[go: up one dir, main page]

CZ300197A3 - Oral pharmaceutical preparation containing 2-methylthienobenzodiazepine and process for preparing thereof - Google Patents

Oral pharmaceutical preparation containing 2-methylthienobenzodiazepine and process for preparing thereof Download PDF

Info

Publication number
CZ300197A3
CZ300197A3 CZ973001A CZ300197A CZ300197A3 CZ 300197 A3 CZ300197 A3 CZ 300197A3 CZ 973001 A CZ973001 A CZ 973001A CZ 300197 A CZ300197 A CZ 300197A CZ 300197 A3 CZ300197 A3 CZ 300197A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
oral pharmaceutical
pharmaceutical composition
solid oral
composition according
olanzapine
Prior art date
Application number
CZ973001A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ296007B6 (cs
Inventor
George Randall Cochran
Tommy Clifford Morris
Original Assignee
Lilly Co Eli
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=23624847&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ300197(A3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Lilly Co Eli filed Critical Lilly Co Eli
Publication of CZ300197A3 publication Critical patent/CZ300197A3/cs
Publication of CZ296007B6 publication Critical patent/CZ296007B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/284—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone
    • A61K9/2846—Poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2886—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating having two or more different drug-free coatings; Tablets of the type inert core-drug layer-inactive layer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

Orální farmaceutický prostředek obsahující 2-methy1thienobenzodiazepin a způsob jeho přípravy
Oblast techniky
Vynález se týká zlepšeného, farmaceuticky elegantního farmaceutického prostředku v podobě tablet. který obsahuje jako | i účinnou látku 2-methy1-4-<4-methy1-1-piperaziny1)-10H-thieno[2,3-b][1,51benzodiazepin, označovaný zde jako olanzapin'', a také způsobu jeho přípravy.
Dosavadní stav techniky
Olanzapin je velmi slibný při ošetřování psychotických pacientů a v současné době se pro ošetřování takových osob používá. Určité formy farmaceutických prostředků v podobě tablet jsou známy z amerického patentového spisu Číslo 5 229382. Jeví se však potřeba vyvinout lepší tablety se zřetelem na citlivost k vlhkosti, na metastbilní povahu olanzapinu, na jeho sklon k nežádoucím barevným změnám a se zřetelem na překvapivě
-V mocnou povahu olanzapinu_________Podstata vynálezu . ________ ________________________ __ _
Pevný orální farmaceutický prostředek, obsahující olanzapín jako účinnou látku, ve směsi s činidlem dodávajícím objem, s pojidlem, s rozptylovacím Činidlem, se suchým pojidlem zajištujícím lámavost a s mazadlem spočívá podle vynálezu v tom. že je povlečem polymerem ze souboru zahrnujícího hydroxypropy1methyleelulózu, hydroxyethylcelulózu, methylhydroxyethylcelulózu, natriumkarboxymethylcelulózu, hydroxypropyleelulózu, polyvinylpyrrolidon, kopolymer esteru dimethylaminoethylmetakrylátmethylakrylátové kyseliny, ethy1akrylátmethylmetakrylátový ·· *···
kopolymer, methy1celulózu a ethylcelulózu.
Pevný orální farmaceutický prostředek podle vynálezu je farmaceuticky elegantní. Je obzvláště výhodné, když polymerní povlak neobsahuje polyethylenglykol.
Způsobu výroby farmaceuticky elegantního, stabilního pevněho farmaceutického orálního prostředku obsahujícího olanzaj . pin jako účinnou látku, a majícího polymerní povlak, přičemž je polymer volen ze souboru zahrnujícího hydroxypropylmethy1celulózu, hydroxyethylcelulózu, methylhydroxyethylcelulózu, natřiumkarboxymethylcelulózu, hydroxypropylcelulózu, polyvinyIpyrrolidon, kopolymer esteru dimethylaminoethylmetakrylátmethylakrylátové kyseliny, ethylakrylátraethylmetakrylátový kopolymer, methylcelulózu a ethylcelulózu, spočívá podle vynálezu v tom, že se používá mokré granulace s vysokým střihem a sušení ve vrstvě ve vznosu.
Olanzapin, potentní sloučenina vykazující slibnou účinnost při ošetřování psychotických pacientů, se jeví jako metastabilní, podléhá farmaceuticky nežádoucím barevným změnám a vyžaduje pečlivost k zajištění homogenity hotového pevného prostředku.
I
..................... S překvapením, se. z.jis.ti.lo.,..že .o.lanzapi.n. podléhá .nežádoucím barevným změnám, když je ve styku s určitými exčipienty. Kromě toho se zjistilo, že nežádoucí barevné změny jsou vyvolávány podmínkami okolí, zvýšenými teplotami a vlhkostí prostředí.
Jakkoliv není jev nežádoucí barevné zněmy spojen se vzrůstem počtu příbuzných látek, není zahnědlý, skvrnitý vzhled farmaceuticky přijatelný z obchodních důvodů- Kromě toho barevné změny tablet, podávaných psychotickým pacientům jsou obzvláště nevýhodné. Takové farmaceutické prostředky, měnící v průběhu doby barvu, působí zvláštění potíže právě v případě psychotických pacientů, pokud se volí forma podání, například tablety, u kterých je tato změna barvy patrná.
Zjistilo se. še povlak orální formy na základě polymeru ze souboru zahrnujícího hydroxypropylmethylcelulózu, hydroxyethyl celní ózu , methy1hydroxyethylcelulózu, natriumkarboxynethylcelulózu. hydroxypropylcelulózu, polyvinylpyrrolidon. kopolymer esteru dimethylaminoethyImetakry1átmethylakry1átové kyseliny, ethy1akrylátmethyImetakrylátový kopolymer, methylcelulózu a ethylcelulózu jakožto krycí povlak nebo základní povlak poskytují rovnoměrnou fyzikální stabilitu a účinně předcházejí nežádoucímu jevu barevné změny farmaceutického prostředku. Takový prostředek je obzvláště vhodný v podobě tablet, stejně vhodné jsou však rovněž například granule.
Velmi výhodným polymerem pro povlaky jsou methylceluloza a ethylcelulóza. Obzvláště výhodným polymerem pro povlaky je hydroxypropylmethy1celulóza.
Je obzvláště výhodné, když farmaceutický prostředek obsahuje nejstabilnější bezvodou formu ollanzapinu, označovanou zde jako forma II; v úvahu však přicházejí i jiné formy olanzapinu.
Forma.II olanzapinu má..typický, obrazec .rentgenové práškové difrakce a následující interplanární uspořádání se vzdálenostmi d d
1.02689 0,85770 0.74721 0,71250 0,61459 0,60710 0.54849 φφ φφ·φ • · φ φ · · · φφφ φ φφφφ ··φ · φφφ φ · · • φφφφ φφ ♦
0,52181
0,51251
0.49874
0.47665
0.47158 ' - 0,44787
0.43307 0,42294 0,41410 0,39873 0,37206 0,35645 0,35366 0,33828 0.32516 0.31340 0,30848 0,30638 0,30111 0,28739 0,28102 0,27217 0,26432 0,26007
Jakožto typické příklady rentgenových difrakčních obrazců pro fórum II se uvádějí vzdálenosti d pro interplanární uspořádání a I/Ii představuje typické relativní intenzity
d I/Il
02689 100.00
85770 7,96
74721 1,41
71250 6?50
61459 3,12
·« ·*» ♦ · Β
ΒΒΒ
Β β β » Β ·
ΒΒΒΒ «·Β Β ΒΒΒ Β
Β · Β
ΒΒ ΒΒ Β
0,60710 5,12
0.54849 0,52
0,52181 6,86
0,51251 2,47 7,41
0,49874
0,47665 4,03
0,47158 6,80 /
0,44787 / 14.72 /
0,43307 1,48
0,42294 23,19
0,41410 11,28
0,39873 9.01 /
0,37206 14,04
0.35645 2,27
0,35366 4,85
0,33828 3,47
0,32516 1,25
0,31340 0,81
0,30848 0,45
0,30638 !,34
0,30111 3,51
0,28739 0.79 /
0,28102 1,47 /
0,27217 0,20 y
0,26432 1.26 /
0,26007 ..... •Q-jy--
Rentgenové difrakční obrazce se získaly za použití rentgenového práškového difraktometru Siemens D5000, který má jako zdroj měděné radiace o vlnové délce = 0,1541 nm.
Farmaceutické prostředky podle vynálezu s výhodou obsahují v podstatě cistou formu II olanzapinu jakožto účinnou látku.
Výrazem v podstatě čistý“ v souvislosti s formou II se ·· ···· *99β « » ·« · • * míní, še forma II obsahuje méně než hmotnostně přibližně 5 % nežádoucí polymorfní formy olanzapinu formy I (označované zde jakožto nežádoucí forma), s výhodou méně než hmotnostně přibližně 2 % nežádoucí formy a především méně než hmotnostně přibližně 1 % nežádoucí formy. Dále se výrazem v podstatě čistý v souvislosti s formou II míní, že forma II obsahuje méně než hmotnostně přibližně 0,5 % příbuzných látek, přičemž se příbuznými látkami míní nežádoucí chemické nečistoty nebo zbytky rozpouštědla nebo vody. Obzvláště v podstatě čitá forma II má obsahovat méně než hmotnostně přibližně 0,05 % acetonitrilu, především méně než hmotnostně přibližně 0,005 % acetonitrilu^ Kromě toho polymorf podle vynálezu má obsahovat méně než hmotnostně 0,5 % přidružené vody.
Výrazem savec se míní savci třídy vyšších obratlovců. Tento výraz zahrnuje člověka, není na něho však omezen. Výrazem ošetřování se míní profylaxe uvedeného stavu nebo zmírňování nebo eliminace stavů, které se již projevily.
Forma II je nejstabilnější bezvodá známá forma olanzapinu a je důležitá pro průmyslovou výrobu farmaceuticky elegantních prostředků. Olanzapin může vytvářet nežádoucí krystaly, obsahující určitá rozpouštědla a excipienty a proto je při výrobě farmaceutických prostředků vysoce žádoucí připravovat produkt způsobem., při .„kterém není. nutné olanzapin rozpouštět. Žádaná forma II se může převádět na méně žádoucí polymorfní formy například stykem s methylenchloridem. Kromě toho například styk polyethylenglykolu s olanzapinem způsobuje nežádoucí zabarvení, zvláště v přítomnosti vlhkosti.
Zdá se, že přímé slisování suché směsi nebo granulace za sucha pro přípravu pevných orálních prostředků představuje velkou možnost předcházet špatné rovnoměrnosti dávky. Se zřetelem na velkou účinnost olanzapinu je rovnovnoměrnost dávky rozhodujícího významu. Podle vynálezu se zjistilo, že vodná • Φ φφφφ φφ ·· φφφφ φ · · φ
»φβ φφφ φ ·Φ· φ φφφ· · φ« φ φ φ · mokrá granulace za vysokého střihu se sušením ve vrstvě ve vznosu je nejúčinnějším zůsobem přípravy farmaceuticky elegantního, stabilního, orálního olanzapinového prostředku.
Nepovlečené tablety, skladované za podmínek okolí (přiϋ bližně 23 Ca 40% relativní vlhkost) v jantarově zbarvených láhvickách z polyethylenu o vysoké hustotě nevykazují známky barevné změny po 24 měsících. Jestliže však se takové láhvičky otevreou a tablety jsou vystaveny vzduchu za podmínek okolí, dochází k barevné změně za pět dní.
Nový pevný orální farmaceutický prostředek se připravuje tak, že se používá hydroxypropylmethylcelulózy jako základního povlaku a bílého krycího povlaku. Nový prostředek nevykazuje barevnou změnu po 90 dnech uložení na otevřené míse při teplotě 40 C, 60 C, 40 C/75% relativní vlhkost vzduchu, při teplotě okolí při 75% relativní vlhkosti vzduchu nebo při teplotě okolí při 85% relativní vlhkosti vzduchu. Hydroxypropylmethy1celulózový povlak, který je prostý polyethylenglykolu, je velmi výhodný pro zajištění skutečnosti, aby se na povrchu tablety nevyskytla změna zabarvení. Poskytuje účinnou barieru mezi bílým povlakem, který poskytuje přijatelné prostředí pro potištění a vybarvení produktu- Hydroxypropy1methy1celulóžový povlak je dostatečnou barierou k předcházení změn zabarvení bí_lého_. povlaku, .zflsobených... polyethylenglykolem.„Hodnotil se také alternativní bílý filmový povlak, obsahující alternativní změkčovadlo: zjistilo se však, že žádné není schopné předcházet změnám zbarvení ve všech zkoušených podmínkách po 90 denním skladování. Proto hydroxypropylmethylcelulózový povlak nebo základní povlak je překvapivou a důležitou složkou farmaceuticky elegantního pevného orálního farmaceutického prostředku, obsahujícího olanzapin jako účinnou látku.
Ředidlo nebo činidlo dodávající objem se má volit tak, aby zvětšovalo velikost, tablety. Pracovník v oboru může pouzí·· ··!!
vat o sobě známých způsobů k volbě činidla, dodávajícího objem, které dodávavá tvrdost, drobivost a desintegrační dobu, vhodnou pro farmaceutické účely. Činidlo, dodávající objem, se má volit tak, aby tableta byla přijatelná pro pacienta a zároveň splňovala pravidla podávání.
Obzvláště vhodným ředidlem nebo činidlem, dodávajícím objem, je laktóza. Pro takové farmaceutické prostředky jsou vhodné různé formy laktózy, včetně bezvodé, vodné a rozprašovacím způsobem sušené formy. Nejvhodnější forma laktózy se může volit na základě žádaného rozpouštění, rovnoměrnosti rozdělení obsahu, tvrdosti, drobivosti a desintegrační doby. Pracovníkovi v oboru jsou známy požadavky na tvrdost, drobivost a desintegrační dobu a může nastavit ředidlo nebo činidlo, dodávající objem, o sobě známým způsobem k dosažení žádaných fyzikálních charakteristik.
Farmaceutický prostředek obsahuje pojidlo pro použití v gnulačním stupni. Pracovník v oboru může volit vhodné pojidlo na základě přijatelné viskozity a žádaného stupně hydratace. Obzvláště s výhodou se jako pojidlo v granulačním stupni používá hydroxypropylcelulózy. Hydroxypropylceluloza může mít různou velikost částic. Jemná hydroxypropylceluloza je obzváště výhodná pro většinu prostředků podle vynálezu.
Vhodný farmaceutický prostředek obsahuje desintegrační činidlo, použitelné pro granulaci, stejně tak jako pro tekoucí prášek k usnadnění desintegračního procesu. Jsou dostupná různá činidla a mohou se volit na základě přijatelné variability dávky. Obzvláště výhodným desintegračním činidlem je crospovidone. Jeho jemné druhy poskytují obzvláště vhodnou konsistenci.
Pracovník v oboru může volit vhodná suchá pojidla o sobě známými způsoby. Taková pojidla se mají volit tak. aby zajišťovala uspokojivou drobivost. Především je vhodným suchým po99 9999 *9 9
9
9 · ·
4999 ·9
« 9
999 ·
999 • 9 jidlem mikrokrystalická celulóza. Mohou se vsak používat jiná vhodná suchá pojidla. Taková mikrokrystalická celulóza může být v granulované formě.
Pracovník v oboru může volit vhodné mazadlo k prdcházení lepivosti a přilnavosti tablet na lisovací nástroj. Výhodným mazadlem je stearát hořečnatý'i,
Pracovník v oboru může volit snadno jiné vhodné vodné disperzní filmové povlakové hmoty (barvicí směsi) pro nanášení na hydroxypropylmethylcelulózovou základní vrstvu. Zpravidla je barvící směsí suchá směs složek, která se může dispergovat ve vodě a použít v podobě vodné disperze k povlékání pevných prostředků. Jakožto příklad typické barvivové směsi se uvádí hydroxypropylmethylcelulóza, polyethylenglykol, polysorbát 80 a oxid titaničitý.
Nejrůznější poživatelné tiskové barvy, známé racovníkům v oboru, jsou vhodné k potištění hotového prostředku- Jakožto příklady poživatelných tiskových barev se uvádějí šelak. ethylalkohol, isopropylalkohol, n-butylalkohol. propylenglykol, amoniumhydroxid a FD&C modř.
Pevný prostředek má nejffastěji základní povlak z hydroxypr.opy.lmethy lcelu.lózy,. povlečený . .barevným.povlakem a potištěný poživatelnou tiskovou barvou. Pevný prostředek se může popřípadě leštit o sobě známými způsoby, například voskem karnaubaOlanzapin je účinný v širokém oboru dávek, přičemž příslušná dávka vždy závisí na ošetřovaném stavu. Například pro ošetřování dospělých lidí še může používat dávky 0,25 až 50 mg, s výhodou 1 aš 30 mg a především 1 aš 20 mg účinné látky na den. Zpravidla je dostatečná jedna dávka denně, jakkoliv se mohou podávat rozdělené dávky. Pro ošetřování poruch centrálního nervového systému je výhodnou dávka 1 až 30 mg, s výhodou • · · * · · • · · · » . · » ··· · ··· · · · » · ·» ··
-ΙΟ• « • · ·
·.·* ··
Ι až 20 mg účinné látky na den. Radioaktivně značená forma II 2-methyl-4-(4-methyl-l-piperazinyl)-10H-thieno[2,3-b][1,5]benzodiazepinu še může zjišťovat ve slinách, a proto se sloučeniny mohou v pacientech monitorovat.
Výhodným prostředkem podle vynálezu je pevný orální prostředek obsahující přibližně 1 až přibližně 20 mg olanzapinu jakožto účinnou látku, přičemž je takový orální prostředek povlečen hydroxypropylmethylcelulózou. Obzvláště výhodným je pevný orální prostředek obsahující přibližně 1 až přibližně 20 mg bezvodé formy II olanzapinu jakožto účinnou látku, přičemž je takový orální prostředek povlečen hydroxypropylmethylcelulózou .
Nejvýhodnější pevný orální prostředek podle vynálezu je v obalovém materiálu, který ho chrání před působení vlhkosti a světla. Jakožto vhodný obalový materiál se příkladně uvádí jantarově zbarvená lahvička z polyethylenu o vysoké hustotě, jantarově zbarvená skleněná lahvička a jiné obaly z materiálu, který brání pronikání světla. Vysoce výhodně obsahuje obal sikativ. Obal může být utěsněn hliníkovou blistrovou fólií k dosažení dostatečné ochrany a k udržení stability produktu.
*
Při zkoušce tablet se základním hydroxypropylmethylcelu*21.. .lóžovým povlakem v jantarově zbarvené .lahvičce obsahující sio kativ, skladované za tvrdých podmínek (40 0/75¾ relativní vlhkost) po šest měsíců byla doložena přijatelná stabilita a 0,4 až 1,2¾ vzrůst obsahu jiných látek.
Materiály pro účely vynálezu se mohou kupovat nebo připravovat různými způsoby dobře známými pracovníkům v oboru. Olanzapin se může připravovat způsobem, který obecně popsal Chakrabarti (americký patentový spis číslo 5 229382). Je nejvhodnější připravovat rychle se rozpouštějící prostředek obsahující v podstatě čistou krystalickou formu II. Taková v pod0
000 0
0« ·· «««
0 0000
0 0 ♦ · 0 0 • 0 ·
statě čistá krystalická forma II olanzapinu se může připravovat způsobem dále popsaným.
Způsoby, charakterizující sloučeninu, zahrnují rentgenovou práškovou difrakční analýzu, termogravimetrickou analýzu CTGA). diferenciální odečítací kalorimetrii (DSC), titrační analýzou pro vodu a H1-NMR analýzou ke zjištění obsahu rozpouštědla.
Farmaceutické prostředky se studovaly pro potvrzení, že forma II polymorfu je v podstatě čistá. Ke studiu použito 13C polarizační magnetické nukleární resonance. Spektra se získala za použití spektrometru Varian Unity 400 MHz pracujícího za uhlíkové frekvence 100.577 MHz nebo 7 mm VTCP/ΜΑΞ sondy. Podmínky měření se optimalizovaly pro olanzapin formu II následujícím způsobem^ 90 proton r.f. pulz 4,5 ms, doba styku 1.1 ms, opakování pulzu v době 5 s, frekvence MAS 7,0 kHz, šířka spektra 50 kHz, akviziční doba 50 ms. Chemický posun se vztahuje k CH3 hexamethylbenzenu Cd = 17,3 ppm) vzorku. Zjistilo se, že v podstatě čistá forma II polymorfu se ve farmaceutickém prostředku podle vynálezu zachovává. Proto prostředek podle vynálezu obsahuje v podstatě čistou formu II olanzapinového polymorfu ve farmaceuticky elegantní formě bez vzniku nežádoucích polymorfních transformátů.
Následující příklady praktického provedení vynález blíže objasňují, nijak jej však neomezují. Procenta jsou míněna hmotnostně, pokud není uvedeno jinak.
Příklady provedení vynálezu
Příprava 1
Technický olanzapin
4« 4444 · ·, 4 4 4 44 · • 4 « 4 4 444 4 44« 4
Meziprodukt 1
Do vhodné tříhrdlové baňky se vnese: dimethylsulfoxid (analytický) 6 objemů mezipprodukt 1 75 g
N-methylpiperazin (činidlo) 6 ekvivalentů
Meziprodukt 1 se může připravovat způsoby pracovníkům v oboru známými. Například se meziprodukt 1 připravuje způsobem popsaným v americkém patentovém spise číslo 5 229382. Podpovrchový potrubím se zavádí dusík k odstraňování amoniaku, vytvářejícího se při reakci. Reakce se sleduje chromatografií HPLC do chvíle, kdy zůstane nezreagováno nejvýše 5 % meziproduktu 1- Když je reakce ukončena, nechá se směs pomalu o
ochladit na teplotu 25 C (přibližně dvě hodiny). Reakční směs se pak převede do vhodné tříhrdlové baňky s kulatým dnem na vodní lázni. Do roztoku se za míchání přidá 10 objemů methanolu čistoty pro reakcí a reakční směs se míchá po dobu 30 minut při teplotě 20 C. Pomalu se v průběhu 30 minut přidají tri objemy vody. Reakční suspenze se ochladí na teplotu 0 až 5 C a míchá se po dobu 30 minut. Produkt se odfiltruje a mokrý koláč se promyje ochlazeným methanolem. Mokrý koláč se suší ve o
vakuu při teplotě 45 C přes noc. Podle identifikace je produktem technický olanzapin. Výtěžek je 76,7 % teorie, potence
98,1¾.
·*·· ·· ···
- 13 Příprava 2
Forná 11
Suspenduje se 270 g 2-nethyl-4-C4-methyl-l-piperazinyl)10H~thieno[2,3-b][1,5]benzodiazepinu v bezvodém ethylacetátu (2,7 litrů). Směs se ohřeje na teplotu 76 C a udržuje se ná o
teplotě 76 C po dobu 30 minut. Směs se nechá ochladit na tepσ lotu 25 C. Vyloučený produkt se izoluje vakuovou filtraci. Produkt se identifikuje jako forma II za použití rentgenové práškové analýzy. Výtěžek je 197 g.
Tento způsob přípravy formy II poskytuje farmaceuticky egantní produkt s potencí alespoň 97¾ s obsahem jiných látek menším než 5 % a ve výtěžku více než 73 % teorie.
Příklad 1
Formulace tablet
Podíl hydroxypropylcelulózy se rozpustí v čištěné vodě za získání roztoku pro granulaci. Zbylá hydroxypropy1celulóza (celkově 4 % se zřetelem na hmotnost tablety jako celku), která má éxtra jemnost, se smísí s olanzapinem formy II (1,18 %), s laktózou (97,32 ^) a s Částí krospovidonu (5 %) v granulátoru s vysokým střihem. Všechny složky se před smísením pečlivě prosejí a v granulátoru se mísí za sucha. Směs se pak granuluje s roztokem hydroxypropylcelulózy v granulátoru s vysokým střihem- Granulace se provádí o sobě známým zůsobem za mokra. Mokré granule se pak suší v sušárně s vrstvou ve vznosu a prosévají se. Materiál se vnese do mixeru zásobníkového bubnu.
Zbylý prášek, sestávající z mikrokrystalické celulózy (granulované) (10 %), ze stearátu hořečnatého (0,5 &) a zbylé• · « · ú ’ · , « · ” i *·«».·>*· · • · · · ·*· · *»· · • 4 · · · · ·· ·» ·* ·
- 14 ho krospovidonu se přidá do granulace. Směs se smísí a slisuje se na vhodném zařízení za získání tablet.
Základní povlak
Hydroxypropylmethylceluloza CIO se smísí s čištěnou vodou za získání roztoku. Jádro tablet se rozdělí na vhodné stejné díly a na tablety se nastříká roztok hydroxypropylmethylcelulózy. Tato operace se provádí na perforované povlékací pánv i.
Povlékání jádra tablet
Bílá barevná směs ChydroxypropyImethylcelulózy, polyethylenglykolu, polysorbátu 80 a oxidu titaničitého) se smísí s čištěnou vodou za získání povlékací suspenze. Tablety se základním povlakem se rozdělí na stejné podíly a nastříká se na ně uvedená barvící suspenze. Tato operace se provádí na perforované povlékací pánvi.
Povlečené tablety se mírně popráší voskem karnauba a potisknou se k identifikaci.
Příklad 2
Při způsobu v podstatě podle podle příkladu 1 se použijí náš ledující složky k výrobě farmaceuticky elegantního tabletového farmaceutického prostředku obshujícího 1; 2,5; 5; 7,5; a 10 mg olanzapinu v jedné tabletě.
Složka- Mg/tableta
Účinná látka olanzapin 1,00
Další složky laktóza
67,43 ···
hydroxypropy1 ce1u1óza 3,40
krospovidone 4,25
mikrokrystalická celulóza 8,50
stearát horečnatý 0,42
Základní povlak
hydroxypropy1methylcelulóza 1,70
Krycí povlak
bílá barevná směs « 3.47
Leštící činidlo
vosk karnauba stopy
Tisková barva
poživatelná modř stopy
2,5 mg olanzapinu v jedné tabletě.
Složka Mg/tableta
Účinná látka
olanzapin 2.50
Další složky
laktóza 102,15
hydroxypropylcelulóza 5,20
krospovidone 6.50
mikrokrystalická celulóza 13.00
stearát hořečnatý 0,65
Základní povlak
hydroxypropylmethylcelulóza 2.60
Krycí povlak
bílá barevná směs 5.30
Leštící činidlo
vosk karnauba stopy
Tisková barva
poživatelná modř stopy
• · v » · » • A ·
A ·
A A A • A · AAAA AA • A A A A A
A A A A * A
A' A AAA - A AAA A
A A A A A
AA AA AA ·
- 16 5,0 mg olanzapinu v jedné tabletě.
Složka Účinná látka olanzapin Mg/tableta 5,00
Další složky
laktóza 156,00
hydroxypropylceluloza 8,00
krospovidone 10,00
mikrokrystalická celulóza 20,00
stearát horečnatý 1,00
Základní povlak
hydroxýpropyImethylcelulóza 4,00
Krycí povlak
bílá barevná směs 8,16
Leštící činidlo
vosk karnauba stopy
Tisková barva
požívatelná modr stopy
7,5 mg olanzapinu v jedné tabletě.
Složka Mg/tableta
Účinná látka
olanzapin 7,50
Další složky
.... laktóza. . ..................... 234,00
hydroxypropy1celu1óza 12,00
krospovidone 15,00
mikrokrystalická celulóza 30,00
stearát hořečnatý 1,50
Základní povlak
hydroxypropyImethy1ce1u1óza 6,00
Krycí povlak
bílá barevná směs 12,24
Leštící Činidlo vosk karnauba stopy • · · · · • · ».«.·»·· • ·.]· · ···· ··· » ·*·' ·· · · » .··* ·· ·· ·· ·· ·
- 17 Tisková barva poživatelná modř stopy
10,0 mg olanzapinu v jedné tabletě.
Složka Účinná látka olanzapin Mg/tableta 10,00
Další s1ožky
laktóza 312,00
hydroxypropy1ce1u1óza 16,00
krospovidone 20,00
mikrokrystalická celulóza 40,00
stearát hořečnatý 2,00
Základní povlak
hydroxypropy1methy1c e1u1óza 8,00
Krycí povlak
bílá barevná směs 16,32
Leštící činidlo
vosk karnauba stopy
Tisková barva
poživatelná modř stopy
Průmyslová využitelnost
2-Méthýlťhienób'enzodi'ažépíň iakóžtó účTňňá látka á 'další
-----složky pro výrobu farmaceutického prostředku ve formě-tablet pro ošetřování stavů ze souboru zahrnujícího psychózy, schizofrenii, schizofrenní poruchy, stavy mírné úzkosti, gastrointestinální poruchy a akutní mánii.

Claims (17)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Pevný orální farmaceutický prostředek, obsahující olanzapin jako účinnou látku, ve směsi s činidlem dodávajícím objem, s pojidlem, s rozptylovacím činidlem, se suchým pojidlem zajištujícím lámavost a s mazadlem, vyznačující se t í m , že je povlečem polymerem ze souboru zahrnujícího hydroxypropy lmethy lcelulózu, hydroxyethylcelulózu, methylhydroxyethylcelulózu, natriumkarboxymethylcelulózu, hydroxypropy1celulózu, polyvinylpyrrolidon, kopolymer esteru dimethylaminoethylmetakrylátmethylakrylátové kyseliny, ethy1akrylátmethy1metakrylátový kopolymer, methylcelulózu a ethylcelulózu.
  2. 2. Pevný orální farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím. že polymer pro povlak je volen ze souboru zahrnujícího hydroxypropylmethylcelulózu, hydroxypropylcelulózu, methylcelulózu a ethylcelulózu.
  3. 3- Pevný orální farmaceutický prostředek podle nároku 2, vyznačující se tím, že polymerem pro povlak j e hydroxypropylmethy1ce1u1óza.
  4. 4. Pevný orální farmaceutický prostředek podle nároku 1 až
    3. vyznačující se tím. že je prost propylenglykolu.
  5. 5. Pevný orální farmaceutický prostředek podle nároku 4 vyznačující se tím, že jako činidlo, dodávající objem, obsahuje laktózu.
  6. 6- Pevný orální farmaceutický prostředek podle nároku 4, vyznačující se tím, že jako pojidlo obsahuje hydroxypropylcelulózu a jako desintegrační činidlo krospovidone.
    - 19 * · · · ♦ · • »·« · ··t · • · · « «·
  7. 7. Pevný orální farmaceutický prostředek podle nároku 1 až
    6, vyznačující se tím, že jako suché pojidlo obsahuje mikrokrystalickou celulózu.
  8. 8. Pevný orální farmaceutický prostředek podle nároku 1 až
    7, vyznačující se tím, že jako mazadlo obsahuje stearát hořečnatý.
  9. 9. Pevný orální farmaceutický prostředek podle nároku 1 až
    8, vyznačující se tím, že jako základní povlak obsahuje hydroxypropyImethy1celulózu a jako další povlak film připravitelný z vodné disperze.
  10. 10- Pevný orální farmaceutický prostředek podle nároku 9 vyznačující se tím, že je potištěn poživatelnou tiskovou barvou.
  11. 11. Pevný orální farmaceutický prostředek podle nároku 9 vyznačující se tím, že obsahuje přibližně hmotnostně 1 až 3 % olanzapinu. 69,5 až 87,5 % laktózy. 3,5 až 4,5 hydroxypropylcelulózy, 4 až 6 % krospovidonu, 9 a 11 % mikrokrystalické celulózy a 0,25 až 1 % stearátu hořečnatého.
  12. 12. Pevný orální farmaceutický prostředek podle nároku 1 až
    11, vyznačující se tím, že je ve formě tablet.
  13. 13. Pevný orální farmaceutický prostředek podle nároku 1 až
    12, vyznačuj ící se tím, že každá tableta obsahuje 1, 2,5, 5, 7.5, 10, 15 nebo 20 mg olanzapinu.
  14. 14- Pevný orální farmaceutický prostředek podle nároku 1 až
    13, vyznačující se tím, že každá tableta obsahuje olanzapin v podstatě čisté formě II polymorfu, která
    -i má typický obrazec rentgenové práškové difrakce representovaný
    4· 4·· · •
    4 4
    444 4 · · * 444 4
    4 ·
    444 4
    44 4
    - 20 následujícím interplanárním uspořádáním d (nm)
    1,02689 0.85770 0.74721 0.71250 0,61459 0,60710 0,54849 0,52181 0,51251 0,49874 0,47665 0,47158 0,44787 0,43307 0,42294 0,41410 0,39873 0,37206 0,35645 0,35366 0,33828 0,32516
    ........ 0,31340
    0,30848
    0,30638
    0,30111
    0,28739
    0.28102
    0.27217
    0,26432
    0,26007
  15. 15.
    Způsob přípravy pevného orálního farmaceutického proφφ φφφφ · » -- ---φ φ φ · φ φ · φφ φ • · φφφφφφ» φ φφφ φφφφφ φφφ φ φφφφφ φ φφ
    Φφφφφφ φφ φφ φφ ·
    - 21 středku, obsahujícího olanzapin jako účinnou složku a majícího povlak polymeru ze souboru zahrnujícího hydroxypropylmethylcelulózu, hydroxyethylcelulózu, methylhydroxyethylcelulózu, natrlumkarboxymethylcelulózu, hydroxypropylcelulózu, polyvinylpyrrolidon, kopolymer esteru dimethylamínoethylmetakrylátmethy lakry látové kyseliny, ethylakrylátmethylmetakrylátový kopolymer, methylcelulózu a ethylcelulózu podle nároku 1 až 14, vyznačující se tím, že se složky granulují za mokra s vysokým střihem a směs se suší ve vrstvě ve vznosu.
  16. 16. Způsob přípravy pevného orálního farmaceutického prostředku podle nároku 15,vyznačující se tím, že jednou z granulovaných složek je olanzapin v podstatě čisté formě II polymorfu, která má typický obrazec rentgenové práškové difrakce representovaný následujícím interplanárním uspořádáním d (nm)
    1,02689 0,85770 0,74721 0,71250 0,61459 0.60710 0,54849 . ..... . ..... .. 0,52181
    0,51251 0,49874 0,47665 0,47158 0,44787 0,43307 0,42294 0,41410 0,39873
    0,37206
    4 4 4
    4 4 4
    4 Α·4
    44* «444 »*
    4 4 4 · 4 4
    4· 44 44 4
    - 22 0,35645
    0,35366
    0,33828
    0,32516
    0.31340
    0,30848
    0,30638
    š. 0,30111
    0,28739 r·’
    0,28102
    0,27217
    0,26432
    0,26007
  17. 17. Pevný orální farmaceutický prostředek podle nároku 1 až 14 pro ošetřování stavů ze souboru zahrnujícího psychózy, schizofrenii, schizofrenní poruchy, stavy mírné úzkosti, gastrointestinální poruchy a akutní mánii.
CZ19973001A 1995-03-24 1996-03-22 Pevný orální farmaceutický prostředek obsahující olanzapin a způsob jeho přípravy CZ296007B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US41046595A 1995-03-24 1995-03-24
PCT/US1996/003918 WO1996029995A1 (en) 1995-03-24 1996-03-22 Oral 2-methyl-thieno-benzodiazepine formulation

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ300197A3 true CZ300197A3 (en) 1997-12-17
CZ296007B6 CZ296007B6 (cs) 2005-12-14

Family

ID=23624847

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19973001A CZ296007B6 (cs) 1995-03-24 1996-03-22 Pevný orální farmaceutický prostředek obsahující olanzapin a způsob jeho přípravy

Country Status (46)

Country Link
US (4) US5919485A (cs)
EP (2) EP1093815B1 (cs)
JP (1) JPH11502848A (cs)
KR (1) KR100408172B1 (cs)
CN (1) CN1178662C (cs)
AP (1) AP679A (cs)
AR (2) AR002720A1 (cs)
AT (3) ATE284695T1 (cs)
AU (1) AU696601B2 (cs)
BG (1) BG62594B1 (cs)
BR (1) BR9607791A (cs)
CA (1) CA2216372C (cs)
CH (1) CH691217A5 (cs)
CO (1) CO4700474A1 (cs)
CR (1) CR5278A (cs)
CZ (1) CZ296007B6 (cs)
DE (3) DE69615887T2 (cs)
DK (3) DK1093815T3 (cs)
EA (1) EA000938B1 (cs)
EE (1) EE03551B1 (cs)
EG (1) EG24077A (cs)
ES (2) ES2164837T3 (cs)
FI (1) FI973749A0 (cs)
GB (1) GB2313783B (cs)
HU (1) HU225269B1 (cs)
IL (1) IL117611A (cs)
IS (1) IS1903B (cs)
LT (1) LT4350B (cs)
LU (1) LU90115B1 (cs)
LV (1) LV11983B (cs)
MY (1) MY113440A (cs)
NO (1) NO320388B1 (cs)
NZ (1) NZ306111A (cs)
OA (1) OA10511A (cs)
PE (1) PE44997A1 (cs)
PL (1) PL188316B1 (cs)
PT (2) PT1093815E (cs)
RO (1) RO118370B1 (cs)
SE (1) SE9703206D0 (cs)
SI (3) SI1093815T1 (cs)
SK (1) SK283745B6 (cs)
TR (1) TR199701018T1 (cs)
TW (1) TW426526B (cs)
UA (1) UA44766C2 (cs)
WO (1) WO1996029995A1 (cs)
ZA (1) ZA962338B (cs)

Families Citing this family (64)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CR5278A (es) * 1995-03-24 1996-07-04 Lilly Co Eli Formulacion oral de 2-metil-tieno-benzodiacepina
CN1230883A (zh) * 1996-09-24 1999-10-06 伊莱利利公司 包衣颗粒制剂
US8563522B2 (en) * 1997-07-08 2013-10-22 The Iams Company Method of maintaining and/or attenuating a decline in quality of life
US20020035071A1 (en) * 1997-07-08 2002-03-21 Josef Pitha Mimicking the metabolic effects of caloric restriction by administration of glucose antimetabolites
US20060116330A1 (en) * 1997-07-08 2006-06-01 The Iams Company Methods of mimicking the metabolic effects of caloric restriction by administration of mannoheptulose
US6617321B2 (en) 1997-09-30 2003-09-09 Eli Lilly And Company 2-methyl-thieno-benzodiazepine formulation
US6348458B1 (en) 1999-12-28 2002-02-19 U & I Pharmaceuticals Ltd. Polymorphic forms of olanzapine
US7022698B2 (en) 1999-12-28 2006-04-04 U & I Pharmaceuticals, Ltd. Pharmaceutical compositions containing new polymorphic forms of olanzapine and uses thereof
EP1246827B1 (en) * 1999-12-28 2005-04-13 Cipla Limited New polymorphic forms of olanzapine
US6740753B2 (en) 2001-01-04 2004-05-25 Geneva Pharmaceuticals, Inc. Olanzapine crystal modification
US20030072729A1 (en) * 2001-05-15 2003-04-17 Christopher Szymczak Simethicone as weight gain enhancer
US20030070584A1 (en) 2001-05-15 2003-04-17 Cynthia Gulian Dip coating compositions containing cellulose ethers
US20030072731A1 (en) * 2001-05-15 2003-04-17 Cynthia Gulian Dip coating compositions containing starch or dextrin
US8309118B2 (en) 2001-09-28 2012-11-13 Mcneil-Ppc, Inc. Film forming compositions containing sucralose
GB0203061D0 (en) * 2002-02-08 2002-03-27 Novartis Ag Organic compounds
AU2003217676B2 (en) 2002-02-22 2009-06-11 Takeda Pharmaceutical Company Limited Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents
WO2003086361A1 (en) * 2002-04-18 2003-10-23 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Rapidly dispersing solid oral compositions
US7297789B2 (en) 2002-05-31 2007-11-20 Sandoz, Inc. Process of preparation of olanzapine form I
SI21270A (sl) * 2002-07-15 2004-02-29 Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Kristalne oblike olanzapina in postopki za njihovo pripravo
US7429619B2 (en) 2002-08-02 2008-09-30 Mcneil Consumer Healthcare Polyacrylic film forming compositions
US7029112B2 (en) 2002-08-05 2006-04-18 Mars, Incorporated Ink-jet printing on surface modified edibles and products made
US8168170B2 (en) * 2002-10-03 2012-05-01 The Procter And Gamble Company Compositions having an inner core and at least three surrounding layers
PL202856B1 (pl) * 2002-12-20 2009-07-31 Adamed Spo & Lstrok Ka Z Ogran Sposób otrzymywania farmaceutycznie czystej polimorficznej postaci I olanzapiny
WO2005009407A2 (en) * 2003-07-29 2005-02-03 Ranbaxy Laboratories Limited Oral pharmaceutical formulations of olanzapine
US20050112196A1 (en) * 2003-10-07 2005-05-26 Jianbo Xie Rapidly disintegrating formulation
CA2546200A1 (en) * 2003-11-18 2005-06-02 3M Innovative Properties Company Olanzapine containing transdermal drug delivery compositions
US8877178B2 (en) 2003-12-19 2014-11-04 The Iams Company Methods of use of probiotic bifidobacteria for companion animals
US7785635B1 (en) 2003-12-19 2010-08-31 The Procter & Gamble Company Methods of use of probiotic lactobacilli for companion animals
US20050152884A1 (en) * 2003-12-19 2005-07-14 The Procter & Gamble Company Canine probiotic Bifidobacteria globosum
US8894991B2 (en) * 2003-12-19 2014-11-25 The Iams Company Canine probiotic Lactobacilli
US20050158294A1 (en) * 2003-12-19 2005-07-21 The Procter & Gamble Company Canine probiotic Bifidobacteria pseudolongum
ES2253091B1 (es) * 2004-07-27 2007-02-01 Inke, S.A. Solvato mixto de olanzapina, procedimiento para su obtencion y procedimiento de obtencion de la forma i de olanzapina a partir del mismo.
JP4940152B2 (ja) 2005-01-05 2012-05-30 イーライ リリー アンド カンパニー パモ酸オランザピン二水和物
TWI320783B (en) 2005-04-14 2010-02-21 Otsuka Pharma Co Ltd Heterocyclic compound
WO2006115770A2 (en) * 2005-04-22 2006-11-02 Teva Pharmaceuticals Usa, Inc. Orally disintegrating pharmaceutical tablet formulations of olanzapine
JP4938005B2 (ja) * 2005-05-31 2012-05-23 ザ・アイムス・カンパニー ネコ科動物プロバイオティックであるラクトバシラス
WO2006130188A1 (en) * 2005-05-31 2006-12-07 The Iams Company Feline probiotic bifidobacteria
US20070014847A1 (en) * 2005-07-05 2007-01-18 Ahmed Salah U Coated capsules and methods of making and using the same
WO2007014124A2 (en) * 2005-07-22 2007-02-01 Myriad Genetics, Inc. High drug load formulations and dosage forms
WO2007049304A2 (en) * 2005-10-27 2007-05-03 Jubilant Organosys Limited Stable coated pharmaceutical formulation of olanzapine and process for preparing the same
GB0522474D0 (en) 2005-11-03 2005-12-14 Actavis Group A pharmaceutical formulation
GB0522473D0 (en) * 2005-11-03 2005-12-14 Actavis Group A pharmaceutical formulation
ES2279715B1 (es) 2005-12-26 2008-06-01 Laboratorios Lesvi, S.L. Formulacion oral de olanzapina.
US7834176B2 (en) 2006-01-26 2010-11-16 Sandoz Ag Polymorph E of Olanzapine and preparation of anhydrous non-solvated crystalline polymorphic Form I of 2-methyl-4(4-methyl-1-piperazinyl)-10H-thieno[2,3-b][1,5] benzodiazepine (Olanzapine Form I) from the polymorphic Olanzapine Form E
US20070293479A1 (en) * 2006-05-18 2007-12-20 Osinga Niels J Olanzapine pharmaceutical composition
WO2008004033A1 (en) * 2006-07-05 2008-01-10 Bilim Ilac Sanayii Ve Ticaret A.S. A stable olanzapine formulation with antioxidants
US20080138409A1 (en) * 2006-09-29 2008-06-12 Osinga Niels J Olanzapine pharmaceutical composition
WO2008093303A2 (en) 2007-02-01 2008-08-07 The Iams Company Method for decreasing inflammation and stress in a mammal using glucose antimetaboltes, avocado or avocado extracts
CN101983055B (zh) * 2008-01-31 2013-05-08 杏林制药株式会社 以咪达那新为有效成分的口腔内速崩片的制造方法
US9771199B2 (en) 2008-07-07 2017-09-26 Mars, Incorporated Probiotic supplement, process for making, and packaging
US20110048048A1 (en) * 2009-03-25 2011-03-03 Thomas Gielda Personal Cooling System
CN102449413A (zh) * 2009-03-25 2012-05-09 凯天有限公司 超声冷却系统
US8505322B2 (en) * 2009-03-25 2013-08-13 Pax Scientific, Inc. Battery cooling
US20110051549A1 (en) * 2009-07-25 2011-03-03 Kristian Debus Nucleation Ring for a Central Insert
US10104903B2 (en) 2009-07-31 2018-10-23 Mars, Incorporated Animal food and its appearance
US8365540B2 (en) * 2009-09-04 2013-02-05 Pax Scientific, Inc. System and method for heat transfer
WO2012153347A2 (en) 2011-05-04 2012-11-15 Zentiva K.S. Oral pharmaceutical composition of olanzapine form 1
US20140206667A1 (en) 2012-11-14 2014-07-24 Michela Gallagher Methods and compositions for treating schizophrenia
US9517212B1 (en) * 2012-11-15 2016-12-13 Chandra Zaveri Medicated adhesive pad arrangement
CN103919782B (zh) * 2013-01-15 2016-12-28 天津药物研究院有限公司 一种含有奥氮平的药物组合物及其制备方法
US20160220494A1 (en) * 2013-09-13 2016-08-04 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Pharmaceutical compositions containing refametinib
CN107007559B (zh) * 2017-04-21 2020-05-15 浙江京新药业股份有限公司 一种稳定的口服药物组合物及其制备方法
US11020403B2 (en) * 2017-06-02 2021-06-01 Xeris Pharmaceuticals, Inc. Precipitation resistant small molecule drug formulations
CN113143878A (zh) * 2021-03-19 2021-07-23 杭州新诺华医药有限公司 奥氮平组合物及其制备方法

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4115568A (en) * 1974-11-26 1978-09-19 Lilly Industries Limited Thieno[3,2-b]-[1,5]benzodiazepines
US4172831A (en) * 1974-11-26 1979-10-30 Lilly Industries Limited Thieno-benzodiazepines
GB2189698A (en) 1986-04-30 1987-11-04 Haessle Ab Coated omeprazole tablets
US4820522A (en) * 1987-07-27 1989-04-11 Mcneilab, Inc. Oral sustained release acetaminophen formulation and process
US5229382A (en) * 1990-04-25 1993-07-20 Lilly Industries Limited 2-methyl-thieno-benzodiazepine
GB9009229D0 (en) * 1990-04-25 1990-06-20 Lilly Industries Ltd Pharmaceutical compounds
ZA922777B (en) * 1991-04-29 1993-10-15 Lilly Co Eli Pharmaceutical formulation containing dirithromycin
JPH05194225A (ja) * 1991-11-07 1993-08-03 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd 安定化された抗潰瘍剤含有製剤
CA2097016A1 (en) * 1992-05-29 1993-11-30 John Fairhurst Pharmaceutical compounds
SE9302395D0 (sv) * 1993-07-09 1993-07-09 Ab Astra New pharmaceutical formulation
US5457101A (en) * 1994-06-03 1995-10-10 Eli Lilly And Company Thieno[1,5]benzoidiazepine use
CR5278A (es) * 1995-03-24 1996-07-04 Lilly Co Eli Formulacion oral de 2-metil-tieno-benzodiacepina
US5696115A (en) * 1995-04-21 1997-12-09 Eli Lilly And Company Method for treating nicotine withdrawal

Also Published As

Publication number Publication date
AP679A (en) 1998-09-28
KR19980703189A (ko) 1998-10-15
DK173323B1 (da) 2000-07-24
ES2232379T3 (es) 2005-06-01
EP1093815B1 (en) 2004-12-15
CA2216372C (en) 2007-11-20
US6190698B1 (en) 2001-02-20
BG101901A (bg) 1998-10-30
SK283745B6 (sk) 2003-12-02
ES2164837T3 (es) 2002-03-01
IS1903B (is) 2003-11-20
ATE206924T1 (de) 2001-11-15
EE03551B1 (et) 2001-12-17
LT4350B (lt) 1998-05-25
EP1093815A1 (en) 2001-04-25
DE69615887D1 (de) 2001-11-22
US20010018071A1 (en) 2001-08-30
CN1179102A (zh) 1998-04-15
NZ306111A (en) 1999-02-25
MX9707186A (es) 1997-11-29
AT405606B (de) 1999-10-25
GB2313783A (en) 1997-12-10
TR199701018T1 (xx) 1998-01-21
UA44766C2 (uk) 2002-03-15
PT1093815E (pt) 2005-03-31
HUP9800410A2 (hu) 1998-07-28
DK0733367T3 (da) 2001-11-26
FI973749A7 (fi) 1997-09-22
US5919485A (en) 1999-07-06
AU5428096A (en) 1996-10-16
FI973749L (fi) 1997-09-22
TW426526B (en) 2001-03-21
CR5278A (es) 1996-07-04
LT97149A (lt) 1998-01-26
DK1093815T3 (da) 2005-04-25
AR001405A1 (es) 1997-10-22
CN1178662C (zh) 2004-12-08
US6780433B2 (en) 2004-08-24
DE69634053D1 (de) 2005-01-20
RO118370B1 (ro) 2003-05-30
SE9703206L (sv) 1997-09-05
IL117611A (en) 2002-05-23
GB2313783B (en) 1998-11-18
HU225269B1 (en) 2006-08-28
PL188316B1 (pl) 2005-01-31
NO974363L (no) 1997-11-17
DE69634053T2 (de) 2005-12-22
DE69615887T2 (de) 2002-04-11
CO4700474A1 (es) 1998-12-29
EG24077A (en) 2008-05-11
FI973749A0 (fi) 1997-09-22
DE19681287T1 (de) 1998-03-19
OA10511A (en) 2002-04-24
EE9700328A (et) 1998-06-15
EA199700260A1 (ru) 1998-02-26
ZA962338B (en) 1997-09-22
HUP9800410A3 (en) 2000-01-28
CA2216372A1 (en) 1996-10-03
PT733367E (pt) 2002-03-28
JPH11502848A (ja) 1999-03-09
ATE284695T1 (de) 2005-01-15
EP0733367A1 (en) 1996-09-25
CH691217A5 (de) 2001-05-31
BG62594B1 (bg) 2000-03-31
SI1093815T1 (en) 2005-06-30
US20050085462A1 (en) 2005-04-21
KR100408172B1 (ko) 2004-02-18
NO320388B1 (no) 2005-11-28
SI0733367T1 (en) 2002-06-30
SE9703206D0 (sv) 1997-09-05
SI9620041A (sl) 1998-06-30
US7229643B2 (en) 2007-06-12
LV11983A (lv) 1998-03-20
MY113440A (en) 2002-02-28
IL117611A0 (en) 1996-07-23
BR9607791A (pt) 1998-07-07
CZ296007B6 (cs) 2005-12-14
ATA902296A (de) 1999-02-15
LU90115B1 (fr) 1997-09-10
WO1996029995A1 (en) 1996-10-03
PL322579A1 (en) 1998-02-02
SK128297A3 (en) 1998-03-04
PE44997A1 (es) 1997-10-23
AP9701064A0 (en) 1997-10-31
EP0733367B1 (en) 2001-10-17
DK109097A (da) 1997-11-12
AR002720A1 (es) 1998-04-29
GB9719817D0 (en) 1997-11-19
IS4565A (is) 1997-09-22
LV11983B (en) 1998-07-20
AU696601B2 (en) 1998-09-17
NO974363D0 (no) 1997-09-22
EA000938B1 (ru) 2000-06-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ300197A3 (en) Oral pharmaceutical preparation containing 2-methylthienobenzodiazepine and process for preparing thereof
AU719788B2 (en) Coated particle formulation
CZ282021B6 (cs) Farmaceutická tableta obsahující dirithromycin
MXPA97007186A (en) Oral formulation of 2-methyl-tieno-benzodiazep
HK1009754A (en) Formulation comprising coated olanzapine particles

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MK4A Patent expired

Effective date: 20160322