UA49826C2

UA49826C2 - Спосіб одержання інгібітору протеази віл з 2(s)-4-піколіл-2-піперазин-трет-бутилкарбоксаміду

Info

Publication number: UA49826C2
Application number: UA97105014A
Authority: UA
Inventors: Девід Аскін; Кан К. Єнг; Пол Рідер; Ральф П. Волант
Original assignee: Мерк Енд Ко., Інк.; Мерк Энд Ко., Инк.
Priority date: 1995-03-15
Filing date: 1996-11-03
Publication date: 2002-10-15
Also published as: CZ292549B6; SK122597A3; BR9607376A; CZ286097A3; EP0815101A1; AR002712A1; ATE181916T1; YU15496A; HRP960114A2; HRP960114B1; WO1996028439A1; US5618937A; EA199700235A1; DE69603163D1; AU5173896A; TW332205B; CN1183779A; CN1100054C; EA000178B1; SK282021B6

Abstract

Спосіб одержання клінічно ефективного інгібітору ВІЛ-протеази, з якого виключено одну стадію синтезу, здійснюється шляхом альтернативного конвергентного синтезу із застосуванням 2(S)-4-піколіл-2-піперазин-трет-бутилкарбоксаміду як проміжного продукту. Нагрівання (2) Зняття захисту (3) (J).

Description

Опис винаходу

Цей винахід стосується нового проміжного продукту та способу синтезу сполук, що інгібують протеазу, 2 кодовану вірусом імунодефіциту людини (ВІЛ), і, зокрема, деяких аналогів олігопептиду, таких як Сполука .) у наведених нижче прикладах. Ці сполуки важливі для профілактики зараження ВІЛ, лікування ВІЛ-інфекції та лікування синдрому набутого імунодефіциту (СНІД), що виникає при цьому. Ці сполуки також можуть використовуватися для інгібування реніну та інших протеаз.

Описаний отут винахід стосується способу отримання інгібітору протеази ВІЛ 3 з 70 4-піколілпіперазинкарбоксаміду 1 двостадійним методом. Піперазин 1 конденсують з епоксидом 2, отримуючи продукт сполучення 3. Вилучення ацетонідної захисної групи З прямо веде до інгібітору протеази ВІЛ-1 .. см і му , че М .

Сн М о Нагрівання квимн" зо о чи 1 2 с ста й

М См о Зняття захисту іВимн" о о с

З У с с (22) «

СТО а;

Н мно он квимн7 зо 9-3 « щи - с У ;» Ретровірус, який названо вірусом імунодефіциту людини (ВІЛ), є етіологічним фактором складного захворювання, яке включає прогресивне руйнування імунної системи (синдром набутого імунодефіциту; СНІД) та деградацію центральної та периферійної нервової системи. Цей вірус спочатку був відомий як ГАМ, НТІМ-111 «» або АКМ. Загальною ознакою реплікації ретровірусу є значна посттрансляційна переробка попередника - поліпротеїнів за допомогою кодованої вірусом протеази з утворенням зрілих вірусних білків, необхідних для о складання та функціонування вірусу. Інгібування цієї переробки перешкоджає продукуванню середньо о інфекційного вірусу. Наприклад, Копі, М.Е. еї аїЇ., Ргос. Магі Асад. Зсі.,, 85, 4686 (1988) показали, що генетична інактивація ВІЛ-кодованої протеази призводить до продукування незрілих, неінфекційних вірусних о часток. Ці результати показують, що інгібування ВІЛ-протеази являє собою метод лікування СНІДу та 4») профілактики або лікування ВІЛ-інфекції, який може бути здійснено на практиці.

У нуклеотидній послідовності ВІЛ показано наявність пол гену в одній відкритій рамці зчитування (Каїпег,

І. еї аї.,, Маїйшге, 313, 277 (19853). Гомологія амінокислотної послідовності є доказом того, що пол послідовність кодує зворотну транскриптазу, ендонуклеазу та ВІЛ-протеазу |ТОЙ, Н. еї аі,, ЕМВО )., 4, 1267 (1985); Ромжег, М.О. еї аїЇ.,, Зсіепсе, 231, 1567 (1986); Реаїп, І.Н. еї аїЇ.,, Майте, 329, 351 (1987)). Сполуки іФ) кінцевого продукту, включаючи деякі аналоги олігопептидів, які може бути отримано з нових проміжних продуктів ко і у способи цього винаходу, є інгібіторами ВІЛ-протеази, та їх описано в ЕРО 541168, яку опубліковано 12 травня 1993 р. Наприклад, дивись Сполуку ./ тут. во Раніше синтез Сполуки ) та споріднених сполук здійснювався за допомогою 12-тистадійного способу. Цей спосіб проілюстровано в ЕРО 541168. У попередніх методах інгібітор / ВІЛ-протеази одержували шляхом сполучення проміжного епоксиду 2 з Бок-захищеним піперазинкарбоксамідом 4 та утворенням Бок-захищеного зв'язаного проміжного продукту 5. Зняття захисту у сполуки 5 спричинювало утворення передостанньої Сполуки 6, яку піддавали піколілюванню з утворенням . Незручність цього способу полягає в тому, що для перетворення б5 епоксиду 2 на / потрібно три хімічні стадії. Так, після зняття захисту необхідна окрема стадія піколілювання для здійснення перетворення на .). Оскільки більш реакційноспроможна 4 позиція піперазинкарбоксаміду має бути захищена перед сполученням, найбільш ефективним методом захисту / хірального 2-піперазин-трет-бутилкарбоксаміду було би введення в цю позицію З-піколільної групи. Однак, не очікувалося, що взаємодія 1 з епоксидом 2 буде ефективною, оскільки піперазин 1 містить три основні аміногрупи, здатні

Вступити в реакцію з епоксидом 2. Однак Бок-захищений піперазин 4 містить лише одну основну аміногрупу, і тому очікувалось, що сполучення сполучень 2 та 4 буде прямим.

Восм сн, 9 іч : н Гак то - пк о-- вВомното о 4

Восм ан що р. : ме ---- мВечНнот о а -5

Б

Гідрохаорид, З-тпжсьмл» нет Он хАЮЗИдУу: ОСНОоВо м -З2----- - с е щноан

А їі івимниз о 9 і) б 4 (Се) с ові со -

М

М ; мн. он со свичн та ет (о) ше «

К -

У способі відповідно до цього винаходу виключено одну стадію, що є зручним спрощенням і без того складного синтезу Сполуки 3). Цей спосіб коротший та високоефективний. «

Цей винахід стосується альтернативного конвергентного синтезу, з якого виключено додаткову синтетичну в с стадію і який дає більш високий вихід, Сполука У, що її отримують, може використовуватися як інгібітор

ВІЛ-протеази, реніну та інших протеаз. и - . а Цей винахід стосується способу синтезу сполуки, що має структуру во СУК ен

А См

Те) М : мно ОН со івимн7 Зо о в юю Фф

У

4) ' який включає стадії: (а) нагрівання протягом, принаймні, однієї години суміші одного еквівалента іме) 60 б5

ТМ що

М

С кн «А» тб вомн бо 1 з приблизно одним еквівалентом о у м о 0 07--3 с (8) 2 в інтервалі температур від приблизно 25"С до приблизно 1507"С, причому інколи означена суміш «о необов'язково містить відповідний розчинник; сч (б) зняття захисту шляхом обробки кислотою, та (в) нейтралізація кислоти з одержанням цільової сполуки. (ее)

В одному варіанті, цей винахід стосується способу синтезу сполуки, що має структуру о «

СО

А См

М Ї мно он « уд -х 0 0- в) є і«вимн" зо Ф » Ф

У їх який включає стадії: со (а) нагрівання протягом, принаймні, однієї години суміші одного еквівалента

М

(ее) що І з 50

С мн : ху о вино іме) 60 1 з приблизно одним еквівалентом б5 о у м о о 0-

І У

2 в інтервалі температур від приблизно 657С до приблизно 857"С, причому зазначена суміш необов'язково містить як розчинник метанол чи ізопропанол або їх суміш; (б) охолодження суміші до близько 0"; (в) зняття захисту за допомогою газоподібної НС; та (г) нейтралізація за допомогою Маон, що веде до отримання цільової сполуки.

Цей винахід включає також сполуку но хх

Ше с

МС мн о іувимн Зо (Се) сч 1 с

Сполучення може бути виконано шляхом нагрівання піперазину 1 та епоксиду 2 в нерозбавленому вигляді б або в різних розчинниках. Реакцію сполучення може бути здійснено при температурі в інтервалі від 257С до

Зо 150"С, більш прийнятне в інтервалі від 502С до 120"С, найбільш прийнятними температурами є від 65"С до 85"С. «

Бажаними розчинниками для цієї стадії є складні ефіри, такі як етилацетат, ізопропилацетат, н-бутилацетат; ацетонітрил; спирти, такі як метанол, етанол, н-пропанол, н-бутанол, трет-бутанол, трет-аміловий спирт та ізопропанол; вуглеводні, такі як циклогексан і толуол; прості ефіри, наприклад, ТГФ, ДМЕ; й « формаміди, такі як ДМФ. Більш прийнятними розчинниками є спирти, найбільш прийнятними є метанол та ізопропанол. З с Зняття захисту у проміжних продуктів З з утворенням / здійснюється за допомогою стандартних методів, "» тобто шляхом обробки сильними кислотами, такими як газоподібна НС1 в спиртових розчинниках або водною " НС, причому метод з використанням газоподібної НС1 є найбільш прийнятним.

Продукти цього винаходу можуть використовуватися для ВІЛ-протеази, профілактики або лікування інфекції вірусом імунодефіциту людини та лікування патологічних станів, що її супроводжують, таких як СНІД. Лікування о СНІДУ або профілактика чи лікування ВІЛ-інфекції визначаються як такі, що включають, але не обмежуються

Ге) ними, випадки застосувань для лікування найрізноманітніших станів при ВІЛ-інфекції: СНІД, АКС (споріднений комплекс СНІД), як симптоматичні, так і асимптоматичні, та фактичні або потенційні ВІЛ-контакти. Наприклад, со сполуки кінцевих продуктів, які може бути одержано в цьому процесі, та проміжні продукти відповідно до цього ко 20 винаходу можуть використовуватися при лікуванні ВІЛ-інфекції після контакту з ВІЛ, що припускається, наприклад, при переливанні крові, пересадці органів, заміщенні рідини тіла, укусах, поломках голки при уколах м. або контактах з кров'ю пацієнта під час операції.

Інгібітори ВІЛ-протеази з числа кінцевих продуктів можуть використовуватися також при отриманні та здійсненні скринінгових досліджень противірусних сполук. Наприклад, сполуки з числа кінцевих продуктів можуть 59 використовуватися для виділення мутантних ферментів, які є чудовими скринінговими інструментами для пошуку

Ф! більш сильних противірусних сполук. Крім того, такі сполуки можуть використовуватися при встановленні та визначенні ділянки сполучення у інших противірусних сполук, які діють на ВІЛ-протеазу, наприклад, за о допомогою конкурентного інгібування. Таким чином сполуки з числа кінцевих продуктів, які одержують в цьому процесі, та проміжні продукти цього винаходу є комерційними продуктами, що їх продають для зазначених цілей. 6о Кінцевий продукт - Сполука У, що є інгібітором ВІЛ-протеази, має структуру: б5

СУ он 7 он 2 | - См М.

М : ' сомн-|- (о Я або її фармацевтичне прийнятні солі чи гідрати. Сполука у має назву:

М- (2 (Кк) -тідрокси-1 (5) -інданіл)у -2 (КК) -фенілметил-4(5) -гідрокси-5- (1 -.(4- (З-тридилметил)-2(5)-М'-(трет-бутилкарбоксамідо)піперазиніл))пентанамід;

П15-МоЦосзж ук (Б) ,2о1-М-(2,3-дігідро-2-гідрокси-1Н-інден-1-іл)-2((1,1-діметилетил)аміно|карбоніл|- у 75 -Гідрокси-о- (фенілметил) -4- (З-піридинілметил)-2-піперазинпентанамід; або

Н-(1(5)-2(З-дігідро-2(К)-гідрокси-1Н-інденіл)-4(5)-гідрокси-2(К)-фенілметил-5-І4-(З-піридилметил)-2(5)-тре т-бутилкарбамої!л)піперазиніл|пентанамід.

Сполуки-інгібітори ВІЛ-протеази, що їх може бути отримано у способи відповідно до цього винаходу, описані

В ЕРО 541164. Ці сполуки, які інгібують ВІЛ-протеазу, може бути введено пацієнтам, які потребують такого лікування, у фармацевтичних сполуках, що включають фармацевтичний носій та терапевтичне ефективну кількість сполуки або її фармацевтичне прийнятної солі. В ЕРО 541164 описано прийнятні фармацевтичні сполуки, шляхи введення, сольові форми та солі й дози для цих сполук.

Сполуки відповідно до цього винаходу, що можуть мати асиметричні центри та трапляються у вигляді Га рацематів, рацемічних сумішей та у вигляді індивідуальних діастереомерів або енантіомерів з усіма ізомерними формами, входять до обсягу цього винаходу. о

Коли якась змінна (наприклад, арил) трапляється більш одного разу в будь-якому структурному елементі, її визначення в кожному випадку не залежить від її визначення в будь-якому іншому випадку. Крім того, поєднання замісників та/або змінних є припустимими лише в такому вигляді, коли такі поєднання ведуть до стабільних Ге) сполук.

Далі докладно описуються показові експериментальні методи використання нового способу. Ці методи є сч тільки ілюстративними прикладами, та ними не обмежують новий спосіб відповідно до винаходу. ее)

Приклад 1

Піразин-2-трет-бутилкарбоксамід 8 б с М «

А о- 0

М соон М СОМмні-Во 8 « - с . г» 4 т і Карбонову кислоту 7 суспендували в 27 л ЕАс та 120 мл ДМФ при механічному перемішуванні в Мо в (ее) З-хгорлій колбі об'ємом 72 л, та суспензію охолоджують до 2"С. Додали оксалілхлориду, підтримуючи температуру між 5 та 870. о Додання завершують протягом 5 годин. В процесі екзотермічного додання виділяється СО та СО2. НОСІ, що 4) утворилася, в основному залишається у розчині. Є осад, який, певно, є НСІ сіллю хлорангідриду піразинової кислоти. Аналіз утворення цього хлорангідриду здійснюють шляхом гасіння безводної реакційної проби за допомогою терт-бутиламіну. По закінченні реакції залишається «0.795 кислоти 7.

Аналіз повноти утворення хлорангідриду є важливим, оскільки незавершена реакція веде до утворення домішки біс-трет-бутилоксаміду.

ІФ) Реакцію можна контролювати за допомогою ВЕРХ: колонка 25 см Юиропі 2ограх КХСЗ8 зі швидкістю потоку 1 ко мл/хвил та реєстрацією при 250 нм; лінійний градієнт від 98905 0.195 водного розчину НзРО»у та 2956 СНЗУСМ до 50965 водного розчину НзРО) та 5095 СНЗСМ за ЗО хвилин. Час утримання: кислота 7 - 10.7 хвилин, амід 8 - 28.1 бо хвилин.

Реакційну суміш витримували при 5"С протягом 1 години. Отриману завись охолоджували до 07С та додавали трет-бутиламін з такою швидкістю, щоб підтримувати внутрішню температуру нижче 207С.

Для додання треба 6 годин, оскільки реакція була дуже екзотермічною. Невелику частину гідрохлориду трет-бутиламонію, що утворюється, вилучають з реакційної суміші у вигляді пухнастої білої твердої речовини. 65 Суміш витримують при 18"С ще (додатково) ЗО хвилин. Солі амонію, що осадилися, видаляють шляхом фільтрування. Масу на фільтрі промивають 12 л Е(Ас. Об'єднані органічні фази промивають б л 395 Мансо з та 2 Х 2 л насиченого водного розчину Масі. Органічну фазу обробляють 200 г вугілля Дарко о 60 та фільтрують крізь солка-флок (ЗоїКа РіокК) та масу промивають 4 л ЕЮ6Ас.

Обробка вугіллям дає змогу ефективно усунути дещо фіолетове забарвлення продукту.

Розчин ЕОАс 8 концентрують при 10 мбар до 2595 вихідного об'єму, Додають ЗО л 1-пропанолу та перегонку продовжують до досягнення кінцевого об'єму 20 л. До цього моменту кількість ЕЮАс була нижчою від межі, що виявляється в НО ЯМР («195). Внутрішня температура в цьому зміненому розчинникові «307С. Розчин 1-пропанол/ЕАс З є стабільним до кип'ятіння при атмосферному тиску протягом декількох днів,

При випаровуванні проби одержують тверду речовину рудувато-коричневого кольору з т. пл. 87-882С. 13С 70 ЯМР (75 МГу, СОСІ»з, м. д.) 161.8; 146.8; 145.0; 143.8; 142.1; 51.0; 28.5.

Приклад 2 рац-2-трет-Бутил-карбоксамідпіперазин 9 н.

М На/РЯОН» М і ( 1 -- ( р -

МО СоМні-Ву м" тсОоМмні-Ви в й 9

Матеріали

Розчин піразин-2-трет-бутилкарбоксаміду 8 2.4 кг (13.4 моль) в 12 л розчину 1-пропанолу з 20965-вим

РЯ(ОН)2/С, 16 ваг. 9, води 144 г.

Розчин піразин-2-трет-бутилкарбоксаміду 8/1-пропанолу приміщували до автоклаву об'ємом 5 гал. Додали каталізатор та суміш гідрували при 657С при 40 ф/кв. дюйм (З атм) Н»о.

За 24 години реакції поглиналась теоретична кількість водню та показник СС вказував на наявність «190 сч речовини 8. Суміш охолодили, продули газом Мо, та каталізатор вилучили шляхом фільтрування крізь о солка-флок. Каталізатор промили 2 л теплого 1-пропанолу.

Виявлено, що використання теплого 1-пропанолу в процесі відмивання маси на фільтрі покращувало фільтрування та зменшувало втрати продукту на фільтрувальній масі.

Реакцію контролювали за допомогою (3С: колонка ЗО м Медаброге, від 1007"С до 1607"С при 10"С/хвил, шо 3о витримування 5 хвилин, потім при 10"С/хвил до 250"С, час утримування: 8 - 7.0 хвил, 9 - 9.4 хвил. Реакцію Ге можна також контролювати за допомогою ТШХ, використовуючи Е(Ас/Меон (50:50) як розчинник та нінгідрин як проявник. со

Випаровування проби показало, що вихід після амідування та гідрування сягає 88905, і що концентрація (о) сполуки 9 дорівнює 133 г/л. «

Випаровування проби дає сполуку 9 у вигляді білої твердої речовини з т. пл. 150-151; 73С ЯМР (75 МГЦ,

О.О, м. д.) 173.5; 59.8; 52.0; 48.7; 45.0; 44.8; 28.7.

Приклад З

Сіль (5)-2-трет-бутил-карбоксамідпіперазину та біс (5) камфарсульфокислоти (5)-10 «

Н н - с М 2(2МС5А 0 ИМУ 002 (4-С5А " М" 7 СОМНІ-Ви М ССОМНІ-Ви

Н Нн ч 45 9 10 со Матеріали со 5о т т

Розчин аміну 9 в 1-пропанолі завантажували в 100-літрову колбу з приєднаним концентратором. Розчин концентрували при 10 мбар та температурі «257С до облєму приблизно 12 л. (Ф, У цей час продукт осаджувався з розчину, але знову переходив до розчину при нагріванні суміші до 507С. ка Аналіз гомогенної проби показав, що концентрація сполуки 9 дорівнювала 341 г/л. Концентрацію визначали за допомогою ВЕРХ: колонка 25 СМ Юиропі 2ограх КХС8 зі швидкістю потоку 1.5 мл/хвил та реєстрацією при 210 бор НМ, ізократична суміш (98/2) СНізСІМ/0.1956 водний розчин НзРО». Час утримання 9: 2.5 хвил.

Додали ацетонітрил (39 л) та воду (2.4 л) і отримали прозорий світло-коричневий розчин.

Визначення вмісту води за допомогою титрування КЕ та відношення СН 3СМ/1-пропанол за допомогою інтеграції в "Н ЯМР показало, що відношення. СН зСН/1-пропанол/Н»О дорівнювало 26/8/1.6. Концентрація в розчині сягнула 72.2 г/л. 65 (5)-10-Камфарсульфокислоту завантажували впродовж більше ЗО хвилин 4-ма порціями при 207. Після додання С5А температура піднімалася до 40"С. Через декілька хвилин утворився густий білий осад. Білу завись нагрівали до 76"С до розчинення усіх твердих речовин, потім протягом 8 годин блідо-коричневому розчину дали охолодитися до 21 76.

Продукт випадав у осад при 627"С. Цей продукт фільтрували, не витримуючи при 21 "С, і масу на фільтрі промили 5 л суміші розчинників СНУСМ/1-пропанол/Н2О 26/8/1.6. Його висушили при 357С в вакуумній печі з продуванням Мо, одержуючи 5.6 кг (3990) речовини 10 у вигляді білого твердого кристалічного продукту з т. пл. 288-2902С (з розкладом). (915--18.92 (с - 0.37, НО). "ЗС ЯМР (75 МГц, 020, м. д.) 222.0; 164.0; 59.3; 54.9; 53.3; 49.0; 48.1; 43.6; 43.5; 43.1; 40.6; 40.4; 28.5; 27.2; 25.4; 19.9; 19.8.

Кількість матеріалу, виключаючи помилки, склала 9595 згідно з таким тестом хіральної ВЕРХ: пробу 10 (33 70 мг) суспендували в 4 мл ЕН та 1 мл ЕМ, Додали БокоО (11 мг) та реакційну суміш витримували протягом 1 години. Розчинник повністю видалили у вакуумі та залишок розчинили в приблизно 1 мл Е(ОАс та фільтрували крізь пастерівську піпетку з ЗІО», використовуючи як елюент Е(ОдАс. Фракції упареного продукту знов розчинили в гексані при приблизно 1 мг/мл. Енантіомери розділили на колонці ЮОаїісе! Спігасеїї АБ з системою розчинників гексан/РА (97:3) при швидкості потоку 1 мл/хвил та реєстрації при 228 нм. Час утримання: Я антипод - 7.4 75 Ххвил, К - 9.7 хвил.

Приклад 4

Синтез (8)-4-(3-піколіл)-2-трет-бутилкарбоксамідпіперазину (1) . д 20 ЗИМ

Нн .

М «2 (4) СЗА 1) маон М

Ся дн в 2) Т(ОЇРг)4, МаВНСм ( я с -Би хау СНО Н і) -

М 1 (Се)

Біс ( х) СЗА сіль 2(8)-трет-бутилкарбоксамідпіперазину (10) се о

Ф

Зо Завись біс (я) СЗА солі 2 (5)-трет-бутилкарбоксамідпіперазину в ЗО мл 1-пропанолу промили двічі 2590 З розчином МаоОнН та двічі насиченим водним розчином сульфату натрію. Гомогенну 1-пропанольну фазу концентрували при пониженому тиску та отримали 1.30 г (94905) 2 (5)-трет-бутилкарбоксамідпіперазину у вигляді білого твердого продукту. Сирий 2 (5)-трет-бутилкарбоксамідпіперазин суспендували в 20 мл толуолу та по « доданні альдегіду додали Ізопропоксид титану (ІМ). Реакційна суміш стала темною, та після перемішування при 70 20сп 2 іанборгі ію. Пі і 18 вомлЕюн о - ротягом 2 годин додали ціанборгідрид натрію. Після перемішування протягом 18 годин додали 50 мл с та осад видалили шляхом фільтрування та промивання Е(ОАс. Об'єднані органічні фази упарювали та отримали з» жовте масло (2.3 г), яке очищали за допомогою хроматографії на БІО» (ЕЮфАс/Меон 50/50). При випарюванні фракцій, що містять продукт, отримали 1.20 г 2 (8)-трет-бутилкарбоксамід-4-(З-піридилметил)піперазину (4090).

Одержана сполука існує у вигляді блідно-жовтого масла і може кристалізуватися у вигляді твердої солі їх 45 малеїнової кислоти.

ТН ЯМР (СОСІЗ , 300 МГц, м.д.) : 8,51 (м, 2Н), 7,67 (м, 1Н), 7,25 (м, 1Н), 6,64 (ушир.с, 1Н), 3,50 (с, (Се) 2Н), 3,32 (м, 1Н), 2,69-3,01 (м, 4Н), 2,58 (м, 1Н), 2,19 (м, 2Н), 1,33 (с, 9Н). бо Приклад 5

М-(2(К)-Гідрокси-1(5)-інданіл)-5-К2(5)-трет- ко 20 бутиламінокарбоніл)-4-(З-піридилметил)піперазино|-4(5)-

Ф гідрокси-4(К)-фенілметилпентанамідмоногідрат(у « НьО)

Ф) іме) 60 б5

Вк: у

М - о у Нагрівання щі Мсбо мя : о явомнзо щи 1 2

Ше: стол Зняття захисту

М - М о - івомн7 о о Фі

З

Ех

М Н МН РН івимносО о су о

ГІ

(Се) " й ммоль) й -2Н-інденої|1,2-4|оксазол (2) ммоль)

Ф

«

Суміш сполуки 1 (7.9 г, 28.5 ммоль) та епоксиду 2 (10 г, 26.5 ммоль) в ізопропиловому спирті (88 мл) нагрівали до точки кипіння 82"С та витримували протягом 72 годин до завершення утворення сполуки 3.

Розчин З охолодили до 0"С та обробили безводною газоподібною НС, та суміш витримували при 0-57 протягом З годин. Гідроліз гасили шляхом повільного додання 5095 Маон, доводячи рН суміші до 12, у той самий « час підтримували температуру нижче 2570. 8 с Потім суміш розділяли за допомогою ізопропилацетату (200 мл) та води (50 мл). Суміш перемішували та й шари розділяли і водну фазу знову екстрагували ізопропилацетатом (50 мл). "» Ізопропилацетатний розчин .) концентрували приблизно до 100 г/л та додавали воду до насичення гарячого розчину ізопропилацетату. До суміші внесли затравку, охолодили та одержали . (15.1 г, 9095) з епоксиду 2.

Приклад 6 «» Перетворення оксиду індену на цис-1-аміно-2-інданол ї-о со о де т жщняої 98 овомі 165 (Ф) До одного мл оксиду індену (8.33 ммоль), розчиненого в 10 мл ацетонітрилу, додали 0.15 мл води (8.33 ко ммоль). Суміш охолодили до 0-5"С на крижаній бані. Додали краплями концентровану сірчану кислоту, підтримуючи температуру суміші нижче 107"С. По доданні всієї кислоти температурі дали сягнути 20-2576. во Прозорий розчин витримували протягом ЗО хвилин.

До цієї суміші додали 2 мл води, та розчин нагрівали протягом ЗО хвилин. Коли метилоксазолін повністю перетворився на цис-аміноінданол, реакційну суміш охолодили до кімнатної температури.

Додали розчин 5 н КОН (3 мл, 15 ммоль). Це складає 9095 теоретичного для сірчаної кислоти. Згідно з лакмусом розчин залишався кислим. Якщо рН піднімалася вище, відбувалося повторне апелювання 2 65 та вихід аміноїнданолу зменшувався. Білу тверду речовину (К»5О)) вилучили шляхом фільтрування.

Додали, перемішуючи, 15 мл смоли Юожех (зволожену ацетонітрилом). Перемішану смолу витримували протягом 15 хвилин та брали пробу для РХ (аїх 50). Коли пік РХ для аміноінданолу зникав, смолу збирали за допомогою фільтрування, промивали ацетонітрилом і потім метанолом.

Вологу смолу обробляли розчином 50 мл 1 н МН 3 в метанолі, та суспензію перемішували при кімнатній температурі протягом ЗО хвилин.

Смолу знову збирали шляхом фільтрування та метанол/МНЗ зберігали. Додавали іншу порцію 1 н МН з/мМеон (20 мл), та смолу знову переводили у завись. Після вилучення з смоли метанолу/МН з розчини аміноінданолу об'єднували та концентрували для вилучення МН з. Аналіз кінцевого Меон розчину вказував на наявність 1,0 г (вихід 8195) цис-1-аміно-2-інданолу, підхожого для агента винної кислоти, що розділяє. 70 Приклад 7

Отримання рацемічного оксиду індену

Інден (9595, 122 мл) розчиняли в метанолі (812 мл) та ацетонітрилі (348 мл), потім фільтрували. Фільтрат розбавляли 0.05 М двохосновним фосфатом натрію (116 мл), потім рН доводили до 10.5 за допомогою 1 М водного розчину гідроксиду натрію. Водний пероксид водню (3595, 105 мл) розбавляли водою (53 мл) та 7/5 додавали протягом З годин, підтримуючи температуру на рівні 257С та рН - на рівні 10.5 за допомогою 1 М водного розчину гідроксиду натрію (всього 120 мл).

За 6 годин додали 1 М водний розчин метабісульфіту натрію (26 мл), підтримуючи рН близько 8.3 шляхом додання 1 М водного Маон (39 мл). Додали воду (700 мл) та суміш екстрагували хлористим метиленом (580 мл та 300 мл). Об'єднані органічні екстракти, що містять оксид індену (117 г) концентрували до об'єму 600 мл.

Приклад 8

Одержання оксиду (І5, 2К)-індену

Субстрат, оксид (ІЗ, 2К)-індену одержували за методом, описаним О.). О'РоппеїЇ, еї. аї., 9. Огдапіс

Спетівігу, 43, 4540 (1978).

Приклад 9 сч

Одержання цис-1-аміно-2-інданолу

Оксид індену (117 г), розбавлений до загального об'єму 600 мл в метиленхлориді, розбавляли ацетонітрилом і) (600 мл) та охолоджували до -207"С. Потім додавали метансульфонову кислоту (114 мл). Суміш нагрівали до 257С та витримували протягом 2 годин. Додавали воду (600 мл) та суміш нагрівали при 457"С протягом 5 годин.

Органічну фазу відділяли, а водну фазу продовжували нагрівати при кип'ятінні протягом 4 годин до концентрації Ге зо приблизно 200 г/л. рН розчину доводили до 12.5 за допомогою 5095-ого водного гідроксиду натрію та потім охолоджували до 5"7С й фільтрували, висушували у вакуумі, отримуючи цис-1-аміно-2-інданол. с

Приклад 10 со

Отримання 15-аміно-2К-інданолу

Оксид (1, 5, 2К)-індену (8595, енантіомерний надлишок) (250 г, 0.185 моль) розчинили в хлорбензолі (300 ме) мл) та гептані (1200 мл) і повільно додали до розчину метансульфокислоту (250 мл, 0.375 моль) в ацетонітрилі «Е (1250 мл) при температурі нижче -10"С. Реакційну суміш нагріли до 22"С та витримували протягом 1.0 години.

До суміші додали воду та концентрували перегонкою до досягнення внутрішньої температури 100"С. Реакційну суміш нагрівали при 1007С протягом 2-3 годин, потім охолодили до кімнатної температури. Додали хлорбензол (1000 мл), суміш перемішували, органічну фазу відділили. Водну фазу, що залишилася, яка містить 15-аміно, « 2в-інданол (8595, енантіомерний надлишок, 165 г, 6090) довели до рН 12 за допомогою 5095 водного гідроксиду пу с натрію, та продукт збирали фільтруванням та висушували у вакуумі при 40"С, отримуючи 15-аміно, 2К-інданол . (8595 енантіомерний надлишок, 160 г). и? Приклад 11

Одержання 15-аміно-2К-інданолу

Оксид (15, 2К)-індену (85956 енантіомерний надлишок) (250 г, 0.185 моль) розчинили в хлорбензолі (300 мл) їх та гептані (1200 мл) і повільно додали до розчину паруючу сірчану кислоту (21956 5О3, 184 мл) в ацетонітрилі (1250 мл) при температурі нижче -10"С. Реакційну суміш нагріли до 22"С та витримували протягом 1,0 години. ік До суміші додали воду та концентрували перегонкою до досягнення внутрішньої температури 100"С. Реакційну

Го! суміш нагрівали при 1007С протягом 2-3 годин, потім охолодили до кімнатної температури. Додали хлорбензол

МЙ1000 мл), суміш перемішували, органічну фазу відділили. Водну фазу, що залишилася, яка містить 15-аміно, о 2в-інданол (8595 енантіомерний надлишок, 205 г, 7495) розбавляли рівним об'ємом ацетонітрилу. рН доводили

Ф до 12.5 50965 водним розчином гідроксиду натрію, та органічну фазу відділили. Водну фазу, що залишилася, екстрагували додатковою порцією ацетонітрилу. Об'єднані ацетонітрильні екстракти концентрували у вакуумі, отримуючи 15-аміно, 2К-інданол (8595 енантіомерний надлишок, 205 г).

Альтернативно, водну фазу, що залишилася, яка містить 15-аміно-2К-інданол (8595 енантіомерний надлишок, 205 г. 7495) розбавили рівним об'ємом бутанолу, та рН довели до 12.5 за допомогою 5095-вого

Ф) водного розчину гідроксиду натрію, і органічну фазу відділили. Органічну фазу промили хлорбензолом. Додали ка Ї-винну кислоту, та воду вилучили перегонкою для кристалізації солі винної кислоти аміноінданолу.

Приклад 12 во Використання бензонітрилу

Оксид індену (5 г) розчинили в бензонітрилі (50 мл) при 257"С та додали сірчану кислоту (98965, 2.25 мл).

Суміш розбавили 5 М водним розчином гідроксиду натрію (50 мл) та екстрагували метиленхлоридом.

Органічний екстракт концентрували у вакуумі, отримуючи 5.03 г оксазоліну.

Приклад 13 65 Розділяння цис-1-аміно-2-інданолу цис-1-Аміно-2-інданол (100 г) розчинили в метанолі (1500 мл) та додали розчин І-винної кислоти (110 г) в метанолі (1500 мл). Суміш нагріли до 607С та охолодили до 20"С, фільтрували й висушили у вакуумі, отримуючи сіль І-винної кислоти 15-аміно, 2К-інданолу у вигляді сольвату метанолу (88 г).

Приклад 14

Одержання 15-аміно-2К-інданолу

Метанол сольват І-винної солі 15-аміно, 2К-інданолу (88 г) розчинили у воді (180 мл) та нагрівали до 55-607С. Розчин освітлили фільтруванням та рН довели до 12.5 за допомогою 5095-ого водного розчину гідроксиду натрію. Суміш охолоджували до 0-5"С понад 2 годин, потім витримували при цій температурі протягом 1 години, фільтрували, промивали холодною водою та висушували у вакуумі при 40"С, отримуючи 76 15-аміно, 2К-інданол (10095 енантіомерний надлишок, чистота 9995, 37 г).

Приклад 15

Перетворення 1,2-інданолу на цис-1-аміно-2-інданол он меу «СУ -бо»

Мн,

Со" с о / ранаюютта 98 ом 4, Ф зо викон вролвми во божехвоханю 000100 ся метали ММНУ 0171зомі со

До 300 мл індандіолу, розчиненого в З мл ацетонітрилу, що містить 0.04 мл води, краплями додали при Ме. 0-107С 0.22 мл концентрованої Н»ЗзО). По закінченні додання крижану баню усунули, і суміш нагрівали до «І кімнатної температури. Після витримування протягом ЗО хвилин з прозорого розчину брали пробу для аналізу Іс (аїх 500). Коли весь гліколь поглинався, розчин обробили водою та нагріли до кипіння на паровій бані для гідролізу оксазоліну.

Коли аналіз Іс вказав на завершення гідролізу, додали 1,6 мл 5 н КОН для нейтралізації сірчаної кислоти. « 70 Сульфат калію видалили з розчину фільтруванням. 8 с Фільтрат проаналізували на цис-аміноіїнданол. Він містився у кількості 196 мг (6695 від теорії, що з ц поправкою на вихідний матеріал, який не прореагував, складає 7595). Розчин пропустили через 10 мл Юоугех 50 "» Х 4 (НЯ). Колонку, що відпрацювала, перевірили на наявність продукту. Весь аміноїнданол був абсорбований.

Після промивання смоли метанолом продукт елюювали розчином 1М в МН з (сухий). Аміаковий метанол Концентрували для вилучення МН »з, та кінцевий розчин аміноінданолу, готовий для розчинення, проаналізували «г» (175 мг, або 5995 від теорії, якщо не вводити поправку на гліколь, що не прореагував).

Приклад 16 ее, Одержання інданольних реагентів о Сполуки (х)-транс-2-бром-1-інданол одержували за методом 5.М. З/убег еї. аі., У. Ат. Спет. 5ос., 62, 3473 (1940); та О.К. Оаїюп еї аї., У. С. 5. Спет. Соттип., 591 (1966). Сполуки (ж)-транс-2-бром-1-інданол та цис- о і транс-1,2-індандіоли одержували за методом М. Ітшіа еї аї., 9. Огуд. Спет., 43, 4540 (1978). 4») Приклад 17

Одержання цис-1-аміно-2-інданолу з транс-2-бром-1-інданолу

Транс-2-бром-1-інданол (10 г, 46.9 ммоль, розчинений в 100 мл ацетонітрилу, що містить 0.8 мл води) оХхолодили до -5'С та додали концентровану сірчану кислоту (5.2 мл). Суміш витримували 1 годину, потім додали 5 М водний гідроксид калію для доведення рН до 11. Реакційну суміш фільтрують, вилучаючи солі іФ) сірчанокислого калію. рН фільтрату водного ацетонітрилу встановлювали меншим за 2 за допомогою сірчаної ко кислоти та нагрівали до 80-1007С, видаляючи ацетонітрил за допомогою перегонки, і отримали водний розчин цис-1-аміно-інданолу. Розчин концентрували до об'єму 20 мл, потім рН довели до 12.5 за допомогою гідроксиду бо калію. Кристалічний продукт зібрали фільтруванням та сушили у вакуумі, отримуючи цис-1-аміно-2-інданол (4.25).

ПРИКЛАД 18

Одержання цис-15-аміно-2К-інданолу з цис-(15, 2К)- індандіолу 65 Цис-(15, 2К)-індандіол (1 г) розчинили в ацетонітрилі (10 мл), охолодили до 0"С та додали концентровану сірчану кислоту (1.0 мл). Суміш витримували протягом 40 хвилин з нагріванням до 20"С. Додали воду (0.8 мл),

та суміш нагрівали до кипіння. Додали 5 М водний розчин гідроксиду калію для досягнення рН вище 11, та твердий продукт, що утворився (сірчанокислий калій), вилучили за допомогою фільтрування, отримуючи водний розчин цис-15-аміно-2К-інданолу (0.79 г, вихід 6695).

Приклад 19

Одержання цис-1-аміно-2-інданолу з транс-1,2-індандіолу

Транс-1,2-індандіол (1.5 г) розчинили в ацетонітрилі (2.5 мл), охолодженому до 0"С, та додали концентровану сірчану кислоту (1.1 мл). Суміш ступінчато нагріли до 20"С та витримували до З годин. Додали воду (2 мл), та суміш нагрівали до кипіння. Додали концентрований водний розчин гідроксиду натрію, щоб /о довести рН до 152. Твердий продукт, що утворився, вилучили фільтруванням, отримуючи розчин цис-1-аміно-2-інданолу у водному ацетонітрилі (1.02 г, вихід 63905).

Приклад 20

Одержання цис-1-аміно-2-інданолу з цис-1, 2-індандіолу

Цис- 1,2-індандіол (1,0 г) розчинили в ацетонітрилі (20 мл), охолодженому до -40"С, та додали паруючу 7/5 бірчану кислоту (21905 ЗОз, 0.8 мл). Суміш витримували протягом 1 години при ступінчатому нагріванні до 07С.

Додали воду та суміш нагрівали до 80"С протягом 1 години, отримуючи водний розчин цис-1-аміно-2-інданолу.

Приклад 21

Одержання аміду 14 (в) 720 «чне сосі сут ре «Он

Со я У 11 12 с (149.19) (281.35) (8) їх

М5ОН; су НІ щі 2-Метоксипропен с с 14 (321.42) (о) « 100 деюомеанідвмувт « 2 с . 0 вееовнияманосуюви і 11111111 водаіово

Завись суміші, що містить (-)-цис-1-аміноіндан-2-ол (11, 900 г, 6.02 моль) в 40 л ДЕМ та водний розчин г» карбонату натрію (760 г, 6,13 моль Ма»СОз " НьО в 6.4 л води) в реакторі об'ємом 100 л з 4-ма впускними отворами, що має термопарний вимірювальний датчик, механічну мішалку, та з'єднувальну муфту для введення се) : й уч я що : : оч: азоту і барбатер, нагрівали до 46-47"С й витримували протягом 15 хвилин. Реакційну суміш нагріли до 46-47"С і (ее) витримували 15 хвилин, щоб розчинити тверді речовини. Водна фаза мала рН 11.5, Додали нерозбавлений

З-фенілпропіонілхлорид 13 (1.05 кг, 6.23 моль) впродовж більше 2 годин при 47-597С. В процесі додання 13 о внутрішня температура збільшилася від 47"С до 59"С; в процесі додання хлорангідриду з розчину 4) кристалізувався гідроксид аміду 12. По закінченні додання реакційну суміш витримували при 597С протягом 0.5 години і потім нагрівали до 72"С для розчинення твердих речовин. Температуру підняли до 727"С для розчинення гідроокису аміду так, щоб можна було отримати гомогенний зразок для аналізу ВЕРХ й спростити поділ фаз. Хід реакції контролювали за допомогою аналізу ВЕРХ: 60:40 Ацетонітрил/по 5.0 мМ КНоРОу та КоНнРО»Х, кожного.

Приблизний час утримання:

Ф) ю во

По закінченні додання хлорангідриду та витримування при 727С 0.5 години аналіз реакційної суміші за допомогою ВЕРХ показав наявність 70.6 Або сполуки 11; 70.2 Або побічного продукту, складного ефіру аміду, та 65 98.7 Або гідроксиаміду. Гідроксиамід 12 не ефективно відводився при виділенні ацетоніду 14. Водну фазу відділяли, а органічну фазу двічі промивали 4.5 л води. Промиту органічну фазу концентрували та висушували за допомогою атмосферної азеотропної перегонки. Вихідний об'єм 740 л концентрували до 27 л. Всього 16 л свіжого ДЕМ було завантажено до перегінного апарату і всю порцію концентрували при 887С - 897С до об'єму 40 л.

Висушену завись гідроксиаміду 12 в ДЕМ обробили 1.28 л 2-метоксипропену і потім 18.6 г МОСК при 30"С.

Додання МСК за відсутності 2-метоксипропену спричинювало утворення складного ефіру аміну. Ця домішка знову перетворюється на гідроксиамід 12 у процесі обробки в лужному середовищі до кінця утворення ацетоніду.

Було виявлено, що рН 1.0 мл зразка, розведеного в 1 мл води, була 2.8-3.0. Одержану суміш витримували при 39"С - 407С протягом З годин. Утворення ацетоніду контролювали за допомогою ВЕРХ аналізу за тих самих 7/0 умов, як описано вище у цьому прикладі. Приблизний час утримання: 687 домішка меленою ів в енд,

Суміш витримували при 38-40"С аж доки кількість сполучення 12 не стала «10.4 Адо, Типовий профіль ВЕРХ

АЗо був таким: 0.4 Або гідроксиаміду 12; 96.9 Або ацетоніду 14; 0.2 Або складного ефіру аміду -побічного продукту; 1.1 Або домішки метиленкеталю. Реакційну суміш охолодили до 24"С і реакцію гасили за допомогою 10,8 л 595 водного розчину бікарбонату натрію. Водну фазу відділили та органічну фазу промили двічі 10.8 л води. рН промивної води дорівнювала 7.6. Якщо б рН була занадто низькою, група ацетоніду могла б знову піддатись гідролізу з отриманням гідроксиаміду 12. Промиту органічну фазу (34.2 л) концентрували за допомогою атмосферної перегонки при 787 - 807С до кінцевого об'єму 3.5 л. Концентрацію ацетоніду зробили сч дв Такою, що дорівнювала 525 г/л для мінімізації втрат при виділенні. Гарячому розчину 14 в ДЕМ дали охолодитися до 57"С, внесли затравку 0.5 г 14, ще охолодили до 0"С та витримували протягом 0.5 годин. При о температурі від 53"С до 55"С в розчині почали випадати кристали. Продукт виділяли за допомогою фільтрування, і вологу масу промили холодним (0"С) ДЕМ (300 мл). Промиту масу сушили у вакуумі (26 мм рт. ст.) при З0"С, отримуючи 1.74 кг ацетоніду 14 (9095, 299.5 Або за ВЕРХ). «со

Приклад 22 Одержання ацетоніду 14 з солі (11 « винна кислота) сч со 111 деоинідему ов Ф з з 11111111 Ббжводниймансозвюмі

ТТ 111 « 70 Завись суміші, що містить сіль (-) 11 "« винна кислота, сольват метанолу, (100 г 44.3 г вільної основи, н- с 297 ммоль) в 2.0 л (ДЕМ) та водний розчин карбонату натрію (63.8 г, 514 ммоль, Ма»2СО»з " НоО в 316 мл води), з в 5.0 л реакторі з 4-ма впускними отворами, що має термопарний датчик, механічну мішалку та з'єднувальну муфту для введення азоту і барбатер, нагрівали до 50"С. Нагрівання реакційної суміші до 607С не вело до розчинення всіх твердих речовин. Нерозбавлений З-фенілпропіонілхлорид 13 (52.7 г, 312 ммоль) додавали 75 впродовж більше ЗО хвилин при 50"С, і суміш витримували при 507"С протягом 15 хвилин. Хід реакції е контролювали аналізом за допомогою ВЕРХ; 60:40 ацетонітрил/по 5.0 ММ КНоРО) та КоНнНРО, кожного; 1.0 (Се) мл/хвил. Приблизний час утримання: со ма 70 й

По закінченні додання хлорангідриду та витримування протягом 15 хвилин при 50"С ВЕРХ аналіз зависі 22 суміші показав «0.1 Або речовини 11. Після цього реакційну суміш нагрівали до 7570.

ГФ! Температуру було підвищено до 75"СГ щоб розчинити гідроксиамід 12 в ДЕМ та спростити поділ фаз. Водну фазу відділили, та органічну фазу промили двічі водою (250 мл). Тартрат натрію було вилучено у водну фазу. о Перша водна фракція мала рН 8.98. рН двох водних промивок були 9.1 та 8.1, відповідно. Промиту органічну фазу концентрували та сушили шляхом атмосферної перегонки. Було зібрано приблизно 1.0л дистиляту, і 750 60 мл свіжого ДЕМ було знову завантажено до перегінного апарату. Атмосферну перегонку продовжували аж доки не було зібрано ще 350 мл дистиляту. КЕ розчину була 93 мг/л. Висушений розчин ДЕМ було охолоджено до

З0"С та оброблено 63 мл 2-метоксипропену і потім 0.95 г МОСК. рН 1.0 мл зразка, розбавленого 1.0 мл води, дорівнювала 3.2. Реакційну суміш витримували при 35-42"С протягом 2 годин. Утворення ацетоніду контролювали ВЕРХ аналізом за тих самих умов, що їх описано вище в цьому прикладі. Приблизний час бо утримання: такі самі, як наведено вище. Суміш витримували при 38-407С аж доки кількість 12 не досягла величини «0.7 Адо. Типовий профіль ВЕРХ Або був таким: 0.4 Або гідроксиаміду; 96.9 Або ацетоніду 14; 0.2 Або аміду складного ефіру, побічного продукту; 1.1 Або домішки метиленкеталю. Реакційну суміш охолодили до 20"С, фільтрували, щоб видалити каламутність, що з'явилася, і реакцію гасили 250 мл 595 водного розчину бікарбонату натрію. Водну фазу відділили, та органічну фазу промили 500 мл води. рН промивальної води дорівнює 7.4. Промиту органічну фазу (-2.0 л) концентрували за допомогою атмосферної перегонки при 787 - 80"С до кінцевого об'єму 1,0 л. Концентрацію ацетоніду при виділенні підтримували при - 525 г/л, щоб звести до мінімуму втрати при виділенні. Гарячому розчину 14 в ДЕМ дали охолонути до 50-52"С, ввели затравку 100 мг продукту, ще охолодили до 5"7С та витримували протягом 20 хвилин. При 507С в розчині почали випадати кристали. Продукт виділяли шляхом фільтрування, та вологу масу промили холодним 7/0. «О"С) ДЕМ (2 Х 40 мл). Промитий осад сушили у вакуумі (26 мм рт. ст.) при З0"С, отримуючи 83.8 г ацетоніду 14 (87.995, 299.5 Або за ВЕРХ).

Приклад 23

Одержання ацетоніду 14 (розчинник ізопропилацетат)

І

11101011 вопропилацетат(ПАЦУ 12л//// подаю 20 0 0 водними водам 11111111 Метмпцикловкан ов. сч що Суміш (-)-цис-1-аміноїндан-2-олу 11 (80 г, 535 ммоль) в 1.2 л ІПАЦ та 560 мл води обробили сполукою 5 (о) (90.8 гг 539 ммоль), при цьому рН підтримувалася в межах 8.0-10.5 при 70-727С за допомогою 5 н гідроксиду натрію (116 мл, 580 ммоль).

Хід реакції контролювали ВЕРХ аналізом: 60:40 ацетонітрил/по 5.0 мМ КНоРО); та КоНРО»Х, кожного. со зо Приблизний час утримання: с во

Ф зв «

До кінця реакції водні фази відділяли та органічну фазу промивали водою (400 мл) при 7270 - 7370. рн водної фази та промивної води дорівнювала 8.1 та 7.9, відповідно. Вологу фазу ІПАЦ висушували за допомогою атмосферної перегонки. Всього було завантажено 3.0 л ІПАЦ для зменшення КЕ розчину до «100 мг/л. «

Кінцевий об'єм дорівнює «1.60 л. Завись гідроксиаміду 12 в ІПАЦ, що утворилася, обробили 2-метоксипропеном З (119 мл, 1.24 моль) і потім - МОСК (1.1 мл, 3.2 мольбо) при 3572 - 38"С протягом 4.5 годин. Утворення ацетоніду с контролювали ВЕРХ аналізом, використовуючи такі самі умови, як описано вище. Суміш витримували при "з 38-40"С, аж доки кількість 12 не досягла величини «0.4 Або. Реакційну суміш фільтрують для видалення мутного осаду, та фільтрат гасять холодним розчином бікарбонату натрію (950 мл) більше 15 хвилин. Водну фазу відділили, та органічну фазу промили водою (400 мл). Розчин бікарбонату натрію охолодили до 07С - 576.

Виявили, що рН водної фази та промивної води дорівнює 7.5 та 7.9, відповідно. Здійснювали атмосферну е перегонку, при цьому розчинник ІПАЦ витісняли метилциклогексаном. Вихідний об'єм перед атмосферним (Се) концентруванням дорівнював 1.65 л. Всього 1.5 л метилциклогексану додали для повного витиснення розчинника ІПАЦ метилциклогексаном. Температура розчину до кінця заміни розчинника дорівнювала 10ГС, і со кінцевий об'єм розчину дорівнював 7900 мл. Розчин нагріли до 657С -707С, щоб розчинити тверді речовини, ко 20 потім охолодили до 55"С, внесли затравку та охолодили до 0"С. Суміш витримували при 07"С протягом 15 хвилин, та продукт виділили шляхом фільтрування та відмили холодним метилциклогексаном (200 мл). Промиту с масу сушили у вакуумі (26 мм рт. ст.) при З0О"С, отримуючи 151 г ацетоніду 14 (87.595, 299.5 Або за ВЕРХ).

Приклад 24

Ф) іме) 60 б5

(в) со р 105 і 9 «Вел, пл,

ТНЕ

14 Фі -1510 2020 0 Ї321.42) (120.98) ; М : й м о о 0- що!

ІЗ61.49) с 0 оетендодуветмяє ту іотаж рою 0 оетт моль) о

Гекоометилдіслазид метил (ЛДС) (МС Зяоя) За Мет 018 мл 0 бвЯ моль 11110101 Лимонна слот Пе») зБТголаємоль те вюуемйндояюм | ля Ф зо вда | лові вамняою 11 Їй пи: НИ НИ Ех ННЯ со п ТТ Я ПО ПО ПОЛЯ Ф

Кристалічний ацетонід 14 (200 гг 0.622 моль, 99.1 мас. 95) розчинили в 1.25 л висушеного над сситом ТГФ(КЕ «ЖЕ -11 мг/л) в атмосфері азоту при 25"С при механічному перемішуванні. Отримана на цьому етапі величина КЕ розчину дорівнювала 40 мг/л. Розчин піддали трьом циклам поперемінно вакуум/продування азотом до повного вилучення з розчину розчиненого кисню. «

До розчину ТГФ додали алілбромід. Отримана величина КЕ дорівнювала 75 мг/л. У цій процедурі було отримано типове повне перетворення (299.5905) при рівні КЕ розчину в пре-ЛДС 200 мг/л та наявності надлишку - с основи 1095. Потім розчин охолодили до -20"С. До розчину алілбромід/14 додали розчин гексаметилдісілазиду ч літію (ЛДС, 1.32 М) в ТГФ з такою швидкістю, щоб температура реакції підтримувалася при -20"С. Додання ЛДС -» зайняло ЗО хвилин. Суміш витримали при -15 -т- -20"С, та реакцію гасили, коли перетворення сягнуло 299905.

Аналіз реакції здійснювали за допомогою ВЕРХ. Приблизний час утримання: побічного продукту - гідроксиацетоніду - 5.3 хвилин, етилбензолу - 5.6 хвилин, ацетоніду 14 - 6.6 хвилин, алілацетоніду 15 - 11.8 т. хвилин, епі-15 - 13.3 хвилин. За час реакції 1 год. перетворення дорівнювало 299.595. Реакцію гасили шляхом с додання розчину лимонної кислоти (35.7 г, 0.186 моль) в 186 мл ТГФ. Після додання лимонної кислоти суміш витримували при 157С протягом ЗО хвилин. Суміш концентрували при пониженому тиску (приблизно 28 мм рт. (ее) ст.) до приблизно 3095 початкового об'єму, підтримуючи температуру 11-15"С, при цьому до пастки, що 7 50 охолоджується сухим льодом, зібрали 900 мл дистиляту. Потім витісняли розчинник, використовуючи всього 2.7 л ізопропилацетату (ІПАЦ), при цьому безперервно підтримували понижений тиск при перегонці. Заміну ії; розчинника зупинили, коли за даними ІН яЯМР (дивись аналітичне повідомлення за методом ГХ) залишалося «1 мольбо ТГФ. Максимальна температура в процесі перегонки не повинна перевищувати 357С. Неочищену суміш в

ІПАЦ промили 1.05 л дистильованої води; 1.18 л 0.3 М сірчаної кислоти та 1.18 л 69-го водного розчину 22 бікарбонату натрію. Об'єм органічної фази після цих промивань дорівнював 1.86 л.

ГФ! рН суміші після цих трьох водних промивань дорівнювала 6.5, 1.3 та 8.5, відповідно. При ВЕРХ аналізі суміші на цьому етапі встановили, що вихід сполучення 15 сягав 93-9495. За даними ВЕРХ (умови ті самі, що й о вище) співвідношення бажаного 15:епі-і5 дорівнювало 96:4. За допомогою ГХ аналізу на цьому етапі встановлено, що побічний продукт гексаметилдісілазан повністю вилучався за такої обробки. 60 Приклад 25 б5 ше Ммо5/МаимансСої | ГУ - Се -- 5ю фПШЙ:ОЯ мо 9 005-000 ІРОДСНО о 7-3 (361.49) (505.40) й Масової вого вода їв!

До розчину аліламіду 15 в ІПАЦ з попередньої стадії при 257С додали розчин 36.6 г бікарбонату натрію в 1.03 л дистильованої води та двофазну суміш охолодили до 5"С. Додали твердий М-хлорсукцинімід (141.2 г, 1.06 моль). Після додання МОЗ виділення тепла не відбувалося. До цієї суміші додали водний розчин йодистого натрію (158.6 г, 106 моль), при цьому температуру реакційної суміші підтримували при 6-117С. Додання зайняло

ЗО хвил, та суміш потемніла. Суміш підігріли до 257"С та витримували при інтенсивному перемішуванні. Хід реакції контролювали за допомогою ВЕРХ: та сама система, як вище, приблизний час утримання: йодгідринів 16, епі-16, біс-епі-1б6 - 8.1 хвилин; аліламід 15 -- 11,3 хвилин. Результати аналізу суміші за допомогою ВЕРХ, по закінченні 2.25 годин, показали, що перетворення складало 299.595. Приблизно відношення діастереомерів 16: с 29 епі-16 : біс-епі-16 в неочищеній суміші дорівнювало 94 : 2 : 4 на цій стадії, коли в цій системі може бути (У досягнуто поділу компонентів. Перемішування проводили з перервами та шари розділяли. До органічної фази додавали водний розчин сульфіту натрію (80 г, 0.635 моль в 400 мл) протягом більше 10-15 хвилин. По доданні сульфіту натрію температура суміші піднялася до 26 - 297С. Суміш перемішували протягом 40 хвилин при 2576.

Після промивання сульфітом розчин в основному знебарвився. Шари розділили; величина КЕ органічної фази на ї-о цій стадії дорівнювала 25 г/л. Об'єм органічної фази дорівнював 1.97 л. За результатами кількісного аналізу СМ суміші за допомогою ВЕРХ (та сама система, що й вище) повний вихід йодгідрину 11 в тесті склав на цій стадії 8695 (з поправкою на спільну елюцію діастереомерів). со

Приклад 26 б « он ! но маОмМе р о оте тт 0 0- « 16 Оу 2 У ші с :з» І5О5.40) 377.49) й г 0 зжводнидмавою тв ню се) со Розчин йодгідрину 16 концентрували у вакуумі (28 мм рт. ст.) до азеотропічно сухої суміші. Всього було зібрано 700 мл дистиляту, при цьому температура суміші підтримувалася при 22-28"С. Дистилят витісняли 500 де мл ІПАЦ (КЕ - 275 мг/л).

Ф Розчин охолодили до 267"С та впродовж більше 10 хвилин додавали 2595 розчин МаОМе/Меон (168.1 г).

Після додання метилату натрію температура впала до 247"С. Суміш стала темнішою, та швидко утворилася смолиста тверда речовина, яка знову розчинилася. Суміш витримують 1 годину при 25"7С. Аналіз реакції було

ВИКОНано за допомогою ВЕРХ (умови ті самі, що й вище); приблизний час утримання: епоксид епі-2 - 6.5 хвилин, епоксид 2, біс-епі-2 - 7.1 хвилин, йодгідрин 16 - 8.1 хвилин. За результатами ВЕРХ аналізу перетворення

Ф) йодгідрину на епоксид сягає 9995. По закінченні 40 хвилин додали 4.1 г розчину метоксид натрію/метанол. За ко результатами ВЕРХ аналізу через 20 хвилин перетворення сягнуло 99.595. Реакцію гасили шляхом додання 366 мл води при 25"С, потім швидко перемішали 10 хвилин), та шари розділили. Далі було виявлено, що тривале бор Витримування реакції та перемішування/осадження в промивній воді веде за цих умов експерименту до значної зворотної реакції з утворенням йодгідрину. Ця проблема є особливо гострою при промиванні водою. Щоб вирішити цю проблему, реакцію проводили при 157С. Коли перетворення сягнуло величини 29995 (через 1 годину після додання МаОМе), суміш розбавили ІПАЦ (4095 об'єму суміші) і спочатку промили збільшеним об'ємом води (732 мл) при 0"С. Промивки при більш низьких температурах та при більш високих концентрації в5 сумішей могли спричинити передчасне осадження сполуки 2 під час промивань. Час перемішування/осадження звели до мінімуму (10 хвилин/З30 хвилин, відповідно). У такий спосіб зворотну реакцію можна було зменшити до величини «195. Неочищені суміші, що містять епоксид 2/йодгідрин 16 (97:3), брали для виділення продукту - епоксиду, який містить 0.695 йодгідрину. Епоксидний продукт, що містить такий рівень йодгідрину, виділявся без труднощів. Органічну фазу промивали 395-им водним розчином сульфату натрію (2 х 750 мл). Після промивання об'єм органічної фази дорівнював 1.98 л. рН трьох порцій промивальної води дорівнював 10.1, 9.4 та 8.6, відповідно. За результатами ВЕРХ аналізу сумарний вихід епоксиду 2 на цій стадії сягав 8695 (з поправкою 495 на спільну елюцію біс-епі-2). Розчин епоксиду в ІПАЦ концентрували при пониженому тиску (28 мм рт. ст.) до об'єму приблизно 600 мл, при цьому температура розчину підтримувалася при 15-227"С. Розчин витісняли

Н-РГОН шляхом додання 750 мл н-РгОН в процесі концентрування у вакуумі до об'єму приблизно 500 мл, 7/0 підтримуючи температуру розчину «30"С. При температурі 2357 в процесі концентрування/заміни розчинника з епоксиду 2 може утворитися н-пропиловий ефір як побічний продукт. Результати аналізу складу розчинника за допомогою "Н ЯМР вказують на наявність залишку ІПАЦ у кількості «1 мольоб. В'язку суспензію охолодили до -107С більше, ніж протягом однієї години, та витримували впродовж 45 хвилин. Тверді речовини зібрали фільтруванням та промили 125 мл холодного н-РГОН.

Продукт сушили у вакуумній печі при 257С. Отримали 188.5 г епоксиду 2 (98.9 Або, 97.6 мас. 95, 0.8 мас. 90 епі-2, 79.3 906 сумарного виходу з 14). В нормальній фазі ВЕРХ (дивись інструкцію по застосуванню цієї процедури для аналізу) не виявлено наявності біс-епі-2 у виділених твердих речовинах.

Приклад 27 Одержання передостанньої сполуки б

Бок фу

Мн о М 4 А

МО 00 ввиннсо о / (285.4) с 29 2 У Меон, кип'ятіння Ге) (Се)

Бок М он ф. хг НО (г) с і МН " явно во со (662.9) Ф « небу оон о мно он « іуви-мн ЗО о У н- с 6 :з» (522.7) 15 г 00000001 маю лою

Ф со лвяквонтюму я. 111 я т 11111111 водатомо!///- 42) з поправкою на чистоту, мас. 96Гвердий 2 (5)-трет-бутилкарбоксамід-4-трет-бутоксикарбонілпіпезин 4 (159 г, 557 ммоль) та епоксид 2 (200 г, 530 моль) додали до 2-х літрової 3-х горлої колби, що має механічну мішалку, зворотний холодильник, нагрівальний кожух, термопару в тефлоновій капсулі та трубку для введення азоту.

Додали метанол (756 мл) і отриману завись нагріли до температури кипіння. За 40 хвилин утворився гомогенний (Ф. розчин. Температура цього розчину під час кипіння дорівнювала 64-65"С. Хід реакції контролювали ВЕРХ ко аналізом: 60:40, ацетонітрил/10 мМ (КНРО)/КоНРО,), час утримання: 5 0 в простий метиловия ефіри, вв вв слоюд»,

Суміш витримували при кипінні аж доки за результатами ВЕРХ аналізу вміст епоксиду 2 не сягнув 1.2-1,5 Або.

Сполучений продукт на цій стадії містився кількістю приблизно 94-95 Або. Метилоефір 16 був наявний у кількості 1.0-1.5 АФо. Звичайний час кип'ятіння для досягнення цих перетворень дорівнював 24-26 годин. он о, М

МеО 70 о о 7 16

ЕПІ-2

Суміш охолодили до 5"С і безводний газ НС 194 г, 5.32 моль, «10 екв. барботували прямо в метанольний 7/5 розчин в атмосфері азоту, підтримуючи температуру 5-8"С протягом більше 2-3 годин. По закінченні додання суміш витримували при 5-87С протягом 1-3 годин. На цій стадії спостерігалося виділення газу (двоокис вуглецю та ізобутилен). Хід реакції контролювали ВЕРХ аналізом: ті самі умови, що й вище. Приблизний час утримання: ю сч о ол з

М нон г ід сч вм ТО 017 со (22) « нету оон м « ий тео не с с о 8 ц квимн СО 19: и?

Суміш витримували при 57С - 8"С аж доки кількість проміжного продукту Бік 17 не сягнула «0.5 Або за даними ї- ВЕРХ аналізу. На цій стадії передостання сполука 6 містилась у кількості приблизно 92-93 Абр, 11 -«1.0 АФо та о 18 - 0.6 Або за результатами ВЕРХ аналізу. Зняття захисту завершувалося за 4 годин при 57"С, Охолодження та припинення реакції відразу ж по закінченні зняття захисту обмежує розпад 6 на 11 та 18 за умов гідролізу. со нам ЯН в; ва 70 й нм о

Ф що; "бно

А іївимн о о о Суміш охолоджували до -10-157С. Потім суміш повільно внесли до 5-літрової колби, що має механічну мішалку, яка містить охолоджену перемішану суміш деїіонізованої (ДІ) води (700 мл) та метанолу (300 мл) при о 0-2"С; рН суміші при припиненні реакції підтримували такою, що дорівнювала 8.5-9.0, додаючи 23 мас. 90 водного розчину МаонН (що викликало високоекзотермічну реакцію), при цьому температуру підтримували у 60 межах 10-20. Кінцева рН суміші дорівнювала 9.0-9.5.

Суміш екстрагували ізопропилацетатом (3.0 л). Суміш перемішали та шари розділили. Вироблену водну фазу повторно екстрагували ізопропилацетатом (1.0 л). Вихід сполуки б в ізопропилацетаті за результатами ВЕРХ аналізу дорівнював на цій стадії 9495. Об'єднану органічну фазу (70.5 л) концентрували при пониженому тиску (24-25 мм рт. ст.) до об'єму приблизно 1.12 л при температурі суміші 30-40"С. Температура резервуару в бо процесі заміни розчинника могла підніматися до 40"С, що не впливає на вихід або розкладання. Потім цю неочищену сполуку 6 безпосередньо використали на наступній стадії для отримання сполуки .).

Приклад 28

Одержання моногідрату

С а лу (5 |. м? не он Неї

Сук мн ОВ КНсО» їх т ІРАС/НО увимнто во г 600-550 им он

СО

М : мн он їз . -0»х і-вимн бо о

У сч вда о

ГО іюопропилацетатізвитл!

Розчин передостанньої сполуки б в ізопропилацетаті (4.96 л, 52.5 г/л передостанньої сполуки) ікс, концентрували при пониженому тиску до об'єму 1.18 л (260 г, 499 ммоль). Температуру розчину підтримували в с межах 35"7С - 44"С, при цьому тиск у вакуумі підтримувався при 25 мм рт. ст. Сполука метанолу складала «1.0 об... Одержану суспензію обробили водним розчином бікарбонату калію (152 г в 630 мл води, 1.59 моль, 7-3 со екв.) та нагріли до 60"С. Потім протягом більше 4 годин додавали водний розчин піколілхлориду (93.8 г в. 94 б мл води, 572 ммоль, 1.14 екв.). До суміші ввели затравку моногідрату У після завантаження 7595 всієї порції

Зо піколілхлориду. Температура суміші перебувала у межах 6б07С - 657С. По закінченні додання завись суміші - витримали протягом 20 годин при 607С - 65"С. За результатами ВЕРХ аналізу реакція завершилася, коли кількість передостанньої сполуки залишалася «1.0 Абдо. Сполука піколілхлориду складала 0.5-0.8 Або.

Суміш потім розбавили 2.5 л ізопропилацетату та 1.34 л води і нагріли до 78"С. Шари розділили, і « органічну фазу промили гарячою водою (З Х 1.34л) при 78"С. При відмиванні гарячою водою вилучався - біс-алкільований .), та його рівень зменшився до величини «0.1 А9б5 за результатами ВЕРХ аналізу. с Органічну фазу повільно охолодили до 75"С і до неї внесли затравку моногідрату . (8.0 г) й потім "з охолоджували до 47"С більше 2 годин. Суміш профільтрували, щоб зібрати продукт, та вологий злежалий " матеріал промили холодним ізопропилацетатом (2 Х 335 мл). Вологий злежалий матеріал висушили у вакуумі (28 мм рт. ст., 2272). Отримали 273 г моногідрату у з виходом 7995 відносно епоксиду.

Поданий вище опис способів показує принципи цього винаходу, а приклади наведено з метою ілюстрації, але т- слідує мати на увазі, що практичне застосування цього винаходу охоплює усі звичайні в таких випадках зміни,

Ге) адаптування й модифікації, як це витікає з сукупності наведених далі формул винаходу та їх еквівалентів. (ее)

Claims

Формула винаходу іме) ії; 1. Спосіб одержання інгібітору протеази ВІЛ структурної формули ОН --7 о по ще М М мно он бо то т ВІН зо 4 б5 який включає такі стадії:

(а) нагрівання, принаймні, протягом однієї години одного еквівалента (5)-4-(3-піколіл)-2-трет-бутилкарбоксамідпіперазину (1) ЗМ нт КО С лн Ван о щі з приблизно одним еквівалентом сполуки » й в М о с (8) 2 1 в інтервалі температур між приблизно 2592 та приблизно 1502, при цьому зазначена суміш необов'язково «(о містить прийнятний розчинник; сч (б) зняття захисту у одержаної сполуки шляхом обробки кислотою та с (22) Су Он ре « КЕ з Вин» о о!

с . "» 3 (в) нейтралізація кислоти. пи 2. Спосіб за п.1, який відрізняється тим, що нагрівання здійснюють в інтервалі температур від приблизно Ге) 502С до приблизно 12096.

З. Спосіб за п.1, який відрізняється тим, що нагрівання здійснюють в інтервалі температур від приблизно Со 65"7С до приблизно 8570. ка 20 4. Спосіб за п.1, який відрізняється тим, що прийнятним розчинником є складний ефір, спирт, вуглеводень, простий ефір або формамід чи їх суміш. щи 5. Спосіб за п.1, який відрізняється тим, що прийнятним розчинником є спирт.

6. Спосіб за п.1, який відрізняється тим, що прийнятним розчинником є метанол або ізопропанол.

7. Спосіб за п.1, який відрізняється тим, що зняття захисту (б) здійснюють за допомогою газоподібного НОЇ. 52 8. Спосіб за п.1, який включає стадії: ГФ) (а) нагрівання, принаймні, протягом однієї години суміші одного еквівалента юю (5)-4-(3-піколіл)-2-трет-бутилкарбоксамідпіперазину (1) 60 б5

Щі ш- МО Сл Нн 70 : ВИМ ть о 1 з приблизно одним еквівалентом й р М о -, Ку с 2 (о) в інтервалі температур між від приблизно 657С до приблизно 85"С, при цьому зазначена суміш необов'язково містить як розчинник метанол або ізопропанол чи їх суміш; с (б) охолодження суміші до приблизно ОС;

30 . й (в) усунення захисту одержаної сполуки З за допомогою газоподібного НОСІ; Ге (г) нейтралізація за допомогою Маон. со

9. (5)-4-(3-піколіл)-2-трет-бутилкарбоксамідпіперазин (1): . (22) ЗМ зв | « ш- МО ч 7 М лін З с : ч» І " ВИМ ть о 1 - Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних о мікросхем", 2002, М 10, 15.10.2002. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. (ее) з 50 42) Ф) іме) 60 б5