CZ365597A3 - Třífázová farmaceutická forma s konstantním a řízeným uvolňováním amorfní účinné složky na jednorázové denní podávání - Google Patents
Třífázová farmaceutická forma s konstantním a řízeným uvolňováním amorfní účinné složky na jednorázové denní podávání Download PDFInfo
- Publication number
- CZ365597A3 CZ365597A3 CZ973655A CZ365597A CZ365597A3 CZ 365597 A3 CZ365597 A3 CZ 365597A3 CZ 973655 A CZ973655 A CZ 973655A CZ 365597 A CZ365597 A CZ 365597A CZ 365597 A3 CZ365597 A3 CZ 365597A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- phase
- pharmaceutical form
- weight
- active ingredient
- cellulose ether
- Prior art date
Links
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 title claims abstract description 31
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 105
- 229920003086 cellulose ether Polymers 0.000 claims abstract description 65
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 60
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims abstract description 59
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims abstract description 57
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims abstract description 57
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims abstract description 54
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims abstract description 54
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims abstract description 53
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 48
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims abstract description 38
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims abstract description 38
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 29
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 26
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims abstract description 20
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 claims abstract description 18
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims abstract description 14
- LGRFSURHDFAFJT-UHFFFAOYSA-N Phthalic anhydride Natural products C1=CC=C2C(=O)OC(=O)C2=C1 LGRFSURHDFAFJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 13
- JHIWVOJDXOSYLW-UHFFFAOYSA-N butyl 2,2-difluorocyclopropane-1-carboxylate Chemical compound CCCCOC(=O)C1CC1(F)F JHIWVOJDXOSYLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 13
- PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N pent‐4‐en‐2‐one Natural products CC(=O)CC=C PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 13
- JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acrylate Chemical compound CCOC(=O)C=C JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 claims abstract description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 5
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims abstract description 4
- 239000007888 film coating Substances 0.000 claims abstract 3
- 238000009501 film coating Methods 0.000 claims abstract 3
- -1 hydroxypropylmethylcellulose ester Chemical class 0.000 claims description 55
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 51
- HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N nifedipine Chemical group COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 229960001597 nifedipine Drugs 0.000 claims description 32
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 239000000454 talc Substances 0.000 claims description 22
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 claims description 22
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 claims description 19
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 claims description 18
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 18
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 claims description 18
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 18
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 16
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 13
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 claims description 13
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 12
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 10
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims description 10
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N iron oxide Inorganic materials [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229920003145 methacrylic acid copolymer Polymers 0.000 claims description 10
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 10
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 9
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 claims description 9
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 9
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 claims description 9
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 9
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 9
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 9
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 9
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 9
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 claims description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 claims description 8
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 8
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 8
- 239000001069 triethyl citrate Substances 0.000 claims description 8
- 235000013769 triethyl citrate Nutrition 0.000 claims description 8
- VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N triethyl citrate Natural products CCOC(=O)C(O)(C(=O)OCC)C(=O)OCC VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 7
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 7
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 claims description 6
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 6
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 6
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 6
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 6
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 claims description 6
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 claims description 6
- AIKVCUNQWYTVTO-UHFFFAOYSA-N nicardipine hydrochloride Chemical group Cl.COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OCCN(C)CC=2C=CC=CC=2)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 AIKVCUNQWYTVTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229960002289 nicardipine hydrochloride Drugs 0.000 claims description 6
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims description 6
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 6
- PYGXAGIECVVIOZ-UHFFFAOYSA-N Dibutyl decanedioate Chemical compound CCCCOC(=O)CCCCCCCCC(=O)OCCCC PYGXAGIECVVIOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 5
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 claims description 5
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 5
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 claims description 5
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 5
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 claims description 5
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 claims description 5
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical class OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 4
- RZTAMFZIAATZDJ-HNNXBMFYSA-N 5-o-ethyl 3-o-methyl (4s)-4-(2,3-dichlorophenyl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical group CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)[C@@H]1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl RZTAMFZIAATZDJ-HNNXBMFYSA-N 0.000 claims description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 claims description 4
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 4
- 229960003580 felodipine Drugs 0.000 claims description 4
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 claims description 4
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 4
- 239000000049 pigment Substances 0.000 claims description 4
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 claims description 3
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 3
- 239000002160 alpha blocker Substances 0.000 claims description 3
- 229940124308 alpha-adrenoreceptor antagonist Drugs 0.000 claims description 3
- ZPBWCRDSRKPIDG-UHFFFAOYSA-N amlodipine benzenesulfonate Chemical group OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1.CCOC(=O)C1=C(COCCN)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1Cl ZPBWCRDSRKPIDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 claims description 3
- 229940035674 anesthetics Drugs 0.000 claims description 3
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 claims description 3
- 230000000078 anti-malarial effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 claims description 3
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 claims description 3
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 claims description 3
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 claims description 3
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 claims description 3
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000002221 antipyretic Substances 0.000 claims description 3
- 229940125716 antipyretic agent Drugs 0.000 claims description 3
- 239000003899 bactericide agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 claims description 3
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 3
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 claims description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims description 3
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 claims description 3
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 claims description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 3
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 claims description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 claims description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 claims description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000003193 general anesthetic agent Substances 0.000 claims description 3
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 claims description 3
- 239000005556 hormone Substances 0.000 claims description 3
- 239000003326 hypnotic agent Substances 0.000 claims description 3
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 claims description 3
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 claims description 3
- 125000005395 methacrylic acid group Chemical group 0.000 claims description 3
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 claims description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 3
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 239000000150 Sympathomimetic Substances 0.000 claims description 2
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 2
- 239000000695 adrenergic alpha-agonist Substances 0.000 claims description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 claims description 2
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000168 bronchodilator agent Substances 0.000 claims description 2
- 208000006111 contracture Diseases 0.000 claims description 2
- YMTINGFKWWXKFG-UHFFFAOYSA-N fenofibrate Chemical compound C1=CC(OC(C)(C)C(=O)OC(C)C)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 YMTINGFKWWXKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960002297 fenofibrate Drugs 0.000 claims description 2
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000003345 hyperglycaemic effect Effects 0.000 claims description 2
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 claims description 2
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 claims description 2
- 230000001670 myorelaxant effect Effects 0.000 claims description 2
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 claims description 2
- 230000001975 sympathomimetic effect Effects 0.000 claims description 2
- 229940064707 sympathomimetics Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003204 tranquilizing agent Substances 0.000 claims description 2
- 230000002936 tranquilizing effect Effects 0.000 claims description 2
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 claims description 2
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 claims description 2
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 claims description 2
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 claims description 2
- 108090000312 Calcium Channels Proteins 0.000 claims 2
- 102000003922 Calcium Channels Human genes 0.000 claims 2
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 claims 2
- YKTSYUJCYHOUJP-UHFFFAOYSA-N [O--].[Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] Chemical compound [O--].[Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] YKTSYUJCYHOUJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 claims 2
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 claims 2
- OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N batilol Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCCOCC(O)CO OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 claims 2
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 claims 2
- 235000013759 synthetic iron oxide Nutrition 0.000 claims 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 235000004443 Ricinus communis Nutrition 0.000 claims 1
- 239000000808 adrenergic beta-agonist Substances 0.000 claims 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 claims 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 claims 1
- 229940124558 contraceptive agent Drugs 0.000 claims 1
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 claims 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 claims 1
- 239000000864 hyperglycemic agent Substances 0.000 claims 1
- YOBAEOGBNPPUQV-UHFFFAOYSA-N iron;trihydrate Chemical compound O.O.O.[Fe].[Fe] YOBAEOGBNPPUQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 claims 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 claims 1
- 230000002889 sympathetic effect Effects 0.000 claims 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 abstract description 8
- 239000000969 carrier Substances 0.000 abstract description 6
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 abstract description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 abstract description 5
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 abstract description 5
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 abstract description 5
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 abstract description 3
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 abstract description 3
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 abstract description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 22
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 11
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 8
- 238000004445 quantitative analysis Methods 0.000 description 8
- 238000000870 ultraviolet spectroscopy Methods 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 7
- 239000000306 component Substances 0.000 description 6
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 6
- 229940096464 nifedipine 60 mg Drugs 0.000 description 6
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 6
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 6
- 239000004203 carnauba wax Substances 0.000 description 5
- 235000013869 carnauba wax Nutrition 0.000 description 5
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 5
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dihydropyridine Chemical compound C1C=CNC=C1 YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 4
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- NDLPOXTZKUMGOV-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoferriooxy)iron hydrate Chemical compound O.O=[Fe]O[Fe]=O NDLPOXTZKUMGOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 4
- LDVVTQMJQSCDMK-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydroxypropan-2-yl formate Chemical compound OCC(CO)OC=O LDVVTQMJQSCDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 3
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- 239000000464 adrenergic agent Substances 0.000 description 3
- CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K aluminium tristearate Chemical compound [Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 229940063655 aluminum stearate Drugs 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 3
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 3
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 3
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 3
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 3
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 3
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 3
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920003091 Methocel™ Polymers 0.000 description 2
- 229920003096 Methocel™ K100M Polymers 0.000 description 2
- 229920003080 Povidone K 25 Polymers 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000004141 Sodium laurylsulphate Substances 0.000 description 2
- 230000002902 bimodal effect Effects 0.000 description 2
- 238000009500 colour coating Methods 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 2
- 229920000151 polyglycol Polymers 0.000 description 2
- 239000010695 polyglycol Substances 0.000 description 2
- 229920006316 polyvinylpyrrolidine Polymers 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 2
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 229940071117 starch glycolate Drugs 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCO RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- 235000010919 Copernicia prunifera Nutrition 0.000 description 1
- 244000180278 Copernicia prunifera Species 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229920003135 Eudragit® L 100-55 Polymers 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229920003094 Methocel™ K4M Polymers 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBBHBTPTTSWHBA-UHFFFAOYSA-N Nicardipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OCCN(C)CC=2C=CC=CC=2)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 ZBBHBTPTTSWHBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 229920003081 Povidone K 30 Polymers 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002156 adsorbate Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910000323 aluminium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 235000019219 chocolate Nutrition 0.000 description 1
- 238000000975 co-precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000013065 commercial product Substances 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940095079 dicalcium phosphate anhydrous Drugs 0.000 description 1
- 125000004925 dihydropyridyl group Chemical group N1(CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- HNPSIPDUKPIQMN-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O HNPSIPDUKPIQMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- GDCRSXZBSIRSFR-UHFFFAOYSA-N ethyl prop-2-enoate;2-methylprop-2-enoic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O.CCOC(=O)C=C GDCRSXZBSIRSFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 235000015203 fruit juice Nutrition 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- FETSQPAGYOVAQU-UHFFFAOYSA-N glyceryl palmitostearate Chemical compound OCC(O)CO.CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O FETSQPAGYOVAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- LDHBWEYLDHLIBQ-UHFFFAOYSA-M iron(3+);oxygen(2-);hydroxide;hydrate Chemical compound O.[OH-].[O-2].[Fe+3] LDHBWEYLDHLIBQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229940117841 methacrylic acid copolymer Drugs 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229960001783 nicardipine Drugs 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 1
- 239000005426 pharmaceutical component Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 1
- 229940093429 polyethylene glycol 6000 Drugs 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000011888 snacks Nutrition 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007962 solid dispersion Substances 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 229940051166 synthetic yellow iron oxide Drugs 0.000 description 1
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 1
- 229920003176 water-insoluble polymer Polymers 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2886—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating having two or more different drug-free coatings; Tablets of the type inert core-drug layer-inactive layer
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
- A61K9/284—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone
- A61K9/2846—Poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
- A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
- A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
Description
Vynález patří do oblasti nových farmaceutických farmaceutického průmyslu a týká forem- na perorální podávání
s protrahovanými účinky (protrahované tablety). Předkládané farmaceutické formy jsou založeny na kombinaci amorfní účinné složky, ve vodě rozpustného polymerního polyvinylpyrrolidonu, celulózového etheru a směsi mono-, di- a triglyceridů, esteru hydroxypropylmethylčelulózy s ftalanhydridem nebo kopolymeru methakrylové kyseliny s ethylakrylátem.
Vynález se týká nové třífázové farmaceutické formy s konstantním stah i1izované a řízeným uvolňováním amorfní účinné složky polymery, formy určené na jednorázové denní podávání ve formě tablet nebo kapslí. Třífázová farmaceutická forma s konstantním a řízeným uvolňováním amorfní účinné složky na jednorázové denní podávání je zejména vhodná pro amorfní účinné složky, nebo pro účinné složky vyskytující se v jedné nebo několika polymórfních formách, které jsou jako krystaly špatně rozpustné podle typu polymorfie, velikosti částic a specifické velikosti povrchu. Účinnou složku lze použít v amorfním stavu,, nebo libovolném polymorfním stavu, který na amorfní stav přejde během postupu přípravy předkládané třífázové farmaceutické formy. Třífázová farmaceutická forma s konstantním a řízeným uvolňováním amorfní účinné složky na jednorázové denní podávání obsahuje jádro tvořené první a druhou fází a potah tvořený třetí fází. První fáze třífázové farmaceutické formy obsahuje účinnou složku, ve vodě rozpustný polymerní polyvinylpyrrolidon a celulózový ether působící jako nosiče amorfní účinné složky a Současně jako inhibitory její krystalizace a povrchově aktivní látku zvyšující rozpustnost účinné složky a podporující její absorpci z gastrointeštinálního traktu;
«»
druhá fáze obsahuje celulózový ether a triglyceridů zajišťující protřahované a směs mono-, diuvolftování, a třetí fáze vytváří potahový film špatně rozpustný v prostředí gastrointestinálního traktu, který v několika prvních hodinách po požití řídí uvolňování účinné složky. Potahový film je tvořen esterem hydroxyprppylmethylcelulózy s ftalanhydridem nebo kopolymerem methakrylové kyseliny s ethylakrylátem.
V současné době stále existuje potřeba vyvinout farmaceutické formy, v nichž rozpustnost a rychlost rozpouštění účinné složky bude nezávislá na polymorfním nebo krystalickém stavu, velikosti částic a specifické velikosti povrchu. Dosud známé farmaceutické formy š protrahovaným uvolňováním účinné složky> které obsahují účinnou složku v krystalické formě, mají podstatnou nevýhodu v tom, že díky existenci krystalické účinné složky v několika polymorfních modifikacích, závisí rychlost uvolňování účinné složky na konkrétní polymorfní modifikaci, velikosti krystalů a tedy na specifické velikosti povrchu účinné složky. Rychlost rozpouštění krystalické substance není konstantní á mění se podle distribuce tvarů a velikostí krystalů.
Dosavadní stav techniky
Celulózové ethery o různé viskozitě a molekulové hmotnosti se používají pro řízení rychlosti uvolňování léčiv již řadu let. US patent 4 259 314 popisuje
suchého farmaceutického přípravku uvolňováním léčiva, který způsob přípravy a protrahovaným ve smísení hydroxypropylmethylcelulózy a s řízeným zpočívá hydroxypropylcelulózy s hygroskopickou účinnou složkou.
Shaikh N.A., Abidi. S.E. a Block L.H. (Drug Dvelopment and Industrial Pharmacy, 13 (-8), 1345-1369 (1987)) studovali vliv koncentrace ethylcelulózy ve farmaceutickém přípravku na rychlost iuvolňóvání účinné složky (např·. acetaminof enu, theofilinu). Bylo zjištěno, že s rostoucí viskozitou ethylceluózy klesá rychlost uvolňování účinné složky z pevné *·· disperze.
US patent 4 389 393 popisuje nosiče pro účinné složky obsahující jeden nebo několik typů hydroxypropylmethylcelulózy s různým obsahem methoxy nebo hyďroxypropoxy skupin a o různých průměrných molekulových hmotnostech. Kombinace těchto polymerů vede k farmaceutickému přípravku s přotrahovaným uvolňováním.
US patent 4 792 452 popisuje farmaceutickou formu s řízeným uvolňováním účinné složky (pocházející ze skupiny antagonistů kalcia) nezávisle na pB prostředí, která obsahuje až 45 % hmot. pH dependentního polymeru, jako je sůl kyseliny alginové např. álginát sodný, a želatinizující látku nezávislou na pH, jako je hydroxypropylmethylcelulóza.
Dokument WO 87/00044 popisuje použití bimodální hydroxyprópylmethylcelulózy jako nosiče, který ve směsi s účinnou složkou vede k bimodálnímu profilu uvolňování účinné složky.
Farmaceutický přípravek s pomalým uvolňováním granulí, popsaný v dokumentu WO 91/17743, obsahuje nízko a vysokoviskózní ethylčelulózu.
US patent 5 009 895 popisuje směs nosiče s účinnou složkou (např. ibuprofen nebo jeho sůl) komprimovanou do formy pevného farmaceutického přípravku s přotrahovaným uvolňováním účinné složky. Nosič obsahuje dva různě viskózní typy hydroxypropylmethylcelulózy v poměru vedoucímu k nultému řádu uvolňování účinné, složky. V této farmaceutické formě je rovněž přítomen polyvinylpyrrolidon (Povidon USP) působící jako pojivo.
V dokumentu EP-A-596 203 je popsána farmaceutická forma obsahující pevné Částice připravené smísením účinné složky (např. nifedipin) s nosičem tvořeným ve vodě rozpustnou směsí dvou druhů různě viskózních polymerů (polymer A o viskozitě 1000 až 120 000 mPa, polymer B o viskozitě 1 až 500 mPa).
Dávková forma obsahující čélulózový ether o různé molekulové hmotnosti je rovněž popsána v patentu US 4 871 548.
US patent 5 015 479 popisuje farmaceutický přípravek pro jednorázové dennní podávání, který má formu adsorbátu • · · · ♦ ♦ «4 •Z5
obsahujícího amorfní dihydropyridin (např. felodipin, nicardipin, nifedipin) a polyvinylpyrrolidon ó průměrné molekulové hmotnosti 55 000 g.mol1, jehož úlohou je měnit rychlost disociace dihydropyridinu ze zesilovaného polyvinylpyrrolidonu a bránit krystalizaci dihydropyridinu. Dihydropyridin a polyvinylpyrrolidon jsou naadsorbovány na zesíťovaném polyvinylpyrrolidonu a smíchány s polymerem, který ve vodném prostředí želatinuje (nápř. polyvinylalkohpl, polyvinylpyrrolidon, hydroxyéthylcelulóza·, sodná sůl karboxymethylcelulózy atd.). Množství a vzájemný poměr ve vodě rozpustných ve vodě nerozpustných polymerů- á viskozita polyvinylpyrrolidonu védou k požadovnému protrahovanému uvolňování.
Podstata vynálezu
Předmětem předkládaného vynálezu je příprava nového farmaceutického přípravku pro jednorázové denní podávání, z něhož je amorfní účinná složka uvolňována konstantní a řízenou rychlostí nultého řádu a v němž rozpustnost a rychlost disociace účinné složky je nezávislá na polymorfním a krystalickém stavu, na velikosti částic a specifické vleikosti povrchu. Předmět vynálezu byl realizován v přípravě předkládané třífázové farmaceutické formy, v níž je amorfní účinná, složka stabilizována směsí polymerů tvořenou ve vodě rozpustným polyvinylpyrrolidonem a různě viskózními celulózovými ethery. Uvolňování amorfní účinné složky z třífázové farmaceutické formy je určováno směsí, která obsahuje ve vodě rozpustný polyvinylpyrrolidon, povrchově aktivní látky, různě viskózní celulózové ethery, směs mono-, di- a triglycéridů a dále je uvolňování ovlivňováno potahovým filmem sestávajícím z esteru hydroxypropylmethylcelulózý s ftalanhydridem nebo z kopolymeru kyseliny methakrylové a ethylakrylátu. Amorfní účinná složka stabilizovaná polymery je dispergována ve směsi těchto polymerů na molekulární úrovni a má proto vždy stejnou velikost částic, stejně velký specifický povrch a tedy konstantní rychlost uvolňování hěhem
| ·· | • · | |
| • · | • | • · |
| • | « ·· | • * |
| • ♦ · | • · | |
| • | • · | « · |
| v · |
• · • #♦ ·· ·· · ♦ · · φ · · ·· • · ···« · « · · · ·*· ♦· ·· hodin. Podle klinických testů vede předkládaný přípravek ke srovnatelné biologické dostupnosti různých ucinnych složek jako známé komerční přípravky vycházející ze zcela odlišných principů uvolňování účinné složky (např. princip osmóžy systémem OROS, jak je uvedeno 4 612 008, 4 765 989 a 4 783 337, účinné složky, např. nifedipin).
Hlavní předmět vynálezu v US patentech 4 327 725, princip je vhodný pro různé se týká nové třífázové farmaceutické formy s konstantním a řízeným uvolňováním amorfní účinné složky na jednorázové denní perorální podávání;
která obsahuje jádro tvořené první a druhou fází, které obsahují amorfní účinnou složku, ve vodě rozpustný polyvinylpyrrolidon, povrchově aktivní látku, celulózový ether a směs mono-, di- a triglyceridů, a třetí fázi, která tvoří potah a sestává z esteru hýdroxypropylmethylcelulózy s ftálanhydridem nebo z kopolymeru kyseliny methakrylové a ethylakrylátu.
Schematické znázornění třífázové farmaceutické formy je uvedeno na obr. 1. První fáze třífázové farmaceutické formy obsahuje účinnou složku (0), povrchově aktivní látku (1), ve vodě rozpustný polyvinylpyrrolidon (2) a celulózový ether (3). Druhá, fáze třífázové farmaceutické formy obsahuje celulózový ether (4) druhé fáze a směs (5) mono-, dia triglyceridů. Třetí fáze je potahový film tvořený esterem i
hydroxypropylmethylcelulózy s ftalaňhydridem nebo kOpolymerem kyseliny methakrylové a ethylakrylátu.
První fáze třífázové farmaceutické formy s konstantním a řízeným uvolňováním amorfní účinné složky, na jednorázové denní perorální podávání obsahuje amorfní účinnou složku, ve vodě rozpustný polymerní polyvinylpyrrolidon, povrchově aktivní látku a celulózový ether.
V nové předkládané třífázové farmaceutické formě s konstantní·, a řízeným uvolňováním amorfní účinné složky-na jednorázové denní perorální podáváni lze použít různě účinné látky v množství 0,05 až 300 mg, které se vyskytuji v amorfním stavu nebo v jednom nebo více polyaorfnich stavech a které jsou jako krystaly špatně rozpustné podle typu polymorfie, velikosti částic a specifické velikosti povrchu. Jako účinné složky třífázové farmaceutické formy s konstantním a. řízeným uvolňováním amorfní účinné složky ha jednorázové denní perorální podávání lze použít různé účinné látky s funkcí
| • · | »· | ||
| • · | • | • | • |
| • | • | • | |
| • | • * | • · | • |
| « | • · | • | • |
| ·♦·♦ | ·· | »· |
| ·· | • · | • | * | |
| • | « · | ·« | Φ | |
| • | • | |||
| • | • | • | • | |
| ·· t | « · | • · |
analgetik, antikonvulsiv, antiparkisónik, anestetik, antibiotik, antimalarik, antihypertensiv, antihistaraiůik, antipyretik, alfa-blókátorů, alfa-adreněrgických agonístů, baktericidních látek, bronchodilatátorů, beta-adrenergických stimulátorů, beta-adrenergických blokátorů, kontraceptiv, kardiovaskulárních účinných látek, inhibitorů kalciových kanálů, diuretik, hypnotik, hormonů, hyperglykemik, myorelaxans a kontraktiv, pšřasympatomimetik, sedativ, sympatomimetík, trankvilizérů, antimigrenik, vitamínů a pod.
Nová třífázová farmaceutická forma s konstantním a řízeným uvolňováním amorfní účinné složky na jednorázové denní perorální podávání je zejména vhodná pro dihydropyridiny volené ze skupiny zahrnující nicardipin hydrochlorid, amlodipin benzensulfonát, nifedipin, felodipin a fenofibrát a další účinné látky špatně rozpustné ve vodě.
Ve vodě rozpustný polymerní polyvinylpyrrolidon tvořící první fázi třífázové farmaceutické formy s konstantním a řízeným uvolňováním amorfní účinné složky na jednorázové denní.perorální podávání zabraňuje krystalizaci amorfní účinné složky, současně je jejím nosičem, zlepšuje její navlhavost a rychlost rozpouštění. Jako ve vodě rozpustný polymerní polyvinylpyrrolidon lze použít polyvinylpyrrolidon o hodnotě
K (relativní viskozita sloučeniny ve vodném roztoku proti vodě) v rozmezí 10 až 95, výhodně 24 až 32, s průměrnou molekulovou hmotností
2000 až 1 100 000 g.mol1, výhodně
000 až
000 g.mol 1 .
Obsah ve vodě rozpustného polymerního polyvinylpyrrolidonu v třífázové farmaceutické formě je 1 až 40 % hmot., výhodně 4 až 20 « hmot. vzhledem k celkové hmotnosti třífázové farmaceutické formy.
Povrchově aktivní látky přidané do první fáze třífázové farmaceutické formy s konstantním a řízeným uvolňováním amorfní účinné složky na jednorázové denní perorální podávání rozpustnost a rychlost absorpci rozpuštěné účinné traktu. Jako povrchově aktivní povrchově aktivní neiontové povrchově poloxamerů (kopolymerů přírodní nebo syntetické kyselinami (SpanR (Atlas mastnými kyselinami hydrogenovaný polyoxyethylované ·· ·· • · ♦ • ··· * · · ·««· ··
| »» · | |
| • · * Φ | • Φ • |
| φ · · | • |
| • · | Φ |
| ΦΦ | φφφ |
·· • ·» · • · ·· • ·♦· · * <« φ ·· ·φ zvyšují navlhavóst, umožňují dokonalou z gastrointestinálního lze použít iontové laurylsulfát sodný nebo jsou různé typy a polyoxypropylenu), sorbitu s mastnými polyoxyeťhylensorbitu s Chemie)), polyoxyethylovaný (CremophorR (BASF)),
Chemie)), nebo libovolné směsi farmaceutická forma obsahuje v množství 0,1 až 20 % hmot, vzhledem k celkové hmotnosti naVlhavosti účinné z gastrointestinálního poměr povrchově 0,1:100 až 10:1,
Celulózové farmaceutické amorfní účinné působí jako inhibují její methylcelulóza, propylcelulóza, celulóza, karboxymethylcelulóza, hydroxypropylcelulóza a rozpouštění, látky látky látky jako je aktivní látky jako polyoxyethylenu lecitiny, estery. Chemie)), estery (TweenR (Atlas kastorový olej stearáty (MyrjR (Atlas uvedených látek. Třífázová povrchově aktivní látky výhodiiě 0,2 až 10 % hmot, formy. Kvůli vhodné její ábsorptivitě zvolit hmotnostní složce v rozmezí první fázi třífázové a řízeným uvolňováním denní perorální podávání složky, které současně celulózové ethery jsou hydroxyethylcelulóza, hydroxypropylmethylvýhodně hydroxyethylcelulóza, hydroxypropylmethylcelulóza farmaceutické složky a traktu je žádoucí aktivní látky k účinné výhodně
0,5:100 až 3:1.
ethery obsažené v formy s konstantním složky na jednorázové nosiče amorfní účinné krystalizaci. Vhodné ethylcelulóža, hydroxypropylcelulóza, o viskozitě v rozmezí 3 až 1500 mPa, výhodně 5 až 400 mPa a o průměrné molekulové hmotnosti v rozmezí 5000 až 50 000 g.mol-1, výhodně 10 000 až 30 000 g.mol*1. Vhodným celulózovým etherem je hydroxypropylmethyícelulóza obsahující 19 až 30 % methoxy skupin a 4 až 12 % hydroxypropoxy skupin. Obsah celulózóvéhó etheru v první fázi třífázové farmaceutické formy je 10 až 70 % hmot., výhodně 20 až 60 % hmot, vzhledem k celkové hmotností třífázové farmaceutické formy.
Kvůli stabilizování amorfní formy účinné složky v nové
| A · | • A | • A | A | AA | A A | ||
| 9 A | A | A | A | • A | • A | A | A |
| A | 999 | A | A | A | A A | A A | |
| • | A A A | A A | A | A ·♦< | A | • | |
| • | A A | • A | • | A | A | A | |
| • AAA | AA | A« | AAA | A A | A A |
třífázové fárm^ceuticné formě s konstantní rychlostí rozpouštění je požadovaný hmotnostní poměr ve vodě rozpustného polyvinylpyrrolidonu k celulózovému etheru v první fázi třífázové farmaceutické formy s konstantním a řízeným uvolňováním amorfní účinné složky na jednorázové denní perorální podávání v rozmezí 1:10 až 10:1, výhodně 1:3 až 3:1.
Kombinace nosičů, tj. ve vodě rozpustného polyvinylpyrrolidonu a celulózového etheru má dvojí význam a přínos, neboť tyto nosiče stabilizují amorfní formu účinné . složky a současně prótrahují uvolňování amorfní účinné složky, a to reprodukovatelně a nezávisle na amorfní či polymorfní ..i. formě účinné látky, velikosti částic a specifickém povrchu.
Stabilizovanou amorfní formu účinné složky s konstantní rychlostí rozpouštění zaručuje hmotnostní poměr amorfní účinné složky, ve vodě rozpustného polyvinylpyrrolldonu a celulózového etheru v první fázi třífázové farmaceutické formy v rozmezí 1:20:30 až 10:2:1, výhodně 1:2:3 až 3:2:1.
Druhá fáze třífázové farmaceutické formy s konstantním a řízeným uvolňováním amorfní účinné složky na jednorázové denní perorální podávání obsahuje celulóžový ether, směs mono-, di- a triglyceridú a jiná obvyklá adjuvans používaná při přípravě pevných farmaceutických forem, jako jsou plniva, pojivá, bobtnací přísady, glidanty (tj. přísady zvyšující tekutost pevných částic), maziva atd. Celulózové ethery a směs mono-, di- a triglyceridú vedou k uvolňování amorfní účinné složky rychlostí nultého řádu během 24 h.
Jako celulózové ethery želatinující ve vodném prostření jsou ve druhé fázi třífázové farmaceutické formy s konstantním a řízeným uvolňováním amorfní účinné složky na jednorázové denní perorální podávání vhodné methylcelulóza, ethylcelulóza, hydroxyethylcelulóza, propylcelulóza, hydroxypropylcelulóza, hydroxypropylmethylcelulóza, karboxymeťhylcelulóza, výhodně hydroxypropylcelulóza a hydroxypropylmethylcelulóza o viskozitě v rozmezí
1500 až 150 000 mPa a o průměrné molekulové hmotnosti 50 000 až 300 000 g.mol-1, výhodně
000 až 250 000 g.mol-1. Vhodný celulóžový ether je hydroxypropylmethylcelulóza obsahující 19 až 30 & methoxy
| II | ·· | • | 00 | 00 | ||||
| • 0 | 0 | • | • | ·· | 0 0 | 0 | 0 | |
| • | ··· | • | • | • | 0 0 | 00 | ||
| • | • 0 0 | 0 | • | • | 0 000 | • | 0 | |
| • | 0 · | • | « | ♦ | 0 | 0 | 0 | |
| *00 0 | «0 | ·· | 00 | 0 0 |
skupin a 4 až 12 % hydroxypropoxy skupin. Obsah celulózového etheru v druhé fázi třífázové farmaceutické formy je 5 až 4ΌΛ hmot.., výhodně 10 až 30 % hmot, vzhledem k celkové hmotnosti, třífázové farmaceutické formy. Celulózový ether v druhé fázi působí jako činidlo protrahující řízené . uvolňování amorfní účinné složky. Celulózové ethery mají tedy v první i druhé fázi třífázové farmaceutické formy rozdílnou funkci.
Smě's mono-, di- a triglyceridů působí jako glidant
- s účinkem . protráhovaného uvolňování. Jako směs mono-, dia triglyceridů lze použít směs glycerol mono-, di> á tristearátů, směs glycerol mono-, di- á ťripalmitátů, směs glycerol mono-, di- a trioleátú, směs glycerol mono-, dia tripalmitostearátú, výhodně směs glycerol mono-, dia tripalmitosterátátů s obsahem 20 až 60 % hmot, triglyceridů, 25 až 65 % hmot, diglyceridu, 10 až 20 $ hmot, monoglyceridu a 0 až 5 % hmot. glycerolu, výhodně 35 až 45 £ hmot, triglyceridů, 40 až 50 % hmot, diglyceridu, 12 až 16 % hmot, monoglyceridu a 1 až 2 % hmot, glycerolu. Druhá fáze třífázové farmaceutické formy obsahuje směs mono-, di- a triglyceridů v množství 0 až 10 % hmot., výhodně 0 až 5 % hmot, vzhledem k celkové hmotnosti třífázové farmaceutické formy.
Pro poskytnutí konstantního a řízeného uvolňování amorfní formy účinné složky rychlostí nultého řádu z třífázové farmaceutické formy s konstantním a řízeným uvolňováním amorfní účinné složky na jednorázové denní perorální podávání je požadovaný hmotnostní poměr celulózového etheru v první fázi k celulózovému etheru v druhé fázi v rozmezí 5:1 až 1:5, výhodně 3:1 až 1:3.
Druhá fáze třífázové farmaceutické formy s konstantním ·> a řízeným uvolňováním amorfní účinné složky na jednorázové denní perorální podávání obsahuje vedle jíž zmíněných složek též netoxické excipienty používané ve farmaceutických formách. Třífázová farmaceutická forma dále obsahuje jedno nebo několik plniv jako je laktóza, škrob, sacharóza, glukóza, mikrokrystalická celulóza, mannit, sorbit, hydrogenfosforéčnan vápenatý, aluminosilikát, chlorid sodný atd., jedno nebo
- 10 ♦ 0 ·· 0* * 0 · 0 0 • V 00 0 · · » * · · • « · 0 0 «·«· ·· 00
| 0 | ' ·· | • m |
| • · | • · | • · |
| • | • 0 | • · |
| • 000 | • · | |
| • ··« | • | « 0 0 · |
několiv pojiv jako je škrob, želatina, karboxymethylcelulóza, polyvinylpyrrolidon, zesíťovaný polyvinylpyrrolidon, alginát sodný, mikrokrystalická celulóza atd., jeden nebo několik disintegrátorů jako jé škrob, zesíťovaná karboxymethylcelulóza, zesíťovaný polyvinylpyrrolidon, škrobový glykolát sodný atd., jeden nebo několik glidantů jako je magnesium stearát, kalcium stearát, aluminium stearát, kyselina stearová, kyselina palmítová, cetanol, stearol, polyethyleňglykolý o různých molekulových hmotnostech, talek atd., jedno nebo několik maziv jako je kyselina stearová, kalcium, magnesium nebo aluminium stearát, silikónovaný talek atd.
Třetí fázi třífázové farmaceutické formy s konstantním a řízeným uvolňováním amorfní účinné' složky na jednorázové denní perorální podávání tvoří špatně rozpustný gaštřo-resistentní potahový film, který ještě dále pozdržuje uvolňování a který upravuje rychlost uvolňování in vivo na rýchlost známých koroérčních přípravků.
Potahový film obsahuje ester hydroxypropylmethylcelulózy s ftalanhydridem o průměrné molekulové hmotnosti v rozmezí 2000 až 100 000 g.mol-1, s obsahem 18 až 25 % methoxy skupin a 4 až 10 % hydroxýpropoxy skupin, 20 až 35 % karboxybenzoýl skupin, o viskozitě v rozmezí 120 až 180 mPa; hmotnostní poměr potahu vzhledem k jádru je 2 až 10 % hmot., výhodně 3 až 7 * hmot;
nebo
- kopolymer kyseliny methakrylové a ethylakrylátu o průměrné molekulové hmotnosti v rozmezí 10.0 000 áž
300 000 g.wol·-1 . s obsahem 40 až 50 % methakrylových skupin a o viskozitě v rozmezí 100 až 500 mPa; hmotnostní poměr potahu vzhledem k jádru je 2 až 15 hmot., výhodně 3až 10 % hmůt.
Kromě zmíněných polymerů třetí fáze dále případně obsahuje jednu nebo několik piastifikacních přísad jako jsou pólyethylenglykoly o různých molekulových hmotnostech, triacetin, dibutylsebakát, triethylcitrát, celulózové ethery ·· ·« ·« ve*' * · • · *· * · • · · * · • · · ♦ · ···· ·* ·* *1
| « | *· | |
| • · | * ♦ · | • |
| • | « » | * * |
| * | • ·· · · | * |
| * | • · | • |
| **· | ·· | ·· |
jako hydroxypropylcelulóza, hydroxypropylmethylcelulóza atd., aditiva jako je talek, pigmenty jako jsou syntetické železité oxidy, hydráty syntetických železitých oxidů, oxid títaničitý atd.
Předmět vynálezu rovněž zahrnuje způsob přípravy třífázové farmaceutické formy s konstantním a řízeným uvolňováním amorfní účinné složky na jednorázové denní . perorální podávání, kde lze účinnou složku použít v amorfní či polymorfní. formě. ’
V prvním kroku přípravy třífázové farmaceutické formy s konstantním á řízeným uvolňováním amorfní účinné složky na jednorázové denní perorální podávání se rozpustí účinná složka, povrchově aktivní látka a ve vodě rozpustný polymerní polyvinylpyrrolidon v organickém rozpouštědle při 30 až 70 °C a připravený roztok se rozstřikuje ve fluidním loži granulátoru na celulózový ether. Při tomto postupu lze použít účinnou složku v amorfní Či polymorfní formě, a během koprecipitace podle předkládaného postupu se výchozí forma účinné složky převede na amorfní formu stabilizovanou ve vodě rozpustným polymerním polyvinylpyrrolidonem a celulózovým etherem. Organické rozpouštědlo pro tento účel lze volit ze skupiny rozpouštědel zahrnující alkoholy, ketony, estery, ethery, alifatické uhlovodíky, halogenované uhlovodíky, cykloalifatické uhlovodíky, aromáty, heterocyklické uhlovodíky a jejich směsi. Typickými rozpouštědly jsou ethanól, methanol, isopropanol, n-butanol, aceton, diethylether, ethylacetát, isopropylacetát, methylacetát, dichlormethan, chloroform, směsi jako ethanol s acetonem, methanol s acetonem, dichlormethan s methanolem a jejich směsi. Pokud je zvolena polymorfní forma účinné složky, je v rámci: předkládaného postupu převedena na amorfní formu stabilizovanou ve vodě rozpustným polymerním polyvinylpyrrolidónem a celulózovým etherem. Připravený granulát je re.granulován přes síto 0,5 mm mesh, při laboratorní teplotě.
V druhém kroku přípravy třífázové farmaceutické formy se granulát připravený v prvním kroku při laboratorní teplotě homogenně smíchá s celulózovým etherem a ostatními obvyklými ·· ·· ··
9 9 9·
9999 9 9
9 · · *·
9 9 99 •999 ··9· přísadami, které se používají při přípravě pevných farmaceutických forem, jako jsou laktóza, polyvínylpyrrolidon, zesíťovaný polyvinylpyrrolidon, škrob, hydrogenfosforečnan vápenatý, aluminium stearát> magnesium stearát, talek nebo obecně s plnivy, pojivý, ďisintegrátory, glidanty, mazivy atd.
Složky se komprimují do tablet obvyklými postupy. Tablety s konstantním a řízeným uvolňováním amorfní účinné složky tedy lze připravit relativně jednoduše a ekonomicky.
Třetím krokem přípravy třífázové farmaceutické formy je vytvoření potahového filmu, který ještě dále pozdržuje uvolňování a který upravuje rychlost uvolňování in vivo na rychlost známých komerčních přípravků.
Potahový film sestává z
- kopolymerů kyseliny methakrylové a ethyiakrylátu, nebo
- esteru hydroxypropylmethylcelulózy š ftalanhydridem.
Potahový film se připravuje rozpuštěním polymerů v organickém rozpouštědle, ve směsi organických rozpouštědel nebo ve směsi organických rozpouštědel s vodou. Vhodná organická rozpouštědla jsou ethanol, methanol, isopropanol nebo aceton. K roztoku polymerů se dále přidají plastifikační přísady jako jsou polyethylenglýkoly o různých molekulových hmotnostech, triacetin, triethylcitrát, dibutylsebakát, atd. Potah se v potahovací pánvi rozstřikuje na jádra a následně se zavede ještě barevný potah na ochranu před světlem. Barevný potah na ochranu před světlem je tvořen celulózovými ethery jako je hydroxypropylmethylcelulóza, hydroxypropylcelulóza atd., a dále obsahuje plastifikační přísady jako jsou polyethylenglykoly o různých molekulových hmotnostech, triacetin, triethylcitrát, dibutylsebakát átd., pigmenty jako jsou syntetické železité oxidy, hydráty syntetických železitých oxidů, oxid titaničitý atd.
Postup přípravy farmaceutické formy zpočívající v kombinaci účinné složky v amorfní formě, ve vodě rozpustného polymerního polyvinylpyrrolidonu, povrchově aktivní látky, celulózových etherů a směsi mono-, . di- a .triglyceridů, v poměrech jednotlivých složek podle předkládaného vynálezu, je jednoduchý a technologicky i ekonomicky přijatelný a dosud
- 13 .Ί
| 44 | 44 | 4 | 44 | 4« | ||||
| • 4 | • | 4 | 4 | 44 | 4 4 | 4 | 4 | |
| • | • 44 | 4 | 4 | 4 | 4 4 | 4 4 | ||
| • | • · | • 4 | 4 | 4 | 4 «»< | • | 4 | |
| • | • · | 4 | 4 | • | 4 | 4 | 4 | |
| 4444 | 4 4 | 44 | • 4 4 | 44 | «4 |
| i· | nebyl v literatuře popsán. Granulát, obsahující amorfní účinnou složku, ve vodě rozpustný polyvinylpyrrolidon, celulózové ethery a ostatní složky pevných farmaceutických forem, je dobře komprimovatelný, takže připravené tablety jsou pevné, mají nízkou lámavost a umožňují konstantní uvolňování amorfní účinné složky. Následující příklady slouží jen jako ilustrace a v žádném případě nejsou vymezením vynálezu. |
| < | Příklady provedení vynálezu Příklad 1 > · Jádro tablety sestávající z první.a druhé fáze třífázové farmaceutické formy obsahující 60 mg nifedipinu Obsah jedné tablety |
| Nifedipin | 60 | mg | |
| Polyvinylpyrrolidoii K25 | 150 | mg | |
| Laurylsulfát sodný | 4,8 | mg | |
| Hydroxypropylmethylcelulóza | 50 mPa | 203,8 | mg |
| Hydroxyprópylmethy1celulóza | 100 000 mPa | 99,4 | mg |
| Ludipress | 50,0 | mg | |
| Talek | 6,0 | mg | |
| Magnesium stearát | 6,0 | mg |
Postup přípravy pro sérii 2500 tablet:
Krystalický nifedipin (150,0 g), laurylsulfát sodný (12>0 g) a polyvinylpyrrolidon K25 (375,0 g) (Kollidon 25, BASF; Plasdone K-25 ISP GAF) byly rozpuštěny v ethanolu (18.30 g) za intenzivního míchání, při teplotě 55 až 60 °C. Vzniklý roztok (2367 g) ohřátý na 55 až 60 °C byl ve fluidním loži při teplotě vstupujícího vzduchu 70 až 80 °C rozstřikován na
| ·· | « | ·· | ||||
| * · | • | • * | ** | * | • | • · |
| • | ··· | • · | • | • | • | • 4 |
| 4 | • « « | • · | • | • | ··» | • 9 |
| • · | • ♦ | • | « | 9 9 | ||
| ihi | ·· | ·· | 99 |
hydroxypřopylmethylcelulózu 50 mPa (Methocél F50 Prémium, Dow Chemicals) o průměrné molekulové hmotnosti 19 000 g.mol-1. Takto připravený granulát (1046 g) byl vysušen ve fluidním loži a regranulován na sítě 0,5 mm mesh. Ke granulátu byly přidány hydroxypropylmethylcelulóza 100 000 mPa (248,5 g.) (Methocel K100M Prémium, Dow Chemicals) o průměrné molekulové hmotnosti 215 000 g.mol-1, Ludipress (125,0 g) (93,4 % hmot, laktóza monohydrát + 3,2 $ polývinylpyrrolidon K30 (Kollidon 30) +3,4 $ zesíťovaný polyvinylpyrrolidon (Kóllidón CL, BASF Německo)), talek (12,0 g) a magnesium stearát (12,0 g) a směs byla homogenně promíchána při laboratorní teplotě. Připravený granulát s nifedipinem byl tabletován na běžném tábletovacím stroji na tablety o hmotnosti 580 mg,
Rozpouštěcí test (rychlost uvolňování)
Aparatura: aparatura 2 (USP 23), 100 ot/min
Medium: 0,10 % Tweeh 80 (polyoxyethylén(20)sorbitan moňooleát) v umělých žaludečních štávách, pH 1,2, 4000 ml
Teplota: .37 °C
Kvantitativní analýza: UV spektrometrie, 340 nm
Tabulka 1: Množství uvolněného nifedipinu v doba rozpouštění procentech vs.
| Doba rozpouštění (hodiny) | Množství uvolněného nifedipinu (%) |
| 1 | 2¾. |
| 2 | 6,4 |
| 4 | 14,6 |
| 6 | 21,8 |
| 8 | 31,1 |
| 12 | 50,0 |
| 14 | 58,3 |
| 16 | 67,0 |
| 18 | 75,5 |
| 20 | 85,7 |
| 22 | 97,2 |
| 24 | 100,7 |
Z tabulky 1 je zřejmé, že během 24 hodin byla účinná složka z přípravku uvolňována konstantní rychlostí.
Příklad 2
Jádro tablety sestávající z první a druhé fáze třífázové farmaceutické formy obsahující 60 mg nifedipinu • ··
Obsah jedné tablety
| Nifedipin | 60 | mg |
| Polyvinylpyřrolidon K25 | 150 | mg |
| Laurýlsulfát sodný | 4,8 | mg |
| Hydroxypropylmethylcelulóza 50 mPa | 203,8 | mg |
| Hydroxypropylmethylcelulóza 15 00G mPa | 149,4 | mg |
| Ludipress | 50,0 | mg |
| Talek | 6,0 | mg. |
| Magnesium stearát | 6,0 | mg |
Tablety byly připraveny podle postupu v příkladu 1, pouze hydroxypropylmethylcelulóza 100 000 mPa (Methoceí K100M Prémium, Dow Chemicals) byla nahrazena hydroxypropylmethylcelulózou 15 000 mPa o průměrné molekulové hmotnosti 125 000 g.mol“1 (Methočel K150MP., Dow Chemicals). Byly připraveny tablety o hmotnosti 630 mg.
Řozpouštěcí test (rychlost uvolňování)
Aparatura: aparatura 2 (USP 23), 100 ot/min
Medium: 0-2 h: umělé žaludeční šťávy, 4000 ml
2-24 h: umělé střevní šťávy, 4000 ml
Teplota: 37 °C
Kvantitativní analýza: UV spektrometrie, 340 nm • · • φ «
| • · | • * | • | ·· | ||
| Φ | • | • | Φ · | • · | • · |
| ··· | Φ | • | Φ | • · | • · |
| • · | • · | • | • · · · | • · | |
| φ · | Φ - | * | • | * | Φ · |
| • Φ | «Φ | • H | ·« | • · |
• ··
Tabulka 2: Množství uvolněného nifedipinu v procentech vs.
doba rozpouštění
| Doba rozpouštění | Množství uvolněného |
| (hodiny) | nifedipinu (%) |
| 1 | 4,2 |
| 2 | 9,1 . |
| 4 | 18,1 |
| 6 | 26,2 |
| 8 | 37,3 |
| 12 | 55,1 |
| 14 | 65,6 |
| 16 | 81,7 |
| 13 | 95,5 |
| 24 | 99,8 |
Z tabulky 2 je zřejmé, že během 24 hodin byla účinná složka z přípravku uvolňována konstantní rychlostí.
Příklad 3
Jádro tablety sestávající z první a druhé fáze třífázové farmaceutické formy obsahující 60 mg nifedipinu • ♦♦ ··
9 99 ·
9 9 9*
9 999 9 9
9 9 * ·♦ · · · » ·· ·· · * 9 « · · ·♦· · · ♦ 9 · · ·*
9 · ♦·
9999 9*··
I Obsah jedné tablety
| Nifedipin | 60 | mg | |
| Po1yv i ny1pyrro1 i don | 150 | mg | |
| Laurylsulfát sodný | 4,8 | mg | |
| Hydróxypropylmethylcelulóza | 50 mPa | 203,8 | mg |
| Hydroxypropy1methylcelulóza | 4000 mPa | 179,4 | mg |
| Přecirol ATO 5 | 10,0 | mg | |
| Luďipress | 50,0 | mg | |
| Talek | 6,0 | mg | |
| Magnesium stearát | 6,0 | mg |
Tablety byly připraveny podle postupu v příkladu 1, pouze hydróxypropylmethylcelulóza 100 000 mPa (Methocel K100M Prémium, Dow Chemicals) byla nahrazena hydroxypřopylmethylcelulózou 4000 mPa o průměrné molekulové hmotnosti 90 000 g.mol'1 (Methocel K4M, Dow Chemicals) a Precirolem ÁTO 5 (směs mono-, di- a triglyceridů: 14 ž palmitostearin monóglycerid, 45 % pálmitostearin diglycerid, 40 ž palmitostearin triglýcerid, Gattefóssé). Byly připraveny tablety o hmotnosti 670 mg,
Rozpouštěcí test (rychlost uvolňování)
Aparatura: aparatura 2 (USP 23), 100 ot/min
Medium: . 0,1 ž Tween 80 (polyoxyethylen(20)sorbitan mohooleát) v umělých žaludečních šťávách, pH 1,2, 4000 ml
Teplota: 37 °C
Kvantitativní analýza: UV spektrometrie, 340 nm
| II | * · | • 4 | ||
| • · | • | • · | ||
| • | * | 44 | k | 4 |
| • | • « | • 4 | ||
| • | 4 | 4 | ||
| 4444 | ·· | • · |
| 4 | · | 44' | |
| • · | 4 · | • | 4 |
| 4 | t 4 | 4 · | |
| • · | « · « | '4 | 4 |
| 4 | 4 | 4 | • |
| 4 44 | 44 | II |
Tabulka 3: Množství uvolněného nifedipinu v procentech vs.
doba rozpouštění
| Doba rozpouštění (hodiny) | Množství uvolněného nifedipinu (M |
| 1 | 4,4 |
| 2 | 8,3 |
| 4 | 14,4 |
| 6 | 22,6 |
| 8 | 29,5 |
| 12 | 46,0 |
| 14 | 55,5 |
| 1.6 | 86,8 |
| 24 | 101,9 |
Z tabulky 3 jé zřejmé, že během 24 hodin byla účinná, složka z přípravku uvolňována konstantní rychlostí.
Příklad 4
Třífázová farmaceutická forma s konstantním a řízeným uvolňováním obsahující 60 mg nifedipinu
Jádra o složení podle příkladu 1 byla připravena postupem podle příkladu 1. Složky pro přípravu potahového filmu pro 1000 tablet:
| M | 4« | 4 4 | • | 4 4 | 44 |
| • 4 | 4 | 4 4 | 4 4 | 4 4 | 4 4 |
| • | 4 44 | 4 4 | 4 | 4 4 | 44 |
| * | 4 ♦ | 4 4 4 | i | 4 44 4 | • 4 |
| • | 4 4 | 4 4 | 4 | 4 | 4 |
| ···· | • 4 | 4« | 4 44 | 4» | • 4 |
| Hydroxypropylmethylcelulóza ftalát | 40,00 | 9 |
| Triethyl citrát | 4,00 | 9 |
| Hydroxypropylmethylcelulóza | 4,50 | 9 |
| Hydroxypropylcelulóza | 4,50 | 9 |
| Talek | 0,75 | 9 |
| Oxid titaničitý | 2,90 | 9 |
| Syntetický oxid železitý hydrát | 0,85 | 9 |
| Polyethylenglykol 400 | 1,50 | 9 |
| Karnaubský vosk | 0,48 | 9 |
Ester hydroxypropylmethylcelulózy s ftalanhydridem (40 g) (HPMCP, Shin Etsu Chemical Co., Tokyo) a triethyl citrát (4,0 g) byly za míchání rozpuštěny ve směsi ethanolu (284 g) a vody (71,2 g) při 30 °C. Roztok byl rozstřikován na tablety tak, aby potahový film tvořil 7,5 $ hmot, vzhledem k hmotnosti jádra.
Po vysušení (20 h, 35 °C) byly tablety dále potaženy barevným potahem obsahujícím hydroxypropylmethylcelulózu (4,5 g) (Pharmacoat 606, Shin Etsu Chemical Co., Tokyo) o viskozitě 6 mPá a hydroxypropylcelulózu (4,5 g) (Klucel EF, Hercules, Wirlington) o průměrné molekulové hmotnosti 60 000 g.mol“1 a viskozitě 5 až 10 mPa, dispergované v ethanolu (89,5 g) a vodě (38,3 g), a k této disperzi byly přidány talek (0,7 g), oxid titaničitý (2,9 g), syntetický žlutý oxid železitý hydrát (80 g) (Sicopharmfi Gelg 10, BASF) a polyethylenglykol (1,5 g) o molekulové hmotnosti 400 g.mol-1 (Polyglykol 400, Hoechst). Potahový film tvoří 2,5 % hmot. vzhledem k hmotnosti jádra. Na barevně potažené tablety byla ještě nanesena politura z karnaubského vosku (0,5 g) (Carnauba Wachs 2442 P 100, Kahl, Německo). Byly připraveny třífázové farmaceutické formy - tablety o hmotnosti 639 mg.
Rozpouštěcí test (rychlost uvolňování)
Aparatura: aparatura 1 (USP 23), 100 ot/min
Medium: 0-2 h: umělé žaludeční šťávy, pH 1,2, 1000 ml
2-24 h: 1% laurylsulfát sodný v umělých střevních šťávách, pH 6,9, 4000 ml
Teplota: 37 °C
Kvántitátivní analýza: UV spektrometrie, 340 nm
Tabulka 4: Množství uvolněného nifedipinu v procentech vš. doba rozpouštění
| Doba rozpouštění (hodiny) | Množství uvolněného nifedipinu (fc) |
| 2 | 1,3 |
| 4 | 10,7 |
| 6 | 20,8 |
| 8 | 30,3 |
| 12 | 51,2 |
| 18 | 81,8 |
| 20 | 90,2 |
| 22 | 97,6 |
| 24 | 101,4 |
Z tabulky 4 je zřejmé, že během 24 hodin byla účinná složka z třífázového přípravku uvolňována konstantní rychlostí.
Srovnávací bioekvivalentní studie
Srovnávací bioekvivalentní studie farmaceutického přípravku podle předkládaného vynálezu připraveného podle příkladu 4 (Nifedipin 60 mg protrahované tablety - označení N) s komerčním přípravkem (Nifedipin 60 mg protrahované tablety - označení P).
| ·· | • 4 | ||
| ♦ * | • | 4 | • |
| • 44 | • | • | |
| • | 4 4 | • · | • |
| • | • 4 | • | • |
| »4 4 | 4 4 | ·· |
Studie byla prováděna dvojitě .slepým testem na 11 dobrovolnících mužského pohlaví, stáří 24 až 36 let (průměrný věk (28-,.6 roku). 24 h před aplikací léčiva a během celého testu pokusné osoby nepožívaly alkohol, kávu nebo čokoládu. Jednu noc před pokusem již nejedly. Tabletu zapíjely 200 ml vody. Po 2 h dostaly 200 ml ovocného džusu, 4 h po aplikaci standartní oběd, 10 h po aplikaci standarťní večeři a 14 h po aplikaci lehkou svačinu. Možství nápojů po obědě nebylo omezeno.
V určitých intervalech po aplikaci byly odebírány vzorky krve a pomocí HPLČ (vysokoúčinná kapalinová chromatografie) bylý slednovány koncéntrace účinné látky v plazmě.
Tabulka 5; Průměrné koncentrace nifedipinu v plazmě vs. doba po aplikaci tablety
| Doba po aplikaci (hodiny) | Koncentrace nifedipinu | |
| v N | plazmě (ng/ml) p | |
| 1 | 1 | 1 |
| 4 | 15 | 20 |
| 6 | 22 | 18 |
| 12 | 28 | 29 |
| 18 | •25- | 24 |
| 24 | 27 | 28 |
| 30 | 23 | 23 |
| 48 | 6 | 6 |
Z tabulky 5 je zřejmé, že plazmatické koncentrace odpovídají správným hodnotám pro protrahovaný přípravek, Farmakokine.tické parametry obou srovnávaných přípravků (Nifedipin 60 mg protrahované tablety - označení N) a komerčního přípravku · *· ·· • * ♦ « 9
999 9 9
9 9 9 9 9
9 9 9 9
9999 99 99 (Nifedlpin 60 mg protrahované tablety statisticky významně neodlišují.
- označení P) se
Příklad 5
Třífázová farmaceutická forma s konstantním a řízeným uvolňováním obsahující 60 mg nifedipinu
Jádra o složení podle příkladu 1 byla připravena postupem podle příkladu 1. Složky pro přípravu potahového filmu pro 1000 tablet:
| Eudřágit L100-55 | 18,60 | 9 |
| Polyethylenglykol 6000 | 3,12 | g .. |
| Talek | 4,28 | •g |
| Hydroxypropylmethylcelulóza | 4,50 | 9 |
| Hydroxypropylcelulóza | 4,50 | 9 |
| Polyethylenglykol 400 | 1,50 | 9 |
| Talek | 0,75 | 9 |
| Oxid títaničitý | 2,90 | 9 |
| Syntetický oxid železitý hydrát | 0,85 | 9 |
| Karnaubský vosk | 0,48 | 9 |
Kopolymer methakrylové kyseliny a ethylakrylátu (18,6 g) (Eudřagit L100-55, Rohm Pharma) byl rozpuštěn ve směsi ethanolu (143,6 g) a vody (89,3 g) a přidán roztok polyethylenglykolu o molekulové hmotnosti 6000 g.mol-1 (Polyglykol 6000, Hoechst) (3,1 g) ve vodě (6,4 g) a talek (4,3 g).
Takto připravená disperze byla rozstřikována na jádra tak, aby jedna tableta byla potažena 26 mg potahového filmu, tj. potahový film tvořil 4,5 % hmot, vzhledem k hmotnosti jádra.
Po vysušení (20 h, 35 °C) byly tablety dále potaženy barevným potahem podle příkladu 4. Byly připraveny třífázové
| 00 | • 0 | * | «0 | *0 | |
| 0 0 | • | • 0 | 00 | 0 · | 0 « |
| 0 | 000 | 0 0 | « | « 0 | • 0 |
| Φ ' | 0 0 | 0 0 0 | 0 | 0 0«0 | 0 « |
| • | • 0 | 0 0 | • | 0 | 0 0 |
| 0000 | 0 0 | 0 0 | 00« | • 0 | 0« |
farmaceutické formy - tablety o hmotnosti 621 mg.
Rozpouštěcí test (rychlost uvolňování)
Aparatura: aparatura 1 (USP 23), 100 ot/min
Medium: 0-2 h: umělé žaludeční stavy, pH 1,2,. 1000 ml
2-24 h: 1% laurylsulfát sodný v umělých střevních šťávách, pH 6,9, 4000 ml
Teplota: 37 °C 'Kvantitativní analýza: UV spektrometrie, 340 nm
Tabulka 6: Množství uvolněného nifedipinu v procentech vs. doba rozpouštění
| Doba rozpouštění | Množství uvolněného |
| (hodiny) | nifedipinu (%) |
| 2 | 1,0 |
| 4 | 10,7 |
| . 6 | 21,0 |
| 8 | 29,9 |
| 12 | 52,3 |
| 18 | 87,2 |
| 20 | 95,1 |
| 24 | 101,8 |
Z tabulky 6 je zřejmé, žé během 24 hodin byla účinná složka z třífázového přípravku uvolňována konstantní rychlostí.
| • A | AA | A A | ' A | AA | AA | ||
| « A | • | A | A | • A | A A | A | A |
| • | A AA | Ά | A | A | A A | A A | |
| • | A · | A ·' | A | A | A AAA | A | A |
| A | • A | A | A | A | A | A | A |
| AAA A | A# | AA | A·· | • · | * A |
Příklad 6
Třífázová farmaceutická forma s konstantním a řízeným uvolňováním obsahující 30 mg nifedipinu
Obsah jedné tablety
JÁDRO:
| Nifedipin | 30,0 | mg | |
| Polyvinylpyrroliďon K30 | 75,0 | mg | |
| Laurylsulfát sodný | 2,4 | mg | |
| Hydřoxypropyimethylcelulóza | 50 mPa | 101,9 | mg |
| Hydroxypropylmethylcelulóza | 100 000 mPa | 83,9 | mg |
| Ludiprěšs | 70,0 | mg | |
| Talek | 6,0 | mg | |
| Magnesium štearát | 0,8 | mg | |
| POTAHOVÝ FILM | |||
| Hydroxypropylmethylcelulóza | ftalát | 18,2 | mg |
| Triethyleitrát | 1,8 | mg | |
| Hydřoxypropyimethylcelulóza | 3,0 | mg | |
| Hydroxypropylcelulóza | 3,0 | mg | |
| Talek | 0,5 | mg | |
| Oxid titaničitý | 1,9 | mg | |
| Syntetický oxid železitý hydrát | 0,6 | mg | |
| Polyethylenglykol 400 | 1,6 | mg | |
| Karnaubský vosk | 0,1 | mg |
Jádra byla připravena postupem podle příkladu 1 a potahový film postupem podle příkladu 4. Byly připraveny třífázové farmaceutické formy - tablety o hmotnosti 400 mg.
Rozpouštěcí test (rychlost uvolňování)
Aparatura: aparatura 1 (USP 23), 1.00 ot/min Medium: 0-2 h: 1,3* laurylsulfát sodný v 0,1 mol/1 HC1,
750 mi
2-24 h: 1* laurylsulfát sodný ve fpfátovém pufru
| • 0 | 00 | 00 | 9 | 0 0 | 00 | ||
| 0 · | 0 | 0 | • | 0· | Φ 0 | 0 | 0 |
| ' Φ | «00 | 0 | 0 | 0 0 | 0 0 | ||
| • | 0 · | 0 · | * | « | 0 000 | 0 | 0 |
| 0 | 0 0 | 9 | 9 | • | Φ | Φ | 4 |
| «00 0 | 00 | 00 | »00 | Φ 0 | 0 0 |
pH 6,8, 1000 ml
Teplota: 37 °C
Kvantitativní analýza: UV spektrometrie, 340 nm
Tabulka 7: Množství uvolněného nifedipínu v procentech vs.
doba rozpouštění
| Doba rozpouštění | Množství uvolněného |
| (hodiny) | nifedipínu '(·%·) |
| 2 | 3,6 |
| 4 | 14,4 |
| 6 ' | 27,1 |
| 8 | 38,9 |
| 1.2 | 59,1 |
| 18 | 88,4 |
| 24 | 102,8 |
tabulky 7 je zřejmé, že během 24 hodin byla účinná složka z třífázového přípravku uvolňována konstantní rychlostí.
| 44 | 4» | 44 | • ·· | • 4 | ||||
| • · | • | • | • | 44 | • 4 | 4 | • | |
| 9 | ··« | « | • | 4 | 4 4 | 44 | ||
| 9 | • · | • 4 | • | * | 4 444 | 4 | 9 | |
| • | • 4 | • | • | • | 4 | 4 | • | |
| 4444 | 44 | »·< | 44 | 44 |
Příklad 7
Třífázová farmaceutická forma s konstantním a řízeným uvolňováním obsahující 90 mg nifedipinu
Obsah jedné tablety
JÁDRO:
| Nifědipin | 90,0 | mg |
| Polyvinylpyrrolidon K25 | 225,0 | mg |
| Laurylsulfát sodný | 7,2 | mg |
| Hydroxypropylmethylcelulóza 50 mPa | 226,6 | mg |
| Hydroxypropylmethylcelulóza 100 000 mPa , | 115,2 | mg |
| Ludiprešš | 80,0 | mg |
| Talek | 8,0 | mg |
| Magnesium stearát | 8,0 | mg |
| POTAHOVÝ FILM | ||
| Hydroxypropylmethylcelulóza ftalát | 51,8 | mg |
| Triethylcitrát | 5,2 | mg |
| Hydroxypropylmethylcelulóza | 6,0 | mg |
| Hydroxypropylcelulóza | 6,0 | mg |
| Talek | 1,0 | mg |
| Oxid titaničitý | 3,9 | mg |
| Syntetický oxid železitý hydrát | 1,1 | mg |
| Polyethylenglykol 400 | 2,0 | mg |
| Karnaubský vosk | 0,6 | mg |
Jádra byla připravena postupem podle příkladu 1 a potahový film postupem podle příkladu 4. Byly připraveny třífázové farmaceutické formy - tablety o hmotnosti 837 mg.
Rozpouštěcí test (rychlost uvolňování)
Aparatura: aparatura 1 (USP 23), 100 ot/min
Medium: 0,1 % Tween 80 (polyoxyeťhýlen(20)sorbitan monool.eát) v umělých žaludečních šťávách, pH 1,2,
| • 9 | • 9 | 99 | • 99 | 99 | ||||
| 9 | 9 | 9 | 9 | • | 99 | 9 9 | 9 | 9 |
| • | 999 | 9 | • | 9 | 9 9 | 99 | ||
| • | • 9 | 9 9 | • | 9 | 9 999 | 9 | 9 | |
| 9 | 9 - 9 | 9 | • | 9 | 9 | 9 | 9 | |
| 999 9 | • 9 | 99 | 9 99 | 99 | 9 9 |
4000 ml
Teplota: 37 °C
Kvantitativní analýza: UV spektrometrie, 340 nm
Tabulka 8: Množství uvolněného nifedipinu v procentech vs.
doba rozpouštění
| Doba rozpouštění | Množství uvolněného |
| . (hodiny) | nifedipinu (¾) |
| 2 | 3,2 |
| 4 | 13,2 |
| 3071 | |
| 12 | 49,3 |
| 16 | 62,0 |
| 20 | 84,7 |
| 24 | 99,9 |
Z tabulky 8 je zřejmé, že během 24 hodin byla účinná složka z třífázového přípravku uvolňována konstantní rychlostí.
| ·· | ·· | ||
| ♦ · | • | • | v |
| • | • ·· | • | • |
| • | • · | • · | • |
| • | • · | • | • |
| ··· · | 0 · |
• ·· ι· · * · · • · · ·· « · ··· · · • · · · • ·· ··
Příklad 8
Třífázová farmaceutická forma s konstantním a řízeným uvolňováním obsahující 40 mg nicardipin hydrochloridu
Obsah jedné tablety
| Nicardipin.hydrochlorid | 40,0 | mg |
| Pólyvinylpyrrolidon K25 | 25,0 | mg |
| Láurylsulfát sodný | 2,0 | mg |
| Hydroxypřopylmethylcelulóza 50 mPa | 160,4 | mg |
| Hýdroxypropylmethylcelulóza 4000 mPa | 142,4 | mg |
| Přecirol ATO 5 | 2,5 | mg |
| Hydroxypropylcelulóza | 20,0 | mg |
| Mikrokrystalická celulóza | 53,5 | mg |
| Talek | 3,0 | mg |
| Kyselina stearová | 1,3 | mg |
Jádra byla připravena postupem podle příkladu .1 a potahový film postupem podle příkladu 4. Byly připraveny třífázové farmaceutické formy - tablety o hmotnosti 484 mg.
Rozpouštěcí test (rychlost uvolňování)
Aparatura: aparatura 1 (USP 23), 100 ot/min
Médium: 0,1 % Tween 80 (polyoxyethylen(20)sorbitan monooleát) v umělých žaludečních šťávách, pH 1,2, 4000 ml
Teplota: 37 °C
Kvantitativní analýza: UV spektrometrie, 358 nm
| ·· | • · | • V | ||
| • · | • | « · ·· | « i | « · |
| ♦ | ··· | • · · | • t | |
| • | • · · | • · · | • ·· · | • · |
| • | • · | 4 4 « | 4 | 4 |
| ♦ ··· | • | «· ··· | ·· | ·· |
Tabulka 9: Množství uvolněného nicardipin hydrochloridu v procentech Vs. doba rozpouštění
Doba rozpouštění Množství uvolněného (hodiny) nicardipin hydrochloridu (%)
| 2 | 3,4 |
| 4 | 13,2 |
| 6 | 21,8 |
| 8 | 30,2 |
| 12 | 52,0 |
| 14 | 58,3 |
| 16 : | 67;0 |
| 18 | 78,5 |
| 20 | 87,7 |
| 22 | 96,2 |
| 24 | 100,8 |
Z tabulky 9 jě zřejmé, že během 24 hodin byla účinná složka z třífázového přípravku uvolňována konstantní rychlostí.
Průmyslová využitelnost
Vynález přináší novou třífázovou farmaceutickou formu s konstantním a řízeným uvolňováním účinné složky. Forma je zejména vhodná pro účinné látky špatně rozpustné ve vodě, vyskytující se v amorfním či polymorfním stavu. Forma je určená, na jednorázové denní podávání jako tablety nebo kapsle.
Claims (26)
- v množství 0,05 až 300 mg, ve vóďě rozpustný polymerní polyvinylpyrrolidon v množství 1 až 40 $ hmot, vzhledem k celkové hmotnosti farmaceutické formy, povrchově aktivní látku v množství 0,1 až 20 % hmot, vzhledem k celkové hmotnosti farmaceutické formy, a celulózový ether v množství 10 až 70 % hmot, vzhledem k celkové hmotnosti farmaceutické formy; a druhá fáze obsahuje celulózový ether v množství 5 až 40 % hmot, vzhledem k celkové hmotnosti farmaceutické formy, směs mono-, di- a triglyceridů v množství 0 až Ϊ0 % hmot, vzhledem k celkové hmotnosti farmaceutické formy a běžná adjuvans;a potahový film tvořený třetí fází sestávající z esteru hydroxypropylmethylceiulózy s ftalanhydridem, přičemž potah tvoří 2 až 10 % hmotnosti jádra, nebo z kopolymeru kyseliny methakrylové a ethylakrylátu, přičemž potah tvoří 2 až 15 as hmotnosti jádra, a běžnými adjuvans.
- 2. Třífázová farmaceutická forma podle nároku 1, vyznačující se tím, že účinná složka je volena., ne však výhradně, z účinných látek s funkcí analgetik, antikonvulsiv, antiparkisonik, anestetik, antibiotik, antimalarik, antihypertensiv, antihistaminik, antipyretik, alfa-blokátorů, alfa-adrenergických agonistů, baktericidních látek, brpnčhodilatátorů, beta-adrenergických stimulátorů, beta-adrenergických blokátorů, kontráceptiv, kardiovaskulárních účinných látek, inhibitorů kalciových kanálů, diuretik, hypnotik, hormonů, hyperglykemik, myorelaxans a kontraktiv,9* 9* 99 • · 9 ·9 • 999 ·9 ♦ « 9 · ·9 • 9 · ·9 ♦ ·»· 99·· • ··9« ··9*99 • ·99 9 9*9 *« • · 99 ♦·· 9999 parasympatomimetik, sedativ, trankvilizérů, antimigrenik, vitamínů.sympatom i met i k,
- 3. Třífázová farmaceutická forma podle nároku 1, vyznačující se tím, že účinná složka je nifedipin.
- 4. Třífázová farmaceutická forma podle nároku 1, vyznačující se tím, že účinná složka je felodipin.
- 5. Třífázová farmaceutická forma podle nároku 1, vyznačující setím, že účinná složka je nicardipin hydrochlorid.
- 6. Třífázová farmaceutická forma podle nároku 1, vyznačující se tím, že účinná složka je amlodipin benzensulfonát.
- 7. Třífázová farmaceutická forma podle nároku 1, vyznačující se tím, že účinná složka je fenofibrát.
- 8. Třífázová farmaceutická forma podle nároku 1, vyznačující se tím, že první fáze farmaceutické formy obsahuje ve vodě rozpustný polymerní polyvinylpyrrolidon ó průměrné molekulové hmotnosti v rozmezí 2000 až 1 100 000 g.mol~1.
- 9. Třífázová farmaceutická forma podle nároku 1, vyznačující se tím, že první fáze farmaceutické formy obsahuje ve vodě rozpustný polymerní polyvinylpyrrolidon o hodnotě K v rozmezí 10 až 95.
- 10. Třífázová farmaceutická forma podle nároku 1, vyznačující se tím, že první fáze farmaceutické formy obsahuje povrchově aktivní látku
• f* « • « • « · « • * • · · * • 9 • « • · ·· V ·· • • • · • V e · • ♦ · » • • ··· ·· ·* volenou, ne však výhradně, z látek jako je laurylsulfát sodný, různé typy poloxamerů, přírodní nebo syntetické lecitiny a estery sorbitu s různými mastnými kyselinami, estery polyethylensorbitu s různými mastnými kyselinami, deriváty polyoxyethylovaného kastorového oleje, deriváty polyoxyethylovaného hydrogenovaného kastorového oleje, estery polyoxyethylenu s různými mastnými kyselinami s. - 11. Třífázová farmaceutická forma podle nároku 1, vyznačující se t í m , Že první fáze farmaceutické formy obsahuje celulózový ether volený, ne však výhradně, z látek jako je methylcelulóza, ethylcelulóza, hydroxyethylcelulóza, propylcelulóza, hydroxypropylcelulóza, hydroxypropylmeťhylcelulóza, karboxymethylcelulóza.
- 12. Třífázová farmaceutická forma podle nároku 1, vyznačující se tím, že první fáze farmaceutické formy obsahuje celulózový ether o průměrné molekulové hmotnosti 5000 až 50 000 g.mol’1.
- 13. Třífázová farmaceutická forma podle nároku 1, vyznačující se tím, že první fáze farmaceutické formy obsahuje celulózový ether hyďroxypropylmethylcelulózu s obsahem 19 až 30 % methoxy skupin a 4 až 12 ϊ hydroxypropoxy skupin.
- 14. Třífázová farmaceutická forma podle nároku 1, vyznačující se tím, že druhá fáze farmaceutické formy obsahuje celulózový ether volený, ne však výhradně, z látek jako je methylcelulóza, ethylcelulóza, hydroxyethylcelulóza, propylcelulóza, hydroxypropylcelulóza, hydroxypropylmeťhylcelulóza, karboxymethylcelulóza.
- 15. Třífázová farmaceutická forma podle nároku 1, vyznačující se tím, že druhá fáze
• 9 ·· • «« * « • « · ·♦ ♦ • 999 • ♦ • • ♦ 9« • • « » ♦ · • • ··· · 9 • · e · • • t 9 ·· ·· ··· ·* farmaceutické formy obsahuje celulózový ether o průměrné molekulové hmotnosti 50 000 až 300 000 g.mol“1. - 16. Třífázová farmaceutická forma podle nároku 1, vyznačující se tím, že druhá fáze farmaceutické formy obsahuje celulózový ether hydroxypropylmethylcelulózu s obsahem 19 až 30 % methoxy skupin a 4 až 12 % hydroxypropoxy skupin.
- 17. Třífázová farmaceutická forma podle nároku 1, vyznačující šé tím, že druhá fáze farmaceutické formy obsahuje směs mono-, dia triglyceridů, sestávající. z 20 až 60 hmot, triglyceridů, 25 až 65 % hmot, diglyceridů, 10 až 20 % hmot, monoglyceridů a 0 až 5 % hmot, glycerolu.
- 18. Třífázová farmaceutická vyznačující se a triglyceridů je volena, ne jsou směs glycerol mono-, forma podle nároku 1, t í m , že směs mono-, divšak výhradně, z látek jako di- a tristearátů, směs glycerol mono-, di- a tripalmitátů, směs glycerol mono-, di- a trioleátů, směs glycerol mono-, dia tripalmitostearátů.
- 19. Třífázová farmaceutická forma podle nároku 1, vyznačující se tím, že druhá fáze farmaceutické formy obsahuje adjuvans volené, ne však výhradně, z látek jako jsou laktóza, škrob, sacharóza, želatina, karboxymethylcelulóza, polyvinylpyrrolidon, zesíťovaný polyvinylpyrrolidon, magnesium steařát, kalcium stearát, aluminium silikát, kyselina palmitová, podle nároku 1, , že třetí fázi film sestávající s ftalanhydridem, kyselina stearová, silikonovaný talek.
- 20. Třífázová farmaceutická forma vyznačující se tím farmaceutické formy tvoří potahový z esteru hydroxypropylmethyleelulózy • · · *ι·- 35 který obsahuje 18 až 25 % methoxy skupin a 4 až 12 % hydroxypropoxy skupin a 20 až 35 % karboxybehžoyl skupin.
- 21.Třífázová farmaceutická forma podle nároku 1, cis se tím, že třetí fázi farmaceutické formy tvoří potahový vz esteru hydroxypropylméthylcelulózy o průměrné molekulové hmotnosti 2000 až film sestávající s ftalanhydridem 100 000 g.mol·’1 .
- 22. Třífázová farmaceutická forma podle vyznačující se tím, že farmaceutické formy tvoří potahový film z kopolymeru kyseliny methakrylové a ethylakrylátu, který obsahuje 40 až 50 % méthakrylových skupin.nároku 1, třetí fázi sestávající
- 23. Třífázová farmaceutická forma podle nároku 1, vyznačují c í tím že třetí fázi farmaceutické formy- tvoří potahový film sestávající z kopolymeru kyseliny methakrylové a ethylakrylátu o průměrné molekulové300 000 g.mol 1 .hmotnosti100 000 až
- 24. Třífázová farmaceutická forma podle nároku 1, vyznačující se tím, že třetí fáze farmaceutické formy obsahuje adjuvans volené, ne však výhradně, z látek jako, jsou polyethýlenglykoly o různých molekulových hmotnostech, triacetin, dibutylsebakát, triethylcitrát; celulózové ethery jako je hydroxyprbpylcelulóza a hydroxypropylmethylcelulóza, aditiva jako je talek; pigmenty jako jsou syntetické železité oxidy, hydráty syntetických železitých oxidů, oxid titaničitý.
- 25. Třífázová farmaceutická forma podle nároku 1, vyznačující se tím, že hmotnostní poměr ve vodě rozpustného polyvinylpyrrolidonu k celulózovému etheru v první fázi třífázové • 4 4- 36 farmaceutické formy je v rozmezí 1:10 až 10:1.
- 26. Třífázová farmaceutická forma podle nároku 1, vyznačující se tím, že hmotnostní poměr ve vodě rozpustného polyvinylpyrrolidonu k celulózovému etheru v první fázi třífázové farmaceutické formy je v rozmezí 1:3 až 3:1.
27. Třífázová farmaceutická vyznačující s poměr povrchově aktivní v rozmezí 0,1:100 až 10:1. forma e t í látky k podle m , že účinné nároku 1, hmotnostní složce je 28. Třífázová farmaceutická forma podle nároku 1, vyznačující s e t í m , že hmotnostní poměr povrchově aktivní látky k účinné složce je v rozmezí 0,5:100 až 3:1. 29. Třífázová farmaceutická forma podle nároku 1, vyznačující s e t í m , že hmotnostní poměr amorfní účinné složky, ve vodě rozpustného polyvinylpyrrolidonu a celulózového etheru v první fázi třífázové farmaceutické formy je v rozmezí 1:20:30 až 10:2:1. 30. Třífázová farmaceutická forma podle nároku 1, vyznačující s e t í m , že hmotnostní poměr amorfní účinné složky, ve vodě rozpustného polyvinylpyrrolidonu a celulózového etheru v první fázi třífázové farmaceutické formy je v rozmezí 1:2:3 až 3:2:1. 31 . Třífázová farmaceutická forma podle nároku 1, vyzn. ačující s e ti m , že hmotnostní poměr celulózového etheru v první fázi k celulózovému etheru v druhé fázi je v rozmezí 5:1 až 1:5.* ·32..33 .34.JTřífázová farmaceutická forma podle nároku 1, vyznačující se tím, že hmotnostní poměr celulózového etheru v první fázi k celulóžovému etheru v druhé fázi je v rozmezí 3:1 až 1:3.Třífázová farmaceutická forma podle nároku 1, vyznačující se tím, že má formu tablet nebo kapslí.Způsob přípravy třífázové farmaceutické formy s konstantním a řízeným uvolňováním amorfní účinné složky na jednorázové denní perorální podávání, která obsahuje jádro tvořené první a druhou fází, kde první fáze obsahuje amorfní účinnou látku v množství 0,05 až 300 mg, ve vodě rozpustný polymerní polývinylpyrrolidon y množství 1 až 40 % hmot, vzhledem k celkové hmotnosti farmaceutické formy, povrchově aktivní látku v množství 0,1 až 20 % hmot, vzhledem k celkové hmotnosti farmaceutické formy, a celulózový ether v množství 10 až 70 % hmot. vzhledem k celkové hmotnosti farmaceutické formy; druhá fáze obsahuje celulózový ether v množství 5 až 40 % hmot. vzhledem k celkové hmotnosti farmaceutické formy, směs mono-, di- a triglyceridů v množství 0 až 10 % hmot, vzhledem k celkové hmotnosti farmaceutické formy a běžná adjuvans; a potahový film tvořící třetí fázi sestávající . z esteru hydroxypropylmethylcelulózy s ftalanhydridem, přičemž potah tvoří 2 až 10 % hmotnosti jádra, nebo z kopolymeru kyseliny methakrylové a ethylakrylátu, přičemž potah tvoří 2 až 15 % hmotnosti jádra, a běžných adjuvans, vyznačující se tím, že účinná složka, povrchově aktivní látka a ve vodě rozpustný polymerní polyvinylpyrrolidon se rozpustí v organickém rozpouštědle při 30 až 70 °C, připravený roztok se rozstřikuje ve fluidním loži graňulátoru na celulózový ether, získaný granulát se homogenně smíchá s celulóžovým etherem a dalšími běžnými adjuvans při laboratorní teplotě « *« • · a granulát se komprimuje do tablet, které jsou pak potaženy potahovým filmem.35. Způsob přípravy třífázové farmaceutické formy podle nároku 34, vyznačující se tím, že organická rozpouštědla jsou volena ze skupin: alkoholy, ketony, estery, ethery, alifatické uhlovodíky, halogenované uhlovodíky, cykloalifatické uhlovodíky, aromatické uhlovodíky, heterocyklické uhlovodíky nebo jejich směsi.36. Způsob přípravy třífázové farmaceutické formy podle nároku 34, vyznačující se tím, že použité organické rozpouštědlo je voleno z rozpouštědel ethanol, methanol, isopropanol, n-butanol, aceton, dieťhylether, ethylacetát, isopropylacetát, methylacetát, dichlormethan, chloroform, směsi těchto rozpouštědel jako ethanol s acetonem, methanol s acetonem, dichlormethan s methanolem a jejich směsi.Způsob přípravy třífázové farmaceutické formy podle nároku 34, v y z n a č u 3 ící se tím, že účinná složka je volena, ne však výhradně , z účinných látek s funkcí analgetik, antikonvulsiv, antiparkisonik, anestetik, antibiotik, antimalarik, antihypertensiv, antihistaminik, antipyretik.alfa-blokátorů, alfa-adrenergických bronchodilatátorů, beta-adrenergických agonistů, baktericidních látek, beta-adrenergických stimulátorů, blokátorů, kontraceptiv, kardiovaskulárních účinných látek, inhibitorů kálciových kanálů, diuretik, hypnoťik, hormonů, hyperglykemik, myorelaxans a kontraktiv, parasympatomimetik, sedativ, sympatomimetik, trankvilizérů, antimig.renik, vitamínů.38. Způsob přípravy třífázové nároku 34, v y z n a č u účinná složka je nifedipin.farmaceutické formy podle jící se tím, že * «39. Způsob přípravy třífázové farmaceutické formy podle nároku 34, v y z n a č u j ící se t í m že účinná složka je felodipin. 40. Způsob přípravy třífázové farmaceutické formy pod 1 e nároku 34, vy z n a č u j ící se tím v ,· ze účinná složka jé nicařdipin hydrochlorid. 41 . způsob přípravy třífázové farmaceutické formy podle nároku .34, v y z n a č u j ící se tím , že účinná složka je amlodipin benzensulfonát. 42. Způsob přípravy třífázové farmaceutické formy podle nároku 34, v y z n a č u ící se tím , že účinná složka je fenof ibrát. 43 . Způsob přípravy třífázové farmaceutické formy podle nároku 34, V y z n a č u j ící se tím , že první fáze farmaceutické formy obsahuje ve vodě rozpustný polymerní polyvinylpyrrolidon o průměrné molekulové hmotnosti v rozmezí 2000 až 1 100 000 g.mol”’.44 Způsob přípravy třífázové farmaceutické formy podle nároku 34, vyznačující se. tím, že první fáze farmaceutické formy obsahuje vé vodě rozpustný polymerní polyvinylpyrrolidon o hodnotě K v rozmezí 10 až 95.45. Způsob přípravy třífázové farmaceutické formy podle nároku 34, vyznačující se tím, že první fáze farmaceutické formy obsahuje povrchově aktivní látku volenou, ne však výhradně, z látek jako je laurylsulfát sodný, různé typy poloxaměrů, přírodní nebo syntetické lecitiny a estery sorbitu s různými mastnými kyselinami, estery polyethylensorbitu s různými mastnými kyselinami, deriváty polyoxyethylovaného kastorového • 4 • · 444*44*4 polyoxyethylovaného hydrogenovaného polyoxyethylenu s různými •4 44 4 44 • 4· • 4· «··♦44 oleje, deriváty kastorového oleje, mastnými kyselinami estery * ·.<«· · V 4 4 .V ·· ··· • · 4>vl • · · 4 • · >4·:’ I46. Způsob přípravy třífázové farmaceutické formy podle nároku 34, vyznačující se tím, že první fáze farmaceutické formy obsahuje celulózový ether volený, ne však výhradně, z látek jako je methylcelulóza, ethylcelulóza, 'hydroxyethylcělulóza, propylcělulóza, hydroxypropylcelulóza, hydroxypropylmeťhylcélulóza, karboxymethylcelulóza.47. Způsob přípravy třífázové farmaceutické formy podle nároku 34, vyznačující se tím, že první fáze farmaceutické formy obsahuje celulózový ether o průměrné molekulové hmotnosti 5000 až 50 000 g.mol-1 .48. Způsob přípravy třífázové farmaceutické formy podle nároku 34, vyznačující se tím, že první fáze farmaceutické formy obsahuje celulózový ether hydroxypropylmethylcelulózu s obsahem 19 až 30 % methoxy skupin a 4 až 12 % hydroxypropóxy skupin.49. Způsob přípravy třífázové farmaceutické formy podle nároku 34, vyznačující se tím, že druhá fáze farmaceutické formy obsahuje celulózový ether volený, ne však .výhradně, z látek jako je methylcelulóza, ethylcelulóza, hydroxyethylcělulóza, propylcělulóza, hydroxypropylcelulóza, hydroxypropylmethylcelulóza, karboxymethylcelulózai50. Způsob přípravy třífázové farmaceutické formy podle nároku 3.4, vyznačující se tím, že druhá fáze farmaceutické formy obsahuje celulózový ether o průměrné molekulové hmotnosti 50 000 až300 000 g.mol·-1.51.52 .53.54.Způsob přípravy třífázové farmaceutické formy podle nároku 34, vyznačující se tím, že druhá fáze farmaceutické formy obsahuje celulózový ether hydroxypropylmethylcélulózu s obsáhem 19 až 30 % méthoxy skupin a 4 až 12 ΐ hydroxypropoxy skupin.Způsob přípravy třífázové farmaceutické formy podle nároku 34, vyznačující se tím, že druhá fáze farmaceutické formy obsahuje směs mono-, dia triglycéridů, sestávající z 20 až 60 % hmot, triglycéridů, 25 až 65 % hmot, diglycéridů, 10 až 20 % hmót. monoglyceridů a 0 až 5 a, hmot, glycerolu.Způsob přípravy třífázově farmaceutické formy podle nároku 34, vyznačující se tím, že směs mono-, di- a triglycéridů je volena, ne však výhradně, z látek jako jsou směs glycerol mono-, di- a tristearátů, směs glycerol mono-, di- a tripalmitátů, směs glycerol mono-, di- a trioleátů, směs glycerol mono-, dia tripalmitostearátů.Způsob přípravy třífázové farmaceutické formy podle nároku 34, vyznačující se tím, že druhá fáze farmaceutické formy obsahuje adjuvans volené, ne však výhradně, z látek jako jsou laktóza, škrob, karboxymethylcelulóza, sacharóza, želatina, polyvinylpyrrolidon, zesíťovaný polyvinylpyrrolidon, magnesium stearát, kalcium stearát, aluminium silikát, silikonovaný kyselina palmitová, kyselina stearová, talek.Způsob nároku třetí přípravy třífázové v y z n a č ů farmaceutické34, fázi sestávájíc í s ftalanhydridem, esteru skupin a 4 až 12 farmaceutické formy tím podle , že film jící formy tvoří potahový hydroxypropylmethylcelulózy který obsahuje 18 áž 25- % methoxy % hydroxypropoxy skupin a 20 až 35 &»155 .56.karboxybenzoyl skupin.Způsob přípravy třífázové farmaceutické formy podle nároku 34, vyznačující se tím, že třetí fázi farmaceutické formy tvoří potahový film sestávající z esteru hydroxypropylmethylcelulózy s—fta‘ianhydrrdein—o—průměrné—mobekuTové-hmotnosti—20ΌΟ-až 100 000 g.mol1.,ι 57.Způsob přípravy třífázové farmaceutické formy podle nároku 34, vyznačující se tím, žě třetí fázi farmaceutické formy tvoří potahový film sestávající z kopolýmeru kyseliny methakrylové a ethylakrylátu, který obsahuje 40 až 50 % methakryloyých skupin.58.Způsob nároku přípravy třífázové farmaceutické formy podle třetí34, fází v y z n a č u farmaceutické j ící formy tvoří tím59.sestáváj ící a ethylakrylátu až 300 potahový methakrylové film o průměrně000 g.mol1.kopolýmeru kyseliny molekulové hmotnosti 100 000Způsob nároku přípravy třífázové34, v y z n a č u třetí fáze farmaceutické farmaceutické formy podle jící se tím, že formy obsahuje adjuvans volené, ne všák výhradně, z látek jako jsou polýethylenglykoly o různých molekulových hmotnostech, triacetin, dibutylsebakát, triethylcitrát; celulózové ethery jako je ři hydroxypropylcelulóza a hydroxypropylmethylcelulóza, aditiva jako je talek; pigmenty jako jsou syntetické železité oxidy, hydráty syntetických železitých Oxidů, oxid ti táničitý.Způsob přípravy třífázové farmaceutické formy podle nároku 34, vyznačující se tím, že hmotnostní poměr ve vodě rozpustného polyvinylpyrrolidonu60 .9 ·- 43 k celulóžovému etheru v první fází třífázové farmaceutické formy je v rozmezí 1:10 až 10:1.61. Způsob přípravy třífázové farmaceutické formy podle nároku 34, vyznačující se tím, že hmotnostni poměr ve vodě rozpustného polyvinylpyrrolidonu k celulóžovému etheru v první fázi třífázové farmaceutické formy je v rozmezí 1:3 až 3:1.62. Způsob přípravy třífázové farmaceutické formy podle nároku 34, vyznačující se tím, že hmotnostní poměr povrchově aktivní látky k účinné složce je v rozmezí 0,1:100 až 10:1.63. Způsob přípravy třífázové farmaceutické formy podle nároku 34, vyznačující se tím, že hmotnostní poměr povrchově aktivní látky k účinné složce je v rozmezí 0,5:100 až 3:1.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SI9500173A SI9500173B (sl) | 1995-05-19 | 1995-05-19 | Trofazna farmacevtska oblika s konstantnim in kontroliranim sproščanjem amorfne učinkovine za enkrat dnevno aplikacijo |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ365597A3 true CZ365597A3 (cs) | 1998-04-15 |
| CZ288598B6 CZ288598B6 (cs) | 2001-07-11 |
Family
ID=20431627
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19973655A CZ288598B6 (cs) | 1995-05-19 | 1996-05-17 | Třífázová farmaceutická forma s konstantním a řízeným uvolňováním amorfní účinné složky a způsob její přípravy |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6042847A (cs) |
| EP (1) | EP0827397B1 (cs) |
| JP (1) | JPH11505542A (cs) |
| AT (1) | ATE205081T1 (cs) |
| AU (1) | AU698360B2 (cs) |
| CZ (1) | CZ288598B6 (cs) |
| DE (1) | DE69615017D1 (cs) |
| HU (1) | HUP9901457A3 (cs) |
| PL (1) | PL184183B1 (cs) |
| RO (1) | RO117148B1 (cs) |
| RU (1) | RU2161956C2 (cs) |
| SI (1) | SI9500173B (cs) |
| SK (1) | SK282000B6 (cs) |
| UA (1) | UA42062C2 (cs) |
| WO (1) | WO1996036318A2 (cs) |
Families Citing this family (71)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5696135A (en) | 1995-06-07 | 1997-12-09 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Inhibitors of rotamase enzyme activity effective at stimulating neuronal growth |
| IT1284604B1 (it) * | 1996-09-27 | 1998-05-21 | Roberto Valducci | Composizioni farmaceutiche a rilascio controllato per somministrazione orale contenenti nifedipina come sostanza attiva |
| FR2758459B1 (fr) * | 1997-01-17 | 1999-05-07 | Pharma Pass | Composition pharmaceutique de fenofibrate presentant une biodisponibilite elevee et son procede de preparation |
| FR2783421B1 (fr) * | 1998-09-17 | 2000-11-24 | Cll Pharma | Procede de preparation de nouvelles formulations galeniques du fenofibrate, formulations galeniques obtenues par ledit procede et leurs applications |
| AU767154B2 (en) * | 1998-11-20 | 2003-10-30 | Skyepharma Canada Inc. | Dispersible phospholipid stabilized microparticles |
| US6838091B2 (en) | 1998-12-18 | 2005-01-04 | Abbott Laboratories | Formulations comprising lipid-regulating agents |
| US7014864B1 (en) | 1998-12-18 | 2006-03-21 | Abbott Laboratories | Formulations comprising lipid-regulating agents |
| US6814977B1 (en) | 1998-12-18 | 2004-11-09 | Abbott Laboratories | Formulations comprising lipid-regulating agents |
| US6706283B1 (en) | 1999-02-10 | 2004-03-16 | Pfizer Inc | Controlled release by extrusion of solid amorphous dispersions of drugs |
| US6248363B1 (en) * | 1999-11-23 | 2001-06-19 | Lipocine, Inc. | Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions |
| US6719999B2 (en) | 1999-03-31 | 2004-04-13 | Abbott Laboratories | Formulations comprising lipid-regulating agents |
| US6465011B2 (en) | 1999-05-29 | 2002-10-15 | Abbott Laboratories | Formulations comprising lipid-regulating agents |
| CN1173695C (zh) | 1999-06-14 | 2004-11-03 | 科斯默股份公司 | 控制释放与掩蔽味道的口服药物组合物 |
| US8895064B2 (en) | 1999-06-14 | 2014-11-25 | Cosmo Technologies Limited | Controlled release and taste masking oral pharmaceutical composition |
| US20030236236A1 (en) * | 1999-06-30 | 2003-12-25 | Feng-Jing Chen | Pharmaceutical compositions and dosage forms for administration of hydrophobic drugs |
| US6982281B1 (en) | 2000-11-17 | 2006-01-03 | Lipocine Inc | Pharmaceutical compositions and dosage forms for administration of hydrophobic drugs |
| GB9920558D0 (en) * | 1999-08-31 | 1999-11-03 | Bradford Particle Design Ltd | Methods for particle formation and their products |
| HK1049834A1 (zh) | 1999-10-11 | 2003-05-30 | 辉瑞大药厂 | 用作磷酸二酯酶抑制剂的5-(2-取代的-5-杂环基磺酰基吡啶-3-基)-二氢吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮类化合物 |
| CA2359945C (en) * | 1999-11-12 | 2011-04-26 | Abbott Laboratories | Inhibitors of crystallization in a solid dispersion |
| RU2169557C1 (ru) * | 1999-12-22 | 2001-06-27 | Александр Афанасьевич Яремчук | Сироп амброксола для лечения бронхопульмональных заболеваний |
| DE10026698A1 (de) * | 2000-05-30 | 2001-12-06 | Basf Ag | Selbstemulgierende Wirkstoffformulierung und Verwendung dieser Formulierung |
| US8586094B2 (en) * | 2000-09-20 | 2013-11-19 | Jagotec Ag | Coated tablets |
| ES2372746T3 (es) * | 2000-09-20 | 2012-01-26 | Jagotec Ag | Micropartículas de fibrato estabilizadas. |
| FR2819720B1 (fr) * | 2001-01-22 | 2004-03-12 | Fournier Lab Sa | Nouveaux comprimes de fenofibrate |
| US20080058424A1 (en) * | 2002-05-23 | 2008-03-06 | Cephalon, Inc. | Novel pharmaceutical formulations of modafinil |
| EP1269994A3 (en) * | 2001-06-22 | 2003-02-12 | Pfizer Products Inc. | Pharmaceutical compositions comprising drug and concentration-enhancing polymers |
| PE20030324A1 (es) * | 2001-07-31 | 2003-04-03 | Warner Lambert Co | Composiciones farmaceuticas de amlodipina y atorvastatina |
| ES2309294T3 (es) | 2002-02-01 | 2008-12-16 | Pfizer Products Inc. | Formas de dosificacion farmaceutica de liberacion controlada de un inhibidor de la proteina de transferecncia de ester de colesterilo. |
| US7229644B2 (en) * | 2002-05-23 | 2007-06-12 | Cephalon, Inc. | Pharmaceutical formulations of modafinil |
| US7445796B2 (en) * | 2002-08-19 | 2008-11-04 | L. Perrigo Company | Pharmaceutically active particles of a monomodal particle size distribution and method |
| US20040116532A1 (en) * | 2002-09-13 | 2004-06-17 | Craig Heacock | Pharmaceutical formulations of modafinil |
| EP1400835B1 (en) * | 2002-09-17 | 2011-11-16 | Nippon Telegraph And Telephone Corporation | Semiconductor optical modulator and laser with such optical modulator |
| DE60313359T2 (de) * | 2002-12-17 | 2008-01-03 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Fenofibratsäure enthaltende pharmazeutische zusammensetzung und deren physiologisch verträgliche salze und derivate |
| US20080051411A1 (en) * | 2002-12-17 | 2008-02-28 | Cink Russell D | Salts of Fenofibric Acid and Pharmaceutical Formulations Thereof |
| US8377952B2 (en) * | 2003-08-28 | 2013-02-19 | Abbott Laboratories | Solid pharmaceutical dosage formulation |
| US8025899B2 (en) | 2003-08-28 | 2011-09-27 | Abbott Laboratories | Solid pharmaceutical dosage form |
| US20060003002A1 (en) * | 2003-11-03 | 2006-01-05 | Lipocine, Inc. | Pharmaceutical compositions with synchronized solubilizer release |
| KR100598326B1 (ko) | 2004-04-10 | 2006-07-10 | 한미약품 주식회사 | ＨＭＧ-ＣｏＡ 환원효소 억제제의 경구투여용 서방형 제제및 이의 제조방법 |
| CN101810882B (zh) * | 2004-09-24 | 2013-07-24 | Hi-Lex株式会社 | 机体硬组织或软组织诱导性支架材料 |
| WO2006066932A1 (en) * | 2004-12-24 | 2006-06-29 | Lek Pharmaceuticals D.D. | Stable pharmaceutical composition comprising an active substance in the form of solid solution |
| EP1785133A1 (en) * | 2005-11-10 | 2007-05-16 | Laboratoires Fournier S.A. | Use of fenofibrate or a derivative thereof for preventing diabetic retinopathy |
| JP5433236B2 (ja) * | 2006-01-27 | 2014-03-05 | アプタリス ファーマテック，インコーポレイテッド | 弱塩基性選択性セロトニン５−ｈｔ３遮断剤および有機酸を含む薬物送達系 |
| EP1837020A1 (en) * | 2006-03-24 | 2007-09-26 | Bioalliance Pharma | Mucosal bioadhesive slow release carrier for delivering active principles |
| US9254266B2 (en) * | 2007-03-21 | 2016-02-09 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Inhibiting surface enhanced crystallization of amorphous pharmaceuticals with ultrathin coatings |
| DE102007048705A1 (de) * | 2007-10-11 | 2009-04-16 | Bayer Healthcare Ag | Amorphe Formulierung |
| US20090182053A1 (en) * | 2007-12-19 | 2009-07-16 | Tong Sun | Fenofibric acid amorphous dispersion; method of making; and method of use thereof |
| US20090187040A1 (en) * | 2008-01-18 | 2009-07-23 | Tong Sun | Fenofibric acid polymorphs; methods of making; and methods of use thereof |
| WO2009114365A2 (en) * | 2008-03-13 | 2009-09-17 | Mallinckrodt Inc. | Multi-function, foot-activated controller for imaging system |
| US20100160363A1 (en) * | 2008-12-19 | 2010-06-24 | Aaipharma Services Corp. | Extended-release pharmaceutical formulations |
| US20100159001A1 (en) * | 2008-12-19 | 2010-06-24 | Cardinal John R | Extended-Release Pharmaceutical Formulations |
| US11304960B2 (en) | 2009-01-08 | 2022-04-19 | Chandrashekar Giliyar | Steroidal compositions |
| US8937150B2 (en) | 2009-06-11 | 2015-01-20 | Abbvie Inc. | Anti-viral compounds |
| TWI402070B (zh) * | 2009-06-11 | 2013-07-21 | Abbott Lab | 抗病毒化合物 |
| SMT202000093T1 (it) | 2009-06-16 | 2020-03-13 | Pfizer | Forme di dosaggio di apixaban |
| NZ605440A (en) | 2010-06-10 | 2014-05-30 | Abbvie Bahamas Ltd | Solid compositions comprising an hcv inhibitor |
| US20180153904A1 (en) | 2010-11-30 | 2018-06-07 | Lipocine Inc. | High-strength testosterone undecanoate compositions |
| US9034858B2 (en) | 2010-11-30 | 2015-05-19 | Lipocine Inc. | High-strength testosterone undecanoate compositions |
| US9358241B2 (en) | 2010-11-30 | 2016-06-07 | Lipocine Inc. | High-strength testosterone undecanoate compositions |
| US20120148675A1 (en) | 2010-12-10 | 2012-06-14 | Basawaraj Chickmath | Testosterone undecanoate compositions |
| US10201584B1 (en) | 2011-05-17 | 2019-02-12 | Abbvie Inc. | Compositions and methods for treating HCV |
| US10154964B2 (en) | 2011-09-07 | 2018-12-18 | Cosmo Technologies Limited | Controlled release and taste masking oral pharmaceutical composition |
| US9034832B2 (en) | 2011-12-29 | 2015-05-19 | Abbvie Inc. | Solid compositions |
| US11484534B2 (en) | 2013-03-14 | 2022-11-01 | Abbvie Inc. | Methods for treating HCV |
| WO2015038376A1 (en) * | 2013-09-11 | 2015-03-19 | 3M Innovative Properties Company | Coating compositions, dental structures thereof and methods for generating contrast |
| EP3089757A1 (en) | 2014-01-03 | 2016-11-09 | AbbVie Inc. | Solid antiviral dosage forms |
| WO2016033556A1 (en) | 2014-08-28 | 2016-03-03 | Lipocine Inc. | BIOAVAILABLE SOLID STATE (17-β)-HYDROXY-4-ANDROSTEN-3-ONE ESTERS |
| WO2016033549A2 (en) | 2014-08-28 | 2016-03-03 | Lipocine Inc. | (17-ß)-3-OXOANDROST-4-EN-17-YL TRIDECANOATE COMPOSITIONS AND METHODS OF THEIR PREPARATION AND USE |
| TWI525103B (zh) | 2014-12-29 | 2016-03-11 | 財團法人工業技術研究院 | 改質纖維素與及應用其之複合材料 |
| US20160361322A1 (en) | 2015-06-15 | 2016-12-15 | Lipocine Inc. | Composition and method for oral delivery of androgen prodrugs |
| EP3544614B1 (en) | 2016-11-28 | 2025-12-31 | Lipocine Inc. | ORAL TREATMENT BASED ON TESTOSTERONE UNDECANOATE |
| CA3107214A1 (en) | 2018-07-20 | 2020-01-23 | Lipocine Inc. | Liver disease |
Family Cites Families (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1579818A (en) * | 1977-06-07 | 1980-11-26 | Yamanouchi Pharma Co Ltd | Nifedipine-containing solid preparation composition |
| US4259314A (en) * | 1979-12-10 | 1981-03-31 | Hans Lowey | Method and composition for the preparation of controlled long-acting pharmaceuticals |
| US5264446A (en) * | 1980-09-09 | 1993-11-23 | Bayer Aktiengesellschaft | Solid medicament formulations containing nifedipine, and processes for their preparation |
| US4327725A (en) * | 1980-11-25 | 1982-05-04 | Alza Corporation | Osmotic device with hydrogel driving member |
| US4389393A (en) * | 1982-03-26 | 1983-06-21 | Forest Laboratories, Inc. | Sustained release therapeutic compositions based on high molecular weight hydroxypropylmethylcellulose |
| US4783337A (en) * | 1983-05-11 | 1988-11-08 | Alza Corporation | Osmotic system comprising plurality of members for dispensing drug |
| US4765989A (en) * | 1983-05-11 | 1988-08-23 | Alza Corporation | Osmotic device for administering certain drugs |
| US4612008A (en) * | 1983-05-11 | 1986-09-16 | Alza Corporation | Osmotic device with dual thermodynamic activity |
| EP0227814A1 (en) * | 1985-07-02 | 1987-07-08 | The Upjohn Company | Therapeutic formulations with bimodal release characteristics |
| US5015479A (en) * | 1987-02-02 | 1991-05-14 | Seamus Mulligan | Sustained release capsule or tablet formulation comprising a pharmaceutically acceptable dihydropyridine |
| US4786503A (en) * | 1987-04-06 | 1988-11-22 | Alza Corporation | Dosage form comprising parallel lamine |
| DE3720757A1 (de) * | 1987-06-24 | 1989-01-05 | Bayer Ag | Dhp-manteltablette |
| US4792452A (en) * | 1987-07-28 | 1988-12-20 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Controlled release formulation |
| US5009895A (en) * | 1990-02-02 | 1991-04-23 | Merck & Co., Inc. | Sustained release with high and low viscosity HPMC |
| BE1004243A3 (fr) * | 1990-05-17 | 1992-10-20 | Europharmaceuticals Sa | Compositions pharmaceutiques du type a liberation prolongee destinees a l'administration par voie orale et leur procede de preparation. |
| DE4226753A1 (de) * | 1992-08-13 | 1994-02-17 | Basf Ag | Wirkstoffe enthaltende Zubereitungen in Form fester Teilchen |
| IT1264517B1 (it) * | 1993-05-31 | 1996-09-24 | Ekita Investments Nv | Compressa farmaceutica atta al rilascio in tempi successivi dei principi attivi in essa veicolati |
| HU213407B (en) * | 1993-12-09 | 1997-06-30 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Process for producing tablet with diffusive-osmotic release |
-
1995
- 1995-05-19 SI SI9500173A patent/SI9500173B/sl not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-05-17 SK SK1534-97A patent/SK282000B6/sk unknown
- 1996-05-17 RO RO97-02138A patent/RO117148B1/ro unknown
- 1996-05-17 WO PCT/SI1996/000012 patent/WO1996036318A2/en not_active Ceased
- 1996-05-17 CZ CZ19973655A patent/CZ288598B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-05-17 EP EP96915292A patent/EP0827397B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-17 JP JP8534769A patent/JPH11505542A/ja active Pending
- 1996-05-17 PL PL96323487A patent/PL184183B1/pl unknown
- 1996-05-17 AU AU57103/96A patent/AU698360B2/en not_active Ceased
- 1996-05-17 HU HU9901457A patent/HUP9901457A3/hu unknown
- 1996-05-17 DE DE69615017T patent/DE69615017D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-17 US US08/945,984 patent/US6042847A/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-05-17 RU RU97120754/14A patent/RU2161956C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-05-17 AT AT96915292T patent/ATE205081T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-05-17 UA UA97115512A patent/UA42062C2/uk unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO1996036318A2 (en) | 1996-11-21 |
| JPH11505542A (ja) | 1999-05-21 |
| SK153497A3 (en) | 1998-04-08 |
| EP0827397B1 (en) | 2001-09-05 |
| AU5710396A (en) | 1996-11-29 |
| RO117148B1 (ro) | 2001-11-30 |
| SI9500173A (en) | 1996-12-31 |
| HUP9901457A2 (hu) | 1999-08-30 |
| HUP9901457A3 (en) | 2000-06-28 |
| SI9500173B (sl) | 2002-02-28 |
| UA42062C2 (uk) | 2001-10-15 |
| AU698360B2 (en) | 1998-10-29 |
| ATE205081T1 (de) | 2001-09-15 |
| EP0827397A2 (en) | 1998-03-11 |
| SK282000B6 (sk) | 2001-10-08 |
| RU2161956C2 (ru) | 2001-01-20 |
| PL184183B1 (pl) | 2002-09-30 |
| PL323487A1 (en) | 1998-03-30 |
| US6042847A (en) | 2000-03-28 |
| CZ288598B6 (cs) | 2001-07-11 |
| DE69615017D1 (de) | 2001-10-11 |
| WO1996036318A3 (en) | 1997-01-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ365597A3 (cs) | Třífázová farmaceutická forma s konstantním a řízeným uvolňováním amorfní účinné složky na jednorázové denní podávání | |
| US11253523B2 (en) | Tofacitinib oral sustained release dosage forms | |
| US4753801A (en) | Sustained release tablets | |
| US9622980B2 (en) | Controlled release compositions | |
| US8865213B2 (en) | Modified release pharmaceutical compositions | |
| RU2377976C2 (ru) | ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ МНОГОСЛОЙНАЯ ТАБЛЕТКА ДЛЯ КОНТРОЛИРУЕМОГО ВЫСВОБОЖДЕНИЯ АКТИВНЫХ ИНГРЕДИЕНТОВ С РАСТВОРИМОСТЬЮ, В ВЫСОКОЙ СТЕПЕНИ ЗАВИСЯЩЕЙ ОТ pH | |
| PL196263B1 (pl) | Farmaceutyczna postać dawkowania o przedłużonym uwalnianiu ranolazyny do stosowania ustnego | |
| BG107372A (bg) | Препарати със забавено действие на хинолонови антибиотици и метод за получаването им | |
| WO2005077342A1 (en) | Enterically coated lansoprazole microtablets | |
| CN101516352A (zh) | 包含尼索地平的控释固体口服制剂 | |
| WO2010086868A1 (en) | Pharmaceutical compositions of trimetazidine | |
| EP3796908B1 (en) | Controlled release propiverine formulations | |
| WO2022153330A1 (en) | Pharmaceutical compositions comprising acalabrutinib | |
| TWI434682B (zh) | 用以製備控制釋放口服劑型的配方及方法 | |
| WO2024084496A1 (en) | Pharmaceutical compositions comprising acalabrutinib maleate | |
| PL204079B1 (pl) | Stały doustny preparat chlorowodorku tamsulozyny o przedłużonym uwalnianiu i sposób jego wytwarzania | |
| US20130267560A1 (en) | Sustained release pharmaceutical compositions of donepezil | |
| JP2008115083A (ja) | 塩酸トラマドール含有コーティング顆粒 | |
| WO2010134938A1 (en) | Modified release niacin pharmaceutical formulations |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20040517 |