3H,4H-benzo[e]1,4-thiazinyl, 3-methylaminofenyl,

4-dimethylaminofenyl, 3-ethylaminofenyl,

3-(2-methylbutylaminomethyl)fenyl,

3-(ethylbutylaminomethyl)fenyl, 3-(1,2-dimethylpropy1aminomethyl) fenyl, 3-[ (3-cyklohexyl-l-fenylpropyl)methylaminomethyl]fenyl, 3- [ (2-cyklohex-1-enylethyl)aminomethyl]fenyl,

3-[(3-methylethoxy)propylaminomethyl]fenyl, 3-(terč.butylaminomethyl)fenyl, 3-[methyl-(1-fenylpropyl)aminomethyl]• · · fenyl, 3-(methylethylaminomethyl)fenyl a 3-[(4-methylfenyl)methylaminomethyl]fenyl.

Netoxické farmaceutické soli zahrnují soli kyselin, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina fosforečná, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina sulfinová, kyselina mravenčí, kyselina toluensulfonová, kyselina jodovodíková, mesyláty apod. Odborník může nalézt řadu různých netoxických farmaceuticky přijatelných adičních solí.

Má se za to, že řada sloučenin podle vynálezu je nových. Jsme si vědomi, že ve stavu techniky byly popsány sloučeniny, kde

1) R-l a kterýkoliv z R₂ a Rg je aryl a jsou oba fenyl, bromfenylová skupina, chlorfenylová skupina,

2,4-dichlorfenylová skupina, kyanofenylová skupina,

2- methoxyfenyl, 3-aminofenyl, 4-aminofenyl,

4-trifluormethylfenyl, 3-hydroxyfenyl, 4-hydroxyfenyl,

3- acetylaminofenyl, 4-fenoxyfenyl nebo bifenyl;

2) když R-j_ je fenyl, kterýkoliv z Rj a R^ je aryl a je 2-acetylaminofenyl, chlorfenyl, bifenyl, 4-aminofenyl, p-tolyl, xylyl, 4-methoxyfenyl, 4-dimethylaminofenyl,

4- bromfenyl nebo 4-hydroxy-2,5-di-terc.butylfenyl,

3) když jeden z R₂ nebo Rg je fenyl, Rj je 2-hydroxyfenyl, 4-hydroxyfenyl, 4-methoxyfenyl, 2-methylfenyl, 4-chlorfenyl, bifenyl, 2,4-dichlorfenyl, 2,4-xylyl, 4-kyanofenyl nebo 6-chinolyl; a

4) R-l je 2-hydroxyfenyl, když R₂ nebo Rg je p-tolyl, R^_ je

4-hydroxy-3-methoxyfenyl když když R₂ nebo Rg je 4-dimethylaminofenyl; Rj je 4-hydroxy-3,5-dimethoxyfenyl, když R₂ nebo R₃ je 4-aminofenyl; R-l je 4-hydroxy-3,5-diterc. butyl fenyl, když R₂ nebo Rg je 4-hydroxyfenyl; R^ je 4-chlorfenyl, když R₂ nebo R₃ je 3-trifluorfenyl; R¹ je • · • · · » · · ··

2-hydroxyfenyl, když R₂ nebo R₃ je 2- nebo 4-acetamidofenyl;

R^ je 2-methoxyfenyl, když R₂ nebo R₃ je 4-acetamidofenyl;

R^ je 2-ethoxyfenyl, když R₂ nebo R₃ je 2-acetamidofenyl;

R-L je 4-methoxyfenyl, když R₂ nebo R₃ je 2-aminofenyl nebo 2-trifluormethylfenyl; R-j. je 2-aminofenyl, když R₂ nebo R₃ je 2-iso-propylkarbamoylfenyl nebo 5-acetamido-2-hydroxyfenyl;

je 2-kyanofenyl, když R₂ nebo R₃ je 4-tolyl, R·^ je

2- bromfenyl, když R₂ nebo R₃ je 2,3-xylyl, je

3- kyanofenyl, když R₂ nebo R₃ je 4-chlorfenyl a

R-L je 4-dimethylamino, když R₂ nebo R₃ je ester

3-methoxy-4-hydroxyfenylu nebo 3,5-dimethoxy-4-acetoxyfenyl.

Mezi sloučeniny, o kterých se předpokládá, že jsou nové, patří diarylimidazoly shora uvedeného obecného vzorce, kde Rje 4-fluorfenyl, ty kde R₂ nebo R₃ je N-substituovaná aminomethylfenylová skupina, nebo je vybrána ze souboru, který zahrnuje naftyl, kyanofenyl, N-substituovaný benzo[b]morfolin, 2H,3H-benzo[e]1,4-dioxin a N-substituovaný 2H,3H,4H-benzo[e]1,4-thiazin.

Sloučeniny podle vynálezu zahrnuji: hydrochlorid 2-(4-fluorfenyl)-4-(4-methoxyfenyl)imidazolu, 2-(thienyl-2-yl)-4-(4-chlorfenyl)imidazol, hydrochlorid 2-(4-fluorfenyl)-4-(4-chlorfenyl)imidazolu, hydrochlorid 2-fenyl-4-(3-fluor-4-methoxyfenyl)imidazolu.

Farmaceutická užitečnost sloučenin podle vynálezu je demonstrována následující zkouškou aktivity na lidský receptor NPY.

Zkouška vazebné aktivity k lidskému receptorů NPY.

SKNMC vazebná zkouška

Při této zkoušce se použije podobného postupu, jaký popsali Gordon a kol. (J. Neurochem. 55: 506 až 513, 1990). Buňky ·« ·

SK-M-MC, které byly zakoupeny ze Sbírky ATCC (Rockville, MD, USA) se udržují při 37°C v atmosféře 5% oxidu uhličitého v Dulbeccově modifikovaném základním médiu (DMEM) s L-glutaminem a 110 mg/ml pyrohroznanu sodného, které bylo doplněno 10% fetálním hovězím sérem a 25mM HEPES (pH 7,3). Zkouška vazebné aktivity se provádí ve 24-jamkových plotnách (Falcon), když buňky dosáhnou konfluence. Opatrně, aby nedošlo k narušení buněk na dně jamek, se odsaje médium a do každé jamky se přidá 0,5 ml Dulbeccova fosfátového pufrovaného solného roztoku (DPBS) s vápníkem a hořčíkem. DBS se odsaje a přidá se další alikvot DPBS, který se také odsaje. Zkouška se zahájí tak, že se do každé jamky přidá vazebný pufr, který je tvořen bezsérovým DMEM, jež obsahuje 0,5% hovězí sérový albumin, 0,1% bacitracin a 0,lmM fenyl-methylsulfonylfluorid. Buňky a vazebný pufr se preinkubují 30 minut při teplotě místnosti a poté se přidá zředěné léčivo a [¹²%]-PYY (MEM-DuPont: 50 000 - 75 000 cpm, 50pM) do konečného objemu 250 μΐ. Nespecifická vazba se stanoví pomocí ΙμΜ NPY (vepřového nebo lidského, Bachem, Kalifornie, USA). Po dvouhodinové inkubaci při teplotě místnosti se plotny umístí na led a obsah jamek se odsaje. Buňky se promyjí 2 x 0,5 ml ledově chladného DPBS a do každé jamky se přidá zředěný roztok Triton X-100 (1%) . Po přibližně 20 minutách při teplotě místnosti se alikvot z každé jamky převede do zkumavky 12 x 75 mm a pomocí počítače gamma-rozpadů se kvantifikuje množství [¹²⁵I] s účinností 80 až 85 % (Genesys 5000, Laboratory Technologies) . Hodnoty IC₅₀ se vypočtou pomocí programu RS/1 pro nelineární křivky (SigmaPlott, Jandel).

[¹²⁵I] vazba v humánních NPY receptorech exprimovaných v buňkách Sf9

Baculovirem infikované buňky Sf9 exprimující rekombinantní humánní NPY 5 receptory se sklidí po 48 hodinách. V době sklizně se buněčné pelety resuspendují v lýzovém pufru (20 * · ·· ··

- 15 mM tris-HCl pH 7,4, 5 mM EDTA, 0,5 gg/ml leupeptinu, 2 ^g/ml Aprotoninu a 200 PMSF) a homogenizují se za použití Polytronu (tuhnutí 3,25 až 30 vteřin). Homogenáty se centrifugují při 4 °C po dobu 5 minut při 200 x g (cca 1,5 ot./min.), aby došlo k peletizaci zárodku. Supernatant se převede do čisté zkumavky a centrifuguje se při 48000 x g po dobu 10 minut. Pelety se promyji jednou v lýzovém pufru a centrifugují se. Konečná peleta se resuspenduje v PBS a uchová se v alikvotech při -80 °C. Vyčištěné membrány se promyji za použití PBS a resuspendují se ve vazebném pufru (50 mM Tris (HCl), pH 7,4, 5 mM KC1, 120 mM NaCl, 2 mM CaCl₂, 1 mM MgCl₂, 0,1 % hovězí sérum albumin (BSA)). Membrány (20 ^g/reakční zkumavku) se vloží do polypropylenových zkumavek obsahujících 0,050 nM [12511]PYY (porcin), vytěsňovadlo 10~¹² M až 10~⁵ M, a pufr a získá se konečný objem 0,250 ml. Nespecifická vazba se stanoví v přítomnosti 1 μΜ NPY (humánní) a činí 10 % celkové vazby. Následuje inkubace při teplotě místnosti po dobu 2 hodin a reakce se zakončí rychlou vakuovou filtrací. Vzorky se filtrují přes namočené GF/C Whatmanovy filtry (1,0% polyethylenimin) a promyji se dvakrát s 5 ml chladného vazebného pufru bez BSA. Pro určení radioaktivity filtrů se použije gama čítač s účinností 85 %. Hodnoty IC₅q se počítají nelineárním křivkovým programem RS/1 (Sigma Plot Jandel).

Sloučeniny obecného vzorce I je možno podávat ve formě prostředků v jednotkových dávkovačích formách určených pro orální, topikální, parenterální podávání, podávání ve formě inhalačního spreje nebo rektální podávání, přičemž použité jednotkové formy obsahují obvyklé netoxické farmaceuticky vhodné nosiče, adjuvanty a vehikula. Pod označením parenterální podávání se zde rozumí podávání ve formě subkutánních injekcí, intravenózní, intramuskulámí, intrasternální injekce nebo infuzní techniky. Předmětem vynálezu jsou tedy také farmaceutické prostředky obsahující sloučeniny obecného vzorce I a farmaceuticky vhodný nosič.

V takových prostředcích může být přítomna jedna nebo více • 44 44 4 44 44

444 4444 4444

444 44 4 4444

4444 44 4 4 44 44 4

4 444 4444

4444 4 44 444 *4 44

- 16 sloučenin obecného vzorce I ve spojení s jedním nebo více netoxickými farmaceuticky vhodnými nosiči a/nebo ředidly a/nebo adjuvanty a popřípadě s dalšími účinnými přísadami. Farmaceutické prostředky obsahující sloučeniny obecného vzorce I mohou mít podobu vhodnou pro orální podávání a mohou být tedy například ve formě tablet, pastilek, vodných nebo olejových suspenzí, dispergovatelných prášků nebo granulí, emulzí, tvrdých nebo měkkých kapslí nebo sirupů a elixírů.

Prostředky určené pro orální podávání je možno vyrábět jakýmkoliv způsobem známým v tomto oboru pro výrobu farmaceutických prostředků a výsledné prostředky mohou obsahovat jedno nebo více činidel zvolených ze souboru zahrnujícího sladidla, ochucovadla, barvicí činidla a konzervační činidla, která jim dodávají z farmaceutického hlediska elegantní a pro pacienta přijatelný charakter. Tablety obsahují účinnou přísadu ve směsi s netoxickými, farmaceuticky vhodnými, excipienty, které se hodí pro výrobu tablet. Těmito excipienty mohou například být inertní ředidla, jako je uhličitan vápenatý, uhličitan sodný, laktóza, fosforečnan vápenatý nebo fosforečnan sodný; granulační a disintegrační činidla, jako je například kukuřičný škrob nebo kyselina alginová; pojivá, jako je například škrob, želatina nebo klovatina; a lubrikační činidla, jako je například stearát hořečnatý, kyselina stearová nebo mastek. Tablety mohou být nepotažené nebo mohou být potažené známými technologiemi za účelem odložení disintegrace a absorpce v gastrointestinálním traktu, čímž se dosáhne dlouhodobějšího účinku. Tak například se může používat materiálů pro časový odklad disintegrace a absorpce, jako je glycerylmonostearát nebo glyceryldistearát.

Tvrdé kapsle pro orální podávání mohou být zhotoveny z tvrdé želatiny a mohou obsahovat účinnou přísadu ve směsi s inertním pevným ředidlem, například uhličitanem vápenatým, fosforečnanem vápenatým nebo kaolinem. V měkkých kapslích ze

želatiny může být účinná přísada smíchána s vodou nebo s olejovým médiem, například arašídovým olejem, tekutým parafinem nebo olivovým olejem.

Vodné suspenze obsahují účinné látky ve směsi s excipienty vhodnými pro výrobu vodných suspenzí. Jako takové excipienty je možno uvést suspenzní činidla, například sodnou sůl karboxymethylcelulózy, methylcelulózu, hydroxypropylmethylcelulózu, alginát sodný, polyvinylpyrrolidon, tragant a klovatinu, dispergátory a smáčedla, například přírodní fosfatidy, jako je lecithin, nebo kondenzační produkty alkylenoxidu s mastnými kyselinami, jako je například polyoxyethylenstearát, kondenzační produkty ethylenoxidu s alifatickými alkoholy s dlouhým řetězcem, jako je například heptadekaethylenoxycetanol, kondenzační produkty ethylenoxidu s parciálními estery mastných kyselin a hexitolu, jako je například polyoxyethylensorbitolmonooleát nebo kondenzační produkty ethylenoxidu s parciálními estery mastných kyselin a anhydridů hexitolu, jako je například polyethylensorbitanmonooleát. Vodné suspenze mohou také obsahovat jednu nebo více konzervačních přísad, jako je například ethyl- nebo n-propyl-p-hydroxybenzoát, jedno nebo více barvicích činidel, jedno nebo více ochucovadel a jedno nebo více sladidel, jako je například sacharóza nebo sacharin.

Olejové suspenze se mohou vyrábět suspendováním účinné přísady v rostlinném oleji, například arašídovém oleji, olivovém oleji, sezamovém oleji nebo kokosovém oleji nebo v minerálním oleji, jako je kapalný parafin. Olejové suspenze mohou obsahovat zahušúovadla, jako například včelí vosk, tvrdý parafin nebo cetanol. K těmto suspenzím se mohou přidávat sladidla, například sladidla uvedená výše, a ochucovadla, aby se získal orální prostředek s lepší chutí. Také je možno tyto prostředky konzervovat přídavkem antioxidantů, jako je kyselina askorbová.

Φ ♦ ΦΦ ·

Dispergovatelné prášky a granule vhodné pro výrobu vodných suspenzí přidáním vody obsahují účinnou přísadu ve směsi s dispergačním nebo smáčecím činidlem, suspenzním činidlem a jednou nebo více konzervačními látkami. Jako příklady vhodných dispergačních nebo smáčecích činidel a suspenzních činidel je možno uvést stejné látky, jaké byly již uvedeny výše. Prostředky tohoto typu mohou také obsahovat přídavné excipienty, například sladidla, ochucovadla a barvicí činidla.

Farmaceutické prostředky podle vynálezu mohou mít také podobu emulzí typu olej ve vodě. Olejová fáze může být tvořena rostlinným olejem, například olivovým olejem nebo arašídovým olejem, minerálním olejem, jako například kapalným parafinem nebo jejich směsmi. Jako vhodná emulgační činidla je možno uvést přírodní pryskyřice, například klovatinu nebo tragant, přírodní fosfatidy, jako například sojový lecithin a estery nebo parciální estery mastných kyselin s anhydridy hexitolu, jako je například sorbitanmonooleát a kondenzační produkty těchto parciálních esterů s ethylenoxidem, jako je například polyoxyethylensorbitanmonooleát. Emulze mohou také obsahovat sladidla a ochucovadla.

Sirupy a elixíry mohou být vytvořeny se sladidlem, například glycerolem, propylenglykolem, sorbitolem nebo sacharozou.

Dále mohou tato složení obsahovat uklidňující látky, stabilizační činidla, aromatizační a barvící činidla. Farmaceutická kompozice může být ve formě sterilní injekční vodné nebo olejové suspenze. Tato suspenze může být tvořena podle známého stavu techniky použitím vhodných dispergačních zvlhčujících činidel a suspenzačních činidel, které byly uvedeny výše. Sterilním injekčním přípravkem může být rovněž sterilní injekční roztok nebo suspenze v netoxickém parentálně přijatelném ředidle nebo rozpouštědle, například v roztoku 1,3-butandiolu. Mezi přijatelnými nosiči a ředidly, • 0 0

0 0 · • 0 ·0 která mohou být použita, jsou voda, Ringerův roztok a izotonický roztok chloridu sodného. Dále jsou běžně používány jako rozpouštědla nebo suspenzační činidla stálé oleje. Pro tyto účely se může použít nedráždivý stálý olej včetně syntetických mono-nebo diglyceridů. Dále našly použití při přípravě injekcí mastné kyseliny, jako je kyselina olejová.

Sloučeniny obecného vzorce I mohou být rovněž podávány ve formě čípků pro rektální podání léčiva. Tyto kompozice mohou být připraveny smísením léčiva s vhodným nedráždivým excipientem, který je při normální teplotě tuhý, ale při rektální teplotě tekutý a bude tudíž tát v rektu za současného uvolňování léčiva. Těmito materiály je kakaové máslo a polyethylenglykol.

Sloučeniny obecného vzorce I mohou být podávány parenterálně ve sterilním médiu. Léčivo může být, v závislosti na použitém vehikulu a koncentraci, buď suspendováno nebo rozpuštěno ve vehikulu. Výhodně mohou být rozpuštěny ve vehikulu pomocné látky, jako jsou lokální anestetika, stabilizátory a pufrující činidla.

Dávková množství v pořadí od asi 0,1 mg do asi 140 mg na kilogram tělesné hmotnosti a den jsou výhodná při léčení výše uvedených stavů (asi 0,5 mg až asi 7 g na pacienta na den). Obsah účinné složky, která má být spojena s nosičem za vzniku jednotkové dávkové formy, bude různý v závislosti na zpracování hostitelem a na konkrétním způsobu podání. Jednotkové dávkové formy obvykle obsahují mezi asi l mg až asi 500 mg účinné složky.

Je však zřejmé, že specifické hladiny dávek pro každého pacienta závisí na různých faktorech včetně účinnosti použité konkrétní sloučeniny, věku, tělesné hmotnosti, celkovém zdraví, pohlaví, stravě, době podávání, způsobu podávání, a rychlosti vylučování, kombinaci léků a závažnosti • ·

Schéma I zobrazuje přípravu sloučenin podle předloženého vynálezu. Odborníkovi v dané oblasti techniky je zřejmé, že výchozí materiály mohou být různé, a další kroky použité při výrobě sloučenin se provádějí předloženým vynálezem.

• · · · • « · » • · · · • · « · • · « · ·· ·· konkrétní léčené nemoci.

Schéma 1

RjCN

LiN(SiMe)2

kde R]_, R₂ a R₂ mají význam definovaný shora.

Vynález je dále ilustrován následujícími příklady, které mají pouze ilustrativní charakter a v žádném případě neomezují rozsah vynálezu.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1 • 9 ·· t 9 9 4 ► 9 9 I » 9 9 4

9 • ·

9 9 » · 9 9 ·

Nbfe'

K₂CO₃

9

Ke dvoufázové směsi roztoku 30% K₂CO₃ (5 ml) a chloroformu (5 ml) obsahující 276 mg 4-fluorbenzamidinu se přidá roztok 468 mg 2-brom-4¹-chloracetofenonu v chloroformu (3 ml) Po 1 hodinovém míchání se reakční směs odfiltruje.

Bílá krystalická pevná látka se promyje s destilovanou vodou a suší se ve vakuové peci přes noc a získá se 2-(4-fluorfenyl) -4-(4-chlorfenyl)imidazol (sloučenina 1).

Příklad 2

9 ·· · ·· ·· • · · · · · · 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9

9999 9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9

9999 9 99 999 99 99

- 22 K roztoku 2-kyanothiofenu (10,9 g) v bezvodém diethyletheru (200 ml) se přidá pevný lithium bis(trimethylsilyl)amid (24 g). Po 30 minutovém míchání se reakční směs ochladí v ledu a po kapkách se přidává roztok 2 N HCl dokud není směs kyselá na lakmusový papír. Reakční směs se míchá dalších 30 minut a přenese se do dělicí nálevky. Kyselý extrakt se oddělí a etherová vrstva se odstraní. Kyselá vodná vrstva se vrátí do dělící nálevky, alkalizuje se 10 N roztokem NaOH a extrahuje se chloroformem (2 x 150 ml). Organické extrakty se suší nad uhličitanem draselným, filtrují se a koncentrují a získá se žádaný

2-thienylkarboxamidin (8 g) jako oranžová pevná látka.

Ke dvoufázové směsi 30% K₂CO₂ (5 ml) a chloroformu (5 ml) obsahující 126 mg thiofen-2-yl karboxamidinu se přidá roztok 233 mg 2-brom-4'-chloracetofenonu ve 3 ml chloroformu. Po jednohodinovém míchání se organická vrstva suší (Na₂SO₄) a koncentruje. Čištěním preparativní TLC (5% MeOH/CH₂Cl₂) se získá 2-(2-thienyl)-4-(4-chlorfenyl)imidazol (sloučenina 2).

Příklad 3

Příprava biarylimidazolových kyselin

Ke směsi bromkyseliny (2,00 g, 8,20 mmol, 1,0 ekv.) v THF (200 ml) se přidá benzamidinová volná báze (4,92 g, 41,0 mmol, 5,0 ekv.) ve formě pevné látky. Po míchání při teplotě místnosti po dobu 15 minut se směs odpaří a surový produkt se čistí mžikovou chromatografií (95% EtOAc, 5% MeOH) a získá se bifenylimidazolová kyselina jako bezbarvá pevná látka.

«4 44

4 4 4 • 4 4 ·

4 4 4

4 4 4

44 • · • · ·

♦ ♦·· 4

K 0,1 ml 0,2Μ roztoku kyseliny v 95% toluenu/5%

N-morfolinu se přidá 0,1 ml roztoku 0,2M methylaminu v 95% toluenu/5% N-methylmorfolinu a potom 0,15 ml 0,2M roztoku benzotriazol-l-yl-oxy-tris(dimethylamino)fosfonium-hexafluorfosfátu (BOP) v dichlormethanu a směs se míchá při teplotě místnosti 2 hodiny. Chromatografií (1 g silikagelu, EtOAc) se získá amid jako žlutý olej, který se ihned redukuje přidáním 0,4 ml 0,5M alan dimethylethylaminového komplexu v toluenu. Směs se míchá při teplotě místnosti 2 hodiny a potom se rozpustí v ethylacetátu a promyje se 1M NaOH a odpařením se získá amin.

Zvlášť, výhodné sloučeniny zahrnují:

4- (4-fluorfenyl)-2-fenylimidazol

2- fluor-4-[2-(4-fluorfenyl)imidazol-4-yl]-1-methoxybenzen 4 -ethoxy-2 -fluor-1-(2 -fenylimidazol-4-yl)benzen

4-methoxy-3 - fluor-1-(2 -fenylimidazol-4-yl)benzen

3- fluor-4-[2-(4-fluorfenyl)imidazol-4-yl]-1-methoxybenzen

3- methoxy-1-(2 -fenylimidazol-4-yl)benzen

2-methyl-l-(2-fenylimidazol-4-yl)benzen

4- [2-(4-methoxyfenyl)imidazol-4-yl]-1-chlorbenzen

4-methoxy-2-fluor-1-(2 -fenylimidazol-4-yl)benzen

4- (4-chlorfenyl)-2-fenylimidazol

4-(4-methylfenyl)-2-fenylimidazol

4-(4-methoxyfenyl)-2-fenylimidazol

4-(3-bromfenyl)-2-fenylimidazol

1- [3-(2-fenylimidazol-4-yl)fenyl]ethan-l-on.

4-(4-bromfenyl)-2-fenylimidazol

4-(3-kyanfenyl)-2-fenylimidazol

4-(3-kyanfenyl)-2-(4-fluorfenyl)imidazol

4- (4-kyanfenyl)-2-fenylimidazol

N-[3-(2 -fenylimidazol-4-yl)fenyl]acetamid ethyl 2,4-difenylimidazol-5-karboxylát (2,4-difenylimidazol-5-yl)methan-l-ol

2- (4-fluorfenyl)-5-methyl-4-fenylimidazol

4-[2-(2-fluorfenyl)imidazol-4-yl]-1-chlorbenzen

ΦΦ φ φφ φφφ · · φφφ φ φ φ φφφφφφ φ φ φφφ φφφφ φ φφ φ φφφφ φ φφφφ φ φφφφ φ φ φ φ φ φ φ φφφφ φφ φφ φφ

4-(2-naftyl)-2-imidazol

6-(2-fenylimidazol-4-yl)-2Η,3H-benzo[e]1,4dioxin

6-[(2-(4-fluorfenyl)imidazol-4-yl)-2H,3H-benzo[e]1,4dioxin 6-{2-[4-trifluormethyl)fenyl]imidazol-4-yl}-2H,3H-benzo[e]1,4dioxin

6- [ (2-(4-fluorfeny)-5-methylimidazol-4-yl)-2H,3H-benzo[e]1,4dioxin

6-(2,2-pyridyl)imidazol-4-yl)-2H,3H-benzo[e]1,4dioxin 6-(2-fenylimidazol-4-yl)benzo[b]morfolin 4-methyl-6-{2-fenylimidazol-4-yl)benzo[b]morfolin 4-propyl-7 -{2 -fenylimidazol-4-yl)benzo[b]morfolin 6- [2-(4-fluorfenylimidazol-4-yl)benzo[b]morfolin 6-[2-(4-fluorfenylimidazol-4-yl)-4-methylbenzo[b]morfolin 4-ethyl-6-[2-(4-fluorfenyl)imidazol-4-yl)benzo[b]morfolin 6- [2-(4-fluorfenylimidazol-4-yl)-2H,3H,4H-benzo[e]1,4-thiazin 4-methyl-6-[2-(4-fluorfenylimidazol-4-yl)-2H,3H,4H-benzo[e]1,4-thiazin

4-(4-chlorofenyl-2-(2-pyridyl)imidazol

2-[4-(4-chlorofenyl)imidazol-2-yl]pyrazin

4- [2-(4-fluorfenyl)imidazol-4-yl-chlorobenzen

-indol-3yl-5-methyl-4-fenylimidazol

2-[4-(4-chlorofenyl)imidazol-2-yl]thiofen

4-(6-chloro(2-pyridyl)-2-fenylimidazol dimethyl[2-(2-fenylimidazol-4-yl)(4-pyridyl)]amin [3-(2-fenylimidazol-4-yl)fenyl]methylamin {3 - [2-(4-fluorfenyl)imidazol-4-yl]fenyl}methylamin methyl [3- (2-fenylimidazol-4-yl) fenyl]methyl-}amin dimethyl [3- (2-fenylimidazol-4-yl) fenyl] methyl}amin methyl[4-(2-fenylimidazol-4-yl)fenyl]methyl}amin dimethyl[4-(2-fenylimidazol-4-yl)fenyl]methyl}amin ethyl[3 -(2-fenylimidazol-4-yl)fenyl]amin ({3-[2-(4-fluorfenyl)imidazol-5-yl]fenyl}methyl)(2methylbutyl)amin (ethylbutyl)({3-[2-(4-fluorfenyl)imidazol-5-yl]fenyl}methyl)amin (1,2-dimethylpropyl)({3-[2-(4-fluorfenyl)imidazol-5-yl}φφ φφ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φφ φφ φ φ

- 25 φφφ φ φ φφφ φφφ φφφ φ φ φ ΦΦΦΦΦΦ φ φ φφφ methyl)amin (3-cyklohexyl-1-fenylpropyl)methyl{[3-(2-fenylimidazol-5-yl) fenyl]methyl}amin ({3-[2-(4-fluorfenyl)imidazol-5-yl]fenyl}methyl)methylbutyl)amin (2-methylbutyl){[3-(2-fenylimidazol-5-yl)fenyl]methyl}amin (2-cyklohex-l-enylethyl)({3-[2-(4-fluorfenyl)imidazol-5-yl]fenyl}methyl)amin (cyklohexylfenylmethyl)methyl{[3-[2-fenylimidazol-5-yl)fenyl]methyl}amin ethyl(1-{3-[2-(4-fluorfenyl)imidazol-5-yl}-isopropyl)amin ({3-[2-(4-fluorfenyl)imidazol-5-yl]fenyl}methyl)[3methylethoxy)propyl]amin (terč.butyl)({3-[2-(4-fluorfenyl)imidazol-5-yl]fenyl}methyl)amin methyl{fenyl[3-(2-fenylimidazol-5-yl)fenyl]methyl}propylamin (terč.butyl){[3-(2-fenylimidazol-5-yl)fenyl]methyl}amin (methylethyl){[3-(2-fenylimidazol-5-yl)fenyl]methyl}amin ({3-[2-(4-fluorfenyl)imidazol-5-yl]fenyl}methyl) [ (4-methylfenyl)methyl]amin (cyklohexylfenylmethyl)({3-[2-(4-fluorfenyl)imidazol-5-yl]fenyl}methyl)methylamin cyklopentyl{[3-(2-fenylimidazol-5-yl)fenyl]methyl}amin (methylpropyl){[3-(2-fenylimidazol-5-yl)fenyl]methyl}amin ({3-[2-(4-fluorfenyl)imidazol-5-yl]fenyl}methyl)(2-methylpropyl)amin ({3-[2-(4-fluorfenyl)imidazol-5-yl]fenylJmethyl)pentylamin ({3-[2-(4-fluorfenyl)imidazol-5-yl]fenylJmethyl)(methylethyl)amin cyklopropyl({3-[2-(4-fluorfenyl)imidazol-5-yl]fenyl}methyl)amin cyklobutyl({3-[2-(4-fluorfenyl)imidazol-5-yl]fenyl}methyl)amin ({3-[2-(4-fluorfenyl)imidazol-5-yl]fenyljmethyl) [2-(4-methylfenyl)ethyl]amin hexyl{[3-(2-fenylimidazol-5-yl)fenyl]methyl}amin (methylbutyl){[3-(2-fenylimidazol-5-yl)fenyl]methyl}amin ·· · • · « • · · • ···· • 9

9999 9 • ·

9

9

99

9 9 9

9 9 9

9 9 9

9 9 9

99 ({3- [2- (4-fluorfenyl) imidazol-5-yl] fenyl Jmethyl) hexylamin (1,l-dimethylpropyl){[3-(2-fenylimidazol-5-yl)fenyl]methyl}amin ({3- [2-(4-fluorfenyl){[3-(2-fenylimidazol-5-yl)fenyl]methyl}amin (2-cyklohexyl-1-fenylethyl)methyl{[3-(2-fenylimidazol-5-yl)fenyl]methyl}amin { [3-(2-fenylimidazol-5-yl)fenyl]methyl}propylamin ({3 - [2- (4-fluorfenyl)imidazol-5-yl]fenyl}methyl) (2-fenylethyl)amin (2-cyklopentyl-1-fenylethyl)methyl{[3-(2-fenylimidazol-5-yl)fenyl]methyl}amin (2-cyklohex-l-enylethyl){[3-(2-fenylimidazol-5-yl)fenyl]methyl}amin ({3- [2- (4-fluorfenyl) imidazol-5-yl] fenyl}methyl)benzylamin (ethylpropyl) { [3- (2-fenylimidazol-5-yl) fenyl] methyl}amin cyklobutyl{[3-(2-fenylimidazol-5-yl)fenyl]methyl}amin (3-methylbutyl) { [3- (2-f enyl imidazol -5-yl) fenyl] methyl }amin [2- (4-methylfenyl)ethyl]{[3-(2-fenylimidazol-5-yl)fenyl]methyl}amin (3-cyklohexyl-1-fenylpropyl)({3-[2-(4-fluorfenyl)imidazol-5-yl]fenylJmethyl)methylamin cyklopropyl{[3-(2-fenylimidazol-5-yl)fenyl]methyl}amin (1,2-dimethylpropyl){[3-(2-fenylimidazol-5-yl)fenyl]methyl}amin ethyl({3-[2-(4-fluorfenyl)imidazol-5-yl]fenyl}methyl)amin ({3- [2- (4-fluorfenyl)imidazol-5-yl]fenyl}methyl) (3-methylbutyl) amin ethyl{ [3- (2-fenylimidazol-5-yl) fenyl]methyl.}amin cyklohexyl ({3- [2- (4-fluorfenyl) imidazol-5-yl] fenyl}methyl) amin methyl{[3-(2-fenylimidazol-5-yl)fenyl]methyl}amin pentyll{[3-(2-fenylimidazol-5-yl)fenyl]methyl}amin ({3- [2-(4-fluorfenyl)imidazol-5-yl]fenyl}methyl)dipropylamin dibutyl{3-[2-fenylimidazol-5-yl)fenyl]methyl}amin.

Protokol odpírání potravy

00 00

0 00 0 • 0 0··

0 0 0 0 0 • 0 0 0 0

000 00 00

0 00 0 0 0 · · • · · · ·

000000 0

0 0 0

0000 0 00

Subjekty. Použijí se experimentálně naivní a zkušení samci krys Sprague dawley (Sasco, St Louis, MO) o hmotnosti mezi 210 a 310 g na začátku pokusu. Zvířata se udržují při regulované teplotě (22 °C) a regulované vlhkosti (40 až 70 %

RH) a osvětlování po dobu 12 hodin. 12 hodin se udržují ve tmě. Osvětlování se provádí denně od 5,30 do 17,30. Pokud se neprovádí měření, zvířatům je umožněn volný přístup k potravě (Standard Rat Chow, PMI feeds lne., # 5012) a vodě. Zvířata se umístí do zavěšených nerezových klecí ve skupinách po dvou, pokud se neprovádí měření. Pro sběr dat se zvířata přenesou do individuálních plastických metabolických klecí umístěných ve stejné místnosti.

Zařízení. Data o spotřebě a eliminaci se sbírají když jsou zvířata umístěna v Nalgenových metabolických klecích (model #650-010) . Každá klec se skládá z čirého polymethylpentenu (PMP), polykarbonátu (PC) a nerezové oceli (SS). Všechny tyto části lze snadno rozebrat za účelem rychlého a přesného sebráni dat a za účelem čištění.

Cylindrické plastické a nerezové klece se umístí na nerezový podstavec a v každé kleci je jedno zvíře. Zvíře se nachází v kruhové vrchní komoře (PC) (12 cm vysoké a o průměru 20 cm) a je umístěno na nerezové podlaze (průměr 20 cm). K vrchní komoře jsou připojeny dvě části. První část obsahuje komoru pro krmení (10 cm dlouhá, 5 cm široká a 5 cm vysoká) s PC zásuvkou pro krmení připojenou ke dnu. Tato zásuvka pro krmení má dvě oddělení. Oddělení pro skladování potravy s kapacitou pro přibližně 50 g krmivá a oddělení pro rozprostření potravy. Oddělení pro skladování potravy je distální k vrchní komoře, zatím co oddělení pro rozprostření potravy je proximální k vrchní komoře. Zvíře má přístup k potravě po otevření podlahy komory pro krmení. Podlaha této komory neumožňuje přístup do komory, kde je rozsypáno krmivo.

Druhá část připojená k vrchní komoře zahrnuje držák nádoby na vodu, P.C. nádobu na vodu (kapacita 100 ml) a kalibrovanou zkumavku pro sběr rozlité vody. Držák nádoby na vodu sbírá ·· · ·· · ·· ·· ··· · ♦ · · ····

9 9 «· · ····

9999 9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 ·

9999 9 99 999 99 ··

- 28 rozlitou vodu do sběrné zkumavky na rozlitou vodu.

Nižší komora se skládá z PMP separačního kužele, PMP sběrné nálevky, PMP sběrné zkumavky (na moč, kapacita 70 ml) a sběrné zkumavky na fekálie. Separační kužel je připojen na vrchol sběrné nálevky, která je připojena ke dnu vrchní komory. Moč protéká ze separačního kužele na stěny sběrné nálevky a do sběrné zkumavky na moč. Separační kužel také odděluje výkaly a přenáší je do zkumavky na sběr výkalů.

K určení hmotnosti krys, potravy a obsahu vody, moči a výkalů ve sběrných zkumavkách se použijí Ohausovy váhy (přesnost 0,1 g) .

Postup. Účinnost zkoumaných sloučenin na tělesnou hmotnost, spotřebu vody a potravy, vylučování moči a fekálií se stanoví za použití metabolických klecí. Krysy se zváží před zařazením do experimentálních skupin. Zařazení se provede za použití kvasinahodilé metody použitím předem stanovené tělesné hmotnosti, aby se dosáhlo toho, že ošetřené skupiny budou mít průměrnou tělesnou hmotnost.

Veškerá potrava se odstraní z klece noc před zkouškou. V den zkoušky, přibližně 1 hodinu před dávkováním se zvířata zváží s přesností 0,5 g. Při orálním dávkování léčiva se zvířatům podá buď methylcelulóza (MC) nebo jedna dávka zkoušené sloučeniny a zvířata se vrátí do klece. Při intravenózním podání (iv) se zvířatům podá buď PEG-400 nebo jedna dávka zkoumané sloučeniny. Po vhodném čase se zvířata umístí do metabolické klece na 1 hodinu. Před testováním se zásuvka s krmivém naplní vodou z láhve a zváží se. Dále se zváží prázdné zkumavky na sběr moči a fekálií. Následně se krysy odstraní z metabolických klecí, zváží se a vrátí se do jejich původních klecí. Nádoby na vodu a potravu a rovněž zkumavky na sběr fekálií a sběr moči se potom zváží.

Léčiva. Při experimentech orálního dávkování se zkoumaná ·· v • · · • · * • · · · · · • r »«·· >

• « • · • ♦ . Zkoumaná objemu 10 «« »· » · > a sloučenina suspenduje v 0,5% methylcelulóze (MC) sloučenina nebo MC se podá orálně (PO) v dávce o ml/kg. Léčivo se upraví do homogenní suspenze mícháním a ultrazvukem. Léčivo nebo suspenze se podá 45 až 60 minut před zkouškou pomocí 6 cm polyethylenové (PE 90) trubičky, připojené pomocí Leuerovy svorky k 5 ml injekční stříkačce Becton Dickson. Pro intravenózní (iv) podání se zkoumaná sloučenina rozpustí v roztoku 50 % polyethylenglykolu (PEG)-400 a 50 % destilované vidy. Zvířatům se podá 5 minut před zkouškou buď PEG-400 (1 až 4 ml/kg) nebo jedna dávka zkoumané sloučeniny (1 až 4 ml/kg).

Statistické analýzy. Uvádějí se průměrné a standardní oblasti průměru (SEM) pro tělesnou hmotnost, spotřebu potravy, spotřebu vody, vylučování fekálií a vylučování moči.

Analýza odchylek (ANOVA) se provede za použití Macintoshovy verze Systat (verze 5.2.1). Potom se provede analýza za použití Fischer LSD testu. Podstatný účinek je definován pokud má p hodnotu < 0,05.

Následující parametry jsou definovány takto: Nárůst tělesné hmotnosti je rozdíl mezi tělesnou hmotností zvířete v době dávkování a tělesnou hmotností zvířete po dávkování. Spotřeba potravy je rozdíl v hmotnosti zásuvky s potravinou mezi dávkováním a po dávkování. Spotřeba vody je rozdíl v hmotnosti nádoby na vodu mezi dávkováním a po dávkování.

Vylučování fekálií je rozdíl v hmotnosti prázdné sběrné zkumavky na fekálie a hmotností zkumavky po testu. Vylučování moči je rozdíl v hmotnosti prázdné sběrné zkumavky na moč a hmotností zkumavky po testu.

Claims (4)

1. Farmaceutická kompozice pro interakci s NPY5 receptorem vyznačující se tím, že zahrnuje množství sloučeniny obecného vzorce nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl kde R-l je nesubstituovaná nebo mono, di nebo trisubstituovaná arylová skupina, kde arylová skupina je monocyklická nebo bicyklická, v kterémžto případě musí být pouze kruh, který je vázán k imidazolovému kruhu aromatický, a uvedená arylová skupina je karbocyklická nebo obsahuje do 2 heteroatomů, které mohou být dusík, kyslík nebo síra a uvedené substituenty jsou jednotlivě vybrány ze souboru, který zahrnuje halogen, trihalomethyl, kyano, hydroxy, nižší alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem s 1 až 6 atomy uhlíku, nižší alkoxy s přímým nebo rozvětveným řetězcem s 1 až 6 atomy uhlíku (kde alkylové nebo alkoxylové skupiny mohou být substituovány amino nebo mono- nebo dialkylaminovou skupinou nebo mono nebo di-alkarylaminovou skupinou nebo acylovou skupinou), nižší thioalkoxy s přímým nebo rozvětveným řetězcem s 1 až 6 atomy uhlíku, acyloxylové skupiny, aminoskupiny, aminoskupiny mono nebo disubstituované s alkylovou skupinou s přímým nebo rozvětveným řetězcem s 1 až 6 atomy uhlíku, kde uvedené alkylové skupiny jsou případně substituovány hydroxy nebo aminovou skupinou, alkyl, aryl nebo alkarylamidová skupina, jejíž atom dusíku je vázán k arylové skupině, mono nebo disubstituovaná karbamoylová skupina, kde CO skupina je vázána k arylovému kruhu a každý substituent je nižší alkylová nebo aryl nižší alkylová • 4

4 4

4 · skupina, mono nebo dialkyl karbamáty mající až 6 atomů uhlíku v každé alkylové skupině nebo mono nebo diarylkarbamáty nebo kterékoliv 2 sousední substituenty na arylovém kruhu mohou být představovány jako -X-(CH₂)_n-Y-(CH₂)_m-Z-, kde X, Y a Z jsou buď přímá vazba, kyslík, síra nebo NR, kde R je vodík nebo nižší alkyl a n a m jsou 1, 2 nebo 3;

jeden z R₂ a R-j je vybrán ze skupiny zahrnující vodík, hydroxymethyl, alkoxymethyl mající do 6 atomů uhlíku v každé alkoxyskupině, nižší alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem s 1 až 6 atomy uhlíku, kyano nebo karboxylovou nebo karboxylátovou esterovou skupinu, kde esterifikující skupina typicky obsahuje do 6 atomů uhlíku;

druhý z R₂ a R₃ je arylová skupina, která je nesubstituovaná nebo mono, di nebo trisubstituovaná arylová skupina, kde arylová skupina je monocyklická nebo bicyklická, (v kterémžto případě musí být pouze kruh, který je vázán k imidazolovému kruhu aromatický), a může být karbocyklická nebo obsahuje do 2 heteroatomů a uvedené substituenty jsou jednotlivě vybrány ze souboru, který zahrnuje halogen; trihalomethyl; kyano; hydroxy; nižší alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem s 1 až 6 atomy uhlíku; nižší alkoxy s přímým nebo rozvětveným řetězcem s 1 až 6 atomy uhlíku (kde alkylové nebo alkoxylové skupiny mohou být substituovány aminovou nebo mono- nebo dialkylaminovou skupinou, přičemž jejich alkylové skupiny mohou tvořit s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány kruh nebo mono- nebo di-alkarylovou skupinu nebo acylovou skupinou nebo karbamátem); nižší thioalkoxy s přímým nebo rozvětveným řetězcem s 1 až 6 atomy uhlíku; acyloxylové skupiny; aminoskupiny; aminoskupiny mono nebo disubstituované s alkylovou skupinou s přímým nebo rozvětveným řetězcem s 1 až 6 atomy uhlíku, (kde uvedené alkylové skupiny jsou případně substituovány hydroxy nebo aminovou skupinou); alkyl, aryl nebo alkarylamidová skupina, jejíž atom dusíku je vázán k arylové skupině, mono nebo disubstituovaná karbamoylová skupina, kde CO skupina je vázána k arylové skupině a substituenty jsou nižší alkylová nebo aryl nižší alkylová skupina; mono nebo dialkyl karbamáty mající až 6 atomů uhlíku v každé alkylové skupině; nebo mono nebo diarylkarbamáty; nebo kterékoliv 2 sousední substituenty na arylovém kruhu mohou být představovány jako

-X-(CH₂)_n-Y-(CH₂)_m-Z-, kde X, Y a Z jsou buď přímá vazba, kyslík, síra nebo NR, kde R je vodík nebo nižší alkyl a n a m jsou 1, 2 nebo 3;

a farmaceuticky přijatelné ředidlo, nosič nebo rozpouštědlo.

2. Kompozice, jak je nárokována v nároku 1, kde každá arylová skupina je nezávisle vybrána ze souboru, který zahrnuje nesubstituovaný nebo substituovaný fenyl, naftyl, indanyl, pyrrolyl, furanyl, thienyl, pyridyl, pyrimidinyl, indolyl, benzofuranyl, thianaftyl, isoindolyl, isobenzofuranyl, chinolinyl, isochinolinyl, chinazolinyl, indazolyl, cinnolinyl, 1,2,3,4-tetrahydrochinolinyl, 2,3-dihydroindolyl, fenomorfolin, benzodioxazinyl, fenothiomorfolinyl a methylendioxyfenylovou skupinu.

3. Kompozice jak je nárokována v nároku 2, kde je substituovaná nebo nesubstituovaná fenylová nebo naftylová skupina.

4. Komozice podle nároku 2, kde R-j_ fenyl, 4-fluorfenyl, pyridin-2-yl nebo 2- nebo 3-thienylová skupina.

5. Kompozice podle nároku 1, kde nearylová skupina R₂ nebo je vybrána z vodíku a alkylu.

6. Kompozice podle nároku 1, kde kterýkoliv z R₂ a R₂ je aryl a je vybrán ze skupiny zahrnující fenyl, 2- nebo 3-thienyl,

1,4-benzodioxan-6-yl, benzo[b]morfolinyl a naftyl, případně nesoucí až do tří substituentů vybraných z halo, kyano, alkoxy a alkylových skupin.

• · 0 » 0 0

0 0 0

7. Kompozice podle nároku 6, kde uvedená arylová skupina nese jeden nebo dva substituenty vybrané ze skupiny zahrnující alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, fluor, chlor, brom, kyano a alkoxy s 1 až 6 atomy uhlíku.

8. Kompozice podle nároku 6, kde uvedená arylová skupina nese N-substituovaný aminomethylový substituent.

9. Kompozice podle nároku 3, kde kterýkoliv R₂ a R₃ je aryl a je vybrán ze skupiny zahrnující fenyl, 2- nebo 3-thienyl,

1.4- benzodioxan-6-yl, benzo[b]morfolinyl a naftyl, případně nesoucí až tři substituenty vybrané z halo, kyano, alkoxy a alkylových skupin.

10. Kompozice podle nároku 9, kde uvedená arylová skupina nese jeden nebo dva substituenty vybrané ze skupiny zahrnující alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, fluor, chlor, brom, kyano a alkoxy s 1 až 6 atomy uhlíku.

11. Kompozice podle nároku 9, kde uvedená arylová skupina nese N-substituovaný aminomethylový substituent.

12. Kompozice podle nároku 6, kde R₂ nebo R₃ je vybrán ze skupiny zahrnující 4-methylfenyl, 3-methoxyfenyl,

4-methoxyfenyl, 3-bromfenyl, 4-bromfenyl, 4-chlorfenyl,

4-fluorfenyl, 3-kyanofenyl, 4-kyanofenyl, 4-methoxy-2-fluorfenyl, 4-ethoxy-2-fluorfenyl, 3-fluor-4-methoxyfenyl,

2- fluor-4-methoxyfenyl, 3-acetylfenyl, naftyl,

1.4- benzodioxan-6-yl a benzo[b]morfolinyl, 4-alkyl benzo[b]morfolinyl a 4-alkyl-2H,3H,4H-benzo[e]1,4-thiazinyl.

13. Kompozice podle nároku 6, kde R₂ nebo je vybrán ze skupiny zahrnující 3-methylaminofenyl, 4-dimethylaminofenyl,

3 -ethylaminofenyl, 3 -(2-methylbutylaminomethyl)fenyl,

3- (ethylbutylaminomethyl)fenyl, 3-(1,2-dimethylpropylaminomethyl)fenyl, 3-[(3-cyklohexyl-1-fenylpropyl)methylamino- 34 methyl]fenyl, 3-[(2-cyklohex-l-enylethyl)aminomethyl] fenyl,

3- [(3-methylethoxy)propylaminomethyl]fenyl, 3-(terč.butylaminomethyl)fenyl, 3-[methyl-(1-fenylpropyl)aminomethyl]fenyl, 3-(methylethylaminomethyl)fenyl a 3-[(4-methylfenyl)methylaminomethyl]fenyl.

14. Kompozice podle nároku 9, kde R₂ nebo R₂ je vybrán ze skupiny zahrnující 4-methylfenyl, 3-methoxyfenyl,

4- methoxyfenyl, 3-bromfenyl, 4-bromfenyl, 4-chlorfenyl, 4-fluorfenyl, 3-kyanofenyl, 4-kyanofenyl, 4-methoxy-2-fluorfenyl, 4-ethoxy-2-fluorfenyl, 3-fluor-4-methoxyfenyl,

2- fluor-4-methoxyfenyl, 3-acetylfenyl, naftyl,

1,4-benzodioxan-6-yl a benzo[b]morfolinyl, 4-alkyl benzo[b]morfolinyl a 4-alkyl-2H,3H,4H-benzo[e]1,4-thiazinyl.

15. Kompozice podle nároku 9, kde R₂ nebo R₂ je vybrán ze skupiny zahrnující 3-methylaminofenyl, 4-dimethylaminofenyl,

3- ethylaminofenyl, 3-(2-methylbutylaminomethyl)fenyl,

3-(ethylbutylaminomethyl)fenyl, 3 - (1,2-dimethylpropylaminomethyl)fenyl, 3-[(3-cyklohexyl-1-fenylpropyl)methylaminomethyl]fenyl, 3-[(2-cyklohex-l-enylethyl)aminomethyl]fenyl,

3- [(3-methylethoxy)propylaminomethyl]fenyl, 3-(terč.butylaminomethyl)fenyl, 3-[methyl-(1-fenylpropyl)aminomethyl]fenyl, 3-(methylethylaminomethyl)fenyl a 3-[(4-methylfenyl)methylaminomethyl]fenyl.

16. Kompozice podle nároku 1, kde R-^ je 4-fluorfenylová skupina.

17. Kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že diarylimidazol je vybrán ze skupiny zahrnující

4- (4-fluorfenyl)-2-fenylimidazol

2- fluor-4-[2-(4-fluorfenyl)imidazol-4-yl]-1-methoxybenzen 4-ethoxy-2 -fluor-1-(2 -fenylimidazol-4-yl)benzen

4-methoxy-3-fluor-1-(2-f enylimidazol-4-yl)benzen

3- fluor-4-[2-(4-fluorfenyl)imidazol-4-yl]-1-methoxybenzen

- 35 3- methoxy-1-(2-fenylimidazol-4-yl)benzen

4- [2-(4-methoxyfenyl)imidazol-4-yl]-1-chlorbenzen

4-methoxy-2-fluor-1-(2-fenylimidazol-4-yl)benzen

4-(4-chlorfenyl)-2-fenylimidazol

4-(4-methylfenyl)-2-fenylimidazol

4-(4-methoxyfenyl)-2-fenylimidazol

4-(3-bromfenyl)-2-fenylimidazol

1- [3-(2-fenylimidazol-4-yl)fenyl]ethan-l-on

4-(4-bromfenyl)-2-fenylimidazol

4-(3-kyanfenyl)-2-fenylimidazol

4-(3-kyanfenyl)-2-(4-fluorfenyl)imidazol

4-(4-kyanfenyl)-2-fenylimidazol

N-[3-(2-fenylimidazol-4-yl)fenyl]acetamid

2- (4-fluorfenyl)-5-methyl-4-fenylimidazol

4-[2-(2-fluorfenyl)imidazol-4-yl]-1-chlorbenzen

4-(2-naftyl)-2-imidazol

6-(2-fenylimidazol-4-yl)-2H,3H-benzo[e]1,4dioxin

6-[(2-(4-fluorfenyl)imidazol-4-yl)]-2H,3H-benzo[e]1,4dioxin 6-[(2-(4-fluorfeny)-5-methylimidazol-4-yl)-2H,3H-benzo[e]1,4dioxin

6-(2-fenylimidazol-4-yl)benzo[b]morfolin

4-methyl-6 -{2-fenylimidazol-4-yl)benzo[b] morfolin

4-propyl-7-{2-fenylimidazol-4-yl)benzo[b]morfolin

6-[2-(4-fluorfenylimidazol-4-yl)benzo[b]morfolin

6-[2-(4-fluorfenylimidazol-4-yl)-4-methylbenzo[b]morfolin 4-ethyl-6-[2-(4-fluorfenyl)imidazol-4-yl)benzo[b]morfolin 4-methyl-6-[2-(4-fluorfenylimidazol-4-yl)-2H,3H,4H-benzo[e]1,4-thiazin

4-(4-chlorofenyl-2-(2-pyridyl)imidazol

4-[2-(4-fluorfenyl)imidazol-4-yl-chlorobenzen

2 -indol-3yl-5-methyl-4-fenylimidazol

2-[4-(4-chlorofenyl)imidazol-2-yl]thiofen [3-(2-fenylimidazol-4-yl)fenyl]methylamin dimethyl[3-(2-fenylimidazol-4-yl)fenyl]methyl}amin dimethyl[4-(2-fenylimidazol-4-yl)fenyl]methyl}amin ethyl[3-(2-fenylimidazol-4-yl)fenyl]amin

9 9 ··· 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9999 99 9 · 99 99 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9

9999 9 99 999 99 99 ({3-[2-(4-fluorfenyl)imidazol-5-yl]fenyl}methyl)(2methylbutyl)amin (ethylbutyl)({3-[2-(4-fluorfenyl)imidazol-5-yl]fenyl}methyl)amin (1,2-dimethylpropyl)({3-[2-(4-fluorfenyl)imidazol-5-yl}methyl)amin (3-cyklohexyl-l-fenylpropyl)methyl{[3-(2-fenylimidazol-5-yl)fenyl]methyl}amin ({3-[2-(4-fluorfenyl)imidazol-5-yl]fenylJmethyl)methylbutyl)amin (2-methylbutyl){[3-(2-fenylimidazol-5-yl)fenyl]methyl}amin (2-cyklohex-l-enylethyl) ({3- [2-(4-fluorfenyl)imidazol-5-yl] fenyl}methyl)amin (cyklohexylfenylmethyl)methyl{[3-[2-fenylimidazol-5-yl)fenyl]methyl}amin ethyl(1-{3-[2-(4-fluorfenyl)imidazol-5-yl}-isopropyl)amin ({3-[2-(4-fluorfenyl)imidazol-5-yl]fenyl}methyl)[3methylethoxy)propyl]amin (terč.butyl)({3-[2-(4-fluorfenyl)imidazol-5-yl]fenyl}methyl)amin methyl{fenyl[3-(2-fenylimidazol-5-yl)fenyl]methyl}propylamin (tert.butyl){[3-(2-fenylimidazol-5-yl)fenyl]methyl}amin (methylethyl){[3-(2-fenylimidazol-5-yl)fenyl]methyl}amin ({3-[2-(4-fluorfenyl)imidazol-5-yl]fenylJmethyl)[(4- methylfenyl)methyl]amin.

18. Kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že zahrnuje hydrochlorid 2-(4-fluorfenyl)-4-(4-methoxyfenyl)imidazolu.

19. Kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že zahrnuje 2-(2-thien-2-yl)-4-(4-chlorfenyl)imidazol.

20. Kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že zahrnuje hydrochlorid 2-(4-fluorfenyl)-4-(4chlorfenyl)imidazolu.

• 4

4 4 4 4

4444 4

21. Kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že zahrnuje hydrochlorid 2-fenyl-4-(3-fluor-4methoxyfenyl)imidazolu.

22. Způsob léčení stavů náchylných k modulaci receptorů NPY, vyznačující se tím, že zahrnuje podání pacientovi, který trpí takovými stavy, účinnou dávku sloučeniny obecného vzorce:

nebo její farmaceuticky přijatelné soli kde R-l je nesubstituované nebo mono, di nebo trisubstituovaná arylová skupina, kde arylová skupina je monocyklická nebo bicyklická, v kterémžto případě musí být pouze kruh, který je vázán k imidazolovému kruhu aromatický, a uvedená arylová skupina je karbocyklické nebo obsahuje do 2 heteroatomů, které mohou být dusík, kyslík nebo síra a uvedené substituenty jsou jednotlivě vybrány ze souboru, který zahrnuje halogen, trihalomethyl, kyano, hydroxy, nižší alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem s 1 až 6 atomy uhlíku, nižší alkoxy s přímým nebo rozvětveným řetězcem s 1 až 6 atomy uhlíku (kde alkylové nebo alkoxylové skupiny mohou být substituovány amino nebo mono- nebo dialkylaminovou skupinou nebo mono nebo di-alkarylaminovou skupinou nebo acylovou skupinou), nižší thioalkoxy s přímým nebo rozvětveným řetězcem s 1 až 6 atomy uhlíku, acyloxylové skupiny, aminoskupiny, aminoskupiny mono nebo disubstituované s alkylovou skupinou s přímým nebo rozvětveným řetězcem s 1 až 6 atomy uhlíku, kde uvedené alkylové skupiny jsou případně substituovány hydroxy nebo aminovou skupinou, alkyl, aryl nebo alkarylamidová skupina, jejíž atom dusíku je vázán k • · ♦ ♦ · ·

9 9 9 99 9 9999 • 999999 9 9 9 9 99 9 • 9 9 9 9 9 9 9 9

9999 9 99 999 99 99 arylové skupině, mono nebo disubstituovaná karbamoylová skupina, kde CO skupina je vázána k arylovému kruhu a každý substituent je nižší alkylová nebo aryl nižší alkylová skupina, mono nebo dialkyl karbamáty mající až 6 atomů uhlíku v každé alkylové skupině nebo mono nebo diarylkarbamáty nebo kterékoliv 2 sousední substituenty na arylovém kruhu mohou být představovány jako -X-(CH₂)_n-Y-(CH₂)_m-Z-, kde X, Y a Z jsou buď přímá vazba, kyslík, síra nebo NR, kde R je vodík nebo nižší alkyl a n a m jsou 1, 2 nebo 3;

jeden z R₂ a Rg je vybrán ze skupiny zahrnující vodík, hydroxymethyl, alkoxymethyl mající do 6 atomů uhlíku v každé alkoxyskupině, nižší alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem s 1 až 6 atomy uhlíku, kyano nebo karboxylovou nebo karboxylátovou esterovou skupinu, kde esterifikující skupina typicky obsahuje do 6 atomů uhlíku;

druhý z R₂ a Rg je arylová skupina, která je nesubstituovaná nebo mono, di nebo trisubstituovaná arylová skupina, kde arylová skupina je monocyklická nebo bicyklická, (v kterémžto případě musí být pouze kruh, který je vázán k imidazolovému kruhu aromatický), a může být karbocyklická nebo obsahuje do 2 heteroatomů a uvedené substituenty jsou jednotlivě vybrány ze souboru, který zahrnuje halogen; trihalomethyl; kyano; hydroxy; nižší alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem s 1 až 6 atomy uhlíku; nižší alkoxy s přímým nebo rozvětveným řetězcem s 1 až 6 atomy uhlíku (kde alkylové nebo alkoxylové skupiny mohou být substituovány aminovou nebo mono- nebo dialkylaminovou skupinou, přičemž jejich alkylové skupiny mohou tvořit s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány kruh nebo mono- nebo di-alkarylovou skupinu nebo acylovou skupinou nebo karbamátem); nižší thioalkoxy s přímým nebo rozvětveným řetězcem s 1 až 6 atomy uhlíku; acyloxylové skupiny; aminoskupiny; aminoskupiny mono nebo disubstituované s alkylovou skupinou s přímým nebo rozvětveným řetězcem s 1 až 6 atomy uhlíku, (kde uvedené alkylové skupiny jsou případně substituovány hydroxy nebo aminovou skupinou); alkyl, aryl nebo alkarylamidová skupina, ·· 9 99 9 99 99

9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9999 9 9 9 9 9 9 99 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9

9999 9 99 999 99 99

- 39 jejíž atom dusíku je vázán k arylové skupině, mono nebo disubstituovaná karbamoylová skupina, kde CO skupina je vázána k arylové skupině a substituenty jsou nižší alkylová nebo aryl nižší alkylová skupina; mono nebo dialkyl karbamáty mající až 6 atomů uhlíku v každé alkylové skupině; nebo mono nebo diarylkarbamáty; nebo kterékoliv 2 sousední substituenty na arylovém kruhu mohou být představovány jako -X-(CH₂)_n-Y-(CH₂)_m-Z-, kde X, Y a Z jsou buď přímá vazba, kyslík, síra nebo NR, kde R je vodík nebo nižší alkyl a n a m jsou 1, 2 nebo 3;

23. Způsob jak je nárokován v nároku 22, vyznačuj ící se t £ m, že uvedená sloučenina je sloučenina, kde každá arylová skupina je nezávisle vybrána ze skupiny zahrnující nesubstituovaný nebo substituovaný fenyl, naftyl, indanyl, pyrrolyl, furanyl, thienyl, pyridyl, pyrimidinyl, indolyl, benzofuranyl, thianaftyl, isoindolyl, isobenzofuranyl, chinolinyl, isochinolinyl, chinazolinyl, indazolyl, cinnolinyl, 1,2,3,4-tetrahydrochinolinyl, 2,3-dihydroindolyl, fenomorfolin, benzodioxazinyl, fenothiomorfolinyl a methylendioxyfenylovou skupinu.

24. Způsob jak je nárokován v nároku 22, vyznačuj icí se t í m, že uvedená sloučenina je sloučenina, kde R-]_ je substituovaná nebo nesubstituovaná fenylová nebo naftylová skupina.

25. Způsob podle nároku 22, vyznačující se tím, že sloučenina je sloučenina, kde R^ je fenyl nebo 4-fluorfenyl.

26. Způsob podle nároku 22,vyznačující se tím, že jeden z R₂ a R₃ je vodík nebo methyl a druhý je vybrán ze skupiny zahrnující 4-methylfenyl, 3-methoxyfenyl, 4-methoxyfenyl, 3-bromfenyl, 4-bromfenyl, 4-chlorfenyl, 4-fluorfenyl, 3-kyanofenyl, 4-kyanofenyl, 4-methoxy-2·· 0 • · 0 • 00 • 0 0 · • 0 • 0 0 0 0 • ·0 0

0 0 0 · • 0 0 0 ·

0 0 0 0 • 0 0 0

-fluorfenyl, 4-ethoxy-2-fluorfenyl, 3-fluor-4-methoxyfenyl,

2- fluor-4-methoxyfenyl, 3-acetylfenyl, naftyl,

1,4-benzodioxan-6-yl a benzo[b]morfolinyl, 4-alkyl benzo[b]morfolinyl a 4-alkyl-2H,3H,4H-benzo[e]1,4-thiazinyl.

27. Způsob podle nároku 22,vyznačující se tím, že jeden z R₂ nebo R₃ je vodík a druhý je vybrán ze skupiny zahrnující 3-methylaminofenyl, 4-dimethylaminofenyl,

3- ethylaminofenyl, 3-(2-methylbutylaminomethyl)fenyl,

3-(ethylbutylaminomethyl)fenyl, 3-(1,2-dimethylpropylaminomethyl) fenyl, 3-[(3-cyklohexyl-1-fenylpropyl)methylaminomethyl]fenyl, 3-[(2-cyklohex-1-enylethyl)aminomethyl]fenyl,

3- [ (3-methylethoxy)propylaminomethyl]fenyl, 3-(terč.butylaminomethyl)fenyl, 3-[methyl-(1-fenylpropyl)aminomethyl]fenyl, 3-(methylethylaminomethyl)fenyl a 3-[(4-methylfenyl)methylaminomethyl]fenyl.

28, Způsob podle nároku 22,vyznačující se tím, že podaná sloučenina je vybrána ze souboru, který zahrnuje

4- (4-fluorfenyl)-2-fenylimidazol

2- fluor-4-[2-(4-fluorfenyl)imidazol-4-yl]-1-methoxybenzen 4-ethoxy-2-fluor-1-(2-fenylimidazol-4-yl)benzen

4-methoxy-3 -fluor-1-(2 -fenylimidazol-4-yl)benzen

3- fluor-4-[2-(4-fluorfenyl)imidazol-4-yl]-1-methoxybenzen

3- methoxy-l-(2-fenylimidazol-4-yl)benzen

4- [2-(4-methoxyfenyl)imidazol-4-yl]-1-chlorbenzen

4-methoxy-2 -fluor-1-(2 -fenylimidazol-4-yl)benzen

4-(4-chlorfenyl)-2-fenylimidazol

4-(4-methylfenyl)-2-fenylimidazol

4- (4-methoxyfenyl)-2-fenylimidazol

4- (3-bromfenyl)-2-fenylimidazol

1- [3-(2-fenylimidazol-4-yl)fenyl]ethan-l-on

4-(4-bromfenyl)-2-fenylimidazol

4-(3-kyanfenyl)-2-fenylimidazol

4-(3-kyanfenyl)-2-(4-fluorfenyl)imidazol ♦ · · • ·*· • 9

9999 ·

99 9 99 99

9 9 9 9 · · » · • · · 9 · · *

9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 99 9 9 9 9

4- (4-kyanfenyl)-2-fenylimidazol

N-[3-(2-fenylimidazol-4-yl)fenyl]acetamid

2-(4-fluorfenyl)-5-methyl-4-fenylimidazol

4-[2-(2-fluorfenyl)imidazol-4-yl]-1-chlorbenzen

4-(2-naftyl)-2-imidazol

6-(2-fenylimidazol-4-yl)-2H,3H-benzo[e]1,4dioxin

6-[(2-(4-fluorfenyl)imidazol-4-yl)-2H,3H-benzo[e]1,4dioxin 6-[(2-(4-fluorfeny)-5-methylimidazol-4-yl)-2H,3H-benzo[e]1,4dioxin

6-(2-fenylimidazol-4-yl)benzo[b]morfolin

4-methyl-6-{2-fenylimidazol-4-yl)benzo[b]morfolin

4-propyl-7-{2-fenylimidazol-4-yl)benzo[b]morfolin

6-[2-(4-fluorfenylimidazol-4-yl)benzo[b]morfolin

6- [2-(4-fluorfenylimidazol-4-yl)-4-methylbenzo[b]morfolin 4-ethyl-6-[2-(4-fluorfenyl)imidazol-4-yl)benzo[b]morfolin 4-methyl-6-[2-(4-fluorfenylimidazol-4-yl)-2H,3H,4H-benzo[e]1,4-thiazin

4-(4-chlorofenyl-2-(2-pyridyl)imidazol

4- [2-(4-fluorfenyl)imidazol-4-yl-chlorobenzen

2 -indol-3yl-5-methyl-4-fenylimidazol

2- [4-(4-chlorofenyl)imidazol-2-yl]thiofen [3-(2-fenylimidazol-4-yl)fenyl]methylamin dimethyl[3-(2-fenylimidazol-4-yl)fenyl]methyl}amin dimethyl[4-(2-fenylimidazol-4-yl)fenyl]methyl}amin ethyl[3-(2-fenylimidazol-4-yl)fenyl]amin ({3-[2-(4-fluorfenyl)imidazol-5-yl]fenyl}methyl)(2methylbutyl)amin (ethylbutyl)({3-[2-(4-fluorfenyl)imidazol-5-yl]fenyl}methyl) amin (1,2-dimethylpropyl)({3-[2-(4-fluorfenyl)imidazol-5-yl}methyl)amin (3-cyklohexyl-1-fenylpropyl)methyl{[3-(2-fenylimidazol-5-yl) fenyl]methyl}amin ({3-[2-(4-fluorfenyl)imidazol-5-yl]fenyl}methyl)methylbutyl) amin (2-methylbutyl) { [3- (2-fenylimidazol-5-yl) fenyl]methyl}amin (2-cyklohex-l-enylethyl)({3-[2-(4-fluorfenyl)imidazol-5-yl]fenyl}methyl)amin (cyklohexylfenylmethyl)methyl{[3-[2-fenylimidazol-5-yl)fenyl]methyl}amin ethyl(1-{3-[2-(4-fluorfenyl)imidazol-5-yl}-isopropyl)amin ({3-[2-(4-fluorfenyl)imidazol-5-yl]fenyl}methyl)[3methylethoxy)propyl]amin (terč.butyl)({3-[2-(4-fluorfenyl)imidazol-5-yl]fenyljmethyl)amin methyl{fenyl[3-(2-fenylimidazol-5-yl)fenyl]methyl}propylamin (tert.butyl){[3-(2-fenylimidazol-5-yl)fenyl]methyl}amin (methylethyl){[3-(2-fenylimidazol-5-yl)fenyl]methyl}amin ({3-[2-(4-fluorfenyl)imidazol-5-yl]fenyl}methyl)[(4-methylfenyl)methyl]amin.

29. Způsob jak je nárokován v nároku 22, vyznačuj ící se t i m, že receptor je receptor NPY5.

30. Diarylimidazol obecného vzorce:

,r₂

H nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl kde R-l je nesubstituovaná nebo mono, di nebo trisubstituovaná arylová skupina, kde arylová skupina je monocyklická nebo bicyklická, v kterémžto případě musí být pouze kruh, který je vázán k imidazolovému kruhu aromatický, a uvedená arylová skupina je karbocyklická nebo obsahuje do 2 heteroatomů, které mohou být dusík, kyslík nebo síra a uvedené substituenty jsou jednotlivě vybrány ze souboru, který zahrnuje halogen, trihalomethyl, kyano, hydroxy, nižší alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem s 1 až 6 atomy uhlíku, nižší alkoxy s přímým nebo rozvětveným řetězcem s 1

44 4

4 4 4

4 4 4

4 4444 • 4

4 4

4444 4

44 44 • 4 4 4

4 4 4 4

4 4 4 4

4 4 4 4 až 6 atomy uhlíku (kde alkylové nebo alkoxylové skupiny mohou být substituovány amino nebo mono- nebo dialkylaminovou skupinou nebo mono nebo di-alkarylaminovou skupinou nebo acylovou skupinou nebo karbamátem), nižší thioalkoxy s přímým nebo rozvětveným řetězcem s 1 až 6 atomy uhlíku, acyloxylové skupiny, aminoskupiny, aminoskupiny mono nebo disubstituované s alkylovou skupinou s přímým nebo rozvětveným řetězcem s 1 až 6 atomy uhlíku, kde uvedené alkylové skupiny jsou případně substituovány hydroxy nebo aminovou skupinou, alkyl, aryl nebo alkarylamidová skupina, jejíž atom dusíku je vázán k arylové skupině, mono nebo disubstituovaná karbamoylová skupina, kde CO skupina je vázána k arylovému kruhu a každý substituent je nižší alkylová nebo aryl nižší alkylová skupina, mono nebo dialkyl karbamáty mající až 6 atomů uhlíku v každé alkylové skupině nebo mono nebo diarylkarbamáty nebo kterékoliv 2 sousední substituenty na arylovém kruhu mohou být představovány jako -X-(CH₂)_n-Y-(CH₂)_m-Z-, kde X,

Y a Z jsou buď přímá vazba, kyslík, síra nebo NR, kde R je vodík nebo nižší alkyl a n a m jsou 1, 2 nebo 3;

jeden z R₂ a R₃ je vybrán ze skupiny zahrnující vodík, hydroxymethyl, alkoxymethyl mající do 6 atomů uhlíku v každé alkoxyskupině, nižší alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem s 1 až 6 atomy uhlíku, kyano nebo karboxylovouckou nebo karboxylátovou esterovou skupinu, kde esterifikující skupina typicky obsahuje do 6 atomů uhlíku;

druhý z R₂ a R₃ je arylová skupina, která je nesubstituované nebo mono, di nebo trisubstituovaná arylová skupina, kde arylová skupina je monocyklická nebo bicyklická, (v kterémžto případě musí být pouze kruh, který je vázán k imidazolovému kruhu aromatický), a může být karbocyklické nebo obsahuje do 2 heteroatomů, kde uvedené substituenty jsou jednotlivě vybrány ze souboru, který zahrnuje halogen; trihalomethyl; kyano; hydroxy; nižší alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem s 1 až 6 atomy uhlíku; nižší alkoxy s přímým nebo rozvětveným řetězcem s 1 až 6 atomy uhlíku (kde alkylové nebo alkoxylové skupiny mohou být substituovány ♦ · · 9 9

9 9 9 9 9

9 9 9 9 9

9 9999 9 9 9

9 9 9 9

9999 9 99

9 99 99

9 9 9 99 9

9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9

999 99 99 aminovou nebo mono- nebo dialkylaminovou skupinou, přičemž jejich alkylové skupiny mohou tvořit s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány kruh nebo mono- nebo di-alkarylovou skupinu nebo acylovou skupinou nebo karbamátem); nižší thioalkoxy s přímým nebo rozvětveným řetězcem s 1 až 6 atomy uhlíku; acyloxylové skupiny; aminoskupiny; aminoskupiny mono nebo disubstituované s alkylovou skupinou s přímým nebo rozvětveným řetězcem s 1 až 6 atomy uhlíku, (kde uvedené alkylové skupiny jsou případně substituovány hydroxy nebo aminovou skupinou); alkyl, aryl nebo alkarylamidová skupina, jejíž atom dusíku je vázán k arylové skupině, mono nebo disubstituovaná karbamoylová skupina, kde CO skupina je vázána k arylové skupině a substituenty jsou nižší alkylová nebo aryl nižší alkylová skupina; mono nebo dialkyl karbamáty mající až 6 atomů uhlíku v každé alkylové skupině; nebo mono nebo diarylkarbamáty; nebo kterékoliv sousední substituenty na arylovém kruhu mohou být představovány jako

-X-(CH₂)_n-Y-(CH₂)_m-Z-, kde X, Y a Z jsou buď přímá vazba, kyslík, síra nebo NR, kde R je vodík nebo nižší alkyl a n a m jsou 1, 2 nebo 3;

s tím, že

1) R-j_ a kterýkoliv z R₂ a R₃ je aryl, přičemž oba nejsou fenyl, bromfenylová skupina, chlorfenylová skupina,

2,4-dichlorfenylová skupina, kyanofenylová skupina,

2- methoxyfenyl, 3-aminofenyl, 4-aminofenyl,

4-trifluormethylfenyl, 3-hydroxyfenyl, 4-hydroxyfenyl,

3- acetylaminofenyl, 4-fenoxyfenyl nebo bifenyl

2) když R₄ je fenyl, kterýkoliv z R₂ a Rj je aryl, přičemž není 2-acetylaminofenyl, chlorfenyl, bifenyl,

4- aminofenyl, p-tolyl, xylyl, 4-methoxyfenyl,

4-dimethylaminofenyl, 4-bromfenyl nebo

4-hydroxy-2,5-di-terč.butylfenyl.

3) když jeden z R₂ nebo R₃ je fenyl, R^ není

2-hydroxyfenyl, 4-hydroxyfenyl, 4-methoxyfenyl,

2-methylfenyl, 4-chlorfenyl, 4-kyanofenyl, 2,4-xylylfenyl,

9 9 9

4 4 4

9 999

9 9

9 99 9 9

999

9 · 9 9

9 9 9 9 • 4 4 4

9 9 9 9

9 9 9 9

99 99 bifenyl, 2,4-dichlorfenyl nebo 6-chinolyl; a dále s tím, že

4) R-l není hydroxyfenyl, když R₂ nebo R₃ je p-tolyl,

R₁ není 4-hydroxy-3-methoxyfenyl, když R₂ nebo R₃ je

4-dimethylaminofenyl; R^ není 4-hydroxy-3,5-dimethoxyfenyl, když R₂ nebo R₃ je 4-aminofenyl; Rj_ není 4-hydroxy-3,5-diterc .butylfenyl, když R₂ nebo R₃ je 4-hydroxyfenyl; R-]_ není 4-chlorfenyl, když R₂ nebo R₃ je 3-trifluorfenyl; R¹ není 2-hydroxyfenyl, když R₂ nebo R₃ je 2- nebo 4-acetamidofenyl;

R-L není 2-methoxyfenyl, když R₂ nebo R₃ je 4-acetamidofenyl;

R-^ není 2-ethoxyfenyl, když R₂ nebo R₃ je 2-acetamidofenyl;

R-j_ není 4-methoxyfenyl, když R₂ nebo R₃ je 2-aminofenyl nebo

2- trifluormethylfenyl; R₁ není 2-aminofenyl, když R₃ nebo R₃ je 2-iso-propylkarbamoylfenyl nebo 5-acetamido-2-hydroxyfenyl; R-L není 4-dimethylamino, když R₂ nebo R₃ je ester

3- methoxy-4-hydroxyfenyl nebo 3,5-dimethoxy-4-acetoxyfenyl; není 2-bromfenyl, když R₂ nebo R₃ je 2,3-xylyl; R-^ není

2- kyanofenyl, když R₂ nebo R₃ je 4-tolyl; a R-j_ není

3- kyanofenyl, když R₂ nebo R₂ je 4-chlorfenyl.

31. Diarylimidazol podle nároku 30, kde každá arylová skupina je nezávisle vybrána ze skupiny zahrnující nesubstituovaný nebo substituovaný fenyl, naftyl, indanyl, pyrrolyl, furanyl, thienyl, pyridyl, pyrimidinyl, indolyl, benzofuranyl, thianaftyl, isoindolyl, isobenzofuranyl, chinolinyl, isochinolinyl, chinazolinyl, indazolyl, cinnolinyl,

1,2,3,4-tetrahydrochinolinyl, 2,3-dihydroindolyl, fenomorfolin, benzodioxazinyl, fenothiomorfolinyl a methylendioxyfenylovou skupinu.

32. Diarylimidazol podle nároku 30, kde R-j_ je 4-fluorfenyl.

33. piarylimidazol podle nároku 30, kde R₂ nebo R₃ je N-substituovaná aminomethylová skupina.

34. Diarylimidazol podle nároku 28, kde R₂ nebo R₃ je vybrán ze skupiny zahrnující naftyl, kyanofenyl, N-substituovaný

4 4 • 9 9

4 4 4

4 444

4 4

4444 4

- 46 4 4 9 4

4 4 4 4

4 4 9 9

9 4 4 4 • 9 44 benzo[b]morfolin, 2H,3H-benzo[e]1,4-dioxin a N-substituovaný 2H,3H,4H-benzo[e]1,4-thiazin.

35. Diarylimidazol vybraný ze souboru, který zahrnuje:

4-(4-fluorfenyl)-2-fenylimidazol

2- fluor-4-[2-(4-fluorfenyl)imidazol-4-yl]-1-methoxybenzen

4-ethoxy-2-fluor-l-(2-fenylimidazol-4-yl)benzen

4-methoxy-3-fluor-1-(2-fenylimidazol-4-yl)benzen

3- fluor-4-[2-(4-fluorfenyl)imidazol-4-yl]-1-methoxybenzen

3- methoxy-l-(2-fenylimidazol-4-yl)benzen

4- [2-(4-methoxyfenyl)imidazol-4-yl]-1-chlorbenzen

4-methoxy-2-fluor-1-(2 -fenylimidazol-4-yl)benzen

4-(4-methoxyfenyl)-2-fenylimidazol

4-(3-bromfenyl)-2-fenylimidazol

1- [3-(2-fenylimidazol-4-yl)fenyl]ethan-1-on

4-(4-bromfenyl)-2-fenylimidazol

4-(3-kyanfenyl)-2-fenylimidazol

4-(3-kyanfenyl)-2-(4-fluorfenyl)imidazol

4-(4-kyanfenyl)-2-fenylimidazol

N-[3-(2-fenylimidazol-4-yl)fenyl]acetamid ethyl 2,4-difenylimidazol-5-karboxylát (2,4-difenylimidazol-5-yl)methan-l-ol

2- (4-fluorfenyl)-5-methyl-4-fenylimidazol

4-[2-(2-fluorfenyl)imidazol-4-yl]-1-chlorbenzen

4-(2-naftyl)-2-imidazol

6-(2-fenylimidazol-4-yl)-2H,3H-benzo[e]1,4dioxin

6-[(2-(4-fluorfenyl)imidazol-4-yl)-2H,3H-benzo[e]1,4dioxin 6-{2-[4-trifluormethyl)fenyl]imidazol-4-yl}-2H,3H-benzo[e]1,4dioxin

6-[(2-(4-fluorfeny)-5-methylimidazol-4-yl)-2H,3H-benzo[e]1,4dioxin

6-(2,2-pyridyl)imidazol-4-yl)-2H,3H-benzo[e]1,4dioxin 6-(2 -fenylimidazol-4-yl)benzo[b]morfolin 4-methyl-6-{2-fenylimidazol-4-yl)benzo[b]morfolin 4-propyl-7-{2-fenylimidazol-4-yl)benzo[b]morfolin • · « ·

6-[2-(4-fluorfenylimidazol-4-yl)benzo[b]morfolin

6-[2-(4-fluorfenylimidazol-4-yl)-4-methylbenzo[b]morfolin 4-ethyl-6-[2-(4-fluorfenyl)imidazol-4-yl)benzo[bjmorfolin 6-[2-(4-fluorfenylimidazol-4-yl)-2H,3H,4H-benzo[e]1,4-thiazin 4-methyl-6-[2-(4-fluorfenylimidazol-4-yl)-2H,3H,4H-benzo[e]1,4-thiazin

4-(4-chlorofenyl-2-(2-pyridyl)imidazol

2-[4-(4-chlorofenyl)imidazol-2-yl]pyrazin

4-[2-(4-fluorfenyl)imidazol-4-yl-chlorobenzen

2 -indol-3yl-5-methyl-4-fenylimidazol

2-[4-(4-chlorofenyl)imidazol-2-yl]thiofen

4-(6-chloro(2-pyridyl)-2-fenylimidazol dimethyl[2-(2-fenylimidazol-4-yl)(4-pyridyl)]amin [3-(2-fenylimidazol-4-yl)fenyl]methylamin {3-[2-(4-fluorfenyl)imidazol-4-yl]fenyl}methylamin methyl[3-(2-fenylimidazol-4-yl)fenyl]methyl}amin dimethyl[3-(2-fenylimidazol-4-yl)fenyl]methyl}amin methyl[4-(2-fenylimidazol-4-yl)fenyl]methyl}amin dimethyl[4-(2-fenylimidazol-4-yl)fenyl]methyl}amin ethyl[3-(2-fenylimidazol-4-yl)fenyl]amin ({3-[2-(4-fluorfenyl)imidazol-5-yl]fenyl}methyl)(2methylbutyl)amin (ethylbutyl)({3-[2-(4-fluorfenyl)imidazol-5-yl]fenyl}methyl)amin (1,2-dimethylpropyl)({3-[2-(4-fluorfenyl)imidazol-5-yl}methyl)amin (3-cyklohexyl-l-fenylpropyl)methyl{[3-(2-fenylimidazol-5-yl)fenyl]methyl}amin ({3-[2-(4-fluorfenyl)imidazol-5-yl]fenyl}methyl)methylbutyl)amin (2-methylbutyl){[3-(2-fenylimidazol-5-yl)fenyl]methyl}amin (2-cyklohex-l-enylethyl)({3-[2-(4-fluorfenyl)imidazol-5-yl]fenyl}methyl)amin (cyklohexylfenylmethyl)methyl{[3-[2-fenylimidazol-5-yl)fenyl]methyl}amin ethyl(1-{3-[2-(4-fluorfenyl)imidazol-5-yl}-isopropyl)amin • 4 4 • · · • * 4 • 4··

4 4

9499 4

44 44

9 9 9 9

4 4 4 4

4 4 4 9 «

4 4 4 4 ({3-[2-(4-fluorfenyl)imidazol-5-yl]fenyl}methyl)[3methylethoxy)propyl]amin (tert-butyl) ({3- [2-(4-fluorfenyl)imidazol-5-yl] fenyl}methyl)amin methyl{fenyl[3-(2-fenylimidazol-5-yl)fenyl] methyl}propylamin (tert.butyl){[3-(2-fenylimidazol-5-yl)fenyl]methyl}amin (methylethyl){[3-(2-fenylimidazol-5-yl)fenyl]methyl}amin ({3-[2-(4-fluorfenyl)imidazol-5-yl]fenylJmethyl)[(4-methylfenyl)methyl]amin (cyklohexylfenylmethyl)({3-[2-(4-fluorfenyl)imidazol-5-yl]fenyl}methyl)methylamin cyklopentyl{[3-(2-fenylimidazol-5-yl)fenyl]methyl}amin (methylpropyl){[3-(2-fenylimidazol-5-yl) fenyl]methyl}amin ({3-[2-(4-fluorfenyl)imidazol-5-yl]fenyl}methyl)(2-methylpropyl)amin ({3-[2-(4-fluorfenyl)imidazol-5-yl]fenyl}methyl)pentylamin ' ({3-[2-(4-fluorfenyl)imidazol-5-yl]fenyl}methyl)(methylethyl)amin cyklopropyl({3-[2-(4-fluorfenyl)imidazol-5-yl] fenylJmethyl)amin cyklobutyl({3-[2-(4-fluorfenyl)imidazol-5-yl] fenyljmethyl)amin ({3-[2-(4-fluorfenyl)imidazol-5-yl]fenyl}methyl) [2- (4-methylfenyl)ethyl]amin hexyl{[3-(2-fenylimidazol-5-yl)fenyl]methyl}amin (methylbutyl){[3-(2-fenylimidazol-5-yl) fenyl]methyl}amin ({3-[2-(4-fluorfenyl)imidazol-5-yl]fenyl}methyl)hexylamin (1,1-dimethylpropyl){[3-(2-fenylimidazol-5-yl)fenyl]methyl} amin ({3-[2-(4-fluorfenyl){[3-(2-fenylimidazol-5-yl)fenyl]methyl}amin (2-cyklohexyl-1-fenylethyl)methyl{[3-(2-fenylimidazol-5-yl)fenyl]methyl}amin {[3-(2-fenylimidazol-5-yl)fenyl]methyl}propylamin ({3-[2-(4-fluorfenyl)imidazol-5-yl]fenyljmethyl)(2-fenylethyl)amin (2-cyklopentyl-1-fenylethyl)methyl{[3-(2-fenylimidazol-5-yl)fenyl]methyl}amin (2-cyklohex-l-enylethyl){[3-(2-fenylimidazol-5-yl)fenyl]0 »

0 0

0 0

0 0 0

0 «

0 0 »

0 0·

0 0 0

0 000

0 0

0000 0

00 00

0 0 0 0

0 · 0 0

0 · « 0

0 0 0 0 »0 00 methyl}amin ({3-[2-(4-fluorfenyl)imidazol-5-yl]fenyl}methyl)benzylamin (ethylpropyl){[3-(2-fenylimidazol-5-yl)fenyl]methyl}amin cyklobutyl{[3-(2-fenylimidazol-5-yl)fenyl]methyl}amin (3-methylbutyl){[3-(2-fenylimidazol-5-yl)fenyl]methyl}amin [2-, (4-methylfenyl) ethyl] { [3- (2-fenylimidazol-5-yl) fenyl] methyl}amin (3-cyklohexyl-1-fenylpropyl)({3-[2-(4-fluorfenyl)imidazol-5-yl]fenyl} methyl) methylamin cyklopropyl{[3-(2-fenylimidazol-5-yl)fenyl]methyl}amin (1,2-dimethylpropyl){[3 -(2-fenylimidazol-5-yl)fenyl] methyl} amin ethyl({3-[2-(4-fluorfenyl)imidazol-5-yl] fenyl}methyl)amin ({3-[2-(4-fluorfenyl)imidazol-5-yl]fenyl}methyl) (3-methylbutyl) amin ethyl{[3-(2-fenylimidazol-5-yl)fenyl]methyl}amin cyklohexyl({3-[2-(4-fluorfenyl)imidazol-5-yl]fenyl}methyl)amin methyl{[3-(2-fenylimidazol-5-yl)fenyl]methyl}amin pentyll{[3-(2-fenylimidazol-5-yl)fenyl]methyl}amin ({3- [2-(4-fluorfenyl)imidazol-5-yl] fenyl}methyl)dipropylamin dibutyl{3 -[2 -fenylimidazol-5-yl)fenyl]methyl}amin.