CZ382997A3

CZ382997A3 - Použití sloučenin k přípravě farmaceutického prostředku pro minimalizaci účinku ztráty kostní hmoty a farmaceutický prostředek s obsahem těchto sloučenin

Info

Publication number: CZ382997A3
Application number: CZ973829A
Authority: CZ
Inventors: Steven Anthony Fontana; George Joseph Cullinan
Original assignee: Eli Lilly And Company
Priority date: 1995-06-06
Filing date: 1996-06-05
Publication date: 1998-09-16
Also published as: PL323935A1; TW372969B; NO975581L; EP0747054B1; WO1996039138A1; DE69623074T2; EA000763B1; DE69623074D1; AU6043096A; US5599822A; IL118590A0; BR9608389A; CO4700446A1; KR19990022498A; HUP9900849A3; CN1192145A; ZA964778B; NO975581D0; IL118590A; EP0747054A3

Description

(57) Anotace:

Použití sloučeniny vzorce II nebo farmaceuticky přijatelné soli této sloučeniny, se sloučeninou obecného vzorce I ve kterém každý R¹ je nezávisle na sobě -H, -OH, -O/Ci-4alkyl/, OCOCeHs, -OCO/Ci-ealkyl/ nebo -OSO2/C4ealkyl/ a R² je 1-piperidylová skupina, 1pyrrolidinylová skupina, methyl-1-pyrrolidinylová skupina, dimethyl-l-pyrrolidinylová skupina, 4-morfolinoskupina, dimethylaminoskupina, diethylaminoskupina nebo 1-hexamethyleniminoskupina, nebo její farmaceuticky přijatelné soli, a popřípadě též kostního anabolika, pro přípravu farmaceutického prostředku pro minimalizaci účinku ztráty kostní hmoty. Jsou též popsány farmaceutické prostředky obsahující výše uvedené látky, vhodné ke zde popsanému účelu.

(I) (II) • · · · · · • ·

Použití sloučenin k přípravě farmaceutického prostředku pro minimalizaci účinku ztráty kostní hmoty a farmaceutický prostředek s obsahem těchto sloučenin

Oblast techniky

Tento vynález se týká oblastí farmakologie a farmaceutické chemie a poskytuje způsoby minimalizace ztráty kostní hmoty vyvolané podáváním některých farmaceutických látek a jejich farmaceutických prostředků.

Dosavadní stav techniky

Danazol (Danocrine^R, Sterling), pregna-2,4-dien-20inol[2,3-d]isoxazol-17-ol je anabolický steroidní derivát ethisteronu klasifikovaný jako látka potlačující činnost předního laloku hypofýzy s mírnými androgenními vedlejšími účinky. Jako takový může danazol způsobovat maskulinizaci, přičemž působí jako znamenitý inhibitor tvorby estrogenu. Při použiti k léčbě endometriózy a dalších endokrinních poruch [viz například Drugs, 19, 321-327 (1980)] podávání danazolu vyvolává, zejména u žen s estrálním cyklem, postmenopausální stav a jeho doprovodné patologické jevy, zejména ztrátu kostní hmoty.

U osob trpících přirozeně se vyskytující nebo vyvolanou ztrátou kostní hmoty se tradičně používá podávání estrogenu. Avšak podávání estrogenu osobě léčené danazolem při endometrióze nebo příbuzné endokrinní poruše by bylo kontraindikováno. Proto by možnost využít tohoto význačného působeni danazolu a minimalizovat negativní vedlejší účinky spojené s užíváním danazolu následným nebo současným podáváním jiného farmaceutického prostředku byla velmi cenná.

• · · · · ·

Podstata vynálezu

Tento vynález poskytuje použití sloučeniny vzorce II

nebo farmaceuticky přijatelné soli této sloučeniny, se

každý R¹ je nezávisle na sobě -H, -OH, -0(0-^-0^^ alkyl),

-OCOC₆H₅, -OCOÍCj^-Cg alkyl) nebo -OSO₂(C₄-C₆ alkyl) a ·*·· ·9 ·· ·· ·· ♦ · ··· ··· · · · • · · · · · · · · ··· • · ··· ·· · » · · · · « • · · · · · · « · · <» »· · ♦ ·· «· 9 9 9·

Ο

R je 1-piperidylova skupina, 1-pyrrolidinylová skupina, methyl-l-pyrrolidinylová skupina, dimethyl-1-pyrrolidinylová skupina, 4-morfolinoskupina, dimethylaminoskupina, diethylaminoskupina nebo 1-hexamethyleniminoskupina, nebo její farmaceuticky přijatelné soli, pro přípravu farmaceutického prostředku pro minimalizaci účinku ztráty kostní hmoty.

Tento vynález též poskytuje použití sloučeniny výše uvedeného vzorce II s kostním anabolikem, zejména parathormonem (hormonem příštítných tělísek, PTH) (1-84) nebo (1-34) a popřípadě sloučeninou obecného vzorce I, pro přípravu farmaceutického prostředku pro minimalizaci účinku ztráty kostní hmoty.

Tento vynález dále poskytuje farmaceutické prostředky zahrnující danazol a sloučeninu vzorce I s některým kostním anabolikem nebo bez něho a danazol plus kostní anabolikum v kombinaci s farmaceuticky přijatelným nosičem, zřeďovací látkou nebo pomocnou látkou.

Danazol, sloučenina vzorce II

- 3a -

(II) nebo její farmaceuticky přijatelná sůl je v oboru dobře známa a připraví se podle způsobů například popsaných v US patentu ó. 3 135 743 a v Manson a kol., J. Med. Chem., 6, 1 (1963).

Podobně sloučeniny obecného vzorce I • · ·

(I) ve kterém každý R¹ znamená nezávisle na sobě -H, -OH, -0(0-^-0^ alkyl), -OCOC₆H₅, -OCO(C₁-C₆ alkyl) nebo -OSO₂(C₄-C₆ alkyl) a

R² je 1-piperidylová skupina, 1-pyrrolidinylová skupina, methyl-l-pyrrolidinylová skupina, dimethyl-1-pyrrolidinylová skupina, 4-morfolinoskupina, dimethylaminoskupina, diethylaminoskupina nebo 1-hexamethyleniminoskupina, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl jsou v oboru dobře známy a lze je připravit podle zavedených postupů, jako jsou postupy podrobné uvedené v US patentech č. 4 133 814,

418 068 a 4 380 635.

Sloučeniny obecného vzorce I, zejména raloxifen, ve kterém každý R¹ je -OH a R² je 1-piperidylová skupina, se klasifikuji jako nukleární regulační molekuly. Ještě • « ti · konkrétněji se ukázalo, že raloxifen váže estrogenové receptory a původně se prokázalo, že má antiestrogenní účinnost, neboť blokuje schopnost estrogenů aktivovat děložní tkán a estrogen dependentní nádory. Raloxifen skutečně blokuje v některých buňkách působení estrogenů, avšak v jiných buněčných typech aktivuje stejné geny jako aktivují estrogeny a vykazuje stejnou farmakologii. Antiestrogen typu II, raloxifen a jeho analogy definované výše jako sloučeniny obecného vzorce I, jsou tkáňově selektivními antiestrogeny se smíšenými vlastnostmi agonistů-antagonistú.

Kostní anabolika jsou ty látky, o kterých je v oboru známo, že budují kost zvyšováním tvorby bílkoviny kostní matrice. Taková anabolika například zahrnují různé formy parathormonu (PTH), jako je přírodní PTH (1-84), PTH (1-34), jeho analogy a podobně, které se připraví dobře známými postupy.

Pojem ztráta kostní hmoty znamená snížení denzity kostního minerálu spongiózní kosti, která je častým vedlejším účinkem podávání danazolu savcům a termín minimalizovat nebo jeho odvozeniny znamenají částečnou nebo úplnou inhibici a/nebo opravu ztráty kostní hmoty vyvolané danazolem.

Způsoby podle tohoto vynálezu se mohou přizpůsobit pro daný případ, aby čelily ztrátě kostní hmoty vyvolané podáváním danazolu. Pokud se například započne podáváním danazolu, zejména při akutní léčbě, je vhodné současně podávat sloučeninu obecného vzorce I, zejména hydrochlorid raloxifenu, aby se čelilo potenciální ztrátě kostní hmoty. Když se danazol podává při léčbě chronické choroby • · • · to · * to·· · ··· · ··♦ • · · · · · ···· « ··· ·· • •••toto · ·· «· · · · ·· · · · · ·

- 6 (například endometriózy), může se spolupodávat sloučenina obecného vzorce I, výhodně raloxifenhydrochlorid a kostní anabolikum, zejména PTH (1-84) nebo PTH (1-34), v době zahájení léčby danazolem a v celém průběhu léčby. Avšak podává-li se danazol při chronickém onemocnění bez spolupodávání sloučeniny obecného vzorce I, může být kostní anabolikum podáváno během více kurzů léčby danazolem nebo po nich. Konkrétní způsob tohoto vynálezu, který by optimalizoval minimalizaci ztráty kostní hmoty vyvolané podáváním danazolu je proto určován trváním kurzu léčby danazolem a tím, kdy se zahájí podávání sloučeniny obecného vzorce I a/nebo kostního anabolika vzhledem k zahájení léčby danazolem. V podstatě je nejvhodnější, aby ošetřující lékař určil, zda by se měla podávat sloučenina obecného vzorce I a/nebo kostní anabolikum a zda má být podávání takových látek současné nebo následné vzhledem k podávání danazolu.

Při následném podávání se farmaceutické prostředky sestávající z danazolu, sloučeniny obecného vzorce

I a kostních anabolik připraví metodami, které jsou známy těm, kteří mají běžnou zkušenost v oboru.

V případě současného podávání se danazol, sloučenina obecného vzorce I a kostní anabolika mohou připravit ve formě farmaceutických prostředků pomocí výše citovaných známých způsobů a podávat jako oddělené složky. Alternativně se mohou kombinovat pro vytvoření farmaceutického prostředku podle tohoto vynálezu, které zahrnuje danazol nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl, sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl a popřípadě kostní anabolikum v kombinaci s farmaceuticky vhodným nosičem, zřeďovací látkou či pomocnou látkou.

• ·

• · · · · · • · · · · · • ··· ♦ · · · • · · · · ······

Tento vynález též poskytuje farmaceutické prostředky zahrnující danazol nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl a kostní anabolikum v kombinaci s farmaceuticky přijatelnou zřeďovací látkou nebo pomocnou látkou.

Výhodnými sloučeninami obecného vzorce I a kostními anaboliky pro farmaceutické prostředky podle tohoto vynálezu jsou stejné látky jako ty, které se preferují pro způsoby u tohoto vynálezu.

Farmaceutické prostředky podle tohoto vynálezu mohou být připraveny v jednotkové dávkové formě pro parenterální, transdermální, rektální, nasální, intravenózní nebo perorální podáni pomocí konvenčních a dobře známých postupů. Takové prostředky obsahující aktivní látku od každé z žádaných složek se budou mísit s nosičem, zřeďovat nosičem nebo uzavírat v nosiči, který může být ve formě tobolky, sáčku, papíru nebo jiného obalu. Když tento nosič slouží jako zřeďovací látka, může být pevným, polopevným či kapalným materiálem, který působí jako vehikulum, pomocná látka nebo prostředí pro účinnou složku. Proto prostředky podle tohoto vynálezu mohou být ve formě tablet, pilulek, prášků, pastilek, sáčků, měkkých a tvrdých želatinových tobolek, sterilních roztoků pro injekční podávání a sterilně balených prášků. Termín účinná složka, jak se zde používá, se vztahuje k danazolu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, sloučenině obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli a ke kostnímu anaboliku, které se používají ve farmaceutickém prostředku podle tohoto vynálezu.

Navíc se farmaceutické látky z těchto prostředků dobře hodí pro formulaci, jako jsou dávkové formy s retardovaným uvolňováním a podobně. Tyto prostředky se • ·· ·· · ·· ·· ·«· · · · · · · · *··· · ··· · ··· • · · · · ······ ···· · ···«·· ··· *···· ·· · ·· ··

- 8 mohou vytvořit tak, že uvolňují účinnou složku pouze nebo přednostně v určitém fyziologickém místě, nejlépe během dlouhého časového intervalu. Potahy vytvářející schránku a ochranné matrice se mohou například zhotovit z polymerních látek nebo vosků.

Ve zvláštních případech se mohou farmaceutické prostředky podle tohoto vynálezu, která postupně uvolňují například účinné množství danazolu a poté účinné množství sloučeniny obecného vzorce I a/nebo kostního anabolika, řešit jako implantovaná pomůcka. Taková implantovaná pomůcka by se skládala z vnějšího rychle degradovatelného polymeru, jako je vosk o nízké molekulové hmotnosti, impregnovaného danazolem. Vnitřní kužel implantované pomůcky by se skládal z pomalu degradovatelného polymeru, jako je vosk o vysoké molekulové hmotnosti, impregnovaný sloučeninou obecného vzorce I a/nebo kostním anabolikem.

Do rozsahu tohoto vynálezu se též zahrnují farmaceutické prostředky pro transdermální dodávku farmaceutických látek používaných při způsobech, které se zde popisují. Příprava takových prostředků je dobře známá tomu, kdo má běžnou zkušenost v oboru.

Některé příklady vhodných nosičů, pomocných látek a zřeďovacích látek zahrnují laktózu, dextrózu, sacharózu, sorbitol, manitol, škrob, akáciovou klovatinu, fosforečnan vápenatý, algináty, křemičitan vápenatý, mikrokrystalickou celulózu, polyvinylpyrrolidon, celulózu, tragant, želatinu, sirup, methylcelulózu, methyl- a propylhydroxybenzoát, mastek, stearát horečnatý, vodu a minerální olej. Prostředky mohou navíc zahrnovat maziva, smáčedla, emulgační a suspenzační látky, konzervační látky, sladidla nebo •» · • · • * · ··· ·»·· • · · * · ··· · ··· • · · · · · ···· · ··· · · ··*··· ··· • · · · · ·· · ·· ·· příchutě. Prostředky se mohou formulovat tak, aby zajišťovaly rychlé, dlouhodobé nebo pozdržené uvolňování aktivní složky (složek) po podání nemocnému s použitím postupů, které jsou v oboru dobře známy. Pro perorální podáváni je možno sloučeninu, případně včetně sloučeniny druhé složky, smíchat s nosiči a zřeďovacími látkami tvarovanými do tablet nebo uzavřenými v želatinových tobolkách. Tyto směsi mohou být alternativně rozpuštěné v kapalinách, jako je 10% vodný roztok glukózy, izotonický fyziologický roztok, sterilní voda a podobně a mohou se podávat intravenózně nebo injekcí.

Nejvhodnější jsou prostředky formulované do jednotkové dávkové formy, kde každá dávka obsahuje od zhruba 1 do zhruba 500 mg a častěji od zhruba 5 do zhruba 300 mg účinné složky (složek). Termín jednotková dávková forma se vztahuje k fyzikálně odděleným jednotkám vhodným jako jednotková dávkování pro lidské subjekty, kde každá jednotka obsahuje předem určené množství účinných složek vypočítaných pro poskytnutí žádaného léčebného účinku ve spojení s požadovaným farmaceuticky přijatelným nosičem. Pojem farmaceuticky přijatelný znamená, že nosič, zřeďovací látka či pomocná látka musí být přijatelné spolu s ostatními složkami prostředku a nesmí být škodlivé pro příjemce těchto složek.

Příklady provedení vynálezu

Následující příklady formulací a prostředků slouží pouze pro ilustraci a neznamenají omezení rozsahu tohoto vynálezu.

·♦ · • ·

- 10 Formulace/Prostředky

Formulace 1: Želatinové tobolky

Tvrdé želatinové tobolky se připravují za použití těchto složek:

Složka	Množství (mg/tobolka)
danazol	100 - 400
škrob, NF	0 - 650
škrob, prášek schopný tečení	0 - 650
kapalný silikon 3,50 cm².s^-1	0-15

Formulace 2: Raloxifenová tobolka
Složka	Množství (mg/tobolka)
raloxifenhydrochlorid	10
škrob, NF	103
škrob, prášek schopný tečení	225,3
kapalný silikon, 3,50 cm².s^-1	1,7

Formulace 3: Raloxifenová tobolka
Složka	Množství (mg/tobolka)
raloxifenhydrochlorid	50
škrob, NF	150
škrob, prášek schopný tečení	397
kapalný silikon, 3,50 cm².s^-1	3,0

• · • φφ ·Φ φ φφ ·· · · · · * ···· · · · · · ··· • · · · φ φ · · φ φ · φ φ φ · φ ··· · · · Φ·· ····· · · φ φ φ · ·

- 11 Tyto zvláštní formulace popsané výše se mohou měnit v souladu se zajištěním rozumných odchylek.

Formulace ve formě tablet se připraví s použitím následujících složek:

Formulace 4: Tablety

Složka

Množství (mg/tableta) danazol

100 - 400 mikrokrystalická celulóza oxid křemičitý, odkuřovaný kyselina stearová

200 - 650

- 650

5-15

Složky se smíchají a slisují do formy tablet.

Alternativně se tablety obsahující 100 až 400 mg danazolu v 1 tabletě připraví následujícím způsobem:

Formulace 5: Tablety

Složka

Množství (mg/tableta) danazol škrob mikrokrystalická celulóza pólyvinylpyrrolidon (jako 10% roztok ve vodě) natriumkarboxymethylcelulóza stearát horečnatý

- 1000

4,5

0,5 • · · ·

- 12 mastek

Danazol, škrob a celulóza se po průchodu sítem s rozměrem částice 0,314 mm (No. 45 mesh U.S. sieve) důkladně promísí. Roztok polyvinylpyrrolidonu se smíchá s výslednými prášky, které se poté prosívají sítem s velikostí částice 1,168 mm (No. 14 mesh U.S. sieve). Takto připravené granule se suší při teplotě 50 až 60 °C a prosívají se sítem s rozměrem částice 0,912 mm (No. 18 mesh U.S. sieve). Natriumkarboxymethylcelulóza, stearát horečnatý a mastek, které předtím prošly sítem s rozměrem částice 0,246 mm (No. 60 mesh U.S. sieve) se potom přidají ke granulím, které se po promíchání slisují na tabletovacím stroji pro získání tablet.

Suspenze obsahující 100 až 400 mg léku na jednu 5 ml dávku se připraví následujícím způsobem:

Formulace 6: Suspenze

Složka

Množství (mg/5 ml) danazol natriumkarboxymethylcelulóza sirup roztok kyseliny benzoové příchuť barvivo čištěná voda

100 - 400 mg mg

1,25 mg

0,10 ml podle potřeby podle potřeby do 5 ml

Lék se ponechá projit sítem s rozměrem částice 0,314 • ·· · · · ·· ·· ··· * · · · ·· · • · ·· · · · ♦ · ·9· • · · V · · ···· · ··· ·· ··· · · 9··· ·*· ·· ·· · ·» ··

- 13 mm (No. 45 mesh U.S. sieve) a smíchá s natriumkarboxymethylcelulózou a sirupem k vytvoření hladké pasty. Roztok kyseliny benzoové, příchuť a barvivo se zředí malým množstvím vody a přidává za míchání. Poté se přidá dostatek vody pro získání požadovaného objemu.

Prostředek 1: Tobolka

Složka

Množství (mg/tobolka)

danazol	250
sloučenina vzorce II	50
Avicel pH 101	50
škrob 1500	117,50
silikonový olej	2
Tween 80	0,50
Cab-O-Sil	0,25

Prostředek 2: Tobolka

Složka

Množství (mg/tobolka)

danazol	250
PTH (1-84) nebo (1-34)	0,1 - 1000
Avicel pH 101	82,50
škrob 1500	90
silikonový olej	2
Tween 80	0,50
Cab-O-Sil	0,25

- 14 Prostředek 3: Tobolka

Složka

Množství (mg/tobolka) danazol sloučenina vzorce II

PTH (1-84) nebo (1-34)

Avicel pH 101 škrob 1500 silikonový olej

Tween 80

Cab-O-Sil

250

0,1 - 100

117,50

0,50

0,25

Zvláštní dávkování sloučeniny vzorce I, zejména raloxifenu, se současným podáváním nebo bez současného podávání kostního anabolika, zejména PTH (1-84) nebo (1-34), požadované pro minimalizaci ztráty kostní hmoty způsobené danazolem, bude podle tohoto vynálezu záviset na závažnosti stavu, způsobu podání a podobných faktorech, o kterých rozhodne ošetřující lékař.

Obecně přijímané a účinné denní dávky sloučeniny obecného vzorce I jsou od zhruba 0,1 mg do zhruba 1000 mg/den, obvykle od zhruba 50 mg do zhruba 250 mg/den. Takové dávky se budou podávat savci, který potřebuje léčbu, jedenkrát až asi třikrát každý den nebo častěji podle potřeby pro účinnou léčbu dané indikace. Obvykle se dává přednost podávání sloučeniny vzorce II ve formé některé adiční soli s kyselinou, zejména při perorálním podávání.

Preferovaná dávkování, způsoby podávání a frekvence podávání danazolu a kostních anabolik jsou dobře zavedeny • · * · « ·

- 15 a jsou známy těm, kteří mají běžnou zkušenost v oboru.

Zkušební postupy

Ztráta kostní hmoty I

V literatuře je dobře známo, že model ovariektomizované krysy je rozumným modelem pro studium ztráty kostní hmoty, zejména osteopénie pozorované při stavech s nedostatkem estrogenu, jako je postmenopausální osteoporóza [viz například T. J. Wronski a kol., Cells Mater. Supp., 1, 69-74 (1991)]. Jelikož ztráta kostní hmoty pozorovaná v tomto modelu je odrazem ztráty kostní hmoty podobné ztrátě indukované podáváním danazolu, dokazuje podávání sloučeniny obecného vzorce I spolu s kostním anabolikem nebo bez něho nebo spolupodávání kostního anabolika bez sloučeniny obecného vzorce I účinnost sloučenin podávaných pro minimalizaci ztráty kostní hmoty spojené s podáváním danazolu.

Ztráta kostní hmoty II

Ve stejném modelu ztráty kostní hmoty jako v případu ztráty kostní hmoty I by střídavý rozpis dávkování danazolu s následovným dávkováním sloučeniny vzorce I prokázal zachování kostní hmoty vzhledem k režimu nepřetržitého dávkování danazolu. Konkrétně se léčí ovariektomizované krysy danazolem v denní dávce 5 mg/kg podávané perorálné po dobu 21 dnů. Zkušební skupině se potom podává raloxifen v dávce 1 až 5 mg/kg perorálné po dobu 14 dnů. Po této době jsou zvířata opět léčena danazolem s následným podáváním raloxifenu. Tato cyklická léčba pokračuje po celkovou dobu 6 měsíců.

• · · • · ··· ··· ··· • ··· · · · · · · • · *·· ······ ···· ······ ·· ····· ·· · ··

- 16 Ztráta kostní hmoty III

Pro tuto studii se zvolí 50 žen, které trpí diagnostikovanou endometriózou. Tyto ženy jsou obecně v dobrém zdravotním stavu. Ženy, kterým se z jakýchkoliv důvodů poskytuje hormonální léčba (estrogeny, progestiny nebo GnRH) se ze studie vyloučí.

Jelikož endometrióza je izosynkratická, diagnóza se provádí pečlivé u každé osoby a vyhodnocuje se řada parametrů. Analýza každého z těchto jednotlivých parametrů od počátečního vstupu nemocných do studie k jejich konečnému výstupu ze studie se pečlivě zaznamenává správnou interpretaci výsledků klinické studie. Všechny uvedené parametry nemají zásadní charakter, avšak je třeba mít alespoň několik definujících faktorů. Parametry pro endometriózu, které lze monitorovat, zahrnují například bolest pánve, výsledky počítačové tomografie, zobrazení pomocí magnetické resonance nebo ultrazvukové snímání oblasti pánve, hladiny Ca¹²⁵ v krvi a/nebo laparoskopické výsledky.

Podobně se u každé osoby též monitorují negativní vedlejší účinky, zejména ztráta kostní hmoty, po dobu celého průběhu studie. Ztráta kostní hmoty (osteoporóza) se může monitorovat pomocí metody DEXA (Analýza pomocí rentgenového záření při dvou hodnotách energie) stejně tak jako měřením močového vylučováni hydroxyprolinu, pyridinolinových zesíténí, vápníku a/nebo kreatininu.

Pacientkám se podává danazol dvakrát denně v dávce 200 mg perorálně. To by pokračovalo po dobu jednoho roku. V průběhu této léčby by se oba parametry pro endometriózu a vedlejší účinky monitorovaly měsíčně. Při prvním příznaku • · e · · · · • · • ·

- 17 nástupu vedlejších účinků (obvykle definovaném jako 10 až 20 % úbytku kostní denzity) by nemocná přestala dostávat danazol a započalo by podávání raloxifenu v dávce 50 až 100 mg denně perorálně a/nebo kostního anabolika při standardním dávkování po zbývající dobu studie.

Ztráta kostní hmoty IV

Toto klinické použití je podobné postupu popsanému výše v případu ztráty kostní hmoty III, avšak tato studie je studie prevence, zatímco výše popsaná studie je studiem léčby.

Nemocné v této studii by dostávaly danazol v dávce 200 mg podávané dvakrát denně perorálné ob měsíc počínaje prvním měsícem. V každém druhém měsíci by tyto nemocné dostávaly 50 až 250 mg raloxifenu perorálné denně s nebo bez příslušných podání kostního anabolika. Časový průběh této studie by byl jeden rok.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Použití sloučeniny vzorce II (II) nebo farmaceuticky přijatelné soli této sloučeniny, se sloučeninou obecného vzorce I ve kterém každý R¹ je nezávisle na sobě -H, -OH, -OÍCj-C,^ alkyl), -OCOC₆H₅, -OCO(C₁~C₆ alkyl) nebo -OSO₂(C₄~C₆ alkyl) a je 1-piperidylová skupina, 1-pyrrolidinylová skupina,

- 19 methyl-l-pyrrolidinylová skupina, dimethyl-1-pyrrolidinylová skupina, 4-morfolinoskupina, dimethylaminoskupina, diethylaminoskupina nebo 1-hexamethyleniminoskupina, nebo její farmaceuticky přijatelné soli, pro přípravu farmaceutického prostředku pro minimalizaci účinku ztráty kostní hmoty.
2. Použití podle nároku 1, sloučeniny vzorce II nebo její farmaceuticky přijatelné soli, se sloučeninou obecného vzorce I, kde každý R^x je -OH a R ]e 1-piperidylova skupina nebo farmaceuticky přijatelné soli takové sloučeniny s těmito substituenty, pro přípravu farmaceutického prostředku pro minimalizaci účinku ztráty kostní hmoty.
3. Použití podle nároku 2, sloučeniny vzorce II, se

1 2 sloučeninou obecného vzorce I, kde každý R a R ma vyznám uvedený v nároku 1, nebo farmaceuticky přijatelné soli takové sloučeniny s těmito substituenty, pro přípravu farmaceutického prostředku pro minimalizaci účinku ztráty kostní hmoty u ženy.
4. Použití podle nároku 3, sloučeniny vzorce II, se

Ί 2 sloučeninou obecného vzorce I, kde každý R^x a R ma význam uvedený v nároku 3, nebo farmaceuticky přijatelné soli takové sloučeniny s těmito substituenty, pro přípravu farmaceutického prostředku pro minimalizaci účinku ztráty kostní hmoty u ženy trpící endometriózou.
5. Použití podle nároku 1, sloučeniny vzorce II nebo její farmaceuticky přijatelné soli, se sloučeninou obecného vzorce I nebo farmaceuticky přijatelnou solí takové ···· ·· ·« · · ·· • · · · · · 9··· * · · · · · · · · · ·· * · · · · · · » · · · · · · sloučeniny, pro přípravu farmaceutického prostředku pro minimalizaci účinku ztráty kostní hmoty, podávaného s kostním anabolikem.
6. Použití podle nároku 5, sloučeniny vzorce II nebo její farmaceuticky přijatelné soli, se sloučeninou obecného vzorce I, kde každý R¹ je -OH, R² je 1-piperidylová skupina nebo farmaceuticky přijatelné soli sloučeniny s těmito substituenty, a kde kostním anabolikem je parathormon (1-84) nebo (1-34), pro přípravu farmaceutického prostředku pro minimalizaci účinku ztráty kostní hmoty.
7. Použití podle nároku 6, sloučeniny vzorce II nebo její farmaceuticky přijatelné soli, se sloučeninou obecného vzorce I, kde každý R¹ a R² má význam uvedený v nároku 6, nebo farmaceuticky přijatelné soli sloučeniny s těmito substituenty, a kde kostním anabolikem je parathormon (1-84) nebo (1-34), pro přípravu farmaceutického prostředku pro minimalizaci účinku ztráty kostní hmoty u ženy.
8. Použití podle nároku 7, sloučeniny vzorce II nebo její farmaceuticky přijatelné soli, se sloučeninou obecného vzorce I, kde každý R¹ a R² má význam uvedený v nároku 7, nebo farmaceuticky přijatelné soli sloučeniny s těmito substituenty, a kde kostním anabolikem je parathormon (1-84) nebo (1-34), pro přípravu farmaceutického prostředku pro minimalizaci účinku ztráty kostní hmoty u ženy trpící endometriózou.
9. Použití sloučeniny vzorce II (II) nebo farmaceuticky přijatelné soli této sloučeniny a kostního anabolika, pro přípravu farmaceutického prostředku pro minimalizaci účinku ztráty kostní hmoty.
10. Použití podle nároku 9, sloučeniny vzorce II nebo farmaceuticky přijatelné soli této sloučeniny a kostního anabolika, pro přípravu farmaceutického prostředku pro minimalizaci účinku ztráty kostní hmoty u ženy.
11. Použití podle nároku 10, sloučeniny vzorce II nebo farmaceuticky přijatelné soli této sloučeniny a kostního anabolika, pro přípravu farmaceutického prostředku pro minimalizaci účinku ztráty kostní hmoty u ženy trpící endometriózou.
12. Farmaceutický prostředek, vyznačuj ící tím, že obsahuje sloučeninu vzorce II nebo farmaceuticky přijatelnou sůl této sloučeniny, sloučeninu obecného vzorce I ve kterém každý R¹ je nezávisle na sobé -H, -OH, -OÍCj-C^ alkyl),

-OCOC₆H₅ , -OCO(C₁-C₆ alkyl) nebo -OSO₂(C₄~C₆ alkyl) a

R² je 1-piperidylová skupina, 1-pyrrolidinylová skupina, methyl-l-pyrrolidinylová skupina, dimethyl-1-pyrrolidinylová skupina, 4-morfolinoskupina, dimethylaminoskupina, diethylaminoskupina nebo 1-hexa23 • · ·♦ • ··· · · · * • 9 ···· · 999

9 9 9 9 9 · « · · · ·9

9 9 9 9 9 9 9 9 9 99

9 9 99 99 99 9999 methyleniminoskupina, nebo farmaceuticky přijatelnou sůl této sloučeniny a popřípadě též kostní anabolikum v kombinaci s farmaceuticky přijatelným nosičem, zřeďovací látkou nebo pomocnou látkou.
13. Farmaceutický prostředek podle nároku 12, vyznačující se tím, že každý R^X je -OH a R²je piperidylová skupina nebo farmaceuticky přijatelná sůl sloučeniny s těmito substituenty.
14. Farmaceutický prostředek podle nároku 13, vyznačující se tím, že případným kostním anabolikem je parathormon (1-84) nebo (1-34).
15. Farmaceutický prostředek podle nároku 13, vyznačující se tím, že se používá pro minimalizaci ztráty kostní hmoty, která je následkem podáváni sloučeniny vzorce II.
16. Farmaceutický prostředek podle nároku 14, vyznačující se tím, že se používá pro minimalizaci ztráty kostní hmoty, která je následkem podávání sloučeniny vzorce II.
17. Farmaceutický prostředek, vyznačuj ící se t í m, že obsahuje sloučeninu vzorce II » · · · · 9

9 9

9 9 nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl a kostní anabolikum v kombinaci s farmaceuticky přijatelným nosičem, zřeďovací látkou nebo pomocnou látkou.
18. Farmaceutický prostředek podle nároku 17, vyznačující se tím, že uvedeným kostním anabolikem je parathormon (1-84) nebo (1-34).
19. Farmaceutický prostředek podle nároku 18, vyznačující se tím, že se používá pro minimalizaci ztráty kostní hmoty, která je následkem podávání sloučeniny vzorce II.