CZ389698A3

CZ389698A3 - Derivát substituovaného amidinobenzenu a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje

Info

Publication number: CZ389698A3
Application number: CZ983896A
Authority: CZ
Inventors: Yuzo Matsumoto; Seijiro Akamatsu; Masato Ichihara; Tamihisa Kawasaki; Seiji Kaku; Isao Yanagisawa
Original assignee: Merck Patent Gmbh
Priority date: 1996-05-30
Filing date: 1997-05-28
Publication date: 1999-02-17
Also published as: NO985572D0; SK162498A3; AU2975997A; EP0905129A4; CN1221405A; TW403745B; NO312097B1; HUP9903539A2; PL330204A1; AU720233B2; BR9709277A; US6057324A; CA2250038A1; EP0905129A1; HUP9903539A3; WO1997045413A1; ID16991A; ZA974422B; NO985572L; AR008374A1

Description

Oblast techniky

Vynález se týká derivátu substituovaného amidinobenzenu a jeho solí, které jsou užitečné jako léčiva zvláště jako antagonisty GPIIb/IIIa_za farmaceutických prostředků, které tyto nové deriváty obsahují.

Dosavadní stav techniky

Po dlouhou dobu po tom, kdy v roce 1842 Donne (C. R. Acad. Sci., Paris), 14, str. 336 až 368, 1842) objevil krevní destičky, byly krevní destičky považovány za složku krve, která je důležitá pro hemostasi. V současné době se objasnilo, že krevní destičky mají nejenom zásadní úlohu v mechanizmu hemostase krve avšak také jsou mnohafunkční jakožto aktivní ve vytváření arteriosklerosy, poruch kardiovaskulárního systému včetně thrombotických poruch, rakovinových metastáz, zánětů, odmítání transplantátů a také na imunoreakcích, které jsou klinicky důležité. Thrombotické poruchy a ischemické poruchy se ošetřují terapeuticky obnovováním cirkulace krve aplikací léčiv nebo fyzikálními prostředky. Nejnověji byl však zjištěn například klinicky problematický jev, že po obnovení cirkulace krve se propmotuje aktivace, přilnavost a agregace krevních destiček v důsledku poškození krevní cévní tkáně včetně endotheliálních buněk a nevyvážené systemické fibrinolyzní-koagulační rovnováhy, způsobené samotnými léčivy. Například se vysvětlilo, že po obnovení cirkulace krve trombolytickou terapií za použití například tkáňového plasminogenního aktivátoru (tPA) fibrinolytická aktivita a koagulační aktivita se aktivují k narušení systemické fibrinolyzní-koagulační rovnováhy. Klinicky tento jev působí reokluzi a je proto závažným problémem • · • · _ o _ · · ^9 ·

99 9 · v terapii (J. Am. Coll. Cardiol., 12, str. 616 až 623, 1988). Na druhé straně perkutanní transluminální koronární angioplastická (PTCA) terapie se rychle popularizuje za dosahování v určité míře dobrých výsledků při léčení poruch například na bázi koronární stenózy a aortostenózy, jako je stenokardie, a myokardiální infarkt. Tato terapie však zahrnuje závažné problémy, jelikož se poškozuje tkáň krevních cév včetně endotheliálních buněk, což způsobuje akutní koronární obstrukci a dokonce restenozu, k čemuž dochází v přibližně 30 % terapeutických případů. Krevní destičky mají zásadní úkol v různých trombotických poruchách (jako je například reokluze) po takové terapii k obhovení krevní cirkulace. Proto účinnost protidestičkových činidel by se očekávala pro takové poruchy. Avšak běžná protidestičková činidla nebyla ověřena jako dostatečně účinná. GPIIb/IIIa je destičkový membránový glykoprotein, který patří do rodiny integrinů (Blood 80, str. 1386 až 1404, 1992). Tento integrin se váže na adhesivní proteiny, jako je například fibrinogen a von Willebrandův faktor a má důležitou úlohu na konci agregace krevních destriček. Monoklonální protilátky proti GPIIb/IIIa, peptidy mající RGD sekvenci a podobné látky mají silný inhibiční účinek na agregaci destiček a některé z nich již byly klinicky vyzkoušeny.

Nepeptidové, GPIIb/IIIa antagonisty s nízkou molekulovou hmotností jsou známy a popsány v japonské zveřejněné přihlášce vynálezu (Kokai) 4-288051 (sulfonamidové fibrinogenové receptorové antagonisty následujícího vzorce

SO₂C₄H₉

COOH ) a v japonské zveřejněné přihlášce vynálezu (Kokai) 6-25227 (cyklické iminoderiváty, z nichž se jako representativní uvádí

3.Í..

sloučenina vzorce

a popsal je Leo a kol. str. 4393 až 4407, 1992), ninu uvádějí (Journal of přičemž jako

Medicinal Chemistry 35, reprezentativní sloučeCOOH

HN h,n

Tyr (Tyr: Tyrosine)

Ve zveřejněné PCT přihlášce vynálezu WO93/1OO91 jsou popsány deriváty piperazinoctové kyseliny nás 1edujcícího obecného vzorce

kde znamená

X¹ a Y¹ které jsou stejné nebo různé, skupinu CH nebo atom dusíku

X² skupinu CH nebo, jestliže X¹také atom dusíku znamená

CH může znamenat

Y² atom dusíku nebo jestliže Y¹ znamená atom dusíku, může znamenat také skupinu CH,

Z atom dusíku nebo skupinu N⁺R^s,

R¹ atom vodíku nebo hydroxylovou skupinu, alkylovou sku- 4 ··· · pinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo 2,2,2-třifluorethylovou skupinu,

R² atom vodíku nebo jestliže jak X¹ tak X² znamená skupinu CH, znamená také atom fluoru, chloru nebo bromu nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,

R³ atom vodíku nebo jestliže jak Y¹ tak Y² znamená atom dusíku, znamená také alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo hydroxymethylovou skupinu,

R⁴ atom vodíku nebo jestliže Z znamená atom dusíku, znamená R⁴ také alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,

R⁵ alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu a

R⁶ atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku. )

Sloučeniny podle shora uvedené zveřejněné přihlášky vynálezu jsou však charakterizovány jakožto inhibitory agregace destiček. Antagonisty GPIIb/IIIa jsou v široké míře bezpečné a působení při orálním podání je vysoce žádoucí.

Dále byly vyvinuty nové deriváty substituovaného amidinobenzenu, které mají vynikající antagonizující GPIIb/IIIa působení a jsou popsány v japonské zveřejněné přihlášce vynálezu číslo Hei-8-333342 (Kokai)

ΗΝς

H₂N

COOR (X-COOR² )n • ·

kde znamená

R¹ a R² které jsou stejné nebo různé, atom vodíku nebo esterovou skupinu,

X¹ nižší alkylenovou skupinu,

X² jednoduchou vazbu nebo nižší alkylenovou skupinu, m O, 1 nebo 2 n O nebo 1 za podmínky, že n znamená 1, jestliže m znamená O.

Výsledkem dalšího intenzivního výzkumu je zjištění, že nové deriváty substituovaného amidinobenzenu, získané záměnou těchto amidinobenzenových derivátů jejich prodrogou na amidinoskupině, mají mimořádně vynikající perorální absorbovate1nost a prodloužené půspobení. Na tomto poznatku je vynález založen.

Podstata vynálezu

Podstatou vynálezu je derivát substituovaného amidinobenzenu obecného vzorce I

* 2 3 (X-R )n kde znamená

R¹ skupinu, která je in vivo převeditelná na amidinoskupinu,

R² a R³ které jsou stejné nebo různé, karboxylovou skupinu ne• · • 4 « · bo skupinu, která je in vivo převeditelná na karboxylovou skupinu,

X¹ a X² které jsou stejné nebo různé, nižší alkylenovou skupinu , m O, 1 nebo 2 n O nebo 1 za podmínky, že n znamená 1, jestliže m znamená O , a jeho soli.

Podstatou vynálezu jsou také farmaceutické prostředky, které obsahují derivát substituovaného amidinobenzenu obecného vzorce I a jeho soli spolu s farmaceuticky vhodnými nosiči.

Sloučeniny podle vynálezu jsou strukturálně charakterizovány tím, že skupina symbolu R¹ na benzenovém jádru je skupinou, která je převeditelná na amidinoskupinu in vivo a proto jsou sloučeninami obecného vzorce I podle vynálezu prodrogy.

Jak bude dále uvedeno, takovou mimořádně vynikající perorální něho prodlouženého uvolňování.

změnou na prodrogy se dosahuje absorbovatelnosti a doprovodDalší charakteristikou sloučenin podle vynálezu je, (1) že sloučeniny mají dvě karboxylové skupiny, nebo skupiny, které jsou převedítelné in vivo na karboxylové skupiny na piperidinovém kruhu a/nebo (2) že sloučeniny mají jednu nebo dvě oxoskupiny na piperazinovém kruhu. Sloučeniny podle vynálezu mají vynikající GPIIb/IIIa antagonizační působení na základě této své struktury.

Ze shora chrakterizovaných sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu jsou výhodnými následující sloučeniny:

deriváty substituovaného amidinobenzenu nebo jejich soli, kde alespoň jeden ze symbolů R² a R³ znamená skupinu, která je in ·· · vivo převeditelná na karboxylovou skupinu (tedy sloučeniny, které jsou převedeny na prodrogy jak na amidinové tak na karboxylové skupině (tak zvané podvojné prodrogové sloučeniny);

deriváty substituovaného amidinobenzenu nebo jejich soli, kde skupinou R¹, která je in vivo převeditelná na amidinoskupinu, je skupina volená ze souboru zahrnujícího hydroxyamidinoskupinu, nižší alkoxykarbonylamidinoskupinu, nižší alkoxyamidinoskupinu a nižší alknaoylamidinoskupinu;

deriváty substituovaného amidinobenzenu nebo jejich soli, kde skupina převeditelná in vivo na karboxylou skupinu symbolu R²a R³ je skupina volená ze souboru zahrnujícího nižší alkoxykarbonylovou skupinu, nižší alkoxy nižší alkoxykarbonylovou skupinu, nižší alkoxy nižší alkoxy nižší alkoxykarbonylovou skupinu, halogen nižší alkoxykarbonylovou skupinu, nižší alkenyloxykarbonylovou skupinu, nižší alkanoyloxy nižší alkoxykarbonylovou skupinu, nižší alkenoyloxy nižší alkoxykarbonylovou skupinu, nižší alkanoyl nižší alkoxykarbonylovou skupinu, nižší alkenoyl nižší alkoxykarbonylovou skupinu, nižší alkoxy nižší alkanoyloxy nižší alkoxykarbonylovou skupinu, nižší alkoxykarbony loxy nižší alkoxykarbonylovou skupinu, nižší alkoxy nižší alkoxykarbonyloxy nižší alkoxykarbonylovou skupinu, dinižší alkylamino nižší alkoxykarbonylovou skupinu, cykloalkyloxykarbonyloxy nižší alkoxykarbonylovou skupinu, nižší alkoxybenzyloxykarbonylovou skupinu, nitrobenzyloxykarbonylovou skupinu, nižší alkoxybenzhydryloxykarbonylovou skupinu, benzhydryloxykarbonylovou skupinu, benzoyloxy nižší alkoxykarbonylovou skupinu, 2-oxotetrahydrofuran-5-yloxykarbonylovou skupinu,

2-oxo-5-alky1-1,3-dioxolen-4-ylmethoxykarbonylovou skupinu, tetrahydrofuranylkarbonyloxymethoxykarbonylovou skupinu a 3ftalidyloxykarbonylovou skupinu; a deriváty substituovaného amidinobenzenu nebo jejich soli, kde znamená m 1.

• ·

Rovněž výhodnými sloučeninami jsou deriváty substituovaného amidinobenzenu nebo jejich soli, kde znamená m 1 a n nulu.

Obzvláště výhodnými jsou následující sloučeniny: ethyl-4-[4-(4-hydroxy1amidinof eny1)-3-oxo-1-piperaz iny1] — 1 — p i — peridinacetát, methy1-4-[4-(4-hydroxylamidinofeny 1)-3-oxo-l-piperaziny1]-l-piper idinacetát, ethyl-4-[4-(4-methoxykarbony1amidinofenyl)-3-oxo-l-piperaz iny1]-l-piperidinacetát, methyl-4-[4-(4-methoxykarbony1 amidinofenyl)-3-oxo-1-piperaz inyl]-l-piperidinacetát, ethyl-4-[4-(4-ethoxykarbony1amidinofenyl)-3-oxo-1-piperaz i nyl]-l-piperidinacetát a jejich soli.

Z těchto sloučenin je nejvýhodnější sloučeninou ethyl-4[4-(4-hydroxy1amidinof eny1)-3-oxo-l-piperaz iny1]-1-piper idinacetát nebo jeho soli.

Jakožto další výhodné sloučeniny se uvádějí deriváty substituovaného amidinobenzenu nebo jejich soli, kde znamená m nulu a η 1, zvláště deriváty substituovaného amidinobenzenu nebo jejich soli, kde znamená jak R² tak R³ skupinu převeditelnou in vivo na karboxylovou skupinu.

Následuje podrobný popis sloučenin obecného vzorce I.

Pokud není vysloveně uvedeno jinak, znamná výraz nižší lineární nebo rozvětvenou uhlovodíkovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku.

Proto se výrazem nižší alkylenová skupina ve významu symbolu X¹ a X² v obecném vzorci I vhodně míní lineární nebo rozvětvená alkylenová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, jako je příkladně skupina methylenová, ethylenová, methylmethylenová, ·· · • ·

trimethylenová, propylenová, 2-propylenová, dimethylmethylenová, tetramethylenová, 1-methyltrimethylenová, 2-methy1trimethylenová a 3-methyltrimethylenová, 1-ethylethylenová, 2-ethylethylenová, 2,2-dimethy1ethy1enová, 1,1-dimethylethylenová, ethylmethylmethylenová, propylmethylenová, pentamethylenová,

1- methyltetramethylenová, 2-methy1tetramethylenová, 3-methyltetramethylenová, 4-methyl-tetramethylenová, 1,1-dimethyltrimethylenová, 2,2-dimethy1trimethylenová, 3,3-dimethyltrimethylenová, 1,3-dimethyltrimethylenová, 2,3-dimethyltrimethylenová, 1,2-dimethy1trimethylenová, 1-ethyltrimethylenová, 1,1,2trimethylethylenová, diethyImethylenová, 1-propylethylenová,

2- propylethylenová, butylmethylenová, hexamethylenová, methylpentamethylenová, 1,1-dimethy1tetramethylenová, 2,2-dimethyltetramethylenová, 3,3-dimethyltetramethylenová, 4,4-dimethy1tetramethylenová, 1,1,3-trimethyltrimethylenová, 1,1,2-trimethy 1 t r ime thy 1 enová , 1,1,2,2-tetramethylethylenová, 1,1-dimethyl-2-ethylenová, 1,1-diethy1-2-ethy1enová, 1-propy1trimethylenová, 2-propy1trimethylenová, 3-propyltrimethylenová, 1-butylethylenová, 2-butylethylenová, 1-methy1-1-propylethylenová, 2-methy1-2-propylethylenová, 1-methy1-2-propylethylenová,

2-methy1-2-propylethylenová, pentylmethylenová, butylmethylmethylenová a ethylpropylmethylenová skupina. Z těchto skupin jsou výhodnými alkylenové skupiny s přímým řetězcem s 1 až 3 atomy uhlíku, přičemž nejvýhodnějšími jsou skupina methylenová a ethylenová.

Skupinou, která se může in vivo převádět na amidinoskupinu symbolu R¹ a skupinou, která se může in vivo převádět na karboxylovou skupinu symbolu R² a/nebo R³ jsou skupiny, které vytvářejí sloučeninu, která může být aktivní složkou léčiv nebo skupina vytvářející amidinovou prodrogu, která se může metabolizovat in vivo a stávat stejně aktivní jako shora uvedeno se amidinovou sloučeninou nebo skupina vytvářející karboxylovou kyselinu jako prodrogu, která se může in vivo metabolizovat za vytvoření karboxylové kyseliny jakožto aktivní

- 10.·· ·* složka léčiv.

Skupina, která se může in vivo převádět na amidinoskupinu a skupina, která se může in vivo převádět na karboxylovou skupinu se může snadno zjistit podáním sloučeniny podle vynálezu lidem nebo jiným živočichům a analýzou metabolizovaného produktu obvyklými analytickými způsoby. První skupina se zjištuje jako sloučenina mající amidinoskupinu po metabolizování in vivo a druhá skupina se zjištuje jako sloučenina mající karboxylovou skupinu po metabolizaci in vivo.

Skupina R¹, která je in vivo převeditelná na amidinoskupinu, zahrnuje substituované amidinoskupiny, které se hydrolyzují metabolismem in vivo, to je skupiny, které tvoří prodrogu na bázi amidinoskupiny. Jakožto substituované amidinoskupiny se příkladně uvádějí hydroxyamidinoskupina, nižší alkoxykarbonylamidinoskupina, nižší alkoxyamidinoskupina a nižší alkanoylamidinoskupina. Hydroxyamidinoskupina a nižší alkoxykarbonylamidinoskupina jsou výhodné, přičemž nejvýhodnější je hydroxyamidinoskupina.

Skupina převeditelná in vivo na karboxylovou skupinu symbolu R² a R³ je substituovaná karboxylová skupina, která se může hydrolyzovat metabolismem in vivo, to je skupina, vytvářející prodrogu na bázi karboxylové skupiny. Jakožto substituovaná karboxylová kyselina se uvádějí nesubstituovaná nižší alkoxykarboxylová skupina a substituovaná nižší alkoxykarboxylová skupina s přímým řetězcem jako je například skupina volená ze souboru zahrnujícího nižší alkoxy nižší alkoxykarbonylovou skupinu, nižší alkoxy nižší alkoxy nižší alkoxykarbonylovou skupinu, halogen nižší alkoxykarbonylovou skupinu, nižší alkenyloxykarbonylovou skupinu, nižší alkanoyloxy nižší alkoxykarbony lovou skupinu, nižší alkenoyloxy nižší alkoxykarbonylovou skupinu, nižší alkanoyl nižší alkoxykarbonylovou skupinu, nižší alkenoyl nižší alkoxykarbonylovou skupinu, nižší

• · · ♦ ·' · • fe « alkoxy nižší alkanoyloxy nižší alkoxykarbonylovou skupinu, nižší alkoxykarbonyloxy nižší alkoxykarbonylovou skupinu, nižší alkoxy nižší alkoxykarbonyloxy nižší alkoxykarbonylovou skupinu, dinižší alkylamino nižší alkoxykarbonylovou skupinu, cykloalkoxykarbonyloxy nižší alkoxykarbonylovou skupinu, nižší alkoxybenzyloxykarbonylovou skupinu, nitrobenzyloxykarbonylovou skupinu, nižší alkoxybenzhydryloxykarbonylovou skupinu, benzhydryloxykarbonylovou skupinu, benzoyloxy nižší alkoxykarbonylovou skupinu, 2-oxotetrahydrofuran-5-yloxykarbonylovou skupinu, 2-oxo-5-alky 1-1,3-dioxolen-4-ylmethoxykarbonylovou skupinu, tetrahydrofuranylkarbonyloxymethoxykarbonylovou skupinu a 3-ftalidyloxykarbonylovou skupinu.

Výhodnými jsou skupina nesubstituované nižší alkoxykarbonylová skupina a substituovaná nižší alkoxykarbonylová skupina s přímým alkoxykarbonylová alkoxykarbonylová řetězcem, například nižší alkoxy nižší skupina, nižší alkoxy nižší alkoxy nižší skupina, halogen nižší alkoxykarbonylová skupina, halogen nižší alkoxykarbonylová skupina, nižší alkenyloxykarbonylová skupina, nižší alkanoyloxy nižší alkoxykarbonylová skupina, nižší alkenoyloxy nižší alkoxykarbonylová skupina, nižší alkanoyl nižší alkoxykarbonylová skupina, nižší alkenoyl nižší alkoxykarbonylová skupina, nižší alkoxy nižší alkanoyloxy nižší alkoxykarbonylová skupina, nižší alkoxykarbonyloxy nižší alkoxykarbonylová skupina, nižší alkoxy nižší alkoxykarbonyloxy nižší alkoxykarbonylová skupina, dinižší alkylamino nižší alkoxykarbonylá skupina, cykloalkyloxykarbonyloxy nižší alkoxykarbonylová skupina, 2-oxo-5-alky1-1,3-dioxolen-4-ylmethoxykarbonylová skupina a 3-ftalidyloxykarbonylová skupina. Výhodnější je nižší alkoxykarbonylová skupina a methoxykarbonylová a ethoxykarbonylová skupina jsou obzvláště výhodnými skupinami.

Jakožto nižší alkylová skupina se příkladně uvádí skupina methylová, ethylová, propylová, isopropylová, butylo12.- ;

• · · · · • · · · v t · ·

vá, isobutylová, sek.-butylová, terč.-butylová, pentylová, isopentylová, neopentylová, terč.-pentylová, 1-methylbutylová,

2-methylbutylová, 1,2-dimethylpropylová, hexylová, isohexylová, 1-methylpentylová, 2-methylpentylová, 3-methylpentylová, 1,1-dimethylbutylová, 1,2-dimethylbutylová, 2,2-dimethylbutylová, 1,3-dimethylbutylová, 2,3-dimethylbutylová, 3,3-dimethylbutylová, 1-ethylbutylová, 2-ethylbutylová, 1,1,2-trimethy 1propy1ová, 1,2,2-trimethylpropylová, 1-ethyl-l-methylpropylová a 1-ethy1-2-methylpropylová skupina.

Nižší alkoxyskupinou se míní hydroxylové skupina, ve které je atom vodíku nahrazen shora uvedenou nižší alkylovou skupinou, jako je například methoxyskupina, ethoxyskupina, propoxyskupina, isopropoxyskupina, butoxyskupina, isobutoxyskupina, sek.-butoxyskupina, terč.-butoxyskupina, pentyloxyskupina (amyloxyskupina), isopentyloxyskupina, terč.-pentyloxyskupina, neopentyloxyskupina, 2-methylbutoxyskupina, 1,2-dimethy lpropoxyskupina, 1-ethylpropoxyskupina a hexyloxyskupina. Výhodnými jsou methoxyskupina, ethoxyskupina a terč.-butoxyskupina .

Nižší alkanoylovou skupinou se míní s výhodou skupina se 2 až 6 atomy uhlíku (například acetylová, propionylová a pivaloylová skupina). Nižší alkenoylovou skupinou se míní s výhodou skupina se 3 až 6 atomy uhlíku (například akryloylová, krotonoylová a maleoylová skupina). Cykloalkylovou skupinou se míní s výhodou skupina se 3 až 8 atomy uhlíku, zejména se 3 až 6 atomy uhlíku (například cyklopropylová, cyklopentylová a cyklohexylová skupina).

Nižší alkenylovou skupinou se míní s výhodou skupina se 2 až 6 atomy uhlíku (například skupina vinylová, allylová a

1-propenylová skupina).

Halogenalkylovou skupinou se míní shora uvedená nižší • · ·« »

9999 »99 99

9 9 · • · ·· • ··* 9 9

9 · ·· *· alkylová skupina, ve které je jeden nebo několik atomů vodíku nahrazen alespoň jedním atomem halogenu. Příkladně se uvádějí skupina fluormethylová, chlormethylová, brommethylová, jodmethylová, 1-chlorethylová, 2-chlorethylová, dichlormethylová, trifluormethylová a dichlorbrommethylová skupina.

Na základním skeletu sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu znamená podíl vzorce (f?)m

oxopiperazinový nebo dioxopiperazinový kruh.

Jakožto příklady oxopiperazinového kruhu sloučenin podle vynálezu se uvádějí skupiny vzorce

O OOOO O O

Z těchto skupin jsou obzvláště výhodné skupiny vzorce O O λ-\ ζ-Λ

a především je výhodná skupina vzorce

O

-N^_USloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu mají alespoň jeden asymetrický atom uhlíku v závislosti na skeletové piperidinylové skupině a jejím substituentu (skupině -X²-R³). V závislosti na jiných substituentech mohou mít sloučeniny • toto • · obecného vzorce I alespoň jeden další přídavný asymetrický atom uhlíku. Sloučeniny obecného vzorce I mohou být proto v podobě optických isomerů v závislosti na těchto asymetrických atomech uhlíku. Kromě toho mohou být v podobě tautomerních isomerů v závislosti na karbonylových skupinách nebo na amidinoskupinách v substituentech a také v podobě geometrických isomerů v závislosti na dvojných vazbách. Vynález zahrnuje všechny izolované isomery těchto optických isomerů, tautomerní isomery a geometrické isomery jakož také jejich směsi.

Sloučeniny obecného vzorce I se mohou převádět na své soli. Jakožto příklady výhodných solí se uvádějí soli s alkalickými klový a soli s kovy alkalických zemin, jako jsou sodné, draselné a vápenaté soli; halogenovodíkové soli, jako jsou hydrofluoridy, hydrochloridy, hydrobromidy a hydrojodidy; soli s anogranickými kyselinami, jako jsou uhličitany, dusičnany, chloristany, sírany a fosfáty; nižší alky 1 sulfonáty jako jsou například methansu 1fonáty, trifluormethansulfonáty a ethansulfonáty; ary1 sulfonáty jako benzensulfonáty a p-toluensulfonáty; soli s organickými kyselinami, jako jsou například fumaráty, sukcináty, citráty, tartráty, oxaláty a maleáty; soli s aminokyse1inami, jako jsou například glutamáty a aspartáty.

Kromě toho zahrnuje vynález také hydráty a farmaceuticky vhodné solváty sloučenin obecného vzorce I, stejně jako polymorfní isomery sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu. Vynález však není omezen toliko na sloučeniny podle příkladů, nýbrž zahrnuje všechny deriváty substituovaného amidinobenzenu obecného vzorce I a jejich farmaceuticky vhodné soli.

Deriváty substituovaného amidinobenzenu obecného vzorce I se připraví zpravidla některým z následujících způsobů:

— ·

První způsob přípravy

(Ia) »

» · « ··· ·

V obecných vzorcích mají R², R³, X¹, X² m a n shora uvedený význam. R^la znamená hydroxyamidino skupinu nebo nižší alkoxyamidino skupinu.

Sloučenina obecného vzorce Ia podle vynálezu se může připravovat reakcí nitrilové sloučeniny obecného vzorce II s hydroxylaminhydrochloridem nebo s nižším alkoxyaminhydrochloridem ve vhodném rozpouštědle v přítomnosti zásady. Vhodným rozpouštědlem je s výhodou inertní rozpouštědlo za reakčních podmínek a jakožto příklady takových rozpouštědel se uvádějí methanol, ethanol, dimethy1formamid (DMF), dimethylacetamid, tetrachlorethan, dichlormethan, dichlorethan, chloroform, tetrachlormethan, tetrahydrofuran (THF), dioxan, dimethoxymethan, diethoxymethan, ethylacetát, benzen, toluen, acetonitril, dimethylsulfoxid (DMSO) a směsi těchto rozpoouštěcdel. Rozpouštědlo se vhodně volí v závislosti na různých reakčních podmínkách.

Jakožto příklady zásad se uvádějí sodík, hydrid sodný, methoxid sodný, ethoxid sodný, uhličitan draselný, triethylamid a pyridin. Jakožto příklady zásad, s výhodou při uvedené reakci používaných, se uvádějí triethylamin, methoxid sodný a ethoxid sodný. Reakce se může provádět zpravidla za teploty místnosti, za zahřívání nebo za zahřívání pod zpětnbým chladi16 čem a s výhodou se provádí za zahřívání pod zpětným chladičem.

Druhý způsob přípravy

V obecných vzorcích mají R² , R³, X¹ , X² m a n shora uvedený význam, R⁴ znamená nižší alkoxykarbonylovou skupinu nebo nižší alkanoylovou skupinu, R^lb znamená nižší alkoxykarbonylamidinoskupinu nebo nižší alkanoylamidinoskupinu, Y znamená uvolňovanou skupinu, například atom halogenu, hydroxylovou skupinu, nižší alkoxyskupinu, fenoxyskupinu, imidazolylovou skupinu, arylsulfonyloxyskupinu, a uvolňovanou skupinu aktivního derivátu karboxylové kyseliny.

Sloučenina obecného vzorce Ib podle vynálezu se může připravovat reakcí amidinosloučeniny obecného vzorce III se sloučeninou obecného vzorce IV v přítomnosti vhodné zásady. Jakožto příklady vhodných zásad se uvádějí zásady shora uvedené a zvláště hydroxid sodný, uhličitan draselný a triethylamin. Při reakci se může používat rozpouštědel, přičemž se jako příklady takových rozpouštědel uvádějí shora jmenovaná rozpouštědla. Jakožto výhodná rozpouštědla se uvádějí příkladně voda-dichlormethan, tetrahydrofuran, dimethylformamid.

Aktivní deriváty kyseliny karboxylové zahrnují například aktivní estery, připraví tělně reakcí s fenolovou sloučeninou například s p-nitrofenolem nebo s N-hydroxyaminovou sloučeni ····«· · · · · • · · 44 44 ·

4 4 4 9

- i7 - : : : · ··

nou, například s N-hydroxysukcinimidem nebo s 1-hydroxybenzotriazolem; směsné anhydridy kyselin, připravítelné reakcí monoalkylkarbonátu nebo organické kyseliny, a směsné fosforylanhydridy, připravitelné reakcí difenylfosforylchloridu a N-methylmorfolinu; azidy kyselin připravitelné reakcí esteru s hydrazinem nebo s alkylnitritem; halogenidy kyselin například chloridy kyselin nebo bromidy kyselin; a symetrické anhydridy kyselin.

Jiné způsoby přípravy

Ze sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu, se mohou připravit sloučeniny, které mají karboxylovou skupinu R² a/nebo R³ rozpuštěním odpovídajících sloučenin, které mají skupinu převeditelnou na karboxylovou skupinu in vivo jako R² a/nebo R³, ve vhodném rozpouštědle a následnou běžnou hydrolýzou esteru za zásaditých podmínek, kyselých podmínek nebo neutrálních podmínek.

Jakožto příklady zásady použitelné za zásaditých podmínek se uvádějí hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxid lithný a hydroxid barnatý. Jakožto příklady kyselin, použitelných za kyselých podmínek, se uvádějí Lewisovy kyseliny (například kyselina chlorovodíková, sírová, chlorid boritý), trifluoroctová kyselina a p-toluensulfonová kyselina. Za neutrálních podmínek se může používat halogenových iontů (jako je například jodid lithný a bromid lithný), solí alkalických kovů (jako je například thiol a selenol), jodtrimethylsilanu a enzymů (jako je například esteráza).

Jakožto příklady rozpouštědel, kterých se může používat při této reakci se uvádějí voda, alkohol (například methanol a ethanol), aceton, dioxan, acetonitril, tetrahydrofuran, Ν,Ν-dimethy1formamid, dimethylsulfoxid, kyselina mravenčí, kyselina octová, pyridin, lutidin a kollidin. Uvedená rozpouštědla se mohou používat ve směsi s vodou.

• fcfc fcfc · · · · • · · · · · · • · fc fcfc····· fc · · · · · • fcfcfc fcfcfc fc· fcfc

Reakce se zpravidla provádí za teploty místnosti, někdy se však má provádět za chlazení ledem nebo za zahřívání a tak se reakce řídí vhodně volenou teplotou.

Vhodnou volbou podmínek se hydrolyzuje ve sloučenině se substituovanou karboxylovou skupinou toliko jedna karboxylová skupina. Například v esterové sloučenině, ve které se esterový zbytek snadno hydrolyzuje za kyselých podmínek (například terč.-butylová skupina) a jiný esterový zbytek se snadno hydrolyzuje za zásaditých podmínek (například methylesterová nebo ethylesterová skupina) se selektivně hydrolyzuje za zvolených podmínek (kyselých nebo zásaditých podmínek) toliko jeden ze dvou esterových zbytků.

Popřípadě se sloučeniny karboxylové kyseliny mohou dále ester ifikovat za získání žádaných esterů. Esterifikace se může provádět jakýmkoliv obvyklým způsobem za vhodně volených podmínek.

Sloučeniny podle vynálezu, kde R² a/nebo R³ znamenají skupinu, která je převeditelná na karboxylovou skupinu in vivo se také mohou připravit interesterifikací vhodnými alkoholy. Například velký nadbytek alkoholu se používá při interesterifikaci prováděné v přítomnosti kyseliny nebo zásady nebo jakéhokoliv jiného katalyzátoru (například alkoxidu titaničitého) a alkoholy, vytvářené při reakci, se odstraňují z reakčního systému, čímž se posouvá rovnováha reakce k systému produkce žádané esterové sloučeniny.

Způsoby přípravy výchozích látek

Následně se popisují způsoby přípravy výchozích látek.

Způsob přípravy A o=Q^x>· (VI)

->0

N R

-₂ 3 (^Vl>) (X-R )n kde R³, R⁴ , X¹ a X² mají shora uvedený význam.

Sloučenina obecného vzorce VII se může připravovat rozpouštěním sloučeniny obecného vzorce VI ve vhodném rozpouštědle s následnou reakcí se vhodným sekundárním aminem za získání enaminu, načež se enamin nechává reagovat s alkylakrylátem (například s methylakrylátem) nebo s halogenovaným alkylem (například s ethylbromacetátem). Enaminu se může při této reakci používat po izolaci nebo bez izolace z reakční směsi.

Jakožto příklady sekundárního aminu se uvádějí pyrrolidin, piperidin, morfolin, diethylamin a diisopropylamin.

Jakožto příklady použitelných rozpouštědel se uvádějí toluen, benzen a chlorbenzen. Kromě těchto běžně používaných rozpouštědel se reakce může provádět v jakémkkoliv jiném organickém rozpouštědle, pokud takové rozpouštědlo nemá nepříznivé působení na průběh reakce.

Reakce se provádí za odstraňování vody z reakčního šystévytváření enaminu, přidáváním vodu jsou například hydroxid draselný použitím Dean-Starkova odlučovače omu, která se vytváří při absorbujících činidel, jako a molekulární (azeotropické síta, nebo dehydratační zařízení). Pro takovou reakci se výhodně volí azeotropická teplota nebo teplota zpětného toku.

• · • ·

Sloučenina obecného vzorce II se může připravovat rozpouštěním sloučeniny obecného vzorce VIII ve vhodném rozpouštědle s následnou reakcí s aminem obecného vzorce IX, za získání Schiffovy zásady, která se redukuje po izolaci nebo bez izolace.

Jakožto příklady benzen, toluen, xylen, lenchlorid, dichlorethan použitelných rozpouštědel se methanol, ethanol, isopropanol, , chloroform a kyselina octová.

uváděj i methyReakce se provádí tak, že se sloučenina obecného vzorce VIII nechává reagovat s množstvím, odpovídajícím reakci, aminu obecného vzorce IX nebo za použití aminu v mírném nadbytku, s výhodou v přítomnosti kyselého katalyzátoru, jako je například kyselina p-toluensulfonová, adipová, štavelová pyridinhydrochlorid nebo kyselina octová. V závislosti na reakčních podmínkách se reakce s výhodou provádí za odstraňování vody ze systému přidáváním činidel absorbujících vodu, jako jsou například hydroxid draselný a molekulární síta, nebo použitím Dean-Starkova odlučovače (azeotropické dehydratační zařízení). Reakční teplota je zpravidla nižší než teplota místnosti, v závislosti na reakčních podmínkách se však reakce může provádět za azeotropické teploty nebo za teploty zpětného toku.

9999 • 9

9

99 9 9

Redukce Schiffovy zásady se provádí přidáním redukčního činidla, jako je například komplexní kovový hydrid (například natriumborhydrid, 1ithiumborhydrid, natriumkyanoborhydrid a natriumtriacetoxyborhydrid) a boran v reakčním roztoku z předchozího stupně.

Způsob přípravy C

ΖΤΎ-νη-α-α-νη₂ (X)

NCXY_Z

Y—A—A—Y² (XI) γ

ZT75—nh-a¹— a-nh-a—a—y¹ (^xn)

NCXY-ď/ kde znamená A¹ až A⁴, které jsou stejné nebo různé, karbonylovou skupinu nebo methylenovou skupinu, Y¹ stejnou uvolňovanou skupinu jako Y a Y² stejnou uvolňovanou skupinu jako Y¹ nebo atom vodíku.

Sloučenina obecného vzorce XI se nechává reagovat se sloučeninou obecného vzorce X za získání sloučeniny obecného vzorce XII.

(1) Případ, kdy sloučeninou obecného vzorce XI je alkylderivát, kde znamená Y² uvolňovanou skupinu a A⁴ methylenovou skupinu

Reakce se může provádět obvyklým způsobem N-alkylace. Reakce se provádí tak, že se míchá amin obecného vzorce X a reakci odpovdíající množství sloučeniny obecného vzorce XI v inertním rozpouštědle za chlazení nebo za zahřívání. K podpoře reakce je žádoucí přidávat do reakčního systému zásadu (například anorganickou zásadu, jako je například uhličitan draselný, uhličitan sodný a hydrid sodný, nebo organickou zásadu, jako je například triethylamin).

• · 4 4 4 4

4 4 4 · · (2) Případ, kdy sloučeninou obecného vzorce XI je derivát karboxylové kyseliny, kde znamená Y² uvolňovanou skupinu a A^{3 4}karbonylovou skupinu

Amid obecného vzorce XII se získá acylací aminu obecného vzorce X karboxylovou kyselinou nebo jejím aktivním derivátem obecného vzorce XI ve vhodném rozpouštědle.

Jakožto aktivní derivát karboxylové kyseliny se uvádějí aktivní estery popsané v odstavci Druhý způsob přípravy a amid obecného vzorce XII se také získá acylací v karboxylové kyselině obecného vzorce XI a v kondenzačním činidle ve vhodném rozpouštědle. Kondenzačnímn činidlem, kterého se může při reakci použít, je s výhodou například Ν,Ν-dicyklóhexylkarbodiimid (DCC), 1-ethyl-3-(3-N,N-dimethylamino)propyl)karbodiimid, karbonyldiimidazol, difenylfosforylazid (DPPA) a diethylfosfory 1 az id .

Reakce se zpravidla provádí v rozpouštědle za chlazení nebo za teploty místnosti. Používaným rozpouštědlem je rozpouštědlo, které se reakce neúčasní, jako je například dimethylformamid, dimethy1acetamid, dioxan, tetrahydrofuran, diethylether, dichlorethan, chloroform, tetrachlormethan, dimethoxymethan, dimethoxyethan, ethylacetát, benzen, acetonitril a dimethylsulfoxid a jejich směsi. Tato organická rozpouštědla se mohou vhodně volit v závislosti na použitém způsobu. V závislosti na typu acylace se má reakce někdy provádět za dehydratačních podmínek. Kromě toho je v závislosti na použitém způsobu výhodné pro hladký průběh provádět reakci v přítomnosti zásady, jako je například N-methylmorfolin, triethylamid, trimethylamin a pyridin nebo za použití zásady jakožto rozpouštědla.

(3) Případ, kdy je sloučeninou obecného vzorce XI aldehyd, kde znamená Y² atom vodíku a A⁴ karbonylovou skupinu.

•· 9 99 9 • · • ·

9 9 9 « · · ·

99 9 9 9

9 9

Sloučenina obecného vzorce XII se získá rozupuštěním derivátu aldehydu obecného vzorce XI ve vhodném rozpouštědle, reakcí s aminem obecného vzorce X a následně redukcí vytvořeného iminiového iontu. Jakožto reakčního rozpouštědla, redukčního činidla a reakčních podmínek se může používat činidel a podmínek uvedených ve shora uvedeném odstavci Způsob přípravy B .

Způsob přípravy D

NH

-_A ¹—a-nh-a—A—Y¹ (X”)

NC

N NH (IX) // (í?) kde A¹ až A⁴, Y¹ a m mají ahora uvedený význam.

Pro získání (di)oxopiperazinového kruhu sloučeniny obecného vzorce IX cyklizací se zpracovává prekursor obecného vzorce XII ve vhodném rozpouštědle v nepřítomnosti nebo v přítomnosti vhodného katalyzátoru. Reakce se provádí za chlazení ledem, při teplotě místnosti nebo za zahřívání.

Jakožto příklady používaných rozpouštědel se uvádějí dimethylformamid, dimethylacetamid, dimethylsulfoxid, tetrachlorethan, dichlormethan, dichlorethan, chloroform, tetrachlormethan, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxymethan, dimethoxyethan, benzen, chlorbenzen, toluen, voda, acetanhydrid a alkoholy, které se vhodně volí v závislosti na různých reakčních podmínkách.

Jakožto příklady používaných katalyzátorů se uvádějí zásady (například hydrid sodný, hydrid draselný, n-buty11 ithium, sek.-butyl1ithium, kaliumterc.-butoxid, kalium-bis(trimethy1silyl)amid, 1 ithiumdiisopropylamid, natriummethoxid, natriumφφ ΦΦΦΙ » · « • · ···· *φ φφ * Φ · 1 φ φφφ φφ φ φ 1 Φ Φ 4

ΦΦ ΦΦ ethoxid, hydroxid sodný, hydroxid draselný, uhličitan draselný, hydrogenuhličitan draselný, uhličitan sodný, hydrogenuhličitan sodný, triethylamin, diisopropylethylamin, dimethylaminopyridin), soli (například octan sodný a octan draselný) a kyseliny (například sírová a chlorovodíková kyselina).

Způsob přípravy E

NH-A—A—NH₂ + O (X)

NC

X ₂

N R (VII) (X-R³)n

(Xiii) (XIV)

NC

//

(Π) kde A¹ až A⁴, X¹, X², Y¹, Y², R², R³, m a n mají shora uvedený význam.

Podobným způsobem, jako je popsáno v odstavci Způsob přípravy B se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce X a sloučenina obecného vzorce VII za získání sloučeniny obecného vzorce XIII.

Rozpouštědlo, katalyzátor a reakční podmínky jsou stej···· fl ·♦ né jako při způsobu podle odstavce Způsob přípravy B.

Podobným způsobem, jako je popsáno v odstavci Způsob přípravy C se připravuje sloučenina obecného vzorce XIV ze sloučeniny obecného vzorce XIII. Rozpouštědlo, katalyzátor a reakční podmínky jsou stejné jako při způsobu podle odstavce Způsob přípravy C.

Cyklizace pro získání (di)oxopiperazinového kruhu se může provádět stejně jako je popsáno v odstavci Způsob přípravy D. Rozpouštědlo, katalyzátor a reakční podmínky jsou stejné jako při způsobu podle odstavce Způsob přípravy D.

Způsob přípravy F

(II) (lil) kde X¹ , X² , R²

R³, man mají shora uvedený význam.

Sloučeniny obecného vzorce III mající amidinoskupinu se mohou připravovat způsobem podle kteréhokoliv z odstavců i), i i) a iii).

i) Způsob převádění nitrilu na imidát následovaný kondenzací s aminem:

♦ fl fl · • fl fl •

• flflfl

Nitril obecného vzorce II se nechává reagovat s alkoholem, například s methanolem nebo s ethanolem v přítomnosti plynného chlorovodíku při teplotě -40 až O °C, čímž se získá imidát, který se nechává reagovat s amoniakem nebo s aminem nebo s aminovou solí, například s uhličitanem amonným, s chloridem amonným nebo s octanem amonným. Jakožto rozpouštědla pro tuto reakci se používá například methanolu, ethanolu, acetonu nebo tetrahydrofuranu.

ii) Způsob převádění nitrilu na thioamid a pak na thioimidát následovaný kondenzací s aminem:

Nitril obecného vzorce II se nechává reagovat se sirovodíkem v přítomnosti organické zásady, jako je například methylamin, triethylamin, pyridin nebo pikolin za získání thioamidu. Thioamid se také získá reakcí nitrilu obecného vzorce II s 0,0-diethyldithiofosfátem v přítomnosti chlorovodíku.

Takto získaný thioamid se nechává reagovat s nižším alkylhalogenidem, například s methy1jodidem nebo s ethyljodidem za získání thioamidátu, který se nechává reagovat s amoniakem nebo s aminem nebo s aminovou solí, například s uhličitanem amonným, s chloridem amonným nebo s octanem amonným. Jakožto rozpouštědla pro tuto reakci se používá například methanolu, ethanolu, acetonu, tetrahydrofuranu nebo ethylacetátu.

iii) Způsob přímého přidávání aminu, aminové soli, kovového amidu nebo Grignardova činidla do nitrilu:

Reakční činidlo jako například amoniak, chlorid amonný s amoniakem, amoniumthiokyanát, alkylamoniumthiokyanát, MeAl(Cl)NH2, NaNH2, (CH3)2NMgBr, se přidává do nitrilu obecného vzorce II ve vhodném rozpouštědle nebo bez rozpoutědla. Jakožto rozpouštědla se používá chloroform, methanol, ethanol, aceton, tetrahydrofuran, toluen nebo dimethy1formamid. Jakožto

4 4 4 4 4

4 4

4

4 4

- 4 4 • 444 4 katalyzátoru se používá zásady, jako je například hydrid sodný nebo kyseliny, jako je chlorid hlinitý, kyselina p-toluensulfonová do reakčního systému k výraznému urychlení reakce v některých případech. Reakce se může provádět za chlazení nebo při teplotě místnosti nebo za zahřívání.

Způsob přípravy G

NC

/

(XUla)

(lla) kde X¹ , X², R², R³ a n mají shora uvedený význam.

Cyklizace k vytvoření oxopiperazinového kruhu sloučeniny obecného vzorce Ha se provádí reakcí prekursoru obecného vzorce XlIIa s glyoxalem ve vhodném rozpouštědle. Reakce se může provádět za chlazení ledem, za teploty místnosti nebo za zahřívání.

Jakožto příklady používaných rozpouštědel se uvádějí směsné rozpouštědlo tetrahydrofuran-voda, dimethylformamid, dimethylsulfoxid, 1-methy1-2-pyrrolidon, dioxan, dimethoxymethan a alkoholy, přičemž se rozpouštědlo vždy volí se zřetelem na reakční podmínky.

Způsob přípravy H

NC

//

NH-A—A-Y² + H ,Ν-Ζ N ² ' \ I / (XVI) ’,2 _3

NC (XV)

Q(X-R )n

NH-A—A²-NH—( N R (XIH)

3 (X-R )n kde A¹, A², X¹, X², Y² , R² , R³ a n mají shora uvedený význam.

Tento reakční proces se provádí za účelem získání sloučeniny obecného vzorce XIII reakcí sloučeniny obecného vzorce XV a aminu obecného vzorce XVI.

1) Jestliže Y² a Y¹ a A² je methylenová skupina ve sloučenině obecného vzorce XV, provádí se reakce podobným způsobem jako je popsáno v odstavci 1) Způsob přípravy C.

2) Jestliže Y² a Y¹ a A² je karbonylová skupina ve sloučenině obecného vzorce XV, provádí se reakce podobným způsobem jako je popsáno v odstavci 2) Způsobu přípravy C.

3) Jestliže Y² je atom vodíku a A² je karbonylová skupina ve sloučenině obecného vzorce XV, provádí se reakce podobným způsobem jako je popsáno v odstavci 3) Způsobu přípravy C.

Sloučeniny podle vynálezu, připravené shora popsanými způsoby, se izolují a čistí o sobě známými chemickými způsoby, jako jsou například extrakce, srážení, frakcionovaná chromato- 29 ·«·· grafie a překrystalování. Kromě toho se mohou převádět na soli obvyklými reakcemi pro příravu solí.

Sloučeniny podle vynálezu jsou užitečně jakožto orálně podávané GPIIb/IIIa receptorové antagonisty, zvláště jako inhibitory agregace krevních destiček, včetně například léčiv pro zmírňování ischemických poruch srdce (úzkostná stenokardie, akutní infarkt myokardu) a také pro prevenci následujících sekundárních komplikací, postoperačních reobstrukcí a restenózy po koronárním arteriálním bypassu nebo PTCA, jakož také pro podporu například koronární thrombolýzy a pro profylaxi reobstrukce po koronární thrombolýze. Jsou použitelné jako adminikula při srdečních chirurgických operacích nebo při cévních chirurgických operacích. Jsou vhodné jako léčiva pro zmírňování mozkocévních poruch (například transientní ischemická příhoda (TIA), infarktu mozku, subarachnoidní hemorrhagii (cévní spasm)). Jsou také vhodné jako léčiva pro zmírňování poruch peříferálních arterií (například chronická arteriální obstrukce).

Sloučeniny podle vynálezu mají zvláštní význam jakožto prodrogy sloučenin při dřívějších aplikacích (bez průzkumu zveřejněná japonská přihláška vynálezu číslo 8-333342) a jsou proto užitečné jako léčiva pro zmírňování shora uvedených poruch nejen při parenterálním podání, jako například při intravaskulárním vstřikování avšak také při perorálním podání. Kromě toho doba prodlevy sloučeniny A v plasmě je prodloužená po podání sloučeniny podle vynálezu jakožto prodrogy, a proto je farmaceutické působení sloučenin podle vynálezu prodlouženo a klinická využitenost sloučenin je vysoká. Nadto toxicita sloučenin podle vynálezu je mnohem nižší než obvyklých sloučenin.

Inhibiční působení na agregaci destiček sloučenin podle vynálezu a jejich užitečnost jakožto prodrog potvrzují následující testy a připojený obrázek:

• to tototo· • » ·· toto toto ·· · · · * • · to · to· • · ·*···· * • to · · « *·« *·· *· to· na obr. 1 je profil závislosti koncentrace plasmy na čase sloučeniny A po orálním podání sloučeniny podle příkladu 2 a sloučeniny A psům beagle při dávce 10 mg/kg (střední hodnota tří zvířat ± směrodatná odchylka). Křivka s plným kolečkem platí pro sloučeninu podle příkladu 2, křivka s prázdným kolečkem pro sloučeninu A. Na ose x je doba v hodinách, na ose y koncentrace v plasmě v ng/ml.

. >— sloučenina podle příkladu 2, Q~ sloučenina A

Metabolický test aktivní látky (sloučeniny A) v plasmě

Sloučenina podle vynálezu, objasněná v příkladu 2, se podává orálně třem psům beagle v dávce 120 mg/kg v podobě vodného roztoku a krev se odebere 48 hodin po podání. Po odstředění se plasma oddělí a uloží se při teplotě -20 °C až do chvíle rozboru. Sloučenina A (4-[4-(4-amidinofeny1)-3-oxo-l-piperazinyl]-l-piperidinoctová kyselina podle bez průzkumu zveřejněné japonské přihlášky vynálezu číslo 8-333342), která je aktivní látkou produkovanou jakožto metabolit sloučeniny podle příkladu 2, se stanovuje vysoce účinnou kapalinovou chromatografii k získání farmakokinetických parametrů. Sloučenina A se také podává stejným psům beagle v dávce 10 mg/kg a měří se koncentrace sloučeniny A v plasmě. Farmakokinetické parametry sloučeniny A po podání sloučeniny podle příkladu 2 a sloučeniny A se navzájem porovnávají. V tabulce I jsou uvedeny farmakokinetické parametry plasmové sloučeniny A po orálním podání a na obr. 1 je koncedntrace v plasmě-časový profil sloučeniny A po orálním podání.

Farmakokinetické perametry plasmové sloučeniny A po orálním podání sloučeniny podle příkladu 2 a sloučeniny A psům beagle v dávce 10 mg/kg (střed zkoušek tří psů ± směrodatná odchylka jsou v tabulce I a na obr. 1 je koncentrace v plasměčasový profil sloučeniny A

Tabulka I Droga		Cmax
Sloučenina	podle	ng/ml
příkladu 2		532+ 29
Sloučenina	A	748+175
kde znamená Cmax	maximál

Tmax		AUCo - 4 8	tl /2
h		ng.h/ml	h
5,3+1,	2	13535+459	19,6+1,8
1,7+0,	6	3550+838	2,l±0,0

ní koncentraci v plasmě, Tmax dobu k dosažení Cmax, AUCo-48 plochu pod křivkou doba-koncentrace v plasmě 48 hodin po podání a ti/2 poločas vylučování.

Plocha pod křivkou doba-koncentrace v plasmě sloučeniny A po podání sloučeniny podle příkladu 2 je třikrát vyšší než po podání sloučeniny A. Hodnota ti/2 sloučeniny A je značně prodloužena při orálním podání sloučeniny podle příkladu 2. Tím se potvrzuje nejen biologická dostupnost ale také zvýšení doby prodlevy v plasmě sloučeniny A, jestliže se podává sloučenina podle příkladu 2, která se označuje jako podvojná prodroga sloučeniny A.

Ex vivo agregace destiček - inhibiční aktivita v případě opic Cynomolgus

Opice Cynomolgus se lehce anestetizují intramuskulámím podáním ketaminhydrochloridu, fixují se na pracovní lavici a podá se jim do žaludku žaludeční trubicí dávka 1 mg/kg vzorku sloučeniny podle vynálezu, rozpuštěné nebo suspendované v methylcelulózovém roztoku. Před podáním a po podání v předem určené době se shromáždí 3 ml (obsahující 1/10 objemu citrátu sodného) krve ze stehenní žíly. Z krve se získá plasma bohatá destičkami (PRP) způsobem, který popsal De Marco a kol. (J. clin. Invest. 77, str. 1272 až 1277, 1986). Před použitím se PRP upraví na 3 x 10⁸/ml za použití automatického čítače krevních buněk (MEK-5158 Model, společnost Nihon Koden Co.). Pak se přidá 20 μΜ ADP a 10 gg/ml kolagenu z hovězí šlachy (pro- 32 dukt společnosti Niko Bioscience Co.) jako spouštěče agregace destiček. Stupeň agregace destiček se měří zařízením ke měření agregace destiček (NBS Hematracer 801, výrobek společnosti Niko Bioscience Co.). Inhibiční aktivita agregace destiček zkoušené sloučeniny se udává procentovou inhibici se zřetelem na maximální procento agregace v případě každého zvířete před podáním zkoušené sloučeniny.

Výsledky testu jsou v tabulce II spolu s výsledky sloučeniny A jakožto účinné látky sloučenin podle vynálezu. (V prvním sloupci je uvedena sloučenina bučí písmenem nebo číslem příkladu.

Tabulka II

Inhibice agregace destiček

	n	po 3	po 6	po 9	po 12	po 24
		hodinách	hodinách	hodinách	hodinách	hodinách
A	6	19,7+ 9,4	16,3± 7,5	14,2± 5,9	ND*	ND*
2	3	24,7±23,7	66,3+15,4	88,0+11,0	89,0+4,6	54,O±9,O
7	3	9,0+ 5,7	42,0+14,7	60,0+15,6	64,3+8,7	26,0+2,9

* ND znamená údaj chybí

Ze shora uvedených výsledků je zřejmé, že sloučeniny podle vynálezu vykazují vynikající inhibiční působení na agregaci destiček i ve srovnání s účinnou sloučeninou A. Kromě toho míra inhibičního působení na agregaci destiček v případě prodrogové sloučeniny podle vynálezu vynikajícím způsobem setrvává po 9, 12 a 24 hodinách po podání, což potvrzuje, že sloučenina vykazuje dostatečné setrvání působení.

Jak uvedeno ve dřívější přihlášce vynálezu, má účinná sloučenina podle vynálezu vynikající působení na inhibiční vazbu GPIIb/IIIa na fibrinogen a tak jako taková má inhibiční působení na agregaci destiček. Je tedy jasné, že sloučeniny podle vynálezu po absorpci in vivo se metabolizují na účinnou

··· sloučeninu v plasmě a vykazují inhibiční působení na agregaci destiček na základě inhibice vazby fibrinogenu na GPIIb/IIIa.

Jak dokládají výsledky shora popsaných farmakologických testů mají sloučeniny podle vynálezu vynikající biologickou dostupnost a prodloužené působení. To potvrzuje, že sloučeniny podle vynálezu jsou příznivými sloučeninami jakožto prodrogy, zvláště v podobě podvojných prodrog.

Farmaceutické prostředky, obsahující alespoň jednu sloučeninu nebo její sůl podle vynálezu jakožto účinnou látku, se mohou zpracovávat spolu s nosiči, s excipienty a s dalšími přísadami obvykle používanými pro takové účely.

Nosiči a excipenty, používané pro výrobu farmaceutických prostředků, mohou být pevné nebo kapalné netoxické farmaceuticky vhodné látky. Jakožto příklady takových vhodných nosičů a excipientů se uvádějí laktóza, stearát hořečnatý, škrob, mastek, želatina, agar, pektin, arabská klovatina, olivový olej, sezamový olej, kakaové máslo, ethylenglykol a další v oboru běžně používané látky.

Farmaceutické prostředky podle vynálezu se mohou podávat bud orálně v podobě například tablet, pilulek, kapslí, granulí, prášků a kapalin nebo parenterálně například v podobě intravenozních nebo intramuskulárních injekcí, čípků, transdermálních prostředků, inhalantů a intracystických injekcí. Dávka účinné látky se vhodně určuje podle ošetřovaného jedince v závislosti například na jeho stavu, věku a pohlaví. Obecně je však orální dávka pro dospělé jedince přibližně 0,01 mg/kg/den až 100 mg/kg/den, přičemž se tato dávka podává najednou nebo ve 2 až 4 podílech. Při intramuskulárním podání v závislosti na stavu ošetřovaného jedince je dávka obecně přibližně 0,001 mg/kg až 10 mg/kg a podává se najednou nebo v několika denních podí1 ech.

• ·

	• · • · - 3*4 • · · ·	• · · · · • · · « · • · · -» · • ···	·· . ·· · • · · ·· . « ··· · · • · · · ··· ·· ··
Pevný	prostředek pro	orální	podání	podle vynálezu se
používá ve	formě například	tablet,	prášků	a granulí. V tako-

vých pevných prostředcích je alespoň jedna účinná látka smíchána s alespoň jedním inertním ředidlem, jako jsou laktóza, mannitol, glukózy, hydroxypropylcelulóza, mikrokrystalická celulóza, škrob, polyviny1pyrro1idon, metakřemičitá kyselina nebo hlinitan hořečnatý. Běžně může farmaceutický prostředek obsahovat přísady jiné než inertní ředidla, jako jsou mazadla (například stearát hořečnatý), rozptylovací činidla (například kalciumglykolát celulózy), stabilizační činidla (například laktóza) a činidla napomáhající solubilizaci (například glutamová kyselina, asparagová kyselina). Popřípadě se tablety nebo pilulky mohou povlékat filmem gastrické nebo enterické látky, jako je například sacharóza, želatina, hydroxypropylcelulóza, hydroxypropylmethylcelulóza a ftalát.

Kapalné prostředky pro orální podání zahrnují například farmaceuticky vhodné emulze, roztoky, suspenze, sirupy a elixíry a obsahují zpravidla běžně používané inertní ředidlo, jako je čištěná voda nebo ethylalkohol. Kromě inertního ředidla mohou tyto prostředky obsahovat také pomocná činidla, jako jsou zvlhčovači činidla, suspenzační a podobná činidla, jakož také sladidla, chutové přísady, aromatické látky a antiseptika.

Injekce pro parenterální podání zahrnují aseptické vodné nebo nevodné roztoky, suspenze nebo emulze. Jakožto příklady ředidel, používaných ve vodných roztocích a suspenzích, se uvádějí destilovaná voda pro vstřikování a fyziologická solanka. Jakožto příklady ředidel pro nevodné roztoky a suspenze se uvádějí propylenglykol, polyethylenglykol, rostlinný olej (například olivový olej), alkohol (například ethylalkohol) a Polysorbate 80. Takové kapalné prostředky mohou dále obsahovat přísady, jako jsou například činidla antiseptická, zvlhčovači, emulgační, dispergační, stabilizační (například laktóza) a činidla napomáhající solubilizaci (například glutamová kyselina,

3.5

asparagová kyselina). Tyto prostředky se sterilují filtrací přes filtr zadržující bakterie, mícháním s germicidem nebo ozářením. Nebo se mohou používt zpracováním na sterilní pevné prostředky a rozpouštět ve sterilní vodě nebo ve sterilním rozpouštědle pro vstřikování před svým použitím.

Vynález blíže objasňují, nijak však neomezují následující příklady praktického provedení. Do rozsahu vynálezu tedy patří sloučeniny obecného vzorce I, jejich soli, hydráty, solváty, tautomery, geometrické a optické isomery a polymerfní isomery.

Příklady provedení vynálezu

Srovnávací příklad 1

Rozpustí se 9,65 g methyl-4-oxo-3-piperidinkarboxyláthydrochloridu, 21,0 g ethylbromacetátu a 24,0 g uhličitanu draselného ve 200 ml Ν,N-dimethy1formamidu a roztok se míchá při teplotě místnosti přes noc. Přidá se 100 ml vody do reakční směsi a směs se extrahuje 500 ml ethylacetátu. Získaný extrakt se vysuší síranem sodným a zkoncentruje se. Zbytek se čistí na silikagelu sloupcovou chromatografií za použití jako elučního činidla chloroformu. Získá se 9,0 g 3-ethoxykarbonylmethy1-3methoxykarbony1-4-oxo-l-piperidinacetátu v podobě olejovité látky.

Hmotové spektrum (m/z): FAB (Pos) 330 (M⁺ + 1)

NMR spektrum (CDCI3, TMS vnitřní standard):

δ : 1,23-1,31 (6H,m), 2,46-2,51 (lH,m), 2,71 (2H,dd), 2,912,96 (2H,m), 3,00-3,08 (2H,m), 3,35-3,45 (2H,m), 3,79 (3H,s), 4,10-4,19 (4H,m)

Srovnávací příklad 2

Rozpustí se 1,0 g ethy1-3-ethoxykarbonylmethy1-3-methoxykarbonyl-4-oxo-l-piperidinacetátu a 140 mg chloridu lithného

- 3.β -:

v 10 ml N,N-dimethy1formamidu a roztok se vaří pod zpětným chladičem po dobu 48 hodin. Přidá se 10 ml vody do reakční směsi a směs se extrahuje 100 ml ethylacetátu. Získaný extrakt se vysuší síranem sodným a zkoncentruje se. Zbytek se čistí na silikagelu sloupcovou ehromatografií za použití jako eiučního činidla chloroformu. Získá se 400 mg diethyl-4-oxo-l,3-piperidindiacetátu v podobě olejovité látky.

Hmotové spektrum (m/z): FAB (Pos) 272 (M⁺ + 1)

NMR spektrum (CDCI3, TMS vnitřní standard):

δ : 1,23-1,30 (6H,m), 2,18 (lH,dd), 2,36-2,40 (lH,m), 2,50 (lH,t), 2,70-2,77 (3H,m), 3,13-3,26 (3H,m), 3,38 (2H,s),

4,09-4,22 (4H,m)

Srovnávací příklad 3

Rozpustí se 28,0 g diethy1-4-oxo-l,3-piperidindiacetátu, 19 g 4-(1-piperaziny1)benzonitrilu a 6 g kyseliny octové ve 250 ml dichlormethanu, přidá se 42 g triacetoxyborhydridu sodného a směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 24 hodin. Reakční roztok se neutralizuje vodným IN roztokem hydroxidu sodného a organická vrstva se oddělí, raném sodným a zkoncentruje se. sloupcovou ehromatografií za

Organická vrstva se vysuší síZbytek se čistí na silikagelu použití jako eiučního činidla systému hexan:ethylacetát 1:1. Získá se 13 g diethyl-4-[4-(4kyanofenyl)-l-piperazinyl]-l,3-piperidindiacetátu.

Srovnávací příklad 4

Rozpustí se 8,2 g diethy1-4-[4-(4-kyanofeny1)-1-piperazinyl] —1,3-piperidindiacetátu ve 100 ml ethanolu a zavádí se sirovodík až do nasycení při teplotě -10 až -20 °C. Roztok se zahřeje na teplotu místnosti a míchá se přes noc, rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se rozpustí ve 100 ml ethanolu, přidá se 9,0 g uhličitanu amonného a směs se míchá při teplotě místnosti přes noc. Rozpouštědlo se z reakční směsi odstraní odpařením.

• · · · • · · * • · ·· • ··· · * • · « ·· ··

3? -:

• ·· · ·

Zbytek se čistí na silikagelu sloupcovou chromatografií za použití jako elučního činidla systému chloroform:methanol 10:1. Získá se 4,4 g diethy1-4-[4-(4-amidinofeny1)-1-piperaziny1]1> 3-piperidindi4acetáthydrochloridu.

Hmotové spektrum (m/z): FAB (Pos) 460 (M* + 1)

NMR spektrum (DMS0-d6, TMS vnitřní standard):

δ : 1,18 (6H,t), 1,69-1,83 (3H,m), 2,01-2,33 (5H,m), 2,66-2,87 (3H,m), 3,08-3,23 (4H,m), 4,03-4,33 (4H,m), 7,06 (2H,d), 7,73 (2H,d)

Srovnávací příklad 5

Rozupustí se 14,83 g N-(terč.-butoxykarbony1)glycinu v 50 ml tetrahydroíuranu a postupně se přidá 13,73 g l,l’-karbonylbis-lH-imidazolu a směs se míchá při teplotě místnosti po dobu tří hodin. Přidá se 10 g p-aminobenzonitrilu a směs se míchá po dobu tří dnů. Rozpouštědlo se odstarní odapřením za sníženého tlaku. Do zbytku se přidá voda. Vytvořené krystaly se oddělí filtrací, promyjí se malým množstvím ethanolu a vysuší se za sníženého tlaku, čímž se získá 20,5 g 2-(terc.-butoxykarbony 1 amino )-N-(4-kyanof eny1)acetamidu.

Hmotové spektrum (m/z): FAB 276 (M + H)⁺

NMR spektrum (CDCI3, TMS vnitřní standard):

δ : 1,49 (9H,s), 3,92 (2H,d), 5,18 (lH,brs), 7,61 (2H,d),

7,65 (2H,d), 8,59 (lH,brs),

Srovnávací příklad 6

Přidá se 45,5 ml ethy1acetátového roztoku 4N chlorovodíkového roztoku do 10 g 2-(terč.-butoxykarbonylamino)-N-(4kyanofeny1)acetamidu v uzavřené nádobě a reakční směs se míchá po dobu 18 hodin. Vytvořené krystaly se oddělí filtrací, promyjí se ethylacetátem a suší se za sníženého tlaku, čímž se získá 7,7 g 2-amino-N-(4-kyanofeny1)acetamidhydrochloridu. Přidá se 58,8 ml vodného nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu

- 3.8 ···· sodného a 20 ml vody do 3,7 g takto získaného hydrochloridu a reakční směs se míchá po dobu jedné hodiny. Vytvořené krystaly se oddělí filtrací a vysuší se za sníženého tlaku, čímž se získá 2,5 g 2-amino-N-(4-kyanofeny1)acetamidu.

Hmotové spektrum (m/z): FAB 176 (M + H)⁺

NMR spektrum (CDCI3, TMS vnitřní standard):

Ó : 1,68 (2H,brs), 3,50 (2H,s), 7,61 (2H,d), 7,74 (2H,d),

9,75 (lH,brs).

Srovnávací příklad 7 mu. Vytvořené krystaly se rozpustí ve chloroformu a

Rozpustí se 1,83 g 2-amino-N-(4-kyanofeny1)acetamidu v 90 ml methylenchloridu, přidá se 3,10 g ethyl-2-(4-oxo-l-piperidin)acetátu, 4,4 ml kyseliny octové a 8,88 g triacetoxyborhydridu sodného v uvedeném sledu a reakční směs se míchá po dobu

1,5 hodin. Reakční směs se zkoncentruje za sníženého tlaku, přidá se voda a uhličitan sodný k alkalizaci reakčního systéoddělí filtrací. Surové krystaly se promyjí se solankou. Výsledná organická vrstva se vysuší bezvodým síranem sodným a zfiltruje se a získaný filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Do získaného zbytku se přidá ether a vytvořená pevná látka se odfiltruje, čímž se získá 2,82 g ethy1-4-[N-(4-kyanofeny1)karbamoyl methy lamino ]-l-piper id i načet átu.

Hmotové spektrum (m/z): APCI + Q1MS: 345 NMR spektrum (CDCI3, TMS vnitřní standard):

δ : 1,27 (3H,t), 1,50-1,58 (2H,m), 1,67 (lH,brs), 1,88-1,90 (2H,m), 2,23-2,27 (2H,m), 2,49-2,54 (lH,m), 2,95 (2H,m), 3,22 (2H,s), 3,42 (2H, s), 4,18 (2H, q), 7,62 (2H,d),

7,72 (2H,d), 9,69 (lH,brs).

Srovnávací příklad 8

Přidá se 0,48 g kyanoborhydridu sodného a 0,57 g kyseliny octové v uvedeném sledu do směsného roztoku 1,0 g ethyl-4-[N4··· ·4· ·

4

1 (4-kyanofeny1)karbamoylmethylamino]-l-piperidinacetátu, 10 ml methanolu a 2,85 g chloracetaldehydu (40% vodný roztok) a reakční směs se míchá přes noc. Rozpouštědlo se odstraní odpařením, přidá se chloroform a směs se promyje vodným nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Vytvořená organická vrstva se oddělí a zkoncentruje se. Zbytek se čistí na silikagelu sloupcovou chromatografií za použití jako elučního činidla systému chloroform:methanol, objemově 100:1. Získá se 1,15 g ethyl-4-[N-(2-chlorethyl)-Ν-[N-(4-kyanofeny1)karbamoylmethyl]amino]-l-piperidinacetátu.

Hmotové spektrum (m/z): FAB 407 (M + H)⁺

Srovnávací příklad 9

Rozpustí se 1,08 g ethy1-4-[N-(2-chlorethy1)-Ν-[N-(4-kyanofenyl)karbamoylmethy1]amino]-1-piperidinacetátu ve 30 ml N,N-dimethy1fromamidu, postupně se přidá 0,18 g hydridu sodného (60% v oleji) a reakční směs se míchá po dobu pěti hodin. Přidá se vodný nasycený roztok chloridu amonného a rozpouštědlo se odstraní odpařením. Přidá se chloroform a vodný nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného, směs se podrobí dělení kapal ina-kapalina a získaná organická vrstva se zkoncentruje za sníženého tlaku. Do zbytu se přidá ether a vytovřená pevná látka se odsddělí filtrací, čímž se získá 0,43 g ethyl-4-[4(4-kyanofeny1)-3-oxo-1-piperazinyl]-l-piperidinacetátu.

Hmotové spektrum (m/z): FAB 371 (M + H)⁺

NMR spektrum (CDCI3, TMS vnitřní standard):

δ : 1,28 (3H,t), 1,65-1,71 (2H,m), 1,83-1,85 (2H,m), 2,24-2,28 (2H,m), 2,35-2,39 (lH,m), 2,914-2,93 (2H,m), 3,01-3,04 (2H,m), 3,22 (2H,s), 3,46 (2H,s), 3,71-3,73 (2H,m), 4,19 (2H,q), 7,49 (2H,d), 7,68 (2H, d)

Stejným způsobem jako podle srovnávacího příkladu 4 se připraví sloučenina podle následujícího srovnávacího příkladu

10.

·· ·· • · · · • · ·· • ··· · · • · · ·· ··

- 4J>

• · ♦·· ·

Srovnávací příklad 10

Ethyl-4-[4-(4-amidinofeny1)-3-oxo-l-ρiperaz inyl]-l-piperidinace táthydrochlorid

Jako výchozí sloučeniny se používá ethyl-4-[4-(4-kyanofenyl)-3-oxo-1-piperazinyl]-l-piperidinacetátu.

Hmotové spektrum (m/z): FAB 388 (M + H)⁺

NMR spektrum (DMSO-dé, TMS vnitřní standard):

δ : 1,19 (3H,t), 1,43-1,47 (2H,m), 1,77-1,80 (2H,m), 2,17-2,21 (2H,m), 2,29 (lH,m), 2,87-2,89 (4H,m), 3,19 (2H,s), 3,33 (2H,s), 3,70-3,72 (2H,d), 4,08 (2H,q), 7,65 (2H,d), 7,84 (2H,d), 9,01 (2H,brs), 9,32 (2H, brs)

Stejným způsobem jako podle srovnávacího příkladu 9 se připraví sloučenina podle následujícího srovnávacího příkladu 11. Srovnávací příklad 11

Methy1-4-[4-(4-kyanofeny1)-3-oxo-1-piperaz inyl]-1-piper idinacetát

Jako výchozí sloučeniny se používá methyl-4-[N-(2-chlorethyl)-N-[N-(4-kyanofenyl)karbamoylmethyl]amino]-l-piperidinacetátu.

Hmotové spektrum (m/z): FAB (Pos.) 357 (M + 1)⁺

NMR spektrum (CDCI3, TMS vnitřní standard):

δ : 1,63-1,73 (2H,m), 1,83-1,86 (2H,m), 2,22-2,28 (2H,m),

2,33-2,41 (lH,m), 2,91-2,93 (2H,m), 3,00-3,03 (2H,m), 3,24 (2H,s), 3,46 (2H,s), 3,71-3,74 (5H,m), 7,49 (2H,d), 7,68 (2H,d).

12.

- 41,·· ·· » · · « » · ·· ·· · · 4 • · <

·· ··

Srovnávací příklad 12

Methyl-4-[4-(4-amidinofeny1)-3-oxo-1-piperaziny1] -1-pipeřídinacetáthydrochlorid

Jako výchozí sloučeniny se používá methyl-4-[4-(4-kyanof eny1)-3-oxo-1-piperazinyl]-1-piper idinacetátu.

Hmotové spektrum (m/z): FAB (Pos.) 374 (M + 1)⁺

NMR spektrum (DMSO-d6, TMS vnitřní standard):

: 1,47 (2H,m), 1,79-1,81 (2H,m), 2,21-2,31 (3H,m), 2,89 (4H,m), 3,34 (4H,m), 3,62 (3H,s), 3,71-3,73 (2H,m), 7,65 (2H,d), 7,88 (2H,d), 9,28 (2H,brs), 9,43 (2H,brs).

Srovnávací příklad 13

Rozpustí se 1,0 g ethy1-4-[[2-(4-kyanoani1ino)ethy1]amino ]-1-piperidinacetátu ve směsi 10 ml tetrahydrofuranu a 10 ml vody, přidá se 0,69 ml glyoxalu (40% vodný roztok) a reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 15 hodin. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje postupně nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou. Organická vrstva se vysuší bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří. Získané surové krystaly se překrystalují ze směsi toluenu a hexanu, čímž se získá 0,86 g ethyl-4-[4-(4-kyanofeny1)-3-oxo-l-piperazinyl]-l-piperidinacetátu.

Hmotové spektrum (m/z): FAB 371 (M + H)⁺

NMR spektrum (CDCI3, TMS vnitřní standard):

δ : 1,28 (3H,t), 1,50-1,90 (4H,m), 2,10-2,40 (3H,m), 2,903,10 (4H,m), 3,22 (2H,s), 3,46 (2H,s), 3,70-3,80 (2H,m), 4,19 (2H,q), 7,48 (2H,d), 7,69 (2H,d).

Příklad 1

Rozpustí se 700 mg hydroxylaminhydrochloridu ve 100 ml »· ··♦· ethanolu a při teplotě místnosti se přidá 680 mg ethoxidu sodného. Po pěti minutách se přidá 2,2 g (±)-cis-diethyl-4-[4(4-kyanofeny1)-1-piperazinyl]-1,3-piperidindiacetátu a reakční směs se vaří pod zpětným chladičem přes noc. Reakční roztok se zkoncentruje, přidá se 200 ml vody a směs se extrahuje 300 ml chloroformu. Extrakt se vysuší síranem sodným, zkoncentruje se a zbytek se čistí na silikagelu sloupcovou chromatografií za použití jako elučního činidla systému chloroform:methanol 50:1 až 20:1. Získá se 1,5 g (+)-cis-diethyl-4-[4-(4-hydroxyamidinofeny1)-l-piperazinyl]-l,3-piperidindiacetátu.

Hmotové spektrum (m/z): FAB (Pos) 476 (M⁺ + 1)

NMR spektrum (CDCla, TMS vnitřní standard):

δ 1,24-1,28 (6H,m), 1,76-1,78 (ÍH,m), 2,06-2,11 (lH,m), 2,21-2,30 (2H,m) 2,55-2,75 (7H,m), 4,06-4,22 (4H,m)

4,80 (2H,s), 6,88 (2H,d), 7,51 (2H,d)

Příklad 2

Přidá se 38 ml ethanolu, 0,90 g hydroxylaminhydrochloridu a 1,64 g triethylaminu do 3,0 g ethyl-4-[4-(4-kyanofeny1)-3-oxo-l-piperaziny1]-l-piperidinacetátu a směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu tří hodin. Vytvořené krystaly se oddělí filtrací při teplotě přibližně 30 °C a krystaly se překrystalují ze směsi chloroformu a ethanolu, čímž se získá 2,27 g ethy 1-4-[4-(4-hydroxyamidinořeny1)-3-oxo-1-piperazinyl]-l-pipe r idinacetátu.

Elementrátní analýza pro C20H29N504 vypočteno: nalezeno:

C (%) 59,54 59,31

H (%)

7,24

7,05

N (%) 17,36 17,32

NMR spektrum (DMS0-d6, TMS vnitřní standard):

δ 1,19 (3H,t), 1,39-1,48 (2H,m), 1,77-1,80 (2H,m), 2,162,21 (2H,m), 2,24-2,27 (lH,m), 2,83-2,89 (4H,m), 3,19 (2H,s), 3,28 (2H,s), 3,62-3,65 (2H,m), 4,08 (2H,q), 5,81 (2H,s), 7,34 (2H,d), 7,67 (2H,d), 9,64 (lH,s)

··· • 4

Stejným způsobem jako podle příkladu 1 se získá sloučeni na podle příkladu 3.

Příklad 3

Methy1-4-[4-(4-hydroxyamidinofeny 1)-3-oxo-l-piperaziny1] — 1—pípě r i d i nace t á t

Jako výchozí látka se používá methyl-4-[4-(4-kyanofenyl)

3-oxo-l-piperaziny1]-l-piperidinacetát Elementrátní analýza pro Ci9H27NsO4.O,25 H2 O vypočteno: nalezeno:

C (%) 56,63 56,81

H (%)

7,13

6,79

N (%) 17,38 17,26

NMR spektrum (CDCI3, TMS vnitřní standard);

1,73-1,86 (4H,m), 2,22-2,28 (2H,m), 2,34-2,41 (lH,m),

2,87-2,89 (2H,m), 3,02-3,05 (2H,m), 3,25 (2H,s), 3,45 (2H,s), 3,62-3,65 (2H,m) 3,73 (3H,s), 4,83 (2H,brs),

7,32 (2H,d), 7,62 (2H,d)

Příklad 4

Rozpustí se 1,5 g (±)-cis-diethyl-4-[4-(4-hydroxyamidinofenyl)-1-piperaziny1]-l,3-piperidindiacetátu v 50 ml IN kyseliny chlorovodíkové a roztok se vaří pod zpětným chladičem přes noc. Reakční kapalina se zkoncentruje a koncentrát se čistí ODS sloupcovou chromatografií za použití jako elučního činidla systému voda:methanol 1:1. Získá se 100 mg trihydrochloridu (+)-cis-4-[4-(4-hydroxyamidinofenyl)-1-piperazinyl]-lethoxykarbonyImethylpiperidin-3-octové kyseliny.

Hmotové spektrum (m/z): FAB (Pos.) 448 (M⁺ +1)

NMR spektrum (DMSO-de, TMS vnitřní standard):

1,18 (3H,t), 1,76 (lH,m), 1,98-2,01 (lH,m), 2,10-2,19 (2H,m), 4,06 (2H,q), 5,62 (2H,s), 6,89 (2H,d), 7,51 (2H,d), 9,33 (lH,s)

- 44 - .·* · ··· · · ·

Příklad 5

Rozpustí se 1,5 g (±)-cis-diethyl-4-[4-(4-hydroxyamidinofeny1)-1-piperaziny1]-1,3-piperidindiacetátu v 50 ml IN kyseliny chlorovodíkové a roztok se vaří pod zpětným chladičem přes noc. Reakční kapalina se zkoncentruje a koncentrát se čistí ODS sloupcovou chromatografií za použití jako elučního činidla vody. Získá se 450 mg trihydrochloridu ( + )-cis-4-[4(4-hydroxyamidinořeny 1)]-l,3-pi peridindioctové kyseliny. Hmotové spektrum (m/z): FAB (Pos.) 420 (M⁺ +1)

NMR spektrum (DMSO-de, TMS vnitřní standard):

δ : 7,15 (2H,d), 7,71 (2H,d), 11,09 (lH,s).

Příklad 6

Rozpustí se 1,5 g (±)-cis-diethy1-4-[4-(4-amidinofeny 1 )1-piperaziny1]-l,3-piperidindiacetáthydrochloridu ve 150 ml methylenchloridu, přidá se 300 mg methy1chlorformátu a 30 ml 0,2N vodného roztoku hydroxidu sodného a reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu jedné hodiny. Organická vrstva se oddělí, promyje se dvakrát vodou, vysuší se síranem sodným a zkoncentruje se. Získaný zbytek se čistí sloupcovou chromatografií za použití jako elučního činidla systému chloroform: methanol 50:1. Získá se 850 mg (+)-cis-diethy1-4-[4-(4-methoxykarbonylamídinofeny1)-l-piperazinyl]-l,3-piperidindiacetátu. Hmotové spektrum (m/z): FAB (Pos.) 518 (M⁺ +1)

NMR spektrum (CDCI3, TMS vnitřní standard):

δ:	1,24	-1,28	(6H,m), 1,	47-1,59 (3H,m), 1,77 (lH,d), 2,06-
	2,11	(lH,m)	, 2,21-2,30	(2H,d), 2,54-2,60 (3H,m),	2,63-
	2,71	(4H,m)	, 2,88-2,95	(2H,m), 3,17 (2H,q), 3,28	(4H,t),
	3,78	(3H,s)	, 4,06-4,19	(4H,m), 6,87 (2H,d), 7,81	(2H,d)

Stejným způsobem jako podle příkladu 6 se získá sloučenina podle příkladu 7.

·· ·· ·· ··

Příklad 7

Ethyl-4-[4-(4-methoxykarbony1amidinofenyl) - 3-oxo-l-piperaz i nyl]-l-piperidindiaeetát vypočteno: nalezeno:

Jako výchozí látka se používá ethyl-4-[4-(4-amidinofenyl)·

3-oxo-1-piperazinyl]-l-piperidinacetát.

Elementrátní analýza pro C22H31N5O5 C (%) H (%) N (%)

59,31 7,01 15,72

59,02 7,03 15,63

NMR spektrum (CDCI3, TMS vnitřní standard):

δ: 1,28 (3H,t), 1,63-1,75 (2H,m), 1,83-1,86 (2H,m), 2,222,28 (2H,m), 2,33-2,41 (lH,m), 2,90-2,92 (2H,m), 3,013,04 (2H,m), 3,23 (2H,s), 3,45 (2H,s), 3,69-3,72 (2H,m), 3,78 (3H,s), 4,19 (2H,q), 7,40 (2H,d), 7,90 (2H,d)

Příklad 8

Rozpustí se 0,8 g ethyl-4-[4-(4-hydroxyamidinofenyl)-3oxo-l-piperaziny1J-l-piperidinacetátu v 8 ml vody a za chlazení ledem se přidá 0,21 g monohydrátu hydroxidu lithného. Reakční směs se míchá po dobu 30 minut za chlazení ledem, přidá se vodný naycený roztok chloridu amonného a reakční směs se zkoncentruje. Vytvořené krystaly se oddělí filtrací. Získá se 0,67 g 4-[4-(4-hydroxyamidinofeny1)-3-oxo-l-piperazinyl]-l-piperidinoctové kyseliny.

Elementrátní analýza pro C18H25N5O4 .H2O

C (%) vypočteno: 54,95 nalezeno: 55,14

H (%) N (%) 6,92 17,80 6,66 18,00

NMR spektrum (DMSO-dó + CF3COOD, TMS vnitřní standard):

6: 2,11-2,14 (2H,m), 2,38 (2H,m), 3,17 (2H,m), 3,64-3,77 (5H,m), 4,04-4,07 (2H,m), 4,18 (4H,m), 7,65 (2H,d), 7,83 (2H,d)

- .* ·· · ·

Stejným způsobem jako podle příkladu 6 se získá sloučeni na podle příkladu 9 a 10.

Příklad 9

Methy1-4-[4-(4-methoxykarbony1 amidinofenyl)-3-oxo-l-piperazinyl]-l-piperidindiacetát

Jako výchozí látka se používá methyl-4-[4-(4-amidinofenyl)

3-oxo-1-piperaz iny1]-1-piper id inacetáthydrochlor id. Elementrátní analýza pro C21H29NsOs.O,25 H2O

C (%) H (%) N (%) vypočteno: 57,85 6,82 16,06 nalezeno: 57,70 6,60 16,20

NMR spektrum (CDCI3, TMS vnitřní standard):

δ: 1,63-1,73 (2H,m), 1,83-1,86 (2H,m), 2,22-2,28 (2H,m),

2,34-2,40 (lH,m), 2,89-2,92 (2H,m) 3,00-3,03 (2H,m), 3,24 (2H,s), 3,45 (2H,s), 3,70-3,72 (2H,m), 3,73 (3H,s) 3,78 (3H,s), 7,40 (2H,d), 7,90 (2H,d)

Příklad 10

Ethyl-4-[4-(4-ethoxykarbony1amidinofeny1)-3-oxo-1-piperaz i nyl]-l-piperidindiacetát

Jako výchozí látka se používá ethyl-4-[4-(4-amidinofeny1)3-oxo-1-piperazinyl]-1-piperidinacetáthydrochlorid. Elementrátní analýza pro C23H33N5O5 .0,25 H2O vypočteno:

nalezeno:

C (%) H (%) N (%)

59,53 7,28 15,09

59,61 7,13 15,08

NMR spektrum (CDCI3, TMS vnitřní standard): δ: 1,28 (3H,t), 1,35 (3H,t), 1,63-1,73 (2H,m), 1,83-1,86 (2H,m), 2,23-2,28 (2H,m), 2,34-2,40 (lH,m), 2,90-2,92 (2H,m), 3,01-3,04 (2H,m), 3,23 (2H,s), 3,45 (2H,s), 3,70

3,73 (2H,m), 4,17-4,25 (4H,m), 7,43 (2H,d), 7,91 (2H,d)

Chemická struktura sloučenin, získaných způsobem podle popsa ných příkladů je v tabulce III a v tabulce IV.

Tabulka III

σ'

X—R³

Ex.No.	R¹	X¹	R2	X2	R³	sal.
1	HO-N H₂N^?	CHa	-COOCaHs	CHa	-COOCaHs	-
4	HO-N_ h₂n^?	CHa	-COOCaHs	CHa	-COOH	3HCI
5	ΈΟ~Ν^ ' ' H₂N^	CHa	-COOH	CHa	-COOH	3HCI
6	— CHjO^HN O	CHa	-COOCaHs	CHa	-COOCaHs	-

O

Ex.No.	R¹	X¹	R2
2	~Ho-n^ h₂n	CHa	-COOCaHs
3	Έθ-Ν_χ h₂n	CHa	-COOCHs
7	BR — CHjOs^HN O	CHa	-COOCaHs
8	HO-N^ H₂N^	CHa	-COOH
9	FTCT — CHjOs^HN 0	CHa	-COOCHs
10	v CjHjQ^HN 0	CHa	-COOCaHs

Kromě shora uvedených příkladných sloučenin jsou další sloučeniny v následujících tabulkách V až IX. Tyto sloučeniny se mohou připrvovat bez zvláštních zkoušek podle kteréhokoliv ze shora popsaných způsobů přípravy a případnými obměnami takových způsobů, jak je pracovníkům v oboru známo.

Tabulka V

	R¹-	-A- -XI-	-R2
1	HO-N h₂n	.0 í \ —Ν N — \·	-CHa-	-COOCaHs
2	HO-N^ h₂n^?	0 /— -Ν · N<_/ o	-CHa-	-COOCaHs
3	HO-N h₂n	O^ -ν' ν- ο	-CHa-	-COOCaHs
4	HO-N^_ h₂n	o -Ν N- \_,< o'	-CHa-	-COOCaHs
5	HO-N H₂N^?	0 o -N^_Η-	-CHa-	-COOCaHs
6	HN >— CjH₃0x .HN if O	O -N\_	-CHa-	-COOCaHs
7	HN σ	_0 -N n- 'o	-CHa-	-COOCaHs
8	RIT“ C_xH,OyHN' 0	0 ?~λ — Ν N- v 0	-CHa-	-COOCaHs'
9	ΗΝ_χ C.H.OxHN' !l 0	0 —Ν N — O	-CHa-	-COOCaHs
10	HN. — ε,Η,Οχ HN 0	O o H -N\_N-	-CHa-	-COOCaHs

• · ♦ · • · — 49 —···· ·

Tabulka VI

O

	R¹-	-X¹-	-R²
11	HO-N h/í	-CK2-	ΎΥϊ^ ο ch₃ ο
12	HO-N h₂n^?	-CH2-	0 ο
13	HO-N h₂n^	-CH2-	^r7°
14	HO-N_ h₂n	-CH2-	νΥΓ ⁰ Υ ο
15	HN II 0	-CH2-	'γ' θ θ θ ^2 Η 5 ο ch₃ 0
16	HN^ C^O^HN^ Sl 0	-CH2-	\/O\/O\^^C(CH₃)₃ II ¥ 0 ο
17	HN c₂h₃o^hn^>~ II • 0	-CH2-	Ύ°Ύ>° Ο
18	HN C₂H₅Qx^HN^ II 0	-CH2-	^ν ν' ⁰ Υ 0
19	Ήο-Ν^ h₂n^?	-ΟΗζ-	''γ θ γ θ£₂Η₅ ο ch₃ .
20	Η0-Ν_χ ~ η₂ν·	-CH2-	'γθγΟγΟ^Η, Ο CH, CH₃
21	'ΚΟ’-Ν^ Η₂Ν^?	-CH2-	0
22	Η0-Ν_ν — η₂ν	-CH2-	Yrv^CHi ο ch₃ ch₃

Tabulka VII

O

	R¹-	-X¹-	-R2
23	H₂n	-CHz-	YVy^c- o ch₃ o
24	H₂N^?	-CHz-	ΎΎΥ^· 0 ch₃ 0 ch₃
25		-CHz-	o ch₃ o
26	HO-N h₂n	-CHz-	γΟγγ^ΟΗ, 0 CK₃ O CHg
27	HO-N h₂n^?	-CHz-	v°Y°r^°o₂H_io ch₃ 0
28	HO-N h₂n	-CHz-	0 CH₃ 0 CH,
29	HO-N_ h₂n'^x—	-CHz-	y°yy^CHs O CH₃ CHj
30	HO-N h₂n	-CHz-	_Ύ°γ°γγ^ o ch₃ 0 O
31	ΗΟ-Ν_χ_ H₂N	-CHz-
32	HO-N H₂N^?	-CHz-	γγρ
33	ΗΟ-Ν_χ H-jhT	-CHz-	Ύ°γΛΛοθΗ₃° ίιΊ

···♦ ·· » 4 4 ‘

I 4 ·· ♦ »· · ·

·· 44

Tabulka VIII

O

	R¹-	-X¹-	-R2
34	HO-N_ h₂n	-CHa-	íl i
35	HO-N_ h₂n^?	-CHa-	_Ύοίθ 0
36	ΗΟ-Ν_χ h₂n^?	-CHa-
37	HO-N_ H₂N^?	-CHa-	Ύ°-^ογΑ> 0 o
38	CH-O-N. — h₂n	-CHa-	-COOCaHs
39	CH,O-N — H₂N	-CHa-	-COOCHa
40	CH₃O-N_v — h₂n	-CHa-	-COOH
41	^Hv CH, HN T 0	-CHa-	-COOCaHs
42	RH? CHj^HN II 0	-CHa-	-COOCHa
43	HN CH, HN II 0	-CHa-	-COOH
44	ΗΟ-Ν_χ H₂N^	-(CHa)a-	-COOCaHs
45	HO-N h₂n^	-CH- ch₃	-COOCaHs

• ·

X—R^:

	• R¹- -X¹-	-R2	-X2-	-R³
46	HO-N_ h₂n^?	-CHz-	-COOCzHs	-CHz-	-COOCH3
47	Ho-tv22 h₂n^?	-CHz-	-COOCzHs	-(CHz)z-	-COOCzHs
46	ho-n^^ H₂N	-CHz-	-COOCHs	-CHz-	-COOCHs
49	-'—ror — C,HjO\fHN Ó	-CHz-	-COOCzHs	-CHz-	-COOCzHs
50	HN. — CHjOyHN 0	-CHa-	-COOC2H5	-CHz-	-COOCHs

Průmyslová využitelnost

Derivát substituovaného maceutických prostředků antagonisty a inhibitory amidinobenzenu vhodný pro výrobu far, které jsou GPIIb/IIIa receptorovými agregace krevních destiček.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Derivát substituovaného amidinobenzenu obecného vzorce I kde znamená

R¹ skupinu, která je in vivo převeditelná na amidinoskupinu,

R² a R³ které jsou stejné nebo různé, karboxylovou skupinu nebo skupinu, která je in vivo převeditelná na karboxylovou skupinu,

X¹ a X² které jsou stejné nebo různé, nižší alkylenovou skupinu ,

O, 1 nebo 2 n O nebo 1 za podmínky, že n znamená 1, jestliže m znamená O, a jeho soli.
2. Derivát substituovaného amidinobenzenu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde alespoň jeden ze symbolů R² a R³ znamená skupinu převeditelnou na karboxylovou skupinu in vivo nebo jeho soli.
3. Derivát substituovaného amidinobenzenu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde R¹ znamená skupinu převeditelnou na a- • · · · · fl midinoskupinu in vivo, volenou ze souboru zahrnujícího hydroxyamidinoskupinu, nižší alkoxykarbonylamidinoskupinu, nižší alkoxyamidinoskupinu a nižší alkanoylamidinoskupinu nebo jeho soli.
4. Derivát substituovaného amidinobenzenu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde alespoň jeden ze symbolů R² a R³ znamená skupinu převeditelnou na karboxylovou skupinu in vivo, volenou ze souboru zahrnujícího nižší alkoxykarbonylovou skupinu, nižší alkoxy nižší alkoxykarbonylovou skupinu, nižší alkoxy nižší alkoxy nižší alkoxykarbonylovou skupinu, halogen nižší alkoxykarbonylovou skupinu, nižší alkenyloxykarbonylovou skupinu, nižší alkanoyloxy nižší alkoxykarbonylovou skupinu, nižší alkenoyloxy nižší alkoxykarbonylovou skupinu, nižší alkanoyl nižší alkoxykarbonylovou skupinu, nižší alkenoyl nižší alkoxykarbonylovou skupinu, nižší alkoxy nižší alkanoyloxy nižší alkoxykarbonylovou skupinu, nižší alkoxykarbonyloxy nižší alkoxykarbonylovou skupinu, nižší alkoxy nižší alkoxykarbonyloxy nižší alkoxykarbonylovou skupinu, dinižší alkylamino nižší alkoxykarbonylovou skupinu, cykloalkyloxykarbonyloxy nižší alkoxykarbonylovou skupinu, nižší alkoxybenzyloxykarbonylovou skupinu, nitrobenzyloxykarbonylovou skupinu, nižší alkoxybenzhydryloxykarbonylovou skupinu, benzhydryloxykarbonylovou skupinu, benzoyloxy nižší alkoxykarbonylovou skupinu,

2-oxotetrahydrofuran-5-yloxykarbonylovou skupinu, 2-oxo-5-alkyl-1,3-dioxolen-4-ylmethoxykarbonylovou skupinu, tetrahydrofuranylkarbonyloxymethoxykarbonylovou skupinu a 3-ftalidyloxykarbonylovou skupinu, nebo jeho soli.
5. Derivát substituovaného amidinobenzenu podle nároku 1 až 4 obecného vzorce I, kde m znamená 1 nebo jeho soli.
6. Derivát substituovaného amidinobenzenu podle nároku 1, kterým je ethy1-4-[4-(4-hydroxylamidinofeny1)-3-oxo-l-piperaz iny1] — 1—p i — ·· ···· v · · ► · ·· ··· · · • · · • · · 9 peridinacetát, methyl-4-[4-(4-hydroxylamidinofeny1)-3-oxo-1-piperaziny1J—l—pi— per idinacetát, ethyl-4-[4-(4-methoxykarbony1amidinof eny1)-3-oxo-1-piperaz inyl]-l-pi-peridinacetát, methy1-4-[4-(4-methoxykarbonylamidinofeny 1)-3-oxo-1-piperazi nyl]-l-piperidinacetát, ethy1-4-[4-(4-ethoxykarbonylamidinofenyl)-3-oxo-1-piperazi nyl]-1-piperidinacetát, nebo jeho soli.
7. Derivát substituovaného amidinobenzenu podle nároku 1, kterým je ethyl-4-[4-(4-hydroxylamidinofenyl)-3-oxo-l-piperaziny1]-1-piperidinacetát nebo jeho soli.
8. Farmaceutický prostředek, vyznačující se t í m , že obsahuje derivát substituovaného amidinobenzenu obecného vzorce I kde znamená

R¹ skupinu, která je in vivo převeditelná na amidinoskupinu,

R² a R³ které jsou stejné nebo různé, karboxylovou skupinu nebo skupinu, která je in vivo převeditelná na karboxylovou skupinu,

X¹ a X² které jsou stejné nebo různé, nižší alkylenovou skupinu , » · · · • · · ·· ·· • · · · • · · · · • · · · ···· · ··· ··♦ • · · · • · ·· ··· · · • · « ·♦ ·· m O, 1 nebo 2 n O nebo 1 za podmínky, že n znamená 1, jestliže m znamená 0 , a jeho soli a farmaceuticky vhodný nosič.
9. Farmaceutický prostředek podle nároku 8, který je

GPIIb/IIIa receptorovým antagonistem.
10. Farmaceutický prostředek podle nároku 9, hibiotorem agregace krevních destiček.