CZ323399A3 - Způsob výroby práškových aglomerátů - Google Patents

Description

Způsob výroby práškových aglomerátu

Oblast techniky

Tento vynález se v širším smyslu týká přípravy aglomerátů. Blíže se tento vynález týká oblasti lékových forem zvláště přípravy speciálních aglomerovaných lékových forem, sloužících k podávání farmakologicky aktivních látek nemocným. Lékové formy podle tohoto vynálezu jsou zvláště vhodné pro orální a/nebo nazální inhalaci.

Dosavadní stav techniky

Existuje několik známých způsobů léčby nemocí a chorobných stavů horních a dolních dýchacích cest a plic. Těmito chorobnými stavy jsou například astma a rýma. Jeden z těchto způsobů spočívá v topické aplikaci určitých farmakologicky aktivních látek nebo léčiv jako například mometasonfuroátu, do dýchacích cest nebo plic v okamžitě vstřebatelné formě. Mometasonfuroát je topicky účinné steroidní protizánětové léčivo.

Perorální inhalační terapie je jedním způsobem aplikace takových topicky aktivních léčiv. .Tato forma aplikace spočívá v perorálním uvádění suchého práškovitého léčiva přímo do postižené oblasti ve formě, která je snadno přístupná pro okamžitému vstřebání.

Inhalační terapie však nutně potřebuje dávkovači systém, který je samostatným zařízením se speciálními problémy, týkajícími se jeho konstrukce a funkce. Těmito problémy jsou • · · · · · • ·

9· ·· mimo jiné přesnost a reprodukovatelnost dávkování. Je nutno zajistit, aby bylo aplikováno vždy totéž množství léčiva. Navíc je při orální inhalační terapii na rozdíl od terapie, při které jsou používány tablety, kapsle a krémy, nutno brát v úvahu nejenom samotnou lékovou formu, ale i zařízení sloužící k dávkování léčiva a interakci mezi léčivem a tímto zařízením. Stačí pouze vzpomenout na digitální dávkovače nazálních sprejů, aby byl tento problém zřejmý. Stlačení obvyklého sprejového dávkovače lze jen obtížně provést vždy stejnou silou. I mírný rozdíl v síle stlačení může mít za následek rozdíly v množství aplikovaného léčiva. Kolísání velikosti dávek může nastat i u poněkud dokonalejších čerpadlových sprejových aplikátorů. Tyto odchylky nejsou obvykle problémem při podávání OTC nazálních sprejů, je však třeba je co nejvíce minimalizovat při podávání léčiv na předpis při takových vážných chorobných stavech jako je astma. Nebezpečí předávkování nebo nedostatečného dávkování a následky takových nežádoucích odchylek mohou být velmi těžké. Tento problém se stává ještě složitějším je-li velikost dávek malá, jak je to obvyklé v inhalační terapii.

Aby bylo možno zmírnit tyto problémy, vyvinuly společnosti jako Schering Corporation složité a vysoce přesné inhalátorové systémy pro podávání práškovitých léčiv, jako jsou tyto inhalátory popsané ve spise PCT International Publication č. WO 94/14492, který byl zveřejněn 7. července 1994, a jehož text je zde uveden jako odkaz. Takové inhalátorové systémy jsou určeny pro přesné dávkování práškovitých léčiv za užití dávkovacího otvor určité velikosti. Tento otvor je před dávkováním zcela naplněn léčivem a jeho obsah je potom převeden do těla nemocného hubicí. Dávkovači otvor je potom znovu naplněn další dávkou. Tato zařízení jsou speciálně určena k tomu, aby byla co možná nejvíce eliminována chyba při dávkování, způsobená samotným pacientem a chyba způsobená mechanicky.

- 3 Přestože taková zařízení představují výrazný pokrok v orální inhalační terapii, existují stále některé okolnosti, které mohou vyvolávat problémy. Tyto problémy často spočívají ve vlastnostech farmakologicky aktivní látek a jejich interakci s inhalátorem. Tak například nejsou určitá léčiva volně tekutá, t.j. lehce pohyblivá, což způsobuje, že je ztěžováno převedení léčiva ze zásobníku do dávkovacího otvoru a jeho vyprazdňování z inhalátoru. Jiná léčiva mohou být náchylná k vytváření elektrostatického náboje, nebo se mohou vyznačovat nepřijatelně vysokou kohezní sílou. Taková léčiva mohou být dokonce i v práškovité formě lepivá. Tato léčiva mohou inhalátor/dávkovač ucpat, a tím snížit schopnost tohoto zařízení správně odměřit příslušné množství léčiva. Takové prášky mohou také adherovat k hubici aplikátoru a tím snižovat množství skutečně nedávkovaného léčiva. Toto je často zmiňováno jako zadržování. Léčiva mohou být rovněž načechraná, což činí vpravení dostatečného množství léčiva do dávkovacího otvoru opravdu obtížným. Situace je ještě zhoršována tím, že shora uvedené a další fyzikální vlastnosti různých farmakologicky aktivních látek mohou být proměnlivé i uvnitř jedné šarže materiálu. Tím může být znemožněna kompenzace nevýhodných vlastností .

Problémy mohou rovněž být vyvolány malou velikostí částeček, která je obvyklá v inhalační terapii. Inhalační terapie obvykle používá léčiva o velikosti částeček řádově 10 nm nebo nižší. Tím je zajištěno dostatečné proniknutí léčiva do plic nemocného, jakož i dobrý topický účinek. Aby se dosáhlo dostatečného rozptýlení takových léčiv, musí být velikost částeček léčiva pečlivě regulována. S prášky o příslušné velikosti však může být mimořádně obtížná manipulace, zvláště jsou-li požadovány nízké dávky. Takové prášky nejsou obvykle lehce pohyblivé a mají obvykle charakter lehkých, prášivých případně voluminézních látek, což způsobuje problémy v průběhu manipulace, zpracování a skladování. Navíc může být obtížné opakovaně • · · • · · · • · · <· a přesně plnit takové materiály do dávkovacího otvoru inhalátoru. Z toho vyplývá, že nejen vlastnosti léčiva, ale také požadovaná velikost částeček práškóvitého léčiva se mohou zkombinovat a mohou způsobit značné problémy při manipulaci a dávkování .

Jedním ze způsobů umožňujících zlepšit schopnost administrace jemně práškovitých léčiv je použití suchých excipientů jako například, suché laktózy. Bylo však zjištěno, že jsou-li požadovány zvláště malé dávky léčiva, jako jsou dávky nižší než 100 až 200 pg, použití běžných excipientů ne vždy přiměřeně kompenzuje problémy spojené s použitím léčiv s jemnými částečkami. Navíc je velikost částeček obvykle používaných suchých excipientů často podstatně větší, než jsou velikosti částeček léčiva. Použití takových velkých částeček může mít významný vliv na množství léčiva, obsaženého v jednotlivých dávkách. Navíc se očekávané výhody použití takových excipientů snižují se zvyšující se velikostí dávek. Léčivo je zadržováno v dávkovacím zařízení nebo inhalačním nástavci a další manipulace mohou být ještě obtížnějším problémem.

Léčiva mohou být rovněž zpracovávána na aglomeráty nebo pelety, které jsou obecně lépe pohyblivé a objemné. Jeden způsob aglomerace léčiva je popsán v dokumentu PCT International Publication č. WO 95/09616, zveřejněném 13. dubna 1995. Podle tohoto dokumentu je možno získat bez použití pojiv aglomeráty jemně rozmělněného práškóvitého léčiva, jako je léčivo ve formě mikronizovaného prášku s částečkami o velikosti menší než 10 μπι. Tyto aglomeráty však mohou být získávány za použití excipientů mohou být potom aplikovány pomocí inhalátoru pro práškovitá léčiva.

Schopnost vytvořit částečky bez pojivá je významná pro inhalační terapie a může znamenat velkou výhodu oproti jiným způsobům, které používají při přípravě aglomerátů vodu nebo jiná běžná pojivá. Aglomeráty čistého léčiva mohou mít velké výhody při a použití prášků. Bylo však zjištěno, že při dáv4 · · · 4 · · 4 4

4 4 4 444 • 4

4 4 4 nižzadr4 4 · · · · ·

4 4 · 4 • 4 · 4 · ·

4 4 4 4 4

44 444 ···

- 5 kách 100 - 200 gg léčiva jako je mometasonfuroát, a při ších dávkách, může u aglomerátů čistého léčiva nastávat žování v trysce a variabilita dávkování může být značným problémem. Dokonce i v dávkovačích systémech určených pro získání relativně vyšších dávek farmakologicky aktivní látky, jako asi 400 gg nebo více, mohou vznikající aglomeráty čistého léčiva stále být nedostatečně soudržné. Tyto aglomeráty jsou stále relativně měkké a mohou být rozdrceny během odměřování, čímž může docházet k odchylkám při dávkování. Materiál může být rovněž snadno rozdrcen například pádem inhalátoru z výšky asi 1,2 m. Tím je dána možnost předčasné tvorby menších částeček, se kterými je obtížnější manipulace. Ve skutečnosti je to v prvé řadě obtížná manipulace s jemnými částečkami léčiva, která vyvolala potřebu aglomerace.

Jsou-li používány aglomeráty obsahující pojivo, mohou být připravovány způsoby popsanými například, v patentu USA č. 4 161 516 a v britském patentu č. 1 520 247, ve kterém je popsáno použití určitých pojiv, včetně vody pro přípravu aglomerátů pro perorální inhalaci. Podle způsobů popsaných v tomto dokumentu se před aglomerací zvýší obsah vlhkosti v určitých samoaglomerujících nebo hygroskopických mikronizovaných léčivech. Poté co se v mikronizovaném prášku zvýší obsah vody na požadovanou úroveň, je provedena jeho aglomerace. Jak je rovněž popsáno v tomto dokumentu, musejí být nehygroskopické materiály spojovány tradičními pojivý. Podobně je v dokumentu WO 95/05805 popsán způsob přípravy aglomerátů, při kterém se na směs homogenních mikronizovaných materiálů působí vodní párou, aby se vyloučila jakýkoliv přítomnost nestabilního amorfního podílu, který by následně mohl materiál destabilizovat. Po ukončení působení vodní páry se je krystalický materiál aglomerovaný. Popis tohoto postupu však obsahuje upozornění, že působení páry prováděno i po aglomeraci, je produkt nepoužitelný v inhalačním zařízení.

• φ

• · · • · · • ·· · • 9

Vliv vlhkosti na tabletovací vlastnosti bezvodé laktózy je popsán v článku autorů Sebhatu, Elamin a Ahlneck, Effect of Moisture Sorption on the Tableting Charakteristics and Spray Dried (15% Amorphous) Lactose, Phararmaceutical Research, sv. 11, č. 9, str. 1233 až 1238 (1994). V článku však není zmiňována příprava aglomerátů nebo příprava aglomerátů, obsahujících frakci částeček o přijatelné velikosti, označovanou v případě, že se jedná o její použití při inhalační aplikaci rovněž jako respirovatelná frakce

V uvedeném článku autorů Sebhatu a kol. je pro stanovení amorfního podílu používán způsob podropbněji popsaný v článku autorů T. Sebhatu, M. Angberg a C. Ahlneck, Assessment of Degree of Disorder in Crystalline Solids by Isothermal Mikrocalorimetry, Inte^ational Jou/íal of Pharmaceutics, sv. 104, str. 135 až 144 (1994). Isotermní mikrokalorimetr se používá k určení specifického tepla krystalizace zcela amorfní laktózy a ke stanovení procenta neuspořádanosti (tato veličina je pro účely tohoto vynálezu nazvána procento přeměnitelného amorfního podílu). Procento neuspořádanosti se zjistí dělením specifického tepla krystalizace pro částečně amorfní vzorek hodnotou získanou pro zcela amorfní materiál a následným násobením číslem 100. Zařízení pro provádění těchto měření je vyhovující pro použití při postupech podle tohoto vynálezu.

«99

Seznam obrázků na výkrese

Obr. 1 je graf znázorňující pohlcování vody aglomeráty podle tohoto vynálezu, které byly vystaveny vlivu vzdušné vlhkosti před a po provedení přeměny.

« · · · · ·

- Ί » · · » 9 9

999 «

Obr. 2 je blokový diagram znázorňující schéma přípravy aglomerátů samotné laktózy nebo aglomerátů mometasonfuroátu a laktózy.

Obr. 3 je graf znázorňující výsledky zkoušek následků pádu z výše 122 cm: o inhalátor 1, · inhalátor 2, v inhalátor 3, ▼ inhalátor 4, □ inhalátor 5, inhalátor 6, Δ inhalátor 7, ▲ inhalátor 8, 0 inhalátor 9, ♦ inhalátor 10.

Obr. 4 je graf znázorňující výsledky srovnávacích zkoušek následků pádu z výše 122 cm: o inhalátor 1, · inhalátor 2,

V inhalátor 3, ▼ inhalátor 4, □ inhalátor 5, inhalátor 6,

A inhalátor 7, A inhalátor 8, inhalátor 9, ♦ inhalátor 10.

Podstata vynálezu

Stručný popis vynálezu

Předmětem tohoto vynálezu je zlepšený aglomerát a způsob jeho výroby. Tento vynález spojuje výhody použití pevného pojivá v kombinaci s léčivem s malými částečkami, přičemž jedna nebo případně obě tyto látky mají amorfní vlastnosti. Tento způsob je volen, přestože při jiných řešeních jsou naopak takové vlastnosti nevhodné. Postupy podle tohoto vynálezu se získají jedinečné krystalické aglomeráty prvého materiálu a pevného pojivá, které jsou lehce pohyblivé, dostatečně objemné a dostatečně stabilní, aby bylo možno s nimi manipulovat, odměřovat je a dávkovat i v extrémně malých dávkách. Současně je vzájemná přilnavost jednotlivých částeček aglomerátů dostatečně omezená, aby se aglomeráty mohly při aplikaci léku pomocí inhalátoru rozpadnout a tím aby vznikla frakce s dostatečně jemnými částečkami. Těchto vlastností je dosaženo v podstatě bez použití některého z dodatečných běžnějších pojiv.

Předmětem tohoto vynálezu je zvláště způsob výroby aglomerátů. Tento způsob spočívá v získání částeček alespoň jednoho prvého materiálu, obecně farmakologický aktivní látky, a v získání částeček alespoň jednoho pevného pojivá. Alespoň jedna z těchto dvou látek ve formě částeček, to jest léčivo nebo pevné pojivo, obsahuje předem určené množství přeměnitelného amorfní podílu, který je dostačující k tomu, aby při jeho krystalizaci mohlo dojít ke tvorbě krystalických aglomerátu. Předem zvolený přeměnitelný amorfní podíl pojivá a/nebo léčiva je možno přeměnit na krystalickou formu působením předem zvoleného stimulu, který může být mimo jiné vlhkost.

Částečky jsou potom aglomerovány za udržování předem zvoleného nebo předem určeného množství přeměnitelného amorfního podílu. Po ukončení aglomerace se přeměnitelný amorfní podíl uvnitř aglomerátu vystaví předem zvolenému stimulu a přemění se na krystalickou formu. Pojmem krystalický, se rozumí, že aglomeráty podle tohoto vynálezu mohou stále obsahovat určitý amorfní podíl, převážně nepřeměnitelný amorfní fázi s určitým množstvím nepřeměněného přeměnitelného amorfního podílu, případně bez nepřeměněného amorfního podílu. Je žádoucí, aby nepřeměnitelný amorfní podíl byl minimalizován. Bez přímé návaznosti na jakoukoliv určitou vědeckou teorii lze přepokládat, že konverze přeměnitelného amorfního podílu spočívá v tvorbě krystalických vazeb mezi částečkami. Tyto vazby jsou dostatečně pevné, aby byla zachována celistvost aglomerátu během manipulace, skladování a dávkování. Soudržnost aglomerátu však je dostatečně nízká, aby mohla být překonána běžně vyráběnými inhalátory a tím aby se mohla během dávkování vytvořit frakce s dostatečně jemnými částečkami.

Důležitým aspektem tohoto vynálezu je skutečnost, že během tvorby aglomerátu obsahují tyto aglomeráty určitý přeměnitelný amorfní podíl. Přeměnitelný znamená, že se jedná o amorfní podíl, který poté, co je vystaven určitému předem zvolenému nebo předem určenému stimulu, se přeměňuje z amorfní na krys······ ft · · · ·· •ft · · · ·· ···· • ftft · · ···· ft · ftft · · « ftft···· • ftftft ftft ftft ftft ·· ftftft ftftft ftft ftft

- 9 talickou formu. Tento přeměnitelný amorfní podíl může být přítomen jako část léčiva, část pevného pojivá, případně zároveň jako část léčiva a část pojivá. Pokud je celkový amorfní přeměnitelný podíl dostatečně velký, a je v podstatě homogenně obsažen v celém systému, je jeho distribuce na zmíněné jednotlivé typy nedůležitá.

Skutečnost, že pevné pojivo může nebo nemusí obsahovat přeměnitelný amorfní podíl není důležitá sama o sobě. Pevné pojivo vždy dodává vznikajícím aglomerátům určité výhodné vlastnosti ve smyslu jejich schopnosti snadné pohyblivosti, sypné hmotnosti, pevnosti a schopnosti odolávat zadržování v dávkovačům zařízení.

Ve více preferovaném provedení poskytuje tento vynález způsob výroby aglomerátů farmakologicky aktivní látky včetně výroby alespoň jedné farmakologicky aktivní látky s průměrnou velikostí částeček nižší než 10 pm a alespoň jednoho pevného pojivá. S výhodou, existuje hlavní část pevného pojivá ve formě částeček o velikosti nižší než 10 pm. Obecně má pojivo předem určené množství přeměnitelného amorfního podílu, které je dostačující k tomu, aby při krystalizaci probíhala příprava aglomerátů s farmakologicky aktivní látkou, vyvolávaná předem zvoleným stimulem, jako je atmosférická vlhkost. Další stupeň spočívá v přípravě v podstatě homogenní směsi částeček za udržování předem určeného množství přeměnitelného amorfního podílu. Směs je potom aglomerována za stálého udržování předem určeného množství amorfního podílu. Konečně se přeměnitelný amorfní podíl pevného pojivá a/nebo léčiva uvnitř aglomerátů přemění na krystalickou formu předem zvoleným stimulem. Vzniklé aglomeráty jsou lehce pohyblivé a obsahují můstky nebo vazby mezi jednotlivými částečkami, jako například mezi částečkami farmakologicky aktivní látky a částečkami pevného pojivá, (nebo mezi částečkami pevného pojivá navzájem), které jsou dostatečně pevné, aby odolávaly manipulaci, ale naopak dostatečně málo odolné rozpadu, aby tímto jejím rozpadem mohla vznikat ·· tttttttt • · tt · • tt · tttt · · ···· • · · · · ···· • · ·· · · · tttt · tttt · • •tttt ·· ·· • tt tttt ··· ··· ·· ·· frakce přijatelně jemných volných částeček farmakologicky aktivní látky.

Výsledkem tohoto preferovaného aspektu tohoto vynálezu je vytvoření lékové formy farmakologicky aktivní látky vhodné jako součást orální a/nebo nazální inhalační terapie. Tato léková forma obsahuje aglomeráty částeček farmakologicky aktivní látky a částeček krystalického pevný pojivo. S výhodou je průměrná velikost částeček 10 pm nebo nižší.

Poměr léčiva k pojivu v aglomerátů se může pohybovat v širokých mezích v závislosti na množství léčiva které má být podáváno, na požadovaném obsahu jemných částeček a na distribuci přeměnitelných amorfních podílů přítomných v léčivu a/nebo pojivu. Poměr léčiva k pojivu se může pohybovat v rozmezí od 1000:1 do 1:1000 (léčivo:pojivo). S výhodou jsou léčivo a pojivo přítomny v poměru mezi 100:1 až 1:500 výhodněji mezi 100:1 až 1:300.

Velikost aglomerátů se pohybuje v rozmezí 100 až 1500 pm a průměrná velikost aglomerátů se pohybuje v rozmezí 300 až 1000 pm. Sypná hmotnost vzniklých aglomeráty se pohybuje v rozmezí 0,2 až 0,4 g/cm³. S výhodou se pohybuje poměr léčiva k pevnému pojivo v rozmezí 20:1 až 1:20 a nejvýhodněji se tento poměr pohybuje v rozmezí 1:3 až 1:10. Aglomeráty mají rovněž průměrnou velikost, která se s výhodou pohybuje v rozmezí 300 až 800 pm, a výhodněji v rozmezí 400 až 700 pm.

Podle jiného aspektu tohoto vynálezu je předmětem tohoto vynálezu aglomerátový meziprodukt, vhodný pro výrobu lehce pohyblivé krystalické aglomerátové lékové formy farmakologicky aktivní látky. Tento aglomerátový meziprodukt obsahuje částečky farmakologicky aktivní látky a částečky pevného pojivá, s výhodou bezvodé laktózy. Částečky pojivá a/nebo léčiva obsahují předem určené množství přeměnitelného amorfního podílu, který dostačuje pro tvorbu krystalických aglomerátů iniciovanou předem zvoleným stimulem. Částečky farmakologicky aktivní látky a částečky pojivá mají průměrnou velikost 10 pm a nižší, φφ φφφφ ·· φ · · φ φ · φ φ φ φφφ · · φφφφ • φ φ φ φ φ φ φφφ φφφ • φφφ φφ φφ ·· · · φφφ φφφ φφ φφ

- 11 a jejich poměr se pohybuje v rozmezí 100:1 až 1: 500, výhodněji v rozmezí 100:1 až. 1:300. Velikost vzniklých aglomerátů se pohybuje v rozmezí 100 až 1500 pm a hodnota jejich průměrné velikosti se pohybuje v rozmezí 300 až 1000 pm. Jejich sypná hmotnost se obvykle pohybuje v rozmezí 0,2 až 0,4 g/cm³.

Tyto aglomerátové meziprodukty jsou málo pevné, aby mohly odolávat běžné manipulaci a proto nejsou vhodné pro lékové formy. Mají relativně značnou náklonnost k ulpívání v aplikačním nástavci inhalátoru. Tyto aglomeráty nejsou rovněž stabilní. Během delší doby se nekontrolovaným způsobem přeměňují na krystalickou formu. Důsledkem toho je vyšší výskyt odchylek vzájemné přilnavosti částeček a snížení přesnosti dávkování. Tyto amorfní aglomeráty jsou však velmi vhodné pro tvorbu krystalických lékových forem, ve kterých je v podstatě všechen přeměnitelný amorfní podíl přeměněn na krystalickou formu působením předem zvoleného stimulu.

Zvláště preferovaným aspektem tohoto vynálezu je způsob dosažení vysoké přesnosti dávkování při velmi malých dávkách orálně inhalovaných farmakologický aktivních látek nebo léčiv (400 pg léčiva nebo méně). Tento způsob spočívá ve shora popsaném odměřování dávky aglomerované farmakologický aktivní látka v převedení této dávky aglomerované farmakologický aktivní látky do těla nemocného, kterého je třeba léčit touto aktivní látkou.

Předmětem tohoto vynálezu je rovněž příprava přesných dávek farmakologický aktivní látky vhodných pro aplikace léku perorální inhalační technikou. Velikost těchto dávek se může měnit v širokém rozmezí až do 50 000 pg. farmakologický aktivní látky na jednu inhalaci. Schopnost umožnit takové široké rozmezí velikosti dávek je přímým důsledkem výhod, které vyplývají z použití tohoto vynález pro výrobu aglomerátů. Využití tohoto vynálezu je však nejvýhodnějším pro velmi malé dávky do 400 pg farmakologický aktivní látky ve směsi s laktózovým pojivém.

Toto se zvláště týká dávek obsahujících 100 pg nebo méně far• « 9 «9 9 • 9 9 ·· 9 9 9 9 9 9 · 9 9 9 · 9 9 9

99 9 9 9 999 999

999· · · 9 ·

99 999 999 99 99

- 12 makologicky aktivní látky. Zvláště tyto nízké dávky kladou mimořádné nároky na použití vhodné lékové formy.

Jak již bylo zmíněno, může být orální inhalace farmakologicky aktivní látky zvlášť náročná nejenom na dávkovači zařízení, ale také na vhodnou lékovou formu, která musí současně splňovat řadu kriterií, z nichž mnohá byla považována za vzájemně se vylučující. Tak například, je velmi důležité, aby tvar aglomerátů byl vysoce reprodukovatelný s velmi malými odchylkami ve velikosti aglomerátů, obsahu léčiva a pevnosti vzájemné přilnavosti částeček. Aglomeráty musí rovněž být dostatečně pevné aby bylo možno je zpracovávat, síťovat, sferonizovat a různě s nimi manipulovat, aniž by se rozpadly. Současně však musí být pevnost aglomerátů omezena do té míry, aby se během inhalace rozpadly za vzniku co možná největšího množství malých,volných částeček léčiva terapeuticky účinným způsobem. V jiném případě musí být aglomeráty dostatečně lehce pohyblivé, aby bylo umožněno jejich naplnění do inhalátoru, jejich odměření a převedení do těla pacienta tak, aby zbytek léčiva byl co nejnižší. Příprava aglomerátů z lehce pohyblivých materiálů však může být obtížná.

Jedním z nejzajímavějších aspektů tohoto vynálezu je zjištění, že pokusy uvést v soulad tato často protichůdná kriteria nejsou nejen úspěšné, ale nejsou ani nutné. Namísto toho jsou v tomto vynálezu využívány určité vlastnosti pouze tehdy, jsou-li tyto vlastnosti výhodné. Jakmile však se tyto vlastnosti stanou nevýhodnými, změní se aglomerát zásadním způsobem tak, aby tyto vlastnosti byly zcela vyloučeny. Místo toho se vyvine nový krystalický aglomerát. Tento nový aglomerát nemá žádnou z těch předchozích vlastností, které byly sice vhodné pro jeho přípravu, ale byly nežádoucí pro to manipulaci, dávkování a aplikaci.

Tyto nové aglomeráty jsou po provedení přeměny přeměnitelného amorfního podílu pevného pojivá a/nebo léčiva lehce pohyblivé a velmi stejnorodé co se týká velikosti a distribuce • to toto·· to· toto • · t ·· ·· ·«·* • to· · · ···· • · ·« · · « tototo··· ···· ·· ·· ·· ·· ·*· ··· to* ··

- 13 velikostí. Dále jsou tyto aglomeráty dostatečně mechanicky odolné aby bylo možno s nimi manipulovat a odměřovat je, a jsou dokonce odolné pádu nacházejí-li se uvnitř inhalátoru, čímž se liší od vlastností aglomerátu podle dosavadního stavu techniky. Zároveň však při použití aglomerátů podle tohoto vynálezu v kombinaci s inhalátorem, který je schopen vyvinout dostatečnou sílu, může být narušena strukturní celistvost těchto mechanicky odolných aglomerátů do té míry, že vzniká frakce dostatečně jemných částeček.

Proto je v souladu s jiným aspektem tohoto vynálezu poskytován krystalický aglomerát léčiva s průměrnou velikostí částeček 10 pm nebo méně a částeček pevného pojivá. Tyto částečky jsou navzájem spojeny v důsledku konverze části přeměnitelné amorfní oblasti buď léčiva nebo pojivá, nebo obou těchto látek. Není třeba žádné další pojivo. Tyto aglomeráty jsou poskytovány v kombinaci s nazálním nebo perorálním inhalátorem, který je uspořádán tak, aby poskytoval alespoň desetiprocentní frakci jemných částeček. Vzniklé aglomeráty, mají odolnost proti rozdrcení v rozmezí 50 mg až 5,000 mg. Výhodněji mají krystalické aglomeráty podle tohoto vynálezu odolnost proti rozdrcení v rozmezí 200 mg až 1500 mg. Inhalátor používaný pro dávkování těchto aglomerátů musí tedy mít dostačující sílu k tomu, aby překonal příslušnou vnitřní pevnost aglomerátů a tím aby vznikla alespoň desetiprocentní frakce jemných částeček nebo frakce jemných částeček, která přesahuje deset procent. To znamená, že alespoň 10% léčiva se změní na frakci jemných částeček o velikosti 6,8 pm nebo nižší. Nemělo by být překvapující skutečností, že v případě že inhalátor je konstruován tak, že poskytuje alespoň desetiprocentní frakce jemných částeček léčiva, je-li pevnost aglomerátů 5000 mg, bude tentýž inhalátor poskytovat podstatně větší frakci jemných částeček, bude-li používán v kombinaci s aglomeráty podle tohoto vynálezu s pevností například 500 mg.

·« φφφφ • · φ · · φ φ φφφφ « φ φ φ φ φφφφ φ» φφ φ φφφφφφφφ φφφφ φφ φφ •Φ φφ φφφ φφφ φφ φφ

- 14 Bylo rovněž zjištěno, že při použití pevného pojivá o podobném rozsahu velikostí částeček ve srovnání s velikostí částeček léčiva je možno získat v podstatě rovnoměrné rozdělení léčiva do každé z dávek, a to i v případě, že dávky léčiva jsou 400 pg nebo nižší.

Celkově bylo zjištěno, že poté co přeměna amorfního podílu pojivá nebo léčiva na krystalickou formu, probíhající v aglomerátech je ukončena, je možno dosáhnout žádaných vlastností. Přemění-li se amorfní podíl aglomerátů na krystalický, aglomeráty se stanou stabilními. Jsou v souvislosti s tím méně citlivé k takovým vlivům jako je vlhkost a teplota. Krystalický materiál je také lehce pohyblivý a vykazuje sníženou tendenci k zadržování v aplikátoru ve srovnání s týmiž aglomeráty před přeměnou. Je možno jej snadněji plnit do prázdného dávkovacího otvoru a je tedy vhodný pro přesné dávkování. Ve spojení se schopností dosahovat vysokou homogenitu umožňují tyto vlastnosti přesné dávkování velmi malých dávek.

Bylo tedy zjištěno, že na základě tohoto vynálezu je možné získat materiály, které jsou ideálně vhodné pro aglomeraci, projeví-li se potřeba provádět aglomeraci a že je také možné vyrobit aglomeráty, které jsou ideálně vhodné pro aplikaci farmakologicky aktivních látek zařízením pro perorální inhalaci .

Jiným důležitým aspektem tohoto vynálezu je změna běžného názoru na amorfní podíl částeček. Dlouhou dobu je známo, že při provádění postupů jako je mikronizace, sprejové sušení, vymrazování a mletí v kulovém mlýně nabývá určitá část materiálu amorfní charakter. Není možno zabránit tomu, aby materiál nebyl určitého stupně amorfního charakteru, je-li velikost jeho částeček snižována za užití uvedených postupů. Vzhledem k odchylkám ve vlastnostech, ke kterým může docházet v důsledku přítomnosti takových amorfních materiálů, byla v průmyslu hledána dlouhou doby cesta k minimalizaci nebo vyloučení vytváření amorfního podílu při tvorbě mikročásteček.

• φ φ

φ φ · φ φ φ φ φφφ φ φ φ φφφ φ

Toto je ve skutečnosti nejpodstatnější částí dokumentu WO 95/05805. V této PCT patentové přihlášce je hledán způsob získání pokud možno co nejvíce homogenní směsi částeček s co nejjednotnějšími vlastnostmi, aby byla umožněna příprava aglomerátů s přesněji řízenou velikostí. Teoreticky se dosažením homogenity ve velikosti částeček, složení směsi částeček a jejich krystalinity získá možnost snadněji řídit velikost a složení vznikajících aglomerátů. Proto jsou před aglomerací částečky zvlhčovány, aby se dosáhlo přeměny celého jejich přeměnitelného amorfního podílu na podíl krystalický.

Podle tohoto vynálezu však bylo zjištěno, že amorfní charakter léčiva a/nebo pojivá může být využit jako výhoda. Použitím amorfního podílu směsi jako pojivá je možno vyloučit potřebu přídavku dalšího pojivá. Toto však může být provedeno pouze tehdy, probíhá-li aglomerace před tím, než dojde k působení většího množství atmosférické vlhkosti. Poté co byl práškovitý materiál vystaven vlivu vlhkosti, zabraňuje přeměna přeměnitelného amorfního podílu aglomeraci v pevné fázi a tvorbě přímých mezikrystalických vazeb.

Navíc bylo zjištěno, že pouhá přítomnost takového amorfního podílu v částečkách není dostačující. Toto je skutečnost, která je dlouhou dobu známa u mikronizovaných léčiv. Mnohá léčiva nemohou být vzhledem ke své přirozené stabilitě snadno přeměněna na krystalické aglomeráty, kterých se týká tento dokument. Bylo však zjištěno, že pokud je pevnému pojivu dodán do určité míry amorfní charakter, může být výhod, které jsou předmětem tohoto vynálezu, dosaženo použitím pojivá, které je schopno se snadno přeměnit zpět na krystalickou formu. Bylo zjištěno, že použití pevného metastabilního materiálu jako pojivá je výhodné jak v případě, že toto pojivo je v jeho amorfní formě, tak po jeho zpětné přeměně na krystalickou formu, pokud jsou tyto různé formy vhodným způsobem používány ve vhodnou dobu.

9090

I 0 « » 9 9 «

99

- 16 • 9 00 • · · 0 • 9 0 9 •90 900

9

09

Podrobný popis vynálezu

Aglomeráty podle tohoto vynálezu jsou tvořeny velkým množstvím malých částeček. Tyto aglomeráty sestávají z alespoň jednoho prvého materiálu a alespoň jednoho pevného pojivá.

Prvým materiálem podle tohoto vynálezu může být jakýkoliv materiál, vzhledem k tomu, že postupy podle tohoto vynálezu mohou být používány v širším smyslu k přípravě lehce pohyblivých aglomerátů pro jakoukoliv aplikaci včetně aplikací v lékařství, kosmetice, potravinářství, výrobě vonných látek a podobně. Tento prvý materiál je však s výhodou farmakologicky aktivní látka nebo léčivo, které mají být uváděny do těla nemocného, který potřebuje určitý druh léčby. Farmakologicky aktivní látka může být aplikována profylakticky v rámci prevenční léčby, nebo při onemocnění v rámci léčení nebo kůry.

Nejvýhodněji je podle tohoto vynálezu farmakologicky aktivní látkou nebo léčivem materiál schopný aplikace ve formě suchého prášku do dýchacího ústrojí včetně plic. Léčivo podle tohoto vynálezu může být například aplikováno tak, že je absorbováno do krevního oběhu plícemi. Výhodněji je však farmakologicky aktivní látkou práškovité léčivo, které je účinné při léčbě některých onemocnění plic nebo dýchacího ústrojí přímo a/nebo topicky. Zvláště preferovanými farmakologicky aktivními látkami podle tohoto vynálezu jsou mimo jiné kortikosteroidy jako mometasonfuroát, beklomethason dipropionát, budesonid, flutikason, dexamethason; flunisolide, triamcinolon, (22R)-6a,9a-difluoro-ΙΙβ,21-dihydroxy-16a,17apropylmethylendioxy-4-pregnen-3,20-dion, tipredan a podobně. Mohou být rovněž použity β-agonisty (včetně βι, a βζ-βροηίβίύ), mimo jiné salbutamol (albuterol), terbutalin, salmeterol a bitolterol. Při léčbě reversibilních obstruktivních plicních chorob různého původu, zvláště astmatických chorobných stavů, je účinný formoterol (rovněž známý jako eformoterol), například ve formě fumarátu nebo tartarátu. Toto léčivo je vysoce ·· ··«·

·» ·· • · ·« · ·· · • · 9 9 9 9

99 999 99»

9 9 9

99 * · · *9 99 selektivní dlouhodobě působící p₂-adrenergický agonista s bronchospasmolytickými účinky. Jiný dlouhodobě působící βagonista, který může být aplikován postupy podle tohoto vynálezu, je znám pod označením TA-2005, chemický název této látky je 8-hydroxy-5-[l-hydroxy-2-[[2-(4-(methoxyfenyl)-1methylethyl]amino]ethyl]-monohydrochlorid-[R-(R*, R*)]-2(1H)chinolin. CAS registrační číslo této látky je 137888-11-0 a její příprava je popsána v patentu USA č. 4 579 854, jehož text je zde uveden jako odkaz. Mohou být rovněž použita anticholinergika jako ipratropiumbromid a oxitropiumbromid, dále sodná sůl kromoglykátu, sodná sůl nedokromilu a leukotriénové antagonisty jako zafirlukast a pranlukast. Také mohou být použity bambuterol (například ve formě hydrochloridu), fenoterol (například ve formě hydrobromidu), klenbuterol (například ve formě hydrochloridu), prokaterol (například ve formě hydrochloridu) a broxaterol jako vysoce selektivní P2~adrenergické agonisty. Některé z těchto látek mohou být aplikovány ve formě farmakologicky nezávadných esterů, solí, solvátů jako jsou hydráty, nebo ve formě solvátů takových esterů nebo solí, pokud existují. Tím jsou míněny jak racemické směsi, tak optické izomery. Léčivem podle tohoto vynálezu může být inhalovatelný protein nebo peptid jako insulin, interferony, kalcitoniny, hormony příštitné žlázy, faktor stimulující růst kolonií granulocytů a podobně. Pod pojmem léčivo se v tomto dokumentu rozumí jednotlivá farmakologiccky aktivní látka nebo kombinace dvou nebo více takových látek, příklad takové vhodné lékové formy je léková forma obsahující kombinaci kortikosteroidu a β-agonisty. Preferovanou farmakologicky aktivní látkou pro použití podle tohoto vynálezu je mometasonfuroát.

Aby byla farmakologicky aktivní látka topicky účinná v plicích nebo v horních a/nebo dolní cestách dýchacích, je důležité, aby byla aplikována ve formě částečkek o velikosti 10 pm nebo nižší. Viz publikaci Task Group on Lung Dynamics, Deposition and Retention Model For Intenal Dosimetry Human Respira*0 000· • · 0

0 0 • 0 0 · • 0 0 0

00 ·

00 • 0 0 · 0 0 0 0 • ··· 000 • 0 • 0 00 tory Tract, Health Phys., 12, 173, 1966. Schopnost lékové formy uvolňovat jednotlivé částečky o této terapeuticky účinné velikosti je dána obsahem frakce jemných částeček. Obsah této frakce jemných částeček vyjadřuje míru, ve které jsou původně spojené částečky léčiva uvolňovány při aplikaci jako volné částečky s velikostí nižší než je určitá prahová velikost. Obsah této frakce jemných částeček může být měřen pomocí vícefázového kapalinového impingeru vyrobeného firmou Copley Instruments (Nottingham) podle návrhu výrobce. Podle tohoto vynálezu je přijatelným obsahem frakce jemných částeček obsah alespoň 10 hmotn.%, přičemž tato frakce je tvořena volnými částečkami aerodynamického tvaru o velikosti 6,8 pm, nebo nižší, měřeno při rychlosti proudění 60 litrů za minutu.

Množství léčiva,.které je podáváno pacientovi, se mění v závislosti na řadě faktorů včetně věku, pohlaví, tělesné hmotnosti, zdravotního stavu, druhu léčiva, průběhu léčby, počtu dávek za den a podobně. Pro mometasonfuroát se používané množství léčiva na jednu dávku t.j. na jednu inhalaci, obecně pohybuje v rozsahu 10,0 až 10 000 pg. Preferovány jsou dávky 25 pg, 50 pg, 75 pg, 100 pg, 125 pg, 150 pg, 175 pg, 200 pg, 250 pg, 300 pg, 400 pg a/nebo 500 pg.

Jak již bylo uvedeno, mohou aglomeráty obsahovat určitou část amorfního podílu léčiva jako přeměnitelný podíl nebo může být amorfní podíl přeměnitelný všechen.

Pevným pojivém podle tohoto vynálezu může být jakákoliv látka, která má částečky o maximální velikosti přibližně stejné jako je velikost částeček farmakologicky aktivní látky, nebo látka, velikost jejichž částeček může být na tuto velikost snížena. Tak mohou například mít aglomeráty bezvodého mometasonfuroátu tvořeny alespoň z 80% částečkami o velikosti menšími než 5 pm a alespoň z 95% meními než 10 pm (měřeno na základě distribuce objemů). Pevné pojivo, jako bezvodá laktóza NF se použije s alespoň 60% částeček menších než 5 pm, s alespoň 90% částeček menších než 10 pm, a alespoň s 95% částeček men• ·

• 9 9 9 9 • 9 ··· 99 9 • · · • ··· ·· ·· ších než 20 pm. Průměrná velikost částeček je v obou případech přibližně stejná a je nižší než 10 pm.

Je-li pojivo v krystalické formě, t.j.je-li všechen, nebo skoro všechen přeměnitelný amorfní podíl pevného pojivá přeměněn na podíl krystalický, musí být pojivo stabilní a schopné vytvářet a udržovat aglomerát a tyto částečky pojivá musí stejně jako částečky terapeuticky aktivní látky být schopny uvolňování ve formě frakce jemných částeček. Pojivo musí rovněž poskytovat krystalickému aglomerátu požadovaný rozsah vlastností včetně sypné hmotnosti, pevnosti, lehce pohyblivého charakteru, a stability při skladování.

Pokud je přítomen přeměnitelný podíl amorfního pevného pojivá, tvoří tento přeměnitelný všechen přeměnitelný podíl v aglomerátu nebo jeho část, a je schopen se přeměnit ze své amorfní formy na krystalickou formu poté, co byl vystaven předem zvolenému nebo předem určenému stimulu, jako je atmosférická vlhkost. Mohou však být použity i jiné materiály, které splňují všechny předchozí podmínky a jsou schopny se přeměňovat v důsledku působení jiných předem zvolených stimulů, jako je například teplota, záření, přítomnost par rozpouštědla a podobně, Preferovanými pevnými pojivý jsou mimo jiné polyhydroxyaldehydy, polyhydroxyketony, a aminokyseliny. Preferovanými polyhydroxyaldehydy a polyhydroxyketony jsou hydratované a bezvodé sacharidy včetně laktózy, glukózy, fruktózy, galaktózy, trehalózy, sacharózy, maltózy, rafinózy, mannitolu, melezitózy, škrobu, xylitolu, myoinositolu, derivátů těchto látek a jiných podobných látek.

Zvláště preferovanými aminokyselinami jsou glycin, alanin, betain a lysin.

Je-li léčivo zcela krystalické, nebo obsahuje-li pouze nepřeměnitelný amorfní podíl, musí být veškerý amorfní podíl aglomerátu obsažen v pevném pojivu a naopak. Pevné pojivo ani léčivo však nemusí mít amorfní podíl, protože amorfní podíl v nich může být reverzibilním způsobem vytvořen.

• · · • · · ·· · ···

Je možné, že buď léčivo nebo pojivo, nebo obě tyto látky, obsahují určitý amorfní podíl, který je nepřeměnitelný resp. stabilní za příslušných podmínek použití a skladování jakož i v případě, že je aplikován předem zvolený stimul. Tento stabilní amorfní podíl není částí dříve zmiňovaného přeměnitelného amorfního podílu. Obecně hraje tento stabilní amorfní podíl určitou roli při vzájemném spojování jednotlivých částeček. Nepřispívá však k vytváření vazeb mezi částečkami, ke které dochází podle tohoto vynálezu přeměnou mezi amorfní a krystalickou fází.

Proto je při určitém složení lékové formy, například lékové formy obsahující mometasonfuroát, všechen přeměnitelný amorfní podíl obsažen v pevném pojivu. Musí být přidáno dostačující množství pevného pojivo, aby byl zaručen dostatečně vysoký přeměnitelný amorfní podíl v aglomerátovém systému. U jiných léčiv, jako například u albuterolsulfátu, který sám o sobě může obsahovat přeměnitelný amorfní podíl, je možné použití pojivá bez amorfního podílu nebo směsi pevného pojivá, obsahujícího určitou minimální výši amorfního podílu, s albuterolem. Příliš vysoký přeměnitelný amorfní podíl může mít za následek vznik aglomerátů, které jsou příliš pevné pro to, aby poskytly žádoucí obsah frakce jemných částeček. Obecně platí, že množství amorfního podílu v systému se má pohybovat v rozsah 1 až 50 hmotn.%, výhodněji 3 až 30 hmotn.%. Nejvýhodněji se množství přeměnitelného amorfního podílu v systém pohybuje v rozmezí 5 až 25 hmotn.%. Samozřejmě je stejně přijatelné udávat obsah amorfní podíl buď v pojivu nebo v léčivu individuálně, a vyjadřovat jej jako obsah amorfního podílu v celém systém. Tak tedy v případě, že amorfní podíl v pojivu je zcela přeměnitelný a pojivo obsahuje celkový přeměnitelný amorfní podíl, obsahuje pojivo 20% amorfního podílu a hmotnostní poměr pojivá k léčivu je 1:1, je výše celkového přeměnitelného amorfního podílu v systému 10 hmotn.%.

• · · ·· · · · · · · • ft · · · ftftftft ftft ftft · · · ··· ··· »··· ·· ·· • ft · · ··· ftftft ft* · ·

- 21 Amorfní charakter může být do jisté míry udělen určitému materiálu během snižování velikosti jeho částeček. Tak například, je-li bezvodá laktóza mikronizována v mikronizéru jako je mikronizér MIKRON- MASTER® Jet Pulverizer, vyráběný firmou Jet Pulverizer Co., Palmyra, New Jersey, je možné získat nejen částečky požadované velikosti, ale rovněž určitý amorfní podíl. Může být použito i jiný obvyklý postup, používaný pro přípravu mikročásteček, jako je mletí, sprejové sušení nebo mletí v kulovém mlýně. Viz publikaci, jejimiž autoři jsou Briggner, Buckton, Bystrom a Darcy a jejíž název je „The use of isothermal mikrocalorimetry in the study changes in crystallinity induced during the Processing powders, a která byla zveřejněna v časopise International Journal Farmaceutics, 105 (1994), str. 125 až 135. Za situace, kdy se jiní pokoušeli minimalizovat vzniklý amorfní podíl a považovali tento amorfní podíl za nežádoucí, ale obecně nevyhnutelný vedlejší vliv nastávající při snižování velikosti částeček, bylo snahou autorů tohoto vynálezu pracovat s jistým množstvím amorfního podílu.

Cílem tohoto vynálezu je rovněž řídit a udržovat amorfní charakter pevného pojivá a/nebo v léčiva až do určité fáze aglomeračního procesu. To je prováděno tím způsobem , že jsou činěny některé kroky, které způsobují že pojivo a/nebo léčivo nabývá předem určený stupeň amorfního charakteru a že tento amorfní charakter je udržován. Tak například, je-li bezvodá laktóza převáděna na jemný prášek za použití zařízení Jet Pulverizer, jak již bylo popsáno, je tento proces prováděn za značně vysokých tlaků, například za tlaků v rozmezí 0,345 až 0,827 MPa. S výhodou jsou používány tlaky v rozmezí (0,551 až 0,689 MPa. Použití tak vysokých tlaků má za následek mimořádně rychlou tvorbu částeček a obecně zvyšuje amorfní podíl. Navíc je při aplikaci pro desintegraci pevného pojivá s výhodou používán suchý dusík, protože bylo zjištěno, že pokud je amorfní podíl vystaven během tvorby částeček působení vlhkosti, může se předčasně přeměnit zpět na krystalickou formu.

I 4 4 • 4 «

- 22 • «I · 4 4 · • · · · · • 4 444 994 • 9 4

4 4 4 4 ·4

Samozřejmě je rovněž možno vytvořit amorfní povrch na částečkách pevného pojivá a/nebo léčiva, které již mají správnou velikost nebo použít práškovitý materiál, který má již sám o sobě amorfní charakter a může být přeměněn na krystalickou formu.

Jakmile je přítomen dostačující přeměnitelný amorfní podíl, je třeba, aby byl jeho amorfní charakter zachován do té doby, kdy je žádoucí, aby se částečky zcela přeměnily na krystalickou formu. V případě pevných pojiv nebo léčiv, která jsou citlivá k působení vlhkosti, jako je například laktóza, se toho může dosáhnout zpracováním a skladováním v prostředí s nízkou vlhkostí.

S výhodou jsou mikronizované materiály následovně skladovány a/nebo zpracovávány při relativní vlhkosti (relative humidity, RH) nižší než 30%, výhodněji při relativní vlhkosti nižší než 20% při 21 °C. To znamená, že mikronizované materiály jsou zpracovávány a skladovány při takovém obsahu vodní páry v atmosféře, který je stejný jako je obsah vodní páry v atmosféře při 30% RH za teploty 21 °C, nebo nižší. Přesná množství vodní páry, přítomné v atmosféře při různých teplotách, může být odvozeno z tabulky 5.27, Mass Water Vapor in Saturated Air, na str. 5150 příručky John A. Dean, Lange's Handbook of Chemistry, 14. vydání, McGraw-Hill lne. New York (1992).

Zvláště výhodné je skladovat materiály obsahující přeměnitelný amorfní podíl v prostřed! s obsahem vzdušné vlhkosti nižším než 10% při 21 °C a nej výhodněji při obsahu vlhkosti pokud možno co nejnižším. Zpracování může být prováděno při jakékoliv teplotě. Zpracování se obvykle provádí při teplotách v rozmezí 0 až 38 °C.

Při postupech podle tohoto vynálezu může být obecně použit jakýkoli způsob aglomerace pevného pojivá a farmakologicky aktivní látky, který může být proveden bez předčasné přeměny amorfního podílu pevného pojivá na krystalickou formu a nevyžaduje použití dodatečného pojivá. Z tohoto důvodu nejsou pou• · ··· · · ···· • · ·· · · · ······ φ · · · ·· ·· ·· »· ··· ··· ·· ··

- 23 žitelné způsoby aglomerace, popsané ve shora uvedeném patentu USA č. 4 161 516, podle kterých se voda a/nebo vodní pára přidávají před aglomerací. To by způsobilo předčasnou přeměnu části amorfního podílu nebo celého amorfního podílu na krystalickou formu, která by ztěžovala tvorbu aglomerátu a způsobovala odchylky ve vlastnostech materiálu. V důsledku těchto odchylek by se mohly vytvářet aglomeráty, které jsou příliš tvrdé a pevné. U takových aglomerátů by i při aplikaci pomocí inhalátoru, který způsobuje vysoké namáhání částic aplikovaného materiálu, mohlo docházet k nedostatečné tvorbě frakce částeček o přijatelně nízké velikosti.

Důležitá je skutečnost, že při tomto způsobu výroby dochází ke tvorbě aglomerátů o velikosti v rozmezí 100 až 1500 pm.

Průměrná velikost těchto aglomerátů se obecně pohybuje v rozmezí 300 až 1,000 pm. výhodněji v rozmezí 400 až 700 pm. Nejvýhodněji mají aglomeráty průměrnou velikost v rozmezí 500 až 600 pm. Sypná hmotnost vzniklých aglomerátů se pohybuje v rozmezí 0,2 až 0,4 g/cm³ a výhodněji v rozmezí mezi 0,29 až 0,38 g/cm³. Nejvýhodněji se sypná hmotnost aglomerátů pohybuje v rozmezí 0,31 až 0,36 g/cm³.

Pro dávkování farmakologický aktivní látky je rovněž důležité, aby byl použit takový způsob aglomerace, který poskytuje relativně úzkou distribuci velikosti částeček. V této souvislosti existuje jistý vztah mezi velikostí částeček a velikostí aglomerátů. S výhodou není více než 10% aglomerátů o 50% menší nebo o 50% větší než je průměrná nebo cílová velikost aglomerátů. Pro požadovanou velikost aglomerátů 300 pm není v takovém případě více než 10% aglomerátů menší než 150 pm nebo větší než 450 pm.

Preferovaným způsobem přípravy aglomerátů podle tohoto vynálezu, který vyhovuje všem předchozím podmínkám spočívá v míšení předem určených množství jedné aktivní látky nebo více farmakologický aktivních látek s mikronizovaným amorfním podílem obsahujícím suché pevné pojivo v poměru v rozmezí od 100:1

4 · · 4 4

4 4 · ·

4 · · 4 444

4 4 «44 4* 44 do 1:500 (léčivo:pojivo), s výhodou v rozmezi od 100:1 do

1:300 a výhodněji v poměru v rozmezí od 20:1 do 1:20. Nejvýhodně ji se poměr léčiva k pevnému pojivu pohybuje v rozmezí od 1:3 do 1:10.

Získané částečky jsou potom s výhodou míšeny v některém typu mechanických mísících zařízení. Míšení se provádí tak, že se získá v podstatě homogennní směs. Samozřejmě nemusí být vždy dosaženo absolutní homogenity. Přijatelné tolerance jsou při míšení ±10% a při aglomeraci a ±5%. Míšení takových přísad ve formě jemných částeček může být samo o sobě náročné, Míšení může být prováděno například v mísiči Patterson-Kelly o tvaru V s tyčovým intensifikátorem. S výhodou se míšení provádí v čisté místnosti, a jak už bylo zmíněno, je třeba, aby vlhkost a teplota v této místnosti byly řízeny. Při 21 °C a 20% relativní vlhkosti je například přeměna amorfního podílu dostatečně pomalá, aby bylo možno provádět míšení. V závislosti na velikosti šarže může být míšení prováděno po dobu mezi 3 až 15 minutami. Pokud se směs mikronizovaného léčiva a pevného pojivá nezpracovává, je rovněž třeba, aby byla skladována za nízké vzdušné vlhkosti a za a nízké teploty.

Pokud množství léčiva je relativně k pevnému pojivu zvláště malé, nemusí být výsledkem použití běžných mísících technik přijatelně homogenní směs. V takovém případě mohou být použity tyto postupy: (1) smísení léčiva nebo léčiva a pevného pojivá před mikronizací; (2) je-li používána směs farmakologicky aktivních látek, a zvláště je-li jedna z těchto látek přítomna v podstatně větším množství než druhá, použije se smísení těchto dvou látek, mikronizace směsi a následné smísení s mikronizovaným pevným pojivém obsahujícím přeměnitelný amorfní podíl; a/nebo (3) příprava mikrosfér sprejovým sušením, při které se provádí buď (a) rozpuštění nebo suspendování léčiva ve vodném roztoku zřeďovadla nebo nosiče jako je laktóza, sprejové sušení a následující míšení vzniklých mikrosfér s mikronizovaným pevným pojivém obsahujícím přeměnitelný amorfní • · • · · • ftft ft· ftft · ftft · • ftft·· • · ftftft ftftft • ftft • ftft ftft ftft podíl; nebo (b) sprejové sušení nevodného roztoku nebo suspenze léčiva, obsahujících částečky suspendovaného, mikronizovaného zřeďovadla nebo nosiče jako je laktoza, po kterém následuje smísení s částečkami pevného pojivá obsahujícími přeměnitelný amorfní podíl. V praxi a zvláště při větších větších množstvích léčiva může být vhodnější použít prvý postup.

Z mísiče jsou smísené částečky přemísťovány na běžnou kombinaci síto/pánev, na které nastává tvorba aglomerátů. Částečky mohou být nyní považovány za aglomerované, protože již většinou nejsou samostatnými částečkami. Zároveň však nejsou aglomeráty ve smyslu tohoto vynálezu, protože nejsou malými navzájem oddělenými shluky částeček obecně kulovitého tvaru a/nebo zvýšené hustoty.

Síto a pánev potom vykonávají kruhové excentrické pohyby ve vodorovné rovině. Tento pohyb může být prováděn manuálně nebo za užití zařízení pohybujícího sítem. Přerušováným přitlačováním pánve ve směru kolmém na pánev je materiál protlačován nebo dávkován přes síto na pánev nacházející se pod sítem, jejíž excentrické pohyby podporují tvorbu dříve popsaných aglomerátů. Zároveň jsou aglomeráty sferonizovány. Tento aglomerační proces, jakož i jakákoliv jiná aglomerační procedura podle tohoto vynálezu , musí být prováděny za nízké vzdušné vlhkosti, aby se předešlo nežádoucí předčasné přeměně amorfního podílu pevného pojivá na krystalickou formu.

Po vytvoření aglomerátů o vhodné velikosti například jejich přesítováním přes jiné síto se může na tyto aglomeráty působit předem zvoleným stimulem, jako je vyšší vlhkost, což vyvolá v podstatě úplnou přeměnu přeměnitelného amorfního podílu obsaženého v těchto aglomerátech na krystalickou formu.

Je samozřejmé, že čím vyšší je obsah vlhkosti, tím kratší je nutná doba expozice. Je však preferována postupná a řízená přeměna, protože je nutné, aby pevnost aglomerátů byla přesně řízena. Aglomeráty obsahující přeměnitelný amorfní podíl mohou být vystaveny vlivu vzdušné vlhkosti v rozmezí 30 až 60 % (při •to toto··

- 26 toto *· • ·· · · · to to · • · · · to · · ·· to · · ······ • · · ·· • ··· «·· ·· ·· °C) relativní vlhkosti po dobu, která je dostačující pro přeměnu veškerého amorfního podílu. Výhodněji se přeměny přeměnitelného amorfního podílu dosáhne působením atmosféry s obsahem vody odpovídajícím relativní vlhkosti v rozmezí 40 až 60 % (při 25 °C). Tento postup zvláště vhodný v případě, že je použito bezvodé pevné pojivo jako bezvodá laktóza. Doba expozice se může zásadním způsobem měnit se změnou velikosti a hustoty aglomerátů a velikosti povrchu, na který vzdušná vlhkost působí. Tak například vyvolá umístění tenké vrstvy aglomerátů na dno ploché otevřené nádoby podstatně rychlejší celkovou přeměnu než umístění téhož množství aglomerátu do úzké nádoby. V určitých případech je třeba, aby doba expozice byla řádově desítky minut. V jiných případech může být potřebné, aby doba expozice byla jeden nebo dva dny.

Protože je expozice prováděna vlhkým vzduchem o relativní vlhkosti 65 % nebo nižší (při 25 °C) , je poměrně malé riziko příliš dlouhé expozice. Pokud je expozice prováděna po takovou dobu, aby se všechen přeměnitelný amorfní podíl aglomerátů přeměnil na krystalickou fóru, nemá případná dodatečná expozice obecně žádný následek. Při použití vlhkého vzduchu s relativní vlhkostí vyšší než 65% může však vodní pára může působit jako pojivo. Přestože působení vody jako pojivá je dobře známo a může být využíváno, má naprosto negativní vliv na schopnost vytváření frakce jemných částeček, zvláště pokud nastane v kombinaci se základním způsobem spojování částeček popsaným v tomto dokumentu, totiž se spojováním probíhajícím v krystalické fázi. Z tohoto důvodu je žádoucí, aby doba působení vlhkého vzduchu o vysoké relativní vlhkosti na aglomeráty, která by přesáhla dobu nutnou pro úplnou přeměnu byla omezena. Poté co proběhne konverze, nabývají aglomeráty pevnost spojení částeček, která je měřitelně vyšší než pevnost spojení částeček před přeměnou.

Jak bylo již uvedeno, mají získané aglomeráty krystalickou povahu, jsou lehce pohyblivé, mechanicky odolné a nemají sklon •φ φφφφ φφ φφ φ φ φ φ φ φ φ * φφφ φφφ φ φ φ φ φ φ k ulpívání v dávkovačům zařízení. Tyto aglomeráty mohou být skladovány, zpracovány, odměřovány a dávkovány při zachování jejich strukturní celistvosti. Aglomeráty mají rovněž požadovanou velikost a šířku distribuce velikostí. Nejdůležitější však je pravděpodobně skutečnost, že krystalické aglomeráty podle tohoto vynálezu mají dostačující pevnost, umožňující manipulaci s nimi a jejich značné mechanické namáhání. Současně však tyto aglomeráty zůstávají dostatečně měkké, aby byla umožněn jejich dostačující desintegrace během jejich dávkování, a tím aby byla získána frakce dostatečně jemných částeček. Obecně se pevnost těchto aglomerátů pohybuje v rozmezí 50 mg až 5,000 mg a nejvýhodněji v rozmezí mezi 200 mg až 1,500 mg. Odolnost proti rozdrcení byla měřena na přístroji Seiko TMA/SS 120C Thermomechanical Analyzer, vyráběném firmou Seiko Instruments, lne. Tokyo, Japonsko, postupem předepsaným výrobcem tohoto přístroje. Je třeba poznamenat, že pevnost měřená tímto způsobem je ovlivněna kvalitou a množstvím zde dříve popsaných vazeb mezi jednotlivými částečkami krystalické fáze. Naměřená odolnost proti rozdrcení je však rovněž ovlivněna velikostí aglomerátů. Obecně platí, že větší aglomeráty vyžadují k rozdrcení větší sílu než menší částečky.

V případě, že byly aglomeráty připravené postupem popsaným v příkladu 1 dávkovány v dávkách o hmotnosti 100 pg na jednu inhalační dávku za použití práškového inhalátoru, který je popsán v dokumentu WO 94/14492, připsaném Schering Corporation, byla vyvinuta síla dostačující k tomu, aby aglomeráty byly dostatečnou měrou rozrušeny za vzniku požadovaného množství volných částeček léčiva o velikosti 6,8 pg nebo menší. Síla, která musí být vyvinuta při dávkování aglomerátů samozřejmě závisí na pevnosti vnitřních vazeb aglomerátů. Čím vyšší je tato pevnost, tím je třeba použít větší síly, ke získání požadovaného množství frakce dostatečně jemných částeček. Jsou-li aglomeráty podle tohoto vynálezu příliš pevné a stabilní pro určitý druh inhalátorů, je možno je přesto použít v jiných in• ·

9 9* «9 9999

999 * 9 9 9 9 Φ « 9 99 9 « 9 999999 • 999 9 9 9« «9 99 «99 499 9 · · ·

- 28 halátorech, které jsou dostupné na trhu s tím, že při dávkování aglomerátů za pomoci těchto inhalátorů se dosáhne tvorby přijatelného množství frakce dostatečně jemných částeček. Takovými inhalátory jsou mimo jiné shora uvedený inhalátor, vyráběný firmou Schering a dále inhalátory vyráběné firmou Diskhaler (Allen & Hanburys), Accuhaler (Allen & Hanburys), Diskus (Glaxo), Spiros (Důra), Easyhaler (Orion), Cyclohaler (Farmachemie), Cyclovent (Farmachemie), Rotahaler (Glaxo), Spinhalator (Fisons), FlowCaps(Hovione), Turbospin (PH&T),

Turbohaler (Astra), EZ Breath (Norton Healthcare/IVAX), 20 MIAT-HALER (Miat), Pulvinal (Chies7, Ultrahaler (Fisons/ Rhone Poulenc Rorer), MAG-Haler (GGU), Prohaler (Valois), Taifun (Leiras), JAGO DPI (JAGO), M L Laboratories' DPI (M L Laboratories) .

Použitý inhalátor musí být schopen vyvinout sílu dostačující k desintegraci jakýchkoliv používaných aglomerátů na frakci dostatečně jemných částeček. Proto musí být aglomerát s odolností proti rozdrcení 1000 mg , měřenou shora uvedeným způsobem, používán v kombinaci s inhalátorem, který může působit silou dostačující k tomu, aby v každé dávce bylo obsaženo alespoň 10 % frakce jemných částeček, vznikajících z tohoto aglomerátu.

Jak je uvedeno na obr. 1, byly aglomeráty o složení mometason:bezvodá laktóza = 1:5,8 (hmotnostní poměr) vystaveny vlivu vlhkého vzduch o relativní vlhkosti při 25 °C 50 % před přeměnou a po přeměně. Křivka znázorněná nepřerušovanou čárou (I) znázorňuje absorpci vody aglomeráty vystavenými vlivu vzdušné vlhkosti před tím, než se tyto aglomeráty přemění na krystalickou formu. Vlhkost se absorbuje velmi rychle, až rychlost absorbce dosáhne maxima. Zároveň probíhá přeměna na krystalickou formu. V důsledku této přeměny je voda vytlačována a celkový obsah vlhkosti klesá. Ze stejného důvodu, se při vystavení aglomerátů, který mají být přeměněny, působení vlivu vzdušné vlhkosti může dojít k tomu, že tyto aglomeráty absorbují

• · • φ · φφφφ φ · * • φ • φ φ φ φ · φ φ « φ II · Φ malé množství vzdušné vlhkosti, a dále už k absorbování vzdušné vlhkosti nedochází. Viz přerušovanou čáru (11). Obr. 1 mimo jiné znázorňuje výslednou stabilitu aglomerátů, připravených podle tohoto vynálezu.

Zjištění vzrůstající pevnosti spojení částeček v krystalických aglomerátech a použití tohoto jevu jsou významné z několika důvodů. V prvé řadě jsou vzniklé aglomeráty lehce pohyblivé, stabilní, a schopné přiměřené manipulace a balení. Dále se tyto aglomeráty vyznačují dostatečnou homogenitou a vhodnou sypnou hmotností, které umožňují jejich reprodukovatelné plnění do dávkovacího otvoru inhalátoru, zvláště jedná-li se o malé dávky. Tak mohou být tyto krystalické aglomeráty přesněji odměřovány a dávkovány. Toto jasně vyplývá z obr. 2. Pokud byl způsob podle tohoto vynálezu prováděn pouze s laktózou a voda byla přidána k laktóze před aglomerací, ukázalo se, že vzniklé aglomeráty laktózy jsou příliš měkké na to, aby s nimi bylo možno přiměřeným způsobem manipulovat. Při opakovaném dávkování by tedy vznikly významné problémy. Tytéž výsledky byly získány v případě, že před aglomerací byly vystaveny vlivu vlhkosti směsi léčiva a laktózy.

Ve skutečnosti byla při přípravě směsi postupem podle tohoto vynálezu popsaným v Příkladu 1 použita bezvodá laktóza, která již byla podrobena přeměně. Tato skutečnost nebyla v té době známa. Poté co v zápisu o provedení aglomerace nebyly zjištěny požadované výsledky, byly zkoumány příčiny této skutečnosti. Posléze byla zjištěna předchozí přeměna laktózy.

Z toho vyplývá, že je důležité udržovat přeměnitelný amorfní podíl léčiva a pojivá v původním stavu až do té doby, kdy dojde ke zde popsané tvorbě aglomerátů.

Při jiném pokusu, který je rovněž na obr. 2, byly aglomeráty obsahující mometason naplněny do inhalátoru před stabilizací vlhkostí. Konečný produkt nebyl stabilní a jeho dávkování probíhalo neuspokojivým způsobem vzhledem k tomu, že docházelo k vysoké zádrži v nástavci inhalátoru a na jiných místech. Po·· ·* φ · φ · • 9 9 9

999 999 ·

« ♦ Φ · « · té, co tytéž aglomeráty obsahující léčivo byly stabilizovány tím způsobem, že byly vystaveny vlivu vzdušné vlhkosti zde uvedeným způsobem, byly vzniklé aglomeráty tvrdé, snadno pohyblivé a bylo možno s nimi snadno manipulovat. Síla vzájemné přilnavosti částeček vzrostla, což mělo za následek získání vlastností vhodných pro manipulaci. Přitom však tyto aglomeráty zůstaly do té míra měkké, aby z nich mohla vzniknout frakce dostatečně jemných částeček.

Postupy podle tohoto vynálezu se dosahuje vyšší stupeň přesnosti a reprodukovatelnosti dávkování. Jak je zřejmé z Tabulky 1, byly aglomeráty připravené postupy podle tohoto vynálezu naplněny do 10 inhalátorů způsobem popsaným ve shora zmíněném dokumentu WO 94/14492. Tyto inhalátory byly nastaveny tak, aby velikost jedné inhalační dávky byla 100 pg mometasonfuroátu. Hmotnostní poměr mometasonfuroátu k bezvodé laktóze byl 1:5,8 (celkově 680 pg celkový aglomerát) a aglomeráty byly připravovány postupem popsaným v Příkladu 1.

tttt tt · tt * • tt ♦ ♦ tt 9 • tttt • tt

TABULKA 1

Reprodukovatelnost inhalační dávky (emitovaná dávka)

číslo inhalátoru	počáteční dávka (pg) 1. inhalace	střední dávka (pg) 60. inhalace	konečná dávka (pg) 120. inhalace
1	91	101	98
2	91	96	93
3	99	89	90
4	88	100	100
5	105	100	96
6	95	95	96
7	106	106	96
8	92	96	89
9	109	100	93
10	90	95	100
průměr	97	98	95
%CV**	7,9	4,7	4,0

ideální dávka je 100 pg koeficient odchylky

Emitovaná dávka byla stanovena pomocí přístroje Dosage Unit Sampling Apparatus for Dry Powder Inhalators, který byl podobný přístroji popsanému v časopise Farmaceutical Fórum, svazek 20, č. 3, (1994) str. 7494. Emitovaná dávka byla zachycována pomocí separačního nástavce připojeného z jedné strany na filtr ze sintrovaného skla při rychlosti průtoku vzduchu

1/min. po celkovou dobu 4 sekund. Léčivo bylo potom rozpuštěno v rozpouštědla a obvyklým způsobem analyzováno vysokotlakou kapalinovou chromatografii. Z Tabulky 1 je jasně zřej99 : í

9

9 * 9 9 · • 9 9 <

9 9 9 9

9 9 9 9

99 999 9

9

9

99 9

9 mé, že od prvé do sto dvacáté inhalační dávky jsou tyto inhalační dávky velmi reprodukovatelně. Tato reprodukovatelnost dávek opouštějících inhalátor a vstupujících do těla inhalující osoby je podstatně vyšší, než by bylo možno očekávat. Pravděpodobně nejdůležitější je skutečnost, že průměr všech 120 dávek, dávkovaných deseti inhalátory je značně konsistentní. Údaje uvedené v Tabulce 1 rovněž ukazují, že v průběhu dávkování dochází k velmi malým ztrátám materiálu. To znamená, že problémy při dávkování, které nastávají při plnění dávkovacího otvoru, jsou minimalizovány.

Byla rovněž stanovována frakce jemných částeček vznikající z této emitované dávky (jako hmotnostní část celkové dávky vyjádřená v procentech), viz Tabulka 2. Frakce jemných částeček (< 6,8 pm) byla stanovována při průtoku 60 1/min. za užití vícestupňového (pětistupňového) přístroje liquid impinger vyráběného firmou Copley Industries (Nottingham) LTD.

Tabulka 2

Frakce jemných částic (vyjádřená jako procento celkové emitované dávky)

-»	číslo inhalátoru	počáteční dávka 1. inhalace	střední dávka 60. inhalace	konečná dávka 120. inhalace
»	1	28	24	25
	2	19	21	22
	3	27	25	22
	průměr	24	23	23

• · 44 ·♦

4 * ·♦ 4 4 444*

4 · 4 · 4 · · ·

4 <4 4 44 ·44 444 • 444 4· · ·

4· 444 4 4 4 44 44

- 33 Naměřená frakce jemných částeček byla u všech inhalátorů vyšší než 10 % a byla navíc výborně jednotná u všech dávek až do dávky 120.

V jednotlivých stupních vícestupového přístroje pro měření velikosti částic je možno měřit obsah frakcí o určité velikosti částic. Jak je zřejmé z Tabulky 3, existuje značná shoda celkového obsahu frakcí jemných částic, které mají menší velikost než než 13 μπι, menší velikost než 6,8 μπι, menší velikost než 3,1 μπι a menší velikost než 1,7 μπι, mezi dávkou 1 a dávkou 120.

Tabulka 3

velikost částic (μπι)	počáteční dávka* 1. inhalace	střední dávka* 60. inhalace	konečná dávka* 120. inhalace
<13, 0	28	26	26
<6, 8	24	23	23
<3,1	15	16	16
<1,7	7	8	8

*průměry tří stanovení

Jak je konečně zřejmé z obr.3 a 4, jsou aglomeráty podle tohoto vynálezu velmi trvanlivé. Na obr. 4 jsou znázorněny výsledky srovnávacích pokusů. V tomto případě je graficky znázorněna hmotnost skutečně emitované dávky, vyjádřená v procentech dávky, která měla být emitována pro deset inhalátorů z nichž každý emitoval 120 dávek. Těmito použitými inhalátory byly dříve uvedené práškové inhalátory Schering a emi♦ ft ftft ft ftft ft • · ftftftft • ftft ftftft ftftft • ft ftft ftftft ftftft ftft ftft • ft ftft · · ftft · • · · • ♦ ftft * ftft · ·· ftft

- 34 tovanými dávkami byl 100 pg dávky směsi mometasonfuroátu s bezvodou laktózou jako pojivém, vyrobené způsobem popsaným v Přikladu 1. Na obr. 3 jsou znázorněna data pro stejně konstruované inhalátory, které byly podrobeny pádu na tvrdý povrch z výše 122 cm. Ze srovnáni výsledků uvedených na obr. 3 a na obr. 4 vyplývá, že došlo jen k velmi malé změně. .

Tento vynález pomáhá zajistit dosud nedosažený stupeň jednotnosti aglomerátů, který, jak bylo ukázáno, výrazným způsobem snižuje odchylky při dávkováni. Pokud například dochází k působeni vlhkosti před nebo během aglomerace, je tim nastartován proces přeměny pevného pojivá na krystalickou formu. Stupeň tvorby krystalů může být u jednotlivých částeček značně odlišný. V důsledku toho může značnou měrou kolísat s velikosti aglomerátů pevnost vazeb mezi částečkami. Navíc může být zahájen proces rozpouštěni pojivá a tvorby vazeb, které jsou příliš pevné. Tim dochází ke vzniku odchylek ve velikosti dávek v průběhu inhalace a odchylek ve množství frakce uvolněných jemných částeček léčiva. Tento vynález překonává tento problém a umožňuje získávat účinným způsobem aglomeráty, u které je možno snadno způsobem připravovat, skladovat, manipulovat s nimi a aplikovat je.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Aby bylo možno zajistit kvalitu a jednotnost výrobku, je třeba, aby při manipulaci a přípravě aglomerátů podle tohoto vynálezu byly zachovány dále uvedené podmínky, týkající se prostředí, ve kterém je příprava prováděna:

• mikronizace mometasonu a laktózy: 21 ± 2 °C a 20 + 5 *·

9 ♦ 9 • 9 9 9

9«· 999

9

9 ·9

9 %relativní vlhkosti • skladování mikronizované laktózy: 21 ± 2 °C a relativní vlhkost nižší než 15%.

• míšení prášku a aglomerace: 21 ± 2°°C a 20 ± 5 % relativní vlhkosti • konverze práškových aglomerátu: 25° ± 2 °C a 50 ± 5 % relativní vlhkosti

Mísič Patterson-Kelley o tvaru V s tyčovým intensifikátorem se umístí v čisté místnosti s řízenou teplotou 21 °C a s řízenou relativní vlhkostí 20 %. Do tohoto mísiče se naplnění polovina mikronizované bezvodé laktózy. Dále se přidá mikronizovaný bezvodý mometasonfuroát. Potom se přidá zbytek mikronizované bezvodé laktózy.

Mísič se zapne na dobu 5 minut při rychlosti otáčení 24 ot./min. Potom se provádí míšení v tomto mísiči s tyčovým intensifikátorem po dobu 3 minut, po dobu prvé minuty se míchání provádí při rychlosti 9 M/sec.. Postup míšení se potom opakuje.

Z pravé, levé a spodní části mísiče se odeberou vzorky na provádění zkoušek jednotnosti směsi za použití síta pro analýzu vzorků.

K provádění aglomerace této směsi se umístí v čisté místnosti s řízenou teplotou 21 °C a s řízenou relativní vlhkostí 20 % stroj se střásacími síty. Síta o velikosti ok 30 mesh, pánve a zásobníky z nerezové oceli se promyjí 70% alkoholem a vysuší.

Sestaví se kombinace síto/pánev a umístí se na stroj se střásacími síty. Do každé kombinace 30,5 cm síta o velikosti ok 30 mesh s pánví se naplní 200 g směsi bezvodého mometasonu a laktózy v poměru 1:5,8 (léčivo:pojivo). Práškovité směs se rozprostře na sítu tak, že povrch vrstvy směsi leží pod hranou rámu síta. Kombinace síto/pánev se umístí na desku nesoucí síto stroje se setřásacími síty. Na horní síto se umístí kryt z nerezové oceli.

« 0 0 0 0 0 0 0000

000 · · 0000

00 0 ·0 000 000

0000 0 0 00 «« 00 000 000 00 «0

Potom se časovači zařízení nařídí na 10 minut a zařízení se nastaví tak, že vykonává excentrické kruhové vibrace s průměrem excentrické kruhové dráhy 2,54 cm a rychlostí 280 cyklů za minutu. Průchod materiálu přes síto kombinace síto/pánev se podporuje poklepáváním o frekvenci 150 poklepání za minutu. Po ukončení této operace se obsah vícenásobných pánví sjednotí.

Vytvořené aglomeráty se nasypou na síto 20 mesh a toto síto se vystaví mírnému poklepávání. Materiál, který zůstal na tomto sítě 20 mesh se odstraní.

Aglomeráty, které prošly sítem 20 mesh, se skladují ve vhodné nádobě.

Ve stavu vhodném pro přeměnu materiálu se aglomeráty rozprostřou na plochou nádobu z nerezové oceli a umístí se na dobu 24 hodin do čisté místnosti, ve které je udržována teplota na hodnotě 25 °C a relativní vlhkost na hodnotě 50 %. Aglomeráty se potom umístí do vhodné nádoby.

Sypná hmotnost se měří pomocí soupravy Vanderkamp Tap Density Tester set pro jedno poklepání. Distribuce velikostí aglomerátu se určuje pomocí analyzátoru velikosti částeček Malvern 2605L.

Příklad 2:

Způsobem obecně popsaným v Příkladu 1 byly připraveny tři další šarže. Velikost šarží a poměry léčiva k pojivu v jednotlivých šaržích jsou uvedeny dále v Tabulce 4:

·· • · · • ft ftft ftft ftft ft · ft * • · ftftftft • ftft ftftft ftftft • ft ftft • ftft ftftft ftft ftft

Tabulka 4

Reprodukovatelnost aglomerátů mometason - laktóza.

celková hmotnost vzorku (kg)	poměr MMF:laktóza	celková hustota (g/cm3)	průměrná velikost částeček (μπι)	distribuce velikostí částeček maximální velikost částeček v uvedených hmotnostních frakcích (pm)
10 %	50 %	90 %
0,75	1:5,8	0,35	580	420	540	790
9, 60	1:5,8	0,35	540	370	510	740
0, 60	1:19	0,35	570	390	540	770

Jak je zřejmé, byl dosažen vysoký stupen reprodukovatelnosti sypné hmotnosti a distribuce velikosti částeček, přestože byly měněny poměry pojivá a léčivo, jakož i velikosti šarží. Velikost částeček se v tomto případě vztahuje spíše k velikosti aglomerátů, než k velikosti částeček pojivá a/nebo léčiva.

Claims (63)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Způsob výroby aglomerátů sestávající z těchto kroků:

   a) získání částeček alespoň jednoho prvého materiálu a částeček alespoň jednoho pevného pojivá, přičemž buď zmíněný prvý materiál nebo zmíněné pevné pojivo, nebo obě tyto látky, obsahují předem určené množství přeměnitelného amorfního podílu, který je schopen se přeměnit na krystalickou formu, poté co byl vystaven předem zvolenému stimulu, a tento přeměnitelný amorfní podíl je přítomen ve množství, které dostačuje k tomu, aby byla možná tvorba aglomerátů;

   b) aglomerace zmíněných částeček zmíněného prvého materiálu a zmíněného pevného pojivá při zachování zmíněného předem určeného množství přeměnitelného amorfního podílu; a následně

   c) vystavení zmíněného přeměnitelného amorfního podílu obsaženého ve zmíněných aglomerátech působení zmíněného předem zvoleného stimulu, v důsledku kterého dojde k přeměně zmíněného přeměnitelného amorfního podílu na krystalickou formu.
2. 2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že zmíněný prvý materiál obsahuje farmakologicky aktivní látku.
3. 3. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že zmíněná farmakologicky aktivní látka obsahuje alespoň jednu složku zvolenou ze skupiny sestávající z kortikosteroidů, β-agonistů, anticholinergik, leukotrienových antagonistů a inhalovatelných proteinů nebo peptidů.
4. 4. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že zmíněná farmakologicky aktivní látka obsahuje alespoň jednu složku zvolenou ze skupiny sestávající z mometasonfuroátu, beklometason dipropionátu, budesonidu, flutikasonu, • · · 0 9 »

   9 9 0 9

   909 999 dexamethasonu, flunisolidu, triamcinolonu, salbutamolu, albuterolu, terbutalinu, salmeterolu, bitolterolu, ipratropiumbromidu, oxitropiumbromidu, sodné soli kromoglykátu, sodné soli nedokromilu, zafirlukastu, pranlukastu, formoterolu, eformoterolu, bambuterolu, fenoterolu, klenbuterolu, prokaterolu, broxaterolu, (22R) -6oí, 9a-difluoro-ΙΙβ, 21-dihydroxy-16a, 17apropylmethylendioxy-4-pregnen-3,20-dionu, TA-2005, tipredanu, insulinu, interferonů, kalcitoninů; hormonů příštitných tělísek a faktoru stimulujícího růst kolonií granulocytů.
5. 5. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že zmíněná farmakologicky aktivní látka obsahuje mometasonfuroát .
6. 6. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že průměrná velikost zmíněných částeček zmíněné farmakologicky aktivní látky je maximálně 10 pm.
7. 7. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že zmíněné pevné pojivo obsahuje alespoň jednu složku zvolenou ze skupiny sestávající z polyhydroxyaldehydů, polyhydroxyketonů a aminokyselin.
8. 8. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že zmíněné pevné pojivo obsahuje hydratovaný nebo bezvodý sacharid.
9. 9. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že zmíněné pevné pojivo obsahuje bezvodou laktóza nebo hydratovanou laktózu.
10. 10. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že zmíněné pevné pojivo obsahuje bezvodou laktózu.
11. 11. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, zmíněné částečky zmíněného pevného pojivá mají maximální průměr 10 pm.

    44*4 • · * * • 44 • 4 4 4 • · 4 4

    4 · 4 4 ·

    4 4 4

    4 4 4

    444 444

    4 4

    44 44
12. 12. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že zmíněný aglomerát obsahuje mezi 1 až 50 % přeměnitelného amorfního podílu.
13. 13. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že zmíněný aglomerát obsahuje 3 až 30% přeměnitelného amorfního podílu.
14. 14. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že zmíněný aglomerát obsahuje 5 až 25 % přeměnitelného amorfního podílu.
15. 15. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že dále zahrnuje krok spočívající v míšení zmíněných částeček farmakologicky aktivní látky a zmíněného pevného pojivá před zmíněným aglomeračním krokem.
16. 16. Způsob podle nároku 14, vyznačující se tím, že zmíněné částečky farmakologicky aktivní látky a zmíněného pevného pojivá jsou míšeny tak, že se získá v podstatě homogenní směs.
17. 17. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že zmíněné částečky farmakologicky aktivní látky a zmíněného pevného pojivá jsou aglomerovány na pánvi vykonávající excentrický rotační pohyb.
18. 18. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že průměrná velikost zmíněných aglomerátů je 300 až 1000 pm.
19. 19. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že velikost zmíněných aglomeráty se pohybuje v rozmezí 100 až 1500 pm.
20. 20. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že zmíněným předem zvoleným stimulem je atmosférická vlhkost.
21. 21. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že zmíněné pevné pojivo je před krystalizací přechováφφ φφφφ » φ Φ I φφ ΦΦ

    - 41 • φφ φφ φφ φφφφ • φφφφ • φ φφφ φφφ • φ · φ φφ» φφ φφ váno při vlhkosti odpovídající maximálně 25 % relativní vlhkosti měřené při 21°C.
22. 22. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že zmíněné pevné pojivo je před krystalizaci přechováváno při vlhkosti odpovídající maximálně 20 % relativní vlhkosti měřené při 21°C.
23. 23. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že jeho součástí je dále přeměna zmíněného přeměnitelného amorfního podílu zmíněného aglomerátu na krystalickou formu působením atmosféry s obsahem vlhkosti rovným obsahu vlhkosti v atmosféře při relativní vlhkosti 30 až 80 %, měřeno při 25°C, na zmíněné aglomeráty.
24. 24. Způsob podle nároku 23, vyznačující se tím, že zmíněný přeměnitelný amorfní podíl se přemění na krystalickou formu působením atmosféry s obsahem vlhkosti rovným obsahu vlhkosti v atmosféře při relativní vlhkosti 40 až 60 %, měřeno při 25°C, na zmíněné aglomeráty.
25. 25. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že zmíněné částečky zmíněného aglomerátu jsou po přeměně zmíněného amorfního podílu na krystalickou formu pevněji navzájem spojeny než před touto přeměnou.
26. 26. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že zmíněné aglomeráty mají po přeměně zmíněného přeměnitelného amorfního podílu odolnost proti rozdrcení v rozmezí 50 až 5000 mg.
27. 27. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že zmíněné aglomeráty mají po přeměně zmíněného přeměnitelného amorfního podílu odolnost proti rozdrcení v rozmezí 200 až 1500 mg.
28. 28. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že jeho součástí je dále krok předcházející kroku získání zmíněných částeček, při kterém se provádí mikronizace • tt ···· » tt I > tttt « • tt tttt • tt ·· • · · · • tttt · • tttt ··· • tt • tt tttt zmíněného pevného pojivá a/nebo zmíněného prvého materiálu, jejímž účelem je, aby v těchto částečkách vzniklo předem určené množství amorfního podílu.
29. 29. Způsob podle nároku 28, vyznačující se tím, že zmíněné pevné pojivo je mikronizováno tryskovým mletím za použití v podstatě bezvodého plynu.
30. 30. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že zmíněná farmakologicky aktivní látka a zmíněné pevné pojivo jsou míšeny ve hmotnostních poměrech v rozmezí od 1000:1 do 1:1000.
31. 31. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že zmíněná farmakologicky aktivní látka a zmíněné pevné pojivo jsou míšeny ve hmotnostních poměrech v rozmezí od 100:1 do 1:500.
32. 32. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že zmíněná farmakologicky aktivní látka a zmíněné pevné pojivo jsou míšeny ve hmotnostním poměru v rozmezí 100:1 až 1:300.
33. 33. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že zmíněná farmakologicky aktivní látka a zmíněné pevné pojivo jsou aglomerovány v hmotnostním poměru v rozmezí 20:1 až 1:20.
34. 34. Způsob podle nároku 2,vyznačující se tím, že zmíněná farmakologicky aktivní látka a zmíněné pevné pojivo jsou aglomerovány ve hmotnostním poměru v rozmezí 1:3 až 1:10.
35. 35. Produkt připravený způsobem podle nároku 1.
36. 36. Produkt připravený způsobem podle nároku 2.
37. 37. Produkt připravený způsobem podle nároku 3.
38. 38. Způsob výroby aglomerátů obsahujících farmakologicky aktivní látku, sestávající z těchto kroků:

    ·· ···· · • · · ·· • · · · • · ftft · • · · · t «· ·· ··· ·β· ·· ·· • · · · • · · · • ··· ft·· • · ·· ··

    a) získání alespoň jedné farmakologicky aktivní látky s průměrnou velikostí částeček nižší než 10 pm;

    b) získání alespoň jednoho pevného pojivá s průměrnou velikostí částeček 10 pm nebo nižší, alespoň jedné ze zmíněných farmakologicky aktivních látek a zmíněného pevného pojivá s předem určeným množstvím přeměnitelného amorfního podílu, které je dostačující k tomu, aby jeho přeměnnou nastala tvorba aglomerátů;

    c) příprava homogenní směsi zmíněných částeček zmíněné farmakologicky aktivní látky a zmíněného pevného pojivo při zachování zmíněného předem určeného množství přeměnitelného amorfního podílu;

    d) aglomerace zmíněné směsi zmíněných částeček zmíněné farmakologicky aktivní látky a zmíněného pevného pojivá při zachování zmíněného předem určeného množství přeměnitelného amorfního podílu zmíněného pevného pojivá; a

    e) ponechání zmíněného přeměnitelného amorfního podílu zmíněných aglomerátů, aby se přeměnil na krystalickou formu za vzniku

    f) aglomerátů, které jsou lehce pohyblivé, obsahují můstky a jejich pevnost se pohybuje v rozmezí 50 až 5000 mg.
39. 39. Způsob podle nároku 38, vyznačující se tím, že zmíněná farmakologicky aktivní látka obsahuje alespoň jednu složku zvolenou ze skupiny sestávající z kortikosteroidů, β-agonistů, anticholinergik, leukotrienových antagonistů a inhalovatelných proteinů nebo peptidů.
40. 40. Způsob podle nároku 38, vyznačující se tím, že zmíněná farmakologicky aktivní látka obsahuje mometasonfuroát.
41. 41. Způsob podle nároku 38, vyznačující se tím, že zmíněné pevné pojivo obsahuje bezvodou laktózu nebo hydratovanou laktózu.

    • · ··· · · ···· « · ·· · · · ··· ··· ···· ·· ·· ·· ·· ··· ··· ·· ··

    - 44
42. 42. Způsob podle nároku 38, vyznačující se tím, že zmíněný aglomerát obsahuje před přeměnou 1 až 50 % přeměnitelného amorfního podílu.
43. 43. Způsob podle nároku 38, vyznačující se tím, že zmíněný aglomerát obsahuje před přeměnou 3 až 30% přeměnitelného amorfního podílu.
44. 44. Způsob podle nároku 38, vyznačující se tím, že zmíněný aglomerát obsahuje před přeměnou 5 až 25 % přeměnitelného amorfní podílu.
45. 45. Způsob podle nároku 38, vyznačující se tím, že zmíněné aglomeráty mají pevnost v rozmezí 200 až 1500 mg.
46. 46. Léková forma farmakologicky aktivní látky vhodná pro aplikaci léku perorálním inhalačním způsobem sestávající v podstatě z aglomerátů částeček farmakologicky aktivní látky a částeček krystalického pevného pojivá, přičemž zmíněné částečky mají maximální průměrnou velikost 10 pm a hmotnostní poměr jejich složek se pohybuje v rozmezí 100:1 až 1:500, a zmíněné aglomeráty mají průměrnou velikost v rozmezí 400 až 700 pm, sypnou hmotnost v rozmezí 0,2 až 0,4 g/cm³ a odolnost proti rozdrcení v rozmezí 200 až 1500 mg.
47. 47. Léková forma podle nároku 46, vyznačuj ící se t í m, že zmíněné krystalické pevné pojivo obsahuje laktózu.
48. 48. Léková forma podle nároku 47, vyznačuj ící se t í m, že zmíněná krystalická laktóza obsahuje bezvodou laktózu.
49. 49. Léková forma podle nároku 46, vyznačuj ící se t í m, že zmíněné aglomeráty mají sypnou hmotnost v rozmezí 0,29 až 0,38 g/cm³.
50. 50. Léková forma podle nároku 46, vyznačující se t í m, že součástí zmíněné farmakologicky aktivní látky • · je alespoň jedna složka zvolená ze skupiny sestávající z kortikosteroidů, β-agonistů, anticholinergik, leukotrienových antagonistů a inhalovatelných proteinů nebo peptidů.
51. 51. Léková forma podle nároku 46, vyznačující se t í m, že zmíněná farmakologicky aktivní látka obsahuje alespoň jednu složku zvolenou ze skupiny sestávající z mometasonfuroátu, beklomethasondipropionátu, budesonidu, flutikasonu, dexamethasonu, flunisolidu, triamcinolonu, salbutamolu, albuterolu, terbutalinu, salmeterolu, bitolterolu, ipratropiumbromidu, oxitropiumbromidu, sodné soli kromoglykátu; sodné soli nedokromilu, zafirlukastu, pranlukastu, formoterolu, eformoterolu, bambuterolu, fenoterolu, klenbuterolu, prokaterolu, broxaterolu, (22R)-6a,9a-difluoro-lip,21dihydroxy-16a,17a-propylmethylendioxy-4-pregnen-3,20-dionu, TA-2005, tipredanu, insulinu, interferonů, kalcitoninů; hormonů příštitných tělísek a faktoru stimulujícího růst kolonií granulocytů.
52. 52. Léková forma podle nároku 46, vyznačuj ící se t í m, že zmíněný aglomerát neobsahuje jiné pojivo než zmíněné pevné pojivo.
53. 53. Aglomerátový meziprodukt vhodný pro výrobu lehce pohyblivých krystalických aglomerátových lékových forem farmakologicky aktivní látky, vhodný pro aplikace léku perorálním nebo nazálním inhalačním způsobem, vyznačující se tím, že tento aglomerátový meziprodukt obsahuje částečky zmíněné farmakologicky aktivní látky a částečky pevného pojivá, přičemž částečky zmíněné farmakologicky aktivní látky nebo částečky zmíněného pevného pojivá obsahují předem určené množství přeměnitelného amorfního podílu, který dostačuje k tomu, aby působením vlhkosti došlo k vytvoření krystalických aglomerátů, zmíněné částečky zmíněné farmakologicky aktivní látky a zmíněné částečky zmíněného pevného pojivá mají maximální prů► · · ·

    4 444 44« • «

    4 · · · měrnou velikost 10 pm a hmotnostní poměr těchto částeček je v rozmezí 1000:1 až 1:1000.
54. 54. Aglomerátový meziprodukt podle nároku 53 vyznačující se tím, že průměrná velikost jeho částic je rozmezí 300 až 1000 pm a jeho sypná hmotnost je v rozmezí 0,2 až 0,4 g/cm³.
55. 55. Aglomerátový meziprodukt podle nároku 53, vyznačující se tím, že zmíněnou laktózou je bezvodá laktóza .
56. 56. Léková forma podle nároku 53, vyznačuj ící se t í m, že její sypná hmotnost je v rozmezí 0,29 až 0,38 g/cm3.
57. 57. Aglomerátový meziprodukt podle nároku 53, vyznačující se tím, že průměrná velikost jeho částic je v rozmezí 400 až 700 pm.
58. 58. Aglomerátový meziprodukt podle nároku 53, vyznačující se tím, že zmíněná farmakologicky aktivní látka obsahuje alespoň jednu složku zvolenou ze skupiny sestávající z kortikosteroidů, β-agonistů, anticholinergik, leukotrienových antagonistů a inhalovatelných proteinů nebo peptidů.
59. 59. Aglomerátový meziprodukt podle nároku 53, vyznačující se tím, že zmíněná farmakologicky aktivní látka obsahuje alespoň jednu složku zvolenou ze skupiny sestávající z mometasonfuroátu, beklometasonu dipropionátu, budesonidu, flutikasonu, dexamethasonu, flunisolidu, triamcinolonu, salbutamolu, albuterolu, terbutalinu, salmeterolu, bitolterolu, ipratropiumbromidu, oxitropiumbromidu, sodium sodné soli kromoglykátu, sodné soli nedokromilu, zafirlukastu, pranlukastu, formoterolu, eformoterolu, bambuterolu, fenoterolu, klenbuterolu, prokaterolu, broxaterolu, (22R)-6oí, 9oí-difluoro11β, 21-dihydroxy-16a, 17oí-propylmethylendioxy-4-pregnen-3,20dionu, TA-2005, tipredanu, insulinu, interferonů, kalcitoninů;

    - 47 • · · · • · · · • · · · · · · • · • · · · · hormonů příštítných tělísek a faktoru stimulujícího růst kolonií granulocytů.
60. 60. Aglomerátový meziprodukt podle nároku 63, vyznačující se tím, že obsah přeměnitelného amorfního podílu v tomto meziproduktu je v rozmezí 1 až 50 hmotn.%.
61. 61. Dávkovači systém sestávající z:

    a) inhalátoru, jehož součástmi jsou rezervoár sloužící k uložení takového množství farmakologicky aktivní látky ve formě krystalického aglomerátů, které dostačuje ke získání většího množství jednotlivých dávek této látky, dávkovači zařízení sloužící k odměření předem určeného množství zmíněné farmakologicky aktivní látky uložené ve zmíněném rezervoáru, nástavce složícího k převodu zmíněné farmakologicky aktivní látky ze zmíněného dávkovacího zařízení do úst nebo nosu nemocného a z

    b) takového množství farmakologicky aktivní látky, které dostačuje ke získání většího množství jednotlivých dávek této aktivní látky, přičemž zmíněná farmakologicky aktivní látka, která je obsažena ve zmíněném rezervoáru, existuje ve formě aglomerátů částeček této látky a částeček krystalického pojivá, tvořených zmíněnými částečkami o maximální průměrné velikosti 10 pm, jejichž hmotnostní poměr je v rozmezí 1000:1 až 1:1000, tyto aglomeráty mají průměrnou velikost v rozmezí 300 a 1000 pm a sypnou hmotnost v rozmezí 0,2 až 0,4 g/cm³ a jsou-li tyto aglomeráty a dávkovány ve zmíněném inhalátoru při rychlosti proudu inhalovaného vzduchu 60 1/min., jsou schopny produkovat alespoň desetiprocentní frakci jemných částeček.
62. 62. Dávkovači systém podle nároku 61, vyznačující se t i m, že zmíněné krystalické aglomeráty mají pevnost v rozmezí 50 mg až 5000 mg a tím, že že zmíněný inhalátor je konstruován tak, že působí na aglomerovanou farmakologicky • · · · • · · · ·· · ··· • · • · ··

    - 48 aktivní látku silou, která dostačuje k tomu, aby při rychlosti proudu inhalovaného vzduchu 60 1/min. vznikla alespoň desetiprocentní frakce jemných částeček.
63. 63. Dávkovači systém podle nároku 61, vyznačující se t í m, že pevnost zmíněných krystalických aglomerátů se pohybuje v rozmezí 200 mg až 1,500 mg a tím, že zmíněný inhalátor je konstruován tak, že působí na zmíněnou aglomerovanou farmakologický aktivní látku silou, která dostačuje k tomu, aby při rychlosti proudu inhalovaného vzduchu

    60 1/min. vznikla alespoň desetiprocentní frakce jemných čás!

    teček.