CZ400697A3 - Použití derivátů pyrrolu pro terapeutické účely - Google Patents

Description

Oblast techniky

Vynález se týká nového terapeutického použití pyrrolových derivátů obecného vzorce I

(I) ve kterém

Het znamená kruh kondenzovaný s pyrrolem tak, že tvoří pyrrolothiazolový, 5,6,7,8-tetrahydroindolizinový, dihydropyrrolothiazinový nebo dihydropyrrolizinový kruh, znamená karboxamidovou skupinu, kyano-skupinu, karboxy-skupinu, alkyloxykarbonylovou skupinu, acylovou skupinu nebo imidazolylkarbonylovou skupinu,

R2 znamená atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, trihalogenmethylovou skupinu nebo kyano-skupinu,

R^ znamená atom vodíku, atom halogenu, hydroxy-skupinu nebo alkylovou skupinu a

Heť znamená pyridylovou skupinu, pyridyl-N-oxidovou skupinu nebo thiazolylovou skupinu, přičemž platí, že alkylové a acylové skupiny mají přímý nebo rozvětvený řetězec a obsahují 1 až 4 uhlíkové atomy a alkenylová skupina má přímý nebo rozvětvený řetězec a obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, jakož i použití jejich solí v případě, že existují.

V případě, že ve významových souborech obecných substituentů R2 nebo/a R^ tyto substituenty znamenají atom halo-

genu, může být takový atom halogenu zvolen z množiny zahrnující atom chloru, atom bromu, atom fluoru a atom jodu.

Dosavadní stav techniky

V evropských patentových přihláškách EP 118 321, EP 147 317 a EP 124 384 a ve francouzské patentové přihlášce jsou popsány pyrrolové deriváty mající antitrombotickou účinnost nebo sloužící jako meziprodukty pro přípravu antitromboticky účinných derivátů.

Podstata vynálezu

Nyní bylo nově zjištěno, že uvedené deriváty obecného vzorce I inhibují účinky nádorového nekrózového faktoru (TNF - Tumour Necrosis Factor) a mohou v důsledku toho nalézt použití ve všech oblastech, ve kterých se tento mediátor uplatňuje. Vynález se proto týká použití pyrrolových derivátů obecného vzorce I pro přípravu léčiva určeného pro léčení nemocí, u kterých se uplatňuje účinek faktoru TNF.

Uvedený faktor TNF je zejména zodpovědný za aktivaci viru HIV, zejména v chronicky infikovaných buňkách.

Vzhledem k tomu mohou být sloučeniny obecného vzorce I užitečné při získání léčiva určeného pro profylaxi nebo./a terapeutické ošetření retrovirálních infekcí a jejména AIDS (syndrom získané nedostatečnosti imunitního systému), jakož i přidružených syndromů /ARC (AIDS related complex)/.

Pod pojmem profylaxe se zde rozumí ošetření pacientů, kteří byli exponováni viry HIV (vir lidské nedostatečnosti imunitního systému), zejména u séropozitivních asymptomatických osob, u kterých je riziko, že se u nich choroba plně rozvine v průběhu měsíců nebo roku uplynulých od primární infekce.

Účinnost sloučenin obecného vzorce I byla prokázána • · následujícím způsobem.

Účinky derivátů obecného vzorce I na indukci viru HIV-1 byly studovány na chronicky infikovaných buněčných řadách.

Použijí se buněčné řady U1 získané po infekci promonocytní řady U937 virem HIV-1 a vytříděné podle schopnosti zvýšit produkci virů v odezvu na Phorbol Myristate Acetát (PMA), na faktor TNF a na další mediátory (Fols a kol.,

Science, 238, 800(1987)/. Jakožto indikátor virální produkce se použije aktivita reverzní transkriptázy. Takto se analyzuje účinek rostoucích koncentrací studované sloučeniny nastimulované buněčné řady.

Experimentální metodika

Studovaná sloučenina se rozpustí v dimethylformamidu. Tyto matečné roztoky se připraví v den testu a přechovávají se při teplotě 4 °C. Zředění se provádí takovým způsobem, aby koncentrace dimethylformamidu zůstala konstantní (0,1 %).

Buněčné kultury se odeberou ve stádiu exponenciálního růstu a převedou se do kultivačního prostředí k dosažení finální koncentrace 2x10, kde se kultivují v přítomnosti různých koncentrací studované sloučeniny. Po 30 minutách se k souboru kultur přidá TNFalfa nebo PMA.

Každý test se provádí třikrát, včetně kontrolních pokusů. Po třech dnech se odebere frakce supernatantu nad kulturou a tato frakce se zmrazí za účelem stanovení reverzní transkriptázy.

Měření aktivity reverzní transkriptázy se provádí o sobě známými postupy a to dvakrát /Strebel a kol.,Nátuře, 328, 728(1987)/.

Deriváty obecného vzorce I se studují v koncentračním rozmezí od 0,1 nM do^uM.

Produkt TNFalfa se přidá v množství 10 jednotek/ml, zatímco produkt PMA se přidá v množství 10 (finální koncentrace) .

Při některých slepých pokusech nebyl přidán aktivátor. Při jiných kontrolních pokusech nebyl přidán studovaný produkt obecného vzorce I. Konečně při některých dalších slepých pokusech nebyl přidán ani testovaný produkt obecného vzorce I, ani aktivátor.

Výsledky

Snížení produkce virů působením derivátů obecného vzorce I je významné a dávkově dependentní v případě buněk U1 ošetřených produkty TNFalfa nebo PMA. V den 3 lze pozorovat snížení alespoň o 50 % produkce reverzní transkriptázy pro buňky U1 ošetřené 10 jednotkami/ml TNFalfa, ke kterým byly přidány studované produkty v koncentraci 10/M.

Jinak bylo zjištěno, že deriváty obecného vzorce nemají žádný účinek na životnost buněk v koncentracích, při které jsou antivirálně účinné.

Pro demonstraci jsou v následující tabulce I uvedeny výsledky výše uvedeného stanovení pro některé konkrétní sloučeniny spadající do rozsahu obecného vzorce I.

* · • ·

Tabulka I

·

Příprava sloučenin obecného vzorce I se provádí způsoby popsanými ve výše citovaných patentových přihláškách, zejména způsoby popsanými v evropské patentové přihlášce EP 147 317, nebo způsoby, které jsou dále uvedeny v příkladové části anebo způsoby, které jsou analogické z těmito postupy.

V případě, že znamená karboxamidovou skupinu, kyano-skupinu, karboxylovou skupinu, acylovou skupinu, alkyloxy-karbonylovou skupinu nebo imidazolylkarbonylovou skupinu, potom se akrylový derivát obecného vzorce II

(II)

ve kterém R£ má výše uvedený význam a R'₁ znamená kyano-skupinu nebo acylovou skupinu a Hal znamená atom halogenu, výhodně atom chloru, uvede v reakci s kyselinou obecného vzorce

III

(III) ve kterém Het a Heť-R^ mají výše uvedené významy, načež se získaná sloučenina případně hydrolyzuje bud na amid nebo na kyselinu o sobě známými způsoby, které neatakují zbytek molekuly, načež se případně získaná kyselina převede na ester za vzniku derivátu, ve kterém R^ znamená alkyloxykarbonylovou skupinu, nebo se případně získaná kyselina převede na imidazolový derivát působením karbonyldiimidazolu za vzniku derivátu, ve kterém R^ znamená imidazolylkarbonylovou sku pinu, a potom se případně oxiduje pyridylová skupina ve významu obecného symbolu Heť v případě, že má být získán derivát, ve kterém Heť znamená pyridyl-N-oxidovou skupinu.

Reakce sloučeniny obecného vzorce II s kyselinou obecného vzorce III se obecně provádí v anhydridu kyseliny octové při teplotě mezi 80 a 130 °C.

Hydrolýza na amid se provádí o sobě známými způsoby, zejména zahříváním v alkalickém prostředí v organickém rozpouštědle, jakým je například terč.butanol, při teplotě mezi 30 a 85 °C nebo v prostředí koncentrované kyseliny při teplotě mezi 20 a 100 °C.

Hydrolýza na kyselinu se provádí o sobě známými způsoby, zejména v bázickém prostředí v alkoholu s vysokou teplotou varu, například v přítomnosti hydroxidu draselného v ethylenglykolu, při teplotě mezi teplotou 100 °C a teplotou varu reakční směsi pod zpětným chladičem.

Převedení kyselinové funkce na alkyloxykarbonylovou skupinu se provádí obvyklými esterifikačními způsoby, které neatakují zbytek molekuly.

Převedení kyselinové funkce na imidazolovou skupinu se provádí v rozpouštědle, jakým je tetrahydrofuran, při teplotě mezi 20 a 40 °C.

Oxidace pyridylové skupiny se provádí libovolnou vhodnou oxidační metodou, která neatakuje zbytek molekuly. Zejména se tato oxidace provádí za použití peroxykyseliny, jakou je kyselina m-chlorperoxybenzoová, v alkoholickém prostředí (například v ethanolu).

Ze sloučenin obecného vzorce I jsou novými sloučeninami sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém:

a) Het, Heť, R2 a R^ mají výše uvedené významy a R^ zna- mená alkyloxykarbonylovou skupinu, acylovou skupinu

obsahující 1, 3 nebo 4 uhlíkové atomy nebo imidazolylkarbonylovou skupinu,

b) Het, Heť, a Rj mají výše uvedené významy a R2 znamená alkenylovou skupinu, trihalogenmethylovou skupinu nebo kyano-skupinu,

c) Het, R^, R2 a mají výše uvedené významy a Heť 4pyridylovou skupinu nebo 2-pyridylovou skupinu nebo také Het, a R2 mají výše uvedené významy, R^ znamená atom halogenu nebo hydroxy-skupinu a Heť znamená

3-pyridylovou skupinu nebo 5-thiazolylovou skupinu,

d) Heť, R2 a R^ mají výše uvedené významy, R^ znamená karboxy-skupinu nebo acetylovou skupinu a Het kondenzovaný s pyrrolovým jádrem znamená 2,3-dihydro-1H-pyrrolizinovou skupinu, jakož i jejich soli v případě, že existují.

Ze sloučenin obecného vzorce I jsou sloučeninami, které jsou již známé ale pro které ještě nebylo nalezeno žádné farmakologické použití vzhledem k tomu, že u nich dosud nebyla zjištěna žádná farmaceutická účinnost, sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých

a) Het má výše uvedený význam, Heť znamená 3-pyridylovou skupinu nebo 5-thiazolylovou skupinu, R^ znamená kyanoskupinu, R2 znamená atom vodíku, atom halogenu nebo alkylovou skupinu a R^ znamená atom vodíku nebo

b) Heť, R2 a mají výše uvedené významy v a), znamená karboxylovou skupinu nebo acetylovou skupinu a Het kondenzovaný s pyrrolovým jádrem znamená 1H,3H-pyrroΙ0./1,2-c/thiazolovou skupinu, 5,6,7,8-tetrahydroindolizinovou skupinu, 1,2-dihydro-4H-pyrrolo/1 , 2-c./thiazinovou skupinu, jakož i jejich soli v případě, že tyto soli existují.

Ze sloučenin obecného vzorce I jsou sloučeninami, které dosud nebyly nikde popsány, následující sloučeniny, ve kterých R₁ znamená karboxamidovou skupinu, kyano-skupinu, • · ··· ·· · ···· • ······ · · · ···· · • · · · · ··· «·· · ♦♦ ··· ·· ··

- 9 karboxy-skupinu nebo acetylovou skupinu a Rj znamená atom vodíku:

3-(pyridin-4-yl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizin-1-karboxamid,

2-brom-3-pyridin-4-yl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizin-1-karboxamid,

6-brom-5- (pyridin-3-yl) - 1H, 3H-pyrrolo./1,2-c./thiazol-7-karbonitril,

6-methyl-5- (thiazol-5-yl) - 1H, 3H-pyrrolo./1 , 2-c/thiazol-7-kar. boxamid,

2-brom-3-(pyridin-3-yl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizin-1-karbonitril,

2-brom-3-(pyridin-3-yl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizin-1-karboxamid,

2-jod-3-(pyridin-3-yl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizin-1-karboxamid,

2-methyl-3-(pyridin-3-yl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizin-1-karbonitril,

2-methyl-3-(pyridin-3-yl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizin-1-karboxamid,

2-ethyl-3-(pyridin-3-yl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizin-1-karbonitril,

2- chlor-3-(pyridin-3-yl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizin-1-karboxamid , kyselina 6-methyl-5 - (pyridin-3-yl)- 1H, 3H-pyrrolo./1,2-c./thiazol-7-karboxylová,

3- (thiazol-5-yl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizin-7-karbonitril, kyselina 2-methyl-3-(pyridin-3-yl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizin- 1-karboxylové, kyselina 2-chlor-3-(pyridin-3-yl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizin- 1-karboxylové, kyselina 2-brom-3-(pyridin-3-yl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizin-

1-karboxylové,

6-chlor-5-(pyridin-3-yl)-2,3-dihydropyrrolizin-7-karboxamid,

1-acetyl-3(pyridin-3-yl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizin,

1-acetyl-2-brom-3-(pyridin-3-yl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizin.

• ·

- 10 Vynález se samozřejmě týká také farmaceutických kompozic obsahujících sloučeninu obecného vzorce I a přípravy těchto kompozic. V těchto kompozicích je sloučenina obecného vzorce I, případně ve formě soli, v čistém stavu nebo ve formě kombinace s jedním nebo několika kompatibilními a farmaceuticky přijatelnými ředidly nebo s jednou nebo několika kompatibilními a farmaceuticky přijatelnými přísadami.

Farmaceutické kompozice podle vynálezu jsou zejména schopné inhibovat replikaci retrovirú a redukovat tak rozvoj nemoci nebo snížit vážnost nemoci u infikovaných pacientů.

V případě infekcí virem HIV tím, že inhibují replikaci tohoto viru, jsou tyto kompozice schopné redukovat rozvoj AIDS nebo snížit vážnost tohoto onemocnění u infikovaných pacientů .

Kompozice podle vynálezu jsou schopné zabránit u pacientů infikovaných retrovirem rozvinutí nemoci do jejího velmi vážného stádia nebo jsou alespoň schopné takový rozvoj onemocnění zpomalit.

Tyto kompozice mohou být použity v rámci preventivního nebo kurativního ošetření. Pod výrazem preventivní ošetření se zde rozumí znemožnění rozvoje onemocnění u pacientů vykazujících nedostatečnost imunitního systému nebo./a infikovaných retroviry.

Je samozřejmé, že složení uvedených farmaceutických kompozic by mělo být upraveno v závislosti na konkrétním stavu zažívacího ústrojí každého uvažovaného pacienta.

Uvedené farmaceutické kompozice mohou být použity perorálně, parenterálně nebo rektálně.

Sterilními kompozicemi pro parenterální podání mohou být výhodně vodné nebo nevodné roztoky, suspenze nebo emulze. Jako rozpouštědlo nebo nosná fáze mohou být použity voda, propylenglykol, polyethylenglykol, rostlinné oleje, ze• ·

- 1 1 jména olivový olej, injikovatelné organické estery, například ethyloleát, nebo další vhodná organická rozpouštědla. Tyto kompozice mohou rovněž obsahovat přísady, zejména smáčedla, izotonizující činidla, emulgační činidla, dispergační činidla a stabilizační přísady. Sterilizace může být provedena několika způsoby, například asepti zující filtrací, zabudováním do kompozice sterilizačních přísad, ozářením nebo zahřátím. Tyto kompozice mohou být rovněž připraveny ve formě sterilních pevných kompozic, které mohou být bezprostředně před použitím rozpuštěny ve sterilním injikovatelném médiu.

Jako pevné kompozice pro perorální podání mohou být použity tablety, pilulky, prášky nebo granule. V těchto kompozicích je účinná látka podle vynálezu (případně sdružená s dalším farmaceuticky kompatibilním produktem) smíšena s jedním nebo několika inertními ředidly nebo s jednou nebo několika inertními přísadami, jakými jsou sacharóza, laktóza nebo škrob. Tyto kompozice mohou rovněž obsahovat jiné látky než ředidla, a to například mazivo, jakým je například stearát hořečnatý.

Jako kapalné kompozice pro perorální podání mohou být použity farmaceuticky přijatelné emulze, roztoky, suspenze, sirupy a elixíry obsahující inertní ředidla, jakými jsou voda nebo parafinový olej. Tyto kompozice mohou rovněž obsahovat látky jiné než ředidla, a to například smáčedla, sladidla nebo aromatizující látky.

Kompozicemi pro rektální použití jsou čípky nebo rektální kapsle, které kromě účinné látky obsahují pomocné látky, jakými jsou kakaové máslo, polosyntetické glyceridy nebo polyethylenglykoly.

Obecně to bude ošetřující lékař, který stanoví dávkování účinných látek podle vynálezu a to v závislosti na věku, tělesné hmotnosti a ostatních faktorech vlastních léčenému pacientovi. Obecně se u dospělého pacienta tyto dávky

pohybují mezi 25 a 1000 mg/den.

Dále je uveden neomezující příklad kompozice podle vynálezu.

Příklad

2-chlor-3-(pyridin-3-yl)-5,6,7,8-tetra-

hydroindolizin-1-karboxamid	25	mg
stearát horečnatý: 1 %	2	mg
Acdisol: 1 %	2	mg
koloidní silika: 0,5 %	1	mg
laktóza	170	mg.

Vynález se rovněž týká kombinací tvořených jedním nebo několika deriváty obecného vzorce I nebo./a případně jejich solí a další účinné látky, o které je známo, že má antiretrovirální účinnost, případně v přítomnosti farmaceuticky přijatelných účinných látek.

Přidruženými antiretrovirálními činidly mohou být činidla zvolená z množiny kompatibilních a vůči derivátu obecného vzorcelinertních antivirálních činidel. Neomezujícím způsobem mohou být tato činidla zvolena z množiny inhibitorů reverzní transkriptázy ,/zidovudin (AZT), didanosin (DDI), dideoxycytidin (DDC), lamivudin (3TC), TIBO, nevirapin, PMEA ..../, z množiny inhibitorů proteázy /například Saquinavir, ABT.538, MK 639.../ nebo z množiny inhibitorů proteinů tat a rev.

Jinak je účinnost anti-TNF obzvláště zajímavá vzhledem ke skutečnosti, že umožňuje aplikaci při léčení nemocí, v jejichž mechanismu se rovněž uplatňuje tento faktor. Jako příklad mohou být zejména uvedeny: poruchy centrálního a periferního nervového systému, cerebrální a spinální traumata, cerebrální ischemie, Alzheimerova choroba, Huntingtonova choroba, Parkinsonova choroba, roztroušená skleróza, pozdní dysφ φ ·· · φ · ·· ··· φ · · · φ · · φ φφφ ·· · φφφφ φ φφφφ φφφ φ φ φφφ φ φ • φ φφφ φφφ φφφ φ φφ φφφ φφ φφ

- 13 kynesa, septický šok, syndrom respirační tísně, astma a další chronická respirační onemocnění, včetně mykobakteriálních infekcí, choroby kostní resorpce, reakce roubů vůči hostiteli, odvržení aloplastických roubů, horečka a myalgie spojená s infekcemi, Crohnova nemoc, ulcerózní kolitida, malárie a mozkové formy malárie, jakož i kachexie.

V následujících příkladech budou ilustrovány přípravy sloučenin podle vynálezu nebo sloučenin použitých podle vynálezu.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

K roztoku 5,16 g para-toluensulfonylchloridiu ve 120 cm 1,2-dichlorethanu se přidá 3,75 g 2-chlorkrotononitrilu. Získaný roztok je čirý. Za míchání se přidají 4 g sodné soli kyseliny N-(2-chlornikotinoyl)piperidin-2-karboxylové. Tento přídavek vyvolá zvýšení teploty z 20 na 28 °C, načež se reakční směs udržuje za míchání po dobu jedné hodiny při okolní teplotě. Potom se po kapkách přidá 3,8 cm triethylaminu a teplota se zvýší až na 35 °C . Roztok se potom zahřívá na teplotu 40 °C po dobu jedné hodiny a 30 minut. Po ochlazení se reakční směs zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě blízké 60 °C .

Takto se získá směs produktů, která se chromatografuje na sloupci silikagelu (0,04-0,0063), majícím průměr 1,8 cm a obsahujícím 90 g silikagelu. Jako eluční činidlo se použije chloroform pod tlakem 0,15 MPa, přičemž se jímají frakce o objemu 20 cm . Homogenní frakce se sloučí a zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě blízké 60 °C .

Takto se získá 2,81 g 2-methyl-3-(2-chlorpyridin-3-yl)5,6,7,8 tetrahydroindolizin-1-karbonitrilu ve formě krémově zbarvených krystalů tajících při teplotě blízké 134 °C .

Sodná sůl kyseliny N-(2-chlornikotinoyl)piperidin-2karboxylové může být připraven následujícím způsobem.

Roztok 27,6 g ethyl-N-(2-chlornikotinoyl)piperidin-

2-karboxylátu ve směsi 276 cn? acetonitrilu a 27 cm^ ethanolu se míchá při teplotě blízké 20 °C. Připraví se vodný roztok hydroxidu sodného z 3,72 g pecičkovitého hydroxidu sodného a 27 cm^ vody, načež se tento roztok přilije k předcházejícímu roztoku. Získaná směs se míchá při teplotě blízké 20 °C po dobu 48 hodin. Vyloučená sraženina se odfiltruje za použití skleněné frity č.4 a promyje třikrát vždy 20 crn acetonitrilu a potom vysuší na vzduchu po dobu 24 hodin.

Takto se získá 14,5 g sodné soli kyseliny N-(2-chlornikotinoyl )piperidin-2-karboxylové tající při teplotě vyšší než 260 °C .

2-Chlorkrotononitril může být připraven metodou podle J.C.Pommelet-a, C.Nyns-e, F.F.Lahousse, R.Merenyl-a a H.G. Viehe-ho, popsané v Angew.Chem.Int.Ed.21,585(1981).

Ethyl-N-(2-chlornikotinoyl)piperidin-2-karboxylát může být připraven způsobem popsaným v evropské patentové přihlášce EP 124384, přičemž se však vychází ze 44,7 g ethylpiperidin-2-karboxylátu a 50 g 2-chlornikotinoylchloridu. Takto se získá 86,4 g ethyl-N-(2-chlornikotinoyl)piperidin-

2-karboxylátu ve formě oranžového oleje.

Rf=1,59 (chromatografie na tenké vrstvě silikagelu, při které se jako eluční činidlo použije ethylacetát).

Příklad 2

Roztok 2,81 g 2-methyl-3-(2-chlorpyridin-3-yl)-

5,6,7,8-tetrahydroindolizinkarbonitrilu v 56,2 cn? 12N kyseliny chlorovodíkové (d=1,19) se za míchání zahřívá na teplotu asi 90 °C po dobu jedné hodiny a 30 minut. Získaný roz• ·

tok zelené barvy se potom zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě blízké 60 °C . Zbytkový olej se rozpustí ve 150 cm^ chloroformu a získaný roztok se intenzivně míchá se 100 cm 5% vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Získaný roztok je bezbarvý. Organická fáze se promyje třikát vždy 40 cn? vody. Organické extrakty se sloučí a vysuší nad bezvodým síranem sodným, zfiltrují a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě blízké 50 °C .

Takto se získá průsvitný olej, který se vyjme 20 cm isopropanolu. Roztok se ochladí na teplotu asi 0 °C . Vyloučené krystaly se oddělí filtrací a třikrát promyjí vždy 2 β cm isopropanolu při teplotě 0 °C . Takto se izoluje 1,71 g 2-methyl-3-(2-chlorpyridin-3-yl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizinu, který nezreagoval. Filtrát a promývací podíly se sloučí a vysuší k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě blízké 50 °C .

Takto se získá 1,1 produktu, který se chromatografuje na sloupci (průměr 1,4 cm) 60 g silikagelu (0,04-0,0063). Jako eluční činidlo se použije ethylacetát pod celkovým tlakem 0,15 MPa, přičemž se jímají frakce o objemu 20 cm . Homogenní frakce se sloučí a zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě blízké 60 °C .

Takto se získá 0,32 g 2-methyl-3-(2-chlorpyridin-3-yl)~

5,6,7,8-tetrahydroindolizin-1-karboxamidu ve formě bílých krystalů tající při teplotě 202 °C .

Příklad 3

3-(2-Chlorpyridin-3-yl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizin1-karbonitril se připraví způsobem popsaným v příkladu 1 z g sodné soli kyseliny N-(2-chlornikotinoyl)piperidin-2karboxylové a 5,94 g 2-chlorakrylonitrilu. Takto se získá

6,6 g 3-(2-chlorpyridin-3-yl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizin-1 karbonitrilu ve formě bílého prášku tajícího při teplotě

• *· ·· • · 4 · · · · · 44

4 · · · 4 4 • · · 4

1·» 4 4 · ·

- 16 164 °C .

Sodná sůl kyseliny N-(2-chlornikotinoyl)piperidin-2karboxylové může být připravena postupem popsaným v příkladu

1.

Příklad

3-(2-Chlorpyridin-3-yl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizin-

1-karboxamid se připraví postupem popsaným v příkladu 2 ze 3~ g 3-(2-chlorpyridin-3-yl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizin-1karbonitrilu. Takto se získá 2,29 g 3-(2-chlorpyridin-3-yl)-

5,6,7,8-tetrahydroindolizin-1-karboxamidu ve formě béžové zbarveného prášku tajícího při teplotě 199 °C .

Příklad 5

3-(2-Fluorpyridin-3-yl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizin-

1-karboxamid se připraví postupem popsaným v příkladu 2 z

1,7 g 3-(2-fluorpyridin-3-yl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizin-

1-karbonitrilu. Takto se získá 1,2 g 3-(2-fluorpyridin-3-yl)-

5,6,7,8-tetrahydroindolizin-1-karboxamidu ve formě béžově zbarveného prášku tajícího při teplotě 190 °C .

3-(2-Fluorpyridin-3-yl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizin-

1-karbonitril se připraví postupem popsaným v příkladu 1 ze g sodné soli kyseliny N-(2-fluornikotinoyl)piperidin-2karboxylové a 1,31 g g 2-chlorakrylonitrilu. Takto se získá

3,2 g 3-(2-fluorpyridin-3-yl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizin-

1-karbonitrilu ve formě oranžového oleje, který krystalizuje.

Rf=0,72 (chromatografie na tenké vrstvě silikagelu, při které se jako eluční činidlo použije ethylacetát).

Sodná sůl kyseliny N-(2-fluornikotinoyl)piperidin-2karboxylové může být připravena postupem popsaným v příkladu 1 z 11,48 g ethyl-N-(2-fluornikotinoyl)piperidin-2-karbo17 xylátu. Takto se získá 9 g sodné soli kyseliny N-(2-fluornikotinoyl)piperidin-2-karboxylové ve formě bílého prášku tajícího při teplotě vyšší než 260 °C .

Ethyl -N-(2-Fluornikotinoyl)piperidin-2-karboxylát může být připraven následujícím způsobem.

K roztoku 21,15 g kyseliny 2-fluornikotinové v 500 ,,,.-,3.

cm tetrahydrofuranu se za míchání přidá 23 cm triethylaminu. Směs se ochladí na ledové lázni s obsahem acetonu na teplotu -8 °C. Potom se po kapkách přidá v průběhu 15 minut 20,48 g isobutylchloroformiátu, přičemž se udržuje teplota -5 °C . Reakční směs se míchá po dobu 15 minut při teplotě -5 °C , načež se teplota ponechá vystoupit na 5 °C . Po kapkách a v průběhu 15 minut se přidá roztok 23,58 g ethyl-piperidin-2-karboxylátu ve 100 cir? tetrahydrofuranu. Získaná směs se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě 5 °C a potom ještě po dobu 12 hodin při okolní teplotě. Nerozpuštěný podíl se odfiltruje na skleněné fritě č.3 a filtrační koláč se promyje třikrát vždy 25 cm chloroformu. Filtrát a promyvací podíly se sloučí a odpaří k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě blízké 50 °C . Zbytek se vyjme 250 cm ethylacetátu a třikrát promyje vždy 200 cm vody. Organické extrakty se sloučí a vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým, zfiltrují a zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě blízké 50 °C .

Takto se získá 35 g směsi produktů, která se chromatograf u je na sloupci (průměr 8,5 cm) 1 kg silikagelu (0,04— 0,0063). Jako eluční činidlo se použije ethylacetát pod celkovým tlakem 0,15 MPa, přičemž se jímají frakce o objemu 100 cn? . Frakce 4 až 16 se sloučí a zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě blízké 60 °C .

Takto se získá 12,8 g ethyl-N-(2-fluornikotinoyl)piperidin-2-karboxylátu ve formě žlutého oleje.

Rf=0,42 (chromatografie na tenké vrstvě silikagelu, při kte• ·

- 18 ré se jako eluční činidlo použije ethylacetát.

Příklad 6

2-Methyl-3-(2-fluorpyridin-3-yl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizin- 1 -karboxamid se připraví postupem popsaným v příkladu 2 z 2,77 g 2-methyl-3-(2-fluorpyridin-3-yl)-5,6,7,8tetrahydroindolizin-1-karbonitrilu. Takto se získá 1,7 g 2~methyl-3-(2-fluorpyridin-3-yl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizin-

1-karboxamidu ve formě béžové zbarveného prášku tajícího při teplotě 197 °C .

2- Methyl-3-(2-fluorpyridin-3-yl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizin-1-karbonitril se připraví způsobem popsaným v příkladu 1 z 4,13 g sodné soli kyseliny N-(2-fluornikotinoyl)piperidin-2-karboxylové a 1,47 g 2-chlorkrotononitrilu. Takto se získá 3,35 g 2-methyl-3-(2-chlorpyridin-3-yl)-5,6,7,8tetrahydroindolizinkarbonitrilu ve formě oranžového oleje, který krystalizuje.

Rf=0,47 (chromatografie na tenké vrstvě silikagelu za použití elučního činidla tvořeného ethylacetátem).

Sodná sůl kyseliny N-(2-fluornikotinoyl)piperidin-2karboxylové může být připravena postupem popsaným v příkladu 5.

Příklad 7

3- (pyridin-4-yl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizin-1-karboxamid se připraví postupem popsaným v příkladu 2 z 3,35 g

3-(pyridin-4-yl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizin-1-karbonitrilu.

Takto se získá 1,65 g 3-(pyridin-4-yl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizin-1-karboxamidu ve formě bílého prášku tajícího při teplotě 205 °C .

3-(Pyridin-4-yl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizin-1-karbo-

- 19 nitril se připraví postupem popsaným v příkladu 1 z 5,5 g sodné soli kyseliny N-(karbonyl-4-pyridyl)piperidin-2-karboxylové a 1,97 g 2-chlorakrylonitrilu. Takto se získá 4,1 g

3-(pyridin-4-yl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizin-1-karbonitrilu ve formě hnědého oleje, který krystalizuje.

Rf=0,20 (chromatografie na tebké vrstvě za použití elučního činidla tvořeného ethylacetátem).

Sodná sůl kyseliny N-(karbonyl-4-pyridyl)piperidin-

2—karboxylové se připraví postupem popsaným v příkladu 1 ze 40,1 g ethyl-N-(karbonyl-4-pyridyl)piperidin-2-karboxylátu. Takto se získá 10,6 g sodné soli kyseliny N-(karbonyl-4-pyridyl)piperidin-2-karboxylové ve formě oranžového oleje.

Rf=1,54 (chromatografie na tenké vrstvě silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí chloroformu, methanolu a amoniaku v objemovém poměěru 12:6:1).

Ethyl -N-(karhonyl-4-pyridyl)piperidin-2-karboxylát může být připraven způsobem popsaným v příkladu 5 z 29,5 g ethylpiperidin-2-karboxylátu a 18,5 g kyseliny pyridyl-4-karboxylové. Takto se získá 12,8 g ethyl-N-(karbonyl-4-pyridyl)piperidin-2-karboxylátu ve formě žlutého oleje.

Rf=0,42 (chromatografie na tenké vrstvě silikagelu za použití elučního činidla tvořeného ethylacetátem).

Příklad 8

2-Methyl-3-(pyridin-4-yl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizin1-karboxamid se připraví postupem popsaným v příkladu 2 z

3,5 g 2-methyl-3-(pyridin-4-yl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizin1-karbonitrilu. Takto se získá 1,57 g 2-methyl-3-(pyridin-4yl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizin-1-karboxamidu ve formě krémově zbarveného prášku tajícího při teplotě 268 °C .

2-Methyl-3-(pyridin-4-yl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizin• · • ·

1- karbonitril se připraví postupem popsaným v příkladu 1 z 5,4 g sodné soli kyseliny N-(karbonyl-4-pyridyl)-piperidin-

2- karboxylové a 2,13 g 2-chloracetonitrilu. Takto se získá

3,5 g 2-methyl-3-(pyridin-4-yl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizin-

1-karbonitrilu ve formě kaštanově hnědého oleje.

Rf=0,17 (chromatografie na tenké vrstvě silikagelu za použití elučního činidla tvořeného ethylacetátem).

Sodná sůl kyseliny N-(karbonyl-4-pyridyl)piperidin2~-karboxylové se připraví postupem popsaným v příkladu 7.

Příklad 9

K roztoku 3,5 g 3-(2-chlorpyridin-3-yl)-5,6,7,8tetrahydroindolizin-1-karbonitrilu v 50 cn? 1,2-dichlorethanu se za míchání přidá 2,42 g N-bromsukcinimidu. Reakční směs se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 20 hodin. Po ochlazení se reakční směs zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě blízké 60 °C . Zbytek se vyjme 100 cm ethylacetátu a třikrát promyje 70 cm 5% vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Organické extrakty se sloučí a vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým, zfiltrují a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě blízké 50 °C . Takto se získá směs produktů, která se chromatografuje na sloupci 90 g silikagelu (0,04-0,0063) o průměru 1,8 cm. Jako eluční činidlo se použije dichlormethan pod celkovým tlakem 0,15 MPa, pricemz se jímají frakce o objemu 20 cm . Homogenní frakce se sloučí a zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě blízké 60 °C . Takto se získá 2,79 g 2-brom-3(pyridin-3-yl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizin-1-karbonitrilu ve formě bílých krystalů tajících při teplotě 188 °C .

3-(2-Chlorpyridin-3-yl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizin-

1-karbonitril se připraví způsobem popsaným v příkladu 3.

• ·

Příklad 10

Roztok 1,8 g 2-brom-3-(2-fluorpyridin-3-yl)-5,6,7,8tetrahydroindolizin-1-karbonitrilu v 8 cm 60% kyseliny sírové se zahřívá za míchání na teplotu asi 80 °C po dobu 5 hodin. Získaný roztok se nalije do 100 cm^ nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Vodná fáze se extrahuje třikrát vždy 100 cm dichlormethanu. Organické extrakty se sloučí a vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým, zfiltrují a zahustí k' suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě blízké 50 °C . Takto se získá produkt, který se chromatografuje na sloupci 90 g silikagelu (0,04-0,0063) o průměru 1,8 cm. Jako eluční činidlo se použije ethylacetát pod celkovým tlakem „ _v 3

0,15 MPa, přičemž se jímají frakce o objemu 20 cm . Frakce 17 až 32 se sloučí a zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě blízké 60 °C . Takto se získá 0,88 g 2-brom-3-(2fluorpyridin-3-yl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizin-1-karboxamidu ve formě bílých krystalů tajících při teplotě 202 °C .

2- Brom-3-(2-fluorpyridin-3-yl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizin-

1-karbonitril se připraví způsobem popsaným v příkladu 9 z

1,6 g 3-(2-fluorpyridin-3-yl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizin-

1-karbonitrilu a 1,3 g N-bromsukcinimidu. Takto se získá 1,6 g 2-brom-3-(2-fluorpyridin-3-yl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizinkarbonitrilu ve formě béžově zbarveného prášku tajícího při teplotě 172 °C .

3- (2-Fluorpyridin-3-yl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizin-

1-karbonitril se připraví způsobem popsaným v příkladu 5.

Příklad

K roztoku 3 g 2-brom-3-(pyridin-4-yl)-5,6,7,8tetrahydroindolizin-1-karbonitrilu v 30 cn? isopropanolu se přidá 2,3 g 85% vodného roztoku hydroxidu draselného. Reakční směs se potom zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladí-

čem po dobu 5 dnů. Získaný roztok se nalije do 50 cm vody. Směs se zfiltruje přes skleněnou fritu č.3 a filtrační koláč se třikrát promyje vždy 15 cn? vody, načež se vysuší při teplotě 100 °C . Takto se získá 1,1 g produktu, který se rekrystaw 3 3 lizuje ze směsi 80 cm methanolu a 3 cm dimethylformamidu. Takto se získá 0,63 g 2-brom-3-(pyridin-4-yl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizin-1-karboxamidu ve formě světležlutých krystalů tajících při teplotě vyšší než 260 °C .

RF=0,25 (chromatografie na tenké vrstvě silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí ethylacetátu a methanolu v objemovém poměru 9:1).

2- Brom-3-(pyridin-4-yl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizin-

1-karbonitril se připraví postupem popsaným v příkladu 9 z

2,2 g 3-(pyridin-4-yl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizin-1-karbonitrilu a 2,26 g N-bromsukcinimidu. Takto se získá 2,5 g 2brom-3-(pyridin-4-yl)-5,6,7,8-tetrahydroíndolizin-1-karbonitrilu ve formě béžovo-oranžově zbarveného prášku tajícího při teplotě 120 °C .

3- (Pyridin-4-yl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizin-1-karbonitril se připraví postupem popsaným v příkladu 7.

Příklad 12

5-(2-Chlorpyridin-3-yl)-2,3-dihydropyrrolo/2,1-b/~ thiazol-7-karbonitril se připraví postupem popsaným v evropské patentové přihlášce EP 147317, avšak z 32,3 g kyseliny N(2-chlornikotinoyl)thiazolidin-2-karboxylové. Takto se získá 11,6 g 5-(2-chlorpyridin-3-yl)-2,3-dihydropyrrolo/2,1-b/thiazol-7-karbonitrilu ve formě růžového prášku tajícího při teplotě 172 °C .

Kyselina N-(2-chlornikotinoyl)thiazolidin-2-karboxylová se připraví způsobem popsaným v evropské patentové přihláš• · · «

ce EP 147317, avšak z 21,31 g kyseliny thiazolidin-2-karboxylové a 28,8 g hydrochloridu 2-chlornikotinoylchloridu. Takto se získá 40,1 g kyseliny N-(2-chlornikotinoyl)thiazolidin-2-karboxylové ve formě bílého křehkého produktu.

Příklad 13

5- ( 2-Chlorpyridin-3-yl) -2,3-dihydropyrrolo./2, 1 -b/thiazol-7-karboxamid se připraví postupem popsaným v příkladu 2 z 3 g 5-(2-chlorpyridin-3-yl)-2,3-dihydropyrrolo/2,1-b/thiazol-7-karbonitrilu. Takto se získá 2,75 g 5-(2-chlorpyridin-3-yl)-2,3-dihydropyrrolo/2,1-b/thiazol-1-karboxamidu ve formě bílých krystalů tajících při teplotě 244 °C .

Příklad 14

6-Brom-5-(pyridin-3-yl)-1Η,3H-pyrrolo/1,2-c/thiazol-

7-karbonitril se připraví postupem popsaným v příkladu 9 z 5 g 5-(pyridin-3-yl) - 1H, 3H-pyrrolo./1,2-c./thiazol-7-karbonitrilu a 4,1 g N-bromsukcinimidu. Takto se získá 2,07 6-brom-

5- (pyridin-3-yl) - 1H, 3H-pyrrolo/1,2-c./thiazol-7-karbonitrilu ve formě bílého prášku tajícího při teplotě 190 °C .

5-(Pyridin-3-yl)-1H,3H-pyrrolo/1,2-c/thiazol-7-karbonitril je popsán v evropské patentové přihlášce EP 147317.

Příklad 15

K suspenzi 22,7 g 5-(pyridin-3-yl)-lH,3H-pyrrolo/1,2-c/thiazol-6-karbonitrilu v 1500 cm acetonitrilu, ochlazené na lázni ledu a acetonu na teplotu -10 °C , se pod argonovou atmosférou přidá roztok 42,4 g sulfonylisokyanátchloridu ve 150 cn? acetonitrilu. Přídavek se provede v průběhu 40 minut, přičemž se teplota udržuje na 5 °_c , Reakční směs se stane • · • ·

- 24 homogenní a v míchání se pokračuje ještě po dobu 12 hodin při okolní teplotě. Reakční směs se potom hydrolyzuje v Erlenmeyerově baňce o obsahu 3 litrů obsahující rozdrcený led. pH roztoku se nastaví na hodnotu 9 30% roztokem hydroxidu sodného. Vodná fáze se potom extrahuje třikrát vždy 500 cm ethylacetátu. Organické extrakty se sloučí a vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltrují a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě blízké 50 °C . Takto se získá 12,8 g produktu, který se chromatografuje na sloupci 800 g silikagelu (0,04-0,0063) o průměru 5 cm. Jako eluční činidlo se použije ethylacetát za celkového tlaku 0,15 MPa, přičemž se jímají frakce o objemu 100 cm³ . Frakce 70 až 90 se sloučí a zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě blízké 60 °C . Takto se získá 0,24 g produktu, který se vyjme 35 cm³ dichlormethanu za použití rostlinného aktivního uhlí. Roztok se potom zfiltruje přes skleněnou fritu č.4 a potom zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě blízké 50 °C . Takto se získá 0,21 g 6-kyano-5-(pyridin-3-yl) - 1H, 3H-pyrrolo./1 , 2c/thiazol-7-karboxamidu ve formě béžového prášku tajícího při teplotě 217 °C .

5-(Pyridin-3-yl)-1H,3H-pyrrolo/1,2-c/thiazol-6-karbonitril se získá ze směsi 5-(pyridin-3-yl)-1H,3H-pyrrolo/1,2-c/thiazol-7-karbonitrilu a 5-(pyridin-3-yl)-1H,3H-pyrrolo/1,2-c/thiazol-6-karbonitrilu v poměru 85:15, jejíž příprava je popsána v evropské patentové přihlášce EP 147317. Směs 28,47 g 5-/pyridin-3-yl)-1H, 3H-pyrrolo/1,2-c./thiazol-7-karbonitrilu a 6-karbonitrilu se chromatografuje na sloupci 800 g silikagelu (0,04-0,0063) o průměru 5 cm. Jako eluční činidlo se se použije ethylacetát pod celkovým tlakem 0,15 MPa, přičemž se jímají frakce o objemu 100 cm³ . Frakce 70 až 90 se sloučí a zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě blízké 60 °C . Takto se získá 2,65 g 5-(pyridin-3-yl)1H, 3H-pyrrolo./1,2-c/thiazol-6-karbonitrilu, Rf=0,38 (chromatografie na tenké vrstvě silikagelu za použití elučního činidla tvořeného ethylacetátem), • ·

19,5 g směsi 7-karbonitrilu a 6-karbonitrilu v poměru 93:7.

Příklad 16

6-Methyl-5-(thiazol-5-yl)-1H,3H-pyrrolo/1,2-c/thiazol-

7-karboxamid se připraví postupem popsaným v příkladu 2 z

4,5 g směsi 6-methyl-5-(thiazol-5-yl)-1H,3H-pyrrolo/1,2-c/thiazol-7-karbonitrilu a 7-methyl-5-(thiazol-5-yl)-1H,3Hpyrrolo/1,2-c./thiazol-6-karbonitrilu v poměru 65:35. Takto se získá 0,35 g 6-methyl-5-(thiazol-5-yl)-1H,3H-pyrrolo/1,2c/thiazol-7-karboxamidu ve formě bílého prášku tajícího při teplotě 247 °C .

Směs 6-methyl-5 - (thiazol-5-yl) - 1H, 3H-pyrrolo/1 , 2-c./thiazol-7-karbonitrilu a 7-methyÍ-5-(thiazol-5-yl)-1H,3Hpyrrolo./1 ,2-c./thiazol-6-karbonitrilu se připraví postupem popsaným v příkladu 1 z 48,8 g kyseliny N-(karbonylthiazol-

5-yl)thiazolidin-4-karboxylové a 40,6 g 2-chlorkrotononitrilu. Takto se získá směs 6-methyl-5-(thiazol-5-yl)-1H,3H-pyrrolo./1 , 2-c/thiazol-7-karbonitrilu a 7-methyl-5-(thiazol-5yl)-1H,3H-pyrrolo/1,2-c/thiazol-6-karbonitrilu (podle spektra RNM) .

Rf=0,72 (chromatografie na tenké vrstvě silikagelu za použití elučního činidla tvořeného ethylacetátem.

Kyselina N-(karbonylthiazol-5-yl)thiazolidin-4-karboxylová je popsána v evropské patentové přihlášce EP 147317.

Příklad 17

6-Methyl-5-(2-chlorpyridin-3-yl)-1H-2,3-dihydropyrrolizin-7-karbonitril se připraví postupem popsaným v evropské patentové přihlášce EP 118321, avšak z 4,36 g kyseliny N(2-chlornikotinoyl)prolin-4-karboxylové a 17,25 g 2-chlorkrotononitrilu. Takto se získá 40 mg 6-methyl-5-(2-chlorpyri• ·

din-3-yl)-1H-2,3-dihydropyrrolizin-7-karbonitrilu ve formě nažloutlého pevného produktu tajícího při teplotě 136 °C .

Kyselina N-(2-chlornikotinoyl)-L-prolin-4-karboxylová se připraví postupem popsaným v příkladu 5 z 3,65 g kyseliny L-prolin-4-karboxylové a 5 g kyseliny 2-chlornikotinové. Takto se získá 5,36 g kyseliny N-(2-chlornikotinoyl)prolin-

4-karboxylové ve formě žlutého oleje.

Rf=0,25 (chromatografie na tenké vrstvě silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí ethylacetátu a kyseliny octové v objemovém poměru 80:20).

Příklad 18

6-Methyl-5-(2-hydroxypyridin-3-yl)-1H-2,3-dihydropyrrolizin-7-karboxamid se připraví postupem popsaným v příkladu 2 z 1 , 5 g 6-methyl-5-(2-fluorpyridin-3-yl)-1H-2,3-dihydropyrrolizin-7-karbonitrilu. Takto se získá 0,22 g 6-methyl-5(2-hydroxypyridin-3-yl)-1H-2,3-dihydropyrrolizin-7-karboxamidu ve formě bílého produktu tajícího při teplotě 315 °C .

6-Methyl-5-(2-fluorpyridin-3-yl)-1H-2,3-dihydropyrrolizin-7-karbonitril se připraví postupem popsaným v příkladu 1 z 7,63 g kyseliny N-(2-fluornikotinoyl)prolin-4-karboxylové a 6,5 g 2-chlorkrotononitrilu. Takto se získá 1,4 g 6methy1-5-(2-fluorpyridin-3-yl)-1H-2,3-dihydrpyrrolizin-7karbonitrilu ve formě bílých krystalů tajících při teplotě 100 °C .

Kyselina N-(2-fluornikotinoyl)-L-prolin-4-karboxylová se připraví postupem popsaným v příkladu 5 z 5 g kyseliny

2-fluornikotinové a 4,07 g L-prolinu. Takto se získá 5,15 g kyseliny N-(2-fluornikotinoyl)-L-prolin-4-karboxylové, která se jako taková použije v následujícím reakčním stupni.

- 27 Příklad 19

6- Methyl-5-(2-fluorpyridin-3-yl)-1H,3H-pyrrolo/1,2c/thiazol-7-karbonitril se připraví postupem popsaným v příkladu 1 ze 4 g kyseliny N-(2-fluornikotinoyl)thiazol-4-karboxylové a 2,95 g 2-chlorkrotononitrilu. Takto se získá 1,56 g 6-methyl-5-(2-fluorpyridin-3-yl)-1H,3H-pyrrolo/1,2-c/thiazol-7-karbonitrilu ve formě žlutých krystalů tajících při teplotě 132 °C .

Kyselina N-(2-fluornikotinoyl)thiazol-4-karboxylová se připraví postupem popsaným v příkladu 5 z 11,03 g kyseliny thiazol-4-karboxylové a 11,7 g kyseliny 2-fluornikotinové. Takto se získá 8,7 g kyseliny N-(2-fluornikotinoyl)thazol-4karboxylové ve formě krémově zbarveného pevného produktu. Rf=0,33 (chromatografie na tenké vrstvě silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí ethylacetátu a kyseliny octové v objemovém poměru 90:10).

Příklad 20

7- Methyl-6-(2-fluorpyridin-3-yl)-1,2-dihydro-4H-pyrrolo/1,2-c/-1,3-thiazin-8-karboxamid se připraví postupem popsaným v příkladu 10 z 3,85 g 7-methyl-6-(2-fluorpyridin-3yl)-4H-1,2-dihydropyrrolo/1,2-c/-1,3-thiazin-8-karbonitrilu. Takto se získá 1,5 g 7-methyl-6-(2-fluorpyridin-3-yl)-4H-

1,2-dihydropyrrolo/1,2-c/-1,3-thiazin-8-karboxamidu ve formě světležlutých krysralů tajících při teplotě 213 °C .

7-Methyl-6-(2-fluorpyridin-3-yl)-1,2-dihydro-4H-pyrrolo/l ,2-c./-1,3-thiazin-8-karbonitril se připraví postupem popsaným v příkladu 1 avšak z 6,6 g kyseliny N-(2-fluornikotinoyl )-2H-3,4,5,6-tetrahydro-1,3-thiazin-4-karboxylové a 4,95 g 2-chlorkrotononitrilu. Takto se získá 3,4 g 7-methyl6-(2-fluorpyridin-3-yl)-1,2-dihydro-4H-pyrrolo/1,2-c/thiazin-

8-karbonitrilu ve formě bílých krystalů tajících při teplotě

122 °C .

Kyselina N-(2-fluornikotinoyl)-2H-3,4,5,6-tetrahydro- 1 , 3-thiazin-4-karboxylová se připraví postupem popsaným v evropské patentové přihlášce EP 118321, avšak z 8,2 g N-(2fluornikotinoyl)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-1,3-thiazin-4-ethylkarboxylátu. Takto se získá 6,6 g kyseliny N-(2-fluornikotinoyl )-3,4,5,6-tetrahydro-2H-1,3-thiazin-4-karboxylové ve formě žlutých krystalů tajících při teplotě 179 °C .

Ethyl- N-(2-fluornikotinoyl)-2H-3,4,5,6-tetrahydro-1,3-thiazin-4-karboxylát se připraví postupem popsaným v evropské patentové přihlášce EP 118321, avšak z 12,5 g hydrochloridu ethyl-2H-3,4,5,6-tetrahydro-1,3-thiazin-4-karboxylátu a 13,5 g kyseliny 2-fluornikotinové. Takto se získá 8,2 g ethyl-N(2-fluornikotinoyl)-2H-3,4,5,6-tetrahydro-1,3-thiazin-4-karboxylátu ve formě žlutého oleje, který se použije jako takový v následujícím reakčním stupni.

Hydrochlorid ethyl-2H-3,4,5,6-tetrahydro-1,3-thiazin-

4-karboxylátu se připraví postupem popsaným v evropské patentové přihlášce EP 118321.

Příklad 21

7-Methyl-6-(2-chlorpyridin-3-yl)-1,2-dihydro-4H-pyrrolo/1,2-c/-1,3-thiazin-8-karboxamid se připraví postupem popsaným v příkladu 10 z 3,2 g 7-methyl-6-(2-chlorpyridin-3-yl)4H-1,2-dihydropyrrolo/1, 2-C./-1,3-thiazin-8-karbonitrilu. Takto se získá 0,7 g 7-methyl-6-(2-chlorpyridin-3-yl)-4H-1,2dihydropyrrolo/1,2-c/-1,3-thiazin-8-karboxamidu ve formě světlbéžově zbarveného prášku tajícího při teplotě 215 °C .

7-Methyl-6-(2-chlorpyridin-3-yl)-4H-1,2-dihydropyrrolo/1,2-c/-1,3-thiazin-8-karbonitril se připraví postupem popsaným v příkladu 1 z 14,3 g kyseliny N-(2-chlornikotinoyl)-

3,4,5,6-tetrahydro-2H-1,3-thiazinkarboxylové a 10 g 2-chlorkrotononitrilu. Takto se získá 3,8 g 7-methyl-6-(2-chlorpyridin-3-yl)-4H-1,2-dihydropyrrolo/1,2-c/-1,3-thiazin-8-karbonitrilu ve formě krémově zbarveného prášku tajícího při teplotě 168 °C .

Kyselina N-(2-chlornikotinoyl)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-

1,3-thiazin-4-karboxylová se připraví postupem, popsaným v evropské patentové přihlášce EP 118321, avšak z 16 g N-(2chlornikotinoyl)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-1,3-thiazin-4-ethylkarboxylátu. Takto se získá 12,7 g kyseliny N-(2-chlornikotinoyl)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-1,3-thiazin-4-karboxylové ve formě bílého prášku tajícího při teplotě 200 °C .

Ethyl-N-(2-chlornikotinoyl)2H-3,4,5,6-tetrahydro-1,3thiazin-4-karboxylát se připraví způsobem popsaným v patentové přihlášce EP 118321, avšak z 16,5 g hydrochloridu ethyll2H-3,4,5,6-tetrahydro-1,3-thiazin-4-karboxylátu a 18,8 g kyseliny 2-chlornikotinové. Takto se získá 8,2 g ethyl-N-(2-fluornikotinoyl)-2H-3,4,5,6-tetrahydro-1,3-thiazin-4-karboxylátu ve formě světležlutého oleje, který se použije jako takový v následujícím reakčním stupni.

Hydrochlorid ethyl-2H-3,4,5,6-tetrahydro-1,3-thiazin-

4-karboxylátu je popsán v evropské patentové přihlášce EP 118321.

Příklad 22

5- ( 2-Chlorpyridin-3-yl) -1H, 3H-pyrrolo/1 , 2-c./thiazol-7karboxamid se připraví postupem popsaným v příkladu 11 z

4,7 g 5-(2-chlorpyridin-3-yl)-1H,3H-pyrrolo/l,2-c/thiazol7-karbonitrilu. Takto se získají 3 g 5-(2-chlorpyridin-3-yl)1H,3H-pyrrolo/1,2-c/thiazol-7-karboxamidu ve formě krémově zbarveného prášku tajícího při teplotě 264 °C .

5-(2-Chlorpyridin-3-yl)-1H,3H-pyrrolo/1,2-c/thiazol* ·

7-karbonitril se připraví postupem popsaným v evropské patentové přihlášce EP 147317, avšak z 19 g kyseliny N-(2-chlornikotinoyl )thiazolidi-4-karboxylové a 61 g 2-chlorakrylonitrilu. Takto se získá 4,7 g 5-(2-chlorpyridin-3-yl)-1H,3H-pyrrolo/1,2-c/thiazol-7-karbonitril ve formě okrově zbarveného prášku tajícího při teplotě 167 °C .

Kyselina N-(2-chlornikotinoyl)thiazolidin-4-karboxylová se připraví způsobem popsaným v příkladu 5 z 27 g ethylM-(2-chlornikotinoyl)thiazolidin-4-karboxylátu. Takto se získá 19,3 g kyseliny N-(2-chlornikotinoyl)thiazolidin-4-karboxylové ve formě oranžové pryskyřice, která se použije v surovém stavu.

Ethyl-N-(2-chlornikotinoyl)thiazolidin-4-karboxylát se připraví postupem popsaným v příkladu 5 z 23 g ethyl-Lthiazolidin-4-karboxylát-hydrochloridu a 20,4 g 2-chlornikotinoylchloridu. Takto se získá 27 g ethyl-N-(2-chlornikotinoyl)thiazolidin-4-karboxylátu ve formě žlutého oleje, který se použije v surovém stavu.

Příklad 23

Směs 18,5 g 3-(pyridin-3-yl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizin-1-karbonitrilu a 14,8 g N-bromsukcinimidu ve 400 cn? ethylacetátu se míchá při okolní teplotě (20 °C ) po dobu dvou hodin. Reakční směs se potom zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě blízké 40 °C a 40,95 g zbytku se chromatograf u je na sloupci 1 kg silikagelu (0,04-0,0063) o průměru 8 cm. Jako eluční činidlo se použije směs dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 98:2 za celkového tlaku 0,15 MPa, přičemž se jímají frakce o objemu 100 cm . Homogenní frakce se sloučí a zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě blízké 40 °C . Takto se získá 28,3 g bílého pevného produktu, který se rozmíchá ve 200 cm diethyletheru. Po filtraci, promytí pevného podílu diethyletherem a potom pentanem se získá 21,5 g 2-brom-3-(pyridin-3-yl)-5,6,7,8-tetrahydro• ·

indolizin-1-karbonitrilu ve formě bílého prášku tajícího při teplotě 167 °C .

3- (Pyridin-3-yl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizin-1-karbonitril se připraví postupem popsaným v evropské patentové přihlášce EP 124383.

Příklad 24

Suspenze 3,0 g 2-brom-3-(pyridin-3-yl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizin- 1 -karbonitrilu, připravená z 4,2 g pecičkové3 ho hydroxidu draselného v 60 cm terč.butylalkoholu, se zahřívá na teplotu 90 °C po dobu 20 hodin. Potom se k reakční smě3 3 si přidá 120 cm vody a 120 cm ethylacetátu. Organická fá3 ze se potom oddělí a vodná fáze se extrahuje 100 cm ethyl- acetátu. Sloučené organické fáze se promyjí 100 cm vody, vysuší nad síranem hořečnatým a potom zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě blízké 40 °C , přičemž se získá pev-

- . 3 ný zbytek (1,7 g). Tento zbytek se rozetre ve směsi 10 cm diethyletheru a 10 cn? pentanu. Po filtraci, promytí pentanem nerozpustného podílu se získá 1,35 g 2-brom-3-(pyridin3-yl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizin-1-karboxamidu ve formě bílého prášku tajícího při teplotě 220 °C .

Příklad 25

Směs 1,1 g 3-(pyridin-3-yl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizin3

1-karbonitrilu a 1,1 g N-jodsukcinimidu ve 20 cm 1,2-dichlorethanu se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 18 hodin. K reakční směsi se potom přidá 1,1 g N-jodsukcinimidu a rezultující směs se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu dalších 24 hodin. K reakční směsi se přidá 20 cm vody. Organická fáze se potom oddělí a vodná fáze se extrahuje 20 cm dichlormethanu. Sloucene organické fáze se promyjí 50 cm vody, vysuší nad síranem ··

- 32 horečnatým a potom zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě blízké 40 °C , přičemž se získá pevný zbytek (1,5 g). Tento pevný zbytek se rozetře s 50 cm etheru. Po filtraci, promytí nerozpuštěného podílu pentanem se získá 1,19 g pevného podílu. Tento zbylý pevný podíl se chromatografuje na sloupci 140 g silikagelu (0,04-0,0063) o průměru 4 cm. Jako eluční soustava se použije směs dichlormethanu a methanolu za celkového tlaku 0,15 MPa, přičemž se jímájí frakce o objemu 50 cm . Homogenní frakce se sloučí a zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě blízké 40 °C . Takto se získá 0,77 g žlutého pevného produktu, který se rekrystalizuje z 25 °C ethylacetátu, přičemž se získá po filtraci , . 3 ~ a promytí krystalů ethylacetátem (5 cm ) a potom jeste dvakrát 10 cm^ pentanu 0,39 g 2-jod-3-(pyridin-3-yl)-5,6,7,8tetrahydroindolizin-1-karbonitrilu ve formě žlutého prášku tajícího při teplotě 208 °C .

3-(Pyridin-3-yl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizin-1-karbonitril se připraví postupem popsaným v evropské patentové přihlášce EP 124383.

Příklad 26

Množství 2,45 g 2-jod-3-(pyridin-3-yl)-5,6,7,8tetrahydroindolizin-karbonitrilu se hydrolyzuje postupem popsaným v příkladu 24 za použití 3 g pecičkového hydroxidu draselného v 50 cm^ terc.butylalkoholu. Takto se získá po přečištěníí chromatografií na sloupci 125 g silikagelu o průměru 4 cm, při které se jako eluční soustava použije směs dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 97:3 a jímají se frakce o objemu 50 cm^ , 0,91 g 2-jod-3-(pyridin-3-yl)-

5,6,7,8-tetrahydroindolizin-1-karboxamidu ve formě prášku tající při teplotě 243 °C .

Příklad 27

2-Methyl-3-(pyridin-3-yl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizin• *

1- karbonitril se připraví postupem popsaným v příkladu 1 z 11,7 g kyseliny N-nikotinoylpiperidin-2-karboxylové (připravené podle evropské patentové přihlášky EP 118321), 10 g

3 p-toluensulfonylchloridu, 24,6 cm triethylammu a 4,8 cm

2- chlorkrotononitrilu. Takto se získá 4,3 g 2-methyl-3-(pyridin-3-yl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizin-1-karbonitrilu ve formě bílého prášku tajícího při teplotě 125 °C · Rovněž se získá 1,7 g směsi této sloučeniny s jejím regioizomerem, kterým je 1-methyl-3-(pyridin-3-yl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizin-

2-karbonitril, v poměru 70:30.

Příklad 28

Množství 1,7 g směsi regioizomerů se hydrolyzuje postupem podle příkladu 24 za použití 3 g pecičkového hydro_ 3 xidu draselného ve 34 cm terc.butylalkoholu. Nakonec se získá po přečištění chromatografií na sloupci 150 g silikagelu o průměru 4 cm, při které se jako eluční soustava použije ethylacetát a jímají se frakce o objemu 50 cn? , 0,88 g

2-methyl-3-(pyridin-3-yl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizin-1-karboxamidu ve formě bílého prášku tajícího při teplotě 209 °C .

Příklad 29

Směs 21,1 g 2-brom-3-(pyridin-3-yl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizin- 1-karbonitrilu, 45,9 cn? allylbutylcínu, 1,2 3 g tetrakistrifenylfosfinpalladia v 70 cm dimethylformamidu se zahřívá na teplotu 100 °C po dobu 18 hodin. K reakční smě3 3 si se přidá 350 cm vody a 280 cm dichlormethanu. Organická fáze se potom oddělí a vodná fáze se extrahuje 150 cm dichlormethanu. Sloučené organické fáze se promyjí 150 cit? vody, vysuší nad síranem horečnatým a potom zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě blízké 40 °C , přičemž se získá pevný zbytek (45 g). Tento pevný zbytek se chromatografuje na sloupci 250 g silikagelu (0,04-0,0063) o průměru 6 cm. Jako eluční soustava se použije směs dichlormethanu a • · · · · ··· ··· · ·· ♦♦· ·· ··

- 34 methanolu za celkového tlaku 0,15 MPa a jímají se frakce o objemu 50 cm . Homogenní frakce se sloučí a zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě blízké 40 °C . Takto se získá 11 g 2-allyl-3-(pyridin-3-yl)-5,6,7,8-tetrahydroindolízin-1-karbonitrilu ve formě bílého prášku tajícího při teplotě 106 °C .

2-Brom-3-(pyridin-3-yl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizin-

1-karbonitril se připraví postupem popsaným v příkladu 23.

Příklad 30

Množství 8,7 g 2-allyl-3-(pyridin-3-yl)-5,6,7,8tetrahydroindolizin-1-karbonitrilu se hydrolyzuje postupem popsaným v příkladu 24 za použití 13,9 g pecičkového hydroxidu draselného v 174 cín terč.butylalkoholu. Takto se získá po přečištění chromatografíí na sloupci silikagelu (350 g) „ , , , 3 o průměru 6 cm, při ktere se jímají frakce o objemu 50 cm a jako eluční činidlo se použije ethylacetát, a následnou rekrystalizací z ethanolu 2,6 g 2-(1-propenyl)-3-(pyridin-3-yl)-

5,6,7,8-tetrahydroindolizin-1-karboxamidu ve formě bílého prášku tajícího při teplotě 195 °C .

Příklad 31

Směs 0,3 g 2-brom-3-(pyridin-3-yl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizin- 1 -karbonitrilu, 1,58 cm³ vinyltributylcínu, 1,2 g 3 tetrakistrifenylfosfinpalladia v 1 cm dimethylformamidu se zahřívá na teplotu 80 °C po dobu 18 hodin. Potom se přidá

3 .

k reakční směsi 6 cm vody a 3 cm dichlormethanu. Organická fáze se odstraní a vodná fáze se extrahuje 5 cm dichlorme3 thanu. Sloučené organické fáze se promyjí 5 cm vody, vysuší nad síranem hořečnatým a potom zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě blízké 40 °C , přičemž se získá pevný zbytek. Tento pevný zbytek se potom rozetře ve směsi diethyl• · ··· · ♦ · · ♦·♦· • · · ·· · ···· • ······ · · · ···· · • · ··· ··· ··· · ·· ··· ·· ··

3 , etheru a pentanu (5 cm /5 cm ). Po filtraci, promyti peníánem nerozpuštěné frakce se získá 0,165 g 2-vinyl-3-(pyridin-

3-yl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizin-1-karbonitrilu ve formě bílého prášku tajícího při teplotě 157 °C .

2-Brom-3-(pyridin-3-yl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizin-

1-karbonitril se připraví postupem popsaným v příkladu 23.

Příklad 32

9,7 g 2-vinyl-3-(pyridin-3-yl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizin- 1 -karbonitrilu se hydrolyzuje postupem popsaným v příkladu 24 za použití 16,35 g pecičkového hydroxidu draselného ve 200 cm terc.butylalkoholu. Takto se získá po přečištění chromatografií na sloupci 400 g silikagelu o průměru 6 cm, při které se jímají frakce o objemu 50 cm^ a jako eluční činidlo se použije ethylacetát, 5,6 g 2-vinyl-3-(pyridin-3-yl)-

5,6,7,8-tetrahydroindolizin-1-karboxamidu ve formě bílého prášku tajícího při teplotě 184 °C .

Příklad 33

Množství 2 g 2-vinyl-3-(pyridin-3-yl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizin- 1-karboxamidu se hydrogenuje za tlaku 0,1 MPa a při teplotě blízké 20 °C v 80 cn? absolutního ethanolu v přítomnosti 0,2 g 10% palladia na uhlí. Po pěti hodinách reakce se reakční směs propláchne dusíkem a zfiltruje přes celit. Nerozpustný filtrační koláč se třikrát promyje vždy 20 cn? dichlormethanu a sloučené filtráty se zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě blízké 40 °C , přičemž se získá 2,45 g pevného zbytku. Tento pevný zbytek se rozmíchá v 50 cm etheru. Po filtraci, promytí pentanem nerozpuštěné frakce se získá 1,8 g 2-ethyl-3-(pyridin-3-yl)-5,6,7,8tetrahydroindolizin-1-karbonitrilu ve formě bílého prášku tajícího při teplotě 200 Oq • · • · ··· ··· ··· e ·· · ·· e· ··

- 36 Příklad 34

Množství 2,3 g směsi obsahující asi 85 mol.% 2-chlor-

3-(pyridin-3-yl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizin-1-karboxamidu, 10 mol.% 3-(pyridin-3-yl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizin-1-karboxamidu a 5 mol.% 2-chlor-3-(pyridin-3-yl)-5,6-dihydroindolizin-1-karboxamidu se hydrogenuje postupem popsaným v příkladu 33 v 70 cm absolutního ethanolu v přítomnosti 0,23 g 10% palladia na uhlí po dobu tří hodin. Takto se získá po třech následných rozmícháních finálního zbytku ve 20 cir? acetonitrilu při zahřívání na teplotu varu pod zpětným chladičem 1,4 g 2-chlor-3-(pyridin-3-yl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizin-

1-karboxamidu ve formě béžového prášku tajícího při teplotě 240 °C .

Množství 3,45 g směsi obsahující asi 80 mol.% 2-chlor-

3-(pyridin-3-yl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizin-1-karbonitrilu, 15 mol.% 3-pyridin-3-yl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizin-1-karbonitrilu a 5 mol.% 2-chlor-3-(pyridin-3-yl)-5,6-dihydroindolizin-1-karbonitrilu se hydrolyzuje postupem popsaným v příkladu 24 za použití 3,75 g pecičkového hydroxidu draselného v 70 cm terč.butanolu. Takto se získá 2,4 g směsi obsahující asi 85 mol.% 2-chlor-3-(pyridin-3-yl)-5,6,7,8-tetrahydrochinolizin-1-karboxamidu, 10 mol.% 3-(pyridin-3-yl)-5,6,7,8tetrahydroindolizin-1-karboxamidu a 5 mol.% 2-chlor-3-(pyridin-3-yl)-5,6-dihydroindolizin-1-karboxamidu ve formě bílého prášku tajícího při teplotě 235 °C .

Směs 11 g 3-(pyridin-3-yl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizin-

1-karbonitrilu, připraveného postupem popsaným v evropské patentové přihlášce EP 124383, a 6,6 g N-chlorsukcinimidu ve 220 cm 1,2-dichlorethanu se míchá při teplotě blízké 20 °C po dobu asi 5 dnů. K reakční směsi se přidá 100 cn? vody. Organická fáze se potom oddělí a vodná fáze se extrahuje 50 cm^ 1,2-dichlorethanu. Sloučené organické fáze se promyjí 50 cm^ vody, vysuší nad síranem hořečnatým a potom zafustí za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě blízké 40 °C , • · • ·

přičemž se získá pevný zbytek (11,95 g). Tento zbytek se potom chromatografuje na sloupci 250 g silikagelu (0,04-0,0063) o průměru 6 cm. Jako eluční činidlo se použije směs cyklohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 50:50 za celkového tlaku 0,15 MPa, přičemž se jímají frakce o objemu 50 cm Homogenní frakce se sloučí a zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě blízké 40 °C . Takto se získá 3,5 g směsi obsahující asi 80 mol.% 2-chlor-3-(pyridin-3-yl)-5,6,7,8tetrahydroindolizin-1-karbonitrilu, 15 mol.% 3-(pyridin-3-yl)5’, 6,7,8-tetrahydroindolizin-1-karbonitrilu a 5 mol.% 2-chlor3-(pyridin-3-yl)-5,6-dihydroindolizin-1-karbonitrilu ve formě bílého prášku tajícího při teplotě 145 °C .

Příklad 35

Množství 0,45 g 2-trifluormethyl-3-(pyridin-3-yl)-

5,6,7,8-tetrahydroindolizin-1-karbonitrilu se hydrolyzuje postupem popsaným v příkladu 24 za použití 0,43 g pecičkového hydroxidu draselného v 9 cn? terc.butylalkoholu. Získaný zbytek (0,25 g) se sloučí s 1,75 g produktu připraveného stejným způsobem v předcházející operaci, načež se sloučený podíl přečistí chromatografií na sloupci 150 g silikagelu o průměru 4 cm, při které se jímají frakce o objemu 50 cn? a jako eluční činidlo se použije ethylacetát. Takto se získá

0,95 g bílého pevného produktu, který se rozetre v 50 cm etheru. Po filtraci, promytí diethyletherem a potom pentanem nerozpustného podílu se získá 0,85 g 2-trifluormethyl-

3-(pyridin-3-yl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizin-1-karboxamidu ve formě bílého prášku tajícího při teplotě 216 °C .

2-Trifluormethyl-3-(pyridin-3-yl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizin-1-karbonitril se připraví následujícím způsobem.

Směs 6 g 2-jod-3-(pyridin-3-yl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizin-1-karbonitrilu, 14 g trifluoracetamidu sodného a • ·

6,9 g jodidu mědného ve 150 cn? N-methylpyrrolidonu se zahřívá pod argonovou atmosférou při teplotě blízké 160 °C po dobu 6,5 hodin. Reakční směs se potom zfiltruje a nerozpustná frakce se promyje 50 cm dichlormethanu. Filtrát se zředí 500 cm vody a 200 cm dichlormethanu. Vyloučená sraženina se odfiltruje a filtrát se dekantuje. Organická fáze se oddělí od vodné fáze a vodná fáze se extrauje dichlormethanem (100 cii? ). Sloučené organické fáze se promyjí vodou (100 cm ), vysuší nad síranem hořečnatým a potom zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě blízké 40 °C , přičemž se získá 24 g černého oleje. Tento zbytek se chromatograf uje na sloupci 500 g silikagelu (0,04-0,0063) o průměru 6 cm. Jako eluční činidlo se použije ethylacetát za celkové- ho tlaku 0,15 MPa, přičemž se jímají frakce o objemu 100 cm Homogenní frakce se sloučí a zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě blízké 40 °C . Takto se získá 5,5 g pevného podílu, který se rozetře ve 150 cn? diethyletheru. Po filtraci a promytí diethyletherem a potom pentanem se získá 3,8 g

2-trifluormethyl-3-(pyridin-3-yl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizin1-karbonitrilu ve formě bílého prášku tajícího při teplotě 180 °C .

2-Jod-3-(pyridin-3-yl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizin-1karbonitril se připraví postupem popsaným v příkladu 25.

Příklad 36

Do suspenze 1,0 kyseliny 6-methyl-5-(pyridin-3-yl)1H,3H-pyrrolo/1,2-c/thiazol-7-karboxylové ve 40 cm^ methanolu se při teplotě okolí zavádí plynný chlorovodík až do nasycení, načež se směs zahřívá k varu po dobu 3 hodin. Získá se kaštanově hnědý roztok. Tento roztok se potom zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě blízké 40 °C , přičemž se získá zbytek, který se rozetře v diethyletheru, přičemž se získá 1,06 g kaštanově hnědého prášku. Tento prášek se

vyjme 20 cn? vody a extrahuje šestkrát vždy 50 cn? diethyletheru, přičemž se udržuje pH vodné fáze na hodnotě 3 a 4 případným přidáním vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného (8%). Organické fáze se sloučí a roztok se postupně promyje 25 cm nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 30 cm vody, vysuší nad síranem hořečnatým a odpaří k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě blízké 30 °C , přičemž se získá bílý zbytek (0,65 g). Tento pevný zbytek se promyje na skleněné fritě třikrát 2 cm diethyletheru, přičemž se získá 0,407 g methyl-6-methyl-5-(pyridin-3-yl)1H, 3H-pyrrolo/1,2-c./thiazol-7-karboxylátu ve formě bílého prášku, který taje při teplotě 91 °C .

Příklad 37

Suspenze 5,2 g kyseliny 6-methyl-5-(pyridin-3-yl)1H, 3H-pyrrolo./1,2-c./thiazol-7-karboxylové a 4,9 g 1,1'-karbonyldiimidazolu ve 100 cm^ tetrahydrofuranu se míchá po dobu 20 hodin při teplotě asi 20 °C . Reakční směs se potom zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě blízké 40 °C a zbytek se vyjme 100 cn? vody. Vytvořený pevný podíl se odstředí přes skleněnou fritu a promyje vodou, nčež se rekrystalizuje z 60 cn? acetonitrilu. Získá se 4,38 g 7-/( imidazolyl) karbonyl./-6-methyl-5- (pyridin-3-yl) -1H, 3Hpyrrolo/1,2-c/thiazolu ve formě béžové zbarvených krystalů, které tají při teplotě 172 °C .

Příklad 38

Suspenze 5,0 g 6-methyl-5-(pyridin-3-yl)-1H,3H-pyrrolo/1,2-c/thiazol-7-karbonitrilu a 4,1 g pecičkového hydroxidu draselného ve 40 cm ethylenglykolu se zahříva na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 16 hodin. Reakční směs se potom zahustí za sníženého tlaku (14 Pa) při teplotě blízké 80 °c , přičemž se získá pevný zbytek. Pevný podíl • · • · · ·· · ···· • ······ · · · ···· · • · ·»· ··· ··· · ·« ··· ·· ··

- 40 3 se vyjme 40 cm vody a okyselí na pH 4 12N kyselinou chlorovodíkovou. Vyloučená sraženina se odfiltruje, promyje vodou a vysuší (4,3 g). Část (1,24 g) takto získaného pevného podílu se rekrystalizuje ze 125 cm acetonitrilu, přičemž se získá 0,49 g kyseliny 6-methyl-5-(pyridin-3-yl)-1H,3H-pyrrolo/1,2-c/thiazol-7-karboxylové ve formě krémově zbarvených krystalů, které tají při teplotě 235 °C (za rozkladu).

6-Methyl-5-(pyridin-3-yl)-1H,3H-pyrrolo/1,2-c/thiazol-

7-karbonitril je popsán v evropské patentové přihlášce EP 0147317.

Příklad 39

K roztoku 2,8 g 2,7-dichlor-3-(2-chlorpyridin-3-yl)-5,6dihydroindolizin-1-karboxamidu ve 300 cín ethanolu se přidá „ 3

500 mg 10% palladia na uhlí v 10 cm ethanolu. Směs se propláchne argonem, načež se probublává plynným vodíkem po dobu 6 hodin. Reakční směs se potom propláchne argonem po dobu 2 hodin, načež se zfiltruje přes skleněnou fritu č.4. Filtrát se zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa) . Zbytek se vyjme 300 cnr vody (pH=2), načež se směs zalkalizuje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (pH=8). Vyloučená bílá sraženina se odfiltruje přes skleněnou fritu č.4 a promyje 2 x 20 cn? vody. Získá se 2,19 g bílého pevného produktu, který se rekrystalizuje z 20 cn? isopropanolu. Takto se získá 1,91 g 2-chlor-3-(2-chlorpyridin-3-yl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizin-1-karboxamidu ve formě bílého pevného produktu tajícího při teplotě 179 °C .

2,7-Dichlor-3-(2-chlorpyridin-3-yl)-5,6-dihydroindolizin-1-karboxamid se připraví nýsledujícím způsobem.

Směs 4,1 g 3-(2-chlorpyridin-3-yl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizin-1-karboxamidu a 6,3 g N-chlorsukcinimidu v 1 litru acetonitrilu se míchá za zahřívání na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu dvou hodin. Reakční směs se zahustí k • ·

suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa) . Přidá se 200 cm nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Sraženina se odfiltruje na skleněné fritě č.4, promyje 2 x 50 cn? vody a vysuší. Získaný pevný produkt se chromatografuje na sloupci

1,7 kg silikagelu (0,02-0,04) o průměru 8,5 cm. Jako eluční soustava se použije směs dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 95:5 za celkového tlaku 0,15 MPa, přičemž se jímájí frakce o objemu 80 cm . Homogenní frakce se sloučí a zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě blízké 40 °C , přičemž se získá 1,4 g pevného produktu, který se rekrystalizuje z 80 cm^ acetonitrilu. Takto se získá 0,84 g 2,7-dichlor-

3-(2-chlorpyridin-3-yl)-5,6-dihydroindolizin-1-karboxamidu ve formě bílého pevného produktu tajícího při teplotě 262 °C .

3-(2-Chlorpyridin-3-yl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizin-

1-karboxamid je popsán v příkladu 4.

Příklad 40

2-Chlor-3-(2-fluorpyridin-3-yl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizin- 1 -karboxamid se připraví postupem popsaným v příkladu 10 z 1,8 g 2-chlor-3-(2-fluorpyridin-3-yl)-5,6,7,8tetrahydroindolizin-1-karbonitrilu a 30 cm 60% kyseliny sírové. Takto se získá 1,3 g 2-chlor-3-(2-fluorpyridin-3-yl)-

5,6,7,8-tetrahydroindolizin-1-karboxamidu ve formě bílého prášku tajícího při teplotě 191 °C .

2-Chlor-3-(2-fluorpyridin-3-yl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizin-1-karbonitril se připraví postupem popsaným v příkladu 39 z 3 g směsi produktů obsahující asi 60 mol.% 2-chlor-

3-(2-fluorpyridin-3-yl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizin-1-karbonitrilu, 20 mol.% 2,7-dichlor-3-(2-fluorpyridin-3-yl)-5,6dihydroindolizin-1-karbonitrilu a 10 mol.% 2-chlor-3-(2-fluorpyridin-3-yl)-5,6-dihydroindolizin-1-karbonitrilu a 0,6 g 10% palladia na uhlí. Takto se získá 1,86 g 2-chlor-3-(2fluorpyridin-3-yl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizin-1-karbonitrilu ve formě bílého prášku tajícího při teplotě 134 • · • · ·· · ♦··· ···· • · · ·· · ···· • ···· · · · · · ··· · · • · · · · ··· ··· · ·· ··· ·· ··

- 42 Směs produktů obsahující 60 mol.% 2-chlor-3-(2fluorpyridin-3-yl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizin-1-karbonitrilu, 20 mol.% 2,7-dichlor-3-(2-fluorpyridin-3-yl)-5,6-dihydroindolizin-1-karbonitrilu a 10 mol.% 2-chlor-3-(2-fluorpyridin-3-yl)-5,6-dihydroindolizin-1-karbonitrilu se připraví postupem popsaným v příkladu 39 ze 3 g 3-(2-fluorpyridin-3yl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizin-1-karbonitrilu a 2,48 g Nchlorsukcinimidu. Takto se získají 3 g směsi obsahující 60 mol.% 2-chlor-3-(2-fluorpyridin-3-yl)-5,6,7,8-tetrahydroindollzin-1-karbonitrilu, 20 mol.% 2,7-dichlor-3-(2-fluorpyridin-

3-yl)-5,6-dihydroindolizin-1-karbonitrilu a 10 mol.% 2-chlor-

3-(2-fluorpyridin-3-yl)-5,6-dihydroindolizin-1-karbonitrilu.

3-(2-Fluorpyridin-3-yl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizin-

1-karbonitril se připraví postupem popsaným v příkladu 5.

Příklad 41

2-Brom-3-(2-chlorpyridin-3-yl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizin1-karboxamid se připraví postupem popsaným v příkladu 2 z

2,29 g 2-brom-3-(2-chlorpyridin-3-yl)-5,6,7,8-tetrahydroindo3 lizin-1-karbonitrilu a 45 cm 12N kyseliny chlorovodíkové (d=1,19). Získá se 0,55 g směsi obsahující 50 mol.% 2-chlor-

3-(2-chlorpyridin-3-yl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizin-1-karboxamidu a 50 mol.% 2-brom-3-(2-chlorpyridin-3-yl)-5,6,7,8tetrahydroindolizin-1-karboxamidu. Směs se rozdělí chromatografií s podkritickou fází na sloupci produktu Kromasil (5 /Um) za použití CC^ pod tlakem 15 MPa při teplotě 35 °C .

Takto se získá 158 mg 2-brom-3-(2-chlorpyridin-3-yl)-

5,6,7,8-tetrahydroindolizin-1-karboxamidu ve formě bílého pevného produktu.

Rf=0,21 (chromatografie na tenké vrstvě silikagelu za použití elučního činidla tvořeného ethylacetátem).

2-Brom-3-(2-chlorpyridin-3-yl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizin- 1 -karbonitril se připraví postupem popsaným v pří9 9

- 43 kladu 9.

Příklad 42

3-(Thiatol-5-yl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizin-7-karboxamid se připraví postupem popsaným v příkladu 1 z 0,05 g

3-(thiazol-5-yl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizin-7-karbonitrilu a 10 cm kyseliny chlorovodíkové. Takto se získá 0,216 g béžové zbarveného prášku tajícího při teplotě 174 °C .

3-(Thiazol-5-yl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizin-7-karbonitril se připraví postupem popsaným v příkladu 1 z 5,1 g kyseliny N-(karbonylthiazol-5-yl)-2-pipekolinové a 3,67 g 2-chlorakrylonitrilu. Takto se získá 0,6 g 3-(thiazol-5-yl)-

5,6,7,8-tetrahydroindolizin-7-karbonitrilu ve formě oleje. Rf=0,76 (chromatografie na tenké vrstvě silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 95:5).

Kyselina N-(karbonylthiazol-5-yl)-2-pipekolinová se připraví následujícím způsobem.

K roztoku 1,15 g pecičkového hydroxidu sodného ve

3 3

150 cm acetonitrilu, 2 cm vody, 2 cm ethanolu se přidá

7,7 g ethyl-N-(karbonylthiazol-5-yl)-pipekolinátu. Směs se míchá při okolní teplotě po dobu 16 hodin. Směs se potom odpaří za sníženého tlaku (2,7 kPa) . Zbytek se vyjme 50 cn? ethylacetátu a 40 cn? vody. Vodná fáze se potom okyselí 27 cm 1N kyseliny chlorovodíkové a extrahuje 2 x 200 cm ethylacetátu. Organická fáze se zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa) . Takto se získá 5,31 g kyseliny N-(karbonylthiazol-5-yl)piperidin-2-karboxylové ve formě oleje.

Rf=0,9 (chromatografie na tenké vrstvě silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí chloroformu, methanolu a amoniaku v objemovém poměru 12:6:1.

« ·

4 4 4 4 4 ···· • ······ 4 · 4 ···· · • 4 4 4 4 ··· • 4*4 4· 444 44 44

-44Ethyl-N-(karbonylthiazol-5-yl)pipekolinát se připraví postupem popsaným v příkladu 1 z 4,4 g ethylpipekolinátu a5,25 g 5-chlorformylthiazolu. Takto se získá 7,7 g ethyl-N(karbonylthiazol-5-yl)pipekolinátu ve formě hnědého oleje. Rf=0,51 (chromatografie na tenké vrstvě silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí dichlormethanu a ethylacetátu v objemovém poměru 55:45).

5-Chlorformylthiazol se připraví z 5 g kyseliny 5-thia- x 3 zolkarboxylové v 80 cm 1 ,2-dichlorethanu. Tato směs se zahřeje na teplotu varu pod zpětným chladičem, načež se k ní po kapkách přidá 34,2 g thionylchloridu. V zahřívání na teplotu varu pod zpětným chladičem se pokračuje ještě po dobu dvou hodin a 30 minut po přídavku a potom ještě po dobu 10 hodin při okolní teplotě. Směs se zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa) . Takto se získá 5,25 g surového 5-chlorformylthiazolu.

Kyselina 5-thiazolkarboxylová se připraví postupem popsaným Erlenmeyer-em a von Meyenburg-em v Helvetica Acta, 29, 204 (1937).

Příklad 43

K roztoku 0,1 g 3-(5-thiazolyl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizinkarboxamidu v 10 cn? acetonitrilu se při teplotě 65 °C po částech přidá 0,05 g N-chlorsukcinimidu. Po 2 hodinách lze pozorovat tvorbu sraženiny. Reakční směs se potom ponechá vychladnout na teplotu asi 20 °C a pevný podíl se odfiltruje a dvakrát promyje 0,5 cm acetonitrilu. Operace se opakuje ještě dvakrát s 0,1 g 3-(4-thiazolyl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizin-1-karboxamidu. Pevné produkty z těchto tří operací se sloučí a chromatografují na sloupci 40 g silikagelu (0,0630,220) o průměru 1,8 cm. Jako eluční soustava se použije směs dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 95:5, přičemž se jímají frakce o objemu 2 cm . Homogenní frakce se sloučí a zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě blízké 40 °_{c f} přičemž se získá bílý pevný produkt, který se vyj• ·

- 45 me diethyletherem a potom zfiltruje a vysuší na vzduchu. Takto se získá 0,12 g 2-chlor-3-(5-thiazolyl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizin-1-karboxamidu ve formě bílého pevného produktu, který taje při teplotě 227 °C .

3-(5-thiazolyl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizin-1-karboxamid se připraví postupem popsaným v příkladu 42.

Příklad 44

Kyselina 2-methyl-3-(pyridin-3-yl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizin- 1 -karboxylové se připraví následujícím způsobem.

K roztoku 1,2 g methyl-2-methyl-3-(pyridin-3-yl)3

5,6,7,8-tetrahydroindolizin-1-karboxylatu ve 20 cm ethanolu se přidá 1,46 g pecičkového hydroxidu draselného ve 20 cm vody. Směs se potom zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 20 hodin. Směs se potom zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa). Olejovitý zbytek se vyjme 100 cm vody a pro3 myje 4 x 20 cm dichlormethanu. Vodná fáze se zfiltruje a potom ochladí a okyselí 1N vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové až k dosažení hodnoty pH 3 až 4. Pevný podíl se odfiltru_v 3 je za použiti skleněné frity č.4 a potom promyje 4 x 30 cm _{z z z} 3 vody. Získaný pevný produkt se rekrystalizuje z 95 cm směsi ethanolu a vody v objemovém poměru 60:40. Takto se získá 0,71 g kyseliny 2-methyl-3-(pyridin-3-yl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizin- 1 -karboxylové ve formě bílého prášku, který taje při teplotě 250 °C .

Methyl-2-methyl-3-(pyridin-3-yl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizin- 1 -karboxylát se připraví postupem popsaným v příkladu 1 z 2,56 g sodné soli kyseliny N-nikotinoylpiperidin-2karboxylové a 7,16 g 2-brom-2-methylbutenoátu. Takto se získá

1,2 g methyl-2-methyl-3-(pyridin-3-yl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizin- 1 -karboxylátu ve formě oranžového oleje.

Rf=0,25 (chromatografie na tenké vrstvě silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí dichlormethanu a ethyl• ·

• · · · · ·· • · · · · · · · · · • · · · · · ·· ··· ·· ··

- 46 acetátu v objemovém poměru 8:2).

Sodná sůl kyseliny N-nikotinoylpiperidin-2-karboxylové se připraví postupem popsaným v příkladu 1 z 89 g ethyl-N-nikotinoylpiperidin-2-karboxylátu a 45 g hydroxidu sodného. Takto se získá 16,2 g sodné soli kyseliny N-nikonoylpiperidin-2-karboxylové ve formě krémově zbarveného prášku.

Rf=0,49 (chromatografie na tenké vrstvě silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí chloroformu, methanolu a amoniaku v objemovém poměru 12:6:1.

Ethyl-N-nikotinoylpiperidin-2-karboxylát se připraví postupem popsaným v evropské patentové přihlášce 118321.

Příklad 45

K suspenzí 0,51 g methyl-3-(pyridin-3-yl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizin-1-karboxylátu v 10 cm ethylacetátu se za míchání přidá 0,36 g N-bromsukcinimidu. Směs se ponechá za míchání po dobu pěti dnů. Reakční směs se potom zfiltruje a roztok se zahustí za sníženého tlaku (2, 7 kPa) při teplotě blízké 40 °C . Zbytek se vyjme 10 cm³ vody. Takto vyloučená sraženina se odfiltruje, promyje vodou a vysuší na vzduchu. Takto se získá 0,58 g požadovaného produktu ve formě béžové zbarveného prášku tajícího při teplotě 140 °C .

Methyl-3-(pyridin-3-yl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizin1-karboxylát může být připraven následujícím způsobem.

K roztoku 3,01 g paratoluensulfonylchloridu v 17 cm dichlormethanu se přidá 1,33 g methylpropionátu. Za míchání se potom pomalu přidá roztok triethylaminové soli kyseliny N-nikotinoylpiperidin-2-karboxylové v 17 cm dichlormethanu, přičemž uvedená sůl byla připravena z 3,38 g kyseliny N-nikotinoylpi, 3 peridin-2-karboxylove a 2 cm triethylaminu. Potom se pozvolna přidá 2,3 cm^ triethylaminu. Směs se udržuje za míchání přes

φ « φφφ φ φ φφφ · φφ φφφ · * · · noc při teplotě okolí. Reakční směs se zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě blízké 40 °C . Takto se získá zbytek, který se vyjme 25 cm ethylacetátu a zfiltruje. Filtrát se zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě blízké 40 °C . Zbytek se znovu vyjme 25 cm^ ethylacetátu a zfiltruje, načež se filtrát zahustí k suchu. Získaný zbytek se rekrystalizuje z 15 cm diethyletheru. Pevný podíl se odfiltruje a vysuší na vzduchu. Takto se získá 1,1 g methyl-3-(pyridin-3yl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizin-1-karboxylátu ve formě krémově zbarveného pevného produktu tajícího při teplotě 122 °C a obsahujícího asi 5 % methyl-3-(pyridin-3-yl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizin- 2-karboxylátu.

Kyselina N-nikotinoylpiperidin-2-karboxylová se připraví postupem popsaným v evropské patentové přihlášce 118321.

Příklad 46 kyselina 2-chlor-3-(pyridin-3-yl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizin- 1 -karboxylové se připraví postupem popsaným v příkladu 44 z 0,9 g methyl-2-chlor-3-(pyridin-3-yl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizin- 1 -karboxylátu. Takto se získá 0,72 g kyseliny 2-chlor-3-(pyridin-3-yl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizin-1-karboxylové ve formě bílého prášku.

Rf=0,43 (chromatografie na tenké vrstvě silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 9:1.

Methyl-2-chlor-3-(pyridin-3-yl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizin-1-karboxylát se připraví postupem popsaným v příkladu 39 z 1,4 g methyl-2,7-dichlor-3-(pyridin-3-yl)-5,6-dihydroindolizinkarboxylátu a 0,28 g 10% palladia na uhlí. Takto se získá 0,9 g methyl-2-chlor-3-(pyridin-3-yl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizin-1-karboxylátu ve formě béžové zbarveného prášku tajícího při teplotě 111 °C .

• · *t • · · β • · · · • 9 · · · • · · • · · ·

Methyl-2,7-dichlor-3-(pyridin-3-yl)-5,6-dihydroindolizin-1-karboxylát se připraví postupem popsaným v příkladu 39 z 1 g methyl-3-(pyridin-3-yl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizin1-karboxylátu a 1,56 g N-chlorsukcinimidu. Takto se získá 0,7 g methyl-2,7-dichlor-3-(pyridin-3-yl)-5,6-dihydroindolizin1-karboxylátu ve formě oranžového oleje.

Rf=0,33 (chromatografie na tenké vrstvě silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí dichlormethanu a ethylacetátu v objemovém poměru 8:2.

Methyl-3-(pyridin-3-yl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizin1-karboxylát se připraví postupem popsaným v příkladu 45.

Příklad 47

K roztoku 0,34 g methyl-2-brom-3-(pyridin-3-yl)-5,6,7,8tetrahydroindolizin-1-karboxylátu v methanolu se při teplotě 20 °C přidá za míchání 1 cm³ 5N vodného roztoku hydroxidu sodného. Oranžový roztok se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 15 hodin. Rozpouštědlo se potom odpaří za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě blízké 40 °C . Zbytek _z 3 se vyjme 10 cm vody okyselené na hodnotu pH 3 0,2 cm 12N ky- seliny chlorovodíkové a é,5 cm 1N kyseliny octové. Vyloučená sraženina se odfiltruje, promyje vodou a potom vysuší na vzduchu. Takto se získá 0,29 g kyseliny 2-brom-3-(pyridin-3-yl)-

5,6,7,8-tetrahydroindolizin-1-karboxylové ve formě krémově zbarveného prášku, který taje za rozkladu při teplotě vyšší než 260 °C .

Příklad 48

2-Chlor-3-(N-oxidpyridin-3-yl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizin- 1 -karboxamid se připraví následujícím způsobem.

K suspenzi 1,5 g 2-chlor-3-(pyridin-3-yl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizin- 1 -karboxamidu ve 300 cm3 _ethanolu se přidá 3,8

4 • 4 • ·

4·4· g kyseliny metachlorperoxybenzoové. Směs se udržuje za míchání při teplotě okolí po dobu 5 hodin, načež se promyje 2 x 100 cm nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa). Zbytek se chromatografuje na sloupci 450 g silikagelu (0,04-0,02) o průměru 4 cm. Jako eluční soustava se použije směs dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 95:5, přičemž se jímají frakce o objemu 25 cm . Homogenní frakce se sloučí a zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa). Takto se získá 1,07 g pevného produktu, který se rekrystalizuje jednou z 20 cm isopropyletheru a podruhé z 80 cm ethanolu. Takto se získá 0,74 g 2-chlor-3-(N-oxidpyridin-3-yl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizin-1-karboxamidu ve formě bílého prášku.

Rf=0,24 (chromatografie na tenké vrstvě silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 90:10).

Příklad 49

6-Chlor-5-(pyridin-3-yl)-2,3-dihydropyrrolizin-7-karboxamid se připraví postupem popsaným v příkladu 45 z 0,45 9 5-(pyridin-3-yl)-2,3-dihydropyrrolizin-7-karboxamidu a 0,29 g N-chlorsukcinimidu. Takto se získá 0,27 g požadovaného produktu ve formě béžově zbarveného produktu, který taje při teplotě 215 °C .

Kyselina 5-(pyridin-3-yl)-2,3-dihydropyrrolizin-7-karboxylová může být připravena následujícím způsobem.

Suspenze 2,5 g 5-(pyridin-3-yl)-2,3-dihydropyrrolizin7-karbonitrilu a 3,4 g pecičkového hydroxidu draselného ve cm terč.butanolu se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin. Směs se potom ochladí na teplotu asi 25 °C a zředí 50 cnr vody, načež lze pozorovat pozvolnou krystalizaci. Po 15 hodinách se krystaly odfiltrují, promyjf vodou a vysuší na vzduchu. Takto se získá 1,14 g kyseliny • · • · · · · φ φφφφ • φφφφ®· · φ · φ φ φ · · • · φφ» φφφ •·· · · φ φφφ φφ φφ

5-(pyridin-3-yl)-2,3-dihydropyrrolizin-7-karboxylové ve formě bílého pevného produktu, který taje při teplotě 210 °C .

5-(Pyridin-3-yl)-2,3-dihydropyrrolizin-7-karbonitril se připraví postupem popsaným v příkladu 45 z 5,0 g N-nikotinoylpropinu a 2,19 g 2-chlorakrylonitrilu. Takto se získá

2,6 g požadovaného produktu ve formě béžové zbarveného pevného produktu, který taje při teplotě 136 °C .

Příklad 50

1-Acetyl-3-(pyridin-3-yl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizin se připraví následujícím způsobem.

K roztoku 8,1 g methyl-2-(methoxykarbonyl)-3-ΟΧΟ-3/3-( pyridin-3-yl)-5,6,7,8-tetrahydro-1-indolizinyl)propioná3 , 3 tu ve 20 cm destilované vody se po kápkách prida 9,3 cm ky3 _{z z} seliny octové a potom ještě 1,2 cm koncentrované kyseliny sirové. Směs se potom zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 20 hodin, načež se ochladí na okolní teplotu, zředí se 60 cm destilované vody a zfiltruje přes papírový filtr. Filtrát se ochladí na ledové lázni, načež se k němu po kapkách přidá 27,5 cm 10N vodného roztoku hydroxidu sodného až k dosažení hodnoty pH 11. Rezultující dvoufázová směs se potom čtyřikrát extrahuje 100 cm ethylacetátu. Organické extrakty se sloučí a promyjí 70 cm destilované vody, načež se vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa). Získaný pevný produkt se chromatografuje na sloupci 200 g silikagelu (0,02-0,05). Jako eluční soustava se použije směs ethylacetátu a cyklohexanu v objemovém poměru 50:50, přičemž se eluce provádí za celkového tlaku 0,14 MPa a jímají se frakce o objemu 40 cm . Homogenní frakce se sloučí a zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa), přičemž se získá 3,3 g bílého produktu, který se rekrystalizuje z 20 cm isopropyletheru a cm ethanolu. Takto se získá 2,1 g 1-acetyl-3-(pyridin-3-yl)5,6,7,8-tetrahydroindolizinu ve formě bílých krystalů tají-

- 51 cích při teplotě 109 °C .

Methyl-2-(methoxykarbonyl)-3-oxo-3-/3-(pyridin-3-yl)-

5,6,7,8-tetrahydro-1-indolizinyl/propionát se připraví následujícím způsobem.

„ „ 3

K suspenzi 1,4 g chloridu horečnatého v 16 cm aceto3 nitrilu se pod argonovou atmosférou přidá po kapkách 6,8 cm triethylaminu a po 5 minutách ještě 2,9 cm dimethylmalonátu. Re_zultující bílá suspenze se potom míchá při okolní teplotě pod argonovou atmosférou po dobu jedné hodiny. K této suspenzi se kanylou přidá předběžně připravená suspenze 6,3 g chloridu kyseliny 3-(pyridin-3-yl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizin-1-karboxylove ve 36 cm acetonitrilu, ke které se přidá 2,8 cm triethylaminu. Rezultující cihlově červená suspenze se potom míchá při okolní teplotě pod argonovou atmosférou po dobu 18 hodin, načež se ochladí na teplotu 0 °C a potom se k ní přidá po kap3 kách 7 cm koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Rezultující ,

směs se zředí 15 cm destilované vody a dekantuje, načež se vodná fáze šestkrát extrahuje 50 cm dichlormethanu. Organické extrakty se sloučí a vysuší nad síranem horečnatým a potom zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa). Takto se získá 8,1 g methyl-2-(methoxykarbonyl)-3-OXO-3-/3-(pyridin-3-yl)-5,6,7,8tetrahydro-1-indolizinyl/propinátu ve formě béžové zbarveného krystalického produktu, tajícího při teplotě 146 °C .

Rf=0,65 (chromatografie na tenké vrstvě silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí methanolu a dichlormethanu v objemovém poměru 10:90.

Chlorid kyseliny 3-(pyridin-3-yl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizin- 1 -karboxylové se připraví následujícím způsobem.

K suspenzi 4,8 g kyseliny 3-(pyridin-3-yl)-5,6,7,83 tetrahydroindolizin-1-karboxylové ve 120 cm chloroformu se po kapkách přidá 4,3 cm thionylchloridu a potom ještě několik kapek dimethylformamidu. Rezultující suspenze se potom míchá při okolní teplotě po dobu 16 hodin (pozvolné uvolňování • ·

- 52 plynu), načež se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem (75 °C ) po dobu jedné hodiny, po kteréžto době již k uvolňování plynu nedochází. Suspenze se potom ochladí na okolní teplotu a potom zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa), načež se dvakrát vyjme dichlormethanem prostým ethanolu a potom zahustí stejným způsobem. Takto se získá 5,4 g chloridu kyseliny

3-(3-pyridyl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizin-1-karboxylové ve formě nazelenalého pevného produktu.

Rf=0,44 (chromatografíe na tenké vrstvě silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí methanolu a dichlormethanu v objemovém poměru 10:90.

Kyselina 3-(pyridin-3-yl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizin1-karboxylová je popsána v evropské patentové přihlášce EP 147317.

Příklad 51

1-Acetyl-2-brom-3-(pyridin-3-yl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizin se připraví postupem popsaným v příkladu 23 z 1,2 g 1acetyl-3-(pyridin-3-yl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizinu a 1,1 g N-bromsukcinimidu. Takto se získá 0,6 g 1-acetyl-2-brom-3(pyridin-3-yl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizinu ve formě bílých krystalů tajících při teplotě 163 °C .

Příklad 52

1-Acetyl-2-chlor-3-(pyridin-3-yl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizin se připraví postupem popsaným v příkladu 39 z 1,7 g

1- acetyl-2,7-dichlor-3-(pyridin-3-yl)-5,6-dihydroindolizinu a 0,09 g 10% palladia na uhlí. Takto se získá 0,05 g 1-acetyl-

2- chlor-3-(pyridin-3-yl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizinu ve formě bělavého krystalického produktu tajícího při teplotě 115 °C .

1-Acetyl-2,7-dichlor-3-(pyridin-3-yl)-5,6-dihydroindolizin se připraví postupem popsaným v příkladu 39 z 1,2 g

1-acetyl-3-(pyridin-3-yl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizinu a 2,2 g • · ··· ···· *··· ··· * · · ···· • ······ · · · ···· · • · · · · · · · *·· < «· · «· « · »·

- 53 N-chlorsukcinimidu. Takto se získá 1,7 g 1-acetyl-2,7-dichlor-3-(pyridin-3-yl)-5,6-dihydroindolizinu ve formě žlutého krystalického produktu.

Rf=0,25 (chromatografie na tenké vrstvě silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí methanolu a dichlormethanu v objemovém poměru 5:95.

Příklad 53

2-Methoxy-3-(pyridin-3-yl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizin1-karboxamid se připraví postupem popsaným v příkladu 24 z

1,4 g 2-methoxy-3-(pyridin-3-yl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizin-

1-karboxamidu a 1,6 g hydroxidu draselného. Takto se získá

1,1 g 2-methoxy-3-(pyridin-3-yl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizin1-karboxamidu ve formě nažloutlých krystalů tajících při teplotě 186 °C .

2-Methoxy-3-(pyridin-3-yl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizin-

1- karbonitril se připraví postupem popsaným v příkladu 1 z 8,0 g kyseliny N-nikotinoylpiperidin-2-karboxylové a 31,6 g

2- brom-3-methoxyakrylonitrilu. Takto se získá 1,4 g 2-methoxy-

3- (pyrídin-3-yl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizinu ve formě bělavého krystalického produktu, který taje při teplotě 159 °C .

Kyselina N-nikotinoylpiperidin-2-karboxylová se připraví postupem popsaným v evropské patentové přihlášce EP 118321.

2-Brom-3-methoxyakrylonitril ge popsán v japonské patentové přihlášce 116650.

Příklad 54

2-Kyano-3-(pyridin-3-yl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizin1-karboxamid se připraví způsobem popsaným v příkladu 11 z

2,12 g 2-kyano-3-(pyridin-3-yl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizin1-acetonitrilu a 1,69 g vodného roztoku hydroxidu draselného.

• ·

- 54 Takto se získá 0,72 g 2-kyano-3-(pyridin-3-yl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizin-1-karboxamidu ve formě bílého pevného produktu, který taje při teplotě 244 °C .

2-Kyano-3-(pyridin-3-yl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizin1-karbonitril se připraví postupem popsaným v příkladu 15 z 19,3 g směsi obsahující asi 35 mol.% 3-(pyridin-3-yl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizin-1-karbonitrilu a 65 mol.% 3-(pyridin-3-yl)~

5.6.7.8- tetrahydroindolizin-2-karbonitrilu a 36,6 g sulfonylisokyanátchloridu. Takto se získá 2,8 g 2-kyano-3-(pyridin-3-yl)-

5.6.7.8- tetrahydroindolizin-1-karbonitrilu ve formě pevného bílého produktu tajícího při teplotě 178 °C .

Směs asi 35 mol.% 3-(pyridin-3-yl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizin-1-karbonitrilu a 65 mol.% 3-(pyridin-3-yl)-5,6,7,8tetrahydroindolizin-2-karbonitrilu je popsána v evropské patentové přihlášce 124384.

Příklad 55

K roztoku 3 g 2,7-dichlor-3-(2-methylpyridin-3-yl)3

5,6-dihydroindolizin-1-karboxamidu ve 250 cm ethanolu se přidá 25 cm kyseliny octové. Potom se přidá 500 mg 10% palla3 dia na uhlí v 10 cm ethanolu. Směs se propláchne argonem a potom se probublává vodíkem po dobu jedné hodiny a 30 minut. Hydrogenační směs se potom propláchne argonem po dobu dvou hodin, načež se zfiltruje přes skleněnou fritu č.4. Filtrát se zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa). Zbytek se vyjme 300 cm vody (pH 4), načež se směs zalkalizuje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (pH 8). Získaná bílá sraženina se odfiltruje za použití skleněné frity č.4 a potom promyje 2 x 20 cm vody. Získá se 2,69 g bílého pevného produktu, který se chromatografuje na sloupci 45 g silikagelu (0,02-0,04) o průměru 3,6 cm. Jako eluční soustava se použije směs dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 90:10, přičemž se jímají frakce o objemu 10 cm . Frakce 7 az 16 se sloučí a zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa). Takto se • ·

- 55 získá 2,37 g světležlutého pevného produktu, který se rekrystalizuje ze 40 cm isopropanolu. Takto se získá 0,945 g 2-chlor-3-(2-methylpyridin-3-yl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizin1-karboxamidu ve formě bílého pevného produktu, který taje při teplotě 195 °C .

2,7-Dichlor-3-(2-methylpyridin-3-yl)-5,6-dihydroindolizin-1-karboxamid se připraví následujícím způsobem.

Směs 21,85 g 3-(2-methylpyridin-3-yl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizin-1-karboxamidu a 34,24 g N-chlorsukcinimidu v

1,5 litru acetonitrilu se míchá za zahřívání na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin. Reakční směs se zahustí 3 k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa). Přidá se 200 cm nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Vyloučená sraženina se 3 odfiltruje za použití skleněné frity č.4, promyje 2 x 50 cm vody a vysuší. Získaný pevný podíl se chromatografuje na sloupci 1,7 kg silikagelu (0,02-0,04) o průměru 8,5 cm. Jako eluční soustava se použije směs dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 95:5 za celkového tlaku 0,15 MPa, přičemž se jímají frakce o objemu 100 cm . Homogenní frakce se sloučí a zahusti za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě blízké 40 °C , přičemž se získá 5,6 g hnědého pevného produktu, který se rekrystali3 _z zuje z 250 cm acetonitrilu. Takto se získá 5,42 g 2,7-dichlor-3-(2-methylpyridin-3-yl)-5,6-dihydroindolizin-1-karboxamidu ve formě bílého pevného produktu tajícího při teplotě 223 °C .

3-(2-Methylpyridin-3-yl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizin-

1-karboxamid se připraví postupem popsaným v příkladu 11 z 23,3 g 3-(2-methylpyridin-3-yl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizin1-karbonitrilu a 33 g hydroxidu draselného. Takto se získá 21,85 g 3-(2-methylpyridin-3-yl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizin1-karboxamidu ve formě bílého pevného produktu tajícího při teplotě 244 °C .

3-(2-Methylpyridin-3-yl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizin-

1-karbonitril se připraví postupem popsaným v příkladu 1 z • · • ·

- 56 39,66 g sodné soli kyseliny N-(2-methylnikotinoyl)piperidin2-karboxylové a 14,1 g 2-chlorakrylonitrilu. Takto se získá 19,38 g 3-(2-methylpyridin-3-yl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizin1-karbonitrilu ve formě bílého pevného produktu tajícího při teplotě 154 °C .

Sodná sůl kyseliny N-(2-methylnikotinoyl)piperidin-2karboxylové se připraví postupem popsaným v příkladu 1 z 56,24 g ethyl-N-(2-methylnikotinoyl)piperidin-2-karboxylátu a 8 g hydroxidu sodného. Takto se získá 39,66 g sodné soli kyseliny N-(2-methylnikotinoyl)piperidin-2-karboxylové ve formě bílého pevného produktu tajícího při teplotě 150 °C .

Ethyl-N-(2-methylnikotinoyl)piperidin-2-karboxylát se připraví následujícím způsobem.

K suspenzi 82,4 g ethyl-piperidin-2-karboxylátu v . .

500 cm dichlormethanu se prida 150,8 g 1 -(3-dimethylammopropyl)-3-ethylkarbodiimid-hydrochloridu a 60,3 g 1-hydroxybenzotriazol-hydrátu. Roztok zůstane mléčný, načež se k němu přidá 45 g kyseliny 2-methylnikotinové. Roztok se stane čirým a přidá se k němu 161 cm triethylaminu. Směs se udržuje za míchání při teplotě okolí přes noc. Reakční směs se potom hydrolyzuje jedním litrem vody a organická fáze se promyje 2 x 1 litrem vody. Organická fáze se potom vysuší nad síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku (2,7 kPa). Získaný olej se chromatograf u je na sloupci 900 g silikagelu (0,04-0,02) o průměru 8 cm. Jako eluční činidlo se použije ethylacetát, přičemž se jímají frakce o objemu 70 cín . Homogenní frakce se sloučí a zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa). Takto se získá 81,86 g ethylN-(2-methylnikotinoyl)piperidin-2-karboxylátuve formě bezbarvého oleje.

Rf=0,21 (chromatografie na tenké vrstvě silikagelu za použití elučního činidla tvořeného ethylacetátem).

Příklad 56

Za použití postupů popsaných ve výše uvedených příkladech • ·

se připraví následující sloučeniny:

2-fluor-3-(pyridin-3-yl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizin-1-karboxamid,

2-fluor-3-(2-chlorpyridin-3-yl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizin-

1- karboxamid,

2- fluor-3-(2-fluorpyridin-3-yl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizinkarboxamid,

2-fluor-3-(thiazol-5-yl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizin-1-karboxamid,

6-fluor-5-(pyridin-3-yl)-2,3-dihydropyrrolizin-7-karboxamid,

2-fluor-3-(pyridin-3-yl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizin-1-acetyl.

Claims (13)

1. PATENTOVÉ

   NÁROKY

   Použití pyrrolových derivátů obecného vzorce I ve kterém

   Het znamená kruh kondenzovaný s pyrrolem tak, že tvoří pyrrolothiazolový kruh, 5,6,7,8-tetrahydroindolizinový kruh, dihydropyrrolothiazinový kruh nebo dihydropyrrolizinový kruh, znamená karboxamidovou skupinu, kyano-skupinu, karboxyskupi.nu, alkyloxykarbonylovou skupinu, acylovou skupinu nebo imidazolylkarbonylovou skupinu,

   R₂ znamená atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, trihalogenmethylovou skupinu nebo kyano-skupinu, znamená atom vodíku, atom halogenu, hydroxy-skupinu nebo alkylovou skupinu a

   Heť znamená pyridylovou skupinu, pyridyl-N-oxidovou skupinu nebo thiazolylovou skupinu, přičemž alkylové nebo acylové skupiny jsou přímé nebo rozvětvené a obsahují 1 až 4 uhlíkové atomy a alkenylové skupiny jsou přímé nebo rozvětvené a obsahují 2 až 4 uhlíkové atomy, jakož i jejich solí, když tyto soli existují, pro přípravu léčiva určeného pro léčení onemocnění, při kterých působí nádorový nekrózový faktor TNF.
2. 2. Použití podle nároku 1,vyznačené tím, že pyrrolovým derivátem je 2-brom-3-(pyridin-3-yl)-5,6,7,8tetrahydroindolizin-1-karboxamid.
3. 3. Použití podle nároku 1,vyznačené tím, že pyrrolovým derivátem je 2-chlor-3-(pyridin-3-yl)-5,6,7,8tetrahydroindolizin-1-karboxamid.
4. 4. Použití podle nároku 1,vyznačené tím, že pyrrolovým derivátem je 2-chlor-3-(2-chlorpyridin-3-yl)-
5. 5,6,7,8-tetrahydroindolizin-1-karboxamid.

   5. Použití podle nároku 1,vyznačené tím, že pyrrolovým derivátem je 2-chlor-3-(2-fluorpyridin-3-yl)-

   5,6,7,8-tetrahydroindolizin-1-karboxamid.
6. 6. Použití podle nároku 1,vyznačené tím, že pyrrolovým derivátem je 2-kyano-3-(pyridin-3-yl)-5,6,7,8tetrahydroindolizin-1-karboxamid.
7. 7. Pyrrolový derivát obecného vzorce I (I) ve kterém

   a) Het, Heť, a R^ ^mají významy uvedené v nároku 1 a R₁ znamená alkoxykarbonylovou skupinu nebo acylovou ^{ιιιίΙΜΙί>}·^ι*»^ι··Ι·***·^,~ΜΙ'Μ R ' JMLtXl-ťJ·

   SUBSTITUTE SHEET • ♦ · ·

   - 60 skupinu obsahující 1, 3 nebo 4 uhlíkové atomy nebo imidazolylkarbonylovou skupinu,

   b) Het, Heť, R.| a mají významy uvedené v nároku 1 a R2 znamená alkenylovou skupinu, trihalogenmethylovou skupinu nebo kyano-skupinu,

   c) Het, R^, R2 a R3 mají významy uvedené v nároku 1 a Heť znamená 4-pyridylovou skupinu nebo 2-pyridylovou skupinu nebo také Het, R₁ a R2 mají významy uvedené v nároku 1, R^ znamená atom halogenu nebo hydroxy-skupinu a Heť znamená 3-pyridylovou skupinu nebo 5-thiazolylovou skupinu,

   d) Heť, R2 a R^ mají významy uvedené v nároku 1, R^ znamená karboxy-skupinu nebo acetylovou skupinu a Het kondenzovaný s pyrrolovým jádrem znamená 2,3-dihydro-

   1H-pyrrolizinový kruh, jakož i jeho soli, když tyto soli existují.
8. 8. Pyrrolový derivát obecného vzorce I, ve kterém R^ zna- mená karboxamidovou skupinu, kyano-skupinu, karboxy-skupinu nebo acetylovou skupinu a R^ znamená atom vodíku a kterým je

   3- (pyridin-4-yl )-5,6,7,8-tetrahydroindolizin-1 -karboxamid,

   2- brom-3-(pyridin-4-yl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizin-1-karboxamid, 6-brom-5 - (pyridin-3-yl) -1H, 3H-pyrrolo./1, 2-c./thiazol-7karbonitril, 6-methyl-5-(thiazol-5-yl)-1H,3H-pyrrolo/1,2-c/thiazol-7-karboxamid, 2-brom-3-(pyridin-3-yl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizin-1-karbonitril, 2-brom-3-(pyridin-3-yl)-5,6,7,8tetrahydroindolizin-1-karboxamid, 2-jod-3-(pyridin-3-yl)-

   5,6,7,8-tetrahydroindolizin-1-karboxamid, 2-methyl-3-(pyridin-

   3- yl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizin-1-karbonitril, 2-methyl-3(pyridin-3-yl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizin-1-karboxamid, 2ethyl-3- (pyridin-3-yl )-5,6,7,8-tetrahydroindolizi.n-1 -karbonitril , 2-chlor-3-(pyridin-3-yl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizin1-karboxamid, kyselina 6-methyl-5-(pyridin-3-yl)-1H,3H-pyrrolo/1,2-c/thiazol-7-karboxylové, 3-(thiazol-5-yl)-5,6,7,8tetrahydroindolizin-7-karbonitril, kyselina 2-methyl-3-(pyri- • · din-3-yl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizin-1-karboxylové, kyselina 2-chlor-3-(pyridin-3-yl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizin1-karboxylové, kyselina 2-brom-3-(pyridin-3-yl)-5,6,7,8tetrahydroindolizin-1-karboxylové, 6-chlor-5-(pyridin-3-yl)2,3-dihydropyrrolizin-7-karboxamid, 1-acetyl-3-(pyridin-3-yl)-

   5,6,7,8-tetrahydroindolizin nebo 1-acetyl-2-brom-3-(pyridin-

   3-yl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizin.
9. 9. ^ Pyrrolový derivát podle nároku 8, kterým je 2-brom-

   3^_(pyridin-3-yl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizin-1-karboxamid.
10. 10. Pyrrolový derivát podle nároku 8, kterým je 2-chlor3“(pyridin-3-yl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizin-1-karboxamid.
11. 11. Způsob přípravy pyrrolového derivátu podle nároku 2, vyznačený tím, že se akrylový derivát obecného vzorce II (II) ve kterém má výše uvedený význam a R'znamená kyano-skupinu nebo acylovou skupinu a Hal znamená atom halogenu, výhodně atom chloru, uvede v reakci s kyselinou obecného vzorce III, (III) ve kterém Het a Heť-R^ mají výše uvedené významy, načež se získaný produkt případně hydrolyzuje buď na amid nebo kyselinu obecně známými postupy, které neatakují zbytek molekuly, načež se získaná kyselina případně převede na ester za vzniku • · • · derivátu, ve kterém R₁ znamená alkyloxykarbonylovou skupinu, nebo se získaná kyselina případně převede na imidazolový derivát působením karbonyldiimidazolu za vzniku derivátu, ve kterém R^ znamená imidazolylkarbonylovou skupinu, načež se případně oxiduje pyridylová skupina ve významu Heť v přípaže, že má být získán produkt, ve kterém Heť znamená pyridylN-oxidovou skupinu, a získaný produkt se případně převede na sůl.
12. 12_. Farmaceutická kompozice, vyznačená tím, že obsahuje alespoň jeden pyrrolový derivát obecného vzorce (I) ve kterém R₁, R2, R^, Het a Heť mají významy uvedené v nároku 2 nebo také

    a) Het má výše uvedený význam, Heť znamená 3-pyridylovou skupinu nebo 5-thiazolylovou skupinu, znamená kyanoskupinu, R2 znamená atom vodíku, atom halogenu nebo alkylovou skupinu a R^ znamená atom vodíku nebo

    b) Heť, R2 a R^ mají výše uvedené významy v a), R^ znamená karboxy-skupinu nebo acetylovou skupinu a Het kondenzovaný s pyrrolovým jádrem znamená 1H,3H-pyrrolo- /1,2-c/thiazolový kruh, 5,6,7,8-tetrahydroindolizi.nový kruh, 1,2-dihydro-4H-pyrrolo/1,2-c/thiazinový kruh, jakož i jejich soli, když tyto soli existují, případně v kombinaci s kompatibilním a farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo kompatibilní farmaceuticky přijatelnou přísadou.
13. 13. Kombinace obsahující pyrrolový derivát podle nároku 1 a činidlo, o kterém je známo, že má antiretrovirální účinnost.