[go: up one dir, main page]

CZ350397A3 - Protein-tyrosin-kinasové arylové a heteroarylové chinazolinové sloučeniny se selektivními vlastnostmi inhibování HER-2 autofosforylace - Google Patents

Protein-tyrosin-kinasové arylové a heteroarylové chinazolinové sloučeniny se selektivními vlastnostmi inhibování HER-2 autofosforylace Download PDF

Info

Publication number
CZ350397A3
CZ350397A3 CZ973503A CZ350397A CZ350397A3 CZ 350397 A3 CZ350397 A3 CZ 350397A3 CZ 973503 A CZ973503 A CZ 973503A CZ 350397 A CZ350397 A CZ 350397A CZ 350397 A3 CZ350397 A3 CZ 350397A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
dimethoxyquinazoline
hydrogen
pharmaceutically acceptable
acceptable salt
substituted
Prior art date
Application number
CZ973503A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ289338B6 (cs
Inventor
Michael R. Myers
Alfred P. Spada
Martin P. Maguire
Paul E. Persons
Original Assignee
Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. filed Critical Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc.
Publication of CZ350397A3 publication Critical patent/CZ350397A3/cs
Publication of CZ289338B6 publication Critical patent/CZ289338B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C43/205—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the aromatic ring being a non-condensed ring
    • C07C43/2055—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the aromatic ring being a non-condensed ring containing more than one ether bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C43/225—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C43/23—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing hydroxy or O-metal groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D215/14—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/18—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C07D215/233—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/50—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/74—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached to ring carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/88—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/88—Oxygen atoms
    • C07D239/91—Oxygen atoms with aryl or aralkyl radicals attached in position 2 or 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/93—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/94—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
    • C07D241/40—Benzopyrazines
    • C07D241/42—Benzopyrazines with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/50—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D241/52—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/04—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines
    • C07D265/12—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D265/14—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D265/20—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D265/22—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/64—Benzothiazoles with only hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Protein-tyrosin-kinasové arylové a heteroarylové chinazolinové sloučeniny se selektivními vlastnostmi inhibování HBR-2 autofosforylace
Oblast techniky
Tato přihláška je z části pokračováním PCT Mez.přihl. sériové číslo PCT/US94/1418O (08.12.1994), odpovídající US-přihlášce 08/166199 (10.12.1993), která je naopak částečným pokračováním US 07/988.515 (10.12.1992, a ta je částečným pokračováním US 07/698 420 (10.05.1991) a PCT Mez.přihl· PCT/US92/03736 (06.04.1992),což vyústilo v US pat.spis 5 409 930.
Vynález se týká způsobu selektivní úpravy buněčného růstu a diferenciací, charakterizovaných lidským epidermálním receptorem růstového faktoru typu 2 (HER2). Přesněji řečeno, týká se vynález použití substituovaných či nesubstituovaných mono- a bicyklických arylových, heteroarylových, cykloalkylových nebo heterocykloalkylových sloučenin při selektivním regulování buněčného růstu.
Dosavadní stav techniky
Má se za to, že normální buněčná reprodukce je brzděna vystavením buněčného substrátu účinkům jednoho či více růstových faktorů a jako příklady lze uvést insulin, epidermální růstový faktor (EGF) a růstový faktor založený na destičkách (PDGF)(plateled-derived growth factor). Takové růstové faktory se založí do buněčné membrány a proniknou tudy. Předpokládá se, že počátek buněčné reprodukce proběhne, váže-li se růstový faktor na odpovídající receptor vnějšího povrchu buněčné membrány.Tato vazba růstového faktoru na receptor změní chemickou charakteristiku oné části receptoru, jež existuje v buňce a plní funkci enzymu, katalyzujícího fosforylováná • · · · • · · • ♦ 9 9 · 9 9 •••99 ·· 999 999 999 99 ·
-2bucí intracelulárního substrátu nebo samotného receptoru, přičemž posléze uváděný jev se označuje jako autofosforylování. Jako příklady takových fosforylačních enzymů lze jmenovat tyrosin-kinasy, katalyzující fosforylování tyrosinových zbytků aminokyselin substrátových proteinů.
Četné chorobné stavy lze charakterizovat pojmem nekontrolovaná reprodukce buněk. Tyto řečené stavy zahrnují vel^ý .počet buněčných typů a patří sem nesnáze, jako je leukemie, kancer, psoriasis, zánětlivé postupy, kostní onemocnění, atherosklerosa a restenosa, ke které dochází po angioplastických postupech. Má se za to, že inhibování tyrosin-kinasy má své zdůvodnění a použitelnost při kontrole nekontrolované buněčné reprodukce, tj. nepořádku na úseku buněčné proliferace ·
Iniciování autofosforylace, tj. fosforylování růstového faktoru receptoru jako takového, a fosforylování hostitelské buňky intracelulárního substrátu patří mezi některé chemické jevy, které |ze zahrnout do mitogenese mediatorového uvolnění a buněčné proliferace. Autofosforylování insulinového receptoru a fosforylování substrátových proteinů jinými receptory jsou nejčasněji pozorovatelnými biochemickými hormonálními odezvami.
Eliminování účinnosti protein-tyrosinové kinasy (PTC) insulinového receptoru a receptoru epidermálního růstového faktoru (EGF) postraně řízenou mutagenezí buněčného genetického podkladu, který je odpovědný za vznik insulinu a EGF se projeví naprostým selháním receptorové biologické aktivity o To je obzvláště nežádoucí, protože insulin je pro tělo nutný pro tělo s hlediska plnění dajších biologických funkcí, které nejsou ve vztahu k buněčné proliferaci. Podle toho látky, které inhibují PTK-část EGFa/nebo EDGF receptoru za koncentrací nižších ve srovnání s koncentrací, jíž je třbba k inhibování PTK části insulinového receptoru mohou být cennými činidly pro selektivní upravu nesnází v souvislosti s buněčnou proliferací.
Dosavadní stav technik;/
Má se obecně za to, že aktivita protein-tyrosinové kinasy (PTK) spolu s receptory růstového faktoru mají zásadní význam pro biologické odezvy, indukované liggndy, jako je růst buněk a jejich diferenciace, viz Bishop J.M., Call 42_, 23-38 (1989) a Hunter T, Cell JO, 823-829 (1987), kteří poukázali na průkaz abnormálního buněčného růstu, jakož i morfologických transformací cestou fosforylování tyrosinu s tím, že receptory růstového faktoru představují benigní onkogenní uskupení. Mezi tyto enkogenní produkty patří receptor lidského epidermálního růstového faktoru, typ 2 (HER2$ c-erbB~2).
Carpenter a spol., Annu.Rev.Biochem. 56. 881(1987) a Gill se spol., Mol.Cell Bndocrinol. 51. 169 (1987) upozornili na to, že gen C-erhB-1 zakódovává 170kDa transmembranový glykoprotein. Gen HER2 je lidský homolog krysího protoonkogenu neu, viz Bergmann C.I., Hung M.C. a Weinberg R.A., Nátuře 319. 226-229 (1986) a jeho produktem je 185-kDa transmembránový, buněčně-povrchový glykoprotein, označený pl85 , viz Coussens a spol., Science 230. 1132-1139 (1985), jakož i Jamamoto a spol., Nátuře 319. 230-234 (1986). Tento receptor zahrnuje vnitřní, tyrosin-specifickou kinasovou aktivitu, schopnou katalyzovat autofosforylační reakce, jakož i usměrňující endogební substrátovou fosforylaci vašbou odpovídajících ligandů na extrabuněčnou receptorovou oblast.
Nezměněné geny HER2 byly nalezeny pomnožené v různých lidských tumorech. Navíc pak v porovnání se zvýšenými hladinámi p 185 a jejich expresí, achabou prognozou byl zjištěn krátký čas přežití u pacientů, trpících určitými rakovinými typy. Za předpokladu, že použití většího množství antilátek proti p!85 (jež blokuje receptorové funkce) se projeví v zastavení růstu buněčných linek v závislosti na rakovině a antitumorovém efektu u myší byla vyhodnocena strategie, velmi cenná v terapii rakoviny, kdy se použijí chemicky značená činidla, jež selektivně inhibují pl85 ve spojitosti s PTK. Je v současné době značně dokumentováno zjištění, že četné inhibitory, přírodní i synthetické obdoby PTK, byly systematicky vyhodnocovány jako potenciálně antitumorově •· ···* • · · ·· ·· ··· • · · · 4 4 4 444 • · 44 4 444444
4 4 4 4 44
444 444 444 444
-4účinné látky, viz Workman C., Brunton V.G. a Robins D.J., semináře v Cancer Biology 3, 369-381 (1992) a Wasylyk C., Gutman A., Nicholson R. a Wasylyk B,, EMBO 10, 1127-1134 (1991).
Autoři zde popisují totožnost a charakterizování serie chinazolinových derivátů, které jsou a to zvláště - inhibitory tyrosin-kinasy se selektivitou proti p!85 . tutoři zde dokazují nutnost udržení aktivity tyrosin-kinasy spolu s HBR2-genovými produkty pro udržení transformovaných fenotyHER2 pových buněk po indukci nadexpresí pl85
Podstata vynálezu
Ve shodě s tímto vynálezem se popisuje způsob selektivní úpravy růstu buněk a diferenciaci s charakterizováním aktivitou receptoru lidského růstového faktoru epidermálního růstu typu 2 (HER2), vyznačující se tím, že se podává paccientovi, který potřebuje takovou léčbu účinné množsrví receptoru inhi bujícího HER2, a to chinazolinového derivátu, popsaného v tomto vynálezu.
Dalším předmětem tohoto vynálezu jsou farmaceutické přípravky pro selektivní úpravu růstu buněk a diferenciaci, charakterizovanou aktivitou receptoru lidského epidermálního růstového faktoru typu 2 (HER2), obsahující ve směsi s farmaceuticky vhodným nosičem farmaceuticky účinné množství sloučeniny výše zde uvedeného typu.
Dalším předmětem t<bh<bto vynálezu jsou nové sloučeniny, použitelné v praxi dle tohoto vynálezu.
S odvoláním na hlavní aspekty tohoto vynálezu představují sloučeniny obecného vzorce I zde dále skupinu výše zmíněných chinazolinových derivátů k použití v praktickém provádění postupu dle tohoto vynálezu.
Jde o sloučeniny obecného vzorce I • · · · · · ···· • ·
(I) kde A znamená substituovanou nebo nesubstituovanou monocyklickou nebo bicykličkou arylovou, heteroarylovou, cykloalkylovou nebo heterocykloalkylovou skupinu s asi 5ti až asi 12ti atomy, kdeže substituenty mohou být v kterékoli vhodné poloze na kruhovém systému, což odpovídá obecnému označení
R vzájemně nezávisle znamená vodík, skupinu alkylovou, fenylovou, halogenfenylovou, aralkylovou, hydroxylovou, alkoxylovou, aryloxylovou, acyloxylovou, halogen, skupinu halogenalkylovou, aminovou, mono- a dialkylaminovou, acylaminovou, karboxylovou, amidovou, mono- a dialkylamidovou, alkylthioskupinu, alkylsulfinylovou a alkylsulfonylovou skupinu,
alkoxylovou či aralkoxylovou skupinu, nebo jejich farmaceuticky vhodné solio
Jak jsou zde různé termíny použity, tož pokud není výslovně uvedeno jinak, pak monocyklická arylová” nebo monocyklická heteroarylová skupina znamená karbocyklický nebo heíerocyklický aromatický kruh. Jako výhodné lze uvést fenylový, pyrrolylový, thienylový, furylový, thiazolový, imidazolylový, pyrazolylový, pyridylový, pyrazinylový, pyrimidinylový, pyridazinylový, isothiazolylový, isoxazolylový a oxazolylový.
—6—
Výrazem bicyklický arylový nebobicyklický heteroarylový systém se míní bioyklický kruhový systém ze dvou navážených kruhů, z nichž nejméně jeden je karbosyklickým nebo heterocyklickým aromatickým kruhem. Jako výhodné lze .....
uvést substituované či nesubstituované kruhy naftylový, indolinylový, 1,3-benzodioxolylový, benzodioxanylový, chinolinylový, tetrahydrochinolinylový, isochinolinylový, chinazolinylový a chinoxalinylový.
Monocyklickým cykloalkylovýfa kruhem se míní cyklickoalifatický kruh s asi čtyřmi až asi sedmi atomy uhlíku, jako jsou substituované či nesubstituované kruhy: cyklopentylový, cyklohexylový a c^kloheptylový.
Bicyklickým cykloalkylovým” kruhem se míní nasycený bicyklický kruhový systém ze dvou vzájemně navázaných alifatických kruhů s obsahem asi osmi až dvanácti atomy uhlíků, jako je substituovaný či nesubstituovaný dekalinový kruh.
VMonocyklickým heterocykloalkylovým kruhem je míněn nasycený cyklický alifatický kruh se čtyřmi až asi sedmi atomy uhlíku a s jedním až dvěma heteroatomy ze skupiny, kterou tvoří dusík, kyslík a síra za předpokladu, že těmito heteroatomy nejsou vicinálně orientované atomy kyslíku a/nebo síry a lze uvést substituovaný či nesubstituovaný? kruh piperid^nylový, péperazinylový a morfolinylový.
Bicyklickým heterocykloalkylovým kruhem se míní nasycený bicyklický kruhový systém ze dvou spojených alifatických kruhů s asi osmi až asi dvanáefci atomy se zahrnutím jednoho až tří heteroatomů ze skupiny, kterou tvoří dusík, kyslík a síra, to za omezení, že řečenými heteroatomy nejsou vicinálně orientovyné atomy kyslíku a/nebo síry a jako příklad lze uvést substituovaný či nesubstituovaný dekahydrochinolinylový kruh.
Výrazem alkyl se míní nasycený alifatický uhlovodíkový zbytek, větvený či s přímým řetězcem s tím, že výhodnými jsou • · ·♦·· ♦ · ·· ···· • · ♦ · · · · · · • ··· · · · · · • ·· · ······ • · · · · · ··· ·· · ··· ·· ·
-7nižší alkylové zbytky asi s jedním až asi šesti atomy uhlíku, a jako příklady lze uvést skupiny methylovou, ethylovou, n-propylovou, isopropylovou, butylovou, sek.-butylovou, terc.-butylovou, amylovou a hexylovou,
Alkoxylovou,skupinou se míní skupny alkylová na kyslíku. Výhodné alkoxylové skupiny jsou methoxylová, ethoxylová, propoxylová a butoxylová.
Aryloxylovými skupinami jsou obdoně arylové skupiny vázané na kyslík; výhodnou je skupina fenoxylováe
Aralkylovou skupinou je alkylová skupina, substituovaná arylovým zbytkem s tím, že za výhodnou skupinu tohoto typu lze pokládat skupinu benzylovou nebo fenethylovou.
Výhodnými aralkoxylovými skupinami jsou skupina benzyloxylová a fenethoxylová.
Výhodnými acylaxylovými skupinami jsou acetoxylová a benzyloxylová funkce.
Halogen je výraz jasný s tím, že za výhodné lze pokládat chlor, brom nebo flůoro
Výhodnou skupinou halogenalkylovou je mono-, di- nebo trifluormethylová skupina,
Přesněji řočeno, zahrnují výhodné A monocyklické arylové a heteroarylové skupiny substituované či nesubstituované skupiny fenylovou, pyrrolylovou, thienylovou, furylovou, thiazolylovou, imidazolylovou, pyrazolylovou, pyridylovou, pyrazinylovou, pyrimidinylovou, pyridazinylovou, isohhiazolylovou, isoxazolylovou a oxazolylovou.
Výhodnými A bicyklickými arylovými nebo heteroarylovými kruhy jsou substituované a nesubstituované kruhy naftylový, teralinylový, 1,2,3,4-tetrahydrochinolinylový, benzofurylový, benzóthienylový, indolylový, indolinylový, 1,3-benzodioxolylový, benzodioxanylový, chinolinylový, tetrahydrochinolinylový, isochinolinylový, Chinazolinylový a chinoxalinylový.
Mezi výhodné A monocyklické cykloalkylové a heterocykloalkylové kruhy patří substituované a nesubstituované kruhy cyklopentylový, cyklohexylový, cykloheptylový, dekali-
-8nylový, piperidinylový, piperazinylový, morfolinylovy a dekahydrochinolinylový.
Jako vyVhddné A bicyklické cykloalkylové nebo heterocykloalkylové kruhy lze citovat substituované či nesubstituované kruhy dekalinylový a dekahydrochinolinylový.
Ještě výhodnějšími látkami jsou tyto:
A jako substituovaný a nesubstituovaný kruh fenylový, pyridylový, thienylový, furylový, pyrazolylový, naftylový, táralinylový, 1,2,3,4-tetrahydrochinolinylový, indolylový, indolinylový, chinolinylový, tetrahydrochinolinylový, cyklohexylový, piperidinylový nebo piperazinylový,
Σ znamená vazbu, kyslík síru nebo skupinu NR^,
R znamená vodík, skupinu alkylovou, alkoxylovou, halohen, alkyIthioskupinu, skupinu alkylsulfinylovou, alkylsulfonylovou, fenylovou nebo aralkylovou,
R4 znamená vodík, skupinu alkylovou nebo aralkylovou, a
R^, Rg, Ry a Rg znamenají vzájemně nezávisle vodík nebo skupinu alkoxylovou.
Mezi nejvýhodnější látky patří ty, kde
A znamená substituovaný či nesubstituovaný zbytek fenylový, naftylový či indolylový,
X znamená vazbu,
R znamená vodík, skupinu methoxylovou, ezhocylovou, chlor, dkupinu ^rifluormethylovou, methylsulfonylovou, fenylovou a beazylovou,
R4 znamená vodík, skupinu methylovou a benzylovou, a
R^, Rg, Ry a Rg vzájemně nezávisle znamenají vodík nebo skupinu methoxylovou.
Sloučeniny, spadající do rozsahu tohoto vynálezu, jsou selektivními inhibitory tyrosin-kinasy lidského receptoru faktoru epidermálního růstu typu 2 (HBR 2). Má se za to, že therapeuticky použitelné PTK-inhibující sloučeniny mají specifickou tyrosin-kinasovou aktivitu, jež je schopná katalyzovat ·· · • · • · • · · • ·· • ·· · · • ·· • ·· • · · · ·
-9autofosforyláci. Navíc mají tyto sloučeniny výia faktorem indukovanou proliferaci buněk, hovující těmto kriteriím jsou velmi cenné a při praktickém provádění postupu dle tohoto inhibovat růstoSloučeniny, vyzvláště použitelné vynálezu.
Sloučeniny dle tohoto vynálezu se mohou použít ve volných bází, ve formě solí nebo jako hydráty. Všechny formy spadají do rézsahu vynálezuo Adiční soli kyselin formě tyto se mohou také připravit a dají se jednoduše a výhodněji použít, v praxi ovšem zahrnuje použití formy solí bezprostředně použité množství odpovídající báze0 Kyseliny, kterých je možno použít, zahrnují s výhodou ty látky, ze kterých vznikají spolu s bázemi farmaceuticky přijatelné soli, to jsou tedy soli, jejichž anionty jsou netoxické pro živý organismus ve farmaceutických dávkách solí, takže blahodárné účinky, související s volnou bází, nejsou nijak narušeny postranními účinky, které by bylo třeba připsat na vrub anjontu. Ačkoliv farmaceuticky přijatelné soli uvedených bázíckých sloučenin lze pokládat za výhodnější, principielně všechny adiční soli kyselin jsou použitelné jako zdroje volných bází, i když případně jakákoli sůl je co taková vhodná pouze jako meziprodukt, jako je tomu na příklad tehdy, když se sůl připravuje jen pro účely čistění či identifikování, nebo použije-li se jako meziprodukt při přípravě farmaceuticky vhodné soli třeba postupem iontové íwýměny.
Mezi farmaceuticky vhodné soli, použitelné dle tohoto vynálezu patří ty, které jsou odvozeny od kyselin anorganických, jako je chlorovodíková, sírová, fosforečná a suj.famová, i organických, jako jsou kyselina octová, citrónová, mléčná, vinná, malonová, methynsulfonová, ethansulfonová, benzensulfonová, p-toluensulfonová, cyklohexylsulfamová, chinová apod.
Odpovídající adiční soli kyselin zahrnují tedy soli kyseliny chlorovodíkové, sírové, fosforečné, sulfamfcvé, octové, citrónové, mléčné, vinné, methansulfonové, ethansulfonová, benzensulfonová, p-toluensulfonové, cyklohexylsulfamové a chinové.
-10Adiční soli kyselin a sloučenin dle tohoto vynálezu se připravují bučí rozpuštěním volné báze ve vodě či vodném alkoholu nebo jiném vhodném rozpouštědle, obsahujícím případnou kyselinu a izolováním soli odpařením roztoku, nebo reakcí volné báze a kyseliny v organickém rozpouštědle a v takovém případě se sůl buď přímo vysráží, nebo se izoluje zahuštěním.
Sloučeniny dle tohoto vynálezu se připravují známými postupy z literatury ze známých sloučenin či snadno dostupných meziproduktů. Příklady v obecném slova smyslu jsou připojeny.
Obecně pak sloučeniny použitelné při postupu selektivní úpravy buněčného růstu a diferenciaci charakterizovanou aktivitou lidského receptorového faktoru epidermálního růstu typu 2 se mohou připravit palladiem katalyzovanou reakcí spojení aryl- nebo heteroarylstannanu s aryl- nebo heteroarylhalogenidem či triflátem;
kdeže Y znamená halogen nan a B má významy, jak nebo triílát, Z ktiamená zde již uveden?· trialkylstaa·· ····
4-Halogenchinazolinové deriváfy jako výchozí sloučeniny se připravují klasickými postupy z derivátů kyseliny anthranilové a formamidu za varu pod zpětným chladičem, kdy vznikají potřebné meziprodukty typu chinazolonů. Následujícím působením oxychloridu fosforečného za teploty asi 110°C po dobu asi 2 hodin se získají odpovídající chlorchinazolinové deriváty a konečné produkty se získají další kondenzací s vhodným anilínovým derivátem v polárním rozpouštědle, jako je ethanol, V případě fenosy- nebo thiofenoxyderivátů se připraví odpovídající sůl kovu, zvláště sodíku s následným zahříváním do varu po několik hodin s odpovídajícím halogenchinazolinem v rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran.
7 R8
Aryl- a heteroarylstannany lze připravit z odpovídajících halogenidů (s výhodou bromidů nebo jodidů) reakcí s terc.-butyllithiem za snížené teploty a za vzniku aryllithiových derivátů, s výhodou za teploty až -78°C s následující reakcí s halogentrialkylstannanem:
·· ····
Sn(CHo)o
I 33
Je jasné, že tyto látky se dají připravit i opačným způsobem za použití aryl- nebo heteroarylhalogenidů s odpovídajících stannanůí
PTf
I
• · · · · ·
-13Chinazolin-stannany jako meziprodukty lze rovněž připravit působením trimethylstanninatria na arylhalogenidy, viz Chem.Pharm.Bull. 30, 1731-1737 (1982).
Příprava sloučenin, použitelných při postupu dle tohoto vynálezu je popisována v našich přihláškách v souvislosti s touto, tedy PCT/US94/14180 (08.12.1994), v USA viz 08/186199 (10.12.1993) a US 08/229 886 (19.04.1994), na které se zde pro úplnost odkazujeo
Příklady provedení vynálezu
Dále jsou uvedeny příklady postupů, použitelných při syntézách sloučenin dle tohoto vynálezu.
Uvedené příklady, jakož i ty popsané v P0T/US94/14180 a US 08/166 199 lze použít pro přípravu sloučenin dle tohoto vynálezu. Některé příklady jsou uvedeny zde dále.
Příklad 1
4-(3-Chlorfenoxy)-6,7-dimethoxychinazolin
Disperze 5 ml tetrahydrofuranu a asi 28 mg 60% disperze hydridu sodíku v oleji se vnese za inertní atmosféry a za teploty místnosti do suché baňky, přidá se roztok 0,09 g
3-chlorfenolu v 1 ml tetrahydrofuranu a reakčni směs se míchá až do vyčeření roztoku. Najednou se přidá v pevném stavu chlor dimethoxychinazolinu a v míchání reakčni směsi se pokračuje po celou noc za teploty místnosti. Roztok se rozděluje mezi methylenchlorid a 5% roztok hydroxidu sodného, oddělená organická vrstva se promyje solankou a po vysušení bezvodým síranem sodným a filtraci se filtrát zahustí. Bleskovou chromatografií na koloně (40% ethylesteru kyseliny octové v hexanu) se připraví čistá látka a analyticky čistý vzorek potom krystalováním se směsi techže rozpouštědel. Získá se tak 0,05 g uvedené látky, bílé jehličky, t.t, 152 až 153°C.
-14Příklad 2
4-(l-Methylsulfonylindol-3-yl)-6,7-dimethoxychinazolin
Stupen A: N-Methylsulfonyl-3-trimethylstannylindol
Roztok 5 g (15,57 mmol) N-methylsulfonyl-3-jodindolu, 5,lg (15,57 mmol) hexamethyldicínu a 0,89 g (0,78 mmol) tetra(trifenyl)-palladia v 75 ml suchého toluenu se pečlivě propláchne dusíkem a zahřívá se potom 4 hodiny na 90°C« Po zahuštění se chromatografováním zbytku na silikagelu, eluování hexanem, potom 10% ethylesteru kyseliny octové v hexanu se získá N-methylsulfonyl-3-trimethylstannylindol, přímo k použití v dalším stupni·
Stupeň B: 4-r(l-Methylsulfonylindol-3-yl)-6,7-dimethoxychinazolin
Roztok 1,33 g (4,01 mmoljř. N-methylsulfonyl-3-trimethylstannylindolu, 750 mg (3,34 mmol) 4-chlor-6,7-dimethoxychinazolinu a 0,19 g (5 mol%, 0,16 mmol) tetra(trifenylfosfin)palladia v 10 ml suchého dimethylformamidu se pečlivě propláchne dusíkem, zahřívá se 12 hodin na 90°C, zředí potom methylenchloridem a tento roztok se promyje 10%ním roztokem amoniaku za energického míchání, potom vodou, oddělený organický podíl se propláchne použitím 75 ml solanky a vysuší se bezvodým síranem horečnatým. Zahuštěním filtrátu do sucha se izoluje 4-(l-methylsulfonylindol-3-yl)-6,7-dimethoxychinazolin, po krystalizaci z ethylesteru kyseliny octové t.t. nad 220°C.
Výše uvedené příklady lze z hlediska postupu použít k přípravě kterékoli sloučeniny dle tohoto vynálezu. Jako příkladné látky lze jmenovat:
6,7-dimethoxy-4-naftalen-2,ykethinylchinazolin, t.t. 158 -161^ C
4-(4-hydroxyfenyl)-6,7-dimethoxychinazolin, jako hydrochlorid t.t. nad 27O°C (za rozkl.)
4-(4-naftalen-l-yl)-6,7-dimethoxychinazolin, tet0 144 - 147°C,
4-(naftalen-2-yl)-6,7-dimethoxychinazolin, t.t. 115 - 118°C,
4-fenylacetylenyl-6,7-dimethoxychinazolin, t.t. 146 - 148°C,
4-(3-fluor-4-methoxyfenyl)-6,7-dimethoxychina zolin, t·t·
207 - 210°C,
4-(3-fenylfenyl)-6,7-dimethoXyChinazolin, t.t. 160 - 163°C, 4-£2-fenylethylenyl)-6,7-fimethoxychinazolin, t.t. 168 - 169°C, 4-(2-methoxypyridin-5-yl)-6,7-dimethoxychinazolin, t.t. 175 - 178°< 4-(l-benzylindol-3-yl)-6,7-dimethoxychinazolin, t.t. 148 - 150°0, 4-(indol-3-yl)-6,7-dimethoxychinazolin, t.t. nad 240°C (rozkl.) 4-(l-methylindol-3-yl)-6,7-dimethoxychinazolin, hydrochlorid
t.t. nad 230° C (rozkl.)
4-(l-methylsunfonylindol-3-yl)-6,7-dimethoxychinazolin, t.t.
nad 220°C (rozkl).
4-(4-fenylpiperidin-l-yl)-6,7-dimethoxychinazolin, t.t. 150 151°C,
4-U-(3 -chlorfenyl)-piperazin-1-y 11-6,7-dimethoxychinazolin, t.t. 155 - 156^0,
4-(N-methy1-3,4,5-ttimethoxyanilino)-6,7-dimethoxychinazolin, t.t. 149 - 151°C, (+)-4-(2-methyl-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-l-yl)-6-7-dimethoxychinazolin, hydrochlorid t.t. 198-201°C (r.) 4-(l,2,3,4-tetrahydrochinolin-l-yl)-6,7-dimethoxychinazolin, hydrochlorid, t.t. 195 - 197°C (rozkl.).
4-(5 jé^íQ-tetrahydronaftalen-l-ylJ-amino-S^-dimethoxychinazolin, hydrochlorid, t.t. 219 - 222°C,
4-(3>6-dioxananilino)-6,7-dimethoxychinazolin, t.t. 267 - 269°C(r. 4-fenylacetyleny1-6,7-dimethoxychinazolin, t.t. 146 - 148°C, 4-(indol-l-yl)-6,7-dimethoxychinazolin, t.t. 166 - 167°C, 4-(N-methyl-4-methoxyanilinp)-6,7-dimethoxychinazolin, hydrochlorid, t.t. 202 - 205°C,
4-(N-methyl-4-chloranilino)-6,7-dimethoxychinazolin, hydrochlorid, t.t. 220 - 222°C,
4-(2,3-dihydroindol-l-yl)-6,7-dimethoxychinazolin, hydrochlorid, t.t. 226 - 229°C (rozkl.),
N-(6,7-dimethoxychinazolin.4-yl)-N-methyl-N-(3-trifluormethylfenyl)-amin, hydrochlorid, t.t. 240 - 245°C,
-16N-(3 chlorfeny1)-Ν-(6,7-dimethoxychinazolin-4-yl)-N-me thy1amin, hydrochlorid, t.t. 235 - 237°C,
N-(3-chlorfenyl)-N-(chinazolin-4-yl)-N_niethylamin, hydrochlorid, t.t. 233 - 235°C,
6,7-dimethocy-4-naftalen-l-yl-ethinylchinazolin, t.t. 175 - 177°0, 4-Cthien-3~yl)-6,7_dimethoxychinazolin, t.t. 148,5 - 151,5°C, 4-benzyl_6,7-dimethoxychinazolin, t.t. 122,5 - 125°C, (6,7-dimethoxychinazolin-4-yl)-5-indazolylamin, hydrochlorid
t.t. 261 - 263°C (rozkl.)
N-(6,7-dimethoxychinazolin-4-yl)-N-fenyl-N-ethylamin, hydrochlorid t.t. 227 - 230°C (rozkl.)
N-benzyl-N-(6,7-dimethoxychinazolin-4-yl)-N-fenylamin, hydrochlorid, t.t. 269 - 271°G,
N-(6-chlorchinazolin-4-yl)-N~methyl-N-fenylamin, t.t. 106 - 108°C,
N-(3-chlorfenyl)-N-(6,7-dimethoxychinazolin-4-yl)-N-ethylamin, hydrochlorid, t.t. 261 - 263°C,
N-(6,7-dimethoxychinazolin-4-yl)-N-methyl-N-p-tolyla3iin, hydrochlorid, t.t. 230 - 234°C (rozkl.),
N-benzyl-N-(6,7-dimethoxychinazolin-4-yl)-amin, t.t. 220 -225°C, N-(4-me thoxybe nzyl)-N-(6,7-dimethoxy chinazolin—4—yl)--amin,
t.t. 194 - 198°C,
N-(3,5-dimethoxybenzyl)-N-(6,7-dimethoxychinazolin-4-yl)amin, hydrochlorid, t.to 265 - 269°C,
4-(3,4,5-trimethoxyfenoxy)-6,7-dimethoxychinazolin, t.t. 228-232°C,
N-(ohinazolin-4-yl)-N-fenyl-N-methylamin, hydrochlorid t.t.
242 - 246°C (rozkl.)
N-(6,7-dimethoxychinazolin-4-yl)-N-(4-morfolin-4-ylfenyl)ť-amin, hydrochlorid, t.t. 231 - 235°C (rozkl.),
4-(3-methoxythiofenoxy)-6,7-dimethox chinazolin, t.t. 139,5 141,5°C, V
4-[N-(5-indanyl)-amino^-6,7-dimethoxychinazolin, hydrochlorid t.t. 244 - 246°C (rozkl.),
4-(3-chlorthiofenoxy)-6,7-dimethoxychinazolin, t.t. 152-153°C,
4-(3-aminopyrazoly1)-6,7-dimethoxychinazolin, hydrochlorid, tot. 262 - 264°C (rozkl.), • · · ·
-174-(1,4-benzodioxan-6-ylamino)-6,7-dimethoxychinazolin, hydrochlorid, t.t. 267 - 2ó9°C (rozkl·),
6,7-dimethoxy-4-( Js.-naftylamino)-chinazolin, hydrochlorid t.t. nad 250°C,
6.7- dimethoxy-4-( £>-naftylamino)-chinazolin, hydrochlorid
t.t. nad 250°C,
4-(cyklohexylanilinQ)-6,7-dimethoxychinazolin, t.t. 239 - 244°C,
4-(3,4,5-trimethoxyanilino)-6,7-dimethoxychinazolin,
6.7- d ime thoxy-fty^Bernhlhyidjiiiiii® )26fiiftaž63$fl, hydrochlo- rid, t.j. nad 23O°C,
4-(3-chlorfenoxy)-6,7 dimethoxychinazolin, t.t. 152 - 153°C,
6.7- dimethoKy-4-(l-naftylthip)-chinazolin, t.t. 174,5 -176,5°C, 6,7xdimethoxy-4-(2-naftylthio)-chinazolin, t.t. 178-179°C,
6.7- dimethoxy-4-(l-naftyloxy)_chinazolin, t.t. 214 - 215,5°C,
6.7- dimethoxy-4-(2-naftyloxy)-chinazolin, t.t. 169-17O°C, N-(6,7-dimethocychinazolib-4-yl)-N-(naft-2-yl)-N-ethylamin, hydrochlorid, t.t. 236 - 239°C (rozkl.)
6.7- dimethocy-4-(naftalen-2-sulfinyl)-chinazolin, t.t. 182,5-185°C,
6.7- dimethoxy-4-(nafťalen-2-sulfonyl)-chinazolin, 4-(3-chloranilino)-6,7-dimethylchinazolin, hydrochlorid,
t.t. 271 -274°C,
4-(3,5-dimethylanilino)-6,7-dimethylchinazolin, hydrochlorid, t.t. nad 275°C,
4-(N-methyl-4-methylanilino)-6,7-dimethylchinazolin, hydrochlorif, t.t. 235 - 238°C,
6.7- dimethyl-4-(l-naftylamino)-chinazolin, hydrochlorid,
t.t. 244 - 247°C,
6.7- dimethyl-4-(7-trifluormethy1-3,4-dihydro-2H-chinolin-l-yl)- chinazolin, hydrochlorid, t.t. 24O°C,
4-(N-methyl-3-methylanilino)-6,7-dimethylchinazolin, hydrochlorid, t.t. 205 - 2O7°C,
4-(3-chlorfenylthio)-6,7-dimethylchinazolin, hydrochlorid,
t.t. 197 - 202°C,
4-(l-naftylthio)-6,7-dimethylchinazolin, hydrochlorid,
t.t. 204 - 2O9°C, • · · ·
184-(3,4-dimethoxyfenylthio)-chinazolin, t.t. 115 - 117°C.
Příprava farmaceutických přípravků a sekce farmakologických testů
Ke stanovená účinnosti sloučenin podle tohoto vynálezu byly použity dále uvedené a popsané farmakolo^ické testy, jak jsou na tomto úseku používány a přijímány ke srovnání farmakologické účinnosti u savců. Sloučeniny v rámci tohoto vynálezu byly takto testovány, a má se za to, že výsledky dosažené odpovídají užitečnému inhibování proliferace růstu buněk, indukovaných faktorem růstu. Dýle popisované testy jsou použitelné při stanovování inhibice sloučeninami dle tohoto vynálezu.
Experimentální postupy Materiály:
Testovaný materiál byl občas rozpuštěn v dimethylsulfoxidu a takto připravený záwobní roztok byl posléze ředěn v prostředí kultury tak, aby se dosáhlo potřebné koncentrace té které látky( koncová koncentrace ve vahikulu 0,1%). Použité materiály byly tyto:
Upravené prostředí Dulbecco (Dulbeccfo *s Modified Bagle Medium (DMEM), RPMI 1640, embryonální telecí sérum (fetal calf gserum, PCS) a roztok penicilinu se streptomyčinem (10.000 jedn/ml penicilinu a 1000 ^ig/ml streptomyčinu) od GIBCO BRD,
3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-difenyltetrazoliumbromid f ΙιΐΦ Φ α ίΎοηοΉηΊη r\ ř! CJ π crrci q
získán od NEN, ”Anti-c neu” antilátky (Ab-5; cat?č2fOP39) od Oncogene Science. Myší monoklonální anti-fosfotyrosinové antilátky (monoclonal IgG2bk) od UBI, křenová peroxidasa konjugovaná na králičí anti-myší IgG od
Nordic Immunological Laboratorieso
Konstrukce stromelysin-CAT plasmidu DNA, sestávající z chlor• · · · « ·
-19amfenikol-acetyl-transferasy cDNA pod kontrolou fragmentu promotoru Stromelysinu -1100+8 byla připravena dle postupu, který popdal Wasylyk C., Gutman A., Nicholson R. a Wasylyk B., EMBO J., 10, A127-A134 (1991). Všechny další chemikálie byly nejlepší možné kvality.
Buněčné rady a buněčné kultury.
Od ATCC byly získány: myší embryové fibroblasty (NIH3T3), buněčná řada epidermoidního karcinomu (A431), buněčné řady prsních (SK-BR-3) a vaječníkových (SK-OV-3) adenokarcinomů, a buněčné řady lidských plicních (A549) a prsních (BT474 a BT20) karinomových buněk.
NIH3T3 buňky byly transfikovány kobstrukcemi HER2 a nadexpresí p^HERa, NIH/HER2, příprava viz Hudziak R.M., Schlessinger J. a Ullrich A., Proč.Nati.Acad.Sci., USA 84. 7159-7163 (1987).
Buněčná řada NIH/Hs-Ras byla pořízena transformováním buněk NIG3T3 pomocí ^a^Ha-ras, viz Bariat I., Schweighoffer P., Chevalier-Multon M.C., Duchesne M., Paith I., Landais D., Jacquet M a Tocqué B., Oncogene 8, 215-218 (1994).
NIH3T3 buňky trahsfikováné antivovanou mutací Y527P, obsahující v-src (NIH/v-Src) byly získány od Dr.B.Wasylyk-a.
HIR3.5 (NIH/IR) buněčná řada, představující buňky NIH3T3 s nadexpresí lidského insulinového receptoru byl$ pořízena od Dr0J.Whitakera.
Všechny buněčné řady byly udržovány při 37°C v inkubátoru s oxidem uhličitým (5% 002/95% zvlhčené vzdušné atmosféry) v prostředí doplněném 10% FCS a 1% roztoku penicilinu se streptomycinem. Pokud není uvedeno přímo v textu, pak prostředí kultury bylo měněno každého následného dne.
Autofosforylační testy (in vitro) s pl85
Jako zdroje plSS®^ byly použity buněčné řady ER22 nebo A431 a NIH/HER2. Spolu splývající buněčné monovrstvy byly lyžovány 10 minut pči 4°C v pufru HNEG(složení: 50 mM pufru Hepes, pH 7,6, 150 mM chloridu sodného, 1 mM kyseliny ethylendiamintetraoctové a 10% glycerolu) s obsahem 1% tritonu X-100 a 1 mM PMSF.
• · · · · ·
-20Buněčné lyzáty se potom ředí přidáním pufru HNEG s obsahem 0,1% Triton-u X-100 a 1% BSA (lyzový pufr) a buněčné extrakty se vyčeří odstřelováním po 5 minut/12.000 g. Autofosforylační testy se provedou, jak to popsali Smyth S.M., Stefanova I., Hartman F., Horák I.D., Osherov N., Levitzki A. a Burke T.B., J.Med.Chem. 36, 3010-3014 (1993). Potom se destičky z plastu s 96 žlábky překryjí při 37°C na 2 hodiny použitím 100 yil kozího anti-myšího imunoglobulinu (Biosys) o koncentraci 10 |jg/ml. Po promyií několikrát použitím PBS obsahujícím 0,05% Tween-u, 100 μΐ ‘‘anti-C-neu” antilátek dojde k inkubování při 37°C po 2 hodiny (obě antilátky se použijí v koncentraci 1 ing/ml). Nezabraná spojená místa se blokují inkubováním po dobu hodiny při 37°C použitím 2% BSA v PBS. Buněčné lyzáty se inkubují v překrytých žlábcích hodinu při 4°C, Po několika promytích lyzovým pufrem se provedou autofosforylační testy přímo ve žlábcích v 25 mM pufru Hepes, pH 7,4, obsahujícím 2 mM chloridu manganatého, 0,1% Triton-u a 5 ^uCi (^- B)ATP po 20 minut za teploty místnosti za nepřítomnosti i přítomnosti sloučenin dle tohoto vynálezu. Fosforylační reakce byla přerušena přidáním vzorku pufru Laemmli, příprava viz Laemmli U.K., Nátuře 225. 680-685 a (p P)-značené receptory byly analyzovány pomocí SDS-PAGE na 4-12% polyakrylových gradientových gelech. Fosforylační intenzity byly stanoveny sledováním sušených gelů na instantní obrazovce (Packard).
Tyrosin-fosforylování nedotčených buněk
Obsah buněčných monovrstev byl ponechán bez sera přes noc s následným inkubováním uvedených sloučenin v uvedených koncentracích na 2 hodinyo Prostředí bylo potom odsáto a buňky byly spláchnuty přidáním Laemmli-ho SDS pufru přímo na buněčné monovrstvy. Následovalo zahřátí na 100°C po 5 minut předtím, než bylo provedeno testování na proteiny s obsahem fosfotyrosinu. Proteiny byly děleny na frakce použitím SDS-Page na polyakrylamidových gelech s gradientem 4-20%, načež byly proteiny přeneseny elektroforeticky na polyvinyl^.
-21dendifluoridové membrány (PVDF membrány, PolyScreen, NEN). Imunologická detekce na proteiny s obsahen fosfotyrosinu byla provedena použitím myší monoklonální anti-fosfotyrosinové antilátky. Skvrny byly vyvolány postupem zvýšené chemiluminiscence (ECL, NEW) použitím křenového, s peroxidazou konjugováného králičího anti-myšího IgG.
Buněčná proliferace
Buňky byly vysazeny na kultivační destičky s 24 žlábky v množství asi 20 000 buněk na žlábek. Adheze buněk byla ponechána probíhat na plasty 8 hodin v kultivačním prostředí 1 ml, načež byly buňky kultivovány za přítomnosti různých koncentrací předmětných sloučenin po 72 až 96 hodin. V závislosti· na naznačené době kultivování byl zjištěn počet buněk na žlábek. Jako způsob relativního odečtení viditelných buněk byla použita mitochondriální redukce MTT podle postupu, jak to popsali Alley M.C., Scudiero D.A., Monks A., Hursey M.L., Szerwinski M.J., Fine D.L., Abbot B.J., Mgyo J.G., Shoemaker R.H. a Boyd M.R., Cancer Res. 48, 589-601 (1988). Krátce řečeno do každého žlábku se přidá 5 mg/ml MTT v solance, pufrované přidáním fosforečnanů, a destičky se inkubují po 4 hodiny při 37°C v inkubátoru s oxidem uhličitým. Odejme se 650 F1 prostředí a nahradí se použitím 750 ul roztoku isopropylalkoholu a IR roztoku kyseliny chlorovodíkové (25:1) se zřetelem na rozpuštěná temně červených krystalů formazanu, vzniklých v mihochondriích živých buněk. Po inkuboání po 5 až 10 minut za teploty místnosti a za potřásání se přepraví alikvotní Část 200 ^ul z každého žlábku na koltivační destičky s 96 žlábky a protože intensita vzniklé modré barvy je přímo úměrná počtu buněk, provede se spektrometrické stanovení při 590 nm automatickým odečtením na mikrodestickách.
Buněčný růst v závislosti na zakotvení
Tento růst byl sledován pomocí schopnosti tvořit kolonie testovaných buněk při suspendování na měkkém agarue Pokusy byly prováděny na miskách pro buněčné kultury o průměru 50 mm.
♦ «
-22Spodní vyživovací prštvou, pietou buněk, síla 4 mm, byl 0,5% agar v prostředí, posíleném 10% PCS s uvedenou koncentrací sledovaných sloučenin. Horní vrstva 4 ml obsahovgla asi 10.000 buněk v 0,3% agaru v prostředí, posíleném 10% PCS a odpovídající koncentrací předmětnýýhh látek. Po inkubování 2 týdny při 37°C byl stanoven počet kolonií.
Transfekce buněk a test CAT
Do buněk byl přidán konstruovaný Stromelys^n-CAT plasmid s DNA (STRM-UAT) transfekcí za použití reagens lipofectAHNB. Krátce řečeno: kultivační misky (3-5 cm) buněk s 50 až 70% směsi byly vystaveny účinkům 1 pg plasmidu DNA a 10 jpg iLipofect-AMINE reagens v 1 ml sera prostého DMBM na 4 hodiny při 37°C, Buňky byly potom inkubovány po 36 hodin při 37°C s dodatem DMBM a 0,5% BOS a s uvedeným množství předmětných sloučenin. Potom byly buňky odděleny od destiček inkubováním s PBS obsahujícím 3 mM kyseliny ethylendiamintetraoctovq' a změněny na kuličky odstřelováním po 5 minut při 1500 otáček za minutu. Dále byly buňky znovu suspendovány do 0,25 M pufru Tris/HCl, pH 7,8 a vystaveny opakovaným cyklům zmrazení a roztátí. Buněčné extrakty byly zahřívaný 15 minut na 65°C a po ochlazení rozprášeny na mikropodíly použitím 14 000 otáček za minutu po 15 minut. Podíly nad pevným substrátem byly testovány na aktivitu CAT postupem, který popsali Neumann J.R., Morency C.A. a Russian K.O., BioTechniques 5., 44-447 (1987).
Sloučeniny, spadající do rozsahu tohoto vynálezu se vyznačují významnou specifickou účinností jako inhibitory proteinové tyrosin-kinasy a mají terapeutickou hodnotu s tím, že inhibují proliferaci buněk, indukovanou růstovým faktoem. Dále jsou sloučeniny dle tohoto vynálezu specifickými inhibitory lidského epidermálního xůsisxáJta receptoru růqtového faktoru typu 2 a proto jsou použitelné př úpravě a diferenciaci růstu buněk.
-23V dá3>e uvedené tabulce jsou příklady významných sloučenin dle tohoto vynálezu a odpovídající výsledky testů, to ve smyslu výše uvedeného inhibování lidského epidermálního receptoru faktoru růstu typ 2. Výsledky, jak byly dosažen^' výše uvedenými postupy dokazují použitelné inhibiční vlastnoszi HER2 receptoru proteinové tyrosin-kinasy u sloučenin, spadajících do rozsahu tohoto vynálezu a mají svou terapeutickou cenu při regulování abnormálního růstu buněk.
přímá vazba H OCH3 och3 h 20%/5yM
t! H OCH3 OCH3 h 10%/5pM
tt H OCH3 och3 h 0,5-ipfó
• · • · ♦ ·
přímá vazba H OCH3 OCH^ H 10%/5yM
Sloučeniny dle tohoto vynálezu lze podávat savcům v různých formách v závislosti na zvolené cestě podávání, tedy orálně nebo parenterálněo Parenterální podávání v tomto směru zahrnuje tyto možnosti: intravenozní, intramuskulární, subkutánní, intrasynoviá}_ní, transepitheliální, čítaje v to transdermální, oftalmické, sublinguální a bukkální. Topická podávání zahrnují postupy oftalmické, dermální, okulární, rektální, nazální inhalování čítaje v to insuflace a aerosoly.
Aktivní sloučeninu lze podávat orálně například spolu s inertním ředidlem nebo asimilovatelným pojídatelným nosičem, nebo může být taková látka uzavřena v tvrdé či měkké želati nové kapsli, heno ji lze stlačit do formy tablet, případně se dá přidat přímo do dietní potravy. Při orálním podávání se může účinná složka kombinovat s excipiens do formy tablet, pastilek, kapslí, elixírů, suspenzí, sirupů, oplatek apod. Takové přípravky mají obsahovat nejméně 0,1% účinné látky. Ovšem toto % může kolísat, obvykle to činí mezi asi 2 až asi 6% hmotnostně na váhu té které jednotky. Množství účinné látky má být takové, aby se v terapeuticky používaných kompozicích dosáhlo vhodného dávkování. Za výhodné kompozice při orálním podávání lze označit ty s obsahem 1 až 1000 mg účinné látky na podávanou jednotku.
Tablety pilulky, pastilky kapsle a podobné přípravky mohou .obsahovat ještě pojivá, jako je tragantová guma, akacie, kukuřičný škrob nebo želatina, excipiencia jako je fosforečnan vápenatý, deintegrační činidla, jako je kukuřičný nebo bramborový škrob, alginové kyseliny a pod., maziva, jako je hořečnatá sůl kyseliny stearové, a sladidla, jako je sacharosa, laktosa nebo sacharin, dále příchutě a vonící látky, jako je ·· *···
-25je máta peprná, libavka či třešňová příchut. Pokud je dávkovači formou kapsle, pak může obsahovat navíc ještě kapalný nosič. Četné různé látky je možno přidávat jako krycí složky nebo jakkoli modifikující fyzickou formu dávkované jednotky. Tak například tablety, pilulky nebo kapsle lze pokrýt šelakem, cukrem, ba i oběma. Sirup či elixír může obsahovat aktivní složku, sacharosu jako sladidlo, methylnebo propylparaben jako konzervační činidlo, barvivo i příchuť .jako třešňová nebo pomerančová. Pochopitelně kterýkoli z použitých materiálů musí být z farmaceutického a farmakolngického činidla zcela čistý, v podstatě netoxický v množstvích, jak jsou použita. Dále pek lze sloučeninu, účinnou ve smyslu tohoto vynálezu, přidávat do přípravků s pozvolným uvolňováním účinné složky.
Aktivní látku lze podávat parenterálně nebo intraperitoneálně. Roztoky účinných látek ve formě volných bází nebo farmaceuticky použitelných solí lze připravovat ve vodě, vhodně ve směsi s povrchově aktivní látkou, jako je hydroxypropylcelulosa. Disperze lze rovněž připravit v glycerolu, kapalných polyethylenglykolech či jejich směsích nebo v olejích. Za běžných podmínek skladování mají takové přípravky obsahovat konzervační činidlo, aby se předešlo růstu případného mikroorganiszmuo
Farmaceutické formy, vhodné pro injikování, zahrnují sterilní vodné roztoky či suspenze nebo disperze, patří sem i sterilní práškované formy pro občasnou přípravu sterilního injikovatelného roztoku či disperze. V každém případě je třeba zajistit sterilitu a kapalný stav do té míry, aby přípravek byl injikovatelný jehlou. Musí být stálý za podmínek přípravy i skladování a musí být zajištěn konzervováním proti případnému znečistění mikroorganizmy, at již by to byly bakterie nebo houby. Nosičem může být rozpouštědlo nebo disperzní prostředí, zahrnující například vodu, ethanol, polyoly (například glycerol, propylenglykol a kapalné polyethylenglykoly a pod.), mohou to být jejich vhodné směsi, ba i rostlinné oleje, použitelné pro potravinářské účely.
• · · 4 4 4
-24Vhodný stav kapaliny se dá dosáhnout například použitím látek, jako je lecithin, dodržováním rozsahu požadované velikosti částeček v případě disperze a použitím povrchově aktivních látek. Činnosti různých mikroorganizmů lze předejít použitím různých antibakteriálních a antifungálních činidel, jako jsou například parabeny, chlorbutanol, fenol, kyselina sorbová, thimerosal a pod! V četných případech může být žádoucí a vhodné přidat isotonické činidlo, například některý ze sacharidů nebo chlorid sodný o Prodlouženou absorpci injikovatelných přípravků lze dosáhnout použitím činidel, pozdržujících absorpci, jako je například hlinitá sůl jedné molekuly kyseliny stearové nebo želatina.
Sterilní injikovatelné roztoky se připravují přidáním účinné látky v požadovaném množství do vhodného rozpouštědla spolu s četnými dalšími přísadami, jak jsou uvedeny zde výše s nesledující filtrací a stelizovánímo Disperze se obecně připravují přidáním sterilizované aktivní složky do sterilního vehikula,, zahrnujícího bázické základní disperzní prostředí a potřebné další složky, jak byly zde již uvedeny výše. V případě sterilních prášků je výhodným postupem přípravy sušení ve vakuu, případně postup šušení lyofilizací a získá se tím práškovaná forma účinné látky spolu s jakofakoli další potřebnou složkou z předem připraveného sterilně filtrovaného roztokuo
Terapeuticky účinné látky dle tohoto vynálezu lze :savcům podávat jako takové nebo v kombinaci s farmaceuticky vhodným npsičem, jak zde již byly výše uvedeny, přičemž podíl účinné látky je dán její rozpustností i chemickou povahou, zvolenou cestou pro podávání a běžnou farmaceutickou praxí.
Dávkování současných, terapeuticky účinných látek je vhodné pro profylaxi nebo léčbu, jež bude závislá na formě podávání, té které použité látce a fysiologickém stavu toho či onoho léčeného pacienta0 Obecně se použijí tprvu malé dávky a - bude-li to třeba - pak se zvyšují malými přírůstky,
0 0 0 • · · ·· 99 9 99 • · ··· 4 4 0 00 • · · · 0 000000 • 4 · 0 0 00 •4 040 004 404 444
-25až se dosáhne optimálního účinku za daných okolností. Při dávkování lidem v podstatě na podkladu výsledků, zjištěných u krys, se bude jednat obvykle o dávku od asi 0,01 mg do asi 100 mg/kg hmotnosti těla za den, nebo od asi 0,4 mg do asi 10 ggči výše - ačkoliv to lze provést v několika lišících se dávkách, jednou či několikráte za den. Při orálním podávání jsou žádoucí dávky vyšší.

Claims (20)

1. Způsob selektivní úpravy růstu buněk a jejich diferenciace charakterizovaný účinností lidského epidermálnígo receptoru růstového faktoru typ
2 (HER2), vyznačující se tím, že se paciantovi, jemuž je třeba takové péče podává účinné množství, inhibující HER2 receptor slou- kde
Λ
A znamená substituovaný nebo nesubstituovaný monocyklický nebo bicyklický arylový, heteroarylový, cykloalkylový nebo heterocykloalkylový kruhový systém s asi 5 až asi 12 atomy s tím, že substituenty mohou být v kterékoli vhodné poloze na kruhu a jsou předepsány jako R,
X znamená přímou vazbu, kyslík, síru, skupinu SO, SO^, OCHg, CR4=CR4, C ^C, NR4 nebo NR4CH2
R vždy vzájemně nazávisle znamená vodík, skupinu alkylovou, fenylovou, halogenovanou fenylovou, aralkylovou, hydroxylovou, alkoxylovou, aryloxylovou, acyloxylovou, halogen, skupinu halogen-alkylovou, aminoskupinu, mono- a dialkylaminovou, acylaminovou, karboxylovou, amidovou, mono- a dialkylamidovou, alkylthioskupinu, alkylsulfinylovou a alkylsulfonylovou skupinu, R4 znamená vodík, skupinu alkylohou nebo aralkylovou, a Rj-, Rg, Ry a Rg vzájemně nezávisle znamenjí vodík, skupinu alkoxylovou nebo aralkoxylovou, nebo odpovídající farmaceuticky vhodné soli.
·♦ ····
-272.
Způsob podle národu 1, vyznačující se tím, že
A znamená substituovanou nebo nesubstituovanou monocyklickou arylovou nebo heteroarylovou cyklickou skupinu ze skupiny, kterou tvoří fenylová, pyrrolylová, thienylová, furylová, thiazolylová, imidazolylová, pyrazolylová, pyridylová, pyrazinylová, pyrimidinylová, pyridazinylová, isothiazolylová, isoxazplylová, ásoxazolylová.
3. Způsob podle nárolu 1, vyznačující se tím, že A znamená substituovanou nebo nesubstituovanou bicyklickou arylovou nebo heteroarylovou kruhovou skupinu ze skupiny naftylová, tetralinylová, 1,2,3,4-tetrahydrochinolinylová, benzifurylová, benzothienylová, indanylová, indolylová, indolinylová, 1,3-benzodioxolylová, benzodioxanylová, chinolinylová, tetrahydrochinolinylová, isochinolinylová, chinazolinylová a chinoxalinylová.
4. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že
A znamená substituovanou nebo nesubstituovanou monocyklickou cykloalkylovou nebo heterocykloalkylovou skupinu ze skupin cyklopentylová, cyklohexylová, cykloheptylová, dekalinylová, piperinylová, piperazinylová, morfolinylová a dekahydrochinolinylová.
5. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že A znamená substituovanou nebo nesubstituovanou bicyklickou cykloalkylovou nebo heterocykloalkylovou skupinu ze skupiny dekalinylová nebo dekahydiochinolinylová.
6. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že
A znamená substituovanou nebo nesubstituovanou skupinu fenylovou, pyridylovou, thienylovou, furylovou, pyrazolylovou, naftylovou, tetralinylovou, 1,2,3,4-tetrahydroisochinolinylovou, indanylovou, indolylovou, indolinylovou, chinolinylovou, tetrahydrochinolinylovou, cyklohexylovou, piperidinylovou nebo piperazinylovoup ·· ···· · · ·····* • · · ·· ·· · ·· • · ··· · · · ·· • · · · · ···*·· • · · · · ·· ·· ·♦· ······ ·« ·
-28X znamená přímou vazbu, kyslík, síru nebo skupinu NR^
R znamená vodík, skupinu alkylovou, alkoxylovou, halogen, skupinu halogenalkylovou, alkylthioskupinu, skupinu alkylsulfinylovou, alkylsulfonylovou, fenylovou nebo aralkylovou,
R^ znamená vodík, skupinu alkylovou nebo aralkylovou, a R^, Rg, Ry a Rg vzájemně nezávisle znamenají vodík nebo skupinu alkoxylovou.
7. Způsob podle nároku 6, vyznačující se tím, že
A znamená substituovanou či nesubstituovanou skupinu fenylovou, naftylovou nebo indolylovou,
X znamená přímou vazbu,
R znamená vodík, skupinu methoxylovou, ethoxylovou, chlor, skupinu trifluormethylovou, methylsulfonylovou, fenylovou a benzylovou,
R4 znamená vodík, skupinu methylovou či benzylovou, a
R^, Rg, Ry a Rg znamenají vzájemně nezávisle vodík nebo mezhoxylovou skupinu.
8. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že podávanou sloučeninou je 4-(2-fenylethylenyl)-6,7-dimethoxychinazolin nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl.
9. Způsob podle nároku 3, vyznačující se tím, že podávanou sloučeninou je 6,7-dimethoxy-4-naftalen-l-yl-ethinylchinazolin nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl.
10. Způsob podle nároku 6, vyznačující se tím,že se podávaná sloučenina volí ze skupiny, kterou tvoří:
4-(2-methoxypyridin-5-yl)-6,7-dimethylchinazolin,
4-(4-. fenylpiperidin-l-yl)_6,7-dimethoKychinazolin, 4-^4-(3-chlorfenyl)-piperazin-l-ylJ-6,7-dimethoxychinazolin, a 4-C1,^,3,4-tetrahydrochinolin-l-yl)-6,7-dimethoxychinazolin, nebo odpovídající farmaceuticky vhodná sůl,
11. Způsob podle nároku 6, vyznačující se tím, že se podávaná sloučenina volí ze skupiny, kterou tvoří
6.7- dimethoxy-4-(j^-naftylamino)-chinazolin,
4-£N-(5-indany l)-aminoT^-6,7-dimethoxy chinazolin, N-benzyl-N-(6,7-dimethoxyChinazolin-4-yl)-N-fenylamin,
6.7- dimethoxy-4-(N-methylanilino)-chinazolin, N-(3-chlorfenyl)-N-(6,7-dimethoxychinazolin-4-yl)-N-methylamin, 4-(3-aminopyrazolyl)-6,7-dimethoKychinazolin, a 4-(oyklohexylanilino)-6,7-dimethoxychinazolin, nebo odpovídající farmaceuticky vhodná sůl.
12. Způsob podle nároku 6, vyznačující se tím, že podávanou sloučeninou je 6,7-dimethoxy-4-( 4, -naftylamino)chinazolin nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl.
13. Způsob podle nároku 7, vyznačující se tím, že se podávaná sloučenina volí ze skupiny: 4-(naftalen-l-yl)-6,7-dimethoxychinazolin,
4-Cnaftalen-2-yl)-6,7-dimethoxychinazolin, 4-(3-fenylfenyl)-6,7-dimethoxychinazolin, 4-(indol-3-yl)-6,7-dimethoxychinazolin, a 4-(l-methylindol-3-yl)-6,7-dimethoxychinazolin nebo odpovídající farmaceuticky vhodná sůl.
14. Způsob podle nároku 7, vyznačující se tím, že se jako podáváná sloučenina používá 4-(l-benzylindol-3-yl)~
6.7- dimethoxychinazolin, nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl»
15. Farmaceutický přípravek pro selektivní úpravu buněčného růstu a diferenciaci charakterizovanou účinností lidského epidermálního receptoru růstového faktoru typu 2 (HER $)obsahující HER2 receptor v inhibujícím účinném množství a to sloučeninu obecného vzorce
Rr>0-3 kde ·· ···· • ·
-30A znamená substituovaný nebo nesubstituovaný mono- či bicyklický arylový, heteroarylový, cykloalkylový nebo heterocykloalkylový kruhový· systém s asi 5ti až asi 12ti atomy s tím, že substituenty mohou být v kterékoli vhodné poloze na kruhu s vyznačením R,
Σ znamená přímou vazbu, kyslík, síru, skupinu S0, SOg, OCEL·,, CR4=GR4, C~C, NR4 nebo NR4CH2,
R vzájemně nfeisávisle znamenají vodík, skupinu alkylovou, fenylovou, halogenfenylovou, aralkylovou, hydroxylovou, alkoxylovou, aryloxylovou, acyloxylovou, halogen, halogenalkylovou, aminoskupinu, mono- a dialkylaminoskupinu, acylaminoskupinu, skupinu karboxylovou^ amidovou, mono- a dialkylamidovou, alkylthioskupinu, skupinu alkylsulfinylovou a alkylsulfonylovou, R4 znamená vodík, skupinu alkylovou nebo aralkylovou, a R^, Rg, Ry a Rg znamenají vzájemně nezávisle vodík, skupinu alkoxylovou nebo aralkoxylovou, nebo odpovídající farmaceuticky vhodnou sůl ve směsi s farmaceuticky vhodným nosičem.
16. Přípravek podle nároku 15, kde
A znamená substituovaný nebo nesubstituovaný zbytek fenylový» pyridylový, thienylový, furylový, pyrazolylový, naftylový, tetralinylový, 1,2,3,4-tetrahydrochinolinylový, indanylový, indolylový, indolinylový, chinolinylový, tetrahydrochinolinylový, cyklohexylový, piperidinylový nebo piperazinylový,
X znamená přímou vazbu, kyslík, síru nebo skupinu NR4,
R znamená vodík, skupinu alkylovou, alkoxylovou, halogen, halogenalkylovou, alkylthioskupinu, alkylsulfinylovou, alkylsulfonylovou, fenylovlovou nebo aralkylovou skupinu,
R4 znamená vodík, skupinu alkylovou nebo aralkylovou, a R^, Rg, R? a Rg znamenají vzájemně nezávisle vodík nebo skupinu alkoxylovou,
17. Přípravek podle nároku 16, vyznačující se tím, že obsahuje 6,7-dimethoxy-4-(’^\.“naftylamino)-chinazolin nebo jeho farmaceuticky vhodnou sůl.
18. Přípravek podle nároku 16, vyznačující se tím, že obsahuje 4-(l-benzylindol~3-yl)-6,7-dimethylchinazolin nebo jeho farmaceuticky vhodnou sůl,
19. 6,7-Dimethoxy-4-( J^-naftylamino)-chinazolin nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl.
20. 4-(l-Benzylindol-3-yl)-dimethoxychinazolin nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl.
CZ19973503A 1995-06-06 1996-06-06 Léčivo pro selektivní léčbu růstu buněk a jejich diferenciace, derivát chinazolinu a farmaceutický přípravek s jeho obsahem CZ289338B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/469,147 US5721237A (en) 1991-05-10 1995-06-06 Protein tyrosine kinase aryl and heteroaryl quinazoline compounds having selective inhibition of HER-2 autophosphorylation properties

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ350397A3 true CZ350397A3 (cs) 1998-03-18
CZ289338B6 CZ289338B6 (cs) 2002-01-16

Family

ID=23862606

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19973503A CZ289338B6 (cs) 1995-06-06 1996-06-06 Léčivo pro selektivní léčbu růstu buněk a jejich diferenciace, derivát chinazolinu a farmaceutický přípravek s jeho obsahem

Country Status (14)

Country Link
US (1) US5721237A (cs)
EP (1) EP0831831A4 (cs)
JP (1) JPH11507355A (cs)
KR (1) KR19990022533A (cs)
CN (1) CN1100540C (cs)
AU (1) AU696456B2 (cs)
BR (1) BR9608638A (cs)
CA (1) CA2223016C (cs)
CZ (1) CZ289338B6 (cs)
EA (1) EA000840B1 (cs)
HU (1) HUP9802702A3 (cs)
SI (1) SI9620092A (cs)
SK (1) SK284475B6 (cs)
WO (1) WO1996039145A1 (cs)

Families Citing this family (200)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5480883A (en) * 1991-05-10 1996-01-02 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Bis mono- and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
TW321649B (cs) * 1994-11-12 1997-12-01 Zeneca Ltd
GB9424233D0 (en) * 1994-11-30 1995-01-18 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
AU5343096A (en) * 1995-04-27 1996-11-18 Zeneca Limited Quinazoline derivatives
GB9508535D0 (en) * 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivative
GB9508537D0 (en) * 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9508538D0 (en) * 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9508565D0 (en) * 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quiazoline derivative
AU5984296A (en) * 1995-06-07 1996-12-30 Sugen, Inc. Quinazolines and pharmaceutical compositions
GB9624482D0 (en) * 1995-12-18 1997-01-15 Zeneca Phaema S A Chemical compounds
CN1125817C (zh) 1996-02-13 2003-10-29 曾尼卡有限公司 作为vegf抑制剂的喹唑啉衍生物
GB9603095D0 (en) * 1996-02-14 1996-04-10 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9603097D0 (en) * 1996-02-14 1996-04-10 Zeneca Ltd Quinazoline compounds
JP4464466B2 (ja) 1996-03-05 2010-05-19 アストラゼネカ・ユーケイ・リミテッド ４―アニリノキナゾリン誘導体
PL190489B1 (pl) 1996-04-12 2005-12-30 Warner Lambert Co Nieodwracalne inhibitory kinaz tyrozyny, kompozycja farmaceutyczna je zawierająca i ich zastosowanie
GB9607729D0 (en) * 1996-04-13 1996-06-19 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9707800D0 (en) 1996-05-06 1997-06-04 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9718972D0 (en) 1996-09-25 1997-11-12 Zeneca Ltd Chemical compounds
US6987113B2 (en) 1997-06-11 2006-01-17 Sugen, Inc. Tyrosine kinase inhibitors
DE69838172T2 (de) 1997-08-22 2008-04-10 Astrazeneca Ab Oxindolylchinazolinderivate als angiogenesehemmer
EP1215208B1 (en) * 1997-10-27 2006-07-12 Agouron Pharmaceuticals, Inc. 4-Aminothiazole derivatives, their preparation and their use as inhibitors of cyclin-dependent kinases
RO119463B1 (ro) * 1997-10-27 2004-11-30 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Derivaţi de 4-aminotiazol şi utilizarea lor ca inhibitori ai cdk
NZ508101A (en) 1998-04-10 2002-12-20 Japan Tobacco Inc Amidine compounds useful as factor Xa inhibitors and as anticoagulants
IL139641A0 (en) * 1998-05-28 2002-02-10 Parker Hughes Inst Quinazolines for treating brain tumor
NZ508314A (en) 1998-06-02 2004-03-26 Osi Pharm Inc Pyrrolo[2,3d]pyrimidine compositions and their use
US6686366B1 (en) 1998-06-02 2004-02-03 Osi Pharmaceuticals, Inc. Compounds specific to adenosine A3 receptor and uses thereof
US6878716B1 (en) 1998-06-02 2005-04-12 Osi Pharmaceuticals, Inc. Compounds specific to adenosine A1 receptor and uses thereof
US6184226B1 (en) * 1998-08-28 2001-02-06 Scios Inc. Quinazoline derivatives as inhibitors of P-38 α
BR9914326A (pt) * 1998-10-08 2001-06-26 Astrazeneca Ab Uso de um composto, composto, processo para a preparação do mesmo, composição farmacêutica, e, método para produzir um efeito antiangiogênico e/ou de redução da permeabilidade vascular em animais de sangue quente em necessidade de um tal tratamento
US8124630B2 (en) 1999-01-13 2012-02-28 Bayer Healthcare Llc ω-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
WO2000041698A1 (en) * 1999-01-13 2000-07-20 Bayer Corporation φ-CARBOXY ARYL SUBSTITUTED DIPHENYL UREAS AS p38 KINASE INHIBITORS
WO2000043383A1 (en) * 1999-01-20 2000-07-27 Smithkline Beecham P.L.C. Piperidinylquinolines as protein tyrosine kinase inhibitors
SK288365B6 (sk) * 1999-02-10 2016-07-01 Astrazeneca Ab Medziprodukty pre chinazolínové deriváty ako inhibítory angiogenézy
WO2000049937A2 (en) * 1999-02-26 2000-08-31 The University Of British Columbia Trpm-2 antisense therapy
US6258820B1 (en) * 1999-03-19 2001-07-10 Parker Hughes Institute Synthesis and anti-tumor activity of 6,7-dialkoxy-4-phenylamino-quinazolines
GB9914486D0 (en) 1999-06-21 1999-08-18 Smithkline Beecham Plc Medicaments
GB9917406D0 (en) 1999-07-23 1999-09-22 Smithkline Beecham Plc Compounds
GB9917408D0 (en) 1999-07-23 1999-09-22 Smithkline Beecham Plc Compounds
GB9922171D0 (en) * 1999-09-21 1999-11-17 Zeneca Ltd Chemical compounds
IL149034A0 (en) 1999-11-05 2002-11-10 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives as vegf inhibitors
US6482828B1 (en) 1999-11-15 2002-11-19 Parker Hughes Institute 4-(4′-hydroxyphenyl) amino-6,7-dimethoxyquinazoline to prevent development of colorectal cancer
AU1487001A (en) * 1999-11-15 2001-05-30 Parker Hughes Institute 4-(4'-hydroxyphenyl)amino-6,7-dimethoxyquinazoline to prevent development of colorectal cancer
US7160890B2 (en) * 1999-12-02 2007-01-09 Osi Pharmaceuticals, Inc. Compounds specific to adenosine A3 receptor and uses thereof
US6680322B2 (en) 1999-12-02 2004-01-20 Osi Pharmaceuticals, Inc. Compounds specific to adenosine A1 receptors and uses thereof
US6664252B2 (en) 1999-12-02 2003-12-16 Osi Pharmaceuticals, Inc. 4-aminopyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds specific to adenosine A2a receptor and uses thereof
US7569551B2 (en) 2000-02-25 2009-08-04 The University Of British Columbia Chemo- and radiation-sensitization of cancer by antisense TRPM-2 oligodeoxynucleotides
AU779695B2 (en) * 2000-04-07 2005-02-10 Astrazeneca Ab Quinazoline compounds
UA73993C2 (uk) 2000-06-06 2005-10-17 Астразенека Аб Хіназолінові похідні для лікування пухлин та фармацевтична композиція
NZ522696A (en) * 2000-06-28 2004-08-27 Astrazeneca Ab Substituted quinazoline derivatives and their use as inhibitors
US7115615B2 (en) 2000-08-21 2006-10-03 Astrazeneca Quinazoline derivatives
EP1326859A1 (en) 2000-10-13 2003-07-16 AstraZeneca AB Quinazoline derivatives with anti-tumour activity
EP1326860A1 (en) 2000-10-13 2003-07-16 AstraZeneca AB Quinazoline derivatives
EP1415987B1 (en) 2000-10-20 2007-02-28 Eisai R&D Management Co., Ltd. Nitrogenous aromatic ring compounds as anti cancer agents
US6680324B2 (en) * 2000-12-01 2004-01-20 Osi Pharmaceuticals, Inc. Compounds specific to adenosine A1 receptors and uses thereof
US6673802B2 (en) 2000-12-01 2004-01-06 Osi Pharmaceuticals, Inc. Compounds specific to adenosine A3 receptor and uses thereof
GB0031088D0 (en) * 2000-12-20 2001-01-31 Smithkline Beecham Plc Medicaments
GB0031086D0 (en) * 2000-12-20 2001-01-31 Smithkline Beecham Plc Medicaments
PE20020958A1 (es) * 2001-03-23 2002-11-14 Bayer Corp Inhibidores de la rho-quinasa
AU2002250394A1 (en) * 2001-03-23 2002-10-08 Bayer Corporation Rho-kinase inhibitors
ES2312557T3 (es) * 2001-04-19 2009-03-01 Astrazeneca Ab Derivados de quinazolina.
US7371763B2 (en) * 2001-04-20 2008-05-13 Bayer Pharmaceuticals Corporation Inhibition of raf kinase using quinolyl, isoquinolyl or pyridyl ureas
WO2002087618A1 (en) * 2001-04-27 2002-11-07 Takeda Chemical Industries, Ltd. Preventive/therapeutic method for cancer
WO2002087619A1 (en) * 2001-04-27 2002-11-07 Takeda Chemical Industries, Ltd. Preventive/therapeutic method for cancer
ATE423104T1 (de) * 2001-11-03 2009-03-15 Astrazeneca Ab Quinazolin derivate als antitumor-mittel
GB0126433D0 (en) * 2001-11-03 2002-01-02 Astrazeneca Ab Compounds
GB0128108D0 (en) * 2001-11-23 2002-01-16 Astrazeneca Ab Therapeutic use
EP2050751A1 (en) * 2001-11-30 2009-04-22 OSI Pharmaceuticals, Inc. Compounds specific to adenosine A1 and A3 receptors and uses thereof
WO2003047582A1 (en) * 2001-12-05 2003-06-12 Astrazeneca Ab Quinoline derivatives as antitumour agents
WO2003049740A1 (en) * 2001-12-12 2003-06-19 Pfizer Products Inc. Quinazoline derivatives for the treatment of abnormal cell growth
CN1816551A (zh) * 2001-12-20 2006-08-09 Osi药物公司 吡咯并嘧啶A2b选择性拮抗剂化合物,它们的合成及用途
EA007468B1 (ru) 2001-12-20 2006-10-27 Оси Фармасьютикалз, Инк. Пиримидиновые соединения, относящиеся к a-селективным антагонистам, их синтез и применение
EP1463506B1 (en) * 2001-12-24 2009-10-21 Astrazeneca AB Substituted quinazoline derivatives as inhibitors of aurora kinases
EP1465995B1 (en) 2002-01-17 2008-07-30 The University of British Columbia Bispecific antisense olignucleotides that inhibit igfbp-2 and igfbp-5 and methods of using same
KR101093345B1 (ko) * 2002-02-01 2011-12-14 아스트라제네카 아베 퀴나졸린 화합물
WO2003068228A1 (en) * 2002-02-11 2003-08-21 Bayer Pharmaceuticals Corporation Aryl ureas with angiogenesis inhibiting activity
TW200813014A (en) * 2002-03-28 2008-03-16 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
US6924285B2 (en) * 2002-03-30 2005-08-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Bicyclic heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and process for preparing them
EP1528925B1 (en) * 2002-07-09 2009-04-22 Astrazeneca AB Quinazoline derivatives for use in the treatment of cancer
US20050239852A1 (en) * 2002-08-02 2005-10-27 Ab Science 2-(3-aminoaryl)amino-4-aryl-thiazoles and their use as c-kit inhibitors
US8450302B2 (en) * 2002-08-02 2013-05-28 Ab Science 2-(3-aminoaryl) amino-4-aryl-thiazoles and their use as c-kit inhibitors
EP1548008A4 (en) 2002-08-23 2008-08-06 Kirin Pharma Kk COMPOUND WITH TGF-BETA-HEMMENDER EFFECT AND THIS MEDICAL COMPOSITION CONTAINING
PL375525A1 (en) * 2002-10-10 2005-11-28 Morphochem Aktiengesellschaft Für Kombinatorischechemie Novel compounds with antibacterial activity
AU2003278383B2 (en) 2002-11-04 2007-06-14 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives as Src tyrosine kinase inhibitors
RU2357971C2 (ru) 2002-12-24 2009-06-10 Астразенека Аб Производные фосфонооксихиназолина и их фармацевтическое применение
NZ562410A (en) * 2003-02-21 2009-02-28 Resmed Ltd Nasal pillow mask assembly
US7557129B2 (en) 2003-02-28 2009-07-07 Bayer Healthcare Llc Cyanopyridine derivatives useful in the treatment of cancer and other disorders
GB0309009D0 (en) * 2003-04-22 2003-05-28 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
GB0309850D0 (en) * 2003-04-30 2003-06-04 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
DE602004007382T2 (de) * 2003-05-20 2008-04-17 Bayer Pharmaceuticals Corp., West Haven Diaryl-harnstoffe für durch pdgfr vermittelte krankheiten
US7439241B2 (en) * 2003-05-27 2008-10-21 Galderma Laboratories, Inc. Compounds, formulations, and methods for treating or preventing rosacea
PA8603801A1 (es) 2003-05-27 2004-12-16 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de la quinazolina
US8410102B2 (en) 2003-05-27 2013-04-02 Galderma Laboratories Inc. Methods and compositions for treating or preventing erythema
WO2004108707A1 (en) * 2003-06-05 2004-12-16 Astrazeneca Ab Pyridazinil quinazoline derivatives for use in the treatment of tumours
WO2004108710A1 (en) * 2003-06-05 2004-12-16 Astrazeneca Ab 4-pyrimidinyl quinazoline derivatives for use in the treatment of tumours
US7618975B2 (en) * 2003-07-03 2009-11-17 Myriad Pharmaceuticals, Inc. 4-arylamino-quinazolines and analogs as activators of caspases and inducers of apoptosis and the use thereof
US8309562B2 (en) * 2003-07-03 2012-11-13 Myrexis, Inc. Compounds and therapeutical use thereof
NZ544920A (en) 2003-07-23 2009-11-27 Bayer Healthcare Llc 4{4-[3-(4-chloro-3-trifluoromethylphenyl)-ureido]-3-fluorophenoxy}-pyridine-2-carboxylic acid methylamide and metabolites for the treatment and prevention of diseases and conditions
HRP20080329T3 (en) 2003-09-16 2008-08-31 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives as tyrosine kinase inhibitors
GB0321648D0 (en) * 2003-09-16 2003-10-15 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
EP1664028A1 (en) * 2003-09-16 2006-06-07 AstraZeneca AB Quinazoline derivatives as tyrosine kinase inhibitors
ATE353888T1 (de) * 2003-09-19 2007-03-15 Astrazeneca Ab Chinazolinderivate
PL1667992T3 (pl) * 2003-09-19 2007-05-31 Astrazeneca Ab Pochodne chinazoliny
GB0322409D0 (en) 2003-09-25 2003-10-29 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
US20070043010A1 (en) * 2003-09-25 2007-02-22 Astrazeneca Uk Limited Quinazoline derivatives
WO2005032481A2 (en) * 2003-09-30 2005-04-14 Scios Inc. Quinazoline derivatives as medicaments
PL1684750T3 (pl) * 2003-10-23 2010-10-29 Ab Science 2-Aminoarylooksazole jako inhibitory kinazy tyrozynowej
EP1683785B1 (en) 2003-11-11 2013-10-16 Eisai R&D Management Co., Ltd. Urea derivative and process for producing the same
GB0326459D0 (en) * 2003-11-13 2003-12-17 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
JP2007512255A (ja) 2003-11-13 2007-05-17 アンビット バイオサイエンシス コーポレーション キナーゼ調節因子としての尿素誘導体
WO2005058913A1 (en) 2003-12-18 2005-06-30 Janssen Pharmaceutica N.V. Pyrido- and pyrimidopyrimidine derivatives as anti- proliferative agents
GB0330002D0 (en) 2003-12-24 2004-01-28 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
BRPI0400869B8 (pt) * 2004-03-02 2021-05-25 Univ Estadual Campinas Unicamp novos compostos derivados de 4-anilinoquinazolinas com propriedade inibidora de adenosinacinases
US7632840B2 (en) 2004-02-03 2009-12-15 Astrazeneca Ab Quinazoline compounds for the treatment of hyperproliferative disorders
EP1720841B1 (en) * 2004-02-19 2015-11-04 Rexahn Pharmaceuticals, Inc. Quinazoline derivatives and therapeutic use thereof
WO2005115145A2 (en) * 2004-05-20 2005-12-08 Wyeth Quinone substituted quinazoline and quinoline kinase inhibitors
CA2567832A1 (en) * 2004-06-04 2005-12-15 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives as erbb receptor tyrosine kinases
US20060019975A1 (en) * 2004-07-23 2006-01-26 Pfizer Inc Novel piperidyl derivatives of quinazoline and isoquinoline
DE602005013990D1 (de) 2004-09-17 2009-05-28 Eisai R&D Man Co Ltd Medizinische zusammensetzung mit verbesserter stabilität und reduzierten gelierungseigenschaften
CA2581516C (en) 2004-10-12 2013-06-11 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
US20080014198A1 (en) * 2004-11-23 2008-01-17 The University Of British Columbia Treatment of Cancer With a Combination of an Agent that Perturbs the EGF Signaling Pathway and an Oligonucleotide that Reduces Clusterin Levels
NI200700147A (es) 2004-12-08 2019-05-10 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de quinazolina inhibidores de cinasas dirigidos a multip
JO3088B1 (ar) * 2004-12-08 2017-03-15 Janssen Pharmaceutica Nv مشتقات كوينازولين كبيرة الحلقات و استعمالها بصفتها موانع كينيز متعددة الاهداف
DE602005026865D1 (de) 2004-12-14 2011-04-21 Astrazeneca Ab Pyrazolopyrimidinverbindungen als antitumormittel
US20060183763A1 (en) * 2004-12-31 2006-08-17 Pfizer Inc Novel pyrrolidyl derivatives of heteroaromatic compounds
CA2592900A1 (en) 2005-01-03 2006-07-13 Myriad Genetics Inc. Nitrogen containing bicyclic compounds and therapeutical use thereof
US8258145B2 (en) * 2005-01-03 2012-09-04 Myrexis, Inc. Method of treating brain cancer
EP1846396A2 (de) * 2005-02-11 2007-10-24 Freie Universität Berlin Substituierte 4-(indol-3-yl)chinazoline und ihre verwendung
PA8663501A1 (es) 2005-02-17 2006-11-09 Wyeth Wyeth Derivados de indol, benzotiofeno, benzofurano e indeno cicloalquilcondensados
UY29398A1 (es) * 2005-02-26 2006-10-02 Astrazeneca Ab Derivados de quinazolinas, sussales farmacéuticamente aceptables, composiciones que los contienen, procedimientos de preparación y aplicacións.
GB0504474D0 (en) * 2005-03-04 2005-04-13 Astrazeneca Ab Chemical compounds
UA95071C2 (ru) 2005-04-04 2011-07-11 Аб Сьянс Замещенные производные оксазола и их применение как ингибиторов тирозинкиназы
GB0508717D0 (en) * 2005-04-29 2005-06-08 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0508715D0 (en) * 2005-04-29 2005-06-08 Astrazeneca Ab Chemical compounds
JP4989476B2 (ja) 2005-08-02 2012-08-01 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 血管新生阻害物質の効果を検定する方法
EP1928861B1 (en) * 2005-09-20 2010-11-17 AstraZeneca AB 4- (ih-indazol-5-yl-amino)-quinazoline compounds as erbb receptor tyrosine kinase inhibitors for the treatment of cancer
US20090239861A1 (en) * 2005-09-20 2009-09-24 Robert Hugh Bradbury Quinazoline derivatives as anticancer agents
WO2007063291A1 (en) * 2005-12-02 2007-06-07 Astrazeneca Ab 4-anilino-substituted quinazoline derivatives as tyrosine kinase inhibitors
DE602006009304D1 (de) * 2005-12-02 2009-10-29 Astrazeneca Ab Chinazoleinderivate
US20090099175A1 (en) * 2006-03-01 2009-04-16 Arrington Mark P Phosphodiesterase 10 inhibitors
UY30183A1 (es) 2006-03-02 2007-10-31 Astrazeneca Ab Derivados de quinolina
AU2007252506C1 (en) 2006-05-18 2012-07-19 Eisai R & D Management Co., Ltd. Antitumor agent for thyroid cancer
AU2007274284B2 (en) * 2006-07-13 2012-04-26 Janssen Pharmaceutica N.V. Mtki quinazoline derivatives
US8246966B2 (en) * 2006-08-07 2012-08-21 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Trypanosome microsome system and uses thereof
EP2065372B1 (en) 2006-08-28 2012-11-28 Eisai R&D Management Co., Ltd. Antitumor agent for undifferentiated gastric cancer
EP1921070A1 (de) * 2006-11-10 2008-05-14 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstelllung
EP2088863A2 (en) * 2006-11-22 2009-08-19 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Tyrosine kinase inhibitors as anti-kinetolastid and anti-apicomplexan agents
CA2676796C (en) 2007-01-29 2016-02-23 Eisai R & D Management Co., Ltd. Composition for treatment of undifferentiated gastric cancer
US7998949B2 (en) * 2007-02-06 2011-08-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bicyclic heterocycles, drugs containing said compounds, use thereof, and method for production thereof
US20080190689A1 (en) * 2007-02-12 2008-08-14 Ballard Ebbin C Inserts for engine exhaust systems
ES2562218T3 (es) 2007-07-27 2016-03-03 Janssen Pharmaceutica, N.V. Pirrolopirimidinas útiles para el tratamiento de enfermedades proliferativas
KR101513326B1 (ko) 2007-11-09 2015-04-17 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 혈관 신생 저해 물질과 항종양성 백금 착물의 병용
MX2010007419A (es) 2008-01-04 2010-11-12 Intellikine Inc Ciertas entidades quimicas, composiciones y metodos.
US8193182B2 (en) 2008-01-04 2012-06-05 Intellikine, Inc. Substituted isoquinolin-1(2H)-ones, and methods of use thereof
CA2711582A1 (en) 2008-02-07 2009-08-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Spirocyclic heterocycles, formulations containing said compounds, use thereof and processes for the preparation thereof
DE102008009609A1 (de) 2008-02-18 2009-08-20 Freie Universität Berlin Substituierte 4-(Indol-3-yl)chinazoline und deren Verwendung und Herstellung
CA2723989C (en) 2008-05-13 2017-04-25 Astrazeneca Ab Fumarate salt of 4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-7-methoxy-6-{[1-(n-methylcarbamoylmethyl)piperidin-4-yl]oxy}quinazoline
US8648191B2 (en) * 2008-08-08 2014-02-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh Cyclohexyloxy substituted heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds and processes for preparing them
AU2010285740C1 (en) 2009-08-19 2016-03-17 Eisai R&D Management Co., Ltd. Quinoline derivative-containing pharmaceutical composition
EP2329849B1 (en) 2009-11-18 2015-04-29 Galderma Research & Development Combination of alpha-2 adrenergic receptor agonist and non-steroidal anti-inflammatory agent for treating or preventing an inflammatory skin disorder
US8394800B2 (en) 2009-11-19 2013-03-12 Galderma Laboratories, L.P. Method for treating psoriasis
CN102146076B (zh) * 2010-02-05 2013-12-25 陕西师范大学 苯胺喹唑啉衍生物及其制备方法
AU2011231544B2 (en) 2010-03-26 2015-01-15 Galderma Research & Development Improved methods and compositions for safe and effective treatment of telangiectasia
CA2792646C (en) 2010-03-26 2018-11-20 Galderma Research & Development Improved uses and compositions for safe and effective treatment of erythema
US8993634B2 (en) 2010-06-02 2015-03-31 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Methods and use of compounds that bind to Her2/neu receptor complex
MX2012014776A (es) 2010-06-25 2013-01-29 Eisai R&D Man Co Ltd Agente antitumoral que emplea compuestos con efecto inhibidor de cinasas combinados.
US8053427B1 (en) 2010-10-21 2011-11-08 Galderma R&D SNC Brimonidine gel composition
JP2013540143A (ja) 2010-10-21 2013-10-31 ガルデルマ・ソシエテ・アノニム ブリモニジンゲル組成物及び使用方法
CN102558160B (zh) * 2010-12-20 2015-09-23 天津药物研究院 4-取代对甲磺酰胺苯胺基-喹唑啉衍生物及其制备方法和用途
US8809349B2 (en) 2011-01-10 2014-08-19 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Processes for preparing isoquinolinones and solid forms of isoquinolinones
WO2012122058A2 (en) 2011-03-04 2012-09-13 Newgen Therapeutics, Inc. Alkyne substituted quinazoline compound and methods of use
BR112013021941B1 (pt) 2011-04-18 2022-11-16 Eisai R & D Management Co., Ltd Agente terapêutico para tumor
EP3444363B1 (en) 2011-06-03 2020-11-25 Eisai R&D Management Co., Ltd. Biomarkers for prediciting and assessing responsiveness of thyroid and kidney cancer subjects to lenvatinib compounds
CN102786512A (zh) * 2012-05-31 2012-11-21 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 N-芳基不饱和稠环叔胺类化合物及其制备方法和抗肿瘤应用
US8828998B2 (en) 2012-06-25 2014-09-09 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Treatment of lupus, fibrotic conditions, and inflammatory myopathies and other disorders using PI3 kinase inhibitors
MX386085B (es) 2012-11-01 2025-03-18 Infinity Pharmaceuticals Inc Tratamiento de canceres utilizando moduladores de las isoformas de pi3 cinasa
CN102942529B (zh) * 2012-11-09 2015-06-24 贵州大学 4-(4-取代哌嗪)-5,6,7-三烷氧基喹唑啉类化合物及其制备方法和应用
WO2014098176A1 (ja) 2012-12-21 2014-06-26 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 キノリン誘導体のアモルファス及びその製造方法
CA2900300A1 (en) * 2013-02-07 2014-08-14 Merck Patent Gmbh Substituted acetylene derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur4
CN105264380B (zh) 2013-05-14 2017-09-05 卫材R&D管理有限公司 用于预测和评价子宫内膜癌受试者对乐伐替尼化合物响应性的生物标志
LT3046584T (lt) 2013-09-16 2017-10-10 Astrazeneca Ab Terapinės polimerinės nanodalelės ir jų gamybos būdai ir panaudojimas
WO2015077375A1 (en) * 2013-11-20 2015-05-28 Signalchem Lifesciences Corp. Quinazoline derivatives as tam family kinase inhibitors
CA2931589C (en) * 2013-12-09 2022-01-04 Ucb Biopharma Sprl Fused bicyclic heteroaromatic derivatives as modulators of tnf activity
US20150320755A1 (en) 2014-04-16 2015-11-12 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Combination therapies
MX394386B (es) 2014-08-28 2025-03-24 Eisai R&D Man Co Ltd Derivado de quinolina muy puro y metodo para su produccion.
MX385403B (es) 2015-02-25 2025-03-18 Eisai R&D Man Co Ltd Método para suprimir el amargor de un derivado de quinoleína.
KR20250020678A (ko) 2015-03-04 2025-02-11 머크 샤프 앤드 돔 엘엘씨 암을 치료하기 위한 pd-1 길항제 및 vegfr/fgfr/ret 티로신 키나제 억제제의 조합
SG11201710198YA (en) 2015-06-16 2018-01-30 Eisai R&D Man Co Ltd Anticancer agent
WO2017030161A1 (ja) 2015-08-20 2017-02-23 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 腫瘍治療剤
KR20180086187A (ko) 2015-10-05 2018-07-30 더 트러스티이스 오브 콜롬비아 유니버시티 인 더 시티 오브 뉴욕 자가포식 유동의 활성체 및 포스포리파제 d 및 타우를 포함하는 단백질 응집물의 클리어런스 및 단백질질환의 치료
RU2754507C2 (ru) 2016-06-24 2021-09-02 Инфинити Фармасьютикалз, Инк. Комбинированная терапия
RU2626403C1 (ru) * 2016-07-18 2017-07-27 Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт органического синтеза им. И.Я. Постовского Уральского отделения Российской академии наук (ИОС УрО РАН) Способ получения (2-гидроксинафталин-1-ил)азина
EP3581183B1 (en) 2017-02-08 2023-11-29 Eisai R&D Management Co., Ltd. Tumor-treating pharmaceutical composition
CN110831597A (zh) 2017-05-16 2020-02-21 卫材R&D管理有限公司 肝细胞癌的治疗
MX2022008743A (es) 2017-07-28 2023-02-02 Yuhan Corp Proceso mejorado para preparar derivados de aminopirimidina.
KR20210066841A (ko) * 2018-09-21 2021-06-07 스펙트럼 파마슈티컬즈 인크 신규한 퀴나졸린 egfr 억제제
CN115108999B (zh) * 2019-07-26 2023-11-03 暨南大学 一种苯基哌嗪喹唑啉类化合物或其药学上可接受的盐、制法与用途
CN111087391A (zh) * 2020-01-06 2020-05-01 郑州大学 4-吲哚喹唑啉类化合物及其制备方法和应用
WO2022175747A1 (en) 2021-02-19 2022-08-25 Sudo Biosciences Limited Tyk2 inhibitors and uses thereof
TW202246232A (zh) 2021-02-19 2022-12-01 英商蘇多生物科學有限公司 Ｔｙｋ２抑制劑及其用途
WO2025080784A1 (en) * 2023-10-11 2025-04-17 Blueprint Medicines Corporation Egfr inhibitors

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL6816241A (cs) * 1967-12-01 1969-06-03
US3718743A (en) * 1970-11-19 1973-02-27 Merck & Co Inc 5-phenyl-2-piperidones and 5-phenyl-2-thiopiperidones in compositions and methods for treating pain, fever and inflammation
US3985749A (en) * 1975-12-22 1976-10-12 Eastman Kodak Company Process for preparation of 4-aminoquinazoline
GB1543560A (en) * 1976-04-27 1979-04-04 Shell Int Research Herbicidal compositions containing phenylquinoxaline compounds
JPS5538325A (en) * 1978-09-11 1980-03-17 Sankyo Co Ltd 4-anilinoquinazoline derivative and its preparation
US4465686A (en) * 1981-09-08 1984-08-14 Sterling Drug Inc. 5-(Hydroxy- and/or amino-phenyl)-6-(lower-alkyl)-2-(1H)-pyridinones, their cardiotonic use and preparation
US4599423A (en) * 1982-04-26 1986-07-08 Sterling Drug Inc. Preparation of 5-(hydroxy- and/or aminophenyl-6-lower-alkyl)-2(1H)-pyridinones
US4661499A (en) * 1985-06-18 1987-04-28 Merck Frosst Canada, Inc. 2-[(substituted)-phenoxymethyl]quinolines
US5480883A (en) * 1991-05-10 1996-01-02 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Bis mono- and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
US5710158A (en) * 1991-05-10 1998-01-20 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
ES2108120T3 (es) * 1991-05-10 1997-12-16 Rhone Poulenc Rorer Int Compuestos bis arilicos y heteroarilicos mono- y biciclicos que inhiben tirosina quinasa receptora de egf y/o pdgf.
NZ243082A (en) * 1991-06-28 1995-02-24 Ici Plc 4-anilino-quinazoline derivatives; pharmaceutical compositions, preparatory processes, and use thereof
GB9300059D0 (en) * 1992-01-20 1993-03-03 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
CA2223016C (en) 2003-05-20
US5721237A (en) 1998-02-24
EA199800020A1 (ru) 1998-06-25
BR9608638A (pt) 1999-06-29
AU696456B2 (en) 1998-09-10
SK284475B6 (sk) 2005-04-01
MX9709430A (es) 1998-10-31
SI9620092A (sl) 1998-08-31
AU6104496A (en) 1996-12-24
CN1187129A (zh) 1998-07-08
CA2223016A1 (en) 1996-12-12
HUP9802702A2 (hu) 1999-03-29
KR19990022533A (ko) 1999-03-25
CZ289338B6 (cs) 2002-01-16
EP0831831A4 (en) 1998-05-27
JPH11507355A (ja) 1999-06-29
EA000840B1 (ru) 2000-04-24
CN1100540C (zh) 2003-02-05
SK166397A3 (en) 1998-06-03
EP0831831A1 (en) 1998-04-01
HUP9802702A3 (en) 2001-11-28
WO1996039145A1 (en) 1996-12-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ350397A3 (cs) Protein-tyrosin-kinasové arylové a heteroarylové chinazolinové sloučeniny se selektivními vlastnostmi inhibování HER-2 autofosforylace
EP0871448B1 (en) Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit csf-1r receptor tyrosine kinase
JP5086301B2 (ja) 置換３−シアノキノリン
DE69531558T2 (de) Heterocyclische kondensierte pyrimidin-derivate
US6476031B1 (en) Quinazoline derivatives as medicaments
US20200361908A1 (en) Crystals of aniline pyrimidine compound serving as egfr inhibitor
USRE37650E1 (en) Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit CSF-1R receptor tyrosine kinase
KR100668412B1 (ko) 엔-(3-에틴일페닐)-6,7-비스(2-메톡시에톡시)-4-퀴나졸린아민 메실레이트 앤하이드레이트와 모노하이드레이트
TWI407962B (zh) 喹唑啉衍生物
US20040014774A1 (en) Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit CSF-1R receptor tyrosine kinase
BRPI0805826B1 (pt) compostos espiro-substituídos, composição farmacêutica e uso
CN113307797B (zh) 一种多取代喹唑啉类化合物及其应用
TW200529846A (en) 3-quinolinecarbonitrile protein kinase inhibitors
CN111303123B (zh) 2-(2,4,5-取代苯胺基)嘧啶化合物及其应用
JP2009533472A (ja) 癌治療法
JP2014532063A (ja) キナーゼ阻害剤としてのキナゾリン誘導体およびその使用方法
CN111362924B (zh) 氘代的嘧啶衍生物及其用途
CN111410651A (zh) 酪氨酸激酶抑制剂的盐及其晶型
CN113227073B (zh) Egfr酪氨酸激酶的选择性抑制剂的盐及其晶型
HK1024917B (en) Substituted 3-cyano quinolines

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20090606