CZ286097A3 - Způsob výroby inhibitoru HIV - proteázy - Google Patents
Způsob výroby inhibitoru HIV - proteázy Download PDFInfo
- Publication number
- CZ286097A3 CZ286097A3 CZ972860A CZ286097A CZ286097A3 CZ 286097 A3 CZ286097 A3 CZ 286097A3 CZ 972860 A CZ972860 A CZ 972860A CZ 286097 A CZ286097 A CZ 286097A CZ 286097 A3 CZ286097 A3 CZ 286097A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- mixture
- formula
- compound
- solution
- added
- Prior art date
Links
- 239000004030 hiv protease inhibitor Substances 0.000 title claims abstract description 11
- 229940122440 HIV protease inhibitor Drugs 0.000 title claims abstract description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 29
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 124
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical group OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 90
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 71
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 60
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 43
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 24
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 20
- -1 3-picolyl Chemical group 0.000 claims description 18
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 10
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 10
- 239000007789 gas Substances 0.000 claims description 8
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 7
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 claims description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 claims description 4
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 claims description 2
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 claims description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 claims 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 10
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract 2
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 85
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 83
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 68
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 239000000047 product Substances 0.000 description 40
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 34
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 28
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 description 26
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 26
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 26
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 21
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- QWOJMRHUQHTCJG-UHFFFAOYSA-N CC([CH2-])=O Chemical compound CC([CH2-])=O QWOJMRHUQHTCJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 19
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 19
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- LOPKSXMQWBYUOI-DTWKUNHWSA-N (1r,2s)-1-amino-2,3-dihydro-1h-inden-2-ol Chemical compound C1=CC=C2[C@@H](N)[C@@H](O)CC2=C1 LOPKSXMQWBYUOI-DTWKUNHWSA-N 0.000 description 14
- ZXKINMCYCKHYFR-UHFFFAOYSA-N aminooxidanide Chemical compound [O-]N ZXKINMCYCKHYFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 12
- KLKFAASOGCDTDT-UHFFFAOYSA-N ethoxymethoxyethane Chemical compound CCOCOCC KLKFAASOGCDTDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 12
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 11
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 11
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 11
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 10
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 9
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 9
- MFEILWXBDBCWKF-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropanoyl chloride Chemical compound ClC(=O)CCC1=CC=CC=C1 MFEILWXBDBCWKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 8
- UAEPNZWRGJTJPN-UHFFFAOYSA-N methylcyclohexane Chemical compound CC1CCCCC1 UAEPNZWRGJTJPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 8
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 8
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 8
- YOWQWFMSQCOSBA-UHFFFAOYSA-N 2-methoxypropene Chemical compound COC(C)=C YOWQWFMSQCOSBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- UKGCFMYYDATGNN-UHFFFAOYSA-N 6,6a-dihydro-1ah-indeno[1,2-b]oxirene Chemical compound C12=CC=CC=C2CC2C1O2 UKGCFMYYDATGNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 7
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 7
- LOPKSXMQWBYUOI-BDAKNGLRSA-N (1s,2r)-1-amino-2,3-dihydro-1h-inden-2-ol Chemical compound C1=CC=C2[C@H](N)[C@H](O)CC2=C1 LOPKSXMQWBYUOI-BDAKNGLRSA-N 0.000 description 6
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 6
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- HDXFCPZKMFTOLH-UHFFFAOYSA-N 1-amino-2,3-dihydroinden-1-ol Chemical compound C1=CC=C2C(N)(O)CCC2=C1 HDXFCPZKMFTOLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108010010369 HIV Protease Proteins 0.000 description 5
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 5
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 5
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 5
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 4
- NJWIMFZLESWFIM-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)pyridine Chemical compound ClCC1=CC=CC=N1 NJWIMFZLESWFIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MSXVEPNJUHWQHW-UHFFFAOYSA-N 2-methylbutan-2-ol Chemical compound CCC(C)(C)O MSXVEPNJUHWQHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 4
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 description 4
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical class CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 4
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 4
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 4
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 4
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 4
- GYNNXHKOJHMOHS-UHFFFAOYSA-N methyl-cycloheptane Natural products CC1CCCCCC1 GYNNXHKOJHMOHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 4
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 4
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;potassium Chemical compound [K].OP(O)(O)=O PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 4
- OTYBMLCTZGSZBG-UHFFFAOYSA-L potassium sulfate Chemical compound [K+].[K+].[O-]S([O-])(=O)=O OTYBMLCTZGSZBG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229910052939 potassium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011151 potassium sulphates Nutrition 0.000 description 4
- NIPZZXUFJPQHNH-UHFFFAOYSA-N pyrazine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CN=CC=N1 NIPZZXUFJPQHNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- YKXXBEOXRPZVCC-RKDXNWHRSA-N (1r,2r)-2,3-dihydro-1h-indene-1,2-diol Chemical class C1=CC=C2[C@@H](O)[C@H](O)CC2=C1 YKXXBEOXRPZVCC-RKDXNWHRSA-N 0.000 description 3
- RTESDSDXFLYAKZ-RKDXNWHRSA-N (1r,2r)-2-bromo-2,3-dihydro-1h-inden-1-ol Chemical compound C1=CC=C2[C@@H](O)[C@H](Br)CC2=C1 RTESDSDXFLYAKZ-RKDXNWHRSA-N 0.000 description 3
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 3
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 3
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 3
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 3
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 3
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 3
- UKGCFMYYDATGNN-BDAKNGLRSA-N (1as,6ar)-6,6a-dihydro-1ah-indeno[1,2-b]oxirene Chemical compound C12=CC=CC=C2C[C@@H]2[C@H]1O2 UKGCFMYYDATGNN-BDAKNGLRSA-N 0.000 description 2
- YKXXBEOXRPZVCC-DTWKUNHWSA-N (1r,2s)-2,3-dihydro-1h-indene-1,2-diol Chemical compound C1=CC=C2[C@@H](O)[C@@H](O)CC2=C1 YKXXBEOXRPZVCC-DTWKUNHWSA-N 0.000 description 2
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 2
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 2
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Chemical compound C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMSODMZESSGVBE-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazoline Chemical compound C1CN=CO1 IMSODMZESSGVBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MKCPYXIGQNEECY-UHFFFAOYSA-L C(C)OCOCC.O.C([O-])([O-])=O.[Na+].[Na+] Chemical compound C(C)OCOCC.O.C([O-])([O-])=O.[Na+].[Na+] MKCPYXIGQNEECY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 102100031780 Endonuclease Human genes 0.000 description 2
- YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N Ethylbenzene Chemical compound CCC1=CC=CC=C1 YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000015636 Oligopeptides Human genes 0.000 description 2
- 108010038807 Oligopeptides Proteins 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 2
- MIOPJNTWMNEORI-OMNKOJBGSA-N [(4s)-7,7-dimethyl-3-oxo-4-bicyclo[2.2.1]heptanyl]methanesulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-OMNKOJBGSA-N 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N azane;methanol Chemical compound N.OC CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- ABBZJHFBQXYTLU-UHFFFAOYSA-N but-3-enamide Chemical compound NC(=O)CC=C ABBZJHFBQXYTLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N butyl acetate Chemical compound CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 2
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- IPWFJLQDVFKJDU-UHFFFAOYSA-N pentanamide Chemical compound CCCCC(N)=O IPWFJLQDVFKJDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- IVXQBCUBSIPQGU-UHFFFAOYSA-N piperazine-1-carboxamide Chemical compound NC(=O)N1CCNCC1 IVXQBCUBSIPQGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 description 2
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 108700004029 pol Genes Proteins 0.000 description 2
- 101150088264 pol gene Proteins 0.000 description 2
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 2
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- HIFJUMGIHIZEPX-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid;sulfur trioxide Chemical compound O=S(=O)=O.OS(O)(=O)=O HIFJUMGIHIZEPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VXUYXOFXAQZZMF-UHFFFAOYSA-N titanium(IV) isopropoxide Chemical compound CC(C)O[Ti](OC(C)C)(OC(C)C)OC(C)C VXUYXOFXAQZZMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 2
- MIOPJNTWMNEORI-XVKPBYJWSA-N (R)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-XVKPBYJWSA-N 0.000 description 1
- KMGCKSAIIHOKCX-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-inden-2-ol Chemical compound C1=CC=C2CC(O)CC2=C1 KMGCKSAIIHOKCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKXXBEOXRPZVCC-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-indene-1,2-diol Chemical compound C1=CC=C2C(O)C(O)CC2=C1 YKXXBEOXRPZVCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUUSLJRWTDZCBF-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroindene-1,1-diol Chemical compound C1=CC=C2C(O)(O)CCC2=C1 QUUSLJRWTDZCBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUXJXWKCUUWCLX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-oxazoline Chemical compound CC1=NCCO1 GUXJXWKCUUWCLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUBVLQDEIIUIQG-UHFFFAOYSA-N 3,4,5-tris(phenylmethoxy)-6-(phenylmethoxymethyl)oxan-2-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC1C(OCC=2C=CC=CC=2)C(OCC=2C=CC=CC=2)C(=O)OC1COCC1=CC=CC=C1 BUBVLQDEIIUIQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCJGDJMDVAGOJM-VTLYIQCISA-N Br[C@H]1[C@@H](C2=CC=CC=C2C1)O.C1(CCC2=CC=CC=C12)O Chemical compound Br[C@H]1[C@@H](C2=CC=CC=C2C1)O.C1(CCC2=CC=CC=C12)O CCJGDJMDVAGOJM-VTLYIQCISA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108091026890 Coding region Proteins 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010042407 Endonucleases Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 1
- 229940126544 HIV-1 protease inhibitor Drugs 0.000 description 1
- VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N Isobutene Chemical group CC(C)=C VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYEOTIKBTQUGSS-UHFFFAOYSA-N N1=CC=C(C=C1)CC1N(CCNC1)C(=O)N Chemical compound N1=CC=C(C=C1)CC1N(CCNC1)C(=O)N FYEOTIKBTQUGSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGGBCITXTJJYIJ-RFVHGSKJSA-N O.C1(=CC=CC=C1)C[C@H](C(=O)N)CCC Chemical compound O.C1(=CC=CC=C1)C[C@H](C(=O)N)CCC UGGBCITXTJJYIJ-RFVHGSKJSA-N 0.000 description 1
- 108700026244 Open Reading Frames Proteins 0.000 description 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 108010076039 Polyproteins Proteins 0.000 description 1
- 229940124158 Protease/peptidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 108010092799 RNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 1
- 108090000783 Renin Proteins 0.000 description 1
- 102100028255 Renin Human genes 0.000 description 1
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 1
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 1
- 108010067390 Viral Proteins Proteins 0.000 description 1
- WUSFIHFUGBEBHO-UHFFFAOYSA-N [CH2-]C(=O)CO Chemical compound [CH2-]C(=O)CO WUSFIHFUGBEBHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHZYZQWQIQMLBY-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;propan-1-ol Chemical compound CC#N.CCCO PHZYZQWQIQMLBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- QQQCWVDPMPFUGF-ZDUSSCGKSA-N alpinetin Chemical compound C1([C@H]2OC=3C=C(O)C=C(C=3C(=O)C2)OC)=CC=CC=C1 QQQCWVDPMPFUGF-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 1
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012455 biphasic mixture Substances 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 1
- 230000006957 competitive inhibition Effects 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 150000003948 formamides Chemical class 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- DLDIDQIZPBIVNQ-UHFFFAOYSA-N hydron;2-methylpropan-2-amine;chloride Chemical compound Cl.CC(C)(C)N DLDIDQIZPBIVNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- YIAPLDFPUUJILH-UHFFFAOYSA-N indan-1-ol Chemical compound C1=CC=C2C(O)CCC2=C1 YIAPLDFPUUJILH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 1
- 238000010829 isocratic elution Methods 0.000 description 1
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- ZRPMCQJKUJELGP-UHFFFAOYSA-N n,n'-ditert-butyloxamide Chemical compound CC(C)(C)NC(=O)C(=O)NC(C)(C)C ZRPMCQJKUJELGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N ninhydrin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(O)(O)C(=O)C2=C1 FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- WEACBBDMZUQJEX-UHFFFAOYSA-N pentanamide;piperazine Chemical compound C1CNCCN1.CCCCC(N)=O WEACBBDMZUQJEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 1
- 230000001323 posttranslational effect Effects 0.000 description 1
- 239000001120 potassium sulphate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- ZOFWDSYSIJNFMU-UHFFFAOYSA-N pyrazine-2-carbonyl chloride;hydrochloride Chemical compound Cl.ClC(=O)C1=CN=CC=N1 ZOFWDSYSIJNFMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004445 quantitative analysis Methods 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- HELHAJAZNSDZJO-OLXYHTOASA-L sodium L-tartrate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O HELHAJAZNSDZJO-OLXYHTOASA-L 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 239000004296 sodium metabisulphite Substances 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000001433 sodium tartrate Substances 0.000 description 1
- 229960002167 sodium tartrate Drugs 0.000 description 1
- 235000011004 sodium tartrates Nutrition 0.000 description 1
- XHFLOLLMZOTPSM-UHFFFAOYSA-M sodium;hydrogen carbonate;hydrate Chemical compound [OH-].[Na+].OC(O)=O XHFLOLLMZOTPSM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L sulfite Chemical compound [O-]S([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010936 titanium Substances 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Virology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
(57) Anotace:
Způsob výroby inhibitoru HIV proteázy, sloučeniny J spočívá v tom, že se alespoň hodinu zahřívá směs jednoho evivalentu (S)-4-(3-pikolyl)-2-terc. butylkarboxamid piperazinu vzorce 1 s přibližně jedním ekvivalentem sloučeniny vzorce 2 při teplotě v rozmezí 25 až 150 °C, přičemž směs popřípadě obsahuje rozpouštědlo, ze získané sloučeniny vzorce se odštěpí ochranná skupina působením kyseliny a směs se neutralizuje, čímž se získá požadovaný produkt.
(13) Druh dokumentu: A3 (51) Int. Cl.6:
C 07 D 401/06 A 61 K 31/495
(2)
(3)
·· ···· • · ·
Způsob výroby inhibitoru HIV proteázy
Oblast techniky
Vynález se týká způsobu výroby inhibitoru HIV proteázy z (2S)-4-pikolyl-2-piperazin-terc.butylkarboxamidu.
Dosavadní stav techniky
Inhibitory proteázy jsou látky, které způsobují inhibici proteázy, pro niž je kódovou sekvencí virus lidské imunodeficience, HIV. Jde zvláště o některé analogy oligopeptidů, například o sloučeninu J, jak bude dále uvedeno. Tyto Látky je možno použít k prevenci a léčení infekce HIV a k léčení výsledného syndromu AIDS. Mimoto jsou uvedené látky použitelné také k inhibici reninu a dalších proteáz.
Princip vynálezu spočívá v tom, že se připravuje známý inhibitor HIV proteázy, sloučenina J, z 4-pikolylpiperazinkarboxamidu vzorce 1 ve dvou stupních. Piperazin vzorce 1 se kondenzuje s epoxidem vzorce 2 za vzniku produktu vzorce 3. Odstraněním ochranné skupiny z acetonidu se přímo získá inhibitor proteázy HIV-1, sloučenina J podle následujícího schématu:
í-3uNK Ά
teplo
A,
odstranění ocňranné skupiny
Retrovirus HIV způsobuje komplexní onemocnění AIDS, při němž dochází k postupné destrukci imunitního systému a k degeneraci centrálního a periferního nervového systému. Tento virus byl dříve označován také LAV, HTLV-III nebo ARV. Společnou vlastností replikace retroviru je rozsáhlé posttranslacní zpracování prekursorových polyproteinů proteázou, pro niž je kódem virus za vzniku úplných bílkovin viru, nezbytných pro vývoj viru a jeho funkci. Při inhibici tohoto zpracování nedojde k produkci normálního infekčního viru. Například v publikaci Kohl N. E. a další, Proč. Nati. Acad. Sci., 85, 4686, 1988 se prokazuje, že při generické inaktivaci proteázy, pro niž je kódem HIV, dochází
k produkci nezralých, neinfekčních částic viru. Tyto výsledky prokazují, že inhibice proteázy HIV představuje cenný přístup k léčení AIDS a prevenci nebo léčení infekce virem HIV.
Nukleotidová sekvence HIV obsahuje gen pol v jednom z otevřených čtecích rámců podle publikace Ratner L. a další, Nátuře, 313, 277, 1985. Homologie sekvence aminokyselin prokazuje, že gen pol je kódovou sekvencí pro reverzní transkriptázu, endonukleázu a proteázu HIV podle publikací Toh H. a další, EMBO J., 4, 1267, 1985, Power M. D. a další, Science, 231, 1567, 1986, Pearl L. H. a další, Nátuře, 329, 251, 1987. Konečný produkt, včetně některých oligopeptidových analogů, které je možno získat z nových meziproduktů, je inhibitorem proteázy HIV. Některé z těchto látek byly popsány v EP 541 168 z 12. května 1993, jde například o sloučeninu J.
Sloučenina J a příbuzné látky byly až dosud získávány postupem, který probíhá ve dvanácti stupních. Tento postup je popsán v uvedeném EP 541 168. V průběhu známých postupů byl inhibitor proteázy, sloučenina J připravován tak, že se epoxidový meziprodukt vzorce 2 vázal na piperazinkarboxamid vzorce 4, s ochrannou skupinou Boc za vzniku meziproduktu vzorce 5 s toutéž ochrannou skupinou. Odstranění ochranné skupiny z tohoto meziproduktu byla získána sloučenina vzorce 6, z níž byla pikolylací připravena sloučenina J. Nevýhodou tohoto postupu je skutečnost, že je zapotřebí tří chemických stupňů k přeměně epoxidu vzorce 2 na sloučeninu J. Po odstranění ochranné skupiny je tedy zapotřebí odděleného pikolylačního stupně k přeměně na sloučeninu J.
Vzhledem k tomu, že reaktivnější poloha 4 piperazinkarboxamidu musí být před vazbou chráněna, bylo by nejφφ φ účinnějším postupem pro ochranu chirálního 2-piperazin-terc.butylkarboxamidu navázání pikolylové skupiny do polohy 3 v tomto stupni. Nebylo však možno očekávat, že reakce piperazinu vzorce 1 s epoxidem vzorce 2 bude účinně probíhat vzhledem k tomu, že piperazin vzorce 1 obsahuje tři bazické aminoskupiny, které jsou reaktivní s epoxidem vzorce 2. Piperazinový derivát vzorce 4 s navázanou ochrannou skupinou Boc však obsahuje pouze jednu bazickou aminoskupinu a z tohoto důvodu bylo očekáváno, že vazba derivátu vzorce 2 a vzorce 4 bude probíhat bez obtíží.
Uvedený postup je znázorněn následujícím reakčním schématem.
Vynález si klade za úkol vyloučit jeden ze stupňů tohoto postupu a tak zjednodušit způsob výroby sloučeniny J tak, aby tento postup byl kratší a účinnější.
·· ·
J
Podstata vynálezu
Vynález se týká nového způsobu výroby, který vylučuje jeden ze syntetických stupňů, současně je možno tímto postupem docáhnout vyšších výtěžků.
Podstatu vynálezu tvoří způsob výroby inhibitorů HIV proteázy, sloučeniny J vzorce
postup spočívá v tom že se
a) alespoň jednu hodinu zahřívá směs jednoho ekvivalentu sloučeniny vzorce 1
t-SuNH^O s přibližně jedním ekvivalentem sloučeniny vzorce 2
při teplotě v rozmezí 25 až 150 °C, přičemž reakční směs popřípadě obsahuje rozpouštědlo,
b) ochranná skupina se odstraní působením kyseliny, načež se
c) kyselina neutralizuje za vzniku požadovaného výsledného produktu.
V jednom z možných provedení vynálezu se vynález týká způsobu výroby sloučeniny J
postup spočívá v tom, že se ·· ···· • ·
a) alespoň jednu hodinu zahřívá směs jednoho ekvivalentu sloučeniny 1
t-SuNH^Q s přibližně jedním ekvivalentem sloučeniny 2
při teplotě v rozmezí 65 až 85 °C, přičemž reakční směs popřípadě obsahuje jako rozpouštědlo methanol nebo isopropanol nebo směs těchto látek,
b) směs se zchladí na teplotu přibližně 0 °C,
c) ochranná skupina se odstraní působením plynného chlorovodíku, načež se
d) reakční směs neutralizuje hydroxidem sodným za vzniku požadovaného výsledného produktu.
Vynález se rovněž týká nového meziproduktu pro uvedený postup, sloučeniny vzorce 1
Reakci je možno uskutečnit tak, že se spolu zahřívají piperazin vzorce 1 a epoxid vzorce 2, popřípadě v přítomnosti rozpouštědla. Reakci je možno uskutečnit při teplotě v rozmezí 25 až 150 °C, výhodné je rozmezí 50 až 120, nejvýhodnější teploty jsou v rozmezí 65 až 85 °C. Z vhodných rozpouštědel pro tento reakční stupeň je možno uvést estery, například ethylacetát, isopropylacetát nebo n-butylacetát, acetonitril, alkoholy, například methanol, ethanol, n-propanol, n-butanol, terč.butanol, terc.aminoalkohol nebo isopropanol, uhlovodíky, například cyklohexan nebo toluen, ethery, například THF a DME a formamidy, například DMF. Výhodnými rozpouštědly jsou zvláště alkoholy, nejvýhodnějšími rozpouštědly pro tuto reakci jsou methanol a isopropanol.
·· ·♦·· • · · « · · · • · ··· · » ···
- 10 Odstranění ochranné skupiny z meziproduktu vzorce 3 za vzniku sloučeniny J je možno uskutečnit běžnými postupy, to znamená působením silné kyseliny, například plynného chlorovodíku v alkoholovém rozpouštědle nebo vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové, nejvýhodnější je působení plynného chlorovodíku.
Produkty, získané způsobem podle vynálezu je možno použít k inhibici proteázy HIV a tím k prevenci nebo léčení infekce virem lidské imunodeficience HIV a k léčení následných pathologických stavů, například AIDS. Léčení AIDS nebo prevence nebo léčení infekce HIV je definováno jako léčení nejrůznějších stadií této infekce, jako jsou AIDS, ARC (komplex, příbuzný AIDS), s příznaky i ještě bez příznaků, včetně skutečného nebo potenciálního styku s virem HIV. Výsledné látky, které je možno vyrobit způsobem podle vynálezu při použití meziproduktů podle vynálezu, je tedy možno využít zejména také k léčení infekce HIV po předpokládaném styku s HIV, například při krevní transfuzi, transplantaci orgánů, výměně tělních tekutin, po pokousání, náhodném poranění injekční jehlou nebo po styku s krví nemocného v průběhu chirurgického zákroku.
Výsledné inhibitory proteázy HIV je také možno použít při přípravě a provádění sériového vyhledávání látek s protivirovým účinkem. Výsledné látky je například možno použít k izolaci mutant enzymu, které jsou velmi dobrým nástrojem pro získání účinnějších protivirových látek. Mimoto je těmito sloučeninami možno vytvořit nebo stanovit vazné místo jiných protivirových látek a proteázy HIV, například pomocí kompetitivní inhibice. Výsledné látky, získané způsobem podle vynálezu s využitím nových meziproduktů jsou tedy komerční produkty, které je možno použít ke svrchu uvedeným účelům.
• ·
···· • ·
Sloučeninu J, která je produktem způsobu podle vynálezu, je možno vyjádřit vzorcem použít je možno také farmaceuticky přijatelné soli nebo hydráty této látky. Sloučeninu J lze vyjádřit chemickým názvem
N-(2(R)-hydroxy-1(S)-indanyl)-2(R)-fenylmethyl-4(S)-hydroxy-5-(l-(4-(3-pyridylmethyl)-2(S)-N'-(terč.butylkarboxamido)piperazinyl))pentanamid, /lS-/lalfa/alfaS*, gamma R*,delta(R*)/,2alfa//-N-(2,3-dihydro-2-hydroxy-lH-inden-l-yl)-2-//(1,1-dimethy1ethyl)amino/karbonyl/-gamma-hydroxy-alfa-(fenylmethyl)-4-(3-pyridinylmethyl)-2-piperazinpentanamid, nebo
N-(1(S)-2,3-dihydro-2(R)-hydroxy-lH-indenyl)-4( S)-hydroxy-2(R)-fenyImethy1-5-/4-(3-pyridylmethyl)-2(S)-terč.butylkarbamoyl)piperazinyl/pentanamid.
Inhibitory proteázy HIV, které je možno získat způsobem podle vynálezu byly popsány v EP 541 154. Látky, které způsobují inhibici proteázy HIV je možno nemocným podávat ve formě farmaceutických prostředků, které obsahují farmaceutický nosič a účinné množství příslušné látky nebo její farmaceuticky přijatelné soli. V EP 541 164 jsou popsány • · · • · · • »· ·· ···· ·· · ♦ · · · ·« ····
- 12 vhodné typy farmaceutických prostředků, způsoby podání a také vhodné soli a dávky uvedených látek.
Získané sloučeniny obsahují středy asymetrie a může tedy jít o racemáty, racemické směsi a jednotlivé diastereomery nebo enanciomery, přičemž všechny isomerní formy spadají do rozsahu vynálezu.
V případě, že se některá ze skupin, například aryl vyskytuje v některé ze složek více než jednou, je její následný výskyt vždy nezávislý na výskytu předchozím. Kombinace substituentů jsou možné pouze v případě, že vznikají stálé sloučeniny.
Praktické provedení vynálezu bude osvětleno následujícími příklady, které však nemají sloužit k omezení rozsahu vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Pyrazin-2-terč.butylkarboxamid vzorce 8
,N
N<^CONHt-3u a
| kyselina 2-pyrazinkarboxylová (7) | 3, | 35 | kg | (27 mol) |
| oxalylchlorid | 3, | 46 | kg | (27,2 mol) |
| terč.butylamin (KF=460/Ug/ml) | 9, | 36 | 1 | (89 mol) |
| ethylacetát (KF=56/Ug/ml) | 27 | 1 | ||
| DMF | 120 | ml | ||
| 1-propanol | 30 | 1 |
·· ···· ·· · · * • · · ♦» ·· • · · · · • · · · · · · · • · · · ·*·· · ··· ···
- 13 Karboxylová kyselina vzorce 7 se uvede do suspenze ve 27 litrech ethylacetátu se 120 ml DMF v nádobě se třemi hrdly a objemem 72 litrů, opatřené míchadlem, suspenze se vytvoří pod dusíkem a pak se zchladí na 2 °C. Pak se přidá oxalylchlorid, přičemž teplota se udržuje v rozmezí 6 až 8°C.
Přidání je ukončeno v průběhu 5 hodin. V průběhu exothermního přidávání se vyvíjí oxid uhlenatý a uhličitý. Vytvořená HCI převážně zůstává v roztoku. Vytvořená sraženina je pravděpodobně hydrochlorid chloridu kyseliny pyrazinové. Zkouška na tvorbu kyseliny se provádí smísením bezvodého vzorku reakční směsi s terč.butylaminem. Po ukončení reakce zbývá méně než 0,7 % kyseliny vzorce 7.
Zkouška na ukončení tvorby chloridu kyseliny je důležitá vzhledem k tomu, že při neúplném průběhu reakce vzniká jako nečistota bis-terc.butyloxamid.
Reakci je možno sledovat pomocí HPLC: sloupec Dupont Zorbax RXC8, 25 cm, rychlost průtoku 1 ml/min, detekce při 250 nm, lineární gradient 98 % 0,1% vodné kyseliny fosforečné a 2 % CH3CN až 50 % vodné kyseliny fosforečné a 50 % CH^CN v průběhu 30 minut. Doba retence pro kyselinu vzorce 7 je 10,7 minut a pro amid vzorce 8 je 28,1 minut.
Reakční směs se nechá 1 hodinu stát při teplotě 5 °C, pak se vzniklá suspenze zchladí na 0 °C a přidává se terc.butylamin tak, aby vnitřní teplota směsi nepřekročila 20 °C.
Přidávání trvá 6 hodin, protože reakce je velmi exothermní. Malý podíl vzniklého terč.butylamoniumhydrochloridu se ze směsi vyloučí jako vločkovitá bílá pevná látka.
φ ·♦·· • φ φφφ
φ φ φ φ
Směs se nechá ještě 30 minut stát při 18 °C a pak se vysrážené amonné soli odfiltrují. Filtrační koláč se promyje 12 litry ethylacetátu, organické fáze se promyjí 6 litry 3% hydrogenuhličitanu sodného a 2 x 2 litry nasyceného vodného chloridu sodného. K organické fázi se přidá 200 g aktivního uhlí Daeco G60 a směs se zfiltruje přes Solka Flok, filtrační koláč se promyje 4 litry ethylaceátu.
Působením aktivního uhlí se účinně odstraní purpurové zabarvení produktu.
Ethylacetátový roztok sloučeniny vzorce 8 se odpaří za sníženého tlaku 1 kPa na 25 % původního objemu. Přidá se 30 litrů 1-propanolu a destilace se provádí až do konečného objemu 20 litrů.
V tomto okamžiku je ethylacetát již pod hranicí detekce ^H-NMR (méně než 1 %). Vnitřní teplota směsi při výměně rozpouštědla je pod 30 °C. Roztok sloučeniny 3 ve směsi 1-propanolu s ethylacetátem je stálý za varu při atmosférickém tlaku pod zpětným chladičem několik dnů.
Odpařením podílu směsi se získá špinavěbílá pevná látka s teplotou tání 87 až 88 °C.
13C-NMR (75 MHz, CDC13, ppm): 161,8, 146,8, 145,0, 143,8, 142,1, 51,0, 28,5.
Příklad 2
Racemický 2-terc.butylkarboxamidpiperazin vzorce 9 ·· ·
• · ·
N^CONHt-au
CQNHt-Su
Jako materiály se použijí 2,4 kg (13,4 mol) pyrazin-2-terc.butylkarboxamidu vzorce 8 ve 12 litrech 1-propanolu v přítomnosti 144 g 20% paladia ve formě hydroxidu na aktivním uhlí se 16 % hmotnostními vody.
Roztok pyrazin-2-terc.butylkarboxamidu vzorce 8 v 1-propanolu se vloží do autoklávu s objemem 20 litrů. Přidá se katalyzátor a směs se hydrogenuje při teplotě 65 °C a při tlaku vodíku 0,3 MPa.
Po 24 hodinách dojde v reakční směsi k příjmu teoretického množství vodíku a plynovou chromatografií se prokáže méně než 1 % sloučeniny vzorce 8. Směs se zchladí, propláchne dusíkem a katalyzátor se odfiltruje přes Solka Flok. Pak se katalyzátor promyje 2 litry teplého 1-propanolu.
Bylo zjištěno, že použití teplého 1-propanolu k promytí filtračního koláče zlepšuje filtraci a snižuje ztráty produktu ve filtračním koláči.
Reakce se sleduje plynovou chromatografií: sloupec 30 m Megabore, teplota 100 až 160 °C při 10 °C/min, udržováno 5 minut, pak zvýšení 10 °C/min až na teplotu 250 °C. Doba retence pro sloučeninu 8 je 7,0 min, pro produkt 9 je 9,4 minut. Reakce je rovněž možno sledovat pomocí TLC při použití směsi ethylacetátu a methanolu 50 : 50 jako rozpouštědla a ninhydrinu jako vyvíjecího činidla.
- 16 Odpařením podílu reakční směsi je možno prokázat, že celkový výtěžek amidace a hydrogenace je 88 % a koncentrace produktu vzorce 9 je 133 g/1.
Odpařením podílu směsi se získá produkt vzorce 9 jako bílá pevná látka s teplotou tání 150 až 151 °C.
13C-NMR (75 MHz, D20, ppm): 173,5, 59,8, 52,0, 48,7, 45,0, 44,8, 28,7.
Příklad 3
Sůl (S)-2-terc.butylkarboxamidpiperazinu s kyselinou karfosulfonovou, bis(S)-10
W-CSA
Νχ 2 (-)-CSA
N C0NHt-3u H
N C0NKt-3u
H
Materiály racemický 2-terc.butylkarboxymidpiperazin vzorce 9
1-propanol jako rozpouštědlo kyselina (S)-(+)-10-kafrosulfonová
1-propanol acetonitril voda
4,10 kg (22,12 mol)
25,5 kg
10,0 kg (43,2 mol) litrů 39 litrů 2,4 litru
Roztok aminu vzorce 9 v 25,5 kg 1-propanolu se vloží do nádoby s objemem 100 litrů s koncentračním zařízením. Roztok se zahustí při tlaku 1 kPa a teplotě pod 25 °C až na objem přibližně 12 litrů.
9 9 99 ·· · •
9 9
9
9 9
9 9 ·
9
- 17 V průběhu zahuštění se produkt z roztoku vysráží, avšak po zahřátí směsi na 50 °C se opět rozpustí.
Analýzou vzorku je možno prokázat koncentraci produktu vzorce 9 celkem 341 g/1. Koncentrace se stanoví pomocí HPLC: sloupec Dupont Zorbax RXC8, 25 cm, rychlost průtoku
1,5 ml/min, detekce při 210 nm, isokratická eluce směsí CH3CN a 0,1% vodné kyseliny fosforečné 98:2, doba retence produktu vzorce 9 je 2,5 minut.
Přidá se 39 litrů acetonitrilu a 2,4 litru vody, čímž se získá čirý, světlehnědý roztok.
Při stanovení obsahu vody titrací KF při stanovení obsahu CH3CN a 1-propanolu při integraci ^H-NMR je možno prokázat, že poměr methylkyanidu, 1-propanolu a vody je 26 : 8 : 1,6. Koncentrace produktu v roztoku je 72,2 g/1.
Kyselina (S)-10-kafrosulfonová se přidává v průběhu 30 minut po čtyřech podílech při teplotě 20 °C. Po přidání teplota stoupne na 40 °C. Po několika minutách se vytvoří hustá bílá sraženina. Bílá suspenze se zahřeje na 76 °C k rozpuštění pevného podílu, hnědavý roztok se pak nechá zchladnout v průběhu 8 hodin na teplotu 21 °C.
Produkt se sráží při teplotě 62 °C. Při teplotě 21 °C se produkt odfiltruje bez dalšího stání a filtrační koláč se promyje 5 litry směsi methylkyanidu, 1-propanolu a vody v poměru 26 : 8 : 1,6. Pak se produkt suší ve vakuu při teplotě 35 °C pod dusíkem, čímž se ve výtěžku 39 % získá 5,6 kg výsledné soli vzorce 10 ve formě bílé krystalické pevné látky s teplotou tání 288 až 290 °C za rozkladu. /alfa/p5 =18,9° (c = 0,37, voda).
*4 • ·
4 4
4444 •
• · »>·
4 4
4 4
4 ·44 • 4
444 4«
4·»4
- 18 13C-NMR (75 MHz, D20, ppm): 222,0, 164,0, 59,3, 54,9, 53,3, 49,0, 48,1, 43,6, 43,5, 43,1, 40,5, 40,4, 28,5, 27,2, 25,4, 19,9, 19,8.
Přebytek enanciomeru v materiálu byl 95 % podle výsledku chirální HPLC; podíl 33 mg produktu 10 se uvede do suspenze ve 4 ml ethanolu s 1 ml triethylaminu. Přidá se 11 mg Boc^O a směs se nechá 1 hodinu stát. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, odparek se rozpustí v 1 ml ethylacetátu a zfiltruje přes Pasteurovu pipetu s náplní SiO2 při použití ethylacetátu jako elučního činidla. Odpařené frakce produktu se znovu rozpustí v hexanech v množství přibližně 1 mg/ml. Enanciomery se oddělí na sloupci Daicel Chiracell AS při použití směsi hexanu a IPA v poměru 97 : 3, rychlost průtoku 1 ml/min, detekce při 228 nm. Doba retnece pro S-antipod je 7,4 minut a pro R antipod je 9,7 minut.
Příklad 4
Příprava (S)-4-(3-pikolyl)-2-terč.butylkarboxamidpiperazinu vzorce 1
H
N. · 2 (+) CSA
1) NaOH
CONHt-Su
2) Ti(0iPr)a, NaSHCN3 .CHO
N
N C0NHt-3u H
··
sůl vzorce 10 3-pyridinkarboxaldehyd isopropoxid titaničitý kyanhydroborát sodný
7,15 g (11 mmol) 1,04 ml (11 mmol) 4 ml (13,7 mmol) 0,47 g (7,5 mmol)
Suspenze soli vzorce 10 ve 30 ml 1-propanolu se dvakrát promyje 25% roztokem hydroxidu sodného a pak ještě dvakrát nasyceným vodným síranem sodným. Homogenní 1-propanolová fáze se odpaří za sníženého tlaku, čímž se ve výtěžku 94 % získá 1,30 g 2(S)-terč.butylkarboxamidpiperazinu ve formě bílé pevné látky. Tento surový materiál se uvede do suspenze ve 20 ml toluenu a přidá se aldehyd a pak ještě isopropoxid titaničitý. Směs ztmavne, míchá se ještě dvě hodiny při teplotě 20 °C a pak se přidá kyanohydroborát sodný. Pak se směs míchá dalších 18 hodin, přidá se 50 ml ethylacetátu, vzniklá sraženina se odfiltruje a promyje se ethylacetátem. Organické fáze se spojí a odpaří na 2,3 g žlutého oleje, který se chromatografuje na oxidu křemičitém při použití směsi ethylacetátu a methanolu v poměru 50 : 50. Frakce s obsahem produktu se odpaří, čímž se ve výtěžku 40 % získá 1,20 g 2(S)-terc.butylkarboxamid-4-(3-pyridylmethyl)piperazinu.
Příklad 5
N-/2(R)-hydroxy-1(S)-indanyl/-5-/(2(S)-terč.butylaminokarbonyl)-4-(3-pyridylmethyl)piperazino/-4(S)-hydroxy-2(R)-fenylmethylpentanamidmonohydrát (J.H20)
- 20 «· · ·· ····
odstranění ochranné skupiny
OH
J ·· ···· • · ·
- 21 2(S)-4-(3-pikolyl)-2-terč.butylkarboxamidpiperazin vzorce 1 7,9 g (28,5 mmol) /3aS-/3/2S*,3(R*)/,3aalfa,8aalfa//-3,3a,8,8a-tetrahydro-2,2-dimethyl-3-/3-(2-oxiranyl)-l-oxo-2-(fenylmethyl )-propyl/-2H-indeno/1,2-d/oxazol vzorce 2 10,0 g (26,5 mmol) terč.amylalkohol (2-methyl-2-butanol) 88 ml
Směs 7,9 g, 28,5 mmol sloučeniny vzorce 1 a 10 g,
26,5 mmol epoxidu vzorce 2 v 88 ml isopropylalkoholu se vaří pod zpětným chladičem při teplotě 82 °C 72 hodin do dovršení tvorby produktu vzorce 3.
Roztok sloučeniny vzorce 3 se zchladí na 0 °C, přidá se bezvodý plynný chlorovodík a směs se nechá 3 hodiny stát při teplotě 0 až 5 °C. Pak se hydrolýza zastaví pomalým přidáním 50% NaOH k úpravě pH směsi na 12, současně se teplota směsi udržuje pod 25 °C.
Směs se pak dělí mezi 200 ml isopropylacetátu a 50 ml vody. Po určité době stání se vrstvy oddělí a vodná fáze se zpětně extrahuje 50 ml isopropylacetátu.
Isopropylacetátový roztok sloučeniny J se odpaří na přibližně 100 g/1 a přidá se voda do nasycení horkého roztoku isopropylacetátu vodou. Pak se směs naočkuje a zchladí, Čímž se získá 15,1 g sloučeniny J, výtěžek je 90 %, vztaženo na epoxid vzorce 2.
- 22 Příklad 6
Přeměna indenoxidu na cis-l-amino-2-indanol
| materiál | molekulová hmotnost | množství | mmol |
| indenoxid | 132 | 1 ml | 8,33 |
| acetonitril | 41 | 10 ml | 244 |
| voda | 18 | 2,15 ml | 119,4 |
| konc. H2S04 | 98 | 0,92 ml | 16,6 |
| 5N KOH | 57 | 3,0 ml | 15 |
| Dowex 50 x 4 (H+) | 1,9 meq/ml | 15 ml* | 28,5 meq. |
| methanol | 17 | 50 ml | 50 |
| ££ Jde o množství vlhké | pryskyřice. | ||
| K 1 ml, 8,33 mmol | indenoxidu, | rozpuštěného v 10 ml | |
| acetonitrilu se přidá 0 | ,15 ml, 8,33 | mmol vody. | Směs se |
| zchladí na ledové lázni | na teplotu 0 | až 5 °C. ' | Pak se po |
kapkách přidá koncentrovaná kyselina sírová, přičemž se teplota směsi udržuje pod 10 °C. Po přidání celého množství kyseliny se teplota nechá stoupnout na 20 až 25 °C. Čirý roztok se nechá stát ještě 30 minut.
Ke směsi se přidají 2 ml vody a roztok se 30 minut zahřívá. Jakmile se methyloxazolin zcela přemění na cis-aminoindanol, zchladí se reakční směs na teplotu místnosti.
Pak se přidá 3 ml, 15 mmol 5N roztoku KOH. Jde o 90 % teoretického množství, vztaženo na přidané množství kyseliny sírové. Roztok zůstane kyselý při zkoušce lakmusem. V případě, že se pH zvýší, dochází k reacylaci a výtěžek aminoindanolu je nižší. Bílý pevný podíl, síran draselný, se odfiltruje.
• 9 9 * 9 999999
9 9 ·· 99 99 9
9 · · · · · · • 9999 · · · 9 999 · • a · · · 9
9 9 9 99 9 999 99 9
- 23 Pak se za míchání přidá 15 ml pryskyřice Dowex, zvlhčené acetonitrilem. Směs se míchá 15 minut a pak se odeberou vzorky pro zkoušku kapalinovou chromatografií (zředění 50x). Jakmile vymizí vrchol pro aminoindanol při kapalinové chromatograf ii, oddělí se pryskyřice filtrací a promyje se acetonitrilem a pak methanolem.
K vlhké pryskyřici se přidá 50 ml IN roztoku amoniaku v methanolu a vzniklá suspenze se míchá 30 minut při teplotě místnosti.
Po této době se pryskyřice opět odfiltruje a methanolový roztok amoniaku se uchová. Pak se přidá ještě 20 ml IN roztoku amoniaku v methanolu a pryskyřice se v něm znova uvede do suspenze. Po oddělení pryskyřice se methanolové roztoky amoniaku spojí a odpaří k odstranění amoniaku. Methanolový roztok se analyzuje, čímž se získá ve výtěžku 81 % celkem 1,0 g cis-l-amino-2-indanolu, určeného pro dělení kyselinou vinnou.
Příklad 7
Příprava racemického indenoxidu
122 ml, 95% indenu se rozpustí ve směsi 812 ml methanolu a 348 ml acetonitrilu a roztok se zfiltruje. Filtrát se zředí 116 ml, 0,05 M roztoku hydrogenfosforečnanu sodného a pH se upraví na 10,5 přidáním 1 M vodného roztoku hydroxidu sodného. 105 ml 35% vodného peroxidu vodíku se zředí 53 ml vody a roztok se v průběhu 3 hodin přidá k předchozí směsi při udržování teploty na 25 °C a současně při udržování pH na 10,5 přidáváním 1 M vodného roztoku hydroxidu sodného (clkem 120 ml).
«· * • · <>
9 999999 •9 99 99 9 • · 9 9 9
9 9 9999
9 9 9 • 99 «99 99 9
- 24 Po 6 hodinách se přidá 26 ml 1 M vodného roztoku methahydrogensiřičitanu sodného za současného udržování pH na 8,3 přidáváním 1 M vodného roztoku hydroxidu sodného (celkem 39 ml). Pak se přidá ještě 700 ml vody a směs se extrahuje dvěma podíly 580 a 300 ml methylenchloridu. Organické extrakty se spojí a odpaří na objem 600 ml. Získá se 117 g indenoxidu.
Příklad 8
Příprava (1S,2R)-indenoxidu
Substrát, (1S,2R)-indenoxid se připraví způsobem podle publikace D. J. 0'Donnell a další, J. Organic. Chemistry, 43, 4540, 1978.
Příklad 9
Příprava cis-l-amino-2-indanolu
117 g Indenoxidu v 600 ml methylenchloridu se zředí 600 ml acetonitrilu a roztok se zchladí na -20 °C. Pak se přidá 114 ml kyseliny methansulfonové. Směs se zahřeje na 25 °C a při této teplotě se nechá 2 hodiny stát. Pak se přidá 600 ml vody a směs se 5 hodin zahřívá na teplotu 45 °C. Organická fáze se oddělí a vodná fáze se vaří ještě 4 hodiny pod zpětným chladičem až na obsah přibližně 200 g pevných látek/1. Roztok se upraví na pH 12,5 přidáním 50% vodného roztoku hydroxidu sodného, načež se zchladí na 5 °C a zfiltruje a pevný podíl se usuší ve vakuu, čímž se získá výsledný cis-l-amino-2-indanol.
• ·
I ·
I Φ • · · φφ
Příklad 10
Příprava lS-amino-2R-indanolu
250 g, 0,185 mol (IS,2R)-indenoxidu s přebytkem enanciomeru ee 85 % se rozpustí ve směsi 300 ml chlorbenzenu a 1200 ml heptanů a pak se směs pomalu přidá k roztoku 250 ml, 0,375 mol kyseliny methansulfonové v 1250 ml acetonitrilu při teplotě nižší než -10 °C. Reakční směs se zahřeje na 22 °C a nechá se 1 hodinu stát. Pak se ke směsi přidá voda a směs se koncentruje destilací až do dosažení vnitřní teploty 100 °C. Na tuto teplotu se reakční směs zahřívá ještě 2 až 3 hodiny, načež se zchladí na teplotu místnosti. Přidá se 1000 ml chlorbenzenu, směs se promíchá a organická fáze se oddělí. Zbývající vodná fáze, která ve výtěžku 60 % obsahuje 165 g lS-amino-2R-indanolu s ee 85 % se upraví na pH 12 přidáváním 50% vodného roztoku hydroxidu sodného. Produkt se odfiltruje a suší ve vakuu při teplotě 40 °C, čímž se získá 160 g lS-amino-2R-indanolu s ee 85 %.
Příklad 11
Příprava lS-amino-2-indanolu
250 g, 0,185 mol (IS,2R)-indenoxidu s ee 85 % se rozpustí ve směsi 300 ml chlorbenzenu a 1200 ml heptanů a roztok se pomalu přidá k roztoku dýmavé kyseliny sírové s obsahem 21 % SOg (184 ml) v 1250 ml acetonitrilu při teplotě nižší než -10 °C. Pak se reakční směs zahřeje na 22 °C a při této teplotě se nechá 1 hodinu stát. Pak se ke směsi přidá voda a směs se destilací zahustí až do dosažení vnitřní teploty 100 °C. Reakční směs se na této teplotě udržuje 2 až 3 hodiny a pak se zchladí na teplotu místnosti. Přidá se 1000 ml chlorbenzenu, směs se promíchá a organická vrstva se oddělí. Zbývající vodná fáze, obsahující ve výtěžku 74 % ·» ···· ·· · • ·· 99 99 99 9
9 9 · · · 9 9 • 99999 9 9 9 99 9 9
9 9 9 9 9
999 9 9 99 9 99 9 9· 9
- 26 205 g lSamino-2R-indanolu s ee 85 % se zředí stejným objemem acetonitrilu, pH se upraví na 12,5 přidáním 50% vodného hydroxidu sodného a organická fáze se oddělí. Zbývající vodná fáze se extrahuje dalším podílem acetonitrilu. Acetonitrilové extrakty se spojí a odpaří ve vakuu, čímž se získá 2O5g lS-amino-2R-indanolu s ee 85 %.
Je také možno postupovat tak, že se zbývající vodná fáze, obsahující ve výtěžku 74 % celkem 205 g lS-amino-2R-indanolu s ee 85 % zředí stejným objemem butanolu, pH se upraví na 12,5 přidáním 50% Vodného roztoku hydroxidu sodného a organická fáze se oddělí. Pak se organická fáze promyje chlorbenzenem. Přidá se kyselina L-vinná a voda se oddestiluje, čímž dojde ke krystalizací soli aminoindanolu s kyselinou vinnou.
Příklad 12
Použití benzonitrilu g indenoxidu se rozpustí v 50 ml benzonitrilu při teplotě 25 °C a přidá se 2,25 ml 98% kyseliny sírové. Směs se zředí 50 ml 5 M vodného roztoku hydroxidu sodného a pak se extrahuje methylenchloridem. Organické extrakty se odpaří ve vakuu, čímž se získá 5,03 g oxazolinu.
Příklad 13
Rozdělení cis-l-amino-2-indanolu
100 g cis-l-amino-2-indanolu se rozpustí v 1500 ml methanolu a přidá se roztok 110 g kyseliny L-vinné v 1500 ml methanolu. Směs se zahřeje na 60 °C, pak se zchladí na 20 °C,
zfiltruje se a pevný podíl se suší ve vakuu, Čímž se získá 88 g soli lS-amino-2R-indanolu s kyselinou L-vinnou ve formě solvátu s methanolem.
Příklad 14
Příprava lS-amino-2R-indanolu g solvátů soli lS-amino-2R-indanolu s kyselinou L-vinnou v methanolu se rozpustí ve 180 ml vody a směs se zahřeje na 55 až 60 °C. Pak se roztok vyceří filtrací a pH se upraví na 12,5 přidáním 50% vodného hydroxidu sodného. Směs se v průběhu 2 hodin zchladí na 0 až 5 °C, nechá se jednu hodinu stát při této teplotě, pak se pevný podíl odfiltruje, promyje se chladnou vodou a suší ve vakuu při teplotě 40 °C, čímž se získá 37 g lS-amino-2R-indanolu s čistotou 99 % a přebytkem enanciomeru 100 %.
Příklad 15
Přeměna 1,2-indanolu na cis-l-amino-2-indanol
NH2 . .OH
| - 28 - | • · · 9 9 9 9 9 9 | • · 9 9 9 9 9 9 • 9 9 9 9 999 99 9 | ||
| 9 9 99 9 | • 9 · · · • • 9 | |||
| materiály | molekulová | množství | mmol | |
| hmotnost | ||||
| 1,2-indandiol | 150 | 300 mg | 2 | |
| acetonitril | 41 | 2,5 ml | 47,3 | |
| voda | 18 | 0,04 | ml | 2 |
| kyselina sírová | 98 | 0,22 | ml | 4 |
| 5 N KOH | 57 | 1,6 | ml | 8,0 |
| Dowex 50 x 4 (H+) | 10 | ml | ||
| methanol (1 m NHg) | 30 | ml | ||
| Ke 300 mg indandiolu, | rozpuštěného | ve 3 | ml acetonitri | |
| lu s obsahem 0,04 ml vody se po kapkách | při teplotě | 0 až |
°C přidá 0,22 ml koncentrované kyseliny sírové. Po skončeném přidávání se ledová lázeň odstraní a směs se nechá zteplat na teplotu místnosti. Po 30 minutách stání se čirý roztok podrobí zkoušce kapalinovou chromatografií (vzorek s ředěním 500x). Jakmile je veškerý glykol spotřebován, přidá se k roztoku voda a směs se vaří na parní lázni pod zpětným chladičem k uskutečnění hydrolýzy oxazolinu.
Jakmile je hydrolýza ukončena, přidá se 1,6 ml 5 N KOH k neutralizaci kyseliny sírové. Síran draselný se pak ze směsi odfiltruje.
Vzorek filtrátu se podrobí zkoušce na cis-aminoindanol. Bylo prokázáno, že filtrát obsahuje 196 ml této látky, to znamená 66 % teoretického množství, výtěžek je 75 %, vztaženo na výchozí materiál. Roztok se nechá projít přes 10 ml pryskyřice Dowex 50 x 4 (H+). Eluát se zkoumá na přítomnost produktu. Všechen aminoindanol byl adsorbován ve sloupci. Po promytí pryskyřice methanolem se produkt vymývá 1 M roztokem amoniaku v bezvodém methanolu. Roztok se odpaří k odstranění amoniaku a výsledný roztok aminoindanolu, připravený pro rozdělení, se analyzuje. Získá se 175 mg produktu, 59 % teoretického množství.
9999 • · 9
9 9
999 9
9
9« 9
Příklad 16
Příprava reakčních činidel na bázi indanolu (±)-trans-2-brom-l-indanol se připraví podle publikací S. M. Sutter a další, J. Am. Chem. Soc., 62, 3473, 1940 a D. R. Dalton a další, J. C. S. Chem. Commun., 591, 1966. (+)-trans-2-brom-l-indanol a cis- a trans-1,2-indandioly se připraví podle publikace M. Imuta a další, J. Org. Chem.,
43, 4540, 1978.
Příklad 17
Příprava cis-l-amino-2-indanolu z trans-2-brom-l-indanolu g, 46,9 mmol trans-2-brom-l-indanolu se zředí 100 ml acetonitrilu s obsahem 0,8 ml vody, roztok se zchladí na -5 °C a přidá se 5,2 ml koncentrované kyseliny sírové. Směs se nechá 1 hodinu stát a pak se přidá 5 N vodný roztok hydroxidu sodného do pH 11. Reakční směs se zfiltruje, čímž se odstraní síran draslený. Vodný filtrát s acetonitrilem se upraví na pH nižší než 2 kyselinou sírovou a pak se zahřeje na 80 až 100 °C a acetonitril se odstraní destilací, čímž se získá vodný roztok cis-l-aminoindanolu. Tento roztok se odpaří na objem 20 ml a pak se pH upraví na 12,5 hydroxidem draselným. Vykrystalizovaný produkt se odfiltruje a suší ve vakuu, čímž se získá 4,25 g cis-l-amino-2-indanol.
Příklad 18
Příprava cis-lS-amino-2R-indanolu z cis-(1S,2R)-indandiolu g cis-(1S,2R)-indandiolu se rozpustí v 10 ml acetonitrilu, zchlazeného na 0 °C a přidá se 1,0 ml koncentrované ···· ♦ · · ··
- 30 kyseliny sírové. Směs se nechá zteplat na 20 °C a současně 40 minut stát. Přidá se 0,8 ml vody a směs se zahřeje na teplotu varu pod zpětným chladičem. Přidá se 1,6 ml 5 M roztoku hydroxidu draselného k úpravě pH na hodnotu vyšší než 11 a výsledný pevný síran draselný se odfiltruje, čímž se ve výtěžku 66 % získá vodný roztok s obsahem 0,79 g cis-lS-amino-2R-indanolu.
Příklad 19
Příprava cis-l-amino-2-indanolu z trans-1,2-indandiolu
1,5 g trans-1,2-indandiolu se rozpustí ve 25 ml acetonitrilu, zchlazeného na 0 °C a přidá se 1,1 ml koncentrované kyseliny sírové. Směs se nechá 3 hodiny stát a současně zteplat na teplotu 20 °C. Přidají se 2 ml vody a směs se zahřeje na teplotu varu pod zpětným chladičem. K úpravě pH na 12 se přidá koncentrovaný vodný roztok hydroxidu sodného. Výsledná pevná látka se odfiltruje, čímž se ve výtěžku 63 % získá roztok ve směsi vody a acetonitrilu, obsahující l,02g cis-l-amino-2-indanol.
Příklad 20
Příprava cis-l-amino-2-indanolu z cis-1,2-indandiolu
1,0 g cis-1,2-indandiolu se rozpustí ve 20 ml acetonitrilu, zchladí na -40 °C a přidá se 0,8 ml dýmavé kyseliny sírové s obsahem 21 % SOg. Směs se nechá 1 hodinu stát a současně zteplat na 0 °C. Přidá se voda a směs se 1 hodinu zahřívá na 80 °C, čímž se získá vodný roztok cis-l-amino-2-indanolu.
·· ···· *· · • ·
- 31 Příklad 21
Příprava amidu vzorce 14
[281.35]
[321.42] ·· 9
9 99 9
99 9
- 32 (-)-cis-l-aminoindan-2-ol (11) (99,7 % hmot., 99,9 % plochy pod křivkou, více než 99,5 % ee) monohydrát uhličitanu sodného diethoxymethan (DEM)
3-fenylpropionylchlorid (13) kyselina methansulfonové (MSA) 2-methoxypropen (95% podle GC)
5% vodný hydrogenuhličitan sodný voda
900 g
760 g 56,3 1 1,05 kg
18,6 g
1,28 1
10,8 1
26,2 1
6,02 mol
6,13 mol
6,23 mol
0,19 mol
13,3 mol
Suspenze, obsahující 900 g, 6,02 mol (-)-cis-l-aminoindan-2-olu vzorce 11 ve 40 1 DEM se smísí s vodným roztokem 760 g,6,13 mol ^200^.HgO v 6,4 1 vody v reaktoru s objemem 100 litrů se čtyřmi hrdly, opatřeném termočlánkem, mechanickým míchadlem, přívodem pro dusík a probublávacím zařízením, zahřeje se na 46 až 47 °C a nechá se 15 minut stát, aby došlo k úplnému rozpuštění všech složek. K vodné fázi o pH 11,5 se přidá 1,05 kg, 6,23 mol 3-fenylpropionylchloridu vzorce 13 v průběhu 2 hodin při teplotě 47 až 59 °C. V průběhu přidávání sloučeniny vzorce 13 stoupne vnitřní teplota směsi ze 47 na 59 °C a současně se začne z roztoku krystalizací vylučovat hydroxyamid vzorce 12. Po skončeném přidávání se reakční směs nechá 0,5 hodiny stát při teplotě 59 °C a pak se zahřeje na 72 °C k rozpuštění všech pevných látek. Zejména se rozpustí hydroxyamid, takže je možno získat homogenní vzorek pro analýzu pomocí HPLC a tuto analýzu zjednodušit. Průběh reakce se sleduj pomocí HPLC při použití acetonitrilu a 5,0 mM roztoku dihydrogenfosforečnanu a hydrogenfosforečnanu draselného v poměru 60 : 40. Dále budou uvedeny doby retence pro jednotlivé látky.
·· ···· doba retence (min) sloučenina ·· · • · · • ·
• · * ··· · • · ·
4,1
6,3
12,5 hydroxyamid 12 cis-aminoindanol 11 amid esteru jako vedlejší produkt
Po skončeném přidávání chloridu vzorce 13 a stání 0,5 hodiny při teplotě 72 °C je možno pomocí HPLC prokázat přibližně 0,6 % plochy pod křivkou pro sloučeninu 11,
0,2 % plochy pro vedlejší produkt, amid esteru a 98,7 % plochy pro hydroxyamid. Vodná fáze se oddělí a organická fáze se dvakrát promyje 4,5 litry vody. Pak se organická fáze odpaří a vysuší azeotropní destilací při atmosférickém tlaku. Počáteční objem přibližně 40 litrů se takto zahustí na 27 litrů. Pak se přidá 16 litrů čerstvého DEM, načež se směs zahustí na 40 litrů při teplotě 88 až 89 °C.
Vysušená suspenze hydroxyamidu vzorce 12 v DEM se smísí s 1,28 litry 2-methoxypropenu a pak se přidá ještě 18,6g MSA při teplotě 30 °C. Přidáním MSA v nepřítomnosti 2-methoxypropenu se vytvoří ester aminu. Tato nečistota se v průběhu zpracování při konečné tvorbě acetonitrilu přemění zpět na hydroxyamid vzorce 12. Při odebrání 1,0 ml vzorku je možno po zřeedění vzorku 1,0 ml vody prokázat pH 2,8 až 3,0. Výsledná směs se nechá stát 3 hodiny při teplotě 39 až 40 °C. Tvorba acetonidu se sleduje pomocí HPLC při použiti svrchu uvedených podmínek. Dále budou uvedeny doby retence:
Doba retence (min) sloučenina
4,1 hydroxyamid 12
6,9 methylenketal (nečistota)
9,0 acetonid vzorce 14
12,5 amid esteru (vedlejší produkt) ·· · • · ·
9 9
9999 9 • 9
9 9 9 ·· ····
9 9
9 9
999 9
9
9
- 34 Směs se nechá stát při teplotě 38 až 40 °C tak dlouho, až obsah sloučeniny 12 je rovný nebo nižší ne ž 0,4 % A(plocha pod křivkou), obsah dalších látek při prováděni HPLC je následující: 0,4 % plochy pro hydroxyamid 12, 96,9 % plochy pro acetonid 13, 0,2 % plochy pro vedlejší produkt, amid esteru a 1,1 % plochy pro nečistotu methylenketal. Reakční směs se zchladí na 24 °C a přidá se 10,8 litrů 5% vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Vodná fáze se oddělí a organická fáze se promyje 2 x 10,8 1 vody. Hodnota pH promývací vody byla 7,6. V případě příliš nízkého pH je možno acetonidovou skupinu opět hydrolyzovat za vzniku hydroxyamidu vzorce 12. 34,2 litru promyté organické fáze se odpaří destilací za atmosférického tlaku při teplotě 78 až 80 °C až na konečný objem 3,5 litru. Obsah acetonidu byl upraven na 5,25 g/1 ke snížení ztrát při izolaci. Horký roztok sloučeniny 14 v DEM se nechá zchladnout na 57 °C, naočkuje se 0,5 g sloučeniny 14, načež se dále zchladí až na 0 °C a nechá se 0,5 hodiny stát. Při teplotě 53 až 55 °C počne krystalizovat produkt, který se odfiltruje, vlhký filtrační koláč se promyje 300 ml DEM s teplotou 0 °C. Promyty filtrační koláč se vysuší ve vakuu 3,2 kPa při teplotě 30 °C, čímž se získá 1,74 kg acetonidu vzorce 14. (Výtěžek je 90 %, plocha pod křivkou při HPLC je vyšší než 99,5 %.)
Příklad 22
Příprava acetonidu vzorce 14 ze soli vzorce 11 sůl (-)-cis-l-aminoindan-2-olu s kyselinou vinnou, methanolový solvát (44,3 % hmot, volné baze 11) monohydrát uhličitanu sodného diethoxymethan (DEM)
100 g 297 mmol
63,76 g 514 mmol
2,83 1 ·· · ·· ····
• · ·
3-fenylpropionylchlorid 13
52,7 g
312 mmol kyselina methansulfonová MSA 2-methoxypropen (95 % při GC) 5% vodný NaHCOg voda
0,95 g ml
520 ml
1,32 1
9,86 mmo1
658 mmol
Směs 100 g soli vzorce 11 ve formě methanolového solvátu s obsahem 44,3 g, 297 mmol volné baze ve 2,0 1 DEM a vodný roztok 63,8 g, 514 mmol Na2C03.H20 v 316 ml vody se v reaktoru s objemem 5,0 1 se čtyřmi vstupy, opatřeném termočlánkem, mechanickým míchadlem, přívodem pro dusík a probublávacím zařízením zahřeje na 50 °C. Ani při zahřátí reakční směsi na 60 °C nedojde k rozpuštění všech pevných látek. Při teplotě 50 °C se v průběhu 30 minut přidá 52,7 g, 312 mmol 3-fenylpropionylchloridu vzorce 13 a směs se nechá 15 minut stát při teplotě 50 °C. Průběh reakce se sleduje pomocí HPLC. Užije se směs acetonitrilu a 5,0 mM dihydrogenfosforečnanu a hydrogenfosforečnanu draselného 60 : 40, průtok 1,0 ml/min. Dále jsou uvedeny doby retence:
Doba retence (min) sloučenina
4,1 hydroxyamid vzorce 12
6,3 cis-aminoindanol 11
12,5 amid esteru (vedlejší produkt)
Po ukončení přidávání chloridu kyseliny a 15 minutách stání při teplotě 50 °C je možno prokázat pomocí HPLC plochu pod křivkou menší než 0,1 % pro sloučeninu 11. Po dosažení tohoto výsledku se reakční směs zahřeje na75 °C.
·· * • · · · · ·
- 36 Při teplotě 75 °C se hydroxyamid vzorce 12 rozpustí v DEM a usnadní se oddělení fází. Vodná fáze se oddělí a organická fáze se dvakrát promyje 250 ml vody. Vinan sodný se odstraní ve vodné fázi. První vodná fáze má pH 8,98. Dvě promývací vodné fáze mají pH 9,1 a 8,1. Promytá organická fáze se odpaří a zahustí destilací za atmosférického tlaku. Získá se přibližně 1,0 litrů destilátu a pak se přidá do destilační nádoby 750 ml čerstvého DEM. Pak se pokračuje v destilaci za atmosférického tlaku tak dlouho, až se získá dalších 350 ml destilátu. Roztok má hodnotu KF přibližně 93 mg/1. Vysušený roztok DEM se zchladí na 30 °C a přidá se 63 ml 2-methoxypropenu a pak ještě 0,95 g MSA. Odebere se vzorek 1,0 ml, který se zředí 1,0 ml vody, pH roztoku je 3,2. Reakční směs se nechá 2 hodiny stát při teplotě 35 až 42 °C. Tvorba acetonidu se sleduje pomocí HPLC za stejných podmínek jako svrchu, přibližné doby retence jsou rovněž stejné jako svrchu. Směs se nechá stát při teplotě 38 až 40 °C tak dlouho, až je obsah sloučeniny vzorce 12 roven nebo nižší než 0,7 A%. Při provádění HPLC se dosáhne typického profilu plochy pod křivkou: 0,4 % plochy tvoří hydroxyamid, 96,9 % plochy tvoří acetonid vzorce 14, 0,2 % plochy tvoří vedlejší produkt, amid esteru a 1,1 % plochy tvoří nečistota methylenketal. Reakční směs se zchladí na 20 °C, zákal se odfiltruje a přidá se 520 ml 5% vodného roztoku hydrogenuhličitanů sodného. Vodná fáze se oddělí a organická fáze se promyje 500 ml vody. Promývací voda má pH 7,4. Přibližně 2 litry promyté organické fáze se zahustí destilací za atmosférického tlaku při teplotě 78 až 80 °C na objem 1,0 litrů. Obsah acetonidu se upraví na 525 g/1 ke snížení ztrát při izolaci. Horký roztok produktu 14 se zchladí na 50 až 52 °C, naočkuje se 100 mg produktu a pak se dále zchladí na 5 °C a nechá se 20 minut stát. Při teplotě 50 °C počíná produkt krystalizovat. Krystalky se odfiltrují a vlhký filtrační koláč ··· · · ·· ♦ · · · · · · * • »*·· · · » · ··· · • · · · · · ···· · *·· ··· · · *
- 37 se promyje 2 x 40 ml DEM s teplotou 0 °C. Promytý filtrační koláč se suší ve vakuu při tlaku 3,2 kPa a teplotě 30 °C, čímž se získá 83,8 g acetonidu vzorce 14. Výtěžek je 87,9 %, plocha pod křivkou při HPLC je více než 99,5 %.
Příklad 23
Příprava acetonidu 14 (isopropylacetát jako rozpouštědlo) (-)-cis-l-aminoindan-2-ol
| vzorce 11, 98,5 % hmotn. | 80 | g | 535 | mmol | |
| isopropylacetát (IPAC) | 1,2 | 1 | |||
| voda | 560 | ml | |||
| 5N hydroxid sodný | 116 | ml | 580 | mmol | |
| 3-fenylpropionylchlorid ( | :i3) | 9,8 | g | 539 | mmol |
| kyselina methansulfonová | Í-ISA | 1,1 | ml | 17,0 | mmol |
| 2-methoxypropen (95% při | GC) | 119 | ml | 1,24 | mol |
| 5% vodný NaHCO^ | 950 | ml | |||
| voda | 400 | ml | |||
| methylcyklohexan | 2,25 | i 1 |
Směs 80 g, 535 mmol (-)-cis-l-aminoindan-2-olu vzorce 11 ve směsi 1,2 litru IPAC a 560 ml vody se smísí s
90,8 g, 539 mmol sloučeniny vzorce 5, přičemž pH se při teplotě 70 až 72 °C udržuje na 8,0 až 10,5 přidáním 116 ml, 580 mmol 5 N hydroxidu sodného.
Průběh reakce se sleduje pomocí HPLC: acetonitrii a 5,0 mM dihydrogenfosforečnanu a hydrogenfosforečnanu draselného 60 : 40, uvedeny jsou doby retence.
·· ···· ··· ·
• · ··· · • · ·· 4
Doba retence (min) sloučenina
4,1
6,3
12,5 hydroxyamid vzorce 12 cis-aminoindanol 11 amid esteru (vedlejší produkt)
Po ukončení reakce se vodná fáze oddělí a vodná fáze se při teplotě 72 až 73 °C promyje 400 ml vody. Volná fáze má pH 8,1, promývací voda má pH 7,9. Vlhká fáze v IPAC se vysuší destilací za atmosférického tlaku. Přidá se 3,0 litrů IPAC pro snížení hodnoty KF na méně než 100 mg/1. Konečný objem je přibližně 1,60 litrů. Výsledná suspenze hydroxyamidu 12 v IPAC se smísí se 119 ml, 1,24 mol 2-methoxypropenu a pak se přidá 1,1 ml, 3,2 mol% MSA při teplotě 35 až 38 °C, načež se směs při této teplotě nechá 4,5 hodiny stát. Tvorba acetonidu se sleduje pomocí HPLC za svrchu uvedených podmínek. Směs se nechá stát při teplotě 38 až 40 °C tak dlouho, až sloučenina 12 tvoří méně než 0,4 % plochy pod křivkou. Reakční směs se zfiltruje k odstranění jemné sraženiny a filtrát se v průběhu 15 minut přidá k 950 ml chladného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Vodná fáze se oddělí a organická fáze se promyje 400 ml vody. Roztok hydrogenuhličitanu sodného se zchladí na 0 až 5 °C. Vodná fáze má pH 7,5, promývací voda pH 7,9. Směs se destiluje za atmosférického tlaku a současně se IPAC nahradí methylcyklohexanem. Počáteční objem před zahuštěním za atmosférického tlaku je 1,65 litru. Přidá se celkem 1,5 litru methylcyklohexanu k dovršení výměny rozpouštědel. Teplota směsi na konci této výměny je 101 °C, konečný objem je přibližně 900 ml. Směs se zahřeje na 65 až 70 °C k rozpuštění pevného podílu, zchladí se na 55 °C, naočkuje produktem a zchladí na 0 °C. Směs se nechá 15 minut stát při 0 °C, produkt se odfiltruje a promyje 200 ml chladného methylcyklohexanu. Promytý filtrační
- 39 koláč se suší při tlaku 3,2 kPa a teplotě 30 °C, čímž se získá 151 g acetonidu vzorce 14. Výtěžek je 87,5 %, plocha pod křivkou podle HPLC je vyšší než 99,5 %.
Příklad 24
LOS
THF
-15 až 20 °C [120.981
[361.49] • ·
| acetonid 14, 99,1 % hmotn. | /321,42/ | 200 g | 0,617 | mol |
| allylbromid | /120,98/ | 77.6 g 53.6 ml | 0,642 | mol |
| LDS (FMC 9404) | 1,32 M v THF | 518 ml | 0,684 | mol |
| kyselina citrónová | /192,1/ | 35,73 g | 0,186 | mol |
| THF, sušený sítem | 1,43 1 | |||
| voda | 1,05 1 | |||
| 0,3M kyselina sírová | 1,18 1 | |||
| 6% hydrogenuhličitan sodný | 1,18 1 |
IPAC
200 g, 0,622 mol krystalického acetonidu 14 (99,1 % hmotn.) se rozpustí v 1,2 litru THF, vysušeného molekulovým sítem, s hodnotou KF = 11 mg/1, pod dusíkem při teplotě 25 °C za míchání mechanickým míchadlem. Výsledná hodnota KF roztoku je 40 mg/1. Roztok se třikrát po sobě propláchne dusíkem ve vakuu k odstranění veškerého rozpuštěného kyslíku.
K tetrahydrofuranovému roztoku se přidá allylbromid, hodnota KF je pak 75 mg/1. Typické úplné přeměny na více než 99,5 % je možno dosáhnout s hodnotami KF až 200 mg/1 v přítomnosti 10% přebytku baze. Roztok se zchladí na -20 °C.
K roztoku allylbromidu a sloučeniny vzorce 14 se přidá 1,32 M roztok lithiumhexamethyldisilazidu, LDS v THF takovou rychlostí, aby byla reakční teplota udržována na -20 °C. Přidávání LDS trvá 30 minut. Směs se nechá stát při teplotě -15 až -20 °C až do dosažení přeměny vyšší než 99 %. Pak se reakční směs analyzuje pomocí HPLC. Doba retence pro vedlejší produkt hydroxyacetonid je 5,3 minut, pro ethylbenzen je 5,6 min., pro acetonidl vzorce 14 je 6,6 min., ·· » « · · · · · · · ·····« · · · ···· *!·· · ··· ··· ·* ·
- 41 pro allylacetonid vzorce 15 je 11,8 minut a pro epimer vzorce 15 je 13,3 minut. Po jedné hodině je reakce dovršena až na 99,5 % přeměny. Reakce se pak zastaví přidáním roztoku 35,7 g, 0,186 mol kyseliny citrónové ve 186 ml THF. Směs se nechá stát 30 minut při teplotě 15 °C po ukončeném přidání kyseliny citrónové. Pak se směs zahustí za sníženého tlaku přibližně 3,5 kPa na přibližně 30 % původního objemu, přičemž teplota směsi se udržuje na 11 až 15 °C a současně se oddělí 900 ml destilátu na chladiči, chlazeném suchým ledem. Pak se rozpouštědlo vymění při použití celkem 2,7 litrů isopropylacetátu za pokračující destilace za sníženého tlaku. Výměna rozpouštědel se považuje za ukončenou, jakmile podle výsledků LH-NMR je přítomno již pouze množství menší než 1 % molární THF, což odpovídá výsledku plynové chromatografie GC. Maximální teplota v průběhu destilace by neměla překročit 35 °C. Surová reakční směs v isopropylacetátu se promyje 1,5 litru destilované vody, 1,18 litrů 0,3 M kyseliny sírové a 1,18 litrů 6% vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Objem organické fáze po tomto promytí je 1,86 litru.
Po trojnásobném promytí vodou je pH směsi 6,5, 1,3 a 8,5. Analýza směsi pomocí HPLC prokáže výtěžek produktu vzor ce 15 celkem 93 až 94 %. Poměr požadovaného epimeru sloučeniny vzorce 15 k produktu vzorce 15 je 96 : 4 podle HPLC, která se provádí za stejných podmínek jao svrchu. Plynová chromatografie GC v tomto stupni prokazuje úplné odstranění vedlejšího produktu hexamethyldisilazanu v průběhu zpracování reakční směsi.
·· ····
- 42 Příklad 25
[361.49] '505
401
O-
| NCS | /133,5/ | 141,2 | σ o | 1,06 | mol |
| NaHC03 | /34,01/ | 36,6 | g | 0,434 | mol |
| Nal | /149,9/ | 158,6 | σ o | 1,06 | mol |
| Na2S03 | /126,0/ | 80 | σ o | ||
| voda | 1,55 1 |
Roztok allylamidu vzorce 15 v IPAC z předchozího stupně se při teplotě 25 °C přidá k roztoku 36,6 g hydrogenuhliSitanu sodného v 1,03 litru destilované vody a dvoufázová smés se zchladí na 5 °C a pak se přidá 141,2 g, 1,06 mol pevného N-chlorsukcinimidu. Reakce není exothermní. Ke směsi se pak přidá ještě roztok 153,6 g, 1,06 mol jodidu sodného ve vodě, přičemž teplota reakční směsi se udržuje v rozmezí 6 až 11 °C. Přidávání trvá 30 minut, v průběhu přidávání směs ztmavne. Pak se směs zahřeje na 25 °C a na této teplotě se udržuje za energického míchání. Průběh reakce se • · ·
ΒΒ · · • · • Β Β · Β
- 43 sleduje při použití HPLC za stejných podmínek jako svrchu. Přibližné doby retence jsou pro jodhydriny 8,1 minut a pro allylamid 11,8 minut. Analýza směsi pomocí HPLC po 2 hodinách 25 minutách prokazuje přeměnu na více než 99,5 %. Přibližný poměr diastereomerů jodhydrinu vzorce 16 k jeho epimeru a bis-epimeru v surové směsi je přibližně 94 : 2 : 4. Míchání se přeruší a vrstvy se oddělí. K organické fázi se přidá 80 g, 0,635 mol siřičitanu sodného ve 400 ml vody v průběhu 10 až 15 minut. Po přidání stoupne teplota směsi z 26 na 29 °C. Směs se míchá ještě 40 minut při teplotě 25 °C, po promytí siřičitanem je roztok v podstatě odbarven. Vrstvy se oddělí, hodnota KF organické fáze v tomto stupni je 25 g/1, objem organické fáze je 1,97 litru. Kvantitativní analýza směsi pomocí HPLC za stejných podmínek jako svrchu prokazuje celkový výtěžek jodhydrinu vzorce 11 86 % s opravou na současně vymývané diastereomery.
Příklad 26
[505.4Q] [277.49]
NaOMe 0,796 mol /54,02/ d = 0,945 172 g (25 % hmotn v MeOH)
3% vodný Na2S04 1,5 1 n-propanol
Roztok jodhydrinu vzorce 16 se zahustí ve vakuu při tlaku 3,5 kPa k vysušení směsi. Získá se celkem 700 ml destilátu, přičemž teplota směsi se udržuje na 22 až 28 °C. Destilát se nahradí 500 ml IPAC o KF = 275 mg/1.
Roztok se zchladí na 26 °C a v průběhu 10 minut se přidá 168,1 g 25% roztoku methoxidu sodíku v methanolu. Po přidání methoxidu sodíku klesne teplota na 24 °C. Směs ztmavne a na krátkou dobu se vytvoří gumovitá pevná látka, která se opět rozpustí. Směs se nechá 1 hodinu stát při teplotě 25 °C. Reakční směs se analyzuje pomocí HPLC za týchž podmínek jako svrchu, přibližné doby retence jsou pro epoxid vzorce 2 přibližně 6,5 minut, pro epoxid vzorce 2 ve formě bis-epimeru je tato doba 7,1 minut a pro jodhydrin vzorce 16 přibližně 8,1 minut. Analýza pomocí HPLC prokazuje 99% přeměnu jodhydrinu na epoxid. Po dalších 40 minutách se přidá ještě 4,1 g roztoku methoxidu sodíku v methanolu. Po 20 minutách prokazuje HPLC 99,5% přeměnu. Reakce se zastaví přidáním 366 ml vody při teplotě 25 °C, pak se 10 minut míchá, načež se vrstvy oddělí. Později bylo prokázáno, že v případě delšího stání reakční směsi nebo jejího usazování dochází za těchto podmínek ve značné míře ke zpětné reakci na jodhydrin. Tento problém zvláště vzniká při promývání vodou.
Aby bylo možno tento problém odstranit, byla reakce prováděna při teplotě 15 °C. Po dosažení více než 99% přeměny (obvykle 1 hodinu po přidání methoxidu sodíku) se směs zředí isopropylacetátem v objemu 40 %, vztaženo na objem reakční směsi a z počátku se reakční směs promyje vyšším
- 45 množstvím 732 ml vody při teplotě 20 °C. Použití nižších teplot a koncentrovanějších směsí může vést k předčasnému srážení epoxidu vzorce 2 v průběhu promývání. Je proto zapotřebí použít krátké doby míchání 10 až 30 minut. Tímto způsobem je možno omezit zpětnou reakci na méně než 1 %. Surové směsi, obsahující epoxid vzorce 2 a jodhydrin vzorce 16 v poměru 97 : 3 byly podrobeny izolaci, Čímž byl získán epoxid s obsahem 0,6 % jodhydrinu. Produkt byl s tímto obsahem jodhydrinu použit bez komplikací. Organická fáze se promyje 2 x 750 ml 3% vodného roztoku síranu sodného. Po promytí je objem organické fáze 1,98 litru. Promývací voda měla pH 10,7, 9,4 a 8,6 v jednotlivých promývacích stupních. Pomocí HPLC bylo možno prokázat 86% celkový výtěžek epoxidu 2 s opravou na 4 % bis-epimeru, který byl vymýván současně. Roztok epoxidu vzorce 2 se pak odpaří za sníženého tlaku
3,5 kPa na objem 600 ml při udržování teploty v rozmezí 15 až 22 °C. Rozpouštědlo se nahradí n-propanolem tak, že se přidává 750 ml n-propanolu a současně se směs odpaří až na objem 500 ml při teplotě nižší než 30 °C. Při teplotě vyšší než 35 °C v průběhu výměny rozpouštědla může dojít ke vzniku n-propyletheru jako vedlejšího produktu, který vzniká z epoxidu vzorce 2. Analýza složení rozpouštědla pomocí iHNMR prokázala zbytek IPAC nižší než 1 % molární. Suspenze se pak zchladí v průběhu 1 hodiny až na -10 °C a pak se nechá ještě 45 minut stát. Pevný podíl se odfiltruje a promyje se 125 ml chladného n-propanolu. Produkt se suší ve vakuu při teplotě 25 °C, čímž se získá 188,5 g epoxidu vzorce 2, plocha pod křivkou je 98,9 A%, čistota produktu je 97,6 %, obsah epimeru je 0,8 % hmotn, celkový výtěžek je 79,3 %, vztaženo na sloučeninu vzorce 14. Pomocí HPLC je možno prokázat, že v izolovaném pevném podílu již není přítomen bis-epimer vzorce 2.
« · · • · · • · · · · · • * • · · · · »» · ·
- 46 Přiklad 27
Příprava produktu vzorce 6
[522.7]
·· ····
- 47 2(S)-terč.butylkarboxamid-4-N-Boc-piperazin 4, 98,9 % hmotn.,
99,6 % ee epoxid 2, 97,6 % hmotn., 1,0 % epi-2 methanol plynný HCI
23% NaOH isopropylácetát voda
159 g
200 g
1,06 1 194 g
740 ml
4,0 1
700 ml
557 mmol
530 mmol
5,32 mmol
159 g, 557 mmol pevného 2(S)-terc.butylkarboxamid-4-terc.butoxykarbonylpiperazinu vzorce 4 a 200 g, 530 mmol epoxidu vzorce 2 se vloží do nádoby s objemem 2 litry se třemi hrdly, opatřené mechanickým míchadlem, zpětným chladičem, zahřívací manžetou, termočlánkem, opatřeným teflonovým povlakem a přívodem pro dusík. Přidá se 756 ml methanolu a výsledná suspenze se vaří pod zpětným chladičem. Po 40 minutách se získá homogenní roztok. Vnitřní teplota směsi v průběhu varu pod zpětným chladičem je 64 až 65 °C. Průběh reakce se sleduje pomocí HPLC při použití směsi acetonitrilu a 10 mM směsi dihydrogenfosforečnanu a hydrogenfosforečnanu draselného v poměru 60 : 40, dále jsou uvedeny doby retence.
doba retence (min) sloučenina
| 4,8 | piperazin 4 |
| 6,6 | methylether 16 |
| 8,2 | epoxid epi-2 |
| 8,9 | epoxid 2 |
| 15,2 | sloučenina vzorce 5 |
9
9
- 48 Směs se vaří pod zpětným chladičem tak dlouho, až se dosáhne obsahu epoxidu 2 v rozmezí 1,2 až 1,5 % plochy pod křivkou při analýze pomocí HPLC. Obsah sloučeniny vzorce 5 je v této době přibližně 94 až 95 % plochy. Methylether vzorce 16 tvoří 1,0 až 1,5 % plochy. V typických případech trvá reakce 24 až 26 hodin za varu pod zpětným chladičem.
Směs se zchladí na 5 °C a pod dusíkem se nechá methanolovým roztokem přímo probublávat bezvodý plynný chlorovodík v množství 194 g, 5,32 mol, přibližně 10 ekvivalentů, přičemž teplota směsi se udržuje 2 až 3 hodiny v rozmezí 5 až 8 °C. Po skončeném přidávání se směs nechá stát 1 až 3 hodiny při téže teplotě. Je možno pozorovat tvorbu plynu, kterým, je oxid uhličitý a isobutylen. Průběh reakce je možno sledovat pomocí HPLC za svrchu uvedených podmínek. Dále jsou uvedeny přibližné doby retence.
doba retence (min.) sloučenina
6,0 Boc-meziprodukt 17
7,0 cis-aminoindanol 11
11,9 sloučenina vzorce 6
15,1 sloučenina vzorce 5
9···
9 9 99 99 9 9 9
9 9 9 9 999 ·»··«· 9 9 9 9 9 · 9
9 9 9 9 9
9999 9 9·9 999 99 9
- 49 16,5 lakton 18
25,0 meziprodukt acetonid 19
Směs se nechá stát při teplotě 5 až 8 °C tak dlouho, až Boc-meziprodukt 17 tvoří méně než 0,5 % plochy při analý ze HPLC. V této době tvoří sloučenina vzorce 6 přibližně 92 až 93 % plochy, sloučenina 11 méně než 1,0 % plochy a sloučenina 18 0,6 % plochy při analýze HPLC. Odštěpení ochranné skupiny je ukončeno po 4 hodinách při teplotě 5 °C. Rychlé zchlazení a zpracování reakční směsi po ukončení reakce omezuje rozklad sloučeniny 6 na sloučeninu 11 a 18 působením hydrolýzy.
99 9
Směs se zchladí na -10 až 15 °C a pak se směs pomalu přidává do nádoby s objemem 5 litrů, opatřené mechanickým míchadlem a obsahující chladnou, míchanou směs 700 ml deionisované vody a 300 ml methanolu s teplotou 0 až 2 °C. Směs se udržuje na pH 8,5 až 9,0 přidáním vodného roztoku hydroxidu sodného s koncentrací 23 % hmotn. za vývoje exothermní reakce, při níž se teplota udržuje v rozmezí 10 až 20 °C. Konečné pH směsi je 9,0 až 9,5.
Směs se extrahuje 3,0 litry isopropylacetátu. Pak se směs promíchá a vrstvy se oddělí. Vodná fáze se zpětně extrahuje 1,0 litrem isopropylacetátu. Podle výsledku HPLC je výtěžek produktu 6 v isopropylacetátu v tomto okamžiku 94 %. Spojené organické fáze s objemem přibližně 5,0 litru se odpaří za sníženého tlaku přibližně 3,2 kPa na objem přibližně 1,12 litrů při teplotě 30 až 40 °C. Teplota v průběhu výměny rozpouštědel může vystoupit na 40 °C, aniž by došlo ke snížení výtěžku nebo rozkladu produktu. Získaný roztok surového produktu vzorce 6 je pak možno přímo použít v následujícím stupni k výrobě sloučeniny J.
4 • «4
4 · • ·· 4
4 *44 4 4
4*44
Příklad 28
Příprava monohydrátu
| Sloučenina 6 | 261 g | 499 mmol |
| hydrogenuhličitan draselný | 152 g | 1,52 mol |
| voda | 6,1 1 | |
| pikolylchlorid | 93,3 g | 569 mmo1 |
| isopropylácetát | 3,17 1. |
- 52 Isopropylacetátový roztok sloučeniny vzorce 6 (4,96 litrů roztoku s obsahem 52,5 g/1 této látky) se odpaří za sníženého tlaku až na objem 1,18 litrů, který obsahuje 260 g, 499 mmol uvedené látky. Teplota směsi se udržuje v rozmezí 35 až 44 °C a současně se snížený tlak udržuje na hodnotě 3,2 kPa. Obsah methanolu byl nižší než 1,0 % objemové. Výsledná suspenze se zpracuje tak, že se přidá roztok 152 g, 1,59 mol, přibližně 3,0 ekvivalentu hydrogenuhličitanu draselného v 630 ml vody a směs se zahřeje na teplotu 60 °C. Pak se v průběhu 4 hodin přidá roztok 93,8 g, 572 mmol, 1,14 ekvivalentu pikolylchloridu v 94 ml vody. Výsledná směs se naočkuje monohydrátem sloučeniny J po přidání 75 % pikolylchloridu. Teplota směsi je 60 až 65 °C.
Po skončeném přidávání se vzniklá suspenze nechá stát 20 hodin při teplotě v rozmezí 60 až 65 °C. Reakce se považuje za ukončenou, jakmile klesne obsah sloučeniny vzorce 6 pod 1,0 % plochy pod křivkou při analýze HPLC. Obsah pikolylchloridu je v rozmezí 0,5 až 0,8 % plochy.
Pak se směs zředí přidáním 2,5 litrů isopropylacetátu a 1,34 litrů vody a zahřeje se na teplotu 78 °C. Vrstvy se od sebe oddělí a organická fáze se promyje 3 x 1,34 litry vody s teplotou 78 °C. Promytí horkou vodou odstraní stopy bis-alkylované sloučeniny J, jejíž koncentrace se sníží na méně než 0,1 % plochy pod křivkou.
Organická fáze se pak pomalu zchladí na teplotu 75 °C a naočkuje 8,0 g monohydrátu sloučeniny J, načež se směs v průběhu 2 hodin zchladí až na teplotu 4 °C. Pak se výsledný produkt oddělí filtrací a vlhký filtrační koláč se promyje 2 x 335 ml chladného isopropylacetátu. Pak se vlhký
AA AAAA
A A A · · · • AAA · AAA AAA AA A
- 53 filtrační koláč suší ve vakuu při teplotě 22 °C za sníženého tlaku 3,5 kPa, čímž se získá 273 g monohydrátu sloučeniny J, výtěžek je 79 %, vztaženo na epoxid.
Předmět vynálezu byl ilustrován na řadě výhodných provedení, je však zřejmé, že by bylo možno uskutečnit ještě celou řadu běžných variací, úprav nebo modifikací, které by rovněž spadaly do rozsahu vynálezu, tak jak je vyjádřen patentovými nároky.
Claims (9)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Způsob výroby inhibitoru HIV proteázy, sloučeniny vzorce J vyznačující se tím, ze sea) alespoň jednu hodinu zahřívá směs jednoho ekvivalentu (3)-4-(3-pikolyl)-2-terc.butylkarboxamidpiperazinu vzorce 1 s jedním ekvivalentem sloučeniny vzorce 2 ·· · ·· ···· při teplotě v rozmezí 25 až 150 °C, přičemž směs popřípadě obsahuje rozpouštědlo,b) ze sloučeniny vzorce 3 se odštěpí ochranná skupina působením kyselinyc) směs se neutralizuje sloučeniny J.za vzniku požadované
- 2. Způsob podle nároku 1, v t i m , že se reakce provádí yznačuj íc i při teplotě 50 až 120 °C.·· · • t · · • · · • ···· · • · ·· · · · 9 ·· ····9 9 99 9 9 • 9 · · · • ·99 9- 56
- 3. Způsob podle nároku 1, vyznačuj íc í se t í tn , že se reakce provádí při teplotě 65 až 85 °C.
- 4. Způsob podle nároku 1, vyznačuj íc í se t i m , že se jako rozpouštědla užije ester, alkohol, uhlovodík, ether nebo formamid nebo směs těchto látek.
- 5. Způsob podle nároku 1, vyznačuj íc í se t i m, že se jako rozpouštědlo užije alkohol.
- 6. Způsob podle nároku 1, vyznačuj íc i se t í m , že se jako rozpouštědlo užije methanol nebo isopropanol.
- 7. Způsob podle nároku 1, vyznačuj íc í se t i m , že se ve stupni b) ochranná skupina odštěpí působením plynného chlorovodíku.
- 8. Způsob podle nároku 1, pro výrobu sloučeniny J vzorce vyznačující se tím že se- 57 a) alespoň jednu hodinu zahřívá směs jednoho ekvivalentu (S)-4-(3-pikolyl)-2-terc.butylkarboxamidpiperazinu vzorce 1 t-SuNK^Q s přibližně jedním ekvivalentem sloučeniny 2 při teplotě 65 až 85 °C, přičemž směs popřípadě obsahuje jako rozpouštědlo methanol nebo isopropanol nebo směs těchto látek,b) směs se zchladí na teplotu přibližně 0 °C, ·· « · • · · · ·
- 9 9 9 99 99999 99 9 · • * · · · ·«·99 9 99 99 9 9- 58 c) ze sloučeniny vzorce 3 se odštěpí ochranná skupina působením plynného chlorovodíkud) směs se neutralizuje NaOH za vzniku požadovaného produktu, sloučeniny J.9. (S)-4-(3-pikolyl)-2-terc.butylkarboxamidpiperazin vzorce 1
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/404,798 US5618937A (en) | 1995-03-15 | 1995-03-15 | Process to make HIV protease inhibitor from (2S)-4-picolyl-2-piperazine-t-butylcarboxamide |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ286097A3 true CZ286097A3 (cs) | 1998-02-18 |
| CZ292549B6 CZ292549B6 (cs) | 2003-10-15 |
Family
ID=23601087
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19972860A CZ292549B6 (cs) | 1995-03-15 | 1996-03-11 | Způsob výroby inhibitoru HIV proteázy |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5618937A (cs) |
| EP (1) | EP0815101B1 (cs) |
| CN (1) | CN1100054C (cs) |
| AR (1) | AR002712A1 (cs) |
| AT (1) | ATE181916T1 (cs) |
| AU (1) | AU5173896A (cs) |
| BR (1) | BR9607376A (cs) |
| CZ (1) | CZ292549B6 (cs) |
| DE (1) | DE69603163D1 (cs) |
| EA (1) | EA000178B1 (cs) |
| HR (1) | HRP960114B1 (cs) |
| SK (1) | SK282021B6 (cs) |
| TW (1) | TW332205B (cs) |
| UA (1) | UA49826C2 (cs) |
| WO (1) | WO1996028439A1 (cs) |
| YU (1) | YU15496A (cs) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5700364A (en) * | 1995-10-30 | 1997-12-23 | Merck & Co., Inc. | Electrochemical oxidation |
| NL1006305C2 (nl) * | 1997-06-13 | 1998-12-15 | Dsm Nv | Werkwijze voor de bereiding van (1S,2R)-1-amino-2-indanol-(R,R)-tartraat methanol solvaat. |
| US7199240B2 (en) * | 2002-12-11 | 2007-04-03 | Merck & Co., Inc. | Reductive alkylation of saturated cyclic amines |
| US10620330B2 (en) | 2013-03-19 | 2020-04-14 | Westerngeco L.L.C. | Estimating translational data |
| CN110835405B (zh) * | 2019-11-28 | 2020-09-15 | 安阳师范学院 | 用于肿瘤检测的高分子生物传感器及制备方法及应用 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5169952A (en) * | 1991-07-02 | 1992-12-08 | Merck & Co., Inc. | Stereoselective production of hydroxyamide compounds from chiral α-amino epoxides |
| EP0541168B1 (en) * | 1991-11-08 | 1998-03-11 | Merck & Co. Inc. | HIV protease inhibitors useful for the treatment of aids |
| US5413999A (en) * | 1991-11-08 | 1995-05-09 | Merck & Co., Inc. | HIV protease inhibitors useful for the treatment of AIDS |
| MX9308016A (es) * | 1992-12-22 | 1994-08-31 | Lilly Co Eli | Compuestos inhibidores de la proteasa del virus de la inmunodeficiencia humana, procedimiento para su preparacion y formulacion farmaceutica que los contiene. |
| US5463067A (en) * | 1993-07-16 | 1995-10-31 | Merck & Co., Inc. | Process for making HIV protease inhibitors |
| TW472047B (en) * | 1994-02-04 | 2002-01-11 | Merck & Co Inc | Process for making HIV protease inhibitors |
| US5449830A (en) * | 1994-03-11 | 1995-09-12 | Marck & Co., Inc. | Regiospecific processes to make CIS-1-Amino-2-Alkanol from Diol or Halohydrin |
| US5420353A (en) * | 1994-03-11 | 1995-05-30 | Merck & Co., Inc. | Regiospecific process to make cis-1-amino-2-alkanol from epoxide |
-
1995
- 1995-03-15 US US08/404,798 patent/US5618937A/en not_active Expired - Fee Related
-
1996
- 1996-03-05 AR ARP960101629A patent/AR002712A1/es unknown
- 1996-03-06 TW TW085102721A patent/TW332205B/zh active
- 1996-03-11 AT AT96908523T patent/ATE181916T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-03-11 SK SK1225-97A patent/SK282021B6/sk unknown
- 1996-03-11 AU AU51738/96A patent/AU5173896A/en not_active Abandoned
- 1996-03-11 DE DE69603163T patent/DE69603163D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-11 WO PCT/US1996/002556 patent/WO1996028439A1/en not_active Ceased
- 1996-03-11 CN CN96193730A patent/CN1100054C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-03-11 EP EP96908523A patent/EP0815101B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-11 BR BR9607376A patent/BR9607376A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-03-11 EA EA199700235A patent/EA000178B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-03-11 HR HR08/404,798A patent/HRP960114B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-03-11 CZ CZ19972860A patent/CZ292549B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-03-15 YU YU15496A patent/YU15496A/sh unknown
- 1996-11-03 UA UA97105014A patent/UA49826C2/uk unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| SK282021B6 (sk) | 2001-10-08 |
| HRP960114B1 (en) | 2000-02-29 |
| EA000178B1 (ru) | 1998-12-24 |
| CN1100054C (zh) | 2003-01-29 |
| EA199700235A1 (ru) | 1998-04-30 |
| BR9607376A (pt) | 1997-12-30 |
| YU15496A (sh) | 1999-03-04 |
| SK122597A3 (en) | 1998-02-04 |
| CZ292549B6 (cs) | 2003-10-15 |
| EP0815101A1 (en) | 1998-01-07 |
| CN1183779A (zh) | 1998-06-03 |
| UA49826C2 (uk) | 2002-10-15 |
| WO1996028439A1 (en) | 1996-09-19 |
| TW332205B (en) | 1998-05-21 |
| AU5173896A (en) | 1996-10-02 |
| DE69603163D1 (de) | 1999-08-12 |
| HRP960114A2 (en) | 1997-10-31 |
| EP0815101B1 (en) | 1999-07-07 |
| US5618937A (en) | 1997-04-08 |
| ATE181916T1 (de) | 1999-07-15 |
| AR002712A1 (es) | 1998-04-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0538396A1 (en) | Inhibitors of retroviral proteases | |
| CZ286097A3 (cs) | Způsob výroby inhibitoru HIV - proteázy | |
| KR100344478B1 (ko) | 에폭사이드로부터시스-1-아미노-2-알칸올을제조하는부분특이적방법 | |
| AU676079B2 (en) | Process for making HIV protease inhibitors | |
| US5489710A (en) | Regiospecific processes to make cis-1-amino-2-alkanol from diol | |
| US5612484A (en) | Process for making HIV protease inhibitors | |
| RO117175B1 (ro) | Derivat de (s)-2-tert-butil-carboxamidpiperazina | |
| CZ291035B6 (cs) | Způsob syntézy N-(2-(R)-hydroxy-1-(S)-indanyl)-2(R)-fenylmethyl-4(S)-hydroxy-5-(1-(4-(3-pyridylmethyl)-2(S)-N´-(terc. butylkarboxamido)piperazinyl)pentanamidu | |
| HRP960369A2 (en) | Process for the preparation of epoxide | |
| US6156895A (en) | Process for preparing 4-tert-butyloxycarbonyl-(S)-piperazine-2-tert-butylcarboxamide | |
| GB2302690A (en) | Process for preparing chiral 1,4-diacyl-(S)-piperazine-2-carboxamides using a diene/chiral bisphosphine/rhodium or iridium hydrogenation catalyst |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 19960311 |