[go: up one dir, main page]

CZ278297A3 - Deriváty arylsulfonylaminohydroxamové kyseliny způsob jejich výroby a farmaceutické prostředky na jejich bázi - Google Patents

Deriváty arylsulfonylaminohydroxamové kyseliny způsob jejich výroby a farmaceutické prostředky na jejich bázi Download PDF

Info

Publication number
CZ278297A3
CZ278297A3 CZ972782A CZ278297A CZ278297A3 CZ 278297 A3 CZ278297 A3 CZ 278297A3 CZ 972782 A CZ972782 A CZ 972782A CZ 278297 A CZ278297 A CZ 278297A CZ 278297 A3 CZ278297 A3 CZ 278297A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
carbon atoms
alkyl
moiety
aryl
heteroaryl
Prior art date
Application number
CZ972782A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ291106B6 (cs
Inventor
Ralph P. Robinson
James P. Rizzi
Original Assignee
Pfizer Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Inc. filed Critical Pfizer Inc.
Publication of CZ278297A3 publication Critical patent/CZ278297A3/cs
Publication of CZ291106B6 publication Critical patent/CZ291106B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/02—Local antiseptics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/22—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C311/29—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/06—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/08—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

Deriváty arylsulfonylaminohydroxamové kyseliny způsob jejich výroby a farmaceutické prostředky na jejich bázi
Oblast techniky
Vynález se týká derivátů arylsulfonylaminohydroxamové kyseliny, které jsou inhibitory matričních metalloproteinas nebo produkce faktoru nekrosy nádorů (dále TNF) a jako takové jsou užitečné při léčbě choroby zvolené ze souboru zahrnujícího arthritis, rakovinu, ulcerace tkání, restenosu, periodonální chorobu, epidermolysis bullosa, scleritis a jiné choroby charakterizované aktivitou matriční metalloproteinasy, jakož i AIDS, sepsi, septický sok a jiné choroby zahrnující produkci TNF.
Vynález se také týká použití těchto sloučenin pro léčení výše uvedených chorob u savců, zejména lidí a farmaceutických prostředků na bázi těchto sloučenin.
Dále se vynález týká způsobu výroby výše uvedených sloučenin.
Dosavadní stav techniky
Existuje řada enzymů, které způsobují rozklad strukturních proteinů a které jsou strukturně příbuzné metalloproteasám. Metalloproteinasy degradující matrici, jako je želatinasa, stromelysin a kolagenasa, se podílejí na degradaci tkáňové matrice (například na zhroucení kolagenu) a jsou uváděny do souvislosti s mnoha patologickými stavy, které zahrnují abnormální metabolismus pojivové tkáně a základní membránové matrice, jako je arthritis (například osteoarthritis a rheumatoidní arthritis), ulcerace tkáně • · (například korneální, epidermální a gastrická ulcerace), abnormální hojení ran, periodonální choroba, choroba kostí (například Pagetova choroba a osteoporosa), metastázy nebo invaze nádorů, jakož i infekce HIV (J. Leuk. Biol. 52(2):
244 až 248, 1992).
faktoru nekrosy nádorů je známo, že se podílí na mnoha infekčních a autoimunitních chorobách (W. Friers, FEBS Letters, 1991, 285, 199). Kromě toho bylo ukázáno, že TNF je prvotním mediátorem zánětlivé odpovědi pozorované při sepsi a septickém šoku (C. E. Spooner et al., Clinical Immunology and Immunopathology, 1992 62 Sil).
Zveřejněná evropská patentová přihláška 606 046 se týká sulfoxyhydroxamových sloučenin s inhibiční účinností na matriční metaloproteinasu. Substituenty R na methylenskupině připojené k dusíkovému atomu sulfonamidoskupiny ve sloučeninách obecného vzorce I podle výše uvedené EP přihlášky jsou strukturně odlišné od odpovídající skupiny -C(O)X ve sloučeninách podle tohoto vynálezu obecného vzorce I uvedeného dále,
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou deriváty arylsulfonylaminohydroxamové kyseliny obecného vzorce I
Ή kde n představuje číslo 1 až 6;
X představuje hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až atomy uhlíku nebo skupinu obecného vzorce NR1!?2, kde R1 a R2 představují nezávisle vždy atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, piperidylskupinu, alkylpiperidylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, arylpiperidylsku:pinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, heteroarylpiperidylskupinu s 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové části, arylalkylpiperidylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylalkylpiperidylskupinu s 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, acylpiperidylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v acylové části, arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, heteroarylskupinu s 5 až 9 atomy uhlíku, arylalkylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylalkylskupinu s 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, arylarylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v každé z arylových části, arylarylalkylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v každé z arylových části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, cykloalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, skupinu vzorce R5-alkyl s 2 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo alkyl(CHR5)alkyl s 1 až 5 atomy uhlíku v první a 1 až 6 atomy uhlíku ve druhé alkylové části, kde R5 představuje hydroxyskupinu, acyloxyskupinu s 1 až 6 atomy «
uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, piperazinoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylthioskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, alkylsulfinylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylsulfinyl se 6 až 10 atomy uhlíku, alkylsulfoxylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylsulfoxylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, acylpiperazinoskupinu ε 1 až 6 atomy uhlíku v acylové části, alkylpiperazinoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, arylalkylpiperazinoskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylalkylpiperazinoskupinu s 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, morfolinoskupinu, thiomorfolinoskupinu, piperidinoskupinu nebo pyrrolidinoskupinu; skupinu vzorce R6alkyl s l až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl(CHR6)alkyl s 1 až 5 v první a 1 až 6 ve druhé alkylové části, kde R6 představuje piperidylskupinu, alkylpiperidylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, arylpiperidylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, arylalkylpiperidylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylpiperidylskupinu s 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové části nebo heteroarylalkylpiperidylskupinu s 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části; nebo skupinu CH(R7)COR8, kde R7 představuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylalkylskupinu se 6 až 10 v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylalkylskupinu s 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové a 1 • «
až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkylthioalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, arylthioalkylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkylsulfinylalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, arylsulfinylalkylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkylsulfonylalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, arylsulfonylalkylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v akylové části, hydroxyalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, aminoalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, bis(alkylamino)alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, skupinu vzorce R9R10NCOalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo R9OCOalkyl ε 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, kde R9 a R10 představují nezávisle vždy vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylalkylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a heteroarylalkylskupinu s 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části; a R® představuje skupinu vzorce R^O nebo R11R12N, kde R11 a R12 představuje nezávisle vždy vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylalkylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo heteroarylalkylskupinu s 5 až 9 v heteroarylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části; nebo
R1 a R2 nebo R9 a R10 nebo R11 a R12 dohromady tvoří azetidinylový, pyrrolidinylový, morfolinylový, thiomorfolinylový, indolinylový, isoindolinylový, • · tetrahydrochinolinylový nebo tetrahydroisochinolinylový kruh nebo acylpiperazinylový kruh s 1 až 6 atomy uhlíku v acylové části, alkylpiperazinylový kruh s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, arylpiperazinylový kruh se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části nebo heteroarylpiperazinylový kruh s 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové části nebo přemostěný diazabicykloalkylový kruh zvolený ze souboru zahrnujícího skupiny obecného vzorce a, b, c, d a e
kde r představuje číslo 1, 2 nebo 3;
m představuje číslo 1 nebo 2;
* 9 9
p představuje číslo 0 nebo 1 a
Q představuje vodík, alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku nebo acylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;
R3 a R4 nezávisle představuje vždy atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, trifluormethylskupinu, trifluormethylalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl(difluormethylen)skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl(di-! fluormethylen)alkylskupinu ε 1 až 3 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, arylskupinu s 6 až 10 atomy uhlíku, heteroarylskupinu s 5 až 9 atomy uhlíku, arylalkylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylalkylskupinu s 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, arylarylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v každé z arylových částí, arylarylalkylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v každé z arylových části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, cykloalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylové a l až 6 atomy uhlíku v alkylové části, hydroxyalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, acyloxyalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v acylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxyalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, piperazinylalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, acylaminoalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v acylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, piperidylskupinu, alkylpiperidylskupinu ε 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, arylalkoxyalkylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové, 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové a 1 až atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylalkoxy- . alkylskupinu s 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové, 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkylthioalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, arylthioalkylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkylsulfinylalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, arylsulfinylalkylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové částí, alkylsufonylalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, arylsulfonylalkylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, aminoalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, bis(alkylamino)alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových časti, skupinu vzorce R COalkyl s 1 az 6 atomy uhlíku v alkylové části, kde R13 představuje skupinu vzorce R200 nebo R20R21N, kde R20 a R21 představují nezávisle vždy vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylalkylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo heteroarylalkylskupinu s 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části; nebo skupinu vzorce R14alkyl ε 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, kde R14 představuje acylpiperazinoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v acylové části, arylpiperazinoskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, heteroarylpiperazinoskupinu s 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové části, alkylpiperazinoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, arylalkylpiperazinoskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až e t · · · * · · · Φ · ···« · ···«·· * · · · atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylalkylpiperazinoskupinu s 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, morfolinoskupinu, thiomorfolinoskupinu, piperidinoskupinu, pyrrolidinoskupinu, piperidylskupinu, alkylpiperidylskupinu s l až 6 atomy uhlíku v alkylové části, arylpiperidylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, heteroarylpiperidylskupinu s 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové části, arylalkylpiperidylskupinu se 6 až 10 atomy’ uhlíku v arylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylalkylpiperidylskupinu s 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo acylpiperidylskupinu ε 1 až 6 atomy uhlíku v acylové části; nebo
R3 a R4 nebo R20 a R21 dohromady tvoří cykloalkylový kruh se 3 až 6 atomy uhlíku nebo oxacyklohexylový, thiocyklohexylový, indanylový nebo tetralinylový kruh nebo skupinu obecného vzorce kde
R15 představuje vodík, acylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylalkylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylalkylskupinu s 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo alkylsulfonylskupinu s l až 6 atomy uhlíku; a • φ
Ar představuje arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, heteroarylskupinu s 5 až 9 atomy uhlíku, alkylarylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové a 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, alkoxyarylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové a 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, bis(alkoxy)arylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkoxylových části a 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, aryloxyarylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v každé z arylových částí, heteroaryloxyarylskupinu s 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové a 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, alkylheteroarylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové a 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové části, alkoxyheteroarylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové a 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové části, bis(alkoxy)heteroarylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkoxylových a 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové části, aryloxyheteroarylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové části nebo heteroaryloxyheteroarylskupinu s 5 až 9 atomy uhlíku v každé z heteroarylových části;
přičemž, když jeden ze zbytků R1 a R2 představuje skupinu vzorce CH(R7)COR8, kde R7 a R8 má výše uvedený význam, potom druhý představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo benzylskupinu;
a jejich farmaceuticky vhodné soli.
Pod pojmem alkyl, jak se ho používá v tomto textu, se rozumí, pokud není uvedeno jinak, nasycené jednovazné uhlovodíkové zbytky s řetězcem přímým, rozvětveným nebo cyklickým nebo jejich kombinace.
Pod pojmem alkoxy, jak se ho používá v tomto textu, se rozumí skupiny vzorce o-alkyl, kde alkyl má shora uvedený význam.
Pod pojmem aryl, jak se ho používá v tomto textu, se rozumí, pokud není uvedeno jinak, organické zbytky odvozené od aromatických uhlovodíků odstraněním jednoho atomu vodíku. Jako příklady arylskupin je možno uvést fenylskupinu nebo naftylskupinu, popřípadě substituovanou jedním až třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souborů zahrnujícího fluor, chlor, trifluormethylskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, aryloxyskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, trifluormethoxyskupinu, difluormethoxyskupinu a alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku.
Pod pojmem heteroaryl, jak se ho používá v tomto textu, se rozumí, pokud není uvedeno jinak, organický zbytek odvozený od aromatické heterocyklické sloučeniny odstraněním jednoho atomu vodíku. Jako příklady heteroarylskupin je možno uvést pyridylskupinu, furylskupinu, pyroylskupinu, thienylskupinu, isothiazolylskupinu, imidazolylskupinu, benzimidazolylskupinu, tetrazolylskupinu, pyrazinylskupinu, pyrimidylskupinu, chinolylskupinu, isochinolylskupinu, benzofurylskupinu, isobenzofurylskupinu, benzothienylskupinu, pyrazolylskupinu, indolylskupinu, isoindolylskupinu, purinylskupinu, karbazolylskupinu, isoxazolylskupinu, thiazolylskupinu, oxazolylskupinu, benzthiazolylskupinu nebo benzoxazolylskupinu, popřípadě substituované jedním až dvěma substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího fluor, chlor, trifluormethylskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, aryloxyskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, trifluormethoxyskupinu, difluormethoxyskupinu a alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku.
Pod pojmem acyl, jak se ho používá v tomto textu, se rozumí, pokud není uvedeno jinak, zbytek obecného vzorce RCO, kde R přestavuje alkylskupinu, alkoxyskupinu, arylskupinu, arylalkylskupinu nebo arylalkyloxyskupinu a výrazy alkyl a aryl mají výše uvedený význam.
Pod pojmem acyloxy, jak se ho používá v tomto textu, se rozumí O-acylskupina, kde acyl má význam uvedený výše.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou obsahovat centra chirality, a proto se vyskytují v různých enantiomerických formách. Do rozsahu tohoto vynálezu spadají všechny optické isomery a stereoisomery sloučenin obecného vzorce I a jejich směsi.
Přednost se dává sloučeninám obecného vzorce I, kde n představuje číslo 2.
Dalšími přednostními sloučeninami jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde Ar představuje 4-methoxyfenylskupinu nebo 4-fenoxyfenylskupinu.
Dalšími přednostními sloučeninami jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde R3 nebo R4 nepředstavují atomy vodíku.
Dalšími přednostními sloučeninami jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde n představuje číslo 1 a R1 nebo R2 představuje atom vodíku.
Dalšími přednostními sloučeninami jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde X představuje hydroxyskupinu, Ar představuje 4-methoxyfenylskupinu nebo 4-fenoxyfenylskupinu a R3 nebo R4 nepředstavuje atom vodíku.
« « ♦ * · • ·« · * · · · · • * * ·
Dalšími přednostními sloučeninami jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde X představuje alkoxyskupinu, Ar představuje 4-methoxyfenylskupinu nebo 4-fenoxyfenylskupinu a R3 nebo R4 nepředstavuje atom vodíku.
Dalšími přednostními sloučeninami jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde Ar představuje 4-methoxyfenylskupinu nebo 4-fenoxyfenylskupinu a R3 a R4 brány dohromady tvoří cykloalkanylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, oxacyklohexanylskupinu, thiocyklohexanylskupinu, indanylskupinu nebo skupinu vzorce \N<
kde R15 představuje acylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylalkylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylalkylskupinu s 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové a l až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo alkylsulfonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části.
Větší přednost se dává sloučeninám obecného vzorce I, kde n představuje číslo 2, Ar představuje 4-methoxyfenylskupinu nebo 4-fenoxyfenylskupinu, R1 a R2 brány dohromady tvoří piperazinylskupinu, alkylpiperazinylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, arylpiperazinylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části nebo heteroarylalkylpiperazinylskupinu s 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a R3 nebo R4 nepředstavuje atom vodíku nebo R3 a R4 oba nepředstavují atomy vodíku.
Větší přednost se dále dává sloučeninám obecného vzorce I, kde n představuje číslo 2, Ar představuje
4-methoxyfenylskupinu nebo 4-fenoxyfenylskupinu, R1 představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, R2 představuje 2-pyridylmethylskupinu, 3-pyridylmethylskupinu nebo 4-pyridylmethylskupínu a R3 nebo R4 nepředstavuje atom vodíku nebo R3 a R4 oba nepředstavují atomy vodíku.
Větší přednost se dále dává sloučeninám obecného vzorce I, kde n představuje číslo 1, Ar představuje 4-methoxyfenylskupinu nebo 4-fenoxyfenylskupinu, R1 představuje atom vodíku, R2 představuje 2-pyridylmethylskupinu',
3- pyridylmethylsku- pinu nebo 4-pyridylmethylskupinu a R3 nebo R4 nepředstavuje atom vodíku nebo R3 a R4 oba nepředstavují atomy vodíku.
Větší přednost se dále dává sloučeninám obecného vzorce I, kde n představuje číslo 2, Ar představuje 4methoxyfenylskupinu R1 představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, R2 představuje skupinu R^-alkyl se 2 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, kde R^ představuje morfolinoskupinu, thiomorfolinoskupinu, piperidinoskupinu, pyrrolidinoskupinu, acylpiperazinoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v acylové části, alkylpiperazinoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, arylpiperazinoskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, heteroarylpiperazinoskupinu s 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové části, arylalkylpiperazinoskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo heteroarylalkylpiperazinoskupinu s 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a R3 nebo R4 nepředstavuje atom vodíku nebo R3 a R4 oba nepředstavují atomy vodíku.
Větší přednost se dále dává sloučeninám obecného vzorce I, kde n představuje číslo l, Ar představuje
4- methoxyfenylskupinu nebo 4-fenoxyfenylskupinu, R1 před- 15 -
stavuje atom vodíku, R2 představuje skupinu R5-alkyl se 2 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, kde R5 představuje morfolinoskupinu, thiomorfolinoskupinu, piperidinoskupinu, pyrrolidinoskupinu, acylpiperazinoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v acylové části, alkylpiperazinoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, arylpiperazinoskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, heteroarylpiperazinoskupinu s 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové části, arylalkylpiperazinoskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo heteroarylalkylpiperazinoskupinu s 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a R3 nebo R4 nepředstavuje atom vodíku nebo R3 a R4 oba nepředstavují atomy vodíku.
Jako přednostní sloučeniny obecného vzorce I je možno konkrétně uvést sloučeniny zvolené ze souboru zahrnujícího:
2-(R)-N-hydroxy-2-[ (4-methoxybenzensulfonyl) (3-morfolin4-yl-3-oxopropyl)amino]-3-methylbutyramid;
2-(R)-2~[ (2-benzylkarbamoylethyl) (4-methoxybenzensulfonyl)amino]-N-hydroxy-3-methylbutyramid;
2- (R)-N-hydroxy-2-( (4-methoxybenzensulfonyl) ( 2-[ (pyridin3- ylmethylJkarbamoyl]ethyl)amino)-3-methylbutyramid;
2-(R)-N-hydroxy-2-((4-methoxybenzensulfonyl][2-(methylpyr idin-3-ylmethylkarbamoyl) ethyl ] amino) -3-methy lbutyramid;
terč.butylester 4-(3-[1-(R) -l-hydroxykarbamoyl-2-methylpropyl) (4-methoxybenzensulfonyl)amino ]propionyl)piperazin1-karboxylové kyseliny;
hydrochlorid 2-(R)-N-hydroxy-2-[(4-methoxybenzensulfonyl)(3-oxo-3-piperazin-l-ylpropyl)amino)-3-methylbutyramidu;
- (R)-2-[(benzylkarbamoylmethyl)(4-methoxybenzensulfonyl)amino]-N-hydroxy-3-methylbutyramid;
2-(R)-N-hydroxy-2-([4-methoxybenzensulfonyl]-[(2-morfolin4-ylethylkarbamoyl)methyl]amino)-3-methylbutyramid a
2-(R)-N-hydroxy-2-((4-methoxybenzensulfonyl)([(pyridin-3-ylmethy1)karbamoyl]methyl)amino)-3-methylbutyramid.
Jako další konkrétní sloučeniny obecného vzorce I je možno uvést:
2-(R)-3,3,3-trifluor-N-hydroxy-2-[(methoxybenzensulfonyl) (3-morfolin-4-yl-3-oxopropyl)aminoJpropionamid;
2-(R)-N-hydroxy-2-((4-fenoxybenzensulfonyl}[2-(methylpyridin-4-ylmethylkarbamoyl)ether]amino)-3-methylbutyramid;
hydroxyamid 4-[4-methoxybenzensulfonyl)(3-morfolin-4-yl-3oxopropyl)amino]-1-methylpiperidin-4-karboxylové kyseliny;
2-(R)-N-hydroxy-2-((4-methoxybenzensulfonyl)-[3-(4-methylpiperazin-l-yl)-3-oxopropyl]amino)-3-methylbutyramid;
2—(R)—2—[(2-karboxyethyl)(4-methoxybenzensulfonyl)amino]N-hydroxy-3-methylbutyramid;
[(2-karboxyethyl)(3,4-dimethoxybenzensulfonyl)amino]-Nhydroxyacetamid;
2-(R)-2-[(2-karbamoylethyl)(4-methoxybenzensulfonyl)amino]N-hydroxy-3-methylbutyramid;
ζ ϊ * · · • · · * ·· · · ··· · * ·« · • · ·· *·
2-(R),3-(R)-3,N-dihydroxy-2-[(4-methoxybenzensulfonyl)(3-oxo-3-piperidin-l-ylpropyl)amino]butyramid;
2-(R)-N-hydroxy-2-((4-methoxybenzensulfonyl)[3-(methylpyridin-3-ylmethylkarbamoyl)propyl]amino)-3-methylbutyramid;
2-(R)-N-hydroxy-2-((4-methoxybenzensulfonyl)[2-methylkarboxy methylkarbamoy1)ethyl]amino)-3-methylbutyramid;
2-(R)-N-hydroxy-2-((4-methoxybenzensulfonyl)-[(1-methylpiperidin-4-ylkarbamoyl)methyl]amino)-3-methylbutyramid;
2-(R)-2-cyklohexyl-N-hydroxy-2-((4-methoxybenzensulfonyl)[3-(4-methylpiperazin-l-yl)-3-oxopropyl]amino)acetamid; a
2- (R)-N-hydroxy-2-[(methoxybenzensulfonyl)(3-morfolin-4-yl3- oxopropyl)amino]-4-{morfolin-4-yl)butyramid.
Předmětem vynálezu je dále také farmaceutický prostředek a) pro léčbu choroby zvolené ze souboru zahrnujícího arthritis, rakovinu, ulcerace tkání, restenosu, periodonální chorobu, epidermolysis bullosa, scleritis a jiné choroby charakterizované aktivitou matriční metalloproteinasy, jakož i AIDS, sepsi, septický šok a jiné choroby zahrnující produkci faktoru nekrosy nádorů (TNF) nebo b) pro inhibici matričních metalloproteinas nebo produkce faktoru nekrosy nádorů (TNF) u savců, včetně člověka, jehož podstata spočívá v tom, že obsahuje derivát arylsulfonylhydroxamové kyseliny obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky vhodnou sůl v množství, které je účinné pro takovou léčbu nebo inhibici a farmaceuticky vhodný nosič.
Předmětem vynálezu jsou dále také deriváty arylsulfonylhydroxamové kyseliny nebo jejich farmaceuticky vhodné soli pro inhibici a) matričních metalloproteinas nebo
b) produkce faktoru nekrosy nádorů (TNF) u savců, včetně člověka.
Předmětem vynálezu jsou dále také deriváty arylsulfonylhydroxamové kyseliny nebo jejich farmaceuticky vhodné soli pro léčbu choroby zvolené ze souboru zahrnujícího arthritis, rakovinu, ulcerace tkání, restenosu, periodonální chorobu, epidermolysis bullosa, scleritis a jiné choroby charakterizované aktivitou matriční metalloproteinasy, jakož i AIDS, sepsi, septický šok a jiné choroby zahrnující produkci faktoru nekrosy nádorů (TNF) u savců, včetně člověka.
Následuje podrobný popis tohoto vynálezu.
Výroba sloučenin podle vynálezu je ilustrována v následujících reakčních schématech. Pokud není uvedeno jinak, mají symboly R1, R2, R3 , R4 , n a Ar v těchto reakčních schématech a v připojené diskusi výše uvedený význam.
Schéma 1
III
Schéma 1 pokračování
I • * • · * • · * · • » · «
Schéma 2
,16
I * · · · · * · ···* «· · «·«· * · · «·
Schéma 3
i
Ar
XI 0 K >θκ <
w
CZZS~O
Ar
XII
I
V
xrv
S c h e
*
Schéma 4- pokračování
XVI
Při reakci 1 podle schématu 1 se aminokyselinová η ζς sloučenina obecného vzorce VII, kde R představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, benzylskupinu, allylskupinu nebo terč.butylskupinu, převede na odpovídající sloučeninu obecného vzorce VI tak, že se sloučenina obecného vzorce VII nechá reagovat s reaktivním funkčním derivátem arylsulfonové kyseliny, jako arylsulfonylchloridem, za přítomnosti báze, jako triethylaminu a polárního rozpouštědla, jako tetrahydrofuranu, dioxanu, vody nebo acetonitrilu, přednostně směsi dioxanu a vody. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu asi 10 minut až asi 24 hodin, přednostně asi 60 minut.
Při reakci 2 podle schématu 1 se arylsulfonylaminosloučenina obecného vzorce VI, kde R16 představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, benzylskupinu, allylskupinu nebo terč.butylskupinu, převede na odpovídající sloučeninu obecného vzorce V, kde n představuje číslo 1,
3, 4, 5 nebo 6 tak, že se sloučenina obecného vzorce VI nechá reagovat s reaktivním derivátem alkoholu obecného vzorce 11
R1'-O-C-(CH2)n-OH jako chloridovým, jodidovým nebo bromidovým derivátem, přednostně bromidovým derivátem, kde chránící skupina R17 představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, benzylskupinu, allylskupinu nebo terč.butylskupinu. Tato reakce se provádí za přítomnosti báze, jako uhličitanu draselného nebo natriumhydridu, přednostně natriumhydridu, v polárním rozpouštědle, jako dimethylformamidu. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu asi 60 minut až asi 48 hodin, přednostně asi 18 hodin. Chránící skupina R17 se volí tak, aby ji bylo možno selektivně odstranit za přítomnosti
-- *» »» « ' · · · ♦: · » * · · » * ♦ ·· · * · » · ♦ ·· i · · *«· · ··«» ···· φ · · · « * · » » chránící skupiny R16, aniž by došlo také k odštěpení skupiny R16. Proto nemůže být skupina R17 shodná.se.skupinou.R16. Odštěpování chránící skupiny R17 ze sloučeniny obecného vzorce V za vzniku odpovídající karboxylové kyseliny obecného vzorce IV se při reakci 3 podle schématu 1 provádí za podmínek vhodných pro konkrétně použitou skupinu R17, které nebudou mít vliv na chránící skupinu R16. Tyto podmínky zahrnují: a) zmýdelnění, pokud R17 představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a R16 představuje terc.butylskupinu; b) hydrogenolýzu, pokud R17 představuje benzylskuΊ £ pinu a R představuje terc.butylskupinu nebo alkylskupinu s l až 6 atomy uhlíku; c) zpracování silnou kyselinou, jako je kyselina trifluoroctová nebo kyselina chlorovodíková, pokud R17 představuje terc.butylskupinu a R16 představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, benzylskupinu nebo allylskupinu, nebo d) zpracování tributylstannihydridem a kyselinou octovou za přítomnosti katalytického chloridu bis(trifenylfosfin)palladnaného, pokud R17 představuje allylskupinu a R1^ představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, benzylskupinu nebo terc.butylskupinu.
Při reakci 4 podle schématu 1 se karboxylová kyselina obecného vzorce IV kondenzuje s aminem, R1R2NH, nebo jeho solí za vzniku odpovídající amidové sloučeniny obecného vzorce III. Tvorba amidů z primárních nebo sekundárních aminů nebo amoniaku a karboxylové kyseliny se provádí tak, že se karboxylové kyseliny převádějí na aktivované funkční deriváty, které se následně podrobí reakci s primárním nebo sekundárním aminem nebo amoniakem za vzniku amidu. Aktivované funkční deriváty je před reakcí s primárním nebo sekundárním aminem nebo amoniakem možno izolovat. Alternativně je karboxylovou kyselinu možno nechat reagovat s oxalylchloridem nebo thionylchloridem, bez rozpouštědla nebo v inertním rozpouštědle, jako je chloroíorm^při teplotě od asi 25 do asi 80°C, přednostně při asi 50“C, • · · ♦ · · ··» * ··· * · « « « · * « ··· za vzniku odpovídajícího chloridového funkčního derivátu kyseliny. Inertní rozpouštědlo a zbývající oxalylchlorid nebo thionylchlorid je poté možno odpařit za sníženého tlaku. Výsledný chloridový funkční derivát kyseliny se poté nechá reagovat s primárním nebo sekundárním aminem nebo amoniakem v inertním rozpouštědle, jako je methylenchlorid, za vzniku amidu. V přednostním provedení kondenzace karboxylové kyseliny obecného vzorce IV s aminem za vzniku odpovídající amidové sloučeniny obecného vzorce III se sloučenina obecného vzorce IV nechá reagovat s (benzotriazol-l-yloxy)tris(dimethylaminojfosfoniumhexafluorfosfátem za přítomnosti báze, jako triethylaminu, za vzniku benzotriazol-l-oxyesteru, který se dále in sítu nechá reagovat s aminem obecného vzorce R1R2N v inertním rozpouštědle, jako methylenchloridu, při teplotě místnosti. Získá se amidová sloučenina obecného vzorce III.
Odštěpováni chránící skupiny R16 ze sloučeniny obecného vzorce III za vzniku odpovídající karboxylové kyseliny obecného vzorce II se při reakci 5 podle schématu
I provádí za podmínek vhodných pro konkrétně použitou chránící skupinu Rlť\ Tyto podmínky zahrnují: a) zmýdelnění, pokud R16 představuje nižší alkylskupinu; b) hydrogenolýzu, pokud R16 představuje benzylskupinu; c) zpracování silnou kyselinou, jako je kyselina trifluoroctová nebo kyselina chlorovodíková, pokud R16 představuje terc.butylskupinu, nebo d) zpracování tributylstannihydridem a kyselinou octovou za přítomnosti katalytického chloridu bis(trifenylfosfin)palladnaného, pokud R1^ představuje allylskupinu.
Při reakci 6 podle schématu 1 se karboxylová kyselina obecného vzorce II převede na sloučeninu hydroxamové kyseliny obecného vzorce I tak, že se na sloučeninu vzorce
II působí l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidem a 1-hydroxybenztriazolem v polárním rozpoutědle, jako je • 9 « · · 9 * · · 9 9 · · » · V 9 « · · 9 · 9 9
9 9 9 9 · 9 9 dimethylformamid a ke vzniklé reakční směsi se po uplynutí přibližně 15 minut až 1 hodiny, přednostně asi 30 minut, přidá hydroxylamin. Tento hydroxylamin se přednostně vytváří in šitu ze své solné formy, jako je hydrochlorid hydroxylaminu, za přítomnosti báze, jako je N-methylmorfolin. Alternativně se může použít chráněného derivátu hydroxylaminu nebo jeho solné formy, v němž je hydroxylová skupina chráněna vytvořením terc.butyl-, benzyl- nebo allyletheru, za přítomnosti (benzotriazol-l-yloxy)tris(dimethylamino)fosfoniumhexafluorfosfátu a báze, jako je N-methylmorfolin'. Odštěpení chránící skupiny hydroxylaminu se provádí hydrogenolýzou benzylové chránící skupiny nebo - v případě terc.butylové chránící skupiny - působením silné kyseliny, jako je kyselina trifluoroctová. Allylovou chránící skupinu je možno odstranit působením tributylstannihydridu a kyseliny octové za přítomnosti chloridu bis(trifenylfosfin)palladnaného, jako katalyzátoru. Jako chráněného derivátu hydroxylaminu se také může použít N,O-bis(4-methoxybenzyl)hydroxylaminu, a v tomto případě se deprotekce provádí za použití směsi kyseliny methansulfonové a kyseliny trifluoroctové.
Při reakci 1 podle schématu 2 se arylsulfonylaminová sloučenina obecného vzorce VI, kde R16 představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, benzylskupinu nebo terc.butylskupinu, převede na odpovídající sloučeninu obecného vzorce VIII, kde R18 představuje 2-propenylskupinu nebo 3-butenylskupinu, reakcí sloučeniny obecného vzorce IX s reaktivním funkčním derivátem, jako halogenidem, přednostně jodidovým derivátem, 2-propen-l-olu, když R18 představuje
2- propenyl, nebo 3-buten-l-olu, když R^8 představuje
3- butenyl. Reakce se provádí za přítomnosti báze, jako uhličitanu draselného, uhličitanu česného nebo natriumhydridu. V případě, že R18 představuje 2-propenyl se jako báze přednostně použije natriumhydridu a v případě, že R18 • * · · · · ··· · ··· · * «·· * ♦ · · · · představuje 3-butenyl se přednostně použije uhličitanu česného. Reakční směs se míchá v polárním rozpouštědle, jako dimethylformamidu, při teplotě místnosti po dobu asi 2 až asi 48 hodin, přednostně asi 18 hodin.
Při reakci 2 podle schématu 2 se sloučenina obecného vzorce VIII převede na sloučeninu karboxylové kyseliny obecného vzorce IV, kde n představuje číslo 2. Sloučenina obecného vzorce VIII, kde R18 představuje 2propenylskupinu, se převede na sloučeninu obecného vzorce IV, kde n představuje číslo 2, tak, že se sloučenina obecného vzorce VIII nechá reagovat s boran-dimethylsulfidovým komplexem s následnou bezprostřední oxidací za použití oxidu chromového ve vodné kyselině octové. Oxidační štěpení termínálních olefinů na karboxylové kyseliny je možno provádět několika postupy známými v tomto oboru. Oxidační štěpení sloučenin obecného vzorce VIII, kde R18 představuje 3-butenylskupinu, za vzniku sloučeniny karboxylové kyseliny obecného vzorce IV se přednostně provádí tak, že sloučenina obecného vzorce VIII nechá reagovat s jodistanem sodným za přítomnosti katalytického množství chloridu ruthenitého ve směsi tetrachlormethanu, acetonitrilu a vody.
Sloučenina obecného vzorce IV, kde n představuje číslo 2, se dále nechá reagovat za vzniku sloučeniny hydroxamové kyseliny obecného vzorce I, kde n představuje číslo 2, způsobem znázorněným v reakcích 4, 5 a 6 schématu 1.
Alternativní způsob syntézy sloučeniny hydroxamové kyseliny obecného vzorce I, kde n představuje číslo 1 a R3 a R4 oba představují atomy vodíku, je znázorněna v reakci 1' schématu 3. Počáteční reakce iminooctové kyseliny nebo její soli s kovem nebo amoniakem obecného vzorce X s funkčním
derivátem sloučeniny arylsulfonové kyseliny, jako arylsulfonylchloridem, se provádí při teplotě místnosti za přítomnosti vhodné báze, jako triethylaminu, v polárním rozpouštědle, jako tetrahydrofuranu, dioxanu, vody nebo acetonitrilu, přednostně směsi dioxanu a vody. Získá se odpovídající sloučenina dikarboxylové kyseliny obecného vzorce XI.
Při reakci 2 podle schématu 3 se sloučenina dikarboxylové kyseliny obecného vzorce XI dehydratuje za vzniku cyklického anhydridu sloučeniny obecného vzorce XII.
Přípravu cyklických anhydridu dehydratací dikarboxylových kyselin je možno provádat různými postupy. Dehydratace sloučeniny dikarboxylové kyseliny obecného vzorce XI za vzniku cyklického anhydridu sloučeniny obecného vzorce XII se přednostně provádí tak, že se sloučenina obecného vzorce XI nechá reagovat s přebytkem acetanhydridu při teplotě od asi 25 do asi 80°c, přednostně při asi 60°C. Přebytek acetanhydridu a kyseliny octové, vedlejšího produktu reakce, se odstraní odpařením za sníženého tlaku. Získá se cyklický anhydrid sloučeniny obecného vzorce XII.
Při reakci 3 podle schématu 3 se cyklický anhydrid sloučeniny obecného vzorce XII nechá při teplotě místnosti reagovat s aminem obecného vzorce NR^-R2 nebo jeho solí, jako hydrochloridem, za přítomnosti báze, jako triethylaminu, za vzniku karboxylové kyseliny obecného vzorce II, kde n představuje číslo 1 a R3 a R4 představují oba atomy vodíku. Jako rozpouštědla vhodná pro tuto reakci přicházejí v úvahu rozpouštědla, která nebudou reagovat s výchozími látkami, jako je chloroform, methylenchlorid a dimethylformamid, přednostně methylenchlorid.
Sloučenina obecného vzorce II se dále nechá reagovat způsobem popsaným výše pro reakci 6 ze schématu 1 za vzniku sloučeniny hydroxamové kyseliny obecného vzorce I, kde n představuje číslo 1 a R3 a R4 představují oba atomy vodíku.
Při reakci 1 podle schématu 4 se sloučenina karboxylové kyseliny obecného vzorce IV, kde n představuje číslo 2, převede na odpovídající sloučeninu obecného vzorce V, kde R19 představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo terc.butylskupinu, tak, že se sloučenina obecného vzorce IV nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce (r19o)2chn(ch3)2
Q kde představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo terc.butylskupinu, v inertním rozpouštědle, jako toluenu, při teplotě od asi 60 do asi 100°C, přednostně při asi 100°C, po dobu asi 1 až asi 3, přednostně 2, hodin. Při reakci 2 podle schématu 4 se arylsulfonylaminová sloučenina obecného vzorce VI, kde n představuje číslo 1, 3, 4, 5 nebo 6 a R představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, benzylskupinu, allylskupinu nebo terc.butylskupinu, převede na odpovídající sloučeninu obecného vzorce XIII, kde R19 představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo terc.butylskupinu, tak, že se sloučenina obecného vzorce VI nechá reagovat s reaktivním derivátem alkoholu obecného vzorce 11
Riy-O-C-(CH2)n-0H jako chloridovým, bromidovým nebo jodidovým derivátem, přednostně bromidovým derivátem, kde chránící skupina R19 představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo terc.butylskupinu. Tato reakce se provádí za přítomnosti báze, jako uhličitanu draselného nebo natriumhydridu, přednostně natriumhydridu, v polárním rozpouštědle, jako • · * · ·> '· · ·«· 9 999 9
9 9 9 9 9 9 9 9 dimethylformamidu. Reakční směs se míchá při teplotě /
_místnosti po dobu asi 60 minut až asi 48 hodin,*přednostně asi 18 hodin. Chrániči skupina R^·® ve sloučeninách obecného vzorce IV a VI se volí tak, aby ji bylo možno selektivně odstranit za přítomnosti chránící skupiny R19, aniž by došlo také k odštěpení alkylskupiny s 1 až-6 atomy uhlíku nebo terc.butylskupiny ve významu skupiny R19. Proto nemůže být skupina R19 shodná se skupinou R16. Odštěpování chránící
«. skupiny R ze sloučeniny obecného vzorce XIII 2a vzniku odpovídající karboxylové kyseliny obecného vzorce XIV, kde’ * n představuje číslo 1 až 6, se při reakci 3 podle schématu 4 provádí za podmínek vhodných pro konkrétně použitou skupinu R16, které nebudou mít vliv na alkylskupinu s l až 6 atomy uhlíku nebo terč.butylskupinu ve významu R19. Tyto podmínky zahrnují: a) zmýdelnění, pokud R16 představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a R19 představuje terč.butylskupinu; b) hydrogenolýzu, pokud R16 představuje benzylskupinu a R19 představuje terč.butylskupinu nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; c) zpracování silnou kyselinou, jako je kyselina trifluoroctové nebo kyselina * chlorovodíková, pokud R3^ představuje teřc.butylskupinu a R19 představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo d) zpracování tributylstannihydridem a kyselinou octovou za přítomnosti katalytického chloridu bis(trifenylfosfin)palladnaného, pokud R16 představuje allylskupinu a R19 představuje alkylskupinu s l až 6 atomy uhlíku nebo ií terč.butylskupinu.
- .j ..... . ' · · ·
Při reakci 4 podle schématu 4 se karboxylová kyse* lina obecného vzorce XIV převede na sloučeninu hydroxamové kyseliny obecného vzorce XV, kde n představuje číslo 1 až 6, tak, že se na sloučeninu vzorce XIV působí l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidem a 1-hydroxybenztriazolem v polárním rozpoutědle, jako je dimethylformamid a ke vzniklé reakční směsi se po uplynutí přibližně 15 minut až * a « V ·« · *
asi 1 hodiny, přednostně asi 30 minut, přidá hydroxylamin. Tento hydroxylamin se přednostně vytváří in šitu ze své solné formy, jako je hydrochlorid hydroxylaminu, za přítomnosti báze, jako je N-methylmorfolin. Alternativně se muže použít chráněného derivátu hydroxylaminu nebo jeho solné formy, v němž je hydroxylová skupina chráněna vytvořením terc.butyl-, benzyl- nebo allyletheru, za přítomnosti (benzotriazol-l-yloxy)tris(dimethylamino)fosfoniumhexafluorfosfátu a báze, jako je N-methylmorfolin. Odštěpení chránící skupiny hydroxylaminu se provádí hydrogenolýzou benzylové chránící skupiny nebo - v případě terč.butylové chránící skupiny - působením silné kyseliny, jako je kyselina trifluoroctová. Allylovou chránící skupinu je možno odstranit působením tributylstannihydridu a kyseliny octové za přítomnosti chloridu bis(trifenylfosfin)palladnaného, jako katalyzátoru. Pokud R19 představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, může se jako chráněného derivátu hydroxylaminu také použít N,O-bis(4-methoxybenzyl)hydroxylaminu, a v tomto případě se deprotekce provádí za použití směsi kyseliny methansulfonové a kyseliny trifluoroctové.
Při reakci 5 podle schématu 4 se amidová sloučenina obecného vzorce XV, je-li to žádoucí, převede na odpovídající sloučeninu karboxylové kyseliny obecného vzorce XVI (a) zmýdelněním, když R19 představuje nižší alkylskupinu, nebo (b) působením silné kyseliny, jako trifluoroctové kyseliny nebo kyseliny chlorovodíkové, když R19 představuje terč.butylskupinu.
Farmaceuticky vhodné soli kyselých sloučenin podle vynálezu jsou soli utvořené s bázemi, tj. soli s kationty, jako jsou kationty alkalických kovů a kovů alkalických zemin, jako je sodík, lithium, draslík, vápník, hořčík, dále «*·β * · · a » · ·· < * φ » · · · ·«· · ··♦ * * ···· φ» · · · · též soli amonia, jako amoniové, trimethylamoniové, diethylamoniové a tris(hydroxymethyl)methylamoniové soli.
Pokud je součástí struktury sloučenin podle vynálezu také bazická skupina, jako například pyridylskupina, jsou také možné adiční soli s kyselinami, jako s minerálními kyselinami, organickými karboxylovými kyselinami a organickými sulfonovými kyselinami, například s kyselinou chlorovodíkovou, methansulfonovou a maleinovou.
Schopnost sloučenin obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky vhodných solí (tyto látky jsou v tomto popisu souhrnně označovány názvem sloučeniny podle vynálezu) inhibovat matriční metalloproteinasy nebo produkci faktoru nekrosy nádorů (TNF), a tedy účinnost sloučenin podle vynálezu při léčbě chorob, které jsou charakteristické uplatňováním matriční metalloproteinasy nebo produkcí faktoru nekrosy nádorů, je demonstrována v následujících in vitro zkušebních postupech.
Biologické zkoušky
Inhibice lidské kolagenasy (MMP-1)
Lidská rekombinantní kolagenasa se aktivuje trypsinem při poměru 10 mg trypsinu na 100 mg kolagenasy. Trypsin a kolagenasa se inkubují při teplotě místnosti po dobu 10 minut a potom se k inkubační směsi přidá pětinásobný nadbytek (50 μg/10 μg trypsinu) sojového inhibitoru trypsinu.
Za použití dimethylsulfoxidu se vyrobí zásobní roztoky inhibitorů o lOmM koncentraci a potom se provede jejich ředění podle následujícího schématu:
• «9 *
9 · · · « « 9 9
9 9« • 9 « 9 9
9 9 9 · lOmM -> 120μΜ -> 12μΜ -> 1,2μΜ -> Ο,12μΜ
Vždy 25μ1 roztoku ο každé koncentraci se potom přidá (3 replikace) do příslušných jamek 96-jamkové misky microfluor. Konečná koncentrace inhibitoru po přidání enzymu a substrátu je snížena v poměru 1 : 4. V jamkách Dl až D6 jsou umístněy pozitivní kontrolní vzorky (enzym, ale žádný inhibitor) a v jamkách D7 až D12 jsou umístěny slepé pokusy (žádný enzym, žádný inhibitor).
Kolagenasa se zředí na koncentraci 400 ng/ml a do příslušných jamek misky microfluor se přidá vždy 25 μΐ zředěného přípravku. Konečná koncentrace kolagenasy při této zkoušce je 100 ng/ml.
Substrát {DNP-Pro-Cha-Gly-Cys (Me) -His-Ala-Lys (NMA)NH2) se vyrobí jako 5mM zásobní roztok dimethylsulfoxidu a potom zředí zkouškovým pufrem na 20μΜ koncentraci. Zkouška se zahájí přídavkem 50 μΐ substrátu do jamky misky microfluor, čímž se dosáhne 10μΜ koncové koncentrace.
V čase 0 a potom ve 20-minutových intervalech se odečítají hodnoty fluorescence (excitace 360 nm a emise 460 nm). Zkouška se provádí při teplotě místnosti, přičemž její obvyklé trvání je 3 hodiny.
Jak pro slepé pokusy, tak pro pokusy zahrnující vzorky s kolagenasou se potom vynese do grafu závislost fluorescence na čase (data z třech replikací se zprůměrují). Pro stanoveni hodnot IC^q se zvolí časový bod, který poskytuje dobrý signál (slepý pokus) a který se nalézá v lineární části křivky (obvykle okolo asi 120 minut). Hodnoty v čase o se používá v případě všech koncentrací všech sloučenin jako referenční hodnoty, která se odečítá od dat v čase 120 minut. Data se vynášejí do grafu jako koncentrace • · ’ ·* * ·· · · * ·· • · · · · · « φφφ « φφφ φ · ·»· φφ φ φφφ inhibitoru proti procentickému potlačení (podíl fluorescence s inhibitorem a fluorescence samotné kolagenasy vynásobený číslem 100). Hodnoty IC50 se určí z koncentrace inhibitoru, která poskytuje signál představující 50% potlačení.
Pokud jsou uvedené hodnoty IC5Q nižší než 0,03μΜ, potom se inhibitory zkoušejí v koncentracích 0,3μΜ, 0,03μΜ, 0,003μΜ a 0,0003μΜ.
Inhibice želatinasy (MMP-2)
Inhibice aktivity želatinasy se provádí za použití substrátu Dnp-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys(NMA)-NH2 (ΙΟμΜ) za stejných podmínek, jaké jsou popsány výše v souvislosti se zkouškou inhibice lidské kolagenasy (MMP-1).
Želatinasa (72 kD) se aktivuje lmM ΑΡΜΑ (p-aminofenylmerkuriacetát) 15 hodin při 4’C a potom se zředí na koncovou zkouškovou koncentraci 100 mg/ml. Inhibitory se zředí stejným způsobem jako při zkoušce inhibice lidské kolagenasy (MMP-1), takže se dosáhne koncových zkouškových koncentrací 30μΜ, 3μΜ, 0,3μΜ a 0,03μΜ. Každá koncentrace se zkouší se třemi replikacemi. Fluorescence (excitace 360 nm, emise 460 nm) se odečítá v čase 0 a potom ve 20-minutových intervalechh po dobu 4 hodin.
Hodnoty IC5q se stanoví tak, jako při zkoušce inhibice lidské kolagenasy (MMP-1). Pokud se uvádí koncentrace IC5Q nižší než 0,03μΜ, zkoušejí se inhibitory při konečné koncentraci 0,3μΜ, 0,03μΜ, 0,003μΜ a 0,0003μΜ.
Inhibice aktivity stromelysinu (MMP-3) • · • · · v · · «
Zkouška inhibice aktivity stromelysinu představuje modifikovanou spektrofotometrickou zkoušku, kterou popsali Weingarten a Feder (Weingarten H. a Feder J., Spectrophotometric Assay for Vertebrate Collagenase, Anal. Biochem., 147, 437 až 440 (1985)). Hydrolýza thiopeptolidového substrátu [Ac-Pro-Leu-Gly-SCH[CH2CH(CH3)2]COLeu-Gly-OC2H5] poskytuje merkaptanový fragment, který lze monitorovat za přítomnosti Ellmanova činidla.
Lidský rekombinantní prostromelysin se aktivuje trypsinem při poměru 1 μΐ trypsinového zásobního roztoku o koncentraci 10 mg/ml na 26 μg stromelysinu. Trypsin a stromelysin se inkubují při teplotě 37‘C po dobu 15 minut a potom se na inkubační směs působí po dobu 10 minut při 37°C 10 μΐ sojového inhibitoru trypsinu o koncentraci 10 mg/ml, za účelem eliminace trypsinové aktivity.
Zkoušky se provádějí v celkovém objemu zkouškového pufru (200mM chlorid sodný, 50mM MES a lOmM chlorid vápenatý, pH 6,o) 250μ1 v 96-jamkových mikrotitrových miskách. Aktivovaný stromelysin se zředí zkouškovým pufrem na koncentraci 25 ug/ml. Ellmanovo činidlo (3-karboxy-4-nitrofenyldisulfid) se vyrobí jako 1M zásobní roztok v dimethylformamidu a potom zředí na 5mM koncentraci zkouškovým pufrem. Do každé jamky se takto získaný zředěný roztok přidá v množství 50 μΐ, takže koncová koncentrace je lmM.
Za použití dimethylsulfoxidu se vyrobí zásobní roztoky inhibitorů o 10mM koncentraci a potom se provede jejich sériové ředění zkouškovým pufrem tak, aby se při přídavku 50 μΐ příslušného zředěného roztoku do vhodné jamky dosáhlo konečné koncentrace 3μΜ, 0,3μΜ, 0,003μΜ a 0,0003μΜ. Při všech podmínkách se zkoušky provádějí vždy se třemi replikacemi.
Dimethylsulfoxidový zásobní roztok peptidového substrátu o koncentraci 300mM se zkouškovým pufrem zředí na 15mM koncentraci. Zkouška se zahájí přídavkem 50 μΐ takto získaného zředěného roztoku do každé jamky (dosažená koncová koncentrace substrátu je tedy 3mM). Jamky se slepými pokusy obsahují peptidový substrát a Ellmanovo činidlo bez enzymu. Tvorba produktu se monitoruje při 405 nm za použití zařízení Molecular Devices UVmax Plate Reader.
Hodnoty IC5Q se stanoví stejným způsobem jako při' zkoušce inhibice kolagenasy.
Inhibice MMP-13
Lidský rekombinantní MMP-13 se aktivuje 2mM ΑΡΜΑ (p-aminofenylmerkuriacetát) po dobu 1,5 hodiny při 3 7“C a potom se zředí zkouškovým pufrem (50mM Tris, pH 7,5, 200mM chlorid sodný, 5mM chlorid vápenatý, 20μΜ chlorid zinečnatý, 0,02% povrchově aktivní látka Brij) na koncentraci 400 mg/ml. Do každé jamky v 96-jamkové misce microfluor se přidá 25 μΐ zředěného enzymu. V jamce se enzym při zkoušce ještě zředí v poměru 1 : 4 přídavkem inhibitoru a substrátu, takže jeho konečná koncentrace při zkoušce je 100 mg/ml.
Vyrobí se dimethylsulfoxidové zásobní roztoky inhibitorů o koncentraci lOmM, které se pak zředí zkouškovým pufrem za použití systému ředění inhibitoru, který je uveden ve zkoušce inhibice lidské kolagenasy (MMP-1). Do jamek misky microfluor se přidá vždy 25 μΐ roztoku o každé koncentraci (3 replikace). Konečná koncentrace při zkoušce je 30μΜ, 3μΜ, 0,3μΜ a 0,03μΜ.
Substrát (Dnp-Pro-Cha-Gly-Cys (Me)-His-Ala-Lys (NMA) NH2) se zpracuje tak, jako při zkoušce inhibice lidské kolagenasy (MMP-1) a do každé jamky se přidá vždy 50 μΐ vznik39 • · · ♦ · · V «*« « «··« t · · · · · · · lého roztoku, čímž se dosáhne koncové zkouškové koncentrace ΙΟμΜ. Fluorescence (excitace 360 nm, emise 450 nm) se odečítá v čase 0 a potom každých 5 minut po dobu 1 hodiny.
Pozitivní kontrolní vzorky obsahují enzym a substrát bez inhibitoru, zatímco slepé vzorky obsahují samotný substrát.
Hodnoty IC50 se stanoví stejným způsobem jako při zkoušce inhibice lidské kolagenasy (MMP-1). Pokud jsou uvedené hodnoty IC5Q nižší než 0,03μΜ, potom se inhibitory zkoušejí v konečných koncentracích 0,3μΜ, 0,03μΜ, 0,003μΜ a 0,0003μΜ.
Inhibice produkce TNF
Schopnost sloučenin podle vynálezu a jejich farmaceuticky vhodných solí inhibovat produkci TNF, a tedy jejich použitelnost pro léčbu chorob, při nichž dochází k produkci TNF, je demonstrována následující zkouškou in vitro.
Z anti-koagulované lidské krve se izolují lidské jednojaderné buňky za použití jednostupňového separačního postupu Ficoll-hypaque. Jednojaderné buňky se třikrát promyjí v Hanksově vyváženém solném roztoku (HBSS) s dvojmocnými kationty a resuspendují na hustotu 2 x 106/ml v HBSS s obsahem 1 % BSA. Diferenciální počty stanovené za použití analyzátoru Abbott Cell Dyn 3500 ukazují, že v těchto přípravcích monocyty tvoří 17 až 24 % celkového počtu buněk.
Do 96-jamkových misek s plochým dnem (Costar) se umístí vždy 180 μΐ vzniklé suspenze buněk. Přídavkem zkoušené sloučeniny a LPS (koncová koncentrace 100 ng/ml) se objem v každé jamce upraví na hodnotu 200 μΐ. zkoušky se za všech podmínek provádějí se třemi replikacemi. Po čtyřhodi- 40 φ φφφ φ φ φφφφ · nové inkubaci při 37’C v inkubátoru se zvlhčenou atmosférou, obsahující oxid uhličitý se misky vyjmou a provede se centrifugace (10 minut při asi 250 x g). Supernatanty se oddělí a analyzují na TNF-α za použití soupravy R&D ELISA.
Pro podávání člověku za účelem inhibice matričních metalloproteinas nebo produkce faktoru nekrosy nádorů (TNF) se může použít různých konvenčních cest, jako například orálního, parenterálního a topického podávání. Obvykle se bude účinná sloučenina podávat orálně nebo parenterálně v ’ dávce v rozmezí od asi 0,1 do asi 25 mg/kg tělesné hmotnosti léčebného subjektu za den, přičemž přednostní denní dávka bude ležet přibližně v rozmezí od 0,3 do 5 mg/kg. V závislosti na stavu léčeného subjektu bude nutně docházet k určitým variacím dávkování. Vhodnou dávku pro individuálního pacienta stanoví v každém případě ošetřující lékař.
Sloučeniny podle vynálezu je možno podávat v podobě široké palety různých dávkovačích forem, v nichž budou terapeuticky účinné sloučeniny podle vynálezu přítomny v koncentraci v rozmezí od asi 5,0 do asi 70 % hmotnostních.
Pro orální podávání je možno použít tablet obsahujících různé excipienty, jako je mikrokrystalická celulosa, citrát sodný, uhličitan vápenatý, dikalciumfosfát a glycin spolu s různými bubřidly, jako je škrob (přednostně kukuřičný, bramborový nebo tapiokový škrob), kyselina alginová a určité komplexní křemičitany a také granulačními pojivý, jako je polyvinylpyrrolidon, sacharosa, želatina a klovatina. Často jsou pro tabletování také velmi užitečná lubrikační činidla, jako je stearan hořečnatý, laurylsulfát sodný a mastek. Pevných směsí podobného typu je také možno použít jako náplně pro želatinové kapsle; jako přednostní látky je v této souvislosti možno uvést také laktosu a vysokomolekulární polyethylenglykoly. Když se má pro orál41 ··»« » A · » · * · » · · · · · · AAA · ·*· · · ··* ·· · «·* ní podávání použít vodných suspenzí a/nebo elixírů, mísí se účinná přídada s různými sladidly nebo ochucovadly, pigmenty nebo barvivý a je-li to zapotřebí, emulgátory a/nebo suspenzními činidly, jakož i s takovými ředidly, jako je voda, ethanol, propylenglykol, glycerol a jejich různé směsi.
Pro parenterální podávání (intramuskulární, intraperitoneální, subkutánní a intravenosní podávání) se obvykle používá sterilních injekčních roztoků účinných přísad. Při tom se může použít roztoků terapeuticky účinné sloučeniny podle vynálezu bud v sezamovém nebo arašídovém oleji nebo také ve vodném propylenglykolu. Hodnota pH vodných roztoků by měla být, pokud je to zapotřebí, vhodným způsobem nastavena a pufrována, přednostně na hodnotu vyšší než je 8 a kapalné ředidlo by mělo být nejprve isotonízováno,
Takové vodné roztoky se hodí pro podávání ve formě intravenosních injekcí. Olejové roztoky se hodí pro intraartikulární, intramuskulární a subkutánní injekční podávání. Všechny tyto roztoky se vyrábějí za sterilních podmínek v souladu se standardními farmaceutickými technologiemi, které jsou odborníkům v tomto oboru dobře známé.
Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.
Příklady provední vynálezu
Příklad 1
2-(R)-N-Hydroxy-2-[(methoxybenzensulfonyl)-(2-morfolin-4yl-2-oxoethyl)amino]-3-methylbutyramid ♦>·· · * · « * ·« * • · · · · · · * · · · ·«· · * v · « « ·· · * · ·
K roztoku hydrochloridu benzylesteru D-valinu (2,4 g, 10 mmol) a triethylaminu (2,5 g, 3,5 ml, 25 mmol) ve vodě (50 ml) a 1,4-dioxanu (50 ml) se přidá 4-methoxybenzensulfonylchlorid (2,3 g, 11 mmol). Reakční směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti, načež se z ní za sníženého tlaku odpaří většina rozpouštědla. Výsledná směs se zředí ěthylacetátem a promyje postupně zředěným roztokem kyseliny chlorovodíkové, vodou a vodným roztokem chloridu sodného. Organický roztok se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje. Získá se benzylester N-(4-methoxybenzensulfonyl)-D-valinu ve formě bílé pevné látky (3,6 g, 97 %) o teplotě tání 92 až 94’C.
Benzylester N-(4-methoxybenzensulfonyl)-D-valinu (1,50 g, 4,0 mmol) se přidá k suspenzi natriumhydridu (0,1 g, 4,2 mmol) v suchém dimethylformamidu (20 ml). Ke vzniklé směsi se po 30 minutách přidá terc.butylbromacetát (0,8 ml, 4,2 mmol). Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti a poté rozloží přídavkem nasyceného roztoku chloridu amonného (3 ml). Z výsledné směsi se za sníženého tlaku odstraní dimethylformamid. Zbytek se vyjme do ethylacetátu. Ethylacetátový roztok se promyje vodou a vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a odpaří se z něj ethylacetát. Z olejovitého zbytku se mžikovou chromátografií na silikagelu za použití 15% ethylacetátu v hexanu, jako elučního činidla, izoluje benzylester 2-(R)-2[ terč. butoxykarbonylmethyl- (4-methoxybenzensulfonyl) amino]3-methylmáselné kyseliny ve formě čirého oleje (1,92 g, 98 %)·
K chladnému (0°C) roztoku benzylesteru 2-(R)-2[ terč. butoxykarbonylmethyl-(4-methoxybenzensulfonyl) amino ] 3-methylmáselné kyseliny (1,92 g, 3,9 mmol) v methylenchloridu (28 ml) se přidá trifluoroctové kyselina (7 ml). Vzniklý roztok se nechá zahřát na teplotu místnosti, přes noc míchá, načež se z něj za sníženého tlaku odstraní methylenchlorid a trifluoroctová kyselina. Získá se benzylester 2-(R)-2-[karboxymethyl-(4-methoxybenzensulfonyl)amino)]-3-methylmáselné kyseliny ve formě čirého oleje (1,70 g, 100 %).
K roztoku benzylesteru 2-(R)-2-[karboxymethyl-(4methoxybenzensulfony1)amino)]-3-methylmáselné kyseliny (573 mg, 1,32 mmol) v methylenchloridu (12 ml) se přidá postupně triethylamin (0,46 ml, 3,28 mmol), morfolin (0,127 ml, 1,46 mmol) a (benzotriazol-l-yloxy)tris(dimethylamino)fosfoniumhexafluorfosfát (646 mg, 1,46 mmol). Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti a poté zředí ethylacetátem. Vzniklý roztok se promyje 0,5N roztokem kyseliny chlorovodíkové a roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití 40% ethylacetátu v hexanu. Získá se benzylester 2-(R)-2-[(4-methoxybenzensulfonyl)(2-morfolin-4-yloxoethyl)amino]-3-methylmáselné kyseliny ve formě čirého oleje (590 mg, 89 %).
K roztoku benzylesteru 2-(R)-2-[(4-methoxybenzensulfonyl)(2-morfolin-4-yloxoethyl)amino]-3-methylmáselné kyseliny (590 mg, 1,17 mmol) v ethanolu (50 ml) se přidá 10% palladium na aktivním uhlí (200 mg). Reakční směs se 2 hodiny třepe v Parrové třepaném zařízení za tlaku vodíku 0,3 MPa, načež se z ní filtrací přes nylonový filtr (o velikosti póru 0,45 μη) odstraní katalyzátor a z filtrátu se odpaří rozpouštědlo. Získá se 2-(R)-2-[(4-methoxybenzensulfonyl)-(2-morfolin-4-yl-2-oxoethyl)aminoj-3-methylmáselná kyselina ve formě bílé pěny (485 mg, 100 %).
K roztoku 2-(R)-2-[(4-methoxybenzensulfonyl)-(2morfolin-4-yl-2-oxoethyl)amino)-3-methylmáselné kyseliny (485 mg, 1,17 mmol) v methylenchloridu (12 ml) se přidá • « · postupně triethylamin (0,52 ml, 3,71 mmol), hydrochlorid o-benzylhydroxylaminu (205 mg, 1,28 mmol) a (benzotriazoll-yloxy)tris(dimethylamino)fosfoniumhexafluorfosfát (570 mg, 1,29 mmol). Reakční směs se přes noc míchá při teplotě místnosti a poté zředí ethylacetátem. Ethylacetátový roztok se promyje postupně 0,5N roztokem kyseliny chlorovodíkové, vodou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití 20% hexanu v ethylacetátu, jako elučního činidla. Získá se 2-(R)-N-benzyloxy-2-[(4-methoxybenzensulfonyl )-(2-morfolin-4-yl-2-oxoethyl)amino]-3methylbutyramid ve formě bílé pěny (510 mg, 84 %).
K roztoku 2-(R)-N-benzyloxy-2-[(4-methoxybenzensulfonyl)-(2-morfolin-4-yl-2-oxoethyl)amino]-3-methylbutyramidu (510 mg, 0,98 mmol) v methanolu (50 ml) se přidá 5% palladium na aktivním uhlí (120 mg). Reakční směs se 2 hodiny třepe v Parrově třepaném zařízení za tlaku vodíku 0,2 MPa, načež se z ní filtrací přes nylonový filtr (o velikosti póru 0,45 μη) odstraní katalyzátor a z filtrátu se odpaří rozpouštědlo. Získá se 2-(R)-N-hydroxy-2-[(methoxybenzensulfonyl)-(2-morfolin-4-yl-2-oxoethyl)amino]-3-methylbutyramid ve formě bílé pevné látky (418 mg, 99 %).
Příklad 2
2-(R)-N-Hydroxy-2-[(4-methoxybenzensulfonyl)-(3-morfolin-4yl-3-oxopropyl)amino]-3-methylbutyramid
K roztoku benzylesteru N-(4-methoxybenzensulfonylD-valinu (2,2 g, 5,83 mmol) v suchém dimethylformamidu (40 ml) se přidá uhličitan česný (2,3 g, 7,1 mmol) a l-jod-3buten (1,3 g, 7,1 mmol). Reakční směs se míchá přes noc při teplotě mítnosti a poté nalije do vody. Vodná směs se extrahuje dvakrát etherem. Spojené etherové extrakty se promyjí vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují za sníženého tlaku. Zbytek se vyjme do 20% ethylacetátu v hexanu. Ze směsi vykrystaluje výchozí benzylester N-(4-methoxybenzensulfonyl)-D-valinu, (1,5 g) který se oddělí filtrací. Filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku a zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití 20% ethylacetátu v hexanu, jako elučního činidla. Získá se benzylester 2-(R)-2-[but-3-enyl-(4-methoxybenzensulfonyl )amino]-3-methylmáselné kyseliny ve formě čirého oleje (404 mg, 16 %).
Ke směsi benzylesteru 2-(R)-2-[but-3-enyl-(4methoxybenzensulfonyl)amino]-3-methylmáselné kyseliny (780 mg, 1,81 mmol) a hydrátu chloridu ruthenitého (10 mg, 0,048 mmol) v acetonitrilu (6 ml), tetrachlormethanu (6 ml) a vody (8 ml) se přidá jodistan sodný (1,7 g, 7,9 mmol). Reakční směs se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti a zředí methylenchloridem. Methylenchloridová směs se přefiltruje přes infusoriovou hlinku. Organická vrstva se oddělí, promyje zředěným roztokem kyseliny chlorovodíkové a vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje. Získá se benzylester 2-(R)-2-[2-karboxyethyl-(4-methoxybenzensulfonyl)amino]-3-methylmáselné kyseliny ve formě oleje (710 mg, 87 %).
Alternativně se intermediární benzylester 2-(R)2-[2-karboxyethyl-(4-methoxybenzensulfonyl)amino]-3-methylmáselné kyseliny ve vyšším výtěžku následujícím postupem:
Benzylester N-(4-methoxybenzensulfonyl)-D-valinu (18,8 g, 49,8 mmol) se přidá k suspenzi natriumhydridu (1,3 g, 54 mmol) v suchém dimethylformamidu (200 ml). Po 1,5 hodiny se ke vzniklé směsi přidá roztok allylbromidu (4,7 ml, 54 mmol). Výsledná směs se míchá přes noc při teplotě místnosti a poté rozloží přídavkem nasyceného roztoku chloridu amonného. Dimethylformamid se odstraní za sníženého tlaku. Zbytek se vyjme do etheru a etherový roztok se promyje vodou a vodným chloridem sodným, vysuší síranem horečnatým a odpaří se z něj ether. Z olejovitého zbytku se mžikovou chromatografií za použití 10% ethylacetátu v hexanu a poté 20% ethylacetátu v hexanu, jako elučního činidla, izoluje benzylester 2-(R)-2-[(4-methoxybenzensulfonyl)prop-2-enylamino)-3-methylmáselné kyseliny (18,1 g, 87 %) ve formě oleje.
K 1M roztoku boran/disulfidového komplexu v methylenchloridu (1,45 ml, 2,9 mmol) se přidá roztok benzylesteru 2-(R)-2-[(4-methoxybenzensulfonyl)prop-2-enylamino)3-methylmáselné kyseliny (3,6 g, 8,6 mmol) v methylenchloridu (8 ml). Výsledný roztok se míchá 4 hodiny při teplotě místnosti, načež se k němu přidá další 1M roztok boran/disulf idového komplexu v methylenchloridu (2,0 ml, 4,0 mmol). Reakční směs se přes noc míchá při teplotě místnosti, načež se přikape k mechanicky míchanému roztoku oxidu chromového (5,1 g, 51,6 mmol) v kyselině octové (31 ml) a vodě (3,5 ml), přičemž se vnitřní teplota udržuje mezi -5 a 10°C. Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti a zředí vodou. Vodná smés se extrahuje methylenchloridem. Extrakt se promyje vodným chloridem sodným, vysuší síranem horečnatým a zkoncentruje. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití nejprve chloroformu a poté 2% methanolu v chloroformu, jako slučního činidla. Získá se benzylester 2-(R)-2[2-karboxyethyl-(4-methoxybenzensulfonyl)amino]-3-methylmáselné kyseliny ve formě oleje (2,42 g, 63 %).
K roztoku benzylesteru 2-(R)-2-[2-karboxyethyl(4-methoxybenzensulfonyl)amino]-3-methylmáselné kyseliny (710 mg, 1,58 mmol) v methylenchloridu (15 ml) se postupně přidá triethylamin (0,47 ml, 3,35 mmol), morfolin (0,15 ml, • · · · » • · ·· · • · φ φ « · • · · · « * Φ · φ φφφ · • · · · φφ« · · • · · ·
1,72 mmol) a (benzotriazol-l-yloxy)tris(dimethylamino)fosfoniumhexafluorfosfát (769 mg, 1,74 mmol). Reakční směs se přes noc míchá při teplotě místnosti a poté zředí methylenchloridem. Methylenchloridový roztok se promyje postupně 0,5N roztokem kyseliny chlorovodíkové a roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje za sníženého tlaku. Pevný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití 20% hexanu v ethylacetátu, jako elučního činidla. Získá se benzylester 2-(R)-2-[(4-methoxybenzensulfonyl)-(3-morfolin-4-yl-3-oxopropyl)amino ]-3methylmáselné kyseliny ve formě čirého oleje (725 mg, 88 %),
K roztoku benzylesteru 2-(R)-2-[(4-methoxybenzensulfonyl)-(3-morfolin-4-yl-3-oxopropyl)amino]-3-methylmáselné kyseliny (725 mg, 1,40 mmol) v ethanolu (35 ml) se přidá 10% palladium na aktivním uhlí (50 mg). Reakční směs se 3 hodiny třepe v Parrově třepaném zařízení za tlaku vodíku 0,3 MPa, načež se z ní filtrací přes nylonový filtr (o velikosti póru 0,45 μιη) odstraní katalyzátor a z filtrátu se odpaří rozpouštědlo. Získá se 2—(R)—2—[(4-methoxybenzensulfonyl)-(3-morfolin-4-yl-3-oxopropyl )amino]-3-methylmáselná kyselina ve formě bílé pevné látky (540 mg, 90 %).
K roztoku 2-(R)-2-[(4-methoxybenzensulfonyl)-(3morfolin-4-yl-3-oxopropyl)amino]-3-methylmáselné kyseliny (540 mg, 1,26 mmol) a hydrátu 1-hydroxybenztriazolu (205 mg, 1,33 mmol) v suchém dimethylformamidu (12 ml) se přidá hydrochlorid 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (289 mg, 1,51 mmol). Výsledná směs se 30 minut míchá a přidá se k ní hydrochlorid hydroxylaminu (350 mg, 5,04 mmol) a poté triethylamin (1,0 ml, 7,17 mmol). Reakční směs se přes noc míchá při teplotě místnosti a poté zředí ethylacetátem. Ethylacetátový roztok se postupme promyje vodou, 0,5N roztokem kyseliny chlorovodíkové a vodným chloridem sodným, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje za
9 99 · «9 · 9 ·
9 9 9 9 sníženého tlaku. Zbytek ve formě bílé pěny se rozpustí v toluenu, toluenový roztok se přefiltruje a filtrát se zkoncentruje. Zbytek se trituruje s etherem. Získá se 2-(R)-N-hydroxy-2-[(4-methoxybenzensulfonyl)(3-morfolin4-yl-3-oxopropyl)amino]-3-methylbutyramid ve formě pevné látky (200 mg, 36 %).
1H NMR (CDC13): δ 9,35 (brs, 1H), 7,73 (d, J = 8,9 Hz, 2H) , 6,95 (d, J = 8,9 Hz, 2H) , 3,86 (ε, 3H), 3,83 - 3,73 (m, 1H), 3,70 - 3,52 (m, 7H), 3,46 - 3,43 (m, 2H), 3,41 - 3,29 (m, 1H), 2,92 - 2,69 (m, 2H) , 2,30 - 2,17 (m, 1H), 0,84 (d, J =
6,5 Hz, 3H), 0,41 (d, J = 6,5 Hz, 3H); MS (korpuskulární paprsek): m/z 444 (M+H), 428, 383, 329; HRMS pro C19H30N3O7S (M+H): vypočteno: 444,1804, nalezeno: 464,1818
Způsobem popsaným v příkladu 2 se za použití benzylesteru 2-(R) — 2 — £2-karboxyethyl-(4-methoxybenzensulfonyl)amino]-3-methylmáselné kyseliny, jako výchozí látky, která se kopuluje s uvedeným aminem, vyrobí sloučeniny uvedené v nadpisech příkladů 3 až 6.
Příklad 3
2-(R)-2-[(2-Benzylkarbamoylethyl)-(4-methoxybenzensulfonyl) amino]-N-hydroxy-3-methylbutyramid
Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí kopulací s benzylaminem.
XH NMR (DMSO-dg): δ 10,72 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 8,39 (m, 1H), 7,74 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,32 -7,21 (m, 5H), 7,05 (d,
J = 9,0 HZ, 2H), 4,21 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 4,02 - 3,87 (m, 1H), 3,82 (S, 3H), 3,63 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 3,29 - 3,17 (m, 1H), 2,71 -2,57 (m, 1H), 2,52 - 2,40 (m, 1H), 2,06 1,94 (m, 1H), 0,77 (d, J = 6,6 Hz, 3H) , 0,74 (d, J = 6,5 Hz, 3H); MS (LSIMS): m/z 464 (M+H); HRMS pro c22H30N3°6S: vypočteno: 464,1855, nalezeno: 464,1832
- 49 »· · * • A
Příklad 4
2- (R) -N-Hydroxy-2-((4-methoxybenzensulfonyl )-(2-((pyridin3-ylmethylJkarbamoyl]ethylJamino)-3-methylbutyramid
Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí kopulací s
3- pyridylmethylaminem.
XH NMR (DMSO-dg); δ 10,72 (s, 1H), 9,89 (s, 1H) , 8,49 - 8,42 (m, 3H), 7,73 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,63 - 7,60 (m, 1H), 7,32 (dd, J = 4,8, 7,8 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 4,23 (d, J = 5,8 HZ, 2H), 4,00 - 3,88 (m, 1H) , 3,81 (ε, 3H), 3,62 (d, J = 10,8 HZ, 1H), 3,27 - 3,17 (m, 1H), 2,69 - 2,58 (m, 1H), 2,52 - 2,41 (m, 1H), 2,07 - 1,94 (m, 1H), 0,76 (d, J =
6,5 Hz, 3H), 0,72 (d, J = 6,4 Hz, 3H); MS (LSIMS): m/z 465 (M+H)
Příklad 5
2-(R)-N-Hydroxy-2-([4-methoxybenzensulfonyl]-[2-(methylpyridin-3-ylmethylkarbamoyl)ethyl]amino)-3-methylbutyramid
Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí kopulací s 3- (N-methylaminomethyl)pyridinem.
1H NMR (DMSO-dg): δ 10,75 (brs, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,52 8,29 (m, 2H), 7,75 (d, J - 8,8 Hz, 1,4 H), 7,67 (d, J = 8,8 Hz, 0,6 H), 7,62 - 7,58 (m, 1H), 7,42 - 7,32 (m, 1H), 7,06 (d, J = 8,8 Hz, 1,4 H), 7,01 (d, J = 8,8 Hz, 0,6 H), 4,55 4,41 (m, 2H), 3,94 - 3,82 (m, 1H),3,81 (s, 2,1 H), 3,80 (s, 0,9 H), 3,68 -3,60 (m, 1H), 3,33 -3,19 (m, 1H), 2,90 - 2,50 (m, 2H), 2,88 (s, 2,1 H, překrytý), 2,79 (s, 0,9 H), 2,05 1,80 (m, 1H), 0,79 - 0,63 (m, 6H), MS (termosprej); m/z 729 (M+H), 364 • * · · · ♦· · · · · · • · » · · * « · · · · · · · · * »««·*» · · · ·
Příklad 6 terc.Butylester 4-(3-[(l-(R)-l-Hydroxykarbamoyl-2-methylpropyl)-(4-methoxybenzensulfonyl)amino]propionylJpiperazin1-karboxylové kyseliny
Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí kopulací s terč.butyl-l-piperazinkarboxylátem.
XH NMR (DMSO-dg): δ 10,77 (brs, 1H), 8,93 (s, 1H), 7,74 (d,
J = 8,9 Hz, 2H), 7,06 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 3,90 -3,80 (m,
1H), 3,82 (s, 3H, překrytý), 3,64 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 3,60 - 3,16 (m, 9H), 2,80 - 2,71 (m, 1H), 2,59 - 2,47 (m, 1H), 2,03 - 1,91 (m, 1H), 1,39 (s, 9H), 0,77 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 0,71 (d, J = 6,5, 3H), MS (termosprej): m/z 543 (M+H), 443, 382, 328
Příklad 7
Hydrochlorid 2-(R)-N-hydroxy-2-[(4-methoxybenzensulfonyl)(3-oxo-3-piperazin-l-ylpropyl)amino]-3-methylbutyramidu
Roztok terc.butylesteru 4-(3-[(l-(R)-l-hydroxykarbamoy1-2-methylpropyl)-4-methoxybenzensulfony1)amino]propionyl)piperazin-l-karboxylově kyseliny (z příkladu 6) (430 mg, 0,79 mmol) v methylenchloridu (11 ml) se ochladí na 0°C. Vzniklým roztokem se asi 0,5 minuty nechá probublávat plynný chlorovodík. Reakční roztok se za míchání během 1 hodiny nechá zahřát na teplotu místnosti, načež se z něj odpaří těkavé látky. Zbytek se přefiltruje za použití methylenchloridu. Shromáždí ae pevný hydrochlorid 2-(R)~ N-hydroxy-2-[(4-methoxybenzensulfonyl)-(3-oxo-3-piperazin1-ylpropyl)amino]-3-methylbutyramidu (375 mg, 99 %).
XH NMR (DMSO-dg): δ 10,78 (brs, 1H), 9,16 (brs, 1H), 7,74 (d, J = 8,8 HZ, 2H), 7,07 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,62 (brs, 4H), 3,38 - 3,18 (m, 1H), 3,16 - 3,07 (brs, 2H),
Φ φ ♦ φ
ΦΦ
3,07 - 2,98 (brs, 2Η), 2,83 -2,73 (m, 1Η), 2,65 -2,53 (m, 1Η), 2,06 -1,90 (m, 1H), 0,76 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 0,72 (d,
J = 6,5 Hz, 3H). Některé signály této sloučeniny jsou zastíněny širokým pikem vody mezi δ 4,0 a 3,5. MS (termosprej): m/z 443 (M+H), 382, 328
Příklad 8
2-(R)-2-[ (Benzylkarbamoylmethyl)-(4-methoxybenzensulfony1)amino]-N-hydroxy-3-methylbutyramid
K roztoku benzylesteru 2-(R)-2-[karboxymethyl-(4methoxybenzensulfonyl)amino]-3-methylmáselné kyseliny (z příkladu 1) (905 mg, 2,08 mmol) v methylenchloridu (18 ml) se přidá postupné triethylamin (0,72 ml, 5,14 mmol), benzylamin (0,25 ml, 2,29 mmol) a (benzotriazol-l-yloxy)tris(dimethylamino)fosfoniumhexafluorfosfát (1,01 g, 2,28 mmol). Reakční směs se přes noc míchá při teplotě místnosti a zředí ethylacetátem. Ethylacetátový roztok se promyje 0,5N roztokem kyseliny chlorovodíkové a vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se chromátografuje na silikagelu za použití směsi methylenchloridu, ethylacetátu a hexanu v poměru 2 : 5 : 16, jako elučního činidla. Získá se benzylester 2-(R)-2-[ (benzylkarbamoylmethyl)-(4-methoxybenzensulfonyl)amino]-3-methylmáselné kyseliny ve formě čirého oleje (933 mg, 86 %).
K roztoku benzylesteru 2-(R)-2-[(benzylkarbamoylmethyl ) -(4-methoxybenzensulfcnyl)amino ] =3-methylmáselné kyseliny (933 mg, 1,17 mmol) v ethanolu (50 ml) se přidá 10% palladium na aktivním uhlí (85 mg). Reakční směs se 4 hodiny třepe v Parrově třepaném zařízení za tlaku vodíku 0,3 MPa, načež se z ní filtrací přes nylonový filtr (o velikosti póru 0,4 5 μπι) odstraní katalyzátor a z filtrátu se odpaří • 4
II» t • » rozpouštědlo. Získá se 2-(R)-2-[(benzylkarbamoylmethyl)-(4methoxybenzensulfonyl)amino]-3-methylmáselná kyselina ve formě bílé pěny (755 mg, 98 %).
K roztoku 2-(R)-2-[(benzylkarbamoylmethyl)-(4methoxybenzensulfonyl)amino]-3-methylmáselné kyseliny (655 mg, 1,51 mmol) a hydrátu 1-hydroxybenztriazolu (224 mg, 1,46 mmol) v suchém dimethylformamidu (15 ml) se přidá hydrochlorid 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (316 mg, 1,65 mmol). Výsledná směs se 30 minut míchá a přidá se k ní hydrochlorid hydroxylaminu (416 mg, 6,0 mmol) a poté N-methylmorfolin (0,99 ml, 9,0 mmol). Reakční směs se přes noc míchá při teplotě místnosti a poté zředí ethylacetátem. Ethylacetátový roztok se promyje postupně vodou, 0,5N roztokem kyseliny chlorovodíkové a vodným chloridem sodným, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek ve formě bílé pěny se chromatografuje na silikagelu za použití ethylacetátu, jako elučního činidla. Získá se 2-(R)-2-[(benzylkarbamoylmethyl)-(4-methoxybenzensulfonyl)amino]-N-hydroxy-3-methylbutyramid ve formě bílé pěny (570 mg, 84 %).
1H NMR (DMSO-dg): δ 10,75 (brs, 1H), 8,90 (s, 1H), 8,47 (m, 1H), 7,85 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,83 - 7,19 (m, 5H), 7,04 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 4,37 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 4,28 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 3,98 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,45 (d, J = 10,3 Hz, 1H), 1,90 - 1,79 (m, 1H), 0,73 (d, J = 6,3 Hz,
6H); MS (LSIMS): m/z 450 (M+H)
Příklad 9
2-(R)-2-[(Benzylmethylkarbamoylmethyl)-(4-methoxybenzensulfonyl)amino]-N-hydroxy-3-methylbutyramid
K roztoku benzylesteru 2-(R)-2-[karboxymethyl-(4methoxybenzensulfonyl)amino]-3-methylmáselné kyseliny (z ···« * * · « ···«
9 9 999 9 999 9 999 9 9
9 9 9 9 9 t · · ♦ «« · β ·« 9 9 99 9 9 příkladu 1) (1,05 g, 2,41 mmol) v methylenchloridu (20 ml) se přidá postupně triethylamin (0,84 ml, 6,0 mmol), N-benzylmethylamin (0,34 ml, 2,63 mmol) a (benzotriazol-l-yloxy)tris(dimethylamino)fosfoniumhexafluorfosfát (1,17 g,
2,69 mmol). Reakční směs se přes noc míchá při teplotě místnosti a zředí ethylacetátem. Ethylacetátový roztok se promyje 0,5N roztokem kyseliny chlorovodíkové a vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek s chromátografuje na silikagelu za použití 35% ethylacetátu v hexanu (použije sě také malého množství methylenchloridu pro nanesení vzorku na sloupec). Získá se benzylester 2-(R)-2-[benzylmethylkarbamoylmethyl)(4-methoxybenzensulfony1)amino]-3-methylmáselné kyseliny ve formě čirého oleje (1,14 g, 88 %).
K roztoku benzylesteru 2-(R)-2-[benzylmethylkarbamoylmethyl)(4-methoxybenzensulfonyl)amino]-3-methylmáselné kyseliny (1,14 g, 2,12 mmol) v ethanolu (100 ml) se přidá 10% palladium na aktivním uhlí (400 mg). Reakční směs se 3 hodiny třepe v Parrově třepaném zařízení za tlaku vodíku 0,3 MPa, načež se z ní filtrací přes nylonový filtr (o velikosti póru 0,45 μη) odstraní katalyzátor a z filtrátu se odpaří rozpouštědlo. Získá se 2-(R)-2-[(benzylmethylkarbamoylmethyl)-(4-methoxybenzensulfonyl)amino]-3-methy1máselná kyselina ve formě bílé pěny (902 mg, 95 %).
K roztoku 2-(R)-2-[(benzylmethylkarbamoylmethyl)(4-methoxybenzensulfonyl)amino]-3-methylmáselné kyseliny (902 mg, 2,01 mmol) v methylenchloridu {20 ml) se přidá postupně triethylamin (0,90 ml, 0,42 mmol), hydrochlorid O-allylhydroxylaminu (242 mg, 2,21 mmol) a (benzotriazol1-yloxy)tris(dimethylamino)fosfoniumhexafluorfosfát (978 mg, 2,21 mmol). Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti a zředí ethylacetátem. Ethylacetátový roztok se promyje 0,5N roztokem kyseliny chlorovodíkové a vodným • ·· • 9 9 · » · 9 * ·· ·♦ ··· 9 ♦ • · 9 • « 9« roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se chromátografuje na silikagelu za použití 40% hexanu v ethylacetátu, jako elučního činidla. Získá se 2-(R)-N-allyloxy-2-[(benzylmethylkarbamoylmethyl) - (4-methoxybenzensulfonyl) amino ] -3 methylbutyramid ve formě oleje (1,008 g, 100 %).
K roztoku 2-(R)-N-allyloxy-2-[ (benzylmethyIkarbamoylmethyl) - (4-methoxybenzensulf onyl) amino ] -3-methylbutyramidu (500 mg, 0,99 mmol) v methylenchloridu (40 ml) se' přidá chlorid bis(trifenylfosfin)palladnatý (280 mg, 0,4 mmol) a poté po kapkách tributylcínhydrid (0,43 ml, 2,2 mmol). Reakční roztok se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti a zředí methylenchloridem. Methylenchloridová směs se promyje IN roztokem kyseliny chlorovodíkové, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje. Zbytek se vyjme do ethylacetátu a ethylacetátový roztok se přefiltruje, čímž se odstraní pevná látka. Filtrát se zkoncentruje a zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití chlorformu a poté 2% methanolu v chloroformu, jako elučního činidla. Získá se 2-(R) -2-[ (benzylmethylkarbamoylmethyl)-(4-methoxybenzensulf onyl) amino ]-N-hydroxy-3-methylbutyramid ve formě bílé pevné látky (340 mg, 74 %).
ΤΗ NMR (DMSO-dg): δ 10,66 (brs, 1H), 8,87 (brs, 0,6H), 8,84 (S, 0,4H), 7,91 (d, J = 8,9 Hz, 1,2 H), 7,78 (d, J = 8,9 Hz, 0,8 H), 7,43 - 7,21 (m, 5H), 7,05 (d, J = 8,9 Hz, 1,2 H), 7,00 (d, J = 8,9 Hz, 0,8 H), 4,72 (d, J = 17,7 Hz, 0,4 H) , 4,70 (d, J = 17,7 Hz, 0,6 H), 4,59 - 4,42 (m, 1H), 4,25 (d,. J = 17,8 Hz, 0,6H), 4,07 (d, J = 17,7 Hz, 0,4H), 3,82 (s, 3H), 3,46 - 3,40 (m, 1H), 2,91 (s, 1,8H), 2,83 (s, 1,2 H), 1,92 -1,70 (m, 1H), 0,75 - 0,69 (m, 6H); MS (termosprej): m/z 464 (M+H), 307, 239.
—I
-Způsobem-_popsaným v příkladu 9 se za použití benzylesteru 2-(R)-2-[karboxymethyl-(4-methoxybenzensulfo55 nyl)amino]-3-methylmáselné kyseliny (z příkladu 1), jako výchozí“látky,-která-se.kopuluje.s.uvedeným„aminem,vyrobí sloučeniny uvedené v nadpisech příkladů 10 až 11.
Příklad 10
2-(R)-N-Hydroxy-2-([4-methoxybenzensulfonyl]-[(2-morfolin4-ylethylkarbamoy1)methyl]amino)-3-methylbutyramid
Výchozí sloučenina se kopuluje s 4-(2-aminoethyl)morfolinem.
1H NMR (DMSO-dg): δ 10,74 (brs, 1H), 8,90 (brs, 1H), 7,84 (brs, 1H, překrytý), 7,84 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,06 (d, J =
8,8 Hz, 2H), 4,33 (d, J = 17,5 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,78 (d, J = 17,5 Hz, 1H), 3,57 - 3,54 (m, 4H), 3,49 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 3,28 - 3,06 (m, 2H), 2,34 - 2,30 (m, 6H), 1,93 1,77 (m, 1H), 0,77 - 0,74 (m, 6H)
Příklad 11
2-(R)-N-Hydroxy-2-[(4-methoxybenzensufonyl)-(2-oxo-2-pyrrbli+ din-l-ylethyl)amino]-3-methylbutyramid
Výchozí sloučenina se kopuluje s pyrrolidinem.
1H NMR (CD3OĎ): 5 7,90 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,04 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 4,50 (d, J = 17,6 Hz, 1H), 4,15 (d, J = 17,6 Hz,
1H), 3,87 (s, 3H), 3,56 - 3,39 (m, 5H), 2,07 - 1,82 (m, 5H), 0,83 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,73 (d, J = 6,6 Hz, 3H); MS . _ .
(termosprej)ϊ m/z 414 (M+l); HRMS pro cy8^28N3°6^ (M+H): vypočteno: 414,1699, nalezeno: 414,1703
Příklad 12
a.-t-p-T-mA.ťhyl karbamoylmethyl- (4-methoxybenzenšulf onyl) amino ] N-hydroxy-3-methylbutyramid • « * • ···
Roztok benzylesteru 2-(R)-2-[karboxymethyl-(4methoxybenzensulfonyl )amino]-3-methylmáselné, kyseliny z„ „ příkladu 1) (1,89 g, 4,34 mmol) v thionylchloridu (25 ml) se 1 hodinu zahřívá ke zpětnému toku, ochladí a odpaří se z ní přebytek thinylchloridu. Zbytek se vyjme do methylenchloridu (50 ml). Methylenchloridový roztok se ochladí v ledové lázni, 1 hodinu se jím nechá pomalu probublávat plynný dimethylamin, načež se z něj odpaří rozpouštědlo. Zbytek se vyjme do ethylacetátu, ethylacetátový roztok se promyje 1N roztokem kyseliny chlorovodíkové, vodou a vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje. Získá se benzylester dimethylkarbamoylmethyl-(4-methoxybenzensulfonyl )amino-3-methylmáselné kyseliny ve formě oleje (1,77 g, 88 %).
K roztoku benzylesteru dimethylkarbamoylmethyl-(4methoxybenzensulfonyl)amino-3-methylmáselné kyseliny (1,77 g, 3,83 mmol) v ethanolu (100 ml) se přidá 10% palladium na aktivním uhlí (644 mg). Reakční směs se 1,5 hodiny třepe v Parrově třepaném zařízení za tlaku 0,3 MPa. Katalyzátor se odstraní filtrací přes nylonový filtr (o velikosti pórů 0,45 μιη) a z filtrátu se odpaří rozpouštědlo. Získá se dimethylkarbamoylmethy1- (4 -methoxybenzensulfonyl) amino- 3 -methyl máselná kyselina ve formě bílé pěny (1,42 g, 100 %).
K roztoku dÍmethylkarbamoylmethyl-(4-methoxybenzensulfonyl)amino-3-methylmáselné kyseliny (1,42 g, 3,81 mmol) a hydrátu l-hydroxybenztriazolu (687 mg, 4,48 mmol)- v suchém dimethylformamidu (7 ml) se přidá hydrochlorid l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (974 mg, 5,08 mmol). Reakční směs se 30 minut míchá a přidá se k ní hydrochlorid hydroxylaminu (1,17 g, 16,8 mmol) a poté N-methylmorfolin (2,8 ml, 25,5 mmol). vzniklá směs se přes noc míchá při teplotě_místnosti a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se vyjme do ethylacetátu a výsledný roztok se promyje
Á * ·· » » β * · A A * · A A · · · · · • A A A A »
AAAA ·
A A ·
AA AA postupně vodou, 0,5N roztokem kyseliny chlorovodíkové a .vodným roztokem,chloridu.sodnéhovysuší síranem horečnatým a zkoncentruje za sníženého tlaku. Olejovitý zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití postupné ethylacetátu, 5% methanolu v chloroformu a 10% methanolu v chloroformu, jako elučního činidla. Získá se 2-(dimethylkarbamoylmethyl(4 -methoxybenzensulfonyl) amino ] -N-hydroxy- 3 -methylbutyramid ve formě bílé pevné látky (390 mg, 26 %).
ΧΗ NMR (DMSO-dg): 5 10,70 (brs, 1H) , 8,89 (s, 1H), 7,80 (d,
J = 8,9 Hz, 2H), 7,10 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 4,62 (d, J = 17',7 Hz, 1H), 4,14 (d, J = 17,7 Hz, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,40 (d, J = 10,4 HZ, 1H), 2,97 (s, 3H), 2,82 (s, 3H), 1,88 - 1,72 (m, 1H), 0,72 (d, J = 6,5 Hz, 6H); MS (termosprej): m/z 388 (M+l); HRMS pro C16H26N3O6S (M+H): vypočteno: 388,1542, nalezeno: 388,1592
Příklad 13
2-(R)-2-N-Hydroxy-2-((4-methoxybenzensulfonyl)([ (pyridin-3ylmethyl Jkarbamoyl ] methyl) amino) -3-methylbutyramid
Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 12, se za použití benzylesteru 2-(R)^-2-[karboxymethyl-(4-methoxybenzensulfonyl)aminoJ-3-methylmáselné kyseliny (z příkladu 1), jako výchozí látky, kopulací s 3-pyridylmethylaminem přes chlorid kyseliny, získá 2-<R)-2-N-hydroxy-2-((4-methoxybenzensulfonyl) ([(pyridin-3-ylmethyl)karbamoyl]methyl)amino)-3-methylbutyramid. . .............
1H NMR (CD3OD): 6 8,55 - 8,53 (m, 1H), 8,43 - 8,40 (m, 1H), 7,90 - 7,82 (m, 1H, překrytý), 7,86 (d, J = 8,9 Hz, 2H),
7,40 (dd, J = 8,4, 7,8 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 4,50 (d, J = 17,5 Hž, 1H), 4,39 (d, J = 17,5 Hz, 1H), 4,32 (d, J = 17,7 Hz, 1H), 4,02 (d, J = 17,7 Hz, 1H), 3,87 (s,
3H), 3,60 (d, J = 10,3 Hz, 1H), 2,08 - 1,93 (m, 1H), 0,85 » ·· • · · • · * • t • · · * * * ··· t v · ·♦ ·· (d, J = 6,5 Hz, 3H), 0,70 (d, J = 6,5 Hz, 3H); MS (termosprej ) :-ni/z-451^(M+H),-336 ,~320 .n— .. ............. ^«ι...........
Příklad 14
N-Hydroxy-[ (4-methoxybenzensulf onyl)- (2-roorfolin-4-yl-2oxoethy1)amino]acetamid
K roztoku monohydrátu dvojsodné soli iminooctové kyseliny (5,0 g, 25,6 mmol) v dioxanu (50 ml) a vodě (50 ml) se přidá triethylamin (5,3 ml, 38 mmol) a poté 4-methoxybenzensulfonylchlorid (5,8 g, 28,0 mmol). Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti a zředí methylenchloridem. Methylenchloridový roztok se promyje IN roztokem kyseliny chlorovodíkové, vodou a vodným chloridem sodným, vysuší síranem horečnatým a zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se [ karboxymethyl- (4-methoxybenzensulf onyl) amino ] octová kyselina ve formě bílé pevné látky (3,83 g, 49 %).
[ Karboxymethyl-(4-methoxybenzensulf onyl) amino) octová kyselina (0,5 g, 1,65 mmol) se rozpustí za mírného zahřívání v acetanhydridu (15 ml). Výsledný roztok se míchá přes noc při teplotě místnosti a za sníženého tlaku se z něj odpaří acetanhydrid. Zbytek se rozpustí v methylenchloridu a k methylenchloridovému roztoku se přidá morfolin (0,16 ml, 1,82 mmol). Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu a ethylacetátový roztok se promyje IN roztokem kyseliny chlorovodíkové, vodou a vodným chloridem sodným, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje. Získá se [ (4-methoxybenzensulf onyl) (2-morfolin-4-yl-2oxoethyl)amino]octová kyselina ve formě oleje (0,33 g, 54 %).
• · ·· * * · * * · *» · · * ♦ ♦ · • · · · · • « » ·· ·· «« ·*
K roztoku [ (4-methoxybenzensulfonyl)(2-morfolin-4-V yl-2-oxoethyl) amino Joctové-kyseliny- (0,33_g,«0,89,mmol methylenchloridu (10 ml) se přidá postupně triethylamin (0,43 ml, 3,1 mmol), hydrochlorid O-benzylhydroxylaminu (0,15 g, 0,94 mmol) a (benzotriazol-l-yloxy)tris(dimethylamino)fosfoniumhexafluorfosfát (0,43 g, 0,97 mmol). Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti a zředí ethylacetátem. Ethylacetátový roztok se promyje postupně 0,5N roztokem kyseliny chlorovodíkové, vodou a vodným chloridem sodným, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se chromátografuje na silikagelu za použití ethylacetátu, jako elučního činidla. Získá se Nbenzyloxy-[(4-methoxybenzensulfonyl)-(2-morfolin-4-yl-2oxoethyl)aminoJacetamid ve formě bílé pevné látky (0,33 g,
%).
K roztoku N-benzyloxy-[(4-methoxybenzensulfonyl)(2-morfolin-4-yl-2-oxoethyl)aminoJacetamidu (0,33 g, 0,69 mmol) v methanolu (35 ml) se přidá 5% palladium na aktivním uhlí (85 mg). Reakční směs se 1,5 hodiny třepe v Parrově třepaném zařízení za tlaku vodíku 0,2 MPa, načež se z ní filtrací přes nylonový filtr (o velikosti pórů 0,45 μιη) odstraní katalyzátor a z filtrátu se za sníženého tlaku odpaří rozpouštědlo. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití 5% methanolu v methylenchloridu, jako elučního činidla. Získá se N-methoxy-[(4-methoxybenzensulfonyl)(2-morfolin-4-yl-2-oxoethyl)aminoJacetamid ve formě bílé pevné látky (65 mg, 24 %). - - ............- --------- 1H NMR (CD3OD): S 7,82 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,08 (d, J = 9,0 HZ, 2H), 4,24 (s, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,84 (s, 2H), 3,68 3,64 (m, 4H), 3,58 - 3,50 (m, 4H); MS (termosprej): m/z 388 (M+l), 387 (M); HRMS pro ClgH22N3O7S (M+H): vypočteno: 388,1178, nalezeno: 338,1180 to · to to to * • to to « · • to * • ·♦· ··*· to ·» «·
Způsobem popsaným v příkladu 14 se za použití [ karboxymethyl- (4-methoxybenzensulfonyl) amino ] octové., kyseliny, jako výchozí látky, po reakci s acetanhydridem a kopulaci s uvedeným aminem vyrobí sloučeniny uvedené v nadpisech příkladů 15 až 16.
Příklad 15
N-Hydroxy-[(4-methoxybenzensulfonyl)-(2-oxo-2-pyrrolidinJ
1-ylethyl)amino]acetamid
Sloučenina uvedená v nadpise se vyrobí kopulací s pyrrolidinem.
ΧΗ NMR (DMSO-dg): δ 11,26 (brs, 1H), 8,89 (s, 1H), 7,81 (d,
J = 8,9 Hz, 2H), 7,10 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 4,09 (s, 2H),
3,85 (s, 3H), 3,74 (s, 2H), 3,45 - 3,25 (m, 4H), 1,93 - 1,72 (m, 4H); MS (termosprej): m/z 372 (M+l);
Analýza pro ci5H21N3°6S: vypočteno: C 48,61, H 5,70, N 11,31 nalezeno: C 48,51, H 5,82, N 11,24
Příklad 16
2- (Dimethylkarbamoylmethyl- (4-methoxybenzensulf onyl) amino ] N-hydroxyacetamid
Kopulací s dimethylaminem se vyrobí sloučenina uvedená v nadpise o teplotě tání 170°C (za rozkladu). τΗ NMR (DMSO-d6): δ 10,69 (brs, 1H), 8,88 (s, 1H), 7,91 (d,
J = 8,9 HZ, 2H), 7,06 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 4,19 (s, 2H) ,
3,85 (s, 3H), 3,73 (s, 2H), 2,94 (s, 3H), 2,84 (s, 3H); MS (termosprej); m/z 346 (M+l);
Analýza pro C13H19N3OgS:
-vypočteno;—C-45-r 21-,—H-5,55_,_N_12,17____ nalezeno: C 44,93, H 5,61, N 12,03 « «· * ··· · « I «
Příklad 17
2- (R) -2-[ (2-Karbamoylethy 1)-(4-methoxybenzensulfonyl)amino] N-hydroxy-3-methylbutyramid
K roztoku benzylesteru 2-{'R')“2-[ (2-karboxyethyl(4-methoxybenzensulfonyl)amino ] -3-methylmáselné kyseliny (z příkladu 2) (900 mg, 2,0 mmol) v methylenchloridu (10 ml) se přidá thionylchorid (0,16 ml, 2,2 mmol). Reakční směs se míchá 1,5 hodiny při teplotě místnosti a poté zkoncentruje’ za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v methylenchloridu (10 ml) a methylenchloridovým roztokem se 0,5 minuty nechá probublávat plynný amoniak. Výsledný roztok se míchá přes noc při teplotě místnosti a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití 2% methanolu v chloroformu, jako elučního činidla. Získá se benzylester 2-(R)-2-[(2-karbamoylethyl)-(4-methoxybenzensulfonyl )amino]-N-hydroxy-3-raethylmáselné kyseliny ve formě čirého oleje (275 mg, 31 %).
K roztoku benzylesteru 2-(R)-2-[(2-karbamoylethyl)(4-methoxybenzensulfonyl) amino ]-N-hydroxy-3-methylmáselné kyseliny (275 mg, 0,61 mmol) v ethanolu (15 ml) se přidá 10% palladium na aktivním uhlí (30 mg). Reakční směs se 5 hodin třepe v Parrově třepaném zařízení za tlaku vodíku 0,3 MPa, načež se z ní filtrací přes infusoriovou hlinku odstraní katalyzátor a z filtrátu se za sníženého tlaku odpaří rozpouštědlo. Získá se__2r(R)-2-L(.2-karbamgylethyl)(4-methoxybenzensulfonyl )amino]-N-hydroxy-3-methylmásélná kyselina ve formě bílé pěny (211 mg, 96 %).
K roztoku 2-(R) -2- [ (2-karbamoylethy1) - (4-methoxybenzensulfonyl )amino]-N-hydroxy-3-methylmáselné kyseliny (205 mg. 0,57 mmol) a hydrátu l-hydroxybenztriazolu (85 mg,
0,55 mmol) v suchém dimethylformamidu (5 ml) se přidá hydro- 62 • · · · ’ • «·9 * »·*« chlorid l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (120 ] mg 7* 0; 6 3» mino 1) .«Vzniklá- směs ·se * 3 0„ minut. míchá načež . se. k. ní přidá hydrochlorid hydroxylaminu (158 mg, 2,3 mmol) a poté N-methylmorfolin (0,37 ml, 3,4 mmol). Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti a zředí ethylacetátem. Ethylacetátový roztok se promyje vodou a vodným chloridem sodným, vysuší síranem horečnatým a zkoncentruje za sníženého tlaku. Olejovitý zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití 2% methanolu v chloroformu, jako elučního činidla. Získá se 2-(R)-2-((2-karbamoylethyl,-(4-methoxybenzensulfonyl ) amino ]-N-hydroxy-3-methylbutyramid ve formě bílé pevné látky (45 mg, 21 %).
ΤΗ NMR (DMSO-dg): δ 10,74 (brs, 1H), 8,91 (brs, 1H), 7,74 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,33 (brs, 1H), 7,07 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,79 (brs, 1H), 3,93 - 3,82 (m, 1H, překrytý), 3,83 (s, 3H), š,64 (d, J = 10,7 Hz, 1H), 3,25 - 3,12 (m, 1H), 2,62 2,48 (m, 1H), 2,42 - 2,30 (m, 1H), 2,06 - 1,94 (m, 1H),
0,79 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,76 (d, J = 6,6 Hz, 3H); MS (termosprej): m/z 374 (M+H)
Příklad 18
2-(R)-2-[(2-terc.Butoxykarbonylethyl)-(4-methoxybenzensulf ony1)amino]-N-hydroxy-3-methylbutyramid
Roztok diterc.butylacetalu Ν,Ν-dimethylformamidu (1,9 ml, 7,9 mmol) v toluenu (15 ml) se při 80’C přikape k roztoku 2-(R)-2-[( 2-karboxyethyl-(4-methoxybenzen--------- ' sulfonyl)aminoJ-3-methylmáselné kyseliny (z příkladu 2) (900 mg, 2,0 mmol) v toluenu (80’C). Reakční směs se 2 hodiny zahřívá na 80’C, ochladí a zkoncentruje. Olejovitý jantarově zbarvený zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití chloroformu, jako elučního činidla. Získá se benzylňstp.r _ L2-ÍR) -2-Γ (2-terc. butoxykarbonylethyl) - (4-methoxv63 • · * · • · «·<
· · · ♦ · ♦· ·«· * • * • · * * benzensulfonyl)amino]-3-methylmáselné kyseliny ve formě oleje-(3,75«mg>-37*%) .................. ......... „ ,
K roztoku benzylesteru (2-(R)-2-[(2-terc.butoxykarbonylethyl)-(4-methoxybenzensulfony1)amino]-3-methylmáselné kyseliny (370 mg, 0,73 mmol) v ethanolu (20 ml) se přidá 10% palladium na aktivním uhlí (40 mg), Reakční směs se 5 hodin třepe v Parrově třepaném zařízení za tlaku vodíku 0,3 MPa, načež se z ní filtrací přes infusoriovou hlinku odstraní katalyzátor a z filtrátu se za sníženého tlaku odpaří rozpouštědlo. Získá se 2-(R)-2-[(2-terč.butoxykarbonylethyl)- (4-methoxybenzensulf onyl) amino] -3 -methylmáselná kyselina ve formě bílé pěny (30 mg, 100 %).
K roztoku 2-(R)-2-[(2-terc.butoxykarbonylethyl)(4-methoxybenzensulfonyl)amino]-3-methylmáselné kyseliny (303 mg, 0,73 mmol) a hydrátu 1-hydroxybenztriazolu (108 mg,
0,70 mmol) v suchém dimethylformamidu (10 ml) se přidá hydrochlorid l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (153 mg, 0,80 mmol). Reakční směs se 45 minut míchá, načež se k ní přidá hydrochlorid hydroxylaminu (203 mg, 2,9 mmol) a poté N-methylmorfolin (0,48 ml, 4,4 mmol). Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití 2% methanolu v chloroformu a poté 10% ethylacetátu v hexanu, jako elučního činidla. Získá se 2-(R)-2-[(2terc.butoxykarbonylethyl)-(4-methoxybenzensulfonyl)amino]N-hydroxy-3-methylbutyramid ve formě, bílé ..pěny. .(..13 5 mg,_A3 %).
1H NMR (DMSO-dg): δ 10,77 (brš, 1H), 7,74 (d, J = 8,9 HZ,
2H), 7,08 (d, J = 8,9 Hz, 2H), Š,93 - 3,82 (m, 1H, překrytý), 3,83 (s, 3H), 3,64 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 3,26 3,14 (m, 1H), 2,70 - 2,60 (m, 1H), 2,50 - 2,38 (m, 1H), 2,04
- 1,91 (m, 1H), 1,38 (s, 9H), 0,78 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 0,72
-íd.f_J__=_6,5 Hz. 3H); MS (termosprej ); m/z 431 (M+H), 375,_
314 « 9 ·
99«
99* 9 9 9
Příklad 19
2-(R) -2- [ 2-Karboxyethyl) - (4-methoxybenzensulf onyl) amino ] N-hydroxy-2-methylbutyramid
K roztoku 2-(R)-2-[2-(terc.butoxykarbonylethyl)-(4methoxybenzensulfonyl)amino ] -N-hydroxy-3-methylbutyramidu (z příkladu 18) (100 mg, 0,23 mmol) v methylenchloridu (1 ml) se při 0°C přidá trif luoroctová kyselina (1 ml). Reakční směs se přes noc za míchání nechá zahřát na teplotu místnosti a odpaří se z ní trif luoroctová kyselina a methylenchlorid. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití 5% methanolu v chloroformu, jako elučního činidla. Příslušné frakce se zkoncentruji. Získá se 2-(R)-2-[2-karboxyethyl)(4 -me thoxyben zensulf ony 1) amino ] -N-hydroxy- 2 -me thy lbutyramid ve formě bílé pevné látky (35 mg, 41 %).
XH NMR (DMSO-dg): δ 10,79 (brs, 1H), 8,97 (brs, 1H) , 7,76 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,09 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 3,95 - 3,82 (m, 1H, překrytý), 3,84 (s, 3H), 3,66 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 3,30 - 3,20 (m, 1H), 2,73 - 2,62 (m, 1H), 2,50 - 2,40 (m, 1H), 2,07 - 1,94 (m, 1H), 0,80 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 0,74 (d, J = 6,5 Hz, 3H); MS (termosprej): m/z 375 (M+H), 314.

Claims (16)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Deriváty arylsulfonylaminohydroxamové kyseliny obecného vzorce I (CHn)
    0 Ř*
    II- I
    HO-N-C——ΟΙ h
    H R
    -N
  2. 2'n \//° y\ (I) .i
    Ar kde i, n představuje číslo 1 až 6;
    X představuje hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až
    6 atomy uhlíku nebo skupinu obecného vzorce NR^-R2, kde R1 a R2 představují nezávisle vždy atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, piperidylskupinu, alkylpiperidylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, arylpiperidylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, heteroarylpiperidylskupinu s 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové části, arylalkylpiperidylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylalkylpiperidyl...... .....skupinu s. 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, acylpiperidylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v acylové části, arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, heteroarylskupinu s 5 až 9 atomy uhlíku, arylalkylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylalkylskupinu s 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, arylarylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v každé z arylových části, arylarylalkylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v každé z arylových části a l až 6 atomy uhlíku v alkylové části, cykloalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, skupinu vzorce R5-alkyl s 2 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo alkyl(CHR5)alkyl s 1 až 5 atomy uhlíku v první a 1 až 6 atomy uhlíku vé druhé alkylové části, kde R5 představuje hydroxyskupinu, acyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, piperazinoskupinu, acylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylthioskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, alkylsulfinylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylsulfinyl se 6 až 10 atomy uhlíku, alkylsulfoxylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylsulfoxylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, acylpiperazinoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v acylové části, alkylpiperazinoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, arylalkylpiperazinoskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylalkylpiperazinoskupinu s 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové části a 1 až 6.atomy uhlíku v alkylové části, morfolinoskupinu, thiomorfolinoskupinu, piperidinoskupinu nebo pyrrolidinoskupinu; skupinu vzorce R6alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl{CHR6)alkyl s 1 až 5 v první a 1 až 6 ve druhé alkylové části, kde R6 představuje piperidylskupinu, alkylpiperidylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, arylpiperidylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíkg, v arylové části, arylalkylpiperidylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a l až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylpiperidylskupinu s 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové části nebo heteroarylalkylpiperidylskupinu s 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části; nebo skupinu CH(R7)COR8, kde R7 představuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylalkylskupinu se 6 až 10 v arylové a 1 až 6 ' atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylalkylskupinu s 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkylthioalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, arylthioalkylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkylsulfinylalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, arylsulfinylalkylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkylsulfonylalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, arylsulfonylalkylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v akylové části, hydroxyalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, aminoalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, bis(alkylamino)alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, skupinu vzorce R9R10NCOalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo R9OCOalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, kde R9 a R10 představují nezávisle vždy vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylalkylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a heteroarylalkylskupinu s 5 až • ϊ’·· • · · ». • · · · »« ··
    9 9' 9' · • · ··· * · · · ·· » f ·’ ««* * <
    • · 4 ·· ♦·
    9 atomy uhlíku v heteroarylové a 1 až 6 atomy _uhlíku„v.alkylové částí;_a R8 představuje skupinu vzorce R11© nebo R11R12N, kde R11 a R12 představuje nezávisle vždy vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylalkylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo heteroarylalkylskupinu s 5 až 9 v heteroarylové a l až 6 atomy uhlíku v alkylové části; nebo
    R1 a R2 dohromady s atomem dusíku, k němuž jsou připojeny' tvoří piperazinylskupinu; nebo
    R1 a R2 nebo R9 a R10 nebo R1:La R12 dohromady spolu s atomem, k němuž jsou připojeny, tvoří ažetidinylový, pyrrolidinylový, morfolinylový, thiomorfolinylový, indolinylový, isoindolinylový, tetrahydrochinolinylový nebo tetrahydroisochinolinylový kruh nebo acylpiperazinylový kruh s 1 až 6 atomy uhlíku v acylové části, alkylpiperazinylový kruh s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, arylpiperazinylový kruh se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části nebo heteroarylpiperazinylový kruh s 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové části nebo přemostěný diazabicykloalkylový kruh zvolený ze souboru zahrnujícího skupiny obecného vzorce a, b, c, d a e b
    »1 · ·.
    I · ··· t · · ··' ··' t · ·» *»· « · « · « ·· ·♦ d e kde r představuje číslo 1, 2 nebo 3;
    m představuje číslo 1 nebo 2;
    p představuje číslo 0 nebo 1 a
    Q představuje vodík, alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku nebo acylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;
    R3 a R4 nezávisle představuje vždy atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, trifluormethylskupinu, trifluormethylalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl(difluormethylen)skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl(difluormethylen) alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, arylskupinu s 6 až 10 atomy uhlíku, heteroarylskupinu s 5 až 9 atomy uhlíku, arylalkylskupinu se6až lOatomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylalkylskupinu s 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, arylarylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v každé z arylových částí, arylarylalkylskupinu se 6 _až 10 atomy uhlíku v každé z arylových části a 1 až
    6 atomy uhlíku v alkylové části, cykloalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylalkylskupinu se 3 >« ««.až.e.atomy^uhlíku^v cykloalkylové a 1 až (6atomy uhlíku v alkylové části, hydroxyalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, acyloxyalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v acylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxyalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, piperazinylalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, acylaminoalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v acylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylóvé části, piperidylskupinu, alkylpiperidylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, arylalkoxyalkylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové,
    1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylalkoxyalkylskupinu s 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové, 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkylthioalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, arylthioalkylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkylsul— finylalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, arylsulfinylalkylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové částí, alkylsufonylalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, arylsulfonylalkylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku
    - v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku-v alkylové části,.........
    aminoalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylarainoalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, bis(alkylamino)alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, skupinu vzorce R13COalkyl s 1 áž 6 atomy uhlíku _v alkylové části, kde R13 představuje skupinu_ vzorce R200 nebo R20R21N, kde R20 a R21 představují nezávisle vždy vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy _uhlíku ^ arylalkylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo heteroarylalkylskupinu s 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části; nebo skupinu vzorce R14- alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, kde R14 představuje acylpiperazinoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v acylové části, arylpiperazinoskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, heteroarylpiperazi-1 noskupinu s 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové části, alkylpiperazinoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, arylalkylpiperazinoskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylalkylpiperazinoskupinu s 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, morfolinoskupinu, thiomorfolinoskupinu, piperidinoskupinu, pyrrolidinoskupinu, piperidylskupinu, alkylpiperidylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, arylpiperidylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, heteroarylpiperidylskupinu s 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové části, arylalkylpiperidylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylalkylpiperidylskupinu s 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové a 1 až 6 atomy uhlíku _ v alkylové části nebo acylpiperidylskupinu s 1 až . 6 atomy uhlíku v acylové části; nebo
    R3 a R4 nebo R20 a R21 dohromady tvoří cykloalkylový kruh se 3 až 6 atomy uhlíku nebo oxacyklohexylový, thiocyklohexylový, indanylový nebo tetralinylový kruh nebo skupinu obecného vzorce kde
    R1^ představuje vodík, acylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylalkylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylalkylskupinu s 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo alkylsulfonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; a
    Ar představuje arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, heteroarylskupinu s 5 až 9 atomy uhlíku, alkylarylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové a 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, alkoxyarylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové a 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, bis(alkoxy)arylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkoxylových části a 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, aryloxyarylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v každé z arylových částí, heteroaryloxyarylskupinu s 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové a 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, alkylheteroarylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku
    ... alkylové a 5_.až_ 9 atomy_ uhlíku v heteroarylové ......
    části, alkoxyheteroarylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové a 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové části, bis(alkoxy)heteroarylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkoxylových a 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové části, aryloxyhetero_arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové části nebo heteroaryloxyheteroarylskupinu s 5 až 9 atomy . ... ,uhlíku_v_každé z heteroarylových částiζ přičemž, když jeden ze zbytků R1 a R2 představuje skupinu vzorce CH(R7)COR8, kde R7 a R8 má výše uvedený význam, potom druhý představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo benzylskupinu;
    a jejich farmaceuticky vhodné soli.
    i
    2. Deriváty arylsulfonylaminohydroxamové kyseliny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde n představuje číslo
    2 a jejich farmaceuticky vhodné soli.
  3. 3. Deriváty arylsulfonylaminohydroxamové kyseliny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde Ar představuje 4-methoxyfenylskupinu nebo 4-fenoxyfenylskupinua jejich farmaceuticky vhodné soli.
  4. 4. Deriváty arylsulfonylaminohydroxamové kyseliny podle některého z nároků 1, 2 nebo 3 obecného vzorce I, kde R3 nebo R4 nepředstavuje atom vodíku a jejich farmaceuticky vhodné soli.
  5. 5. Deriváty arylsulfonylaminohydroxamové kyseliny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde n představuje číslo 1 a R1 nebo R2 představuje atom vodíku a jejich farmaceu_______ticky vhodné soli. ______ ______ ._ _______
  6. 6. Deriváty arylsulfonylaminohydroxamové kyseliny podle nároku 4 obecného vzorce I, kde X představuje hydroxyskupinu, Ar představuje 4-methoxyfenylskupinu nebo 4-fenoxyfenylskupinu a jejich farmaceuticky vhodné soli.
  7. 7. Deriváty arylsulfonylaminohydroxamové kyseliny · ·· · • · · · · · • »« « * « « · · · ·· • ··· · »·· · · • · · · · podle nároku 4 obecného vzorce I, kde X představuje alkoxy-V skupinu,.. Ar, představu je. 4-methoxyfenylskupinu nebo__L_
    4-fenoxyfenylskupinu a jejich farmaceuticky vhodné soli.
  8. 8. Deriváty arylsulfonylaminohydroxamové kyseliny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde Ar představuje 4methoxyfenylskupinu nebo 4-fenoxyfenylskupinu a R3 a R4 brány dohromady tvoří cykloalkanylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, oxacyklohexanylskupinu, thiocyklohexanylskupinu, indanylskupinu nebo skupinu vzorce kde R15 představuje acylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylalkylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylalkylskupinu s 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo alkylsulfonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a jejich farmaceuticky vhodné soli.
  9. 9. Deriváty arylsulfonylaminohydroxamové kyseliny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde n představuje číslo 2, Ar představuje 4-methoxyfenylskupinu nebo 4-fenoxyfenyl- skupinu, R1 a. R2 brány dohromady tvoří piperazinylskupinu, . alkylpiperazinylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, arylpiperazinylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části nebo heteroarylalkylpiperazinylskupinu s 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a R3 nebo R4 nepředstavuje atom vodíku nebo
    R3 a R4 oba nepředstavují atomy vodíku a jejich ťarmaceuticky vhodné soli.
    ¥ · » ¥ · • ♦ · • · · ··
    4 4 4 4
    4 · 4 444 4
    4 4 4 «4 44
    4 4 44 *4* · 4
    4 4 4
    44 44
  10. 10. Deriváty arylsulfonylaminohydroxamové kyseliny, podle nároku l^obechého^vzorce I, kde n představuje číslo
    2, Ar představuje 4-methoxyfenylskupinu nebo 4-fenoxyfenylskupinu, R1 představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, R2 představuje 2-pyridylmethylskupinu, 3-pyridylmethylskupinu nebo 4-pyridylmethylskupinu a R3 nebo R4 nepředstavuje atom vodíku nebo R3 a R4 oba nepředstavují atomy vodíku a jejich farmaceuticky vhodné soli.
    ,'í
  11. 11. Deriváty arylsulfonylaminohydroxamové kyseliny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde n představuje číslo 1, Ar představuje 4-methoxyfenylskupinu nebo 4-fenoxyfenylskupinu, R1 představuje atom vodíku, R2 představuje
    2-pyridylmethylskupinu, 3-pyridylmethylskupinu nebo 4-pyridylmethylskupinu a R3 nebo R4 nepředstavuje atom vodíku nebo R3 a R4 oba nepředstavují atomy vodíku a jejich farmaceuticky vhodné soli.
  12. 12. Deriváty arylsulfonylaminohydroxamové kyseliny podle nároku 2 obecného vzorce I, kde Ar představuje 4methoxyfenylskupinu, R1 představuje atom vodíku nebo álkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, R2 představuje skupinu R5-alkyl se 2 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, kde R5 představuje morfolinoskupinu, thiomorfolinoskupinu, piperidinoskupinu, pyrrolidinoskupinu, acylpiperazinoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v acylové části, alkylpiperazinoskupinu s I - až .6 atomy uhlíku v.alkylové .části., ary lpi- _ perazinoskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, heteroarylpiperazinoskupinu s 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové části, arylalkylpiperazinoskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo heteroarylalkylpiperazinoskupinu s 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a R3 • * · • 0 ♦* »«· « « · ··· · • · nebo R4 nepředstavuje atom vodíku nebo R2 3 a R4 oba nepředstavuj^ atomy vodíku^a jejich farmaceuticky vhodné soli.
  13. 13. Deriváty arylsulfonylaminohydroxamové kyseliny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde n představuje číslo 1, Ar představuje 4-methoxyfenylskupinu nebo 4-fenoxyfenylskupinu, R1 představuje atom vodíku, R2 představuje skupinu R^-alkyl se 2 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, kde R5 představuje morfolinoskupinu, thiomorfolinoskupinu, piperidinoskupinu, pyrrolidinoskupinu, acylpiperazinoskupinu ' s 1 až 6 atomy uhlíku v acylové části, alkylpiperazinoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, arylpiperazinoskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, heteroarylpiperazinoskupinu s 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové části, arylalkylpiperazinoskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo heteroarylalkylpiperazinoskupinu s 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a R3 nebo R4 nepředstavuje atom vodíku nebo R3 a R4 oba nepředstavují atomy vodíku a jejich farmaceuticky vhodné soli.
  14. 14. Deriváty arylsulfonylaminohydroxamové kyseliny podle nároku 1 zvolené ze souboru zahrnujícího:
    2-(R)-N-hydroxy-2-[(4-methoxybenzensulfonyl)(3-morfolin4-yl-3-oxopropyl)amino]-3-methylbutyramid;
    2-(R)-2-( (2-benzylkarbamoylethyl)(4-methoxybenzensulfonyl)amino]-N-hydroxy-3-methylbutyramid;
    2- (R)-N-hydroxy-2-( (4-methoxybenzensulfonyl) (2- [ (pyridin3- ylmethyl) karbamoyl ] ethyl) amino) - 3-methylbutyramid;
    i . ϊ i ··: · ·
    Ξ . · 9 ·
    2-(R)-N-hydroxy-2-([4-methoxybenzensulfonyl][2-(methylpyr idin-3-y lmethylkarbamoyl· )ethyl ] amino) -3-methylbutyramid;
    terč.butylester 4-(3-[i-(R)-1-hydroxykarbamoy1-2-methylpropyl)(4-methoxybenzensulfonyl)aminoJpropionyl)piperazin1- karboxylové kyseliny;
    hydrochlorid 2-(R)-N-hydroxy-2-[(4-methoxybenzensulfonyl)(3-oxo-3-piperazin-l-ylpropyl)amino)-3-methylbutyramidu;
    2— (R)—2—[(benzylkarbamoylmethyl)(4-methoxybenzensulfonyl)amino]-N-hydroxy-3-methylbutyramid;
    2-(R)-N-hydroxy-2-([4-methoxybeňzensulfonyl]-[(2-morfolin4-ylethylkarbamoyl)methyl]amino)-3-methylbutyramid;
    2-(R)-N-hydroxy-2-((4-methoxybenzensulfonyl)([(pyridin-3-ylmethyl)karbamoy1]methyl)amino)-3-methyIbutyramid;
    2-(R)-3,3,3-trifluor-N-hydroxy-2-E(methoxybenzensulfonyl) (3-morfolin-4-yl-3-oxopropyl)aminoIpropionamid;
    2-(R)-N-hydroxy-2-({4-fenoxybenzensulfony1)[2-(methylpyridin-4-ylmethylkarbamoyl)ether]amino)-3-methylbutyramid;
    hydroxyamid 4-[4-methoxybenzensulfonyl)(3-morfolin-4-yl-3oxopropyl)amino]-l-methylpiperidin-4-karboxylové kyseliny;
    2- (R)-Ň-hydroxy-2-((4-methoxybenzensulfonyl)-[3-(4-methylpiperaz in-1-y1)-3-oxopropy1]amino)-3-methylbutyramid;
    2-(R)-2-[(2-karboxyethyl)(4-methoxybenzensulfonyl)amino]N-hydroxy-3-methyIbutyramid;
    : :/*..· · ···.· ···: : .··..· .. ·· ·· ·· [ (2-karboxyethyl) (3,4-dimethoxybenzensulfonyl)amino]-N... hydroxyacetamid; . ..... ...... . .. , „ ........ _
    2— (R)—2— [ (2-karbamoylethyl) (4-methoxybenzensulfonyl)amino]N-hydroxy-3-methylbutyramidi
    2-(R) ,3-(R)-3,N-dihydroxy-2-[ (4-methoxybenzensulfonyl)(3-oxo-3-piperidin-l-ylpropyl)amino]butyramid;
    2-(R)-N-hydroxy-2-((4-methoxybenzensulfonyl)[3-(methylpyriL din-3-ylmethylkarbamoyl)propyllamino) -3-methylbutyramid;
    2-(R)-N-hydroxy-2-((4-methoxybenzensulfonyl) [2-methylkarboxy methylkarbamoy 1) ethyl ] amino) -3-methylbutyramid;
    2- (R)-N-hydroxy-2- ((4-methoxybenzensulfonyl) -[ (1-methylpiper idin-4-ylkarbamoyl) methyl) amino) -3-methylbutyramid;
    2-(R)-2-cyklohexyl-N-hydroxy-2-((4 -me thoxybén zensulfonyl)[ 3 - (4-methylpiperazin-l-yl)-3-oxopropyl lamino)acetamid; a
    2- (R)-N-hydroxy-2-[ (methoxybenzensulfonyl) (3-morfolin-4-yl3- oxopropyl)amino]-4-(morfolin-4-yl)butyramid.
  15. 15. Farmaceutický prostředek a) pro léčbu choroby zvolené ze souboru zahrnujícího arthritis, rakovinu, ulcerace tkání, restenosu, periodontální chorobu, epidermolysis
    ....... bullosa, scleritis a jiné-choroby_.charakterizpyané-aktivitou matriční metalloproteinasy, jakož i AIDS, sepsi, septický šok a jiné choroby zahrnující produkci faktoru nekrosy nádorů (TNF) nebo b) pro inhibici matričních metalloproteinas nebo produkce faktoru nekrosy nádorů (TNF) u savců, včetně člověka, vyznačující se tím, že _obsahuje derivát arylsulfonylaminohydroxamové kyše1iny obecného vzorce I podle nároku 1 nebo jeho farmaceuticky
    - 79 i? v ^--1- , t, f, ne c t·’” » t '· * < <, <·, oc· f C i‘ ' r,c,r, Cl'· cc Cl' Pf vhodnou sůl v množství, které je .účinné pro takovou léčbu nebO-inhibici a farmaceuticky vhodný nosič. . í.. .
    U6. Deriváty arylsulfonylaminohydroxamové 'kyseliny nebo jejich'farmaceuticky vhodné soli pro použití pro inhibicia) matričních metalloproteinas nebo b) produkce faktoru nekrosy nádorů' (TNF) ú savců, včetně člověka.17. Deriváty arylsulfonylaminohydroxamové kyseliny nebo jejich farmaceuticky .vhodné soli* pro použití pro léčbii choroby zvolené ze souboru zahrnujícího arthritis,.rakovinu ulcerace tkání,* restenosu,1periodontální*chorobu, epider-\ molysis bullosa, scleritis a jiné.choroby.charakterizované aktivitou matriční metal loproteinasy ,> jakož,i AIDS, sepsi, septický’šok a jiné choroby zahrnující produkci faktorunekrosy nádorů (TNF)<u savců, včetně;člověka i
  16. 18:. Způsob výroby derivátů arylsulfonylaminohydroxamové kyseliny obecného vzorce I ( · ‘^t·’ , cvAťs'- * '-γ ' r . '. .> ‘ ÍT
    Γ . U.;. > U K. 7 : l. ! , λ ·' >1 D r l 0 ....
    / II •N —— C —
    H0'i’ .-··> ’ i'V-;/ kde — C——N * l4 ir^^rif^ í'^· .·*· // // (I)
    Ar n představuje číslo l.až 6;
    i
    X představuje hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až
    6 atomy uhlíku nebo skupinu obecného vzorce NR^R2, kde R1 a R2 představují nezávisle vždy atom vodíku, alkylskupinu s*l až 6 atomy uhlíku, * · ♦·* ♦ ··· · * * · · · «· ·« ·· piperidylskupinu, alkylpiperidylskupínu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové^části, arylpiperidylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylove části, heteroarylpiperidylskupinu s 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové části, arylalkylpiperidylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylalkylpiperidylskupinu s 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, acylpiperidylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v acylové části, ' arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, heteroarylskupinu s 5 až 9 atomy uhlíku, arylalkylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylalkylskupinu s 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, arylarylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v každé z arylových části, arylarylalkylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v každé z arylových části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, cykloalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, skupinu vzorce R5-alkyl s 2 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo alkyl(CHR5)alkyl s 1 až 5 atomy uhlíku v první a 1 až 6 atomy uhlíku ve druhé alkylové části, kde R5 představuje hydroxyskupinu, acyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, piperazinoskupinu, acylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylthioskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, alkylsulfinylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylsulfinyl se 6 až 10 atomy uhlíku, alkylsulfoxylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylsulfoxylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 : :.-... ..... : ........
    - 81 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy*uhlíku .v- každé * z . alkylových. částí acvlpi-__ perazinoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v acylové části, alkylpiperazinoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, arylalkylpiperazinoskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylalkylpiperazinoskupinu s 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, morfolinoskupinu, thiomorfolinoskupinu, piperidinoskupinu nebo ' pyrrolidinoskupinu; skupinu vzorce R6alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl(CHR6)alkyl s 1 až 5 v první a 1 až 6 ve druhé alkylové části, kde R6 představuje piperidylskupinu, alkylpiperidylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, arylpiperidylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, arylalkylpiperidylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylpiperidylskupinu s 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové části nebo heteroarylalkylpiperidylskupinu s 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části; nebo skupinu CH(R7)COR8, kde R7 představuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylalkylskupinu se 6 až 10 v arylové a l až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylalkylskupinu s 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové a 1 až 6 atomy uhlíkuv alkylové-části, alkylthio-—.........
    alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, arylthioalkylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkylsulfinylalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, arylsulfinvlalkvlskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku_ v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, ·«» 9 alkylsulfonylalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku ........... i. v*každé..zwalkylových.částíarvl sni fonylalkvlskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v akylové části, hydroxyalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, aminoalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, bis(alkylamino)alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, skupinu vzorce R^R^NCOalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo R90C0alkyl ' s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, kde R9 a R10 představují nezávisle vždy vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylalkylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a heteroarylalkylskupinu s 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části; a R8 představuje skupinu vzorce Ri:l0 nebo R11R12N, kde R11 a R12 představuje nezávisle vždy vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylalkylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku . v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo heteroarylalkylskupinu s 5 až 9 v heteroarylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části; nebo
    R1 a R2 dohromady s atomem dusíku, k němuž jsou připojeny tvoří piperazinylskupinu; nebo
    R1 a -R2 nebo R9 a- R-θ- nebo-R--a R—2 dohromady spolu s áto-------mem, k němuž jsou připojeny, tvoří azetidinylový, pyrrolidinylový, morfolinylový, thiomorfolinylový, indolinylový, isoindolinylový, tetrahydrochinolinylový nebo tetrahydroisochinolinylový kruh nebo acylpiperazinylový kruh s 1 až 6 atomy uhlíku _v_čLC.ylo-vé části, alkvlpiperazinylovy kruh s 1 až_
    6 atomy uhlíku v alkylové části, arylpiperazinylový • ··
    A AAA · • Α» * A ·
    AA kruh se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části nebo , ——- ...................heteroarylpiperazinylový^kruh s. 5 až.S.atomy^uhlíku v heteroarylové části nebo přemostěný diazabicykloalkylový kruh zvolený ze souboru zahrnujícího skupiny obecného vzorce a, b, c, d a e kde
    r představuje číslo 1, 2 nebo 3; m představuje číslo 1 nebo 2; P představuje číslo 0 nebo 1 a
    q_představuje vodík, alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku nebo acylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;
    R3 a R4 nezávisle představuje vždy atom vodíku, alkylskupit.
    ..................................nu. s -1 - a ž 6»a torny- uhl í ku, „ t r i f luormethy 1 skup inu,... j trifluormethylalkylskupinu s l až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl(difluormethylen)skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl(dif luormethy len) alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, arylskupinu s 6 až 10 atomy uhlíku, heteroarylskupinu s 5 až 9 atomy uhlíku, arylalkylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, 1 heteroarylalkylskupinu s 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, arylarylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v každé z arylových částí, arylarylalkylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v každé z arylových části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, cykloalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, hydroxyalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, acyloxyalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v acylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxyalkylskupinu s l až 6 atomy uhlíku v alkoxylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, piperazinylalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, acylaminoalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v acylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, piperidylskupinu, alkylpiperidyl--------- skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části,________________, arylalkoxyalkylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové, 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylalkoxyalkylskupinu s 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové,
    1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové a 1 až 6 atomy _uhlíku v alkylové části, alkylthioalkylskupinu_ s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, • ·*· 9 9 * ♦ · ·· ·♦· « • ·
    99 9 arylthioalkylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku —v» arylové-a. l„ až. 6 «atomy* uhlíku ,,v , alky love „ části alkylsulfinylalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, arylsulfinylalkylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové částí, alkylsufonylalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, arylsulfonylalkylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, aminoalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, 1 alkylaminoalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, bis(alkylamino)alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, skupinu vzorce R13COalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, kde R13 představuje skupinu vzorce R200 nebo R20R21N, kdě R20 a R21 představují nezávisle vždy vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylalkylskupinu sé 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo heteroarylalkylskupinu s 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části; nebo skupinu vzorce R14alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, kde R14 představuje acylpiperazinoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v acylové části, arylpiperazinoskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, heteroarylpiperazinoskupinu s 5 až 9 atomy uhlíku v heteřoarylové části, -alkylpiperazinoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, arylalkylpiperazinoskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylalkylpiperazinoskupinu s 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové _části, morfolinoskupinu, thiomorfolinoskupinu,_ piperidinoskupinu, pyrrolidinoskupinu, piperidyl86 skupinu, alkylpiperidylskupinu s 1 až 6 atomy ' ........................ uhlíku·v.alkylové,části .^arvlpiperidvlskupinu,se_
    6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, heteroarylpiperidylskupinu s 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové části, arylalkylpiperidylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylalkylpiperidylskupinu s 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo acylpiperidylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v acylové části; nebo
    R3 a R4 nebo R20 a R21 dohromady tvoří cykloalkylový kruh se
    3 až 6 atomy uhlíku nebo oxacyklohexylový, thiocyklohexylový, indanylový nebo tetralinylový kruh nebo skupinu obecného vzorce kde představuje vodík, acylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylalkylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylalkylskupinu s 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové a 1 až-6 atomy uhlíku v alkylové části nebo----------alkylsulfonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; a
    Ar představuje arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, heteroarylskupinu s 5 až 9 atomy uhlíku, alkylarylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové a 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, alkoxyarylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové a 6 až 10 atomy ϊ 9 »»* • · • · • · • · ··' uhlíku v arylové části, bis(alkoxy)arylskupinu s l ; až 6 atomy uhlíku v každé z alkoxylových části a 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, aryloxyarylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v každé z arylových částí, heteroaryloxyarylskupinu s 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové a 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, alkylheteroarylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové a 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové části, alkoxyheteroarylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové a 5 až 9 atomy uhlíku v heteróarylové části, bis(alkoxy)heteroarylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkoxylových a 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové části, aryloxyheteroarylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové části nebo heteroaryloxyheteroarylskupinu s 5 až 9 atomy uhlíku v každé z heteroarylových části;
    přičemž, když jeden ze zbytků R1 a R2 představuje skupinu vzorce CH(R7)COR8, kde R7 a R8 má výše uvedený význam, potom druhý představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo benzylskupinu;
    nebo jejich farmaceuticky vhodných solí, vyzná čující se tím, že se sloučenina obecného vzorce
    HO i
    • · · · • · ·· • · * · * « «· · ·· ·· · *1 • Φ · ·' ·, · · • φ φ ·· ·· • φ ·· ».· · φ φ • · φ • φ ·· kde η, X, R3, R4 a Ar mají výše uvedený význam, nechá * reagovat,s l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidem,
    1-hydroxybenztriazolem a hydroxylaminem.
CZ19972782A 1995-03-08 1996-03-07 Deriváty arylsulfonylaminohydroxamové kyseliny, způsob jejich výroby a farmaceutické prostředky na jejich bázi CZ291106B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US40104995A 1995-03-08 1995-03-08

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ278297A3 true CZ278297A3 (cs) 1998-11-11
CZ291106B6 CZ291106B6 (cs) 2002-12-11

Family

ID=23586059

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19972782A CZ291106B6 (cs) 1995-03-08 1996-03-07 Deriváty arylsulfonylaminohydroxamové kyseliny, způsob jejich výroby a farmaceutické prostředky na jejich bázi

Country Status (31)

Country Link
US (1) US5863949A (cs)
EP (1) EP0813520B1 (cs)
JP (1) JP3753737B2 (cs)
KR (1) KR100269046B1 (cs)
CN (2) CN1122662C (cs)
AR (1) AR003935A1 (cs)
AT (1) ATE211131T1 (cs)
AU (1) AU707510B2 (cs)
BR (1) BR9607362A (cs)
CA (1) CA2214720C (cs)
CO (1) CO4700432A1 (cs)
CZ (1) CZ291106B6 (cs)
DE (1) DE69618179T2 (cs)
DK (1) DK0813520T3 (cs)
ES (1) ES2169794T3 (cs)
FI (1) FI973613A7 (cs)
HK (1) HK1041254A1 (cs)
HU (1) HUP9800462A3 (cs)
IL (1) IL117343A (cs)
MX (1) MX9706850A (cs)
MY (1) MY113586A (cs)
NO (1) NO313752B1 (cs)
NZ (1) NZ303860A (cs)
PE (1) PE28797A1 (cs)
PL (1) PL184158B1 (cs)
PT (1) PT813520E (cs)
RU (1) RU2145597C1 (cs)
TR (1) TR199700913T1 (cs)
TW (1) TW346488B (cs)
WO (1) WO1996027583A1 (cs)
ZA (1) ZA961876B (cs)

Families Citing this family (378)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040122000A1 (en) 1981-01-07 2004-06-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated. Inhibitors of aspartyl protease
US5817822A (en) * 1994-06-24 1998-10-06 Novartis Corporation Certain alpha-azacycloalkyl substituted arylsulfonamido acetohydroxamic acids
IL124559A (en) * 1995-12-08 2004-07-25 Agouron Pharma Inhibitors of metalloproteinases, pharmaceutical preparations containing them and their use
TW453995B (en) * 1995-12-15 2001-09-11 Novartis Ag Certain alpha-substituted arylsulfonamido acetohydroxamic acids
PL331895A1 (en) * 1996-08-23 1999-08-16 Pfizer Arylosulphonylamino derivatives of hydroxamic acid
WO1998015525A1 (en) * 1996-10-07 1998-04-16 Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. Hydroxamic acids
US5929097A (en) * 1996-10-16 1999-07-27 American Cyanamid Company Preparation and use of ortho-sulfonamido aryl hydroxamic acids as matrix metalloproteinase and tace inhibitors
WO1998016503A2 (en) * 1996-10-16 1998-04-23 American Cyanamid Company The preparation and use of ortho-sulfonamido aryl hydroxamic acids as matrix metalloproteinase and tace inhibitors
US6228869B1 (en) 1996-10-16 2001-05-08 American Cyanamid Company Ortho-sulfonamido bicyclic hydroxamic acids as matrix metalloproteinase and TACE inhibitors
US5977408A (en) * 1996-10-16 1999-11-02 American Cyanamid Company Preparation and use of β-sulfonamido hydroxamic acids as matrix metalloproteinase and TACE inhibitors
US5962481A (en) * 1996-10-16 1999-10-05 American Cyanamid Company Preparation and use of ortho-sulfonamido heteroaryl hydroxamic acids as matrix metalloproteinase and tace inhibitors
US6548524B2 (en) 1996-10-16 2003-04-15 American Cyanamid Company Preparation and use of ortho-sulfonamido bicyclic heteroaryl hydroxamic acids as matrix metalloproteinase and TACE inhibitors
GB9621814D0 (en) * 1996-10-19 1996-12-11 British Biotech Pharm Metalloproteinase inhibitors
ATE212619T1 (de) * 1996-10-22 2002-02-15 Upjohn Co Alpha-amino sulfonyl hydroxamsäure als matrix metalloproteinase inhibitoren
US6008243A (en) * 1996-10-24 1999-12-28 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them, and their use
US6174915B1 (en) 1997-03-25 2001-01-16 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them and their pharmaceutical uses
AU720615B2 (en) * 1997-01-17 2000-06-08 Pharmacia & Upjohn Company Bis-sulfonomides hydroxamic acids as MMP inhibitors
US6376506B1 (en) 1997-01-23 2002-04-23 Syntex (U.S.A.) Llc Sulfamide-metalloprotease inhibitors
ZA98376B (en) * 1997-01-23 1998-07-23 Hoffmann La Roche Sulfamide-metalloprotease inhibitors
ATE248812T1 (de) 1997-02-03 2003-09-15 Pfizer Prod Inc Arylsulfonylhydroxamsäurederivate
PT983267E (pt) * 1997-03-04 2005-06-30 Pharmacia Corp Compostos sulfonamida amidoaromaticas de acido hidroxamico
US5985900A (en) * 1997-04-01 1999-11-16 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them and their pharmaceutical uses
NZ338082A (en) * 1997-04-01 2000-06-23 Agouron Pharma Metalloproteinase and Tumor Necrosis Factor-alpha convertase inhibitors, pharmaceutical compositions and their use in treating disease mediated by metalloproteinase activity.
DE19719621A1 (de) * 1997-05-09 1998-11-12 Hoechst Ag Sulfonylaminocarbonsäuren
DK0877019T3 (da) * 1997-05-09 2002-04-08 Hoechst Ag Substituerede diaminocarboxylsyrer
WO1998050348A1 (en) * 1997-05-09 1998-11-12 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them and their pharmaceutical uses
DE19719817A1 (de) * 1997-05-13 1998-11-19 Hoechst Ag Substituierte 6- und 7-Aminotetrahydroisochinolincarbonsäuren
BR9811868A (pt) * 1997-08-08 2000-08-15 Pfizer Prod Inc Derivados de ácido ariloxiarilsulfonilamino hidroxâmico
ATE217863T1 (de) * 1997-08-08 2002-06-15 Pfizer Prod Inc Arylsulfonylaminohydroxamsäurederivate
SI1003720T1 (en) * 1997-08-08 2004-06-30 Pfizer Products Inc. Aryloxyarylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
US6130220A (en) * 1997-10-16 2000-10-10 Syntex (Usa) Inc. Sulfamide-metalloprotease inhibitors
GT199900044A (es) * 1998-04-10 2000-09-14 Procedimientos para preparar haluros de fenoxifenilsulfonilo.
PA8469601A1 (es) 1998-04-10 2000-09-29 Pfizer Prod Inc Procedimiento para alquilar sulfonamidas impedidas estericamente
PA8469401A1 (es) * 1998-04-10 2000-05-24 Pfizer Prod Inc Derivados biciclicos del acido hidroxamico
PA8469301A1 (es) * 1998-04-10 2000-09-29 Pfizer Prod Inc Procedimientos para la preparacion de acidos hidroxamicos.
PT952148E (pt) * 1998-04-10 2004-09-30 Pfizer Prod Inc Derivados de acido ciclobutil-ariloxiarilsulfonilamino-hidroxamico
PT1097159E (pt) 1998-07-16 2003-03-31 Aventis Pharma Gmbh Utilizacao de derivados de acidos fosfinicos e fosfonicos como medicamentos
US6107337A (en) * 1998-08-06 2000-08-22 Pfizer Inc. Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
DE19851184A1 (de) 1998-11-06 2000-05-11 Aventis Pharma Gmbh N-Arylsulfonyl-aminosäure-omega-amide
US6858598B1 (en) 1998-12-23 2005-02-22 G. D. Searle & Co. Method of using a matrix metalloproteinase inhibitor and one or more antineoplastic agents as a combination therapy in the treatment of neoplasia
US6753337B2 (en) 1999-01-27 2004-06-22 Wyeth Holdings Corporation Alkynyl containing hydroxamic acid compounds as matrix metalloproteinase/tace inhibitors
US6200996B1 (en) 1999-01-27 2001-03-13 American Cyanamid Company Heteroaryl acetylenic sulfonamide and phosphinic acid amide hydroxamic acid tace inhibitors
US6225311B1 (en) 1999-01-27 2001-05-01 American Cyanamid Company Acetylenic α-amino acid-based sulfonamide hydroxamic acid tace inhibitors
US6326516B1 (en) 1999-01-27 2001-12-04 American Cyanamid Company Acetylenic β-sulfonamido and phosphinic acid amide hydroxamic acid TACE inhibitors
US6277885B1 (en) 1999-01-27 2001-08-21 American Cyanamid Company Acetylenic aryl sulfonamide and phosphinic acid amide hydroxamic acid TACE inhibitors
US6313123B1 (en) 1999-01-27 2001-11-06 American Cyanamid Company Acetylenic sulfonamide thiol tace inhibitors
EP1147085B1 (en) 1999-01-27 2005-11-16 Wyeth Holdings Corporation Alkynyl containing hydroxamic acid derivatives, their preparation and their use as matrix metalloproteinase (mmp) inhibitors / tnf-alpha converting enzyme (tace) inhibitors
US6946473B2 (en) 1999-01-27 2005-09-20 Wyeth Holdings Corporation Preparation and use of acetylenic ortho-sulfonamido and phosphinic acid amido bicyclic heteroaryl hydroxamic acids as TACE inhibitors
US6340691B1 (en) 1999-01-27 2002-01-22 American Cyanamid Company Alkynyl containing hydroxamic acid compounds as matrix metalloproteinase and tace inhibitors
US6762178B2 (en) 1999-01-27 2004-07-13 Wyeth Holdings Corporation Acetylenic aryl sulfonamide and phosphinic acid amide hydroxamic acid TACE inhibitors
US6506936B1 (en) 1999-02-25 2003-01-14 Fibrogen, Inc. N-substituted arylsulfonylamino hydroxamic acids useful as inhibitors of c-proteinase and for treating or preventing disorders related to unregulated collagen production
AUPP982399A0 (en) * 1999-04-19 1999-05-13 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Mmp inhibitor
IL138686A0 (en) * 1999-10-01 2001-10-31 Pfizer Prod Inc α- SULFONYLAMINO HYDROXAMIC ACID INHIBITORS OF MATRIX METALLOPROTEINASES FOR THE TREATMENT OF PERIPHERAL OR CENTRAL NERVOUS SYSTEM DISORDERS
UA74803C2 (uk) 1999-11-11 2006-02-15 Осі Фармасьютікалз, Інк. Стійкий поліморф гідрохлориду n-(3-етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксіетокси)-4-хіназолінаміну, спосіб його одержання (варіанти) та фармацевтичне застосування
US6465508B1 (en) 2000-02-25 2002-10-15 Wyeth Preparation and use of ortho-sulfonamido aryl hydroxamic acids as matrix metalloproteinase inhibitors
US7141607B1 (en) 2000-03-10 2006-11-28 Insite Vision Incorporated Methods and compositions for treating and inhibiting retinal neovascularization
US6458822B2 (en) 2000-03-13 2002-10-01 Pfizer Inc. 2-oxo-imidazolidine-4-carboxylic acid hydroxamide compounds that inhibit matrix metalloproteinases
AU2001259758A1 (en) * 2000-05-12 2001-11-26 Immunex Corporation Interleukin-1 inhibitors in the treatment of diseases
SV2007000775A (es) 2001-01-05 2007-03-15 Pfizer Anticuerpos contra el receptor del factor de crecimiento similar a insulina
SE0100902D0 (sv) 2001-03-15 2001-03-15 Astrazeneca Ab Compounds
WO2003000194A2 (en) 2001-06-21 2003-01-03 Pfizer Inc. Thienopyridine and thienopyrimidine anticancer agents
TWI318881B (cs) * 2001-09-27 2010-01-01
JP2005507937A (ja) 2001-11-01 2005-03-24 ワイス・ホールディングズ・コーポレイション マトリックスメタロプロテイナーゼおよびｔａｃｅ阻害剤としてのアレンアリールスルホンアミドヒドロキサム酸
SE0103710D0 (sv) 2001-11-07 2001-11-07 Astrazeneca Ab Compounds
AR039067A1 (es) * 2001-11-09 2005-02-09 Pfizer Prod Inc Anticuerpos para cd40
EP1466899A4 (en) * 2001-12-27 2010-01-06 Dainippon Sumitomo Pharma Co "HYDROXAMIC ACID DERIVATIVE AND MMP INHIBITOR CONTAINING THEM AS AN ACTIVE SUBSTANCE"
US6939860B2 (en) * 2002-01-08 2005-09-06 Matthias Rath Composition and method for treatment of neoplastic diseases associated with elevated matrix metalloproteinase activities using catechin compounds
JP2005527511A (ja) 2002-03-01 2005-09-15 ファイザー インコーポレイテッド 抗血管形成剤として有用なチエノピリジンのインドリル−尿素誘導体およびその使用法
US6716853B2 (en) 2002-03-02 2004-04-06 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Cyclic N-substituted alpha-imino carboxylic acids for selective inhibition of collogenase
SI2275102T1 (sl) 2002-03-13 2015-12-31 Array Biopharma, Inc. N3 alkilirani benzimidazol derivati kot MEK inhibitorji
MXPA04011767A (es) * 2002-05-29 2005-03-31 Merck & Co Inc COMPUESTOS UTILES EN EL TRATAMIENTO DE áNTRAX E INHIBIDORES DEL FACTOR LETAL.
AU2003233154A1 (en) 2002-06-10 2003-12-22 Pfizer Inc. Metabolites of prinomastat and their sythesis
UA77303C2 (en) * 2002-06-14 2006-11-15 Pfizer Derivatives of thienopyridines substituted by benzocondensed heteroarylamide useful as therapeutic agents, pharmaceutical compositions and methods for their use
SE0202539D0 (sv) 2002-08-27 2002-08-27 Astrazeneca Ab Compounds
US20040186160A1 (en) * 2002-12-13 2004-09-23 Sugen, Inc. Hexahydro-cyclohepta-pyrrole oxindole as potent kinase inhibitors
SI1585743T1 (sl) * 2002-12-19 2007-08-31 Pfizer Spojine 2-(1H-indazol-6-ilamino)-benzamida kot inhibitorji protein-kinaz, uporabnih pri zdravljenju očesnih bolezni
AU2003304456A1 (en) 2002-12-23 2005-03-16 Wyeth Holdings Corporation Acetylenic aryl sulfonate hydroxamic acid tace and matrix metalloproteinase inhibitors
DE10300015A1 (de) 2003-01-03 2004-07-15 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Iminosäurederivate als Inhibitoren von Matrix-Metallproteinasen
CN103265477B (zh) 2003-02-26 2017-01-11 苏根公司 作为蛋白激酶抑制剂的氨基杂芳基化合物
JP2006522087A (ja) * 2003-04-03 2006-09-28 ファイザー・インク Ａｇ０１３７３６を含んでなる剤形
DE10320453A1 (de) * 2003-05-08 2004-11-25 Morphochem AG Aktiengesellschaft für kombinatorische Chemie Neue Bioisostere von Actinonin
US7892563B2 (en) 2003-05-20 2011-02-22 Wyeth Holdings Corporation Methods for treatment of severe acute respiratory syndrome (SARS)
GB0314488D0 (en) 2003-06-20 2003-07-23 Glaxo Group Ltd Therapeutically useful compounds
HN2004000285A (es) 2003-08-04 2006-04-27 Pfizer Prod Inc ANTICUERPOS DIRIGIDOS A c-MET
CN1835975B (zh) 2003-08-13 2012-11-21 辉瑞产品公司 经修饰的人类igf-1r抗体
CA2536788A1 (en) * 2003-08-29 2005-03-10 Pfizer Inc. Naphthalene carboxamides and their derivatives useful as new anti-angiogenic agents
ATE412655T1 (de) * 2003-08-29 2008-11-15 Pfizer Als neue antiangiogene mittel geeignete thienopyridinphenylacetamide und derivate davon
US7144907B2 (en) 2003-09-03 2006-12-05 Array Biopharma Inc. Heterocyclic inhibitors of MEK and methods of use thereof
AR045563A1 (es) * 2003-09-10 2005-11-02 Warner Lambert Co Anticuerpos dirigidos a m-csf
GB0326546D0 (en) * 2003-11-14 2003-12-17 Amersham Plc Inhibitor imaging agents
EP2251327B1 (en) 2003-11-19 2014-02-12 Array Biopharma, Inc. Heterocyclic inhibitors of mek
WO2005051919A1 (en) * 2003-11-26 2005-06-09 Pfizer Products Inc. Aminopyrazole derivatives as gsk-3 inhibitors
DE102004004974A1 (de) 2004-01-31 2005-08-18 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Thieno-Iminosäure-Derivate als Inhibitoren von Matrix-Metalloproteinasen
EP1740208A2 (en) * 2004-03-23 2007-01-10 Amgen, Inc Monoclonal antibodies specific for human ox40l (cd134l)
WO2005094830A1 (en) * 2004-03-30 2005-10-13 Pfizer Products Inc. Combinations of signal transduction inhibitors
CA2566191A1 (en) * 2004-05-11 2005-12-15 Merck & Co., Inc. Process for making n-sulfonated-amino acid derivatives
SE0401762D0 (sv) 2004-07-05 2004-07-05 Astrazeneca Ab Novel compounds
US7648992B2 (en) 2004-07-05 2010-01-19 Astrazeneca Ab Hydantoin derivatives for the treatment of obstructive airway diseases
CN101014365B (zh) * 2004-07-16 2011-04-13 辉瑞产品公司 使用抗-igf-1r抗体联合治疗非血液的恶性肿瘤
PL1786785T3 (pl) * 2004-08-26 2010-08-31 Pfizer Enancjomerycznie czyste związki aminoheteroarylowe jako kinazy białkowe
JP2008510792A (ja) * 2004-08-26 2008-04-10 ファイザー・インク タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤としてのアミノヘテロアリール化合物
SI1784396T1 (sl) * 2004-08-26 2011-03-31 Pfizer S pirazolom substituirane aminoheteroarilne spojine kot zaviralci protein-kinaze
US20060107555A1 (en) * 2004-11-09 2006-05-25 Curtis Marc D Universal snow plow adapter
US20100003276A1 (en) * 2004-12-07 2010-01-07 Hermes Jeffery D Methods for treating anthrax and inhibiting lethal factor
SE0403086D0 (sv) 2004-12-17 2004-12-17 Astrazeneca Ab Compounds
SE0403085D0 (sv) 2004-12-17 2004-12-17 Astrazeneca Ab Novel componds
MY146381A (en) 2004-12-22 2012-08-15 Amgen Inc Compositions and methods relating relating to anti-igf-1 receptor antibodies
US7429667B2 (en) 2005-01-20 2008-09-30 Ardea Biosciences, Inc. Phenylamino isothiazole carboxamidines as MEK inhibitors
EP2361905B1 (en) 2005-05-18 2013-03-06 Array Biopharma Inc. Heterocyclic Inhibitors of MEK and methods of use thereof
US8101799B2 (en) 2005-07-21 2012-01-24 Ardea Biosciences Derivatives of N-(arylamino) sulfonamides as inhibitors of MEK
JP5055284B2 (ja) 2005-09-20 2012-10-24 オーエスアイ・フアーマシユーテイカルズ・エル・エル・シー インシュリン様成長因子−１受容体キナーゼ阻害剤に対する抗癌応答を予測する生物学的マーカー
TWI405756B (zh) 2005-12-21 2013-08-21 Array Biopharma Inc 新穎硫酸氫鹽
US7842836B2 (en) 2006-04-11 2010-11-30 Ardea Biosciences N-aryl-N'alkyl sulfamides as MEK inhibitors
CA2649122C (en) * 2006-04-18 2015-06-30 Ardea Biosciences, Inc. Pyridone sulfonamides and pyridone sulfamides as mek inhibitors
TW200831488A (en) 2006-11-29 2008-08-01 Astrazeneca Ab Novel compounds
JP2010513263A (ja) 2006-12-15 2010-04-30 ファイザー・プロダクツ・インク ベンズイミダゾール誘導体
ES2547303T3 (es) * 2007-01-19 2015-10-05 Ardea Biosciences, Inc. Inhibidores de MEK
JP4782239B2 (ja) 2007-04-18 2011-09-28 ファイザー・プロダクツ・インク 異常細胞増殖治療のためのスルホニルアミド誘導体
US8509487B2 (en) * 2007-04-19 2013-08-13 Avago Technologies General Ip (Singapore) Pte. Ltd. System and method for optically measuring a parameter of an object
EP2152274A4 (en) * 2007-05-07 2010-07-21 Questor Pharmaceuticals Inc NASAL ADMINISTRATION OF BENZODIAZEPINES
US8530463B2 (en) * 2007-05-07 2013-09-10 Hale Biopharma Ventures Llc Multimodal particulate formulations
CA2924418A1 (en) 2007-07-30 2009-02-05 Jean-Michel Vernier Derivatives of n-(arylamino) sulfonamides including polymorphs as inhibitors of mek as well as compositions, methods of use and methods for preparing the same
CL2008003810A1 (es) 2007-12-19 2009-05-22 Genentech Inc Compuestos derivados de 5-anilino imidazol[1,5-a]piridina o pirazina, inhibidores de la actividad mek quinasa; composiciones farmaceuticas que los contienen; y su uso para tratar trastornos hiperproliferativos y una enfermedad inflamatoria.
BRPI0819505A2 (pt) 2007-12-21 2017-04-04 Genentech Inc "composto, composição farmacêutica, método para inibir o crescimento celular anormal e método para tratar uma doença inflamatória"
US8193182B2 (en) 2008-01-04 2012-06-05 Intellikine, Inc. Substituted isoquinolin-1(2H)-ones, and methods of use thereof
EP2240451B1 (en) 2008-01-04 2017-08-09 Intellikine, LLC Isoquinolinone derivatives substituted with a purine useful as PI3K inhibitors
WO2009114870A2 (en) 2008-03-14 2009-09-17 Intellikine, Inc. Kinase inhibitors and methods of use
EP2271347B1 (en) 2008-03-28 2016-05-11 Hale Biopharma Ventures, Llc Administration of benzodiazepine compositions
EP2671891A3 (en) 2008-06-27 2014-03-05 Amgen Inc. Ang-2 inhibition to treat multiple sclerosis
WO2010006086A2 (en) 2008-07-08 2010-01-14 Intellikine, Inc. Kinase inhibitors and methods of use
JP5836125B2 (ja) 2008-10-16 2015-12-24 ユニバーシティ オブ ピッツバーグ − オブ ザ コモンウェルス システム オブ ハイヤー エデュケイション 高分子量メラノーマ関連抗原に対する完全ヒト抗体およびその使用
US8476431B2 (en) 2008-11-03 2013-07-02 Itellikine LLC Benzoxazole kinase inhibitors and methods of use
AU2010210646B2 (en) 2009-02-05 2015-10-29 Immunogen, Inc. Novel benzodiazepine derivatives
WO2010090764A1 (en) 2009-02-09 2010-08-12 Supergen, Inc. Pyrrolopyrimidinyl axl kinase inhibitors
WO2010099139A2 (en) 2009-02-25 2010-09-02 Osi Pharmaceuticals, Inc. Combination anti-cancer therapy
JP2012519170A (ja) 2009-02-26 2012-08-23 オーエスアイ・ファーマシューティカルズ，エルエルシー 生体内の腫瘍細胞のｅｍｔステータスをモニターするためのｉｎｓｉｔｕ法
JP2012519281A (ja) 2009-02-27 2012-08-23 オーエスアイ・ファーマシューティカルズ，エルエルシー 間葉様腫瘍細胞またはその生成を阻害する薬剤を同定するための方法
US8465912B2 (en) 2009-02-27 2013-06-18 OSI Pharmaceuticals, LLC Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
US20100222381A1 (en) 2009-02-27 2010-09-02 Hariprasad Vankayalapati Cyclopentathiophene/cyclohexathiophene DNA methyltransferase inhibitors
WO2010099138A2 (en) 2009-02-27 2010-09-02 Osi Pharmaceuticals, Inc. Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
CN102448938A (zh) 2009-03-27 2012-05-09 阿迪生物科学公司 作为mek抑制剂的二氢吡啶磺酰胺和二氢吡啶硫酰胺
JP5789252B2 (ja) 2009-05-07 2015-10-07 インテリカイン， エルエルシー 複素環式化合物およびその使用
EP2459191A1 (en) 2009-07-31 2012-06-06 OSI Pharmaceuticals, LLC Mtor inhibitor and angiogenesis inhibitor combination therapy
PE20121148A1 (es) 2009-08-17 2012-09-07 Intellikine Llc Compuestos heterociclicos y usos de los mismos
WO2011027249A2 (en) 2009-09-01 2011-03-10 Pfizer Inc. Benzimidazole derivatives
US9034861B2 (en) 2009-10-13 2015-05-19 Allomek Therapeutics Llc MEK inhibitors useful in the treatment of diseases
WO2011049625A1 (en) 2009-10-20 2011-04-28 Mansour Samadpour Method for aflatoxin screening of products
HUE035059T2 (hu) 2009-11-05 2018-05-02 Rhizen Pharmaceuticals S A Új benzopirán-kinát modulátorok
KR20130009760A (ko) 2010-02-10 2013-01-23 이뮤노젠 아이엔씨 Ｃｄ２０ 항체 및 이의 용도
JP5745283B2 (ja) 2010-02-12 2015-07-08 ファイザー・インク ８−フルオロ−２−｛４−［（メチルアミノ）メチル］フェニル｝−１，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−６−オンの塩および多形体
AU2011223643A1 (en) 2010-03-03 2012-06-28 OSI Pharmaceuticals, LLC Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors
WO2011109584A2 (en) 2010-03-03 2011-09-09 OSI Pharmaceuticals, LLC Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors
KR101871436B1 (ko) 2010-05-17 2018-06-27 인코젠 쎄라퓨틱스 프라이빗 리미티드 단백질 키나제의 조절제로서의 신규한 3,5-디치환-3ｈ-이미다조[4,5-ｂ]피리딘 및 3,5- 디치환 -3ｈ-[1,2,3]트리아졸로[4,5-ｂ] 피리딘 화합물
AU2011255218B2 (en) 2010-05-21 2015-03-12 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Chemical compounds, compositions and methods for kinase modulation
CN104689314B (zh) 2010-06-16 2018-02-02 高等教育联邦系统-匹兹堡大学 内质蛋白的抗体及其用途
ES2543151T3 (es) 2010-10-20 2015-08-17 Pfizer Inc Derivados de 2-piridina como moduladores del receptor Smoothened
AU2011326427B2 (en) 2010-11-10 2016-01-07 Infinity Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
AR084824A1 (es) 2011-01-10 2013-06-26 Intellikine Inc Procesos para preparar isoquinolinonas y formas solidas de isoquinolinonas
JP2014510265A (ja) 2011-02-02 2014-04-24 アムジェン インコーポレイテッド Ｉｇｆ−１ｒの阻害に関する方法および組成物
MY183977A (en) 2011-02-15 2021-03-17 Immunogen Inc Cytotoxic benzodiazepine derivatives
WO2012116040A1 (en) 2011-02-22 2012-08-30 OSI Pharmaceuticals, LLC Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors in hepatocellular carcinoma
JP5808826B2 (ja) 2011-02-23 2015-11-10 インテリカイン， エルエルシー 複素環化合物およびその使用
US9150644B2 (en) 2011-04-12 2015-10-06 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Human monoclonal antibodies that bind insulin-like growth factor (IGF) I and II
ES2724801T3 (es) 2011-04-19 2019-09-16 Pfizer Combinaciones de anticuerpos anti-4-1BB y anticuerpos inductores de ADCC para el tratamiento del cáncer
WO2012149014A1 (en) 2011-04-25 2012-11-01 OSI Pharmaceuticals, LLC Use of emt gene signatures in cancer drug discovery, diagnostics, and treatment
ES2710874T3 (es) 2011-05-04 2019-04-29 Rhizen Pharmaceuticals S A Compuestos novedosos como moduladores de proteína cinasas
CN103796656A (zh) 2011-06-14 2014-05-14 哈尔生物药投资有限责任公司 苯二氮卓的投与
HK1198443A1 (en) 2011-07-19 2015-04-24 无限药品股份有限公司 Heterocyclic compounds and uses thereof
WO2013012918A1 (en) 2011-07-19 2013-01-24 Infinity Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
PT3409278T (pt) 2011-07-21 2020-12-18 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology Inc Inibidores de proteína cinase heterocíclicos
WO2013032591A1 (en) 2011-08-29 2013-03-07 Infinity Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
CA2847540C (en) 2011-09-22 2016-05-17 Pfizer Inc. Pyrrolopyrimidine and purine derivatives
US9630979B2 (en) 2011-09-29 2017-04-25 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of monoacylglycerol lipase and methods of their use
WO2013050725A1 (en) 2011-10-04 2013-04-11 King's College London Ige anti -hmw-maa antibody
BR112014011115A2 (pt) 2011-11-08 2017-06-13 Pfizer métodos para tratamento de distúrbios inflamatórios usando anticorpos anti-m-csf
WO2013126617A1 (en) 2012-02-22 2013-08-29 The Regents Of The University Of Colorado, A Body Corporate Bouvardin derivatives and therapeutic uses thereof
US9452215B2 (en) 2012-02-22 2016-09-27 The Regents Of The University Of Colorado Bourvadin derivatives and therapeutic uses thereof
CN104321322A (zh) 2012-03-30 2015-01-28 理森制药股份公司 作为c-met蛋白激酶调节剂的新型3,5-二取代-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶和3,5-二取代-3h-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶化合物
WO2013152252A1 (en) 2012-04-06 2013-10-10 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination anti-cancer therapy
US8940742B2 (en) 2012-04-10 2015-01-27 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
US9738724B2 (en) 2012-06-08 2017-08-22 Sutro Biopharma, Inc. Antibodies comprising site-specific non-natural amino acid residues, methods of their preparation and methods of their use
DK2863955T3 (en) 2012-06-26 2017-01-23 Sutro Biopharma Inc MODIFIED FC PROTEINS, INCLUDING LOCATION-SPECIFIC NON-NATURAL AMINO ACID RESIDUES, CONJUGATES THEREOF, METHODS OF PRODUCING ITS AND PROCEDURES FOR USE THEREOF
HK1211208A1 (zh) 2012-08-22 2016-05-20 Immunogen, Inc. 細胞毒性苯並二氮呯衍生物
BR112015004022B1 (pt) 2012-08-31 2023-04-25 Sutro Biopharma, Inc Aminoácidos modificados compreendendo um grupo azido
US9394257B2 (en) 2012-10-16 2016-07-19 Tolero Pharmaceuticals, Inc. PKM2 modulators and methods for their use
RU2702908C2 (ru) 2012-11-01 2019-10-14 Инфинити Фармасьютикалз, Инк. Лечение злокачественных опухолей с использованием модуляторов изоформ pi3-киназы
WO2014134486A2 (en) 2013-02-28 2014-09-04 Immunogen, Inc. Conjugates comprising cell-binding agents and cytotoxic agents
WO2014134483A2 (en) 2013-02-28 2014-09-04 Immunogen, Inc. Conjugates comprising cell-binding agents and cytotoxic agents
ES2738493T3 (es) 2013-03-14 2020-01-23 Tolero Pharmaceuticals Inc Inhibidores de JAK2 y ALK2 y métodos para su uso
WO2014151147A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Intellikine, Llc Combination of kinase inhibitors and uses thereof
US9227978B2 (en) 2013-03-15 2016-01-05 Araxes Pharma Llc Covalent inhibitors of Kras G12C
AU2014239542A1 (en) 2013-03-15 2015-10-01 Araxes Pharma Llc Covalent inhibitors of KRas G12C
WO2014143659A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Araxes Pharma Llc Irreversible covalent inhibitors of the gtpase k-ras g12c
US20160024051A1 (en) 2013-03-15 2016-01-28 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Salts and solid forms of isoquinolinones and composition comprising and methods of using the same
MX373584B (es) 2013-05-30 2020-05-05 Infinity Pharmaceuticals Inc Tratamiento de cánceres utilizando moduladores de la isoforma pi3 cinasa.
WO2014194030A2 (en) 2013-05-31 2014-12-04 Immunogen, Inc. Conjugates comprising cell-binding agents and cytotoxic agents
ES2658039T3 (es) 2013-07-10 2018-03-08 Sutro Biopharma, Inc. Anticuerpos que comprenden múltiples residuos de aminoácidos no naturales sitio-específicos, métodos para su preparación y métodos de uso
EP3363800A1 (en) 2013-10-03 2018-08-22 Kura Oncology, Inc. Heterocyclic inhibitors of erk and methods of use
WO2015051241A1 (en) 2013-10-04 2015-04-09 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
EA201690713A1 (ru) 2013-10-04 2016-08-31 Инфинити Фармасьютикалз, Инк. Гетероциклические соединения и их применения
KR20160076519A (ko) 2013-10-10 2016-06-30 아락세스 파마 엘엘씨 Kras g12c 억제제
JO3805B1 (ar) 2013-10-10 2021-01-31 Araxes Pharma Llc مثبطات كراس جي12سي
US9840493B2 (en) 2013-10-11 2017-12-12 Sutro Biopharma, Inc. Modified amino acids comprising tetrazine functional groups, methods of preparation, and methods of their use
WO2015061204A1 (en) 2013-10-21 2015-04-30 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
UA115388C2 (uk) 2013-11-21 2017-10-25 Пфайзер Інк. 2,6-заміщені пуринові похідні та їх застосування в лікуванні проліферативних захворювань
WO2015155624A1 (en) 2014-04-10 2015-10-15 Pfizer Inc. Dihydropyrrolopyrimidine derivatives
WO2015168079A1 (en) 2014-04-29 2015-11-05 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine or pyridine derivatives useful as pi3k inhibitors
KR20160149256A (ko) 2014-04-30 2016-12-27 화이자 인코포레이티드 시클로알킬-결합된 디헤테로사이클 유도체
KR102628356B1 (ko) 2014-06-19 2024-01-24 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 키나제 저해를 위한 헤테로아릴 화합물
WO2016001789A1 (en) 2014-06-30 2016-01-07 Pfizer Inc. Pyrimidine derivatives as pi3k inhibitors for use in the treatment of cancer
EP3473271B1 (en) 2014-07-31 2022-07-20 The Government of the United States of America as represented by the Secretary of the Department of Health and Human Services Human monoclonal antibodies against epha4 and their use
JO3556B1 (ar) 2014-09-18 2020-07-05 Araxes Pharma Llc علاجات مدمجة لمعالجة السرطان
WO2016049524A1 (en) 2014-09-25 2016-03-31 Araxes Pharma Llc Inhibitors of kras g12c mutant proteins
WO2016049568A1 (en) 2014-09-25 2016-03-31 Araxes Pharma Llc Methods and compositions for inhibition of ras
US9708348B2 (en) 2014-10-03 2017-07-18 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Trisubstituted bicyclic heterocyclic compounds with kinase activities and uses thereof
EP3233829B1 (en) 2014-12-18 2019-08-14 Pfizer Inc Pyrimidine and triazine derivatives and their use as axl inhibitors
BR112017021869A2 (pt) 2015-04-10 2018-12-11 Araxes Pharma Llc compostos quinazolina substituídos e métodos de uso dos mesmos
US10428064B2 (en) 2015-04-15 2019-10-01 Araxes Pharma Llc Fused-tricyclic inhibitors of KRAS and methods of use thereof
HK1251655A1 (zh) 2015-04-20 2019-02-01 Tolero Pharmaceuticals, Inc. 通过线粒体分析预测对阿伏西地的应答
CN107709344B (zh) 2015-05-01 2022-07-15 共晶制药股份有限公司 用于治疗黄病毒科病毒和癌症的核苷类似物
EP4086264B1 (en) 2015-05-18 2023-10-25 Sumitomo Pharma Oncology, Inc. Alvocidib prodrugs having increased bioavailability
AR104020A1 (es) 2015-06-04 2017-06-21 Kura Oncology Inc Métodos y composiciones para inhibir la interacción de menina con proteínas mill
WO2016197027A1 (en) 2015-06-04 2016-12-08 Kura Oncology, Inc. Methods and compositions for inhibiting the interaction of menin with mll proteins
WO2017009751A1 (en) 2015-07-15 2017-01-19 Pfizer Inc. Pyrimidine derivatives
US10144724B2 (en) 2015-07-22 2018-12-04 Araxes Pharma Llc Substituted quinazoline compounds and methods of use thereof
US10568887B2 (en) 2015-08-03 2020-02-25 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Combination therapies for treatment of cancer
CN114230571B (zh) 2015-09-14 2025-07-08 无限药品股份有限公司 异喹啉酮的固体形式、其制备方法、包含其的组合物及其使用方法
EP3356339A1 (en) 2015-09-28 2018-08-08 Araxes Pharma LLC Inhibitors of kras g12c mutant proteins
WO2017058728A1 (en) 2015-09-28 2017-04-06 Araxes Pharma Llc Inhibitors of kras g12c mutant proteins
EP3356354A1 (en) 2015-09-28 2018-08-08 Araxes Pharma LLC Inhibitors of kras g12c mutant proteins
EP3356359B1 (en) 2015-09-28 2021-10-20 Araxes Pharma LLC Inhibitors of kras g12c mutant proteins
EP3356347A1 (en) 2015-09-28 2018-08-08 Araxes Pharma LLC Inhibitors of kras g12c mutant proteins
WO2017058768A1 (en) 2015-09-28 2017-04-06 Araxes Pharma Llc Inhibitors of kras g12c mutant proteins
WO2017058915A1 (en) 2015-09-28 2017-04-06 Araxes Pharma Llc Inhibitors of kras g12c mutant proteins
JP2018533939A (ja) 2015-10-19 2018-11-22 アラクセス ファーマ エルエルシー Ｒａｓの阻害剤をスクリーニングするための方法
MX2018005967A (es) 2015-11-16 2018-08-29 Araxes Pharma Llc Compuestos de quinazolina 2-sustituida que comprenden un grupo heterociclico sustituido y metodos de uso de los mismos.
WO2017096165A1 (en) 2015-12-03 2017-06-08 Agios Pharmaceuticals, Inc. Mat2a inhibitors for treating mtap null cancer
WO2017100546A1 (en) 2015-12-09 2017-06-15 Araxes Pharma Llc Methods for preparation of quinazoline derivatives
BR112018015238A2 (pt) 2016-01-27 2018-12-18 Sutro Biopharma Inc conjugado de anticorpo, anticorpo, kit, composição farmacêutica, e, métodos para tratar ou prevenir uma doença ou condição e para diagnosticar uma doença ou condição
SMT202300273T1 (it) 2016-03-16 2023-09-06 Kura Oncology Inc Derivati di tieno[2,3–d]pirimidina sostituiti come inibitori di menina–mll e metodi d’uso
MX387806B (es) 2016-03-16 2025-03-19 Kura Oncology Inc Inhibidores biciclicos con puente sustituidos de menina-mll y metodos de uso
US10822312B2 (en) 2016-03-30 2020-11-03 Araxes Pharma Llc Substituted quinazoline compounds and methods of use
WO2017197240A1 (en) 2016-05-12 2017-11-16 The Regents Of The University Of Michigan Ash1l inhibitors and methods of treatment therewith
US11118233B2 (en) 2016-05-18 2021-09-14 The University Of Chicago BTK mutation and ibrutinib resistance
US10919914B2 (en) 2016-06-08 2021-02-16 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
US10646488B2 (en) 2016-07-13 2020-05-12 Araxes Pharma Llc Conjugates of cereblon binding compounds and G12C mutant KRAS, HRAS or NRAS protein modulating compounds and methods of use thereof
CA3035081A1 (en) 2016-09-02 2018-03-08 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Composition and methods of treating b cell disorders
JP2019529484A (ja) 2016-09-29 2019-10-17 アラクセス ファーマ エルエルシー Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ変異体タンパク質の阻害剤
US10377743B2 (en) 2016-10-07 2019-08-13 Araxes Pharma Llc Inhibitors of RAS and methods of use thereof
US11279694B2 (en) 2016-11-18 2022-03-22 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Alvocidib prodrugs and their use as protein kinase inhibitors
WO2018098352A2 (en) 2016-11-22 2018-05-31 Jun Oishi Targeting kras induced immune checkpoint expression
MX2019007332A (es) 2016-12-19 2019-11-18 Tolero Pharmaceuticals Inc Péptidos indicadores y métodos para caracterizar sensibilidad.
EA201991528A1 (ru) 2016-12-22 2020-01-16 Эмджен Инк. БЕНЗИЗОТИАЗОЛЬНЫЕ, ИЗОТИАЗОЛО[3,4-b]ПИРИДИНОВЫЕ, ХИНАЗОЛИНОВЫЕ, ФТАЛАЗИНОВЫЕ, ПИРИДО[2,3-d]ПИРИДАЗИНОВЫЕ И ПИРИДО[2,3-d]ПИРИМИДИНОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ G12C KRAS ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РАКА ЛЕГКОГО, РАКА ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ ИЛИ КОЛОРЕКТАЛЬНОГО РАКА
EP3573971A1 (en) 2017-01-26 2019-12-04 Araxes Pharma LLC 1-(3-(6-(3-hydroxynaphthalen-1-yl)benzofuran-2-yl)azetidin-1yl)prop-2-en-1-one derivatives and similar compounds as kras g12c modulators for treating cancer
WO2018140600A1 (en) 2017-01-26 2018-08-02 Araxes Pharma Llc Fused hetero-hetero bicyclic compounds and methods of use thereof
CA3051512A1 (en) 2017-01-26 2018-08-02 Zlip Holding Limited Cd47 antigen binding unit and uses thereof
US11358959B2 (en) 2017-01-26 2022-06-14 Araxes Pharma Llc Benzothiophene and benzothiazole compounds and methods of use thereof
EP3573970A1 (en) 2017-01-26 2019-12-04 Araxes Pharma LLC 1-(6-(3-hydroxynaphthalen-1-yl)quinazolin-2-yl)azetidin-1-yl)prop-2-en-1-one derivatives and similar compounds as kras g12c inhibitors for the treatment of cancer
WO2018140598A1 (en) 2017-01-26 2018-08-02 Araxes Pharma Llc Fused n-heterocyclic compounds and methods of use thereof
EP3573954A1 (en) 2017-01-26 2019-12-04 Araxes Pharma LLC Fused bicyclic benzoheteroaromatic compounds and methods of use thereof
WO2018175746A1 (en) 2017-03-24 2018-09-27 Kura Oncology, Inc. Methods for treating hematological malignancies and ewing's sarcoma
JOP20190272A1 (ar) 2017-05-22 2019-11-21 Amgen Inc مثبطات kras g12c وطرق لاستخدامها
CN110831933A (zh) 2017-05-25 2020-02-21 亚瑞克西斯制药公司 喹唑啉衍生物作为突变kras、hras或nras的调节剂
US10745385B2 (en) 2017-05-25 2020-08-18 Araxes Pharma Llc Covalent inhibitors of KRAS
JP2020521741A (ja) 2017-05-25 2020-07-27 アラクセス ファーマ エルエルシー がんの処置のための化合物およびその使用の方法
US11542248B2 (en) 2017-06-08 2023-01-03 Kura Oncology, Inc. Methods and compositions for inhibiting the interaction of menin with MLL proteins
EP3658588A1 (en) 2017-07-26 2020-06-03 Sutro Biopharma, Inc. Methods of using anti-cd74 antibodies and antibody conjugates in treatment of t-cell lymphoma
ES2985118T3 (es) 2017-09-08 2024-11-04 Amgen Inc Inhibidores de KRAS G12C y métodos de uso de los mismos
JP7196160B2 (ja) 2017-09-12 2022-12-26 スミトモ ファーマ オンコロジー， インコーポレイテッド Ｍｃｌ－１阻害剤アルボシジブを用いた、ｂｃｌ－２阻害剤に対して非感受性である癌の治療レジメン
WO2019055931A1 (en) 2017-09-18 2019-03-21 Sutro Biopharma, Inc. ALPHA ANTI-FOLATE ANTIBODY-RECEPTOR CONJUGATES AND USES THEREOF
TW201920170A (zh) 2017-09-20 2019-06-01 美商庫拉腫瘤技術股份有限公司 經取代之menin-mll 抑制劑及使用方法
WO2019075367A1 (en) 2017-10-13 2019-04-18 Tolero Pharmaceuticals, Inc. PKM2 ACTIVATORS IN COMBINATION WITH OXYGEN REACTIVE SPECIES FOR THE TREATMENT OF CANCER
CN111542318A (zh) 2017-11-10 2020-08-14 密歇根大学董事会 Ash1l降解剂及用其进行治疗的方法
US11324729B2 (en) 2017-12-07 2022-05-10 The Regents Of The University Of Michigan NSD family inhibitors and methods of treatment therewith
JP2021524835A (ja) 2018-04-05 2021-09-16 スミトモ ダイニッポン ファーマ オンコロジー， インコーポレイテッド Ａｘｌキナーゼ阻害剤およびその使用
EP3788038B1 (en) 2018-05-04 2023-10-11 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors and methods of using the same
CA3099118A1 (en) 2018-05-04 2019-11-07 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors and methods of using the same
MA52564A (fr) 2018-05-10 2021-03-17 Amgen Inc Inhibiteurs de kras g12c pour le traitement du cancer
MX2020012731A (es) 2018-06-01 2021-02-22 Amgen Inc Inhibidores de kras g12c y metodos para su uso.
US11319302B2 (en) 2018-06-07 2022-05-03 The Regents Of The University Of Michigan PRC1 inhibitors and methods of treatment therewith
EP4268898A3 (en) 2018-06-11 2024-01-17 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors for treating cancer
EP3807276B1 (en) 2018-06-12 2025-12-10 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors encompassing a piperazine ring and use thereof in the treatment of cancer
US11040038B2 (en) 2018-07-26 2021-06-22 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Methods for treating diseases associated with abnormal ACVR1 expression and ACVR1 inhibitors for use in the same
US12134620B2 (en) 2018-08-01 2024-11-05 Araxes Pharma Llc Heterocyclic spiro compounds and methods of use thereof for the treatment of cancer
US20220047716A1 (en) 2018-09-17 2022-02-17 Sutro Biopharma, Inc. Combination therapies with anti-folate receptor antibody conjugates
JP7628305B2 (ja) 2018-10-24 2025-02-10 アラクセス ファーマ エルエルシー 腫瘍転移を阻害するためのｇ１２ｃ変異体ｋｒａｓタンパク質の阻害剤としての２－（２－アクリロイル－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－６－（１ｈ－インダゾール－４－イル）－ベンゾニトリル誘導体および関連化合物
JP7516029B2 (ja) 2018-11-16 2024-07-16 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤化合物の重要な中間体の改良合成法
JP7377679B2 (ja) 2018-11-19 2023-11-10 アムジエン・インコーポレーテツド がん治療のためのｋｒａｓｇ１２ｃ阻害剤及び１種以上の薬学的に活性な追加の薬剤を含む併用療法
JP7454572B2 (ja) 2018-11-19 2024-03-22 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤及びその使用方法
EP3887373A1 (en) 2018-11-29 2021-10-06 Araxes Pharma LLC Compounds and methods of use thereof for treatment of cancer
AU2019391097B2 (en) 2018-12-04 2025-07-03 Sumitomo Pharma America, Inc. CDK9 inhibitors and polymorphs thereof for use as agents for treatment of cancer
MX419368B (es) 2018-12-20 2025-01-14 Amgen Inc Heteroarilamidas utiles como inhibidores de kif18a
US12441736B2 (en) 2018-12-20 2025-10-14 Amgen Inc. KIF18A inhibitors
US12459932B2 (en) 2018-12-20 2025-11-04 Amgen Inc. KIF18A inhibitors
KR102875569B1 (ko) 2018-12-20 2025-10-23 암젠 인크 Kif18a 억제제
NZ778055A (en) 2019-02-12 2025-11-28 Sumitomo Pharma America Inc Formulations comprising heterocyclic protein kinase inhibitors
WO2020180768A1 (en) 2019-03-01 2020-09-10 Revolution Medicines, Inc. Bicyclic heteroaryl compounds and uses thereof
EP3930845A1 (en) 2019-03-01 2022-01-05 Revolution Medicines, Inc. Bicyclic heterocyclyl compounds and uses thereof
JP2022525149A (ja) 2019-03-20 2022-05-11 スミトモ ダイニッポン ファーマ オンコロジー， インコーポレイテッド ベネトクラクスが失敗した急性骨髄性白血病（ａｍｌ）の処置
EP3941463A1 (en) 2019-03-22 2022-01-26 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Compositions comprising pkm2 modulators and methods of treatment using the same
US20220362394A1 (en) 2019-05-03 2022-11-17 Sutro Biopharma, Inc. Anti-bcma antibody conjugates
EP3738593A1 (en) 2019-05-14 2020-11-18 Amgen, Inc Dosing of kras inhibitor for treatment of cancers
KR20250159270A (ko) 2019-05-21 2025-11-10 암젠 인크 고체 상태 형태
JP2022539208A (ja) 2019-07-03 2022-09-07 スミトモ ファーマ オンコロジー， インコーポレイテッド チロシンキナーゼ非受容体１（ｔｎｋ１）阻害剤およびその使用
EP4007752B1 (en) 2019-08-02 2025-09-24 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
WO2021026101A1 (en) 2019-08-02 2021-02-11 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
WO2021026099A1 (en) 2019-08-02 2021-02-11 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
WO2021026100A1 (en) 2019-08-02 2021-02-11 Amgen Inc. Pyridine derivatives as kif18a inhibitors
US20220402916A1 (en) 2019-09-18 2022-12-22 Merck Sharp & Dohme Corp. Small molecule inhibitors of kras g12c mutant
TW202126636A (zh) 2019-09-30 2021-07-16 美商阿吉歐斯製藥公司 作為ｍｅｎｉｎ抑制劑之六氫吡啶化合物
MX2022004656A (es) 2019-10-24 2022-05-25 Amgen Inc Derivados de piridopirimidina utiles como inhibidores de kras g12c y kras g12d en el tratamiento del cancer.
MX2022005053A (es) 2019-10-28 2022-05-18 Merck Sharp & Dohme Llc Inhibidores de peque?as moleculas de mutante g12c de kras.
JP2023515235A (ja) 2019-10-31 2023-04-12 大鵬薬品工業株式会社 ４－アミノブタ－２－エンアミド誘導体及びその塩
PH12022550988A1 (en) 2019-11-04 2023-10-09 Revolution Medicines Inc Ras inhibitors
CN114901366A (zh) 2019-11-04 2022-08-12 锐新医药公司 Ras抑制剂
KR20220109408A (ko) 2019-11-04 2022-08-04 레볼루션 메디슨즈, 인크. Ras 억제제
WO2021092115A1 (en) 2019-11-08 2021-05-14 Revolution Medicines, Inc. Bicyclic heteroaryl compounds and uses thereof
AR120457A1 (es) 2019-11-14 2022-02-16 Amgen Inc Síntesis mejorada del compuesto inhibidor de g12c de kras
CA3161156A1 (en) 2019-11-14 2021-05-20 Amgen Inc. Improved synthesis of kras g12c inhibitor compound
WO2021108683A1 (en) 2019-11-27 2021-06-03 Revolution Medicines, Inc. Covalent ras inhibitors and uses thereof
WO2021106231A1 (en) 2019-11-29 2021-06-03 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. A compound having inhibitory activity against kras g12d mutation
WO2021142026A1 (en) 2020-01-07 2021-07-15 Revolution Medicines, Inc. Shp2 inhibitor dosing and methods of treating cancer
WO2021155006A1 (en) 2020-01-31 2021-08-05 Les Laboratoires Servier Sas Inhibitors of cyclin-dependent kinases and uses thereof
EP4114852A1 (en) 2020-03-03 2023-01-11 Sutro Biopharma, Inc. Antibodies comprising site-specific glutamine tags, methods of their preparation and methods of their use
TW202204334A (zh) 2020-04-08 2022-02-01 美商阿吉歐斯製藥公司 Menin抑制劑及治療癌症之使用方法
WO2021204159A1 (en) 2020-04-08 2021-10-14 Agios Pharmaceuticals, Inc. Menin inhibitors and methods of use for treating cancer
WO2021215545A1 (en) 2020-04-24 2021-10-28 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Anticancer combination therapy with n-(1-acryloyl-azetidin-3-yl)-2-((1h-indazol-3-yl)amino)methyl)-1h-imidazole-5-carboxamide inhibitor of kras-g12c
US20230174518A1 (en) 2020-04-24 2023-06-08 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Kras g12d protein inhibitors
MX2022016355A (es) 2020-06-18 2023-04-03 Revolution Medicines Inc Metodos para retardar, prevenir, y tratar la resistencia adquirida a inhibidores de ras.
CN116113406B (zh) 2020-07-10 2025-08-29 密歇根大学董事会 Gas41抑制剂及其使用方法
AU2021308045B2 (en) 2020-07-15 2024-06-20 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrimidine compound-containing combination to be used in tumor treatment
CA3187757A1 (en) 2020-09-03 2022-03-24 Ethan AHLER Use of sos1 inhibitors to treat malignancies with shp2 mutations
IL301298A (en) 2020-09-15 2023-05-01 Revolution Medicines Inc Indole derivatives as RAS inhibitors in cancer therapy
TW202237119A (zh) 2020-12-10 2022-10-01 美商住友製藥腫瘤公司 Ａｌｋ﹘５抑制劑和彼之用途
AU2021409816A1 (en) 2020-12-22 2023-07-06 Qilu Regor Therapeutics Inc. Sos1 inhibitors and uses thereof
WO2022221227A1 (en) 2021-04-13 2022-10-20 Nuvalent, Inc. Amino-substituted heterocycles for treating cancers with egfr mutations
EP4329818A1 (en) 2021-04-30 2024-03-06 Celgene Corporation Combination therapies using an anti-bcma antibody drug conjugate (adc) in combination with a gamma secretase inhibitor (gsi)
AR125782A1 (es) 2021-05-05 2023-08-16 Revolution Medicines Inc Inhibidores de ras
AR125787A1 (es) 2021-05-05 2023-08-16 Revolution Medicines Inc Inhibidores de ras
WO2022235866A1 (en) 2021-05-05 2022-11-10 Revolution Medicines, Inc. Covalent ras inhibitors and uses thereof
EP4347041A1 (en) 2021-05-28 2024-04-10 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Small molecule inhibitors of kras mutated proteins
AR127308A1 (es) 2021-10-08 2024-01-10 Revolution Medicines Inc Inhibidores ras
WO2023056589A1 (en) 2021-10-08 2023-04-13 Servier Pharmaceuticals Llc Menin inhibitors and methods of use for treating cancer
EP4387610A4 (en) 2021-10-12 2025-07-09 Peloton Therapeutics Inc SULTAMS AND TRICYCLIC SULFAMIDES USED AS ANTITUMOR AGENTS
CN119212994A (zh) 2021-12-17 2024-12-27 建新公司 作为shp2抑制剂的吡唑并吡嗪化合物
EP4227307A1 (en) 2022-02-11 2023-08-16 Genzyme Corporation Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors
JP2025509217A (ja) 2022-03-07 2025-04-11 アムジエン・インコーポレーテツド ４－メチル－２－プロパン－２－イル－ピリジン－３－カルボニトリルを調製するための方法
WO2023172940A1 (en) 2022-03-08 2023-09-14 Revolution Medicines, Inc. Methods for treating immune refractory lung cancer
TW202412755A (zh) 2022-04-25 2024-04-01 美商耐斯泰德醫療公司 促分裂原活化蛋白激酶（ｍｅｋ）抑制劑
CN120504682A (zh) 2022-06-10 2025-08-19 锐新医药公司 大环ras抑制剂
CA3259758A1 (en) 2022-06-30 2024-01-04 Sutro Biopharma, Inc. Anti-ROR1 antibodies and antibody conjugates, compositions comprising anti-ROR1 antibodies or antibody conjugates, and methods of manufacturing and using anti-ROR1 antibodies and antibody conjugates
WO2024010925A2 (en) 2022-07-08 2024-01-11 Nested Therapeutics, Inc. Mitogen-activated protein kinase (mek) inhibitors
JP2025536257A (ja) 2022-10-14 2025-11-05 ブラック ダイアモンド セラピューティクス，インコーポレイティド イソキノリンまたは６－ａｚａ－キノリン誘導体を使用してがんを治療する方法
KR20250164828A (ko) 2023-03-30 2025-11-25 레볼루션 메디슨즈, 인크. Ras gtp 가수분해 유도를 위한 조성물 및 이의 용도
CN121263418A (zh) 2023-04-07 2026-01-02 锐新医药公司 大环ras抑制剂
KR20260005904A (ko) 2023-04-07 2026-01-12 레볼루션 메디슨즈, 인크. 매크로사이클릭 ras 억제제
CN121100123A (zh) 2023-04-14 2025-12-09 锐新医药公司 Ras抑制剂的结晶形式
TW202448897A (zh) 2023-04-14 2024-12-16 美商銳新醫藥公司 Ｒａｓ抑制劑之結晶形式、含有其之組合物及其使用方法
AU2024262795A1 (en) 2023-04-24 2025-11-13 Nested Therapeutics, Inc. Heterocyclic derivative as mitogen-activated protein kinase (mek) inhibitor
TW202508595A (zh) 2023-05-04 2025-03-01 美商銳新醫藥公司 用於ｒａｓ相關疾病或病症之組合療法
US12311033B2 (en) 2023-05-31 2025-05-27 Capstan Therapeutics, Inc. Lipid nanoparticle formulations and compositions
US20250049810A1 (en) 2023-08-07 2025-02-13 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras protein-related disease or disorder
TW202515582A (zh) 2023-08-24 2025-04-16 日商大塚製藥股份有限公司 西區嘧啶(cedazuridine)之固定劑量組合
WO2025080946A2 (en) 2023-10-12 2025-04-17 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2025081117A2 (en) 2023-10-13 2025-04-17 Sutro Biopharma, Inc. Anti-tissue factor antibodies and antibody conjugates, compositions comprising anti-tissue factor antibodies or antibody conjugates, and methods of making and using anti-tissue factor antibodies and antibody conjugates
TW202535891A (zh) 2023-10-20 2025-09-16 美商默沙東有限責任公司 Ｋｒａｓ蛋白之小分子抑制劑
WO2025090905A1 (en) 2023-10-26 2025-05-01 Nested Therapeutics, Inc. Crystalline forms of 3-[[3-fluoro-2-(methylsulfamoylamino)-4-pyridyl]methyl]-7-[(3-fluoro-2-pyridyl)oxy]-4-methyl-chromen-2-one
TW202542151A (zh) 2023-12-22 2025-11-01 美商銳格醫藥有限公司 Ｓｏｓ１抑制劑及其用途
WO2025240847A1 (en) 2024-05-17 2025-11-20 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2025250825A1 (en) 2024-05-30 2025-12-04 Sutro Biopharma, Inc. Anti-trop2 antibodies, compositions comprising anti-trop2 antibodies and methods of making and using anti-trop2 antibodies
WO2025255438A1 (en) 2024-06-07 2025-12-11 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras protein-related disease or disorder
WO2025259841A1 (en) 2024-06-13 2025-12-18 Nested Therapeutics, Inc. Crystalline forms of 3-[[3-fluoro-2-(methylsulfamoylamino)-4-pyridyl]jmethyl]-7-[(3-fluoro-2-pyridyl)oxy]-4-methyl-chromen-2-one
WO2025265060A1 (en) 2024-06-21 2025-12-26 Revolution Medicines, Inc. Therapeutic compositions and methods for managing treatment-related effects
WO2026006747A1 (en) 2024-06-28 2026-01-02 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2026015790A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras related disease or disorder
WO2026015825A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Use of ras inhibitor for treating pancreatic cancer
WO2026015801A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras related disease or disorder
WO2026015796A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras related disease or disorder

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS56110665A (en) * 1980-02-08 1981-09-01 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd Sulfamoyl-substituted phenetylamine derivative and its preparation
GB8827305D0 (en) * 1988-11-23 1988-12-29 British Bio Technology Compounds
US5455258A (en) * 1993-01-06 1995-10-03 Ciba-Geigy Corporation Arylsulfonamido-substituted hydroxamic acids
ES2133785T3 (es) * 1994-06-22 1999-09-16 British Biotech Pharm Inhibidores de metaloproteinasas.
CN1198096A (zh) * 1995-08-08 1998-11-04 菲布洛根有限公司 用于治疗与胶原蛋白过量产生有关的疾病的c－蛋白酶抑制剂

Also Published As

Publication number Publication date
EP0813520A1 (en) 1997-12-29
HK1041254A1 (zh) 2002-07-05
NO313752B1 (no) 2002-11-25
CA2214720C (en) 2004-01-27
EP0813520B1 (en) 2001-12-19
FI973613L (fi) 1997-11-05
DE69618179D1 (en) 2002-01-31
NZ303860A (en) 1998-08-26
TW346488B (en) 1998-12-01
IL117343A (en) 2002-08-14
DK0813520T3 (da) 2002-04-15
BR9607362A (pt) 1997-12-30
AU5029396A (en) 1996-09-23
KR100269046B1 (ko) 2000-10-16
RU2145597C1 (ru) 2000-02-20
CN1316419A (zh) 2001-10-10
ZA961876B (en) 1997-09-16
AU707510B2 (en) 1999-07-15
HUP9800462A2 (hu) 1998-07-28
WO1996027583A1 (en) 1996-09-12
CA2214720A1 (en) 1996-09-12
KR19980702820A (ko) 1998-08-05
CN1122662C (zh) 2003-10-01
AR003935A1 (es) 1998-09-30
PE28797A1 (es) 1997-09-01
IL117343A0 (en) 1996-07-23
PL322131A1 (en) 1998-01-05
DE69618179T2 (de) 2002-08-22
HUP9800462A3 (en) 1998-12-28
ATE211131T1 (de) 2002-01-15
CO4700432A1 (es) 1998-12-29
FI973613A7 (fi) 1997-11-05
CZ291106B6 (cs) 2002-12-11
PL184158B1 (pl) 2002-09-30
MY113586A (en) 2002-04-30
PT813520E (pt) 2002-04-29
JPH11501910A (ja) 1999-02-16
US5863949A (en) 1999-01-26
CN1181066A (zh) 1998-05-06
MX9706850A (es) 1997-11-29
TR199700913T1 (xx) 1998-02-21
NO974103L (no) 1997-11-05
NO974103D0 (no) 1997-09-05
ES2169794T3 (es) 2002-07-16
JP3753737B2 (ja) 2006-03-08
FI973613A0 (fi) 1997-09-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ278297A3 (cs) Deriváty arylsulfonylaminohydroxamové kyseliny způsob jejich výroby a farmaceutické prostředky na jejich bázi
KR100219976B1 (ko) 아릴설포닐 하이드록삼산 유도체
JP3710489B2 (ja) アリールスルホニルヒドロキサム酸誘導体
US6153609A (en) Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
EP0977745B1 (en) Thioaryl sulfonamide hydroxamic acid compounds
EP0895988B1 (en) Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
SK101299A3 (en) Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives, a pharmaceutical composition, method of matrix metalloproteinases inhibition or production of tnf
WO1998039313A1 (en) Thioaryl sulfonamide hydroxamic acid compounds
US6380219B1 (en) Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
US6509337B1 (en) Arylsulfonyl Hydroxamic Acid derivatives as MMP and TNF inhibitors
US6107337A (en) Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
CZ58999A3 (cs) Deriváty arylsulfonylaminohydroxamové kyseliny, farmaceutický prostředek, způsob inhibice matričních metalloproteinas nebo produkce faktoru nekrosy nádorů a způsob léčení
KR100194258B1 (ko) 아릴설포닐 하이드록삼산 유도체
US20040034071A1 (en) Thioaryl sulfonamide hydroxamic acid compounds
CZ9902833A3 (cs) Deriváty arylsulfonylhydroxamových kyselin, farmaceutický prostředek, způsob inhibice matričních metalloproteinas nebo produkce faktoru nekrosy nádorů a způsob léčení
CZ267699A3 (cs) Deriváty arylsulfonylaminohydroxamové kyseliny, farmaceutický prostředek, způsob inhibice matričních metalloproteinas nebo produkce faktoru nekrosy nádorů a způsob léčení

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20050307