CZ315198A3

CZ315198A3 - Nové substituované [2-(1-piperazinyl)ethoxy]methylové sloučeniny

Info

Publication number: CZ315198A3
Application number: CZ983151A
Authority: CZ
Inventors: Guy Duchene; Michel Deleers; Guy Bodson; Genevieve Motte; Francoise Lurquin
Original assignee: Ucb S. A.
Priority date: 1996-04-10
Filing date: 1997-03-28
Publication date: 1999-03-17
Also published as: ZA972973B; PL329307A1; AR006761A1; EA199800879A1; NZ332057A; US6255487B1; JP2000508634A; WO1997037982A1; BR9708763A; PL188819B1; US6140501A; HU225478B1; EP0927173B1; CN1215395A; NO984738D0; CN1072661C; DE69713352T2; HK1018779A1; ATE219067T1; MY118237A

Description

Oblast techniky

Vynález se týká nových substituovaných [2—(1— piperazinyl)ethoxy]methylových sloučenin.

Dosavadní stav techniky

Dihydrochlorid 2-[2-[4-[(4-chlorfenyl)fenylmethyl]-1piperazinyl]ethoxy]octové kyseliny, produkt který je znám pod obvyklým mezinárodním jménem cetirizin, je popsán v kanadském patentu 1,199,918 a byl představen jako lék pro léčení alergických syndromů, například chronické a akutní alergické rinitidy, alergické konjunktivitidy, svědění, kopřivky a podobně. Při terapeutické aplikaci se ukázalo, že tento produkt je pozoruhodným způsobem prostý vedlejších účinků na centrální nervový systém, jako jsou ospalost, snížená duševní výkonnost a podobně, (viz D.P. TASHKIN a kol., Annals of Allergy, Part II, 59,(1987),49-52, stejně tak jako F.M. GENGO a kol., Annals of Allergy, Part II, 59,(1987),53-57).

Dihydrochlorid 2-[2-[4-[bis(4-fluorofenyl)methyl]-1-piperazinyl] ethoxy] octové kyseliny je také znám pod obvyklým mezinárodním názvem efletirizin. Použití efletirizinu pro léčení rinitidy' nebo rino-konjunktivitidy alergického původu bylo navrženo v několika nedávných zprávách (51st Annual Meeting nebo American Academy of Allergy and Immunology, přetištěno v J. Allergy Clin. Immunol., 95/1 (1995), part 2, Abstract 229 a XVth Congress of Allergology and Clinical Immunology, přetištěno v Allergy & Clin. Immunol. News, (1994) suppl. No. 2, abstracts • ·

428, 1136, 1496 and 1864). Tyto zprávy naznačují, že intranasální podávání efletirizinu může přinést účinné léčení rinitidy nebo rino-konjunktivitidy alergického původu.

Kanadský patent 1,199,918, znějící na jméno přihlašovatele, popisuje syntézu 2-[2-[4-[(4-chlorfenyl)fenylmethyl]-1piperazinyl]ethoxy]octové kyseliny a jejího dihydrochloridu.

Kanadský patent 1,320,732, podaný jménem téhož přihlašovatele, podává alternativní cestu syntézy pro přípravu 2—[2—[4—[(4— chlorfenyl)fenylmethyl]-1-piperazinyl]-ethoxy]octové kyseliny a jejího dihydrochloridu.

Podle tohoto patentu je 2-[2-[4-[(4-chlorfenyl)fenylmethyl]-1piperazinyl]ethoxy]octová kyselina a její dihydrochlorid připraven způsobem, který je charakterizován tím, že 2—[4—[(4— chlorfenyl)fenylmethyl]-1-piperazinyl]ethanol je sloučen s haloacetátem alkalického kovu v přítomnosti alkoxidu alkalického kovu a tím, že sůl alkalického kovu, která je takto získána je přeměněna na odpovídající kyselinu a ta, pokud je to žádoucí na její dihydrochlorid.

Uváží-li se rostoucí terapeutická hodnota cetirizinu a sloučenin podobné struktury, přihlašovatel si stanovil cíl a podnikl příslušné výzkumné studie pro nalezení nových cest syntézy 2-[2[4-[(4-chlorfenyl)fenylmethyl]-1-piperazinyl]ethoxy]octové kyseliny a jejích farmaceuticky přijatelných solí, které by umožnily získat tuto sloučeninu z nových a/nebo snadno dostupných reagentů a která by navíc poskytla tuto sloučeninu s dostatečnou čistotou a s ekonomicky přijatelným výtěžkem. Navíc, s cílem zjednodušení průmyslového provedení způsobu si přihlašovatel položil jako cíl vyvinout způsob syntézy, který by

měl méně kroků něž známý způsob.

S uvážením terapeutické hodnoty dalších sloučenin obecného vzorce II, jako je například efletirizin, by bylo výhodné, kdyby tyto další sloučeniny mohly být připraveny v zásadě podobným způsobem.

V důsledku toho bylo nutné nalézt prekurzory, kteří by na jedné straně mohli být sami připraveni snadno a ekonomicky a na druhé straně by mohli být přeměněni snadno a s vysokým výtěžkem na sloučeniny obecného vzorce II.

Skupina sloučenin, substituované [2—(l— piperazinyl)ethoxy]methylové sloučeniny podle předloženého vynálezu, vyhovuje plně těmto cílům.

Podstata vynálezu

Předložený vynález se týká nových sloučenin, substituovaných [2(1-piperazinyl)ethoxy]methylových sloučenin obecného vzorce I

N N—CHz-CftrO

V_/ ²

CHj-Rj (i) ve kterém

Ri představuje skupinu představuje alkalický který obsahuje od 1 do

-CONH₂, -CN, -COOH, -COOM nebo -COOR₃, M kov a R₃ představuje alkylový radikál 4 uhlíkových atomů; a • · • · ·

R₂ představuje atom vodíku nebo skupinu -COR4 nebo -R₅, kde R4 je zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny -0R₆ nebo -R₇, kde

R₅ představuje allylový nebo alkylarylový radikál,

R6 představuje obsahuje od 1 alkylarylový alkylhaloarylový přímý nebo rozvětvený alkylový radikál který do 4 uhlíkových atomů, haloalkylový radikál, radikál, alkylnitroarylový radikál nebo radikál a

R₇ představuje haloalkylový radikál, dále se týká způsobu přípravy těchto sloučenin a jejich použití pro přípravu sloučenin obecného vzorce II

ve kterém

Ri má stejný význam jako v obecném vzorci I a Xi a X₂ nezávisle na sobě představují atom vodíku, atom fluoru, atom chlóru nebo atom brómu. V případě, že R_x představuje skupinu -COOH a X_xpředstavuje atom chlóru v poloze 4 a X₂ představuje atom vodíku, sloučenina obecného vzorce II je 2—[2—[4—[(4 — chlorfenyl)fenylmethyl]-1-piperazinyl]ethoxy]-octová kyselina obecného vzorce III

Cl

V případě, že R_T představuje skupinu -CONH₂, -CN, -COOM nebo COOR₃, M představuje alkalický kov a R₃ představuje alkylový radikál, který obsahuje od 1 do 4 uhlíkových atomů a X₃představuje atom chlóru v poloze 4 a X₂ atom vodíku, sloučeniny obecného vzorce II jsou cenné meziprodukty pro přípravu 2—[2—[4 — [(4-chlorfenyl)fenylmethyl]-1-piperazinyl]ethoxy]octové kyselina obecného vzorce III, stejně tak jako jejích farmaceuticky přijatelných solí.

Dihydrochlorid 2-[2-[4-[(4-chlorfenyl)fenylmethyl]-1piperazinyl]ethoxy]octové kyseliny, produkt který je také znám pod obvyklým mezinárodním jménem cetirizin, je popsán v kanadském patentu 1,199,918 a byl představen jako lék pro léčení alergických syndromů, například chronické a akutní alergické rinitidy, alergické konjunktivitidy, svědění, kopřivky a podobně. Při terapeutické aplikaci se ukázalo, že tento produkt je pozoruhodným způsobem prostý vedlejších účinků na centrální nervový systém, jako jsou ospalost, snížená duševní výkonnost a podobně, (viz D.P. TASHKIN a kol., Annals of Allergy, Part II,

59,(1987),49-52, stejně tak jako F.M. GENGO a kol., Annals of

Allergy, Part II, 59,(1987),53-57).

V případě, že Ri představuje skupinu -COOH a Χχ a X₂ každý představují atom fluoru v poloze 4, sloučenina obecného vzorce II je 2-[2-[4-[bis(4-fluorofenyl)methyl]-1-piperazinyl]ethoxy]octová kyselina obecného vzorce IV //

CH-N \

N—CH-CH-0 /

\\ // (IV)

V případě, že R_x představuje skupinu -CONH₂, -CN, -COOM nebo COOR₃, M představuje alkalický kov a R₃ představuje alkylový radikál, který obsahuje od 1 do 4 uhlíkových atomů a Χχ a X₂každý představují atom fluoru v poloze 4, sloučeniny obecného vzorce II jsou cenné meziprodukty pro přípravu 2—[2—[4—[bis(4— fluorofenyl)methyl]-1-piperazinyl]ethoxy]octové kyselina obecného vzorce IV stejně tak jako jejích farmaceuticky přijatelných solí.

Dihydrochlorid 2-[2-[4-[bis(4-fluorofenyl)methyl]-1-piperazinyl] ethoxy] octové kyseliny je také znám pod obvyklým mezinárodním názvem efletirizin. Použití efletirizinu pro léčení rinitidy nebo rino-konjunktivitidy alergického původu bylo navrženo v několika nedávných zprávách (51st Annual Meeting nebo American Academy of Allergy and Immunology, přetištěno v J. Allergy Clin. Immunol., 95/1 (1995), part 2, Abstract 229 a XVth Congress of Allergology and Clinical Immunology, přetištěno v Allergy & Clin. Immunol. News, (1994) suppl. No. 2, abstracts 428, 1136, 1496 and 1864). Tyto zprávy naznačují, že intranasální podávání efletirizinu může přinést účinné léčení rinitidy nebo rino- konjunktivitidy alergického původu.

Kanadský patent 1,199,918, znějící na jméno přihlašovatele, popisuje syntézu 2-[2-[4-[(4-chlorfenyl)fenylmethyl]-1piperazinyl]ethoxy]octové kyseliny a jejího dihydrochloridu. V této syntéze je výchozím materiálem l—[(4— chlorfenyl)fenylmethyl]piperazin, který může být sloučen s (2chloroethoxy)acetátem methylu nebo 2-(2-chloroethoxy)acetamidem aby vytvořil 2-[2-[4-[(4-chlorfenyl)fenylmethyl]-1piperazinyl]ethoxy]acetát methylu (sloučeninu obecného vzorce II s Ri = -COOCH3, Xi= -Cl (poloha 4) a X₂ = -H) nebo 2-[2-[4-[(4chlorfenyl)fenylmethyl]-1-piperazinyl]ethoxy]acetamid (sloučeninu obecného vzorce II s Ri = -CONH₂, Xi = -Cl (poloha 4) a X₂ = -H) . Tento methylester stejně tak jako tento acetamid mohou potom být podrobeny hydrolýze anorganickou bází (hydroxid draselný nebo sodný) aby se vytvořila sodná nebo draselná sůl, která je ihned přeměněna na cetirizin a jeho dihydrochlorid.

Kanadský patent 1,320,732, podaný jménem téhož přihlašovatele, podává alternativní cestu syntézy pro přípravu 2-[2-[4-[(4- 8 φ · · · · · • · · · · · φ φφφφ φ · φ φ φ φφφ φ φφφφ φ φ φ φ φ φ φ φ · chlorfenyl)fenylmethyl]-1-piperazinyl]-ethoxy]octové kyseliny a jejího dihydrochloridu.

Podle tohoto patentu je 2-[2-[4-[(4-chlorfenyl)fenylmethyl]-1piperazinyl]ethoxy]octová kyselina a její dihydrochlorid připraven způsobem, který je charakterizován tím, že 2-[4-[(4chlorfenyl)fenylmethyl]-1-piperazinyl]ethanol je sloučen s haloacetátem alkalického kovu v přítomnosti alkoxidu alkalického kovu a tím, že sůl alkalického kovu, která je takto získána je přeměněna na odpovídající kyselinu a ta, pokud je to žádoucí na její dihydrochlorid.

Kanadský patent 1,317,300, podaný jménem téhož přihlašovatele, podává další způsob syntézy, který umožňuje připravit 2-[2-[4[(4-chlorfenyl)fenylmethyl]-1-pipera-zinyl]ethoxy]octovou kyselinu a její dihydrochlorid.

Podle tohoto patentu jsou 2-[2-[4-[ (4-chlorfenyl)fenylmethyl]-1piperazinyl]ethoxy]octová kyselina a její dihydrochlorid připraveny způsobem, ve kterém je 2—[2—[4—[(4— chlorfenyl)fenylmethyl]-1-piperazinyl]ethoxy]-aeetonitril (sloučenina obecného vzorce II s Ri = -CN, Χχ = -Cl (poloha 4) a X₂ = -H) hydrolyzován ve vodném, alkoholickém nebo vodnémalkoholickém prostředí a s bází nebo s kyselinou a takto získaná kyselina je přeměněna, pokud je to žádoucí, na její dihydrochlorid.

2-j2-[4-[(4-chlorfenyl)fenylmethyl]-1-piperazinyl]ethoxy]aeetonitril, použitý jako výchozí materiál, je získán tím, že se nechá reagovat 1-[(4-chlorfenyl)fenylmethyl]piperazin s 2haloethoxyacetonitriím.

9

Tato reakce je prováděna v přítomnosti akceptoru kyseliny jako je uhličitan alkalického kovu a popřípadě v přítomnosti malého množství jodidu alkalického kovu pro urychlení reakce, v inertním organickém rozpouštědle jako je alkohol (například nbutanol a podobně), výhodně při teplotě v oblasti teploty zpětného toku.

Uváží-li se rostoucí terapeutická hodnota cetirizinu a sloučenin podobné struktury, přihlašovatel si stanovil cíl a podnikl příslušné výzkumné studie pro nalezení nových cest syntézy 2-[2[4- [ (4-chlorfenyl)fenylmethyl]-1-piperazinyl] ethoxy]octové kyseliny a jejích farmaceuticky přijatelných solí, které . by umožnily získat tuto sloučeninu z nových a/nebo snadno dostupných reagentů a která by navíc poskytla tuto sloučeninu s dostatečnou čistotou a s ekonomicky přijatelným výtěžkem. Navíc, s cílem zjednodušení průmyslového provedení způsobu si přihlašovatel položil jako cíl vyvinout způsob syntézy, který by měl méně kroků něž známý způsob.

Navíc, s uvážením terapeutické hodnoty dalších sloučenin obecného vzorce II, jako je například efletirizin, by bylo výhodné, kdyby tyto další sloučeniny mohly být připraveny v zásadě podobným způsobem.

Přihlašovatel objevil, že jistá skupina sloučenin, substituované [2-(1-piperazinyl)ethoxy]methylové sloučeniny, vyhovuje plně

těmto cílům.

Předmětem předloženého vynálezu jsou tedy jako nové sloučeniny substituované [2-(1-piperazinyl)ethoxy]methylové sloučeniny obecného vzorce I zO

Rr N N—CH—CH~0—CH-R \_7 a 2 (I) ve kterém

Ri představuje skupinu -CONH₂, -CN, -COOH, -COOM nebo -COOR₃, M představuje alkalický kov a R₃ představuje alkylový radikál, který obsahuje od 1 do 4 uhlíkových atomů; a

R₂ představuje atom vodíku nebo skupinu -COR₄ nebo -R₅, kde R₄ je zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny -OR₆ nebo -R₇, kde

R₅ představuje allylový nebo alkylarylový radikál,

Rg představuje obsahuje od 1 alkylarylový alkylhaloarylový přímý nebo rozvětvený alkylový radikál který do 4 uhlíkových atomů, haloalkylový radikál, radikál, alkylnitroarylový radikál nebo radikál a

R₇ představuje haloalkylový radikál.

Tyto sloučeniny mohou být snadno získány reakcí piperazinu obecného vzorce V

R;-Ν NH v_y ve kterém R₂ představuje atom vodíku nebo skupinu -COR₄ nebo -R₅, kde R₄ je zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny -0R₆ nebo -R₇, kde

R₅ představuje allylový nebo alkylarylový radikál,

R₆ představuje přímý nebo rozvětvený alkylový radikál, který obsahuje od 1 do 4 uhlíkových atomů, haloalkylový radikál, alkylarylový radikál, alkylnitroarylový radikál nebo alkylhaloarylový radikál a

R₇ představuje haloalkyl, se substituovaným [2-haloethoxy]methylem obecného vzorce VI

X-CH^-CH-0—CH~R₁ (ví) ve kterém R_x představuje skupinu -CONH₂, -CN, -COOH, -COOM nebo COOR3, M představuje alkalický kov a R3 představuje alkylový radikál, který obsahuje od 1 do 4 uhlíkových atomů a X představuje atom halogenu. Obvykle je použita sloučenina obecného vzorce VI, ve kterém X představuje atom chlóru nebo atom jódu, ale tato reakce může také být prováděna s odpovídajícím bromidem. Bylo pozorováno, že pokud X představuje atom jódu, je výhodné pracovat při značně nízkých teplotách (pod 40 °C) a po relativně krátkou dobu (například 2 hodiny).

Tato reakce je obecně prováděna zahříváním na teplotu v rozmezí od 30 °C do 180 °C po dobu několika hodin v rozpouštědle, zvoleném ze souboru, zahrnujícího alifatické alkoholy, alifatické ketony (například methylethylketon) , aromatické uhlovodíky (například toluen nebo xylen) nebo alternativně ve vodě a v přítomnosti akceptoru kyseliny jako je ternární organická báze (například triethylamin) nebo anorganická báze (například uhličitan sodný). piperazinu (více než tři

Pokud je použit velký přebytek ekvivalenty vzhledem k [2haloethoxy]methylu), piperazin sám působí jako akceptor kyseliny a není nutné přidávat další akceptor kyseliny. Výhodně může být piperazin a jeho dihydrochlorid použit v ekvivalentním množství.

Obecně je pro přípravu substituované [2-(1-piperazinyl)ethoxy]methylové sloučeniny podle vynálezu výhodné, ze zřejmého důvodu jednoduchosti, použít piperazin obecného vzorce V ve kterém R₂ představuje atom vodíku. Může se nicméně ukázat užitečným chránit jednu z aminových funkcí piperazinu v průběhu této reakce obvyklou ochrannou skupinou pro tuto funkci s cílem zabránit, aby piperazin reagoval dvakrát se sloučeninou obecného vzorce VI.

Jako ochranná skupina pro aminovou funkci může být použita libovolná ochranná skupina, známá odborníkům v oboru.

Pro tento účel je možné zvolit ochrannou skupinu, která po vytvoření sloučeniny obecného vzorce I může být selektivně odštěpena postupem podle následujícího schématu:

·· fefe • ·

/“λ

R;-N N-CH-CH-0—CHr-R.

² \_/ 22 2

HN N—CHr-CH-0—CH—R,

Ochranné skupiny, které jsou mimořádně vhodné pro tento účel jsou například haloalkylový, alkylhaloarylový, alkylarylový, alkylnitroarylový nebo alkylhaloarylový karbaminan, amidy jako je trifluoroacetamid nebo alternativně terciální aminy, jako jsou N-allylaminy nebo N-alkylarylaminy.

Při použití těchto skupin může být reakce deprotekce aminové funkce piperazinu prováděna prostým zahřátím, katalytickou hydrogenací nebo hydrolýzou pomocí báze nebo kyseliny použitím technik, které jsou dobře známy odborníkům v tomto oboru.

V jedné variantě provedení může být jako ochranná skupina pro aminovovou funkci zvolena taková skupina, která může být odštěpena za takových podmínek, že v případě, že Ri představuje sjcupinu -CONH₂, -CN, -COOM nebo -COOR₃, M představuje alkalický kov a R₃ představuje alkylový radikál, který obsahuje od 1 do 4 uhlíkových atomů, je současně s reakcí deprotekce aminové funkce skupina Ri přeměněna na skupinu -COOH a v případě, že R_xpředstavuje skupinu -COOH, tato -COOH skupina je uchovávána v průběhu deprotekce aminové funkce.

- 14 Tato reakce je prováděna podle následující rovnice:

Λ~\

R;-Ν N-CHr-CHr-0—CH_rR₁ ² ξ_/ ^{2 2 2 1}

O

HN N—CHr-CHr-O—CH;—COOH v_/

Ochranné skupiny, které jsou v tomto případě obzvláště vhodné, jsou například alkylkarbaminanové skupiny.

Při použití takových karboxylovaných skupin může být aminová funkce piperazinu zbavena ochrany zahříváním po dobu několika hodin v alkoholickém nebo vodném prostředí v přítomnosti anorganické báze nebo jakýmkoli jiným obvyklým způsobem, známým odborníkům v oboru.

Ve dvou předchozích rovnicích

Rx představuje skupinu -CONH₂, -CN, -COOH, -COOM nebo -COOR₃, M představuje alkalický kov a R₃ představuje aikylový radikál, který obsahuje od 1 do 4 uhlíkových atomů; a

R₂ představuje atom vodíku nebo skupinu -COR₄ nebo -R₅, kde R₄ je zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny -ORg nebo -R₇, kde

R₅ představuje allylový nebo alkylarylový radikál,

I ·· • · • ···

R₇ představuje haloalkylový radikál.

Substituované [2-(1-piperazinyl)ethoxy]methylové sloučeniny obecného vzorce I takto připravené jsou cenné hlavně jako prekurzory pro přípravu sloučeniny obecného vzorce II (nebo sloučeniny obecného vzorce III a IV v případě, že Ri představuje skupinu -COOH), které mohou být takto připraveny v dostatečné čistotě, s ekonomicky přijatelným výtěžkem, s menším počtem kroků a vycházejíce z téhož prekurzoru, což představuje významnou výhodu, která zjednodušuje průmyslový způsob výroby a snižuje výrobní náklady.

V důsledku toho se předložený vynález také týká přípravy sloučenin obecného vzorce II (nebo sloučenin obecného vzorce III a IV v případě, že Ri představuje skupinu -COOH) reakcí sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R₂ představuje atom vodíku, s difenylmethylhalidem obecného vzorce VII podle následující rovnice:

• 9 99

9 9 9

X,

CH—X' + HN\ ^N// (VII)

X·,

-CH-CH^-0—CH^-R₁ (I) \\ // /^_\ CH-N N\_/

-CH^-CH₂-0-CH£-R₁ x;

// (II) or (III) or (IV) ve které

X' představuje atom halogenu zvoleného ze souboru, zahrnujícího atom chlóru, atom brómu a atom jódu, ·· • ·

Xi a X₂ nezávisle na sobě představují atom vodíku, atom fluoru, atom chlóru nebo atom brómu.

Tato reakce je prováděna tím, že se nechá reagovat difenylmethylhalid obecného vzorce VI se sloučeninou obecného vzorce I v molárním poměru od 4:1 do 1:4 po dobu od několika minut do několika hodin při teplotě od asi 60 °C do asi 160 °C, v inertním rozpouštědle zvoleném ze souboru, zahrnujícího alifatické alkoholy, alifatické ketony (například methylethylketon, aromatické uhlovodíky (například toluen nebo xylen), alifatické nitrily (například acetonitril). Je popřípadě možné provádět reakci v přítomnosti kyselého akceptoru jako je terciální organická báze (například triethylamin) nebo anorganická báze (například uhličitan sodný). Tato reakce může být popřípadě prováděna v přítomnosti jodidu alkalického kovu.

Jak bylo ukázáno výše, sloučeniny obecného vzorce II (ve kterém Ri představuje skupinu -CONH₂, -CN, -COOM nebo -COOR₃, M představuje alkalický kov a R₃ představuje alkylový radikál, který obsahuje od 1 do 4 uhlíkových atomů, Xi představuje atom chlóru v poloze 4 a X₂ atom vodíku) jsou již známy a jejich přeměna na 2-[2-[4-[ (4-chlorfenyl)fenylmethyl]-1piperazinyl]ethoxy]octovou kyselinu obecného vzorce III byla již popsána ve vodném, alkoholickém nebo vodném-alkoholickém prostředí a s bází nebo s kyselinou. Navíc sloučenina obecného vzorce II, ve kterém R_x představuje skupinu -COOH a X! představuje atom chlóru v poloze 4 a X₂ atom vodíku, je 2—[2—[4— [(4-chlorfenyl)fenylmethyl]-1-piperazinyl]ethoxy]octová kyselina obecného vzorce III.

• * · • 4 4

4 ·· · · 4

4 4 4

444 444 • 4

Proto je referencí pro následnou konverzi 2—[2—[4—[ (4 — chlorfenyl)fenylmethyl]-1-piperazinyl]ethoxy]acetátu alkylu (sloučenina obecného vzorce II ve kterém Ri = -COOR3, X_x - -Cl v poloze 4 a X₂ = -H) nebo

2-[2-[4-[(4-chlorfenyl)fenylmethyl]-1-piperazinyl]ethoxy]acetamidu (sloučenina obecného vzorce II ve kterém Ri = -CONH₂, X_x = -Cl v poloze 4 a X₂ = -H) na 2—[2—[4—[ (4 — chlorfenyl)fenylmethyl]-1-piperazinyl]ethoxy]octovou kyselinu obecného vzorce III, kanadský patent 1,199,918 a pro konverzi 2[2- [4-[(4-chlorfenyl)fenylmethyl]-1piperazinyl]ethoxy]acetonitrilu (sloučenina obecného vzorce II ve kterém R_x = -CN, X_x = -Cl v poloze 4 a X₂ = -Η), je referencí kanadský patent 1,317,300.

Pro konverzi dalších sloučenin obecného vzorce II je způsob prováděn analogicky.

Příklady provedení vynálezu

Příklady které následují ilustrují vynález, aniž by jej jakýmkoli způsobem omezovaly. V těchto příkladech byly teploty tání určeny diferenciální skanovací kalorimetrií (D.S.C.) s teplotním gradientem 20 °C/min. Hmotová spektra byla zaznamenávána přístrojem Finnigan MAT TSQ 700. Spektra nukleární magnetické resonance (NMR) byla zaznamenávána Brukerovým přístrojem při 250 MHz v dimethylsulfoxidu s použitím tetramethylsilanu jako vnitřního standardu. Chemické posuny jsou zaznamenávány v δ (ppm) . Písmena s, d, dd, t, q, b a m označují singlet, doublet, dvojitý doublet, triplet, quadruplet, široký pík a multiplet.

Příklad I. Příprava substituované [2-(1-piperazinyl) ethoxy]methylové sloučeniny obecného vzorce I.

1.1. Příprava sloučenin obecného vzorce I ve kterém R₂ = -H.

1.1.1. 2-[2-(1-piperazinyl)ethoxy]acetamid.

1.1.1.1.

Směs 13,15 g (2-chloroethoxy)acetamidu (0,1 molu) a 43 g bezvodého piperazinu (0,5 molu) v 250 ml toluenu je vloženo do baňky s kulatým dnem vybavené vodou chlazeným kondenz.átorem a mechanickým míchadlem. Směs je zahřívána při teplotě zpětného toku po dobu 4 hodin. Vytvořený precipitát je odfiltrován dokud je horký a rozpouštědlo filtrátu je odpařeno za sníženého tlaku do sucha. Odpařené reziduum je čištěno chromatografií na silikagelu (vymývací rozpouštědlo: 14/5/1 (objemově) dichloromethan/methanol/28% vodný roztok ammonia). Bylo získáno 7,4 g 2-[2-(1-piperazinyl)ethoxy]acetamidu ve formě žlutého oleje.

Výtěžek: 39%.

Hmotové spektrum: 188 (MH⁺) , 99 (HN (C4H8) N⁺=CH2) , 44 (CONH₂)

1.1.1.2. (varianta) .

8,6 g (0,1 molu) piperazinu, 15,9 g (0,1 molu) dihydrochloridu piperazinu, 10,8 ml (0,6 molu) vody a 86 ml methylethylketonu bylo vloženo do 250 ml tříhrdlé baňky s kulatým dnem, vybavené vodou chlazeným kondenzátorem a mechanickým míchadlem.

Směs byla zahřáta na teplotu 65 °C. Potom bylo v jediné dávce přidáno 13,8 g (0,1 molu) (2-chloroethoxy)acetamidu. Směs byla udržována při teplotě 65 °C po dobu 16 hodin. Směs byla ponechána ochladnout na teplotu okolí a obě fáze byly potom ponechány, aby se oddělily usazováním předtím, než byly odděleny. Spodní fáze (olejovitá fáze, která se nemísila s methylethylketonem) byla promyta 2 x 25 ml methylethylketonu. Tento olej byl vyjmut v 50 ml ethanolu a byl ponechán za míchání po dobu 15 minut. Vytvořený precipitát (dihydrochlorid piperazinu) byl odfiltrován a filtrát byl koncentrován za sníženého tlaku při teplotě 50 °C v rotační odparce. Bylo získáno 27 g žlutého oleje, který byl čištěn preparativní chromatografií na silikagelu (vymývací rozpouštědlo: směs

82/15/1/2 (objemově) dichloromethanu/methanolu/28% (hmotnostně) vodného roztoku ammonia/vody). Nakonec bylo získáno 10,7 g [2(1-piperazinyl)ethoxy]acetamidu ve formě bezbarvého oleje, který krystalizoval.

Výtěžek: 57,1%

NMR: δ: 2,33 (4H, m); 2,43 (2H, t, 5,54 Hz); 2,67 (4H, m); 2,79 (IH, bs); 3,53 (2H, t, 5,53 Hz), 3,78 (2H, s) ; 7,18 (IH, bs) ;

7,53 (IH, bs) .

Hmotové spektrum: 188 (MH⁺)

1.1.2. 2-(1-piperazinyl)ethoxyacetonitril.

8,6 g (0,1 molu) piperazinu, 15,9 g (0,1 molu) dihydrochloridu piperazinu, 0,6 ml vody a 40 ml ethanolu bylo vložen do 250 ml

tříhrdlé baňky s kulatým dnem vybavené vodou chlazeným kondenzátorem a mechanickým míchadlem. Směs byla zahřáta na teplotu 70 °C. Potom bylo po kapkách přidáno 11,9 g (0,1 molu) (2-chloroethoxy)acetonitrilu rozpuštěného v 48 ml ethanolu v průběhu 15 minut. Směs byla udržována při teplotě 7 0°C po dobu 16 hodin. Směs byla ponechána ochladnout na teplotu okolí a potom byla ochlazena na ledové lázni. Vytvořený precipitát byl potom odfiltrován. Filtrát byl koncentrován za sníženého tlaku v rotační odparce a reziduum (olej + pevná látka) bylo vyjmuto v 50 ml ethanolu. Směs byla ponechána za míchání po dobu 15 minut. Vytvořený precipitát (dihydrochlorid piperazinu) byl odfiltrován a filtrát byl koncentrován za sníženého tlaku při teplotě 50 °C v rotační odparce.

Odpařené reziduum bylo čištěno preparativní chromatografií na silikagelu (vymývací rozpouštědlo: 94,5/5/0,5 (objemově) směs dichloromethanu/methanolu/28% vodný roztok (hmotnostně) ammonia postupně nahrazený směsí 89/10/1 (objemově) týchž složek). Takto bylo získáno 4,7 g 2-(1-piperazinyl)ethoxyacetonitrilu ve formě oranžově zbarveného olej.

Výtěžek: 27,8%

NMR: δ: 2,36 (4H, m) ; 2,47 (2H, t, 5,6 Hz); 2,71 (4H, m) ; 3,6 (2H, t, 5,6 Hz), 4,44 (2H, s).

Hmotové spektrum: 170 (MH⁺) .

1.1.3. 2-(1-piperazinyl)ethoxyacetát methylu.

8,6 g (0,1 molu) piperazinu, 17,7 g (0,1 molu) dihydrochloridu piperazinu, 10,8 ml (0,6 molu) vody a 40 ml methanolu bylo • · · • · · ·· • · · · • · · · « · to • to vloženo do 250 ml tříhrdlé baňky s kulatým dnem vybavené vodou chlazeným kondenzátorem a mechanickým míchadlem. Směs byla zahřáta na teplotu 39 °C. Potom bylo přidáno po kapkách 13,8 g (0,1 molu) methylesteru (2-chloro-ethoxy)octové kyseliny rozpuštěné v 17 ml methanolu po dobu 35 minut. Směs byla udržována při teplotě 65 °C po dobu 48 hodin.

Směs byla ponechána ochladnout na teplotu okolí a piperazinové soli, které precipitovaly, byly odfiltrovány. Filtrát byl koncentrován za sníženého tlaku v rotační odparce při teplotě 50 °C. Bylo získáno 31,6 g žlutého oleje, který byl čištěn preparativní chromatografií na silikagelu (vymývací rozpouštědlo: směs 94,5/5/0,5 (objemově) dichloromethanu/methanolu/28% (hmotnostně) vodného roztoku ammonia postupně nahrazená 73,5/25/2,5 (objemově) směsí týchž složek). Bylo získáno 9,83 g 2-(1-piperazinyl)ethoxyacetátu methylu ve formě bezbarvého oleje.

Výtěžek: 48,6%

NMR: δ: 2,54 (2H, t, 5,6 Hz); 2,60 (4H, m) ; 2,95 (4H, m) ; 3,58 (2H, t, 5,6 Hz); 3,65 (3H, s) ; 4,10 (2H, s) .

Hmotové spektrum: 202 (M⁺')

1.1.4. 2-(1-piperazinyl)ethoxyoctová kyselina.

8,6 g (0,1 molu) piperazinu, 17,7 g (0,1 molu) dihydrochloridu piperazinu a 50 ml vody bylo vloženo do 100 ml tříhrdlé baňky s kulatým dnem vybavené vodou chlazeným kondenzátorem a mechanickým míchadlem. Směs byla zahřáta na teplotu 70 °C. Potom bylo přidáno po kapkách 15,2 g (2-chloroethoxy)octové kyseliny v

průběhu 15 minut. Směs byla zahřáta na teplotu 80 °C za míchání a byla udržována při této teplotě po dobu 27 hodin. Směs byla ponechána ochladnout na teplotu okolí a voda byla odpařena za sníženého tlaku v rotační odparce. Odpařené reziduum bylo vyjmuto v 50 ml ethanolu a udržováno při teplotě 50 °C za míchání po dobu 45 minut. Potom bylo umístěno do ledové lázně a bylo mícháno po dobu 1 hodiny. Vytvořený precipitát (dihydrochlorid piperazinu) potom byl odfiltrován a rozpouštědla byla odpařena za sníženého tlaku v rotační odparce při teplotě 50 °C. Bylo získáno 22,4 g žlutého oleje. 10 g této směsi bylo čištěn na 130 g pryskyřice Amberlyte IRA-400. Eluce byla prováděna nejprve 600 ml vody a potom vodným roztokem 0,5 M octanu amonného. Frakce obsahující . 2-(lpiperazinyl)ethoxyoctovou kyselinu nebo její sůl byly sloučeny a voda byla odstraněna za sníženého tlaku při teplotě 60 °C v rotační odparce. Bylo získáno 18,2 g směsi obsahující bílé krystaly a olej. Tato směs byla vyjmuta v 75 ml isopropanolu a nerozpustné krystaly byly odfiltrovány. Filtrát byl okyselen 20 ml 9N roztoku kyseliny chlorovodíkové v ethanolu. Vytvořený precipitát byl rychle odfiltrován, promýván isopropanolem a sušen v rotační odparce- za sníženého tlaku při teplotě 50 °C.

Bylo získáno 7,1 g bílé pevné látky a tato pevná látka byla čištěna sublimací solí chloridu amonného (4 hodiny při teplotě 135 °C za tlaku 0,1 mbar a potom 8 hodin při teplotě 150 °C za tlaku 0,1 mbar). Takto bylo získáno dihydrochloridu 1,4 g 2-(1piperazinyl)ethoxyoctové kyseliny.

Výtěžek: 12%.

NMR: δ: 2,36 (2H, t, 4,8 Hz); 3,45 (4H, m) ; 3,53 (4H, m) ;

(2H, t, 4,8 Hz); 4,09 (2H, s); 10 (IH, bs) .

3, 88 • · ι· ·· · ft· ·· ··· ftftft · ···

Hmotové spektrum: 189 (MH⁺)

Elementární analýza:

Atom C H

Vypočteno [%] 36,79 6,95

Nalezeno [%] 36,57 7,07

N

10,73

10,69

1.2. Příprava sloučeniny obecného vzorce I ve kterém R₂C₆H₅.

= -CH₂1.2.1. 2-(4-Benzyl-l-piperazinyl)ethoxyacetamid.

1.2.1.1.

8,8 g (0,05 molu) 1-benzylpiperazinu, 7,6 g (0,055 molu) (2chloroethoxy)acetamidu, 11,7 g (0,11 molu) uhličitanu sodného, 0,050 g jodidu draselného a 44 ml methylethylketonu bylo vloženo do 100 ml tříhrdlé baňky s kulatým dnem vybavené vodou chlazeným kondenzátorem a mechanickým míchadlem. Směs byla zahřáta na teplotu zpětného toku a byla udržována při této teplotě po dobu 20 hodin. Směs byla ponechána ochladnout na teplotu okolí a bylo přidáno 50 ml vody. Methylethylketon potom byl odstraněn za sníženého tlaku v rotační odparce. Vodná fáze byla potom extrahován 2 x 50 ml dichloromethanu. Organické fáze byly spojeny a byly promývány 25 ml nasyceného roztoku chloridu amonného. Roztok byl sušen nad srranem sodným a potom filtrován a koncentrován za sníženého tlaku použitím rotační odparky. Bylo získáno 14,15 g hnědého oleje, který krystalizoval a tento olej byl čištěn preparativní chromatografií na silikagelu (vymývací rozpouštědlo: 97/3/0,3 (objemově) směs dichloromethanu/methanolu/28% vodného ammonia). Bylo získáno

11,5 g žluté pevné látky. Výtěžek: 82,9%. Po rekrystalizací z ethylacetátu, byl získán 2-(4-benzyl-lpiperazinyl)ethoxyacetamid ve formě bílé pevné látky.

Krystalizační výtěžek: 81,5‘

NMR: δ: 2,40 (8H, m); 2,47 (2H, t, 5,58 Hz); 3,44 (2H, s); 3,53 (2H, t,.5,57 Hz); 3,78 (2H, s); 7,19 (IH, s b) ; 7,31-1,22 (5H, m); 7,34 (IH, bs).

Hmotové spektrum: 277 (M+').

DSC: Začátek 74,6 °C, Max 78,6 °C.

Elementární analýza:
Atom C	H
Vypočteno [%] 64,95	8,36
Nalezeno [%] 65,12	8,70

N

15,15

15,10

1.2.1.2.

8,8 g (0,05 molu) 1-benzylpiperazinu, 12,6 g (0,055 molu) (2iodo-ethoxy)acetamidu, 11,7 g (0,11 molu) uhličitanu sodného a 44 ml methylethylketonu bylo vloženo do 100 ml tříhrdlé baňky s kulatým dnem vybavené vodou chlazeným kondenzátorem a mechanickým míchadlem. Směs byla zahřáta na teplotu zpětného toku a byla udržován při této teplotě po dobu 4 hodin. Směs byla ponechána ochladnout na teplotu okolí a bylo přidáno 75 ml vody. Methylethylketon byla potom odstraněn za sníženého tlaku v rotační odparce. Vodná fáze byla potom extrahována 75 ml a potom 50 ml dichloromethanu. Organické fáze byly spojeny a sušeny nad síranem sodným a potom filtrovány a koncentrovány za sníženého • · • · tlaku v rotační odparce. Bylo získáno 14,5 g oranžově zbarveného tento produkt byl čištěn na silikagelu (vymývací (obj emově) vodného roztoku směs ammonia

Nakonec olej, který krystalizoval a preparativní chromatografii rozpouštědlo: 95,6/4/0,4 dichloromethanu/methanolu/28% následovaná 93,6/6/0,4 (objemově) směsí týchž složek), bylo získáno 12,7 g (91,6%) žluté pevné látky. Po rekrystalizací z .ethylacetátu byl získán 2-(4-benzyl-lpiperazinyl)ethoxyacetamid ve formě bílé pevná látka (krystalizační výtěžek: 81,5%).

Analýza: viz Příklad 1.2.1.1,

1.2.2. 2-(4-Benzyl-1-piperazinyl)ethoxyacetonitril.

8,8 g (0,05 molu) 1-benzylpiperazinu, 6,6 g (0,055 molu) (2chloro-ethoxy)acetonitrilu, 11,5 g (0,11 molu) uhličitanu sodného, 0,5 g jodidu draselného a 50 ml methylethylketonu bylo vloženo do 100 ml tříhrdlé baňky s kulatým dnem vybavené vodou chlazeným kondenzátorem a mechanickým míchadlem. Teplota směsi byla zvýšena na 80 °C a byla udržována po dobu 24 hodin. Směs byla pak ponechána ochladnout na teplotu okolí a potom byla zředěna 50 ml vody a methylethylketon byl eliminován v rotační odparce za sníženého tlaku. Vodná fáze byla extrahována 2 x 50 ml dichloromethanu a organické fáze byly spojen. Byly potom sušeny nad síranem sodným a pak filtrovány. Filtrát byl koncentrován v rotační odparce za sníženého tlaku. Bylo získáno

14,6 g hnědého oleje a tento produkt byl čištěn preparativní chromatografii na silikagelu (vymývací rozpouštědlo: 97,8/2/0,2 (objemově) směs dichloromethanu/methanolu/28% vodného roztoku ammonia). Bylo získáno 8,4 g (64,9%) 2-(4-benzyl-lpiperazinyl)ethoxy-acetonitrilu ve formě oranžově zbarveného • · ····· · · · · · · · i · · · · · · · · ··· ··· ···»··· · · •« ·« a · · a· ♦ · · ®

- 27 oleje.

NMR: v deuterovaném chloroformu,

δ: 2,40 (8H, m) ;	2,50	(2H, t, 5,68 Hz); 3,44 (2H, s) ; 3,61 (2H,
t, 5,67 Hz); 4,44	(2H,	s); 7,28 (5H, m).
Hmotové-spektrum:	259	(M⁺·)

1.2.3. 2-(4-benzyl-l-piperazinyl)ethoxyacetát methylu.

g (0,057 molu) 1-benzylpiperazinu, 9,52 g (1,1 ekviv.) (2chloro-ethoxy)acetátu methylu, 13,23 g (2,2 ekviv.) uhličitanu sodného, 0,4 g jodidu draselného a 100 ml toluenu bylo vloženo do 250 ml tříhrdlé baňky s kulatým dnem vybavené vodou chlazeným kondenzátorem a mechanickým míchadlem. Směs byla zahřívána při teplotě 100 °C po dobu 36 hodin. Směs byla potom ponechán ochladnout na teplotu okolí a potom bylo přidáno 100 ml vody a organická fáze byla odseparována usazováním. Organická fáze byla promývána 100 ml vody a 100 ml nasyceného roztoku chloridu sodného. Potom byla sušena nad síranem sodným a pak filtrována a koncentrována v rotační odparce za sníženého tlaku. Bylo získáno

18,8 g hnědého oleje a tento produkt byl čištěn preparativní chromatografií na silikagelu (vymývací rozpouštědlo: 98,9/1/0,1 (objemově) směs dichloromethanu/methanolu/28% vodného roztoku ammonia která byla postupně nahrazena 91,2/8/0,8 směsí týchž složek). Bylo získáno 10,8 g 2-(4-benzyl-lpiperazinyl) ethoxyacetátu methylu ve formě oranžově zbarveného olej e.

Výtěžek: 65%.

NMR:	δ:	2,38 (8H,	m) ;	2,47	(2H, t, 5,87 Hz); 3,44	(2H, s); 3,56
(2H,	t,	5,84 Hz);	3,64	(3H,	s); 4,09 (2H, s); 7,28	(5H, m).
Hmotové	spektrum:	292	(M⁺·)

1.3. Příprava sloučeniny obecného vzorce 1 ve kterém R₂ = COOCH₂-O₆H₅

1.3.1. 4-(2-karbamoylmethoxyethyl)piperazin-l-karboxylát benzylu.

6,6 g (0,03 molu) piperazin-l-karboxylátu benzylu, 7,6 g (0,033 molu) (2-iodoethoxy)acetamidu, 7 g (0,066 molu) uhličitanu sodného a 33 ml methylethylketonu bylo vloženo do 100 ml tříhrdlé baňky s kulatým dnem, vybavené vodou chlazeným kondenzátorem a mechanickým míchadlem. Směs byla zahřáta na teplotu zpětného toku a byla udržována při této teplotě po dobu 5 hodin. Směs byla ponechána ochladnout na teplotu okolí, pak bylo přidáno 75 ml vody a methylethylketon byl odstraněn v rotační odparce za sníženého tlaku. Vodná fáze byla extrahována 75 a potom 50 ml dichloromethanu a organické fáze pak byly spojena. Potom byly sušeny nad síranem sodným a pak filtrovány a filtrát byl koncentrován v rotační odparce za sníženého tlaku.

Bylo získáno 9,4 g béžové zabarvené pevné látky a tento produkt byl čištěn preparativní chromatografii na silikagelu (vymývací rozpouštědlo: 95,4/4/0,4 (objemově) směs dichloromethanu/methanolu/28% vodného roztoku ammonia). Bylo získáno 7,7 g (79,9%) bílé pevné látky a 7,5 g této látky bylo rekrystalizováno z 34 ml acetonu. Bylo získáno 6,6 g 4-(2karbamoylmethoxyethyl)piperazin-l-karboxylátu benzylu ve formě

bílých krystalů (krystalizační výtěžek: 88%).

NMR: δ: 2,41 (4H, m) ; 2,51 (2H, t) ; 3,39 (4H, m) ; 3,56 (2H, t, 5,48 Hz); 3,79 (2H, s) ; 5,08 (2H, s) ; 7,15 (IH, s el.); 7,35 (6H, m) .

Hmotové spektrum: 321 (M⁺').

DSC: Začátek: 115,09 °C, Max: 125,46 °C

Začátek: 136,04 °C, Max: 143,86 °C.

Elementární analýza:

Atom C H

Vypočteno [%] 59,79 7,21

Nalezeno [%] 59,97 7,47

N

13,07

12,98

1.3.2. 4-(2-kyanomethoxyethyl)piperazin-l-karboxylát benzylu.

6,4 g (0,029 molu) piperazin-l-karboxylátu benzylu, 3,8 g (0,0319 molu) (2-chloroethoxy)acetonitrilu, 6,8 g (0,0638 molu) uhličitanu sodného, 20 mg jodidu draselného a 32 ml methylethylketonu bylo vloženo do 100 ml tříhrdlé baňky s kulatým dnem vybavené vodou chlazeným kondenzátorem a mechanickým míchadlem. Tato směs byla udržována při teplotě zpětného toku (80 °C) po dobu 20 hodin. Pak bylo přidáno 1,7 g (0,0145 molu) (2-chloroethoxy)acetonitrilu a směs byla udržována při teplotě zpětného toku po dobu dalších 24 hodin. Potom byla ponechána ochladnout na teplotu okolí a pak bylo přidáno 75 ml vody a methylethylketon byl odstraněn v rotační odparce za sníženého tlaku. Vodná fáze byla extrahována 75 a potom 50 ml dichloromethanu. Organické fáze byly spojeny a byly sušeny nad

síranem sodným. Směs byla filtrována a filtrát byl koncentrován v rotační odparce za sníženého tlaku.

Bylo získáno 10,5 g tmavě hnědé tekutiny a tento produkt byl čištěn preparativní chromatografií na silikagelu (vymývací rozpouštědlo: 99/1/0,1 (objemově) směs dichloromethanu/methanolu/28% vodného roztoku ammonia postupně nahrazená 98/2/0,1 směsí týchž složek). Bylo získáno 7,3 g (83%) 4-(2-kyanomethoxyethyl)piperazin-l-karboxylátu benzylu ve formě žluté tekutiny.

NMR: δ:	2,39 (4H, m) ;	2,54	(2H, t,	5,5	Hz); 3,39 (4H, m) ; 3,63
(2H, t,	5,3 Hz); 4,45	(2H,	s); 5,07	(2H,	s); 7,35 (5H, m).
Hmotové	spektrum: 304	(MH⁺)	•
1.4. Příprava sloučeniny	obecného	vzorce I ve kterém R₂ = -
COOtBu.

1.4.1. 4-(2-karbamoylmethoxyethyl)piperazin-l-karboxylát terc.butylu.

5,6 g (0,03 molu) piperazin-l-karboxylátu terč.-butylu, 7,6 g (0,033 molu) (2-jodoethoxy)acetamidu, 7 g (0,066 molu) uhličitanu sodného a 28 ml methylethylketonu bylo vloženo do 100 ml tříhrdlé baňky s kulatým dnem vybavené vodou chlazeným kondenzátorem a mechanickým míchadlem. Směs byla udržována při teplotě zpětného toku po dobu 2 hodin. Potom byla ponechána ochladnout na teplotu okolí a pak bylo přidáno 75 ml vody a methylethylketon byl odstraněn v rotační odparce za sníženého tlaku. Vodná fáze byla extrahována 2 x 50 ml dichloromethanu.

• ·

Organické fáze byly spojeny, promývány 40 ml nasyceného vodného roztoku chloridu amonného, sušeny nad síranem sodným, filtrovány a koncentrovány v rotační odparce za sníženého tlaku. Bylo získáno 9,7 g bledě žluté pevné látky a tento produkt byl čištěn preparativní chromatografií na silikagelu (vymývací rozpouštědlo: 98/2/0,2 (objemově) směs dichloromethanu/methanolu/28% vodného roztoku ammonia). Bylo získáno. 7,8 g (90,5%) bílé pevné látky, ze které bylo 7,7 g rekrystalizováno z 15,4 ml acetonu. Nakonec bylo získáno 6,35 g 4-(2-karbamoylmethoxyethyl)piperazin-l-karboxylátu terč.-butylu ve formě bílých krystalů (krystalizační výtěžek: 82,5%).

NMR: δ: 1,39 (9H, s) ; 2,38 (4H, m) ; 2,49 (2H, t) ; 3,29 (4H, m) ; 3,55 (2H, t, 5,5 Hz); 3,75 (2H, s); 7,14 (IH, bs) ; 7,38 (IH, bs) .

Hmotové spektrum: 287 (M⁺’).

DSC: Začátek 113,7 °C, Max: 117,9 °C.

Elementární analýza:

Atom C H

Vypočteno [%] 54,33 8,77

Nalezeno [%] 54,73 8,95

N

14,62

14,84

1.4.2. 4-(2-kyanomethoxyethyl)piperazin-l-karboxylát terc.butylu.

g (0,107 molu) piperazin-l-karboxylátu terč.-butylu, 14,12 g (0,117 molu) (2-chloroethoxy)acetonitrilu, 25,04 g (0,235 molu) uhličitanu sodného, 0,075 g jodidu draselného a 100 ml methylethylketonu bylo vloženo do 250 ml tříhrdlé baňky s • · • ·

·· ·· kulatým dnem vybavené vodou chlazeným kondenzátorem a mechanickým míchadlem. Směs byla zahřívána při teplotě zpětného toku po dobu 78 hodin. Směs byla ponechána ochladnout na 50 °C a soli byly odfiltrovány. Rozpouštědla byla odpařena v rotační odparce za sníženého tlaku. Reziduum bylo vyjmuto v 150 ml vody a bylo extrahováno 200 ml a potom 100 ml dichloromethanu. Organická fáze byly spojeny, sušeny nad síranem sodným, filtrovány a koncentrovány v rotační odparce za sníženého tlaku. Bylo získáno 30,5 g hnědě zbarveného oleje a tento produkt byl čištěn preparativní chromatografií na silikagelu (vymývací rozpouštědlo: dichloromethan a potom 98,9/1/0,1 (objemově) směs dichloromethanu/methanolu/28% vodného roztoku ammonia která byla postupně nahrazena 97,8/2/0,2 směsí týchž složek). Bylo získáno 25,8 g 4-(2-kyanomethoxyethyl)piperazin-l-karboxylátu terc.butylu ve formě žlutého oleje.

Výtěžek: 89,2%

NMR v deuterovaném chloroformu:

δ: 1,44 (9H, s); 2,43 (4H, m) ; 2,62 (2H, t, 5,4 Hz); 3,43 (4H,

m) ; 3,71 (2H, t, 5,4 Hz); 4,28 (2H, s) .

Hmotové spektrum: 269 (M⁺').

1.4.3. 4-(2-methoxykarbonylmethoxyethyl)-piperazin-l-karbo-xylát terč.-butylu.

7,06 g (0,0379 molu) piperazin-l-karboxylátu terč.-butylu, 6,35 g (0,0417 molu) (2-chloroethoxy)acetátu methylu, 8,83 g (0,083 molu) uhličitanu sodného, 0,025 g jodidu draselného a 80 ml toluenu bylo vloženo do 250 ml tříhrdlé baňky s kulatým dnem vybavené vodou chlazeným kondenzátorem a mechanickým míchadlem. Směs byla zahřívána při teplotě zpětného toku po dobu 78 hodin. Směs byla ponechána ochladnout na teplotu okolí a soli byly odfiltrován. Filtrát byl promýván 2 x 50 ml vody. Vodná fáze byla extrahována 50 ml dichloromethanu. Organické fáze byly spojeny a byly sušeny nad síranem sodným. Směs byla filtrována a filtrát byl koncentrován v rotační odparce za sníženého tlaku. Bylo získáno 12,72 g hnědě zbarveného oleje a tento produkt byl čištěn preparativní chromatografií na silikagelu (vymývací rozpouštědlo: dichloromethan a potom 98,9/1/0,1 (objemově) směs dichloromethanu/methanolu/28% vodného roztoku ammonia a potom 97,2/2/0,2 směs týchž složek). Bylo získáno 7,2 g 4—(2— methoxykarbonylmethoxyethyl)-piperazin-l-karboxylátu terč.butylu ve formě žlutého oleje.

Výtěžek: 62,8%

NMR (v deuterovaném chloroformu):

δ: 1,45 (9H, s); 2,45 (4H, m) ; 2,63 (2H, t, 5,6 Hz); 3,43 (4H,

m) ; 3,68 (2H, t, 5,6 Hz); 3,74 (3H, s) ; 4,10 (2H, s) .

Hmotové spektrum: 302 (M^+-).

1.5. Příprava sloučeniny obecného vzorce I ve kterém R₂ = COOEt.

1.5.1. 4-(2-karbamoylmethoxyethyl)piperazin-l-karboxylát ethylu.

1.5.1.1.

·· ··

164 g (1,04 molu) piperazinkarboxylátu ethylu, 156,9 g (1,14 molu) (2-chloroethoxy)acetamidu, 241,7 g (2,28 molu) uhličitanu sodného, 1 g jodidu draselného a 200 ml toluenu bylo vloženo do

1 tříhrdlé baňky s kulatým dnem vybavené vodou chlazeným kondenzátorem a mechanickým míchadlem. Směs byla zahřívána při teplotě zpětného toku po dobu 3 hodin 30 minut. Směs byla ponechána ochladnout na 50 °C a bylo přidáno 200 ml isopropanolu. Reakční směs byla filtrována a filtrační reziduum bylo promýváno 150 ml isopropanolu. Filtrát byl koncentrován v rotační odparce za sníženého tlaku. Bylo získáno 277,2 g hrubého produktu a tento produkt byl ethylacetátu. Bylo získáno karbamoylmethoxyethyl)piperazin-l-karboxylátu ethylu ve formě bílé pevné látky.

rekrystalizován z 500 219,2 g (81,6%) ml (2NMR: δ: 1,24 (3H, t, 7,05 Hz); 2,46 (4H, m) ; 2,57 (2H, t, 5,2 Hz); 3,44 (4H, m) ; 3,62 (2H, t, 5,2 Hz); 3,95 (2H, s) ; 4,1 (2H, 9, 7,1 Hz); 5,72 (IH, bs); 7,34 (IH, bs).

Hmotové spektrum: 260 (MH⁺) .

DSC: Začátek 106,5 °C. Max: 109,7 °C

Elementární analýza:

Atom	C	H
Vypočteno [%]	50, 95	8,16
Nalezeno [%]	50,81	8,53

N

16,20 16, 09

1.5.1.2.

15,13 g (2-chloroethoxy)acetamidu (0,11 molu), piperazinkarboxylátu ethylu (0,1 molu), 23,3 g

14,6 ml uhličitanu

teplotě zpětného toku po ochladnout na teplotu okolí míchání po dobu dalších sodného (0,22 molu) a 1,0 g jodidu draselného v 25 ml toluenu bylo vloženo do baňky s kulatým dnem vybavené vodou chlazeným kondenzátorem a mechanickým míchadlem. Směs byla zahřívána při dobu 4 hodin a byla ponechána Reakce pokračovala dále za stálého 16 hodin. Bylo přidáno 100 ml isopropanolu a vzniklé pevné materiály byly odfiltrovány. Rozpouštědlo bylo odpařeno z filtrátu za sníženého tlaku do sucha. Produkt získaný po odpaření rekrystalizován z toluenu. Bylo získáno 21,35 karbamoylmethoxyethyl)piperazin-l-karboxylátu ethylu.

rozpouštědel byl g 4-(2Výtěžek: 82%.

Hmotové spektrum: 260 (MH⁺) , 214 (M+ -OEt).

1.5.2.

2-(4-karboxyethyl-l-piperazinyl)ethoxyacetát draselný.

200 g (0,77 molu) 4-(2-karbamoylmethoxyethyl)-piperazin-lkarboxylátu ethylu připraveného v Příkladu 1.5.1., 216,4 g (3,86 molu) hydroxidu draselného a 800 ml ethanolu bylo vloženo do 2 1 tříhrdlé baňky s kulatým dnem vybavené vodou chlazeným kondenzátorem a mechanickým míchadlem. Směs byla zahřívána při teplotě zpětného toku po dobu 24 hodin. Směs byla ponechána ochladnout na teplotu okolí a soli byly odfiltrovány. Filtrát byl koncentrován v rotační odparce za sníženého tlaku a získaný olej byl vyjmut v 300 ml isopropanolu. Soli byly odfiltrovány na dicalitu a roztok byla znovu koncentrován v rotační odparce za sníženého tlaku. Olej byl vyjmut v 1,25 1 ethylacetátu za míchání. Objevil se precipitát. Směs byla ochlazována v ledové lázni po dobu 2 hodin a potom filtrována. Získaná pevná látka • 0 ·· 99 4 ·· ·· • 44 «444 4444 • 4 ··· 4 4 4 4 4 4 4 · 4 4 · 4 4 4 · 444 444

4444444 4 4

44 44 444 44 44 byla sušena v peci. Bylo získáno 231,8 g produktu, obsahujícího anorganické soli.

Příklad II. Odstranění ochrany u substituované [2—(l— piperazinyl)ethoxy]methylové sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R₂ je jiný než atom vodíku.

II.2. 2-(1-piperazinyl)ethoxyacetamid.

II.2.1. 13,9 g (0,05 molu) 2-(4-benzyl-lpiperazinyl) ethoxyacetamidu, připraveného v Příkladu 1.2.1. a 139 ml ethanolu bylo vloženo do 250 ml tříhrdlé baňky s kulatým dnem vybavené vodou chlazeným kondenzátorem a. mechanickým míchadlem. Potom bylo přidáno 1,4 g paládia na aktivním uhlí (10% hmotnostně) a 15,8 g mravenčanu amonného. Směs byla zahřívána při teplotě 30 °C po dobu 30 minut a potom při teplotě 40 °C po dobu 1 hodiny a znovu při teplotě 60 °C po dobu 30 minut. Směs byla ponechána ochladnout na 40 °C a byla filtrována přes křemelinový filtr (dicalit). Paládium bylo vymyto ethanolem. Filtrát byl koncentrován v rotační odparce za sníženého tlaku. Bylo získáno 9,5 g (100%) 2—(l— piperazinyl)ethoxyacetamidu ve formě bezbarvého oleje, který krystalizoval.

Analýza odpovídala analýze, získané v případě sloučeniny připraven v Příkladu 1.1.1.

II. 3. Ze sloučenin obecného vzorce I ve kterém R=-COOCH₂-C6H5.

II.3.1. 2-(1-piperazinyl)ethoxyacetamid ··

Φ Φ φ Φ • Φ Φ Φ

ΦΦΦ ··>

Φ Φ

ΦΦ ··

Μ *· ··

ΦΦΦ · · • · ··· * · • · Φ ΦΦΦ ·

ΦΦΦΦ · Φ

ΦΦ Φ« ··

6,45 g (0,02 molu) 4-(2-karbamoylmethoxyethyl)piperazin-1karboxylátu benzylu připraveného v Příkladu 1.3.1., 0,654 g paládia na aktivním uhlí a 65 ml ethanolu bylo vloženo do Parrovy trubice. Směs byla míchána při teplotě okolí za tlaku 310,26 kPa po dobu 4 hodin. Potom byla filtrována přes dicalit, promývána ethanolem a filtrát byl koncentrován v rotační odparce za sníženého tlaku. Bylo získáno 3,75 g (100%) 2—(l— piperazinyl)ethoxyacetamidu ve formě bezbarvého oleje, který krystalizoval.

Analýza odpovídá analýze, získané v případě sloučeniny, připravené v Příkladu 1.1.1.

II.4. Ze sloučeniny obecného vzorce I ve kterém R=-COOtBu.

II.4.1. 2-(1-piperazinyl)ethoxyacetamid.

1,4 g (0,005 molu) 4-(2-karbamoylmethoxyethyl)piperazin-1karboxylátu terč.-butylu, připraveného v Příkladu 1.4.1. a 14 ml 3M roztoku kyseliny chlorovodíkové v ethylacetátu bylo vloženo do 50 ml tříhrdlé baňky s kulatým dnem vybavené vodou chlazeným kondenzátorem a mechanickým míchadlem. Směs byla míchána při teplotě okolí po dobu 2 hodin. Precipitát byl odfiltrován a byla promýván ethylacetátem. Bylo získáno 1,3 g (100%) dihydrochloridu 2-(1-piperazinyl)ethoxyacetamidu.

NMR: δ: 3,4 (2H, t, 4,7 Hz); 3,49-3,66 (8H, m); 3,81 (2H, t, 4,7 Hz); 3,87 (2H, s) ; 6,2 (5H záměnné, bm) ; 7,2-7,7,- 10,2.

Hmotové spektrum: 188 (MH⁺) .

• ·

II.4.2. 2-(1-piperazinyl)ethoxyacetonitril.

2,7 g (0,010 molu) 4-(2-kyanomethoxyethyl)piperazin-1karboxylátu terc.-butylu připraveného v Příkladu 1.4.2. bylo rozpuštěno v 70 ml dichloromethanu v 250 ml tříhrdlé baňky s kulatým dnem vybavené vodou chlazeným kondenzátorem, kapací nálevkou a mechanickým míchadlem. 1,7 ml (1,2 ekviv.) trimethylsilyl jodidu, rozpuštěného v 15 ml dichloromethanu, bylo přidáno v průběhu 30 minut. Na konci přidávání bylo pozorováno vytváření precipitátu. Do reakční směsi bylo přidáno 15 ml dichloromethanu. Po 20 minutách při teplotě okolí byl v průběhu 10 minut přidán 1 ml trimethylsilyl jodidu rozpuštěného v 10 ml dichloromethanu. Směs byla míchána při teplotě okolí po dobu další 1 hodiny a byla ponechána v klidu po dobu 16 hodin při teplotě okolí. Potom bylo přidáno 20 ml methanolu a směs byla míchána po dobu 10 minut. Rozpouštědla byla odpařena v rotační odparce za sníženého tlaku při teplotě 50 °C, což dalo 3,5 g hnědé pevné látky, která byla vyjmuta v 40 ml dichloromethanu. Směs byla míchána po dobu 10 minut při teplotě 35 °C. Vytvořený precipitát byl odfiltrován, promýván 2 x 5 ml dichloromethanu a sušen. Bylo získáno 1,6 g (94,6%) dihydrojodidu 2-(1-piperazinyl)ethoxyacetonitrilu ve formě žluté pevné látky.

NMR: δ: 3,88 (10 H, m); 3,87 (2H, t, 4,9 Hz); 4,57 (2H, s); 8,8 (2H, bs)

Hmotové spektrum: 169 (M⁺').

Elementární analýza:

Atom C Η N

Vypočteno [%] 22,61 4,03 9,89

Nalezeno [%] 22,84 4,14 9,88

11.4.3. 2-(1-piperazinyl)ethoxyacetát methylu.

g (0,0066 molu) 4-(2-methoxykarbonylmethoxyethyl)-piperazin-1karboxylátu terc.-butylu připraveného v Příkladu 1.4.3. bylo rozpuštěno v 5 ml ethylacetátu v 50 ml tříhrdlé baňce s kulatým dnem vybavené vodou chlazeným kondenzátorem a mechanickým míchadlem. 20 ml 3M roztoku kyseliny chlorovodíkové v ethylacetátu bylo přidáno jako jediná dávka za míchání. Směs byla míchána při teplotě okolí po dobu 30 minut. Potom bylo přidáno 5 ml 3M roztoku kyseliny chlorovodíkové v ethylacetátu a míchání pokračovalo po dobu 30 minut. Precipitát byl odfiltrován a byl promýván 2 x 5 ml ethylacetátu. Bylo získáno 1,68 g (92%) dihydrochloridu 2-(1-piperazinyl)ethoxyacetátu methylu ve formě béžové zbarvené pevné látky.

NMR: 8: 3,4 (2H, t, 4,8 Hz), 3, 47-3,65 (8H, m) ; 3,67 (3H, s) ; 3,92 (2H, t, 4,8 Hz); 4,21 (2H, s); 10,1 (2H, bs).

Hmotové spektrum: 202 (M⁺') .

11.4.4. 2-(1-piperazinyl)ethoxyacetát ethylu.

g (0,0066 molu) 4-(2-methoxykarbonylmethoxy-ethyl) piperazin-1karboxylátu terc.-butylu, připraveného v Příkladu 1.4.3. bylo rozpuštěno v 10 ml ethanolu v 50 ml tříhrdlé baňce s kulatým dnem vybavené vodou chlazeným kondenzátorem a mechanickým míchadlem. 11 ml 3,8M roztoku kyseliny chlorovodíkové v ethanolu bylo přidáno jako jediná dávka za míchání. Směs byla míchána při teplotě okolí po dobu 30 minut bylo přidáno dalších 11 ml 3,8M roztoku kyseliny chlorovodíkové v ethanolu. Směs byla zahřívána při teplotě zpětného toku po dobu 4 hodin. Rozpouštědlo bylo odstraněno v rotační odparce za sníženého tlaku. Bylo získáno

1,86 g (97,3%) dihydrochloridu 2-(1-piperazinyl)-ethoxyacetátu

ethylu ve formě bledě žlutého oleje, který krystalizoval.
NMR: δ: · 1	,21 (3H,	t, 7,1 Hz)	; 3,37	(2H, t, 4,8 Hz); 3,46	(4H,
m) ; 3,55	(4H, m) ;	3,91 (2H,	t, 4,8	Hz); 4,14 (2H, q, 7,1	Hz) ;
4,18 (2H,	s); 10,1	(IH, bs);	12 (IH,	bs) .

Hmotové spektrum: 216 (M+').

II.5. Ze sloučeniny obecného vzorce I ve kterém R₂ = -COOEt.

II.5.1. 2-(1-piperazinyl)ethoxyoctová kyselina.

g (0,077 molu) 4-(2-karbamoylmethoxyethyl)-piperazin-1karboxylátu ethylu, připraveného v Příkladu 1.2 bylo suspendováno ve směsi 20 ml vodného roztoku, obsahujícího 37% hmotnostních kyseliny chlorovodíkové a 20 ml vody v baňce s kulatým dnem, vybavené mechanickým míchadlem a vodou chlazeným kondenzátorem a teplota směsi byla zvýšena na 50 °C za míchání. Směs byla ponechána reagovat při této teplotě po dobu 5 hodin. Reakční směs byla ochlazena na 0 °C a pH směsi bylo upraveno na 6 použitím 50% vodného roztoku hydroxidu sodného. Voda byla z reakční směsi odpařena, nejprve prostě za sníženého tlaku a potom, stále za sníženého tlaku, po přidání toluenu. Toluen byl potom odpařen pomocí rotační odparky a odpařené reziduum pak bylo vyjmuto v 100 ml isopropanolu. Vytvořené soli byly odfiltrovány a filtrát byl okyselen přidáním 28 ml 6N vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové. Voda byla ze směsi odpařena, • ·· l»« ·♦ nejprve prostě za sníženého tlaku a potom, stále za sníženého tlaku, po přidání 50 ml toluenu. Toluen byl potom odpařen pomocí rotační odparky a odpařené reziduum potom bylo vyjmuto v 50 ml acetonu. Vytvořené bílé krystaly byly odfiltrovány a aceton byl z filtrátu odpařen za sníženého tlaku. Tímto způsobem byl získán olej, který byl použit bez dalšího čištění v následujícím kroku. Takto získaný olej byl rozpuštěn v 75 ml 5,5N roztoku hydroxidu draselného v ethanolu a směs byla zahřívána při teplotě zpětného toku po dobu 28 hodin. Bylo přidáno 100 ml vody a ethanol byl odpařen za sníženého tlaku, poté bylo pH směsi upraveno na 7 pomocí 36 ml 6N vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové. Po odstranění vody odpařením za sníženého tlaku bylo odpařené reziduum vyjmuto v isopropanolu a pevná látka byla odfiltrována. Rozpouštědlo bylo z filtrátu odpařeno a reziduální olej, který byl takto získán, byl rozpuštěn v 30 ml 6N vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové. Voda byla opět odstraněna odpařením za sníženého tlaku a pevná látka byla vyjmuta v 100 ml toluenu. Směs byla filtrována a byla promývána toluenem. Bylo získáno 9,4 g dihydrochloridu kyseliny 2-(1-piperazinyl)-ethoxyoctové.

Výtěžek (65%)

Hmotové spektrum:

189 (MH⁺) , 171 (MOH) , 99 (HN (C4H8) N⁺=CH2) .

Příklad III. Přeměna skupiny R_x sloučenin obecného vzorce I na skupinu karboxylové kyseliny.

111.1. 2-(4-benzyl-l-piperazinyl)ethoxyoctová kyselina.

111.1. A. 13,9 g (0,05 molu) 2-(4-benzyl-lpiperazinyl ) ethoxyacetamidu bylo rozpuštěno v 15 ml vody v 100 • · · · « 9 · · · » « • 9 · 9 · · · • I 9 · ······ • Β · * · • » 9 9 9 9 9 9 9

- 42 ml tříhrdlé baňce s kulatým dnem vybavené vodou chlazeným kondenzátorem a mechanickým míchadlem. Bylo přidáno 31 ml (0,375 molu) vodného 37% roztoku kyseliny chlorovodíkové. Směs byla zahřívána při teplotě 60 °C po dobu 1 hodiny. Voda byla odstraněna v rotační odparce za sníženého tlaku při teplotě 60 °C. Získaná bílá pevná látka byla vyjmuta v 75 ml acetonu a byla míchána po dobu 1 hodiny při teplotě okolí. Směs byla filtrována a bylo .získáno 19,7 g dihydrochloridu kyseliny 2-(4-benzyl-lpiperazinyl)ethoxyoctové ve formě bílých krystalů.

Čištění:

1) Rekrystalizace: 5 g bílých krystalů bylo rozpuštěno za zvýšené teploty v 55 ml 9/1 (objemově) směsi isopropanol/voda. Byly získány 2 g 2-(4-benzyl-l-piperazinyl)ethoxyoctové kyseliny, což znamená 44,8% výtěžek.

2) Sublimace: 2 g jemně rozemletých bílých krystalů bylo umístěno do Bůchiho sublimátoru. Přístroj byl umístěn pod snížený tlak (0,2 mm Hg) a zahříván při teplotě 150 °C po dobu 11 hodin. Bylo získáno 1,65 g čisté kyseliny 2-(4-benzyl-lpiperazinyl) ethoxyoctové, což znamená 92,8% výtěžek.

NMR: δ: 3,39 (6H, m) ; 3,65 (4H, m) ; 3,88 (2H, t, 4,6 Hz); 4,09 (2H, s); 4,34 (2H, s d); 7,44 (3H, m); 7,64 (2H, m).

Hmotové spektrum: 278 (M⁺').

Příprava volné báze:

g bílých krystalů bylo rozpuštěno v 25 ml vody. pH roztoku bylo upraveno na 7 přidáním 25 ml vodného roztoku IN hydroxidu « ·

sodného. Voda byla odstraněna v rotační odparce za sníženého tlaku při teplotě 60 °C a odpařené reziduum bylo vyjmuto v 50 ml isopropanolu. Směs byla míchána v rotační odparce při teplotě 50 °C po dobu 2 hodin. Soli byly odfiltrovány a filtrát byl koncentrován v rotační odparce za sníženého tlaku při teplotě 50 °C. Bylo získáno 4 g oranžově zbarveného oleje. Tento olej byl vyjmut v 40 ml acetonu a roztok byl míchán při teplotě 50 °C. Soli by,ly odfiltrovány a po koncentraci filtrátu bylo získáno

3.4 g (96,3%) 2-(4-benzyl-l-piperazinyl)ethoxyoctové kyseliny ve formě hnědého oleje.

NMR: δ: 2,51 (4H, m) ; 2,78 (6H, m) ; 3,54 (2H, s) ; 3,66 (2H, t,

5.4 Hz); 3,92 (2H, s); 7,28 (5H, m).

Hmotové spektrum: 27 9 (MH⁺) .

DSC: Začátek 234,05 °C, Max: 237,7 °C

Elementární analýza: Atom C

Vypočteno [%] 51,29

Nalezeno [%] 51,38

H

6,89

7,16

N

7,98

7,94

III.l.B. 2-(1-piperazinyl)ethoxyoctové kyselina.

g (0,0057 molu) dihydrochloridu 2-(4-benzyl-lpiperazinyl ) ethoxyoctové kyseliny, 0,2 g paládia na aktivním uhlí a 50 ml 8/2 (objemově) roztoku ethanol/voda bylo umístěno do Parrovy trubice. Směs byla míchána při teplotě prostředí a při tlaku 310,26 kPa po dobu 5 hodin. Směs byla filtrována přes dicalit, promývána 25 ml 8/2 (objemově) roztoku ethanol/voda a filtrát byl koncentrován v rotační odparce za sníženého tlaku.

Bylo získáno 1,6 g oranžově zbarvené pevné látky. Tato pevná látka byla vyjmuta v 10 ml ethanolu a míchána po dobu 1 hodiny.

Po filtraci a sušení bylo získáno 1,2 g dihydrochloridu 2— (1 — piperazinyl)ethoxyoctové kyseliny ve formě žlutých krystalů (80,6%) .

Analýza odpovídá analýze, získané v případě sloučeniny, připravené v Příkladu 1.1.4.

III.2. Hydrolýza odstranění ochrany v jednom kroku.

g (0,00348 molu) 4-(2-karbamoylmethoxyethyl)-piperazin-lkarboxylátu terč.-butylu, připraveného v Příkladu 1.4.3. a 2 ml vody bylo umístěno do 10 ml kónické baňky. Byly přidány 2 ml 37% roztoku kyseliny chlorovodíkové a směs byla zahřívána na olejové lázni při teplotě 60 °C po dobu 1 hodiny. Voda byla odstraněna v rotační odparce za sníženého tlaku. Reziduum bylo vyjmuto v toluenu. Po odpaření bylo získáno 1,1 g bledě žluté pevné látky. Tato jemně namletá pevná látka byla umístěna do Buchiho sublimátoru. Přístroj byl umístěn do sníženého tlaku (0,3 mm Hg) a zahříván na teplotu 150 °C po dobu 8 hodin. Bylo získáno 800 mg (88%) dihydrochloridu kyseliny 2-(1-piperazinyl)ethoxyoctové ve formě bílých krystalů.

Příklad IV. Příprava sloučenin obecného vzorce II.

IV.1. Příprava z (4-chlorfenyl)fenylmethan chloridu.

fr <‘

- 45 • · • · • frfrfr • fr • ·

IV.1.1. 2- [ (4- [ (4-chlorfenyl)fenylmethyl)-1-piperazinyl]ethoxy]acetamid.

2,4 g (0,01 molu) (4-chlorfenyl)fenylmethan chloridu, 4,1 g (0,022 molu) 2-(1-piperazinyl)ethoxyacetamidu, připraveného v Příkladu 1.1.1. s 10 ml acetonitrilu bylo vloženo do 100 ml tříhrdlé baňky s kulatým dnem vybavené vodou chlazeným kondenzátorem a mechanickým míchadlem. Směs byla zahřívána na teplotu zpětného toku po dobu 3 hodin. Směs byla ponechána ochladnout na teplotu okolí s byla koncentrována za sníženého tlaku v rotační odparce. Reziduum bylo vyjmuto v 25 ml vody. pH roztoku bylo upraveno na 14 přidáním IN roztoku NaOH. Směs byla potom extrahována 2 x 25 ml dichloromethanu. Organické fáze byly spojeny, promývány nasyceným roztokem chloridu sodného, sušeny nad síranem sodným, filtrovány a koncentrovány v rotační odparce za sníženého tlaku při teplotě 50 °C. Bylo získáno 4,1 g hnědého oleje a tento produkt byl čištěn preparativní chromatografií na silikagelu (vymývací rozpouštědlo: 98/2/0,2 (objemově) směs dichloromethanu/methanolu/28% vodného roztoku ammonia následovaná směsí 97/3 (objemově) dichloromethan/methanol). Bylo získáno 3,2 g (82,5%) 2-[(4-[(4-chlorfenyl) fenylmethyl)-1piperazinyl]ethoxy]acetamidu ve formě bezbarvého oleje, který krystalizoval.

IV.1.2. 2- [2-[4-[(4-chlorfenyl)fenylmethyl]-1piperazinyl]ethoxy]octová kyselina.

5,9 g (0,025 molu) (4-chlorfenyl)fenylmethan chloridu, 11,3 g (0,05 molu) 2-(1-piperazinyl)ethoxyacetátu draselného a 50 ml acetonitrilu bylo vloženo do 100 ml tříhrdlé baňky s kulatým dnem vybavené vodou chlazeným kondenzátorem a mechanickým míchadlem. Směs byla zahřívána na teplotu zpětného toku po dobu • · hodin. Směs byla ponechána ochladnout na teplotu okolí, acetonitril byl odseparován poté, co došlo k jeho usazení a hnědá pevná látka byla vyjmuta v 50 ml vody. Vodná fáze a acetonitrilová fáze byly spojeny a koncentrovány v rotační odparce za sníženého tlaku. Reziduum (hnědá pevná látka) byla vyjmuta v 50 ml vody a pH roztoku bylo upraveno na 4-5 přidáním 8 ml vodného 6N roztoku kyseliny chlorovodíkové. Směs byla potom extrahována 2 x 50 ml dichloromethanu. Organické fáze byly spojeny, sušeny nad síranem sodným, filtrovány a koncentrovány za sníženého tlaku při teplotě 50 °C. Bylo získáno 9,5 g hnědého oleje. Tento olej byl rozpuštěn v 100 ml acetonu. Byly přidány 2 g Noritu a směs byla míchána po dobu 15 minut při teplotě 50 °C. Po filtraci byl získán oranžově zbarvený roztok. Bylo přidáno 4,6 ml koncentrované (37%) HCl. Aceton byl odpařen v rotační odparce za sníženého tlaku a olejovité hnědé reziduum bylo vyjmuto v 100 ml acetonu. Bylo pozorován vytváření precipitátu. Suspense byla míchána po dobu 30 minut při teplotě 50 °C a potom po dobu 2 hodin při teplotě okolí. Po filtraci a sušení při teplotě 50 °C bylo získáno 5,6 g (48,5%) 2—[2—[4—[(4— chlorfenyl)fenylmethyl]-1-piperazinyl]ethoxy]octové kyseliny ve formě bílé pevné látky.

‘IV.2. Příprava z bis(4-fluorofenyl)methan chloridu.

IV.2.1. (2-[4-[bis(4-fluorofenyl)methyl]-1-piperazinyl]ethoxy)acetamid.

2,43 g (0,0102 molu) bis(4-fluorofenyl)methan chloridu, 3,84 g (0,022 molu) 2-(1-piperazinyl)ethoxyacetamidu a 10 ml acetonitrilu bylo vloženo do 50 ml tříhrdlé baňky s kulatým dnem vybavené vodou chlazeným kondenzátorem magnetickým míchadlem. Směs byla zahřívána na teplotu zpětného toku po dobu 3 hodin.

4Ί

Směs byla ponechána ochladnout na teplotu okolí. Směs byla koncentrována za sníženého tlaku a reziduum bylo vyjmuto v 100 ml vody a 100 ml dichloromethanu. pH vodné fáze bylo upraveno na 14 pomocí IN roztoku NaOH. Organická fáze byla odseparována poté, co došlo k usazení a opětná extrakce potom byla prováděna 50 ml dichloromethanu. Organické fáze byly spojeny, promývány nasyceným roztokem chloridu sodného, sušeny nad síranem hořečnatým, filtrovány a koncentrovány v rotační odparce při teplotě 50 °C. Bylo získáno 4,02 g žlutého oleje a tento produkt byl čištěn preparativní chromatografii na silikagelu (vymývací rozpouštědlo: 98,9/1/0,1 (objemově) směs dichloromethanu/methanolu/28% vodného roztoku ammonia postupně nahrazená 95,6/4/0,4 (objemově) směsí týchž složek). Bylo získáno 2,5 g (63,1%) (2-[4-[bis(4-fluorofenyl)methyl] 1piperazinyl]ethoxy)acetamidu ve formě oranžově zbarveného oleje.

IV.2.2. (2-[4-[bis(4-fluorofenyl)methyl]-1-piperazinyl]ethoxy])octová kyselina g (0,025 molu) bis(4-fluorofenyl)methan chloridu, 17 g (0,075 molu) 2-(1-piperazinyl)ethoxyacetátu draselného a 100 ml acetonitrilu bylo vloženo do 250 ml tříhrdlé baňky s kulatým dnem vybavené vodou chlazeným kondenzátorem a mechanickým míchadlem. Směs byla zahřívána na teplotu zpětného toku po dobu 10 hodin a byla potom ponechána ochladnout na teplotu okolí. Směs byla koncentrována za sníženého tlaku v rotační odparce a reziduum bylo vyjmuto v 100 ml vody. pH vodné fáze bylo uprave-no na 4-5 pomocí 5 ml 6N roztoku HCl. Směs byla extrahována 2 x 50 ml dichloromethanu. Organické fáze byly spojeny a koncentrovány za sníženého tlaku při teplotě 50 °C. Získaný olej byl vyjmut v 50 ml acetonu a míchán po dobu 30 minut při teplotě okolí. Nerozpustný materiál byl odfiltrován a filtrát byl koncentrován

v rotační odparce za sníženého tlaku. Bylo získáno 8,5 g hnědého oleje a tento produkt byl čištěn preparativní chromatografií na silikagelu (vymývací rozpouštědlo: 89/10/1 (objemově) směs dichloromethanu/methanolu/28% vodného roztoku ammonia postupně nahrazená 78/20/2 (objemově) směsí týchž složek). Bylo získáno

3,4 g (34,8%) 2-[4-[bis(4-fluorofenyl)methyl]-1piperazinyl]ethoxy]octové kyseliny ve formě bezbarvého oleje.

IV.3. Příprava z (4-chlorfenyl)fenylmethan bromidu.

IV.3.1. (2-[4-[Bis(4-fluorofenyl)methyl]-1-piperazinyl]ethoxy)acetamid.

2,85 g (0,01 molu) (4-chlorfenyl)fenylmethan bromidu, 4,1 g (0,022 molu) 2-(1-piperazinyl)ethoxyacetamidu a 10 ml acetonitrilu bylo vloženo do 50 ml tříhrdlé baňky s kulatým dnem vybavené vodou chlazeným kondenzátorem a magnetickým míchadlem. Směs byla zahřívána na teplotu zpětného toku po dobu 2 hodin. Směs byla ponechána ochladnout na teplotu okolí. Směs byla koncentrována v rotační odparce za sníženého tlaku a reziduum bylo vyjmuto v 25 ml vody a 50 ml dichloromethanu. pH vodné fáze bylo upraveno na 14 pomocí IN roztoku NaOH. Organická fáze byla odseparována poté, co došlo k usazení a opětná extrakce potom byla provedena 50 ml dichloromethanu. Organické fáze byly spojeny, promývány nasyceným roztokem chloridu sodného, sušeny nad síranem hořečnatým, filtrovány a koncentrovány v rotační odparce při teplotě 50 °C. Bylo získáno 4,14 g žlutého oleje a tento produkt byl čištěn preparativní chromatografií na silikagelu (vymývací rozpouštědlo: 98,9/1/0,1 (objemově) směs dichloromethan/ methanol/28% vodný roztok ammonia postupně nahrazená 95,6/4/0,4 (objemově) směsí týchž složek). Bylo získáno 3,4 g (86,5%) (2-[4-[bis(4-fluorofenyl)methyl]-1- 49

• · piperazinyl]-ethoxy)acetamidu ve formě bezbarvého oleje, který krystalizoval.

Zastupuje:

Dr. Otal

Švorčík

JUDr. Otakar Švorčík, advokát 120 00 Praha 2, Hálkova 2

P A T E Ν T 0

VÉ

Claims

NÁROKY

1.

Substituované [2-(1-piperazinyl)ethoxy]methylové sloučeniny obecného vzorce I

R, Ν N—CH-CH-0—CH-R ² ξ_/ ^{2 2 2} ve kterém

Ri představuje skupinu -CONH₂, -CN, -COOH, -COOM nebo -COOR3, M představuje alkalický kov a R3 představuje aikylový radikál, který obsahuje od 1 do 4 uhlíkových atomů; a

R₂ představuje atom vodíku nebo skupinu -COR4 nebo -R₅, kde R₄ je zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny -ORg nebo -R₇, kde

R₅ představuje allylový nebo alkylarylový radikál,

R₆ představuje přímý nebo rozvětvený aikylový radikál, který obsahuje od 1 do 4 uhlíkových atomů, haloalkylový radikál, alkylarylový radikál, alkylnitroarylový radikál nebo alkylhaloarylový radikál a

R₇ představuje haloalkylový radikál.
2. Substituovaná [2-(1-piperazinyl)ethoxy]methylová sloučenina podle nároku 1 zvolená ze souboru, zahrnujícího «

• « · • · · · · • · 4 · · · • 0 ·· ··

2- (1-piperazinyl)ethoxyoctovou kyselinu,

2-[2-(1-piperazinyl)ethoxy]acetamid,

2-(1-piperazinyl)ethoxyacetonitril,

2-(1-piperazinyl)ethoxyacetát methylu,

2- (1-piperazinyl)ethoxyacetát ethylu,

2-(4-benzyl-l-piperazinyl)ethoxyacetamid,

2-(4-benzyl-l-piperazinyl)ethoxyacetonitril,

2-(4-benzyl-l-piperazinyl)ethoxyacetát methylu,

4-(2-karbamoylmethoxyethyl)piperazin-l-karboxylát benzylu,

4-(2-kyanomethoxyethyl)piperazin-l-karboxylát benzylu,

4-(2-karbamoylmethoxyethyl)piperazin-l-karboxylát terč.-butylu,

4-(2-kyanomethoxyethyl)piperazin-l-karboxylát terč.-butylu,

4-(2-methoxykarbonylmethoxyethyl)piperazin-l-karboxylát terč.butylu,

4-(2-karbamoylmethoxyethyl)piperazin-l-karboxylát ethylu a 2-(4-karboxyethyl-l-piperazinyl)ethoxyacetát draselný.
3. Substituované [2-(1-piperazinyl)ethoxy]methylové sloučeniny podle nároku 1, ve kterých ochranná skupina aminové funkce R₂ je představována alkylkarbaminanovou skupinou s přímým nebo rozvětveným alkylem s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo alkylarylovou skupinou.
4. Způsob přípravy substituovaných [2-(1-piperazinyl)ethoxy]methylových sloučenin obecného vzorce I

R;-N N—CH-CH-0 CH~R ² \/ ^{2 2 2} (i) • · · · · · • · · · · · • · · · · ► 4 · • · ··· « ve kterém

Ri představuje skupinu -CONH₂, -CN, -COOH, -COOM nebo -COOR₃, M představuje alkalický kov a R3 představuje alkylový radikál, který obsahuje od 1 do 4 uhlíkových atomů; a

R₂ představuje atom vodíku nebo skupinu -COR₄ nebo -R₅, kde R₄ je zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny -ORg nebo -R₇, kde

R₅ představuje allylový nebo alkylarylový radikál

Rg představuje přímý nebo rozvětvený alkylový radikál, který obsahuje od 1 do 4 uhlíkových atomů, haloalkylový radikál, alkylarylový radikál, alkylnitroarylový radikál nebo alkylhaloarylový radikál a

R₇ představuje haloalkylový radikál, vyznačující se tím, že piperazin obecného vzorce V

R;-N NH ² w (V) ve kterém R₂ představuje atom vodíku nebo skupinu -COR₄ nebo -R₅, kde R₄ je zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny -ORg nebo -R₇, kde

R₅ představuje allylový nebo alkylarylový radikál,

Rg představuje přímý nebo rozvětvený alkylový radikál, který • ·

- 52 ve kterém

Ri představuje skupinu -CONH₂, -CN, -COOH, -COOM nebo -COOR₃, M představuje alkalický kov a R₃ představuje alkylový radikál, který obsahuje od 1 do 4 uhlíkových atomů; a

R₂ představuje atom vodíku nebo skupinu -COR₄ nebo -R₅, kde R₄ je zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny -ORg nebo -R₇, kde

Rs představuje allylový nebo alkylarylový radikál

Rg představuje přímý nebo rozvětvený alkylový radikál, který obsahuje od 1 do 4 uhlíkových atomů, haloalkylový radikál, alkylarylový radikál, alkylnitroarylový radikál nebo alkylhaloarylový radikál a

R₇ představuje haloalkylový radikál, vyznačující se tím, že piperazin obecného vzorce V

R;-N NH ^m ve kterém R₂ představuje atom vodíku nebo skupinu -COR₄ nebo -R₅, kde R₄ je zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny -ORg nebo -R₇, kde

R5 představuje allylový nebo alkylarylový radikál,

Rg představuje přímý nebo rozvětvený alkylový radikál, který

9 • 999

9 obsahuje od 1 do 4 uhlíkových atomů, haloalkylový radikál, alkylarylový radikál, alkylnitroarylový radikál nebo alkylhaloarylový radikál a

R₇ představuje haloalkylový radikál, se nechá reagovat s substituovaným [2-haloethoxy]methylem obecného vzorce VI

X-CH-CH-0—CHj(VI) ve kterém Ri představuje skupinu -CONH₂, -CN, -COOH, -COOM nebo COOR3, M představuje alkalický kov a R₃ představuje alkylový radikál, který obsahuje od 1 do 4 uhlíkových atomů a X představuje atom halogenu.
5. Způsob podle nároku 4, vyznačující se tím, že atom halogenu představovaný symbolem X je atom chlóru nebo atom jódu.
6. Způsob podle jednoho z nároků 4 nebo 5, vyznačující se tím, že ochranná skupina aminové funkce R₂ je představována alkylkarbaminanovou skupinou s přímým nebo rozvětveným alkylem s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo alkylarylovou skupinou.
7. Použití substituovaných [2-(1-piperazinyl)ethoxy]methylových sloučenin obecného vzorce I • 9 ·

9 9

999 999

- 54 R₂-Ν /—λ ' ]

Ν—CHpCHpO—CH-R₁ (i) ve kterém

Ri představuje skupinu -CONH2, -CN, -COOH, -COOM nebo -COOR3, M představuje alkalický kov a R3 představuje alkylový radikál, který obsahuje od 1 do 4 uhlíkových atomů; a

R₂ představuje atom vodíku, pro přípravu sloučenin obecného vzorce II

-CH-CH-0—CH-R₁ (ii) ve kterém Ri má stejný význam jako je uvedeno výše v obecném vzorci I a Χχ a X₂ nezávisle na sobě představují atom vodíku, atom fluoru, atom chlóru a/nebo atom brómu, reakcí s difenylmethylhalidem obecného vzorce VII \\ //

CH—X (VII) ve kterém X' představuje atom halogenu, zvolený ze souboru, zahrnujícího atom chlóru, atom brómu nebo atom jódu a Χχ a X₂mají stejný význam jako je uvedeno výše v obecném vzorci II.
8. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce II

-CH-CH-0—CH— :n) ve kterém R_x představuje skupinu -CONH₂, -CN, -COOH, -COOM nebo COOR₃, M představuje alkalický kov a R₃ představuje alkylový radikál, který obsahuje od 1 do 4 uhlíkových atomů a Χχ a X₂ • · nezávisle na sobě představují atom vodíku, atom fluoru, atom chlóru a/nebo atom brómu, vyznačující se tím, že substituovaná [2-(1-piperazinyl)ethoxy]methylová sloučenina obecného vzorce I / \

R; Ν N — CH-CH-0—CH-R \_7 (I) ve kterém

Ri představuje skupinu -CONH2, -CN, -COOH, -COOM nebo -COOR3, M představuje alkalický kov a R₃ představuje alkylový radikál, který obsahuje od 1 do 4 uhlíkových atomů, se nechá reagovat s difenylmethylhalidem obecného vzorce VII ve kterém X' představuje atom halogenu, zvolený ze souboru, zahrnujícího atom chlóru, atom brómu nebo atom jódu a Χχ a X₂nezávisle na sobě představují atom vodíku, atom fluoru, atom chlóru a/nebo atom brómu.

• · » to ·

- 57 • · ft · » · ···
9. Způsob podle nároku 8, vyznačující se tím, že substituovaná [2-(1-piperazinyl)ethoxy]methylová sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R₂ představuje atom vodíku, která je použita, je produktem reakce pro odštěpení skupiny R₂substituované [2-(1-piperazinyl)-ethoxy]methylové sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R₂ představuje atom vodíku nebo skupinu -COR₄ nebo -R₅, kde R₄ je zvoleno ze souboru, zahrnujícího skupiny -ORg nebo -R₇, kde

Rs představuje allylový nebo alkylarylový radikál,

Rg představuje přímý nebo rozvětvený alkylový radikál, který obsahuje od 1 do 4 uhlíkových atomů, haloalkylový radikál, alkylarylový radikál, alkylnitroarylový radikál nebo alkylhaloarylový radikál a

R₇ představuje haloalkylový radikál.
10. Použití sloučenin obecného vzorce II

CH-N

-CH-CH-O-CH-R₁

X.

(II) ve kterém Rx představuje skupinu -CONH₂, -CN, -COOM nebo -COOR₃, M představuje alkalický kov a R₃ představuje alkylový radikál, který obsahuje od 1 do 4 uhlíkových atomů a Χχ představuje atom chlóru v poloze 4 a X₂ atom vodíku, získaných způsobem podle nároku 8, pro přípravu 2-[2-[4-[(4-chlorfenyl)fenylmethyl]-1piperazinyl]ethoxy]octové kyseliny a/nebo jejích farmaceuticky přijatelných solí, hydrolýzou ve vodném, alkoholickém nebo vodném-alkoholickém prostředí použitím kyseliny nebo báze.
11. Použití sloučenin obecného vzorce II

CH-N r~\

CH—CH—0—CH_rR₁ (II) ve kterém Rx představuje skupinu -CONH₂, -CN, -COOM nebo -COOR₃, M představuje alkalický kov a R₃ představuje alkylový radikál, který obsahuje od 1 do 4 uhlíkových atomů a Χχ a X₂ každý představují atom fluoru v poloze 4, získaných způsobem podle nároku 8, pro přípravu 2-[2-[4-[bis(4-fluorofenyl)fenylmethyl]1-piperazinyl]ethoxy]octové kyseliny a/nebo jejích farmaceuticky přijatelných solí, hydrolýzou ve vodném, alkoholickém nebo vodném-alkoholickém prostředí použitím kyseliny nebo báze.

Zastupuj eí:<

Dr. Otakár^v arčík