【発明の詳細な説明】
ドロロキシフェンの子宮向性効果を最小限にする方法
発明の背景
次の構造：
で表されるドロロキシフェン、１−[４'−(ジメチルアミノエトキシ)フェニル]
−１−(３'−ヒドロキシフェニル)−２−フェニルブト−１−エンは、現在、骨
粗鬆症および乳癌に関して第II相および第III相ヒト試験にある既知の化合物で
ある。全ての証拠は、ドロロキシフェンが、これらの疾患の処置／予防において
、あるレベルの有効性を有することを示しているが、患者に有害であり得る、あ
る子宮向性効果を誘発することが知られている。(Bryantら，Soc．Gynecol．Inv
est．３，１５２Ａ（１９９６）)。従って、ドロロキシフェンが与え得る利点に
影響を及ぼさないが、いずれかの望ましくない子宮向性効果を最小限にする、ま
たは排除する医薬品が入手できるならば有益であろう。
従って、本発明は、ある核調節ベンゾチオフェン医薬品の同時投与または連続
投与によって、ドロロキシフェンの子宮向性効果を最小限にする方法を提供する
。発明の要約
本発明は、式II：の化合物、またはその医薬的に許容され得る塩もしくは溶媒和物を女性に投与す
る場合に、式IIの該化合物の子宮向性効果を最小限にする方法を提供し、その方
法は、女性に、式Ｉ：
の化合物、またはその医薬的に許容され得る塩もしくは溶媒和物を同時に投与す
る、または順次に投与することを含んでなる。
１つまたはそれ以上の医薬的に許容され得る担体、賦形剤、または希釈剤と一
緒に、式Ｉの化合物および式IIの化合物を含んでなる医薬組成物もまた提供する
。発明の詳細な説明
本発明は、式Ｉの化合物が式IIの化合物の子宮向性効果を最小限にするのに有
用であるという発見に関する。
ラロキシフェン、式Ｉの化合物の塩酸塩は、核調節分子である。ラロキシフェ
ンは、エストロゲン受容体に結合することが示されており、それが子宮組織およ
びエストロゲン依存性乳癌を活性化するエストロゲンの能力を妨げることから、
抗エストロゲン活性を有することが最初に実証された。なるほど、ラロキシフェ
ンは、幾つかの細胞においてエストロゲンの作用を確かに妨げる；しかし、他の
細胞の種類において、ラロキシフェンは、エストロゲンが活性化するのと同じ遺
伝子を活性化して、同じ薬理学(例えば、エストロゲンの欠乏が引き起こす骨損
失の予防；血清コレステロールの低下)を示す。その結果として、ラロキシフェ
ンは、混合アゴニスト−アンタゴニスト特性をもつ組織選択的抗エストロゲンと
呼ばれている。従って、ラロキシフェンおよびエストロゲンは、一般に、同じ受
容体を利用して競合するが、２つの物質の投与の薬理学的効果は容易に予測され
ず、各々に異なる。
本発明の方法および医薬組成物において使用する式Ｉの化合物は、米国特許第
４,１３３,８１４号、同第４,４１８,０６８号、および同第４,３８０,６３５号
(各々の米国特許に記載されている内容は、本発明の一部を構成する)に詳述され
ている方法のような、確立された方法に従って製造することができる。
式Ｉの化合物は、広範囲にわたる様々な有機酸および無機酸並びに塩基と医薬
的に許容され得る酸付加塩および塩基付加塩を形成し、製薬化学において使用さ
れることの多い生理学的に許容され得る塩が含まれる。そのような塩もまた本発
明の一部である。そのような塩を形成するのに使用される典型的な無機酸には、
塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、次リン酸等が含まれる
。脂肪族モノカルボン酸およびジカルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロ
キシアルカン酸およびヒドロキシアルカン二酸、芳香族酸、脂肪族スルホン酸お
よび芳香族スルホン酸といったような有機酸から誘導される塩もまた使用するこ
とができる。従って、そのような医薬的に許容され得る塩には、酢酸塩、フェニ
ル酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、アクリル酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩
、
クロロ安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息
香酸塩、メチル安息香酸塩、o−アセトキシ安息香酸塩、ナフタレン−２−安息
香酸塩、臭化物、イソ酪酸塩、フェニル酪酸塩、β−ヒドロキシ酪酸塩、ブチン
−１,４−二酸塩、ヘキシン−１,４−二酸塩、カプリン酸塩、カプリル酸塩、塩
化物、ケイ皮酸塩、クエン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グリコール酸塩、ヘプタ
ン酸塩、馬尿酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、ヒドロキシマレイン酸
塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシラート、ニコチン酸塩、イソニコチン酸塩
、硝酸塩、シュウ酸塩、フタル酸塩、テレフタル酸塩、リン酸塩、一水素リン酸
塩、二水素リン酸塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、プロピオル酸塩、プロピオ
ン酸塩、フェニルプロピオン酸塩、サリチル酸塩、セバシン酸塩、コハク酸塩、
スベリン酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、ピロ硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、スルホ
ン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p−ブロモフェニルスルホン酸塩、クロロベン
ゼンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、
メタンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホ
ン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、酒石酸塩等が含ま
れる。好ましい塩は塩酸塩である。
医薬的に許容され得る酸付加塩は、典型的には、式Ｉの化合物を等モル量また
は過剰量の酸と反応させることにより形成される。その反応物は、一般に、ジエ
チルエーテルまたはベンゼンといったような相互溶媒中で混合する。塩は、通常
、約１時間〜１０日以内に溶液から沈析するので、濾過により単離するか、また
は溶媒を従来の方法によりストリップして除去することができる。
塩の形成に一般的に使用される塩基には、水酸化アンモニウム、並びにアルカ
リ金属およびアルカリ土類金属の水酸化物類、炭酸塩類、さらにはまた、脂肪族
アミン類並びに第一級、第二級、および第三級アミン類、脂肪族ジアミン類が含
まれる。付加塩の製造においてとりわけ有用な塩基には、水酸化アンモニウム、
炭酸カリウム、メチルアミン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、およびシク
ロヘキシルアミンが含まれる。
医薬的に許容され得る塩および溶媒和物は、一般に、それらが誘導される化合
物に比べて溶解度特性が高められており、従って、液体またはエマルションとし
ての製剤化をより受けやすいことが多い。
本発明の方法および医薬組成物において使用する式IIの化合物は、米国特許第
５，０４７，４３１号および同第５，２５４，５９４号(これらの米国特許に記
載されている内容は、本発明の一部を構成する)に記載されている方法のような
、確立された方法により製造する。式IIの化合物の医薬的に許容され得る酸付加
塩は、上記の方法によって製造する。好ましい塩は、クエン酸塩である。
本発明の一態様は、乳癌の処置または予防のために式IIの化合物の投与を受け
ている女性に、式Ｉの化合物、特にラロキシフェンを投与することにより、式II
の化合物、特にドロロキシフェンの子宮向性効果を最小限にする方法を提供する
。これに関連して、「子宮向性効果」とは、女性へのドロロキシフェン投与の副
作用であり得る、子宮上皮細胞の増殖を意味する。
式Ｉの化合物、特にラロキシフェンの投与は、乳癌に対する式IIの化合物の効
力に影響を及ぼすことなく、同時に投与する、または順次に投与する式IIの化合
物、特にドロロキシフェンの子宮向性効果を最小限にする。「最小限にする」と
いう用語、またはその派生語には、子宮上皮細胞に対してドロロキシフェンが引
き起こす子宮向性効果の部分的な阻害または完全な阻害が含まれる。
ヒト乳癌の処置には、ドロロキシフェンを単独で投与するか、もしくは手術の
ためのアジュバントとして、他の化学療法剤および／または放射線療法と組み合
わせることができ、またはある状況では、化学抑制剤／化学予防剤としての使用
が考えられ得る。これらの投与レジメは各々、様々な程度の子宮向性副作用の危
険性を現し得ることから、担当医は、式Ｉの化合物の投与を式IIの化合物の投与
と同時に行うべきか、または順次に行うべきかどうかを決定するのに最も相応し
い。
順次に投与する場合、式ＩおよびIIの化合物の医薬品製剤は、当業者に知られ
ている方法により製造する。
同時に投与する場合、式ＩおよびIIの化合物は、上述の既知の方法によって医
薬品製剤に製造し、別個単位として投与することができる。あるいはまた、それ
らを組み合わせて、医薬的に許容され得る担体、賦形剤、または希釈剤と一緒に
、有効量の式Ｉの化合物および有効量の式IIの化合物、好ましくは、各々、ラロ
キ
シフェンおよびドロロキシフェンを含んでなる本発明の医薬組成物を形成しても
よい。
上で使用するように、また本明細書を通して、「有効量」という用語は、その
特定された医学的徴候の治療的処置を与えるのに十分である活性化合物の用量を
意味する。
本明細書を通して使用する「活性化合物」という用語は、式Ｉの化合物、また
はその医薬的に許容され得る塩もしくは溶媒和物、および／または式IIの化合物
、またはその医薬的に許容され得る塩をいう。
その特定された徴候の治療的処置には、式Ｉの化合物を、式IIの化合物と共に
、もしくは式IIの化合物なしに、それ自体で投与してもよいし、または配合して
、非経口投与、経皮投与、直腸投与、経鼻投与、静脈内投与、もしくは好ましく
は、経口投与のための医薬組成物に単位用量形態で製剤化することができる。そ
のような医薬組成物は、当業界において十分知られている方法で製造し、場合に
より式IIの化合物を含んでいることのある、式Ｉの化合物を含んでなる。本発明
の組成物を製造する際には、活性成分を、通常、担体と混合するか、または担体
で希釈するか、またはカプセル、サシェ、紙、もしくは他の容器の形態となり得
る担体内に充填する。担体が希釈剤として働く場合、それは、固体、半固体、ま
たは液体の物質であり得、これは、活性成分に対してビヒクル、賦形剤、または
媒体としての役割を果たす。従って、その組成物は、錠剤、丸剤、粉末剤、ロゼ
ンジ剤、サシェ剤、カシェ剤、エリキシル剤、エマルション剤、溶液剤、シロッ
プ剤、懸濁液剤、軟ゼラチンカプセル剤および硬ゼラチンカプセル剤、無菌注射
溶液剤、並びに無菌充填粉末剤の形態となり得る。
加えて、本組成物の化合物、特に式Ｉの化合物は、徐放性投与形態等としての
製剤に十分適している。その製剤は、ある特定の生理学的部位においてのみ、ま
たは好ましくは、ある特定の生理学的部位において、多分一定時間にわたり活性
成分を放出すると解することができる。コーティング、エンベロープ、および保
護マトリックスは、例えば、高分子物質またはワックスから製造することができ
る。
適当な担体、賦形剤、および希釈剤の幾つかの例には、ラクトース、デキスト
ロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アラビアゴム、
リン酸カルシウム、アルギン酸塩、ケイ酸カルシウム、微晶質セルロース、ポリ
ビニルピロリドン、セルロース、トラガカント、ゼラチン、シロップ、メチルセ
ルロース、メチルヒドロキシ安息香酸塩およびプロピルヒドロキシ安息香酸塩、
タルク、ステアリン酸マグネシウム、水、並びに鉱油が含まれる。加えて、その
組成物には、減摩剤、湿潤剤、乳化剤および沈殿防止剤、保存剤、甘味料、また
は香料が含まれ得る。当業界において十分知られている方法を使用することによ
り、その組成物を、患者に投与した後、活性成分を迅速に、持続的に、または遅
延して放出するよう製剤化することができる。経口投与には、場合によりもう１
つの成分化合物を含んでいることのある化合物を担体および希釈剤と混合して、
錠剤に成形するか、またはゼラチンカプセルに充填することができる。あるいは
また、その混合物を、１０％グルコース水溶液、等張生理食塩水、滅菌水等とい
ったような液体に溶解して、静脈内に、または注射により投与することができる
。
その組成物は、単位用量形態で製剤化するのが好ましく、各々の用量は、活性
成分を約１〜約５００mg、より多くは、約５〜約３００mg含む。「単位用量形態
」という用語は、ヒト被験者のための単位的用量として適当な、物理的に独立し
た単位をいい、各々の単位は、必要な医薬的に許容され得る担体と共に、所望の
治療的効果をもたらすよう計算された、予め決定されている量の活性成分を含む
。「医薬的に許容され得る」とは、担体、希釈剤、または賦形剤が製剤の他の成
分と許容されなければならず、またそのレシピエントに有害であってはならない
ことを意味する。
式Ｉの化合物は、一般に、単独で、または本発明の医薬品と組み合わせて、便
利な製剤で投与される。次の製剤例は、説明するだけのものであって、本発明の
範囲を限定しようとするものではない。製剤例 製剤例１
：ゼラチンカプセル剤
次のものを使用して、ゼラチン硬カプセル剤を製造する。
製剤例２：ラロキシフェンカプセル剤
製剤例３：ラロキシフェンカプセル剤
製剤例４：ラロキシフェンカプセル剤
製剤例５：ラロキシフェンカプセル剤
上の具体的な製剤は、与えられる妥当な変化に応じて変更することができる。
以下の成分を使用して、錠剤を製造する。製剤例６
：錠剤
各成分を混合し、圧縮して、錠剤を形成する。
あるいはまた、式Ｉの化合物を各々２５−１０００mg含む錠剤を次のように製
造する。製剤例７
：錠剤
式Ｉの化合物、デンプン、およびセルロースをNo.４５メッシュＵ.Ｓ.の篩にか
けて、完全に混合する。その結果得られた粉末とポリビニルピロリドン溶液とを
混合した後、これをNo.１４メッシュＵ.Ｓ.の篩にかける。このようにして製造
した顆粒を５０−６０℃で乾燥させて、No.１８メッシュＵ.Ｓ.の篩にかける。
次いで、予めNo.６０メッシュＵ.Ｓ.の篩にかけておいたカルボキシメチルデン
プンナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、およびタルクを顆粒に加え、混合
した後、これを打錠機で圧縮して、錠剤を得る。
５ml用量につき、薬物を各々２５−１０００mg含む懸濁液剤を次のように製造
する。製剤例８
：懸濁液剤薬物をNo.４５メッシュＵ.Ｓ.の篩にかけ、カルボキシメチルセルロースナトリ
ウムおよびシロップと混合して、滑らかなペーストとする。安息香酸溶液、香料
、および着色料を少量の水で希釈して、撹拌しながら加える。次いで、十分水を
加え、必要な体積とする。製剤例９
：ラロキシフェンおよびドロロキシフェンのカプセル剤
製剤例１０：ラロキシフェンおよびドロロキシフェンのカプセル剤
製剤例１１：ラロキシフェンおよびドロロキシフェンの錠剤 本発明に従って、式IIの化合物の子宮向性効果を最小限にするのに必要な式Ｉ
の化合物、特にラロキシフェンの個々の用量は、状態の重篤度、投与経路、およ
４に依存し、これは、担当医により決定される。一般に、式Ｉの化合物の許容さ
れて有効な１日の用量は、約０.１mg〜約１０００mg／日、より典型的には、約
５０mg〜約６００mg／日である。そのような用量を、処置を必要とする被験者に
、各日１回〜約３回、または本徴候を有効に処置する必要がある場合にはより頻
繁に投与する。通常、ピペリジノ環のような塩基性基を有する医薬品の投与にお
いて慣例であるように、式Ｉの化合物を酸付加塩の形態で投与するのが好ましい
。そのような化合物を経口経路により投与するのもまた有利である。
式IIの化合物、特にドロロキシフェンを、当業界において十分知られている用
量およびタイミングと一致する用量およびタイミングで、乳癌の処置のために投
与する。そのような１日の用量は、約１０mg／日〜２００mg／日である。骨粗鬆
症での使用には、その１日の用量は、約０.２５mg／日〜４００mg／日であり得
る。式IIの化合物に比べて、かなり過剰の式Ｉの化合物(式Ｉの化合物の重量／
式IIの化合物の重量が約１０／１〜３／１の比率である)を投与するのが好まし
い。試験方法 一般的な準備方法
その方法を説明する実施例では、閉経後タイプのモデルを使用して、様々な処
置の子宮応答を測定した。
ドロロキシフェンを与えた、卵巣を摘出したラットにおいて、ラロキシフェン
は、特にラロキシフェンの用量がドロロキシフェンの用量を３〜１０倍程度超え
る場合に、ドロロキシフェンが誘発する子宮重量および子宮好酸球ペルオキシダ
ーゼ活性の増大を両方ともアンタゴナイズすることができることが見出された。
７５日齢の雌のSprague Dawleyのラット(体重範囲２００〜２５０ｇ)をCharle
s River Laboratories(Portage，ＭＩ)から入手した。その動物は、Charles Riv
er Laboratoriesで左右の卵巣を摘出した(ＯＶＸ)後、一週間後に送られた。到
着したら、それらを１ケージにつき３または４匹のグループで金属製の懸垂ケー
ジに収容し、食物(カルシウム含量約０.５％)および水を随意に一週間与えた。
最低相対湿度４０％で、室温を２２.２±１.７℃に維持した。室内の光周期は、
１２時間明転し、そして１２時間暗転させた。投与レジメ組織収集
一週間の新環境順応期間後(従って、ＯＶＸの二週間後)、試験化合物を毎日投
与し始めた。試験化合物を１.５％カルボキシメチルセルロース中の懸濁液とし
て皮下により与えた。動物に４日間毎日投与した。投与レジメの後、動物の体重
を測って、ケタミン：キシラジン(２：１，Ｖ：Ｖ)混合物で麻酔し、血液試料を
心臓穿刺により集めた。次いで、動物をＣＯ2で窒息させることにより屠殺し、
子宮を正中切開により摘出して、子宮の湿重量を測定した。ラロキシフェンによるラット子宮のドロロキシフェン刺激のアンタゴニズム
以下の表１に提示するデータは、卵巣を摘出したラット、ドロロキシフェンで
処置したラット、およびラロキシフェンを加えた同用量のドロロキシフェンで処
置したラットの間での比較結果を示す。
a＝子宮好酸球ペルオキシダーゼ活性をプールした子宮試料で測定し、従って、
統計的解析は行わなかった。*
＝ｐ＜.００５対未処置の対照†
＝ｐ＜.００５対ドロロキシフェンのみの対照
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フロントページの続き
(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，
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