[go: up one dir, main page]

CZ224697A3 - Tricyklické diazepinové deriváty a způsob jejich výroby - Google Patents

Tricyklické diazepinové deriváty a způsob jejich výroby Download PDF

Info

Publication number
CZ224697A3
CZ224697A3 CZ972246A CZ224697A CZ224697A3 CZ 224697 A3 CZ224697 A3 CZ 224697A3 CZ 972246 A CZ972246 A CZ 972246A CZ 224697 A CZ224697 A CZ 224697A CZ 224697 A3 CZ224697 A3 CZ 224697A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
alkyl
carbon atoms
straight
group
halogen
Prior art date
Application number
CZ972246A
Other languages
English (en)
Inventor
Jay Donald Albright
Santos Efren Guillermo Delos
Original Assignee
American Cyanamid Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by American Cyanamid Company filed Critical American Cyanamid Company
Publication of CZ224697A3 publication Critical patent/CZ224697A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/10—Laxatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/10—Drugs for disorders of the endocrine system of the posterior pituitary hormones, e.g. oxytocin, ADH
    • A61P5/12—Drugs for disorders of the endocrine system of the posterior pituitary hormones, e.g. oxytocin, ADH for decreasing, blocking or antagonising the activity of the posterior pituitary hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/82—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/84—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

Bicyklické benzazepinové deriváty a způsob jejich výroby
Oblast techniky
Vynález se týká nových bicyklických benzazeplnových, to znamená nepeptidových antagonistů vasopressinu, které je možno použít k léčení stavů, při nichž je žádoucí snížit hladinu vasopressinu, jako jsou městnavé srdeční selhání a různé stavy s příliš vysokým zpětným vstřebáváním vody v ledvinách a také stavy se zvýšeným cévním odporem a koronární vasokonstrikcí.
Dosavadní stav techniky
Vasopressin je uvolňován ze zevního laloku hypofýzy jako reakce na zvýšený osmotický tlak krevní plasmy, zjištěný osmoreceptory v mozku nebo jako reakce na snížení krevního objemu a krevního tlaku po zjištění tohoto stavu receptorů pro snížení tlaku a baroreceptory v tepnách. Hormon vykonává svůj účinek prostřednictvím dvou dobře definovaných podtypů receptorů. Jde o cévní receptory a receptory v ledvinách. Snížení množství moči, k němuž dochází působením receptorů V2 napomáhá udržet krevní objem i tlak a normální osmotický tlak v krevní plasmě.
Vasopressin se účastní při vzniku některých typů městnavéhoferdečního selhání, při němž je zvýšen periferní odpor. Látky, antagonizující receptory mohou snížit systemický cévní odpor, zvýšit srdeční výkon a zabránit koronární vaseokonstrikci, vyvolané vasopressinem. Při zvýšení cévního odporu a změnách místního prokrvení mohou tedy být látky, antagonizující receptory účinnými léčivy vzhledem k tomu, že mohou krevní tlak snížit a tím léčit některé typy zvýšeného krevního tlaku.
• · · · • · · ···
Blokáda receptorů je vhodná při léčení chorob, charakterizovaných přebytkem zpětného vstřebávání vody v ledvinách. Tvorba moči je řízena uvolněním vasopressinu (antidiuretického hormonu) v hypothalamu, hormon se pak váže na specifické receptory v ledvinových kanálcích. Touto vazbou dochází ke stimulaci adenylylcyklázy a ke vzniku pórů pro zpětné vstřebání vody působením cAMP v povrchu buněk kanálků. Látky, antagonizující receptory mohou upravit příliš vysokou retenci vody u městnavého srdečního selhání, jaterní cirhosy, nefritického syndromu, u poranění centrálního nervového systému, u plicních onemocnění a při hyponatremii.
Zvýšené hladiny vasopressinu je možno pozorovat u městnavého srdečního selhání, které je častější u starších nemocných s chronickým srdečním selháním. U nemocných, kteří mají navíc sníženou koncentraci sodíku a zvýšenou koncentraci vasopressinu, mohou látky, antagonizující receptory působit příznivě tím, že antagonizují účinek antidiuretického hormonu a tak vyvolávají vylučování vody. Na bázi biochemických a farmakologických účinků uvedeného hormonu je možno očekávat, že látky, antagonizující vasopressin budou vhodné při léčení a/nebo prevenci zvýšeného krevního tlaku, srdeční nedostatečnosti, křečí koronárních cév, ischemii srdečního svalu, spasmů ledvinových cév, jaterní cirhosy, městnavého srdečního selhání, nefritického syndromu, otoku mozku, mozkové ischemie, v případě mozkové mrtvice s krvácením, trombózy a u abnormálních stavů retence vody.
Peptidové antagonisty vasopressinu popisují četné publikace, například M. Manning a další, J. Med. Chem., 35,
382, 1992, M. Manning a další, J. Med. Chem., 35, 3895, 1992, H. Gavras a B. Lammek, U. S. patent č. 5 070 187, 1991, M. Manning a W. H. Sawyer, U.S. patent č. 5 055 448, 1991,
F. E. Ali, U.S.patent č. 4 765 108, 1988, R.R.Ruffolo a další, • · · · · ·
- 3 Drug News and Perspective, 4(4), 217, kveten 1991. P. D. Williams a další, J. Med. Chem., 35, 3905, 1992 popisují účinnou hexapeptidovou antagonizující látku oxytocin, která má rovněž slabý antagonistický účinek na vazbu vasopressinu na receptory a V^. Látky peptidové povahy, antagonizující vasopressin však nejsou účinné při perorálním podání a řada těchto látek také není selektivní vzhledem k tomu, že mají také Částečný agonistický účinek.
Látky nepeptidové povahy, antagonizující vasopressin byly v poslední době popsány v publikacích Y. Yamamura a další, Science, 252, 579, 1991, Y. Yamamura a další, Br. J. Pharmacol., 105, 787, 1992. Ogawa a další, Otsuka Pharm Co., LTD., EP 514667-A1, JP 4154765-A, EP 382185-A2, WO 91/05549 a US 5 258 510, WO 94/04525 Yamanouchi Pharm. Co., Ltd.,
WO 94/20473, WO 94/12476, WO 94/14796, Fujisawa Co., Ltd.,
EP 620216-A1 Ogawa a další, Otsuka Pharm. Co., EP 470514A, jsou popsány karbostyrilové deriváty a farmaceutické prostředky, které je obsahují. Nepeptidové látky, antagonizující oxytocin a vasopressin byly popsány v Merck a Co., M. G. Bock a P. D. Williams, EP 533242A, M. G. Bock a další, EP 533244A, J. M. Erb, D. F. Verber, P. D. Williams, EP 533240A a K. Gilbert a další, EP 533243A.
Předčasný porod může způsobit zdravotní problémy až zvýšenou úmrtnost u novorozenců, klíčovým mediátorem mechanismu porodu je peptidový hormon oxytocin. Na bázi jeho farmakologického účinku jsou látky, antagonizující tento hormon použitelné při prevenci předčasného porodu podle B. E. Evans a další, J. Med. Chem., 35, 3919, 1992, J. Med. Chem., 36, 3993, 1993 a podle literárních údajů v těchto publikacích. Sloučeniny podle vynálezu antagonizují oxytocin a je možno je použít k prevenci předčasného porodu.
• · · · · ·
Podstata vynálezu
Vynález se týká nových tricyklických derivátů s antagonistickým účinkem na receptory a/nebo V2 a s antagonistickým účinkem proti vasopressinu in vivo a také s antagonistickým účinkem na receptory pro oxytocin.
Podstatu vynálezu tvoří bicyklické beinzazepinové deriváty obecného vzorce I
R
R kde
E-Y znamená skupiny -CH=CH-,
-ch2n-CH2-CH2- a v případě, že Y znamená -CH2~, volí se E z následujících skupin
-CHOH, -CHO-(alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku), -CH-S(alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku), -CHNH2, -CHN-(alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, -C(N-alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku)2, ···· ·· ····
-CHOCO-(alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku), -CHNH(CHp)mNH2,
-CHNH(CH„) -NH-(alkyl o 1 až S atomech uhlíku, m
-CHNH(CH^alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku)-CHNH(CH2)m-S-(alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku), -CHNH(CH?) -0-(alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,
OH alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku
S, 0, -NH, -N-(alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku), -MCO(alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku), m je celé číslo 2 až 6, a skupina
O zO
O znamená
1) kondenzovaný nenasycený 6-členný heterocyklický aromatický kruh, obsahující 2 atomy dusíku, popřípadě substituovaný jedním nebo dvěma substituenty ze skupiny alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, atom halogenu, aminoskupina, alkoxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku nebo alkylaminoskupina o 1 až 3 atomech uhlíku,
2) kondenzovaný 5-členný aromatický (nenasycený) heterocyklický kruh, obsahující jeden heteroatom za skupiny kyslík, dusík nebo síra,
3) 5-členný aromatický (nenasycený) heterocyklický kruh, obsahující 2 atomy dusíku, • · · · · ·
4) 5-členný aromatický (nenasycený) heterocyklický kruh, obsahující 1 atom dusíku spolu s 1 atomem kyslíku nebo síry, přičemž 5- nebo 6-členné heterocyklické kruhy jsou popřípadě substituovány alkylovým zbytkem o 1 až 3 atomech uhlíku, atomem halogenu nebo alkoxyskupinou o 1 až 3 atomech uhlíku,
R znamená skupinu -COAr, kde Ar znamená některou ze skupin
kde X znamená 0, S, -NH, -NCH^ nebo -NCOCH^,
R znamena atom vodíku, alkyl o 1 az 3 atomech uhlíku,
-C0-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku),
-SOg-íalkyl o 1 až 3 atomech uhlíku),
2
R a R znamenají atom vodíku, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, alkoxyskupinu o 1 až 3 atomech uhlíku nebo atom halogenu,
R znamena atom vodíku, alkyl o 1 az 3 atomech uhlíku, alkoxyskupinu o 1 až 3 atomech uhlíku nebo atom halogenu, _6
R znamena
a) některou ze skupin
-NCOAr', -CONAr', -NCOCH2Ar’, -NCONAr*,
-CH2COAr', -NCO- (CH2)n-cycloaikyi
• · · · · ·
O
II
-N-C-O-(alkyl o 3 až 8 atomech uhlíku s přímým něho rozvětveným řetězcem),
II
-N-C-(alkyl o 3 až 8 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem),
-NSO^-Íalkyl o 3 až 8 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem).
R
I ao
II
-N-C-O-(alkenyl o 3 až 8 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem),
R iao ' II
-N-C-(alkenyl o 3 až 8 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem),
-NSOg-íalkenyl o 3 až 8 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem), kde cykloalkyl znamená cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku, cyklohexenyl nebo cyklopentenyl a
Ra nezávisle znamená atom vodíku, methyl nebo ethyl,
-(CH2),-n • · · · · ·
-(CH2)-0-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku) nebo skupinu -ch2ch2oh, q znamená 1, 2 nebo 3,
R,q nezávisle znamená vodík, methyl nebo ethyl,
b) skupinu obecného vzorce Rh
-N-CCU kde
J znamená R , alkyl o 3 až 8 atomech uhlíku s přímým 3 nebo rozvětveným řetězcem, alkenyl o 3 až 8 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, 0-alkyl o 3 až 8 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, -0-alkenyl o 3 až 8 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, tetrahydrofuran, tetrahydrothiofen, některou ze skupin
nebo -CHg-K , • · · · · · kde K znamená alkoxyskupinu o 1 až 3 atomech uhlíku, atom halogenu, tetrahydrofuran, tetrahydrothiofen nebo heterocyklickou skupinu /1¼
-N E \ /
G=F kde D, E, F a G znamenají atom uhlíku nebo atom dusíku, přičemž atom uhlíku je popřípadě substituován substituentem ze skupiny atom halogenu, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, hydroxyskupina, -C0-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku), CHO, alkoxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku, -C02~(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku a
Ra a R^ mají svrchu uvedený význam,
c) skupinu obecného vzorce
-N-CCCHAr’ kde
Rc znamená atom halogenu, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, -0-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, OH,
II Λ _0-C-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku),
-S-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, ·· ···· ♦ · • · • · · · • · • · ·
-NH(CH,)-N
-NH(CH,)-CON\
R.
b b
'O-(CH2)2<Rr>
kde a R,q mají svrchu uvedený význam,
d) skupinu obecného vzorce
- M - Rd kde
R^ znamená alkyl nebo alkenyl vždy o 3 aá 8 atomech uhlíku nebo -(CH^)p-cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku a
M znamená 0, S, NH, NCH3 nebo
R^ znamená některou ze skupin
S • · »··« ··· • ·
- 12 kde p znamená celé číslo 1 až 4 a
Ar'
M znamená jednoduchou vazbu nebo se volí ze skupiny 0, S, NH nebo NCH3, a
2
R , R a R mají svrchu uvedený význam, cl se volí ze skupin
kde w” znamená 0, S, NH, N-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, NHCO-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku nebo NSO^-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku,
R znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, atom halogenu, 0-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku nebo trifluormethyl,
9
R a R nezávisle znamenají vodík, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, S-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, atom halogenu, -NH-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, -N-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku)2> -OCFg, -OH,
-CN, -S-CF3, -N02, -NH2, -0-alkyl o 1 až 3 atomech • · · · · I
- 13 uhlíku, NHCO-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, -0-C0-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, -NÍR^) (CHp -N(Rb)2 nebo trifluormethyl a
R^O znamená atom vodíku nebo halogenu nebo alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, a farmaceuticky přijatelné soli těchto látek.
Ze svrchu uvedené skupiny sloučenin obecného vzorce
I jsou některé podskupiny těchto látek v širším smyslu výhod„ 3 ne. Jde například o ty látky, v nichž R znamená skupinu
II
-C-Ar kde Ar znamená skupinu
2 5 6 7 kde R , R, , R , R , R , R a R mají svrchu uvedený význam. 3. 0 , 3
Zvláště výhodné jsou ty látky, v nichž R znamena skupinu
II
-C-Ar a
Ar znamená skupinu
4444 • · · · • · 4 · 4
4 4 4
4 4444
4 4 •44 44 4
R° je
K K κ D |3 |3 |3 |3 Kb
-NCOArý -CONAr', -NCOCH/r', -NCONAr', i
-CH^COAr , -NCO-(CH2)n- cykloalkyl, kde cykloalkyl znamená cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku, cyklohexenyl nebo cyklopentenyl,
X 2 5 6 7
R , R. , Rx, R , R , R , Rz mají svrchu uvedený význam, cl O
Ar znamená některou ze skupin
9 , , kde R , R a W mají svrchu uvedeny vyznám.
Zvláště výhodné jsou také sloučeniny obecného vzorce I, v nichž Y znamená CHg a E znamená -CHOH, -CHNH2,
-CHNH-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, -CHN-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku)2 nebo -CHO-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku a
• ·*·· •
• · ·· • ·
• · •
• · · •
• · •
• · · • · · • ·
·· ···· • · • · · · • ·
R , R. , R1, R2, R4, R5, R5, R7, R8 a R9 mají svrchu uvedený 3. O význam.
Nejvýhodnějšími sloučeninami obecného vzorce I jsou ty látky, v nichž Y znamená a E znamená -CH,,, -CHOH, -CHNH2, -CHNH-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, -CHN-(alkylo 1 až 3 atomech uhlíku)2 nebo -CHO-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, _3 . ,
R znamena skupinu
-C-Ar
Ar znamená některou ze skupin
-NCOAr’, -NCOCH2Ar', -NCONAr’,
R 13
-NCO- (CH2)n- cykloalkyl, (CH2)n~cykloalkyl, kde cykloalkyl znamená cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku, cyklohexenyl nebo cyklopentenyl,
5 7 Ra’ Rb’ R ’ R ’ R a R mají svrchu uvedený význam a
Ar znamená některou ze skupin
9 kde R a R mají svrchu uvedený význam.
V širším smyslu jsou nejvýhodnější také ty sloučeniny obecného vzorce I, v nichž Y znamená CH2 a Ξ znamená -CH2? -CHOH, -CHNH2, -CHNH-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, -CHN(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku)2 nebo -CHO-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, skupina zO znamená kondenzovaný nesubstituovaný nebo substituovaný thiofenový, furanový, pyrrolový, pyrazolový nebo pyridinový kruh,
4 5 7 8 9
R , R, , R , R , R , R , R , R a R mají svrchu uvedený a o význam, „3 .
R znamena skupinu
II
-C-Ar kde Ar znamená
• · ···· • ♦ · • · · • · · · • · ·· · a R znamená některou ze skupin
R R R R R.
13 13 13 1 3 i 0
-NCOAr', -CONAr', -NCOCH,Ar', -NCONAr'
-CH.COAr', -NCO- (CH,) -cykloalkyl, .
4 Π Q ř kde Ar znamená některou ze skupin
a W a cykloalkyl mají svrchu uvedený význam.
Specificky jsou zvláště výhodné sloučeniny obecného vzorce
R • · ·
- 18 kde
E znamená -CHg, -CHOH, -CHNH2, -CHNH-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, -CHN-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku)2, nebo -CHO-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, znamená skupinu
-C-Ar kde Ar znamená něktzerou ze skupin
R° je
R R, a i o
-NCOAr', -CONAr', -NCOCH^Ar’, -NCONAr',
R | a
-CH COAr', -NCO-(CHJ-cykloalkyl,_M_R .
6 11 '(j , a Ar se volí ze skupin
W’
N • ···
4··· • · · • · · • 44 · • · • 4 4
- 19 kde Ra> R^, R'·, r\ r5 t R7, R®, r\ cykloalkyl a W* mají svrchu uvedený význam.
Specificky zvláště výhodné jsou také sloučeniny obecného vzorce . <· / £
kde
E
R znamená -CHg, -CHOH, -CHNH2, -CHNH-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, -CHN-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku)2, nebo -CHO-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, znamená skupinu
II
-C-Ar
Ar znamená některou ze skupin
R6 je
R R.
i a i o
R | a
-NCOAr’,
-CONAr', -NC0CH7Ar', -NCONAr', ·· ···· • · · ··· · • « ·· ·
- 20 - CH „COAr-NCO- (CH ,) -cykloalkyl, - M- R . ·
Ar se volí ze skupin
R
Tr
W’
R'
N kde Ra, Rfe, R1, R2, R5 , R6, R8, R9, cykloalkyl a W mají svrchu uvedený význam.
Specificky zvláště výhodné jsou sloučeniny obecných vzorců
a.
kde
E
R znamená -CH2, -CHOH, -CHNHg, -CHNH-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, -CHN-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku) nebo -CHO-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, znamená skupinu
-C-Ar • · · ·
kde Ar znamená skupinu
R nebo
R6 je
-NCOAr', -NCOCH2Ar', - NCO(CH2)n-cykloalkyl, kde
R se nezávisle volí ze skupiny vodík nebo methyl, cl
Ar* se volí ze skupin kde R
R'
R7.
Ra a W* mají svrchu uvedený význam.
Specificky zvláště výhodné jsou také sloučeniny obecných vzorců
R
• · ·
kde
E znamená -CHg, -CHOH, -CHNHg, -CHNH-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, -CHN-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku)2 nebo -CHO-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku,
R znamená skupinu
II
-C-Ar kde Ar se volí ze skupin
Ra Ra
-NCOAr' , -NCO-alkyl o 3 až 8 atomech uhlíku,
R a
-NCQO-alkyl o 3 až 8 atomech uhlíku,
R nezávisle znamená vodík, methyl nebo ethyl,
3.
Ar* se volí ze skupin
- 23 12 5 7 8 9 kde R , R , R , R , R a R mají svrchu uvedený význam.
Nové deriváty podle vynálezu je možno připravit tak, jak je dále znázorněno ve schématu I reakcí azepinových derivátů vzorce 3 se substituovaným nebo nesubstituovaným 4-nitrobenzoylchloridem vzorce 4a nebo substituovaným nebo nesubstituovaným β-nitronikotinoylchloridem vzorce 4b za vzniku meziproduktu vzorce 5a a 5b. Redukcí nitroskupiny v meziproduktu vzorce 5 se získá 4-aminobenzoylový derivát 5a a 6-aminonikotinoylový derivát 5b. Redukci nitroskupiny v meziproduktu vzorce 5 je možno uskutečnit za podmínek katalytické redukce, to znamená vodíkem nebo směsí hydrazinu a ethanolu v přítomnosti paladia na aktivním uhlí nebo za podmínek chemické redukce, například chloridem cínatým v ethanolu nebo zinkem v kyselině octové s chloridem titanitým, použít je možno i obdobných známých redukčních postupů pro přeměnu nitroskupiny na aminoskupinu. Podmínky jednotlivých reakcí se volí na základě kompatibility tak, aby bylo možno zachovat ostatní funkční skupiny v molekule.
Reakcí sloučenin obecného vzorce 6 s aroylchloridem nebo obdobnými aktivovanými arylkarboxylovými kyselinami v rozpouštědlech, například v chloroformu, dichlormethanu, dioxanu, tetrahydrofuranu, toluenu a podobně v přítomnosti terciární baze, například triethylaminu nebo diisopropylethylaminu, pyridinu a podobně je možno získat sloučeniny vzorce 8, které jsou antagonisty vasopressinu.
·· ····
- 24 SCHÉMA 1
I
5a) A=CH 5b) A=N
no2
- 25 Schéma 1 - pokračování (C3-C3)alkyl CCCJ (C3-C8)al kyi-Q-CCC! (C3-C3)alkenyl CCCI (C3-Ca)alkenyl-O-CCCI (C3-C3)alkyi-SO2C! (C3-Cg)aikeny( SO Cl
SO2C1,
ch2so2ci
6a) A=CH 6b) A=N
Ar‘COC!
Ar'CH2CCCl cyc!oaíkyi(CH2)nCCCl
R2
0 — —
II “P’CI2
;2
2 ' — -
O
II
P-CI
Ar‘NCOCI
8a) A=C 8b) A=N
Reakcí bicyklických derivátů vzorce 6 s karbamoylovým derivátem vzorce 9 nebo s isokyanátovým derivátem vzorce 10 • · · · se podle schématu 2 získají sloučeniny vzorce 11, jde o g
sloučeniny vzorce I, v nichž R znamená skupinu
-NHCONAr'
R.
SCHÉMA 2
Cl-C-NAr1 nebo
O=C=NAr‘
R
a) A=CH Π b) A=N • · · · · ·
Reakcí bicyklických derivátů vzorce 6 s aryloctovými kyselinami, aktivovanými ve formě chloridů vzorce 12, anhydridů, směsných anhydridů nebo pomocí známých aktivačních činidel se podle schématu 3 získají sloučeniny vzorce 13.
SCHÉMA 3
5 j
í
Cl-C-CH,Ar' !
/ i iz s v
3
Sloučeniny obecného vzorce I, v němž E, Y, R , R , R a R mají svrchu uvedený význam a arylová skupina ve významu
R (-COAr) je skupina • · • · · ·
R mohou být připraveny, jak je znázorněno ve schématu 4 tím způsobem, že se nechá reagovat aktivovaný ester indol-5-karboxylové kyseliny vzorce 14 s bicyklickým derivátem vzorce 3a nebo 3b. Indol-5-karboxylové kyseliny vzorce 14 je možno aktivovat tvorbou anhydridu, směsného anhydridu nebo reakcí s diethylkyanofosfonátem, N,N-karbonyldiimidazolem nebo podobným vazným reakčním činidlem peptidové povahy. Jako příklad je možno uvést derivát vzorce 15, který je možno připravit tak, že se nechá reagovat kyselina vzorce 14 s N,N-karbonyldiimidazolem v tetrahydrofuranu, rozpouštědlo se pak odpaří a vzniklý derivát se nechá reagovat se sloučeninou vzorce 3 při teplotě v rozmezí 100 až 120 °C bez použití rozpouštědla. Je také možno postupovat tak, že se sloučenina vzorce 3 nechá reagovat se sloučeninou vzorce 15 v rozpouštědle, například toluenu nebo xylenu při teplotě varu reakční směsi pod zpětným chladičem. Aktivační reakční činidlo pro indoloctové kyseliny vzorce 14 se volí podle kompatibility se skupinou ve významu R a podle reaktivity s azepinovým derivátem vzorce 3. Tímto způsobem se získají látky, antagonizující vasopresin vzorce 16.
•9 « •9 ···9
9· · • 9
- 30 1 2
Sloučeniny obecného vzorce I, v němž E, Y, R , R ,
5 7
R , R a R mají svrchu uvedený význam a arylová skupina ve významu R je skupina
d kde R znamená skupinu -M-R , kde M znamená 0, S, NH, nebo N-CH^ a Rd má svrchu uvedený význam, je možno připravit tak, jak je znázorněno v následujícím schématu 5. Nejprve se převedou azepinové deriváty vzorce 3 na meziprodukty vzorce 17 a pak se takto získané nikotinoylové meziprodukty nechají reagovat s deriváty vzorce HM-R^ v přítomnosti nenukleofilní baze, například Ν,Ν-diisopropylethylaminu za vzniku produktu vzorce 18. Nejlepších výsledků je možno dosáhnout tak, že se v nikotinoylovém meziproduktu vzorce 17 zavádí atom halogenu, zejména atom fluoru. V případě nukleofilních aminů, v nichž M = NH, NCH^, je možno reakci uskutečnit při použití 6-chlor-, brom- nebo fluorderivátů vzorce 17
1) v nepřítomnosti nenukleofilní baze,
2) v nenukleofilním rozpouštědle nebo
3) při použití přebytku aminů bez rozpouštědla.
V případě derivátů HOR^ je nutno použít 6-fluoroderivát vzorce 17 pro uspokojivou přeměnu meziproduktu vzorce 17 na produkt vzorce 18.
·· · v • ·
- 31 SCHÉMA 5
halogen ·<
halogen =CI, Br, F
m-r, a
ia
···
- 32 Produkty vzorce 18 je možno připravit také tak, že se nejprve vytvoří deriváty vzorce 19 a pak se tyto deriváty nechají reagovat s azepinovými sloučeninami vzorce 3 podle schématu 6. Meziprodukty typu karboxylové kyseliny se aktivují pro reakci s azepinovými sloučeninami vzorce 3 reakcí s činidly peptidového typu, nebo přeměnou na chloridy, anhydridy nebo směsné anhydridy.
SCHÉMA 6
Alternativním postupem pro výrobu sloučenin podle vy12 5 7 nálezu, v nichž R , R. , R , R , R , R , A, E a Y mají svrchu uvedený význam a RJ znamená skupinu
-C-Ar je vazba arylkarboxylové kyseliny vzorce 20 s azepinovým derivátem vzorce 3 podle schématu 7.
Arylkarboxylové kyseliny se pro vazbu aktivují přeměnou na chlorid, bromid nebo anhydrid nebo tak, že se nejprve nechají reagovat s aktivačním činidlem, jako N,N-dicyklokarbodiimidem, diethylkyanofosfonátem a podobnými
·* ····
- 33 činidly peptidového typu. Způsob aktivace kyselin vzorce 20 pro vazbu s azepinovým derivátem vzorce 3 se volí podle kompatibility s dalšími substituenty v molekule. Metodou volby je přeměna arylkarboxylové kyseliny vzorce 20 na odpovídající aroylchlorid. Chloridy vzorce 21 je mošno připravit známými běžnými postupy, například reakcí s thionylchloridem, oxalylchloridem a podobně. Vaznou reakci je možno uskutečnit v rozpouštědlech, například v halogenovaném uhlovodíku, toluenu, xylenu, tetrahydrofuranu, dioxanu v přítomnosti pyridinu nebo terciární baze, například triethylaminu a podobně, podle schématu 7. Je také možno postupovat tak, že se aroylchloridy, připravené z arylkarboxylových kyselin vzorce 20 nechají reagovat s deriváty vzorce 3 v pyridinu za případné přítomnosti 4-(dimethylamino)pyridinu za vzniku derivátů vzorce 22.
Obecně je možno uvést, že při aktivaci arylkarboxylových kyselin při použití Ν,Ν-karbonyldiimidazolu a dalších aktivačních reakčních činidel peptidového typu je nutno použít vyšších teplot než v případě, že se užijí aroylchloridy. Reakci je možno uskutečnit v rozpouštědle s vyšší teplotou varu, například v xylenu nebo také bez rozpouštědla při teplotě v rozmezí 100 až 150 °C.
Aktivace arylkarboxylových kyselin jejich přeměnou na chloridy působením thionylchloridu nebo oxalylchloridu je výhodné vzhledem k tomu, že při použití reaktivních aroylchloridů je možno získat výsledné produkty ve vyšším výtěžku. Popsaná syntéza je znázorněna v následujícím schématu 7.
·♦ · ·♦·
- 34 ··· · • · f* ♦
SCHÉMA 7
O
ArC-OH
2Ώ * ArC-Cl 21 kde Ar má svrchu • uvedený význam aktivační činidlo
cykloalkyl (CH2)nCONR
Ar’CH2CON_//
Ar'CCCH
Ar'-NCO
Rd-M//
A
• · · * · « ·· · v • ·
Φ· ♦
Sloučeniny obecného vzorce I, v němž ft znamená skupinu
R5 je li
-C-Ar
-COfjJ-Ar'
R a Ar má svrchu uvedený význam, je možno připravit podle dále uvedeného schématu 8. Postupuje se tak, že se azepínové sloučeniny nechají reagovat s monomethyltereftalylchloridem vzorce 23, připraveným z monomethyltereftalátu a thionylchloridu, v přítomnosti terciární baze, například triethylaminu v rozpouštědle, například dichlormethanu, tetrahydrofuranu, dioxanu, toluenu a podobně za vzniku derivátů vzorce 24. Tyto esterové meziprodukty se pak hydrolyzují při použití 2 až 10 ekvivalentů hydroxidu alkalického kovu, například hydroxidu sodného nebo draselného ve vodném methanolu nebo ethanolu, po okyselení a zpracování směsi se pak získá odpovídající kyselina. Volná kyselina se převede na chlorid thionylchloridem a vzniklé meziprodukty vzorce 25 se nechají reagovat s aminoarylderivátem
Αγ'-NHR kde Ar' a R mají svrchu uvedený význam, a a za vzniku produktů vzorce 27.
- 36 ·♦ ···· • · · • · · ··· · • · ·· ·
SCHÉMA 8 CI^°
co2ch3
COCI + Ar NHR a
2Z
-37-3?
Některé azepinové sloučeniny, například sloučeniny vzorce 34 a 35, vhodné pro výrobu sloučenin podle vynálezu, v nichž E znamená heteroatom ze skupiny kyslík, síra nebo dusík, je možno připravit podle následujícího schématu 9. Postupuje se tak, že se halogenovaná heterocyklická sloučenina, obsahující nitroskupinu, například vzorce 28 nechá reagovat s alfa-substituovanou kyselinou propionovou nebo jejím esterem v přítomnosti vhodné baze za vzniku meziproduktu vzorce 30. Redukcí nitroskupiny a uzávěrem kruhu se získají azepinové sloučeniny vzorce 32. Redukcí laktamu vzorce 32 je možno získat azepiny vzorce 33, obsahující kondenzovaný heterocyklický kruh. Tyto meziprodukty vzorce 33 se pak acylují působením příslušného aroylchloridu nebo aktivované karboxylové kyseliny, čímž je možno přímo získat sloučeniny podle vynálezu nebo meziprodukty, které je možno převést na výsledné produkty svrchu uvedeným způsobem. Příklady sloučenin, které je možno připravit podle schématu 9, jsou například sloučeniny strukturních vzorců 34 a 35.
Azepiny s kondenzovaným heterocyklickým kruhem, použitelné jako meziprodukty, například sloučeniny strukturních vzorců 45, 4’6 a 47, které jsou uvedeny jako typické příklady těchto látek, je možno připravit způsobem, uvedeným v následujícím schématu 10.
- 39 ·· ·♦·· » · · » · · • · · · • ·
Jak je znázorněno ve schématu 10, rozšíření šestičlenného kruhu na sedmičlenný laktamový kruh je možno uskutečnit reakcí ketonového derivátu vzorce 36 s hydroxylaminem za vzniku oximového derivátu, který ve většině případů existuje jako směs forem syn a anti, jak je zřejmé ze strukturních vzorců 37 a 38. Směs těchto oximů je možno nechat reagovat s 4-methylbenzensulfonylchloridem, čímž se získá směs oxim-O-tosylátů a v některých případech pouze jediný O-tosylát vzorce 39. V případě, že se tyto oxim-O-tosyláty zahřívají s octanem draselným ve směsi alkoholu a vody, například ethanolu a vody nebo n-butanolu a vody, získají se laktamové deriváty se sedmičlenným kruhem vzorce 41. Redukcí laktamu působením diboranu nebo lithiumaluminiumhydridu LAH se získají heterocyklické azepiny s kondenzovaným kruhem vzorce 42. Tyto sloučeniny je pak možno převést na meziprodukty vzorce 43 a 44, které je možno použít pro přípravu nových sloučenin podle vynálezu. Jak již bylo svrchu uvedeno, je možno heterocyklické azepinové deriváty se strukturou, znázorněnou ve vzorcích 45 až 55 připravit způsobem, uvedeným ve schématu 10 nebo některými postupy, uvedenými v literatuře pro uzávěr kruhu v azepinových sloučeninách.
- 40 ♦ · ·♦··
SCHÉMA 10
nh2oh
->
halogen
I4-CH3
42.
- 41 ···· • ♦ ·· ···· • · · • · · · · • · • ·· 9
Schéma 10 - pokrač.
M • ···· ·· · • · • · « · • · · ·
- 42 Některé ze sloučenin podle vynálezu, v nichž R má cl svrchu uvedený význam, je možno připravit tak, že se skupina ve významu R naváže v konečném stupni nebo ve stupni, který mu bezprostředně předchází, jak je znázorněno ve schématu 11. V derivátech vzorce 56 je substituent R , odlišný cl od atomu vodíku možno zavést v konečném stupni tak, že se nejprve vytvoří v derivátu vzorce 56 anion amidové funkce a pak se atom dusíku alkyluje za vzniku produktu vzorce 57.
V derivátech, kde je zapotřebí zavést ochrannou skupinu a pak ji opět odštěpit se deriváty vzorce 56 převedou na chráněné meziprodukty vzorce 57a a 57b a odštěpením ochranné skupiny se pak získají sloučeniny vzorce 57. Skupina R může být terč.butoxykarbonylová skupina, acetylová skupina nebo jiná známá skupina, vhodná pro ochranu aminoskupiny.
Skupina R může být terč.butylkarbonylová skupina, acetylová skupina nebo jiná známá skupina pro ochranu hydroxyskupiny.
···
SCHÉMA 11
NHR
1) NaH
2) RaCl (Br nebo I) Ra(ne H)
R - N-R áZ
- 43 r20 =
-COAr'; -CQCH2Ar’; -CQN-Ar'; -CQ(CH2)n cykloalkyl,CQCHAr
R
• ····
·· · 99
• · • · · • · • • •
··♦ · ·· · • ·
• · • · • · · · • *
·· ····
CO2-alkyl o 3 až 8 atomech uhlíku, CO-alkyl o 3 až 8 atomech uhlíku, SO2~alkyl o 3 až 8 atomech uhlíku, CO2~alkenyl o 3 až 8 atomech uhlíku, CO-alkenyl o 3 až 8 atomech uhlíku, SO2~alkenyl o 3 až 8 atomech uhlíku,
• *··· •
• · ·· ··
• · • · · • · • • •
·· · ··· ··
·· ···· • · • · ·· · • t
1) NaH 57a Rfa .54 ~Ď-“ o „2' I Rs= R -N-(CH2)aRZ1-N-(CH ) -C!(Brnebo I) _21 «
R =t-Bac nebo Ac
1Z
Ra= RbNH(CH2)q~ 1)NaH
->
R22-O-(CH2)>fCH2CI(Br nebo zRf ch21Z
Ra=HO(CH2)1_2
Sloučeniny podle vynálezu, odpovídající vzorci 60 je možno připravit ze sloučenin vzorce 59 způsobem, který je znázorněn ve schématu 12. 6-chlor-, brom- nebo fluorovaný meziprodukt vzorce 17 se nechá reagovat s aminoderivátem obecného vzorce R NH,, v němž R má svrchu uvedený význam, čímž vzniknou sloučeniny vzorce 59. Reakcí 6-aminonikotinoz - 20 20 yloveho derivátu vzorce 59 s R -chloridem, kde R má význam, uvedený ve schématu 12 je možno získat sloučeniny podle vynálezu, odpovídající vzorci 60.
- 45 SCHÉMA 12
halogen(Cl,Br,F)
zO
N.
N-R r2Q =-COAr';-CCCH^r'; -CQN-Ar'; -CQ(CHz)n cykloalkylfCCCMAr ,
-CO2~alkyl o 3 až 3 atomech uhlíku, -CO-alkyl o 3 až 3 atomech uhlíku, -SO^-alkyl o 3 až 8 atomech uhlíku, -CO2-alkenyl o 3 až 8 atomech uhlíku, -CO-alkenyl· o 3 až 8 atomech uhlíku, -SO2-alkenyl o 3 až 8 atomech uhlíku, • · · ·
- 47 P.ř_í_k->l_a_d_y___E_E_2_Y_e_É_£_h_í___Z_2_E_É_l_e_z_u
Referenční příklad 1
Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 4-keto-4,5,6,7-tetrahydrothionaftenu; ve 260,0 ml ethanolu, ae přidá 27,40 g hydroxy laminu.hydrochloridu. K této reakční aměai se přidá 16,50 g octanu sodnéhoJ a 66,0 ml vody* a poté se směs zahřívá za refluxu pod zpětným chladičem; po dobu 3,50 hodiny; poté se ochla dí v ledem chlazené lázni; a zfiltruje.
Poté se pevná látka promyje a vodou; a ku pevné složce ( 13,0 g) se přidá ethanol; a po vysušení za vakua, při teplotě 65,O°C, se získá 11,70 g pevné krystalické látky.
Teplota tání : 124,0 - 126,O°C( převážně jeden ze synnebo anti-izomerů
Filtrát se za vakua zahustí; a poté se vytřepe s 250,0 ml dichlormethanu.Zíakaný extrakt se promyje postupně vždy se 100,0 ml vodyj ε solanky; a poté se vysuší se síranem sodným.
Po odstranění rozpouštědla se pevná látky vysuší za vakua při teplotě 65,0°C.
Získá se 32,0 g žádaňéhň,. v nadpise uvedeného produktu, ve formě krystalické,, pevné látky.
Teplota tání: 106,0 - 109,0°C( převážně jeden z izomerů) syn- nebo antiReferenční příklad 2 • · · ·
- 48 Příprava 6,7-dihydrobenz-/b/-thiofen-4(5H)-onu; oxim-O-tosylátu
Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 12,20 g 6,7-dihydrobenz-/b/-thiofen-4(5H)-onu; oximu ( směs izomerů); ve 26,0 ml vysušeného pyridinu; s<vychlazenému na teplotu 0°C; se přidá najednou, zs stálého míchání, 15,30 g p^toluensulfonylchloridu. Poté ae ze směsi oddělí po 5 minutách pevná látka; a reakční směs se míchá při teplořě 0°G po dobu 1,0 hodiny. K takto vychlazené směsi se přidá 195,0 ml 2N. roztoku kyseliny chlorovodíkové.Po zfiltrování směsi se pevný, oddělený zbytek, promyje s vodou, a za vakua se vysuší.
Získá se 21,50 g žádaného, v nadpise uvedeného produktu, ve formě pevné, krystalické látky.
Teplota tání : 117,0 - 120,0°C
Referenční příklad. 3
Příprava 5,6,7,8-tetrahydro-4H-thien-/3,2-b/-azepin-5-onu
Směs, připravená smícháním 21,45 g 6,7-dihydrobenz-/b/thiofen-4(5H)-onu,oxim-O-tosylátu; 136,10 g octanu draselného; 528,0 ml ethanoluj a 904,0 ml vody, se zahřívá za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 22,0 hodin. Tato reakční směs se za vakua zahustí, ( za účelem odstranění ethanolu); poté se ochladí, a zfiltruje.Získá se pevná látka, která se promyje s vodou, na vzduchu se vysuší; a překrystalizuje se rozpuštěním v horkém ethy láce tátu’, a zředěním vzniklého roztoku s hexanem.Poté se směs ochladí a zfiltruje.
Získá se 7,-10 g žádaného, v nadpise uvedeného produktu,ve formě pevné, krystalické látky.
• · · · · · • ·· ·· · « · • · · · · · • · · ······ • · · · ·
Teplota tání: 128,0 - 132,0°C
Referenční příklad 4
Příprava 5,6,7r8-tetrahydro-4H-thien-/3ř2-b/-azepinu
Postup 1)
Ku směsi, připravené v atmosféře argonu smícháním 4,54 g tetrahydrohlinitenu lithnéhoj ae 400,0 ml vysušeného tetrahydrofuranu, ae přidá po kapkách roztok, připravený rozpuštěním 10,0 g 5,6,7,8-tetrahydro-4H-thien-/3,2-b/-azepin-5-onuJ ve 200,0 ml tetrahydrofuranu.
Po skončení výše popsané operace, se reakční směs zahřeje na teplotu 45,0 - 50,0°C ( exothermní reakce)^ a poté se ochladí na teplotu místnostiJ a následně, v lázni chlazené ledem, na teplotu 0°C.Poté ae ku aměai přidá během 1,0 hodiny, po kapkách, 4,50 ml vodyj a následně, opět po kapkách, ae přidá 4,50 ml 2N roztoku hydroxidu sodnéhoJ a poté, stále po kárách; ae přidá 14,δ ml vody.
Poté ae reakční směs zfiltruje přes infuzóriovou hlinku,* a filtrační koláč ae promyje a tetrahydrofuranem, fp zahuštění filtrátu ae získá pevná látka, která ae překrystalizuje z hexanu.
Získá ae 5,50 g žádaného, v nadpise uvedeného produktu,ve formě bělavě zbarvené, krystalické látky.
Teplota tání :
66,0 - 68,0°C » · · ·
Postup 2)
Ku směsi, připravené smícháním 21,20 g 5,6,7,8-tetrahydro4H-thien-/3 ,.2-b/-azepin-5-onu; se 100,0 ml tetrahydrof uranu, v atmosféře argonu; a vychlazené na teplotu 0°c; přidá se 25,20 ml 10,0ti molárního roztoku boransimethylsulfidu; v tetrahydrofuranu. Vzniklá reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 5,0 hodin; a poté se zahřívá za refluxu pod zpětným chladičem, po dobu''5,0 hodin»
Po ochlazení na teplotu místnosti; se ku směsi přidá po kapkách ( exothermní reakce) 85,0 ml methanolu. Po óstranění rozpouštědla se přidá 100,0 ml methanolu; který se opět odstraní, a tato operace se opakuje ještě 2x.
Ku zbylému,, pevnému zbytku, vysušenému za vakua, se přidá 126,0 ml 21Í·1 roztoku hydroxidu sodného; a tato směs se zahřívá za irefluxu pod zpětným chladičem po dobu 3,0 hodin.Poté se reakční směs během 2,0 hodin ochladí; a vytřepe se s dichlormethanem. Získaný extrakt se vysuší se síranem sočným; a rozpouštědlo se odpaří.Získá se 15,40 g hnědě zbarvenér pevné látky.
Teplota tání : 55,0 - 57,0°G
Vzorek ( 3,0 g) výše zmíněné, v předcházejícím,popsaném postupu připravené látky, se přesublimuje.
Získá se 2,60 g žádaného}: v nadpise uvedeného produktu, ve formě pevné, krystalické látky.
Teplota tání : 64,0 - 65,O°C
Referenční příklad 5
Příprava 4-(4-nitrobenzoyl)-5,6,7,8-tetrahydro-4H-thien-/3,2-b/azepinu • · · ·
Ku roztoku, připravenému v atmosféře argonu rozpuštěním 10,71 g 5,6,7,8-tetrahydro-4H-thien-/3,2-b/-azepinuJ a 19,40 ml triethylaminuj ve 150,0 ml dichlormethanu, se přidá po melých částech 4-nitrobenzoylchlorid( exothermní reakce).
Vzniklá reakční směs se míchá při teplotě 25,0^0 . po dobu 3,0 hodiuj a poté se postupně promyje a vodouj roztokem hydrogenuhličitanu sodnéhoJ a solankou; a následná se vysuší se síranem sodným.
Po odstranění rozpouštědlaj se získaný zbytek vysuší za vakua, poté se překrystalizuje rozpuštěním v horkém ethylacetátu, a následným zředěním s hexanem.Poté se směs přes noc ochibsdíj, a zfiltruje»
Získá se 16,0 g žádaného, v nadpise uvedeného produktu, ve formě slabě hnědě zbarvené, pevné, krystalické látky.
Teplota tání: 141,0 - 142,0°C
Referenční příklad 6
Příprava 4- (4-nitrobenzoyl)-4,5,6,7-tetrahydro-8H-thien-/3, 2-b/· aaepint-8-onu
Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 9,0 g 4-(4-nitrobenzoyl )-5,6,7,8-tetrahydro-4H-thien-/3,2-b/-azepinuJ ve 713,0 ml acetonu, se přidá 6,74 g síranu hořečnatéhoj a 351,0 ml vody, a následně 8,.20 g manganistanu draselného.
Vzniklá reakční směs se zahřívá při teplotě 70,0°C po dobu 8,0 hodin; a poté se přidá dalších 6,40 g síranu hořečnatého; a 8,20 g manganistanu draselného, a zahřívání reakční směsi pokračuje při teplotě 70,0°C po dalších 18,0 hodin.
Poté se reakční směs zfiltruje přes infuzótiovou hlinku,* a filtrační koláč se promyje s acetonem,*a 500,0 ml dichlormethanu. Spojené filtráty ae odpaří za vakua; a získaný zbytek se promyje s vodou; a vysuší se na vzduchu.
Získá se 5,70 g pevné látky, která se překrystalizuje z ethylacetátu.
Získá se 5,10 žádaného, v nadpise uvedeného produktu, ve formě bělavě zbarvené, pevné látky.
Teplota tání : 184,0 - 186,0°C
Referenční příklad 7
Příprava 4-(4-aminobenzoyl)-4,5,6,7-tetrahydro-8H-thien-/3,2 b/-azepin-8-onu
Ku směsi, připravené smícháním 2,0 g 4-(4-nitrobenzoyl)4,5,6,7-tetrahydro-8H-thien-/3,2-b/-azepin-8-onu; ve 40,0 ml ledové kyseliny octové; se přidá 20,0 ml 6N roztoku kyseliny chlorovodíkové.
Vzniklá reakční směs se ochladí; a přidá se k ní po částech 3,53 g práškovitého železa.Poté se směs vytemperuje na teplotu místnosti; a poté se zahřívá při teplotě 70,0 - 80,0°G po dobu 1,0 hodiny; a následně se ochladí na teplotu 0°C.Poté se směs zalkalizuje s 10N roztokem hydroxidu sodného( pH 14,0); a vytřepe se s 200,0 ml ethylacetátu. Oddělená vodná fáze se opět vytřepe s 200,0 ml ethylacetátuja získané extrakty se spojí.
Spojené extrakty se promyjí postupně vždy se 100,0 ml vody; a solanky; a vysuší se se sírahem sodným.cPotése extrakt zfiltruje přes tenkou vrstvu křemičitanu hořečnatého’, s obsahem vody.. Po zahuštění filtrátu se získá pevná látka, která se překrystalizuje z ethylacetátu-.
Získá se 1,24 g žádaného, v nadpise uvedeného produktu,ve formě pěvné, krystalické látky.
• · · ·
9 · · « « <
* · · · · · • · · ·9····
Teplota tání
216,0 - 218,0°C
Referenční příklad 8
Příprava 2-chlor-4-(4-nitrobenzoyl)-5,6,7,8-tetrahydro-4H-thien· / 3,2-b/-azepinu
Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 6,04 g 4-(4-nitrobenzoyl)-?, 6,7,8-tetrahydro-4H-thien-/3,2-b/-azepinuJ ve 40,0 ml tetrahydrofuranuý vychlazenému na teplotu 0°C; se přidá po částech 5,34 g N-chlorsukcinimidu.Po dokončení této operace se reakční směs zahřívá přes noc na teplotu 70°C. Poté se reakční směs zahustí; a zředí se se 300,0 ml dichlormethanu. Poté se směs promyje postupně vždy se 100,0 ml nasyceného roztoku uhličitanu draselnéhoj s vodouj s 1N roztokem kyseliny chlorovodíkové; a solankou.
Poté se organická vrstva vysuší se síranem sodným; a zfiltruje se přes tenkou vrstvu křemičitanu hořečnatého, s obsahem vody; a získaný filtrát se zahustí. Zbytek se přechromatografuje pomocí vysokovýkonné kapalinové chromátografie na silikagelu ( 2 sloupce), za použití aparatury Waters-Prep-500Ja systému směsi etjjylacetát : diehlormethan( 1 : 1 )J•obsahujícího 2% diethyletheruj, jako elučního činidla. Střední frakce se spojí, a zahustí.
Získá se 0,135 g 2,3-dichlor-4-(4-nitrobenzoyl)-5,6,7,8te trahydro-4H-thien-/3,2-b/-azepinu.
Teplota tání: 140,0 - 142,0°C
Poslední frakce se spojí, zahustí a získaný zbytek se překrystalizuje ze směsi ethylacetát : hexan.
Získá se 2,80 g pevného, krystalického.produktu.
• · · · · · · • · · · ······ • · · · · 4 • · · · ··»«·· φ ·
- 54 Teplota tání : 119,0 - 120,0°C
Referenční příklad 9
Příprava 2-chlor-4-(4-aminobenzoy1)-5,6,7,8-tetrahydro-4H-thien/3,2-b/-azepinu
Ku roztoku, připravenému smícháním 2,60 g 2-chlor-4-(4aminobenzoyl)-5,6,7,8-tetrahydro-4H-thien-/3,2-b/-azepinuJ se aměaí 52,0 ml kyseliny octové; a 26,0 ml 6N roztoku kyseliny chlorovodíkové; vychlazené na teplotu 0°C; se přidá po částech 4,32 g práškovítého železa.Po skončení této operace, se reakční směs zahřívá při teplotě 70,0 - 80,0°C po dobu 2,0 hodin.
Poté se směs ochladí v ledem chlazené lázni na teplotu 0°C; a zalkalizuje ae s 10N roztokem hydroxidu sodného ( pH 14,0). Následně se směs vytřepe s 250,0 ml ethylacetátuj a·poté ještě se 150,0 ml ethyláce tátu.Spojené extrakty se promyjí postupně vždy se 100,0 ml vody, a solanky.
Extrakt se .poté zfiltruje přes tenkou vrstvu křemičitanu hořečnatého, s obsahem vody; a filtrát se zahustí do sucha. Zbytek se překrystalizuje z ethylácetátu : hexsnu( směs).
Získá se 1,70 g žádaného, v nadpise uvedeného produktu, ve formě bělavě zbarvené, pevné, krystalické látky.
Teplota tání :· 146,0 - 149,0°C
Referenční příklad 10
Příprava 2-chlor-4-(4-nitrobenzoyl)-4,5,6,7-tetrahydro-8Hthi en-/3,2-b/-a ze pin-8-onu
Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 0,336 g 4-(4-nitrobenzoyl)-4,5,6,7-tetrahydro-8H-thien-^,ŠT&íeftSefii&fi§ň2nu’ ve 36,p ml směsi aceton : voda ( 2 : 1), se prichMTpU g bezvodého síranu hořečnatéhoj a 0,275 g manganistanu draselného.
Vzniklá reakční směs se zahřívá přes noc při teplotě 70,0 C°; a poté se ku zmíněné směsi přidá dalších 0,275 g manganistanu draselnéhoJ a 0,21 g síranu hočečnatého; a tato směs se zahřívá při teplotě 70,0OC po dobu 6,0 hodin.
Poté se ku směsi přidá opět 0,275 g manganistanu draselnéhoJ a 0,21 g síranu hočečnatéhoJ a tato směs se za míchání zahřívá na teplotu 70°C po dobu 24,0 hodin.
Horká reakční směs se zfiltruje; a filtrát se odpaří.Zbytek se zahřeje v několika málo ml ethylacetátuj poté se ochladí, a zfiltrujeJ a získá se 0,20 g pevného produktu.
Zmíněná operace se opakuje v desetinásobném měřítku; a získá se 1,30 g žádaného, v nadpise uvedeného produktu, ve formě belavě zbarvené, krystalické látky.
Teplota tání: . 165,0 - 168,0°C
Referenční příklad 11
Příprava 4-(4-aminobenzoyl)-5,6,7,8-te trahydro-4H-thien-/3,2b/-azepinu
Roztok, připravený smícháním 9,97 g 4-(4-nitrobenzoyl)-5,
6,7,8-tetrahydro-4H-thien-/3,2-b/-azepinu; ve 110,0 ml ledové kyseliny octovéj a 0,997 g 10%ního palladia na aktivní uhlí, se hydrogenuje v Parrově hydrogenační aparatuře, při tlaku • · · · · · ··· ·
20,85 - 34,75 KPaJ po dobu 4,50 hodiny.
Poté se směs přefiltruje přes vrstvu infuzótivé hlinky* a filtrát se za vakua zahustí do sucha. Zbytek, ve formě látky gumovité koníistence (8,10 g), se přečistí pomocí vysokovýkonné kapalinové chromátografie, na silikagelu, za použití Waters-Prep 500 aparatury; a směsi ethylacetát : hexan ( 1 : 1); jako elučního činidla; a frakae^, obsahující žádaný produkt, jsou spojeny, a rozpouštědla se odpaří.Zbytek se překrystalizuje.
Získá se 4,0 g žádaného, v nadpise uvedeného produktu, ve formě pevné, krystalické látky.
Teplota tání 5 168,0 - 172,0°G
Referenční příklad 12
Příprava methy1-4-/2-(2-chlorfenyl)-2-kyan-2-(4-morfolinyl)ethyl/-benzoátu
Podíl 0,876· g 60%ního hydridu sodného, v oleji, se promyje s hexanem; a poté se k němu přidá 60,0 ml vysušeného N,N-dimethylformamidu.Vzniklá reakční směs se míchá v atmosféře argonu při teplotě místnosti, po dobu 1,0 hodiny poté, co k ní bylo přidáno 4,73 g alfa-(2-chlorfenyl)-4-morfolinacetonitrilu.
Poté se ku reakční 3měsi přidá 4,58 g methyl-4-(brommethyl) benzoátu; a v míchání směsi se pokračuje po.dobu 3,0 hodin.Poté se ku reakční směsi přidá několik kapek kyseliny octové v ledem vychlazené vodě; a reakce se přeruší.Poté se pH reakční směsi, které se pohybuje v rozmezí pH 3,0 až 4,OJ upraví s nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného na pH 6,0 až 7,0.
Po ochlazení směsi se získá pevná látka, která se odfiltruje; promyje se s vodou, a vysuší.
·· ···· ·♦ · ·· ·· · · · • · · · · · · • · · · ·····« • · · · · · ♦ · ··· ··· ·· ·
- 57 Získá se 5,92 g žlutě zbarvené, pevné látky, která se překrystalizuje ze směsi dichlormethan : hexan.
Získá se 2,10 g žádaného, v nadpise uvedeného produktu, ve formě pevné, krysé^tlické látky.
Teplota tání : 116,0 - 118,0°C
Referenční příklad 13
Příprava methy1-4-/2-(2-chlorfenyl)-2-oxoethyl/-benzoátu
Směs, připravená smícháním 1,0 g methyl-/4-(2-chlorfenyl)2-kyan-2-(4-morfolinyl)-ethyl/-benzoátuJ a 14,0 ml kyseliny octové; a 6,0 ml vody; se zahřívá za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 20,0 minut; 8 poté se nalije do drceného ledu.
Po míchání směsi po dobu 15,0 minut, se výsledná pevná látka izoluje; a poté se promyje s vodová vysuší se na vzduchu
Získá se 0,63 g žádaného, v nadpise uvedeného produktu, ve formě hnědě zbarvené, pevné látky.
Teplota tání : 40,0 - 42,0°C
Referenční příklad 14
Příprava 4-/2-(2-chlorfenyl)-2-oxoethyl/-benzoové kyseliny
Směs, připravená smícháním 18,78 g methy1-4-/2-(2-chlorfenyl)-2-oxoethyl/-benzoátu; se 288,80 ml methanoluj 72,20 ml vody J a 5,20 g hydroxidu sodného, se zshřívá za refluxu pod zpětným chladičem; a poté se okyselí s 2N roztokem kyseliny citrono vé.Poté se reakční směs odpsří, za účelem odstranění methanolu, ···· «· ···· • · ··* do suchaJ a oddělená vodná fáze se vytřepe s dichlormethanemj a poté se okyselí s 1N roztokem kyseliny chlorovodíkové.
Výsledná pevná látka se izolujeJ a za vakua se vysuší. Získá se 17,27 g žádaného, v nadpise uvedeného produktu.
Teplota tání : 168,0 - 172,0°C
Referenční příklad 15
Příprava methy1-4,5,6,7-tetrahydro-4-oxo-3-benzofurankarboxylátu
Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 2,11 g 4-oxo-4,5,6,7tetrahydrobenz-/b/-furan-3-karboxylové kyseliny; ve 100,0 ml methanolu*t se přidá 202,0 mg hydrátu p-toluensulfonové kyseliny J a vzniklá reakční směs se míchá a zahřívá za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 24,0 hodin.
Poté se reakční směs ochladí na teplotu místnosti * a methanol se za vakua ódpaři, až ně zbytek, který se rozpustí ve 100,0 ml ethylacetátu; a takto připravený roztok se promyje se 30,0 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného; a se 30,0 ml solanky. Organická vrstva se vysuší se síranem sodným; poté se zfiltruje; a filtrát se za vakua zahustí až ne zbytek,který se překrystalituje ze směsi ethylactát : hexan.
Získá se 1,75 g žádaného, v nadpise uvedeného produktu,ve formě bíle zbarvené, pevné, krystalické látky.
100,0 - 102,0°C
Teplota tání :
·· ···· • · · · · ·· ·· · • * · · · · · • · · · ···'·· • · · · · · • · · · ······ · · ·
Referenční příklad 16
Příprava methyl-5,6,7,8-tetrahydro-5-oxo-4H-furo-/3,2-rb/-azepin-3-karboxylátu
Ku Směsi,připravené smícháním 1,0 g methyl-4,5,6,7-tetrahydro-4-oxo-3-benzofurankarboxylatu; a 502,0 g natrium azidu(sodná aůl azoimidu);, v 5,0 ml chloroformu, ae přidá po kapkách, v atmosféře argonu,(po kapkách)a při teplotě 32,0 až 36,O°C;
1,40 ml kyaeliny aírové.
Vzniklá reakční aměa ae naředí ae 14,0 ml vody, poté ae zalkalizuje a hydroxidem amonným; a náaledně ae vytřepe a chloro formem. Oddělená organická fáze ae promyje a vodou; a poté ae solankou,, a vysuší ae se síranem sodným; a poté ae za vakua zahustí.
Získá ae 1,0 g žádaného, v nadpise uvedeného produktu, ve formě bíle zbarvené, pevné látky.
Referenční příklad 17
Příprava kyaeliny (E)-4,5,6,7-tetrahydro-4-///(4-methylfenyl)aulfonyl/-oxy/-imino/-3-benzofurankarboxylové
Ku částečnému roztoku, připravenému smícháním 2,80 g (E)4,5,6,.7-tetrahydro-4-(hydroxyimino)-3-benzenfurankarboxylové kyaeliny; v 7,0 ml pyridinu, ae přidá po částech; v atmosféře argonu a při teplotě 0°C; 3,01 g p-toluenaulfonylchloridu.
Vzniklá reakční směs se míchá po dobu 1,0 hodiny; poté se naředí se 40,0 ml vychlazeného 1N roztoku kyseliny chlorovodíkové.Poté se směs zfiltruje, promyje se s vodou, a následně se vysuší se síranem sodným.
Filtrát ae zahustí za vakua.
·· ····
Získá se 4,78 g žádaného, v nadpise uvedeného produktu, ve formě bélavě zbarvené, pevné látky.
Teplota tání : 155,0 - 165,0°C
Referenční příklad 18
Příprava kyseliny 5,6,7,8-tetrahydro-5-oxo-4H-furo-/3,2-b/a ze pin-3-karboxylové
Směs,, připravená smícháním 1,0 g kyseliny (E)-4,5,6,7-tetrahydro~4-///(4-methylfenyl)-sulfony l/-oxy/-imino/-3-benzofuran-karboxylové; 5,90 g octanu draselnéhoJ 23,0 ml ethanoluj a 39,0 ml vody, se zahřívá za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 48,0 hodin.
Poté se reakční směs za vakua zahustí; a přidá se k ní 80,0 ml dichlormethanu.Oddělená organická vrstva se promyje postupně s vodou a se solankou; a poté se vysuší se síranem sodným.Poté se organická vrstva zahustí za vakua až na pevný zbytek,který se přečistí preparativní chromatografií na destičkách se silikagelem, za použití 0,50%ní směsi kyseliny octové v ethylacetátu.
Eluovaný pás se promyje s 1%ní směsí kyseliny octové v ethyl acetátu; a poté se za vakua zahustí.
Získá se 200,0 mg bělavě zbarvené, pevné látky, která se překrystalizuje ze směsi ethylacetát : hexan.
Získá se 165,0 mg žádaného, v nadpis^uvedeného produktu, ve formě bíle zbarvené, pevné látky.
Referenční příklad 19
4444
• ···· 4 • ·· 4444
44 4 4 4 • 4 4 4 4
• · 4 4 4 4 4
• 4 4 4 4 4 4 4 4 4
4 · 4 4 4 4
4 4» · 4 4 4 444 44 4
Příprava kyseliny (E)- a (Z)-4,5,6,7-tetrahydro-4-(hydroxyimino)-3~benzofurankarboxylové
Ku roztoku, připravenému smícháním 30,0 g kyseliny 4,5,6, 7-tetrahydro-4-oxo-3-benzofurankarboxylové; ve 225,0 ml ethanolu, se přidá 22,97 g hydroxylaminu.hydrochloriduj a následně 18,10 g octanu sodnéhoJ a 55,0 ml vody.
Vzniklá reakční směs se zahřívá za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 2,50 hodiny; a poté se zahustí za vakua až na zbytek, který se zředí se 600,0 ml ethylacetátuj promyje se s 2 x 200,0 ml vody; a poté solankou, a vysuší se síranem sodným.
Organická vrstva se za vakua zahustí až na zbytek, který se za vakua vysuší.
Získá se 31,0 žádaného, v nadpise uvedeného produktu,ve formě pevné látky.
Referenční příklad 20
Příprava (E) a (Z)-6,7-dihydro-4-(5H)-benzofuranonu, 0-/(4methylfenyl)-sulfonyl/-oximu
Částečný roztok, připravený smícháním 28,0 g (E) a (Z)-4,
5,6,7-tetrahydro-4-(hydroxyimino)-benzofuranuj ve 54,0 ml pyridinu, se vychladí na teplotu 0°C; a poté se k němu přidá, v atmosféře argonuj 38,80 g p-toluensulfonylchloridu.
Vzniklá reakční směs se míchá po dobu 1,0 hodiny; a poté se zředí se 600,0 ml ethylacetátuj a se 400,0 ml vychlazeného 2N roztoku kyseliny chlorovodíkové. Organická vrstva se promyje 3 200,0 ml vody; a 200,0 ml solanky, a poté se vysuší se síranem sodným.
Filtrát se za vakua zahustí, a získá se 50,0 g žádaného, v nadpise uvedeného produktu, ve formě pevné látky.
• 9
• 9 • 9 9 9 9
• • • • 9 · • « • •
• · • «99 • ·
·· 9999
Krystalizací výše zmíněného, získaného produktu(50,0 g) z ethylalkoholu, při stání v klidu při teplotě místnosti, se získá 19,90 g bělavě zbarvené, pevné látky, ve formě jehliček. Teplota tíí: 123,0 - 125,O°C
Filtrát se ponechá stát v klidu, krystalická látka se izoluje; a vysuší.
Získá se 10,0 g žádaného, v nadpise uvedeného produktu,ve formě bělavě zbarvené, pevné látky.
Teplota tání : 83,0 - 85,0°C
Referenční příklad 21
Příprava 4-(2-chlor-4-nitrobenzoyl)-5,6,7,8-tetrahydro-4H-thien· -/3,2-b/-azepinu
Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 15,0 g 5,6,7,8-tetrahydro-4H-thien-/3,2-b/-azepinu; ve 150,0 ml dichlormethanu; a vy chlazenému na teplotu 0°C; se přidá 27,20 ml triethylaminu.
Po 5 minutovém míchání vzniklé reakční směsi, se k ní přidá pomalu roztok, připravený rozpuštěním 28,0 g 2-chlor-4-nitrobenzoylchloridu, ve 140,0 ml dichlormethanu.Tato reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti; a poté se zředí s 450,0 ml dichlormethanu; a směs se poté prpmyje postupně vždy s 200,0 ml vody; 2N roztokem kyseliny citrónové; 1M roztokem hydrogenuhličitanu sodného; a nakonec se solankou.
Organická vrstva se vysuší síranem sodným;a poté se zfiltruje přes tenkou vrstvu křemičitanu hočečnátého; s obsahem vody; a filtrát se za vakua zahustí»
Zbytek se překrystalizuje z ethylacetátu.
• ···· · · ·· * 99 ·· • · · · • · 9 9 9 9 • · · · ··* 9 ··· «»· ·«
Získá ae 24,30 g žádaného, v nadpiae uvedeného produktu, ve formě bělavě zbarvené, krystalické,..pevné látky.
Teplota tání : 131,0 - 134,O°C
Referenční příklad 22
Příprava 4- (2-chlor-4-aminobenzoyl)-5,6,7,8-tetrahydro-4H-thien/3,2-b/-azepinu
Směa, připravená smícháním 5,0 g 4-(2-chlor-4-nitrobenzoyl) - 5,6,7,8-tetrahydro-4H-thien-/3,2-b/-azepinuJ 16,80 g chloridu cínatého.dihydrátu; ve 184,0 ml ethanolu, ae zahřívá v atmoafeře argonu, při teplotě místnosti, po dobu 1,0 hodiny.
Vzniklá reakční směs, ae ochladí v lázni, chlazené ledem, a poté ae zalkalizuje opatrným a pomalým přidáním cca 380,0 ml 1M roztoku hydrogenuhličitanu sodného.Poté ae směs míchá při teplotě místnosti po dobu 1,0 hodiny; a poté se vytřepe se 400,0 ml ethylacetátu.
Vodná vrstva se vytřepe poté s dalšími 250,0 ml ethvlacetá4 tu; a spojené extrakty ae promyjí se 300,0 ml solankyj a vysuší se síranem sodným; a poté se zfiltruje přes tenkou vrstvu křemičitanu hořečnatého; s obsahem vody.Filtrát se vakua zahustí; a získá se bíle zbarvený, ρβνη,ν produkt, který se pře krystalizuje z ethylacetátu.
Získá se 4,23 g žádaného, v nadpise uvedeného produktu, ve formě bělavě zbarvené, pevné krystalické látky.
Teplota tání :
176-.,0) - 179,0°C
Referenční příklad. 23
Příprava 4-(2-chlor-4-nitrobenzoyl)-4,5,6,7-te trahydro-8H-thien-/3,2-b/-azepin-8-onu
Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 2,02 g 4-(2-chlor4-nitrobenzoyl)-4,5,6,7-tetrahydro-4H-thien-/3,2-b/-azepinu; ve 144,0 ml acetonu; ae přidá 1,56 g síranu hořečnatéhoj 72,0 ml vodyj a 1,89 g manganistanu draselného.
Vzniklá reakční směs se za míchání zahřívá při teplotě 7075,O°C po dobu 4,0 hodin.Poté se ku směsi přidá další množství ( 1,56 g) síranu hořečnatéhoj a 1,89 g manganistanu draselného, a tato směs se za míchání zahřívá při teplotě 75,0°0ζ·ρο dobu 16,0 hodin.Po skončení této operace se ku 3měsi přidá opět 1,56 g síranu hořecnatého; a 1,89 g manganistanu draselného; a tato směs se za míchání zahřívá po dobu 5,0 hodinj při teplotě 75,O°C.
Poté se reakční směs zfiltruje přes infuzóriovou hlinkuj a filtrační koláč se promyje s acetonem a s dichlormethanem. Filtrát se zahustí; a získaný zbytek ( 1,40 g) se zahřeje s ethylacetátem; a tato směs( s nerozpustným pevným produktem)z se ochladí a zfiltruje. Získá se 1,0 g produktu, ve formě pevné látky, který se promyje s vodou, a následně se vysuší.
Získá se žádaný, v nadpise uvedený produkt, ve formě pevné, krystalické látky.
Teplota tání : 180,0 - 185,0°C
Referenční příklad 24
Příprava 4-(2-chlor-4-ni trobenzoyl)-8-hydroxy-5,6,7,8-tetrahyd ro-4H-thien-/3,2-b/-azepinu • · · · ·· ····
Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 1,0 g 4-(2-chlor-4nitrobenzoyl)-4,5,6,7-tetrahydro-8H-thien-/3,2-b/-azepin-8-onuJ v 10,0 ml tetrahydrof uranu,, ae přidá 1,0 ml ethanolu; a tato re akční aměa ae vychladí na teplotu 0°C.
K této aměai ae přidá 0,129 g tetrahydroboritanu aodného ( po částech); a tato směs se míchá při teplotě 0°C po dobu 1,0 hodiny.Poté se ku reakční směsijpřidá pomalu,--při’ teplotě 0°C’ 4,20 ml nasyceného vodného roztoku chloridu amonného.Poté, co je reakčníi směs míchána při teplotě místnosti po dobu 10,0 minut; se rozpouštědlo za vskua odstraní; a ku zbytku se přidá 80,0 ml ethylacetátu. roztokem
Poté se směs promyje postupně vždy s 20,0 ml vody; s 2Nv kyseliny citronové( kyselina 2-hydroxypropan-1,2,3-trikarboxylová); s 1M vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného; a se solankou.
Organická vrstva se vysuší se síranem sodným; a zfiltruje se přes tenkou vrstvu křemičitanu hořečnatého, s obsahem vody. Poté se filtrát za vakua zahustí.
Získá se žádaný, v nadpise uvedený produkt, ve formě látky, sklovitého charakteru,(bíle zabarvené^.
Referenční příklad 25
Příprava 4-(2-chlor-4-nitrobenzoyl)-5,6-dihydro-4H-thien-/3,2b/-azepinu
Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 0,90 g 4-(2-chlor-4ni trobenzoyl)-8-hydroxy-5,6,7,8-te trahydro-4H-thien-/3,2-b/azepinuj v 5,0 ml dichlormethanu; a vychlazenému na minus 10,0 C°; se přidá v atmosféře argonu 533,0 ^ul triethylaminuj a poté po kapkách 296,0 ^ul methansulfonylchloridu. Po uplynutí 1,0 hodiny se odstaví chladící lázeň; a reakční směs se ponechá ·· ···· stát v klidy při teplotě místnosti* přes noc.Poté se směs naředí s 10,0 ml dichlormethanu;. a 5,0 ml vody.
Poté se organická vrstva oddělí; vysuší se se síraney sodnýmj a zfiltruje se přes tenkou vrstvu křemičitanu hořečnatého, s obsahem vody.Filtrát se za vakua zahustí; a získaná látka olejovité konzistence se po přidání hexanu překrystalizuje; a poté zfiltruje.
Získá se 0,80 g žádaného, v nadpise uvedeného produktu, ve formě slabě žlutě zbarvené, pevné, krystalické látky.
Referenční příklad 26
Příprava 5-fluor-2-me thylbenzoylchloridu
Směs, připravená smícháním 8,0 g 5-fluor-2-methylbenzoové kyselinyJ a 52,0 ml thionylchloridu; se zahřívá na parní lázni po dobu 1 ,0 hodiny.Poté se z reakční směsi odstraní za vakua těkavé složky, a ku směsi se přidá 50,0 ml toluenu, který se poté za vakua odstraní. Tato operace s toluenem se provede ještě jednou.
Získá se 8,50 g žádaného, v nadpise uvedeného produktu,ve formě látky gumovité konzistence.
Referenční příklad 27
Příprava 2-chlor-5-(methylthio)-benzoylchloridu
Směs, připravená smícháním 2,03 g 2-chlor-5-(methylthio)·· ···· benzoové kyseliny; a 10,0 ml thionylchloridu; se zahřívá na parní lázni po dobu 1,0 hodiny.Poté se z reakční směsi odstraní za vakua těkavé složky; a ku zbytku se přidá 20,0 ml toluenu!,; který se poté za vakua odstraní.Tato operace s toluenem se opakuje ještě jednou.
Získá se 2,20 g žádaného, v nadpise uvedeného produktu, ve formě hnědě zbarvené/ pevné látky, ve formě jehliček.
Referenční příklad 28
Příprava 2-chlor-4-nitrobenzoylchloridu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Referenčního příkladu 26; reaguje áJť?fy2-^hlor-4-nitrobenzoová kyseliny; se 124,0 ml thřííylchloridu.
Získá se 27,0 g žádaného, v nadpise uvedeného produktu, ve formě hnědě zbarvené látky, olejovítého charakteru.
Referenční příklad 29
Příprava 2-chlor-5-nitrobenzoylchloridu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Referenčního příkladu 26J reaguje se 5,0 g 2-chlor-5-nitrobenzoové kyseliny; s 50,0 ml thionyžchloridu.
Získá se 5,60 g žádaného, v nadpise uvedeného produktu, ve formě bělavě zbarvené, pevné látky, ···· • ·
Referenční příklad 30
Příprava 2,3~dimethyibenzoylchloridu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Referenčního příkladu 26; reagují se 3,0 g 2,3-dimethylbenzoové kyseliny, se 40,0 ml thiňylchloridu.
Získá se 3,20 g žádaného, v nadpise uvedeného produktu, ve formě bezbarvé látky, olejovítého charakteru.
Referenční příklad 31
Příprava 2-chlorbenzoylchloridu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Referenčního příkladu 26J reaguje se 3,13 g 2-chlobenzoové kyseliny,se 40,0 ml tha^řylchloridu.
Získá se 3,32 g žádaného, v nadpise uvedeného produktu, ve formě bělavě -zbarvené, polotuhé látky.
Referenční příklad 32
Příprava 4-(2-chlor-4-aminobenzoyl)-5,6-dihydro-4H-thien-/3,2b/-azepinu
Ku roztoku, připravenému smícháním 2,36 g chloridu cínatého.dihydrátuj se 13,0 ml ethanolu; se přidá 0,70 g 4-(2-chlor4-nitrobenzoyl)-5,6-dihydro-4H-thien-/3,2-b/-azepinu.
Vzniklá reakční směs se zahřívá při teplotě 75,O°C po • * · · · · • · · · · · dobu 1,0 hodinyj a poté se ochladí na teplotu místnosti; a za vakua se zahustí na objem 10,0 ml. Tato reakční směs se ochladí v ledem chlazené lázni; a poté se k ní pomalu přidá 1M roztok hydrogenuhličitanu sodného.
Směs se poté vy třepe se 100,0 mrl ethy láce tátu; a poté ještě a 80r0 ml ethylacetátu. Spojené extrakty se promyjí se solan kou; a vysuší se se síranem sodným. Poté se extrakt pralije přes tenkou vrstvu křemičitanu hořečnatého, s obsahem vody; a filtrační koláč se promyje 3 ethylacetátem.
Po zahuštění filtrátu se získá pevná látka, která se překrystalizuje z ethylacetátu.
Získá se žádaný, v nadpise uvedený produkt, ve formě bíle zbarvené, pevné, krystalické látky.
Teplota tání : 192,0 - 200,0°C
Referenční příklad 33
Příprava kyseliny 4-/(2-methylbenzoyl)-amino/-benzoové
Ku směsi, připravené smícháním 43,42 g ( 0,26 molu) ethyl4-sminobenzoátu; a 40,80 g ( 0,26 molu) 2-methylbenzoylchloriduj ve 150,0 ml dichlormethanuj a vychlazené v ledem chlazené lázni, se přidá po kapkách 26,56 g ( 0,26 molu) triethylaminu.
Po skončení této operace, se reakční směs míchá při teplotě místnosti přes noc.Poté se směs nalije do vody; a organická vrstva se oddálí. Poté se postupně promyje s vodou; s 1N roztokem kyseliny chlorovodíkové; 3 1M roztokem hydrogenuhličitanu sodného; a nakonec se vysuší se síranem sodným.
Po odstranění rozpouštědla, se kašovitá směs pevné látky s ethylacetátem, zfiltruje.
Získá se 57,0 g ethyl-4-/(2-methylbenzoyl)-amino/-benzoátu;
·· ···· ve formě pevné, krystalické látky.
Teplata tání : 110,0 - 115,0°C
Směs 50,70 g (0,20 molu) výše zmíněného produktu, připraveného v rámci výše popsaného stupně; 280,0 ml ethanolu; a 55,0 ml 10N roztoku hydroxidu sodného; se zahřívá za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 5>,0 minut.
Poté se reakční směs ochladí na teplotu místnosti; zředí se se 200,0 ml vody; a okyselí se s koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou( pH 1,0 až 2,0),Poté se směs zfiltruje; a pevná látka se promyje s vodou a vysuší.
Získá se 51,0 g žádaného, v nadpise uvedeného produktu,ve formě bíle zbarvené, pevné, krystalické látky.
Teplota táni : 270,0 - 275,0°C
Referenční příklad 34
Příprava 4-/(2-methylbenzoyl)-amino/-benzoylchloridu
Směs, připravená smícháním 10,30 g kyseliny 4-/(2-methylbenzoyl)-amino/-benzoové; a 32,0 ml thionylchloridu; se zahřívá za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 1,50 hodiny.Poté se směs za vakua zahustí.Poté se ku reakční.směsi přidá toluen, a rozpuštědlo se za vakua odstraní.Pq dalším přidání toluenu, a ochlazení, se směs zfiltruje.
Získá se žádaný, v nadpise uvedený produkt, ve formě žlutě zbarvenér pevné látky.
Teplota tání :
135,0 - 141,0°C ·· ····
Referenční příklad 35
Příprava kyseliny 4-/(2,6-dimethoxybenzoyl)-amino/-benzoové
Směs, připravená smícháním 2,0 g ( 10,0 mmolu) 2,6-dimethoxybenzolchloriduj 1,65 g ( 10,0 mmolu) ethyl-4-aminobenzoátuj 1,-11 g tri ethy laminu; a 61 ,0 g 4-dimethylaminopyridinu; v 10,0 ml dichlormethanu, se zahřívá za refluxu pod zpětným chladičem, po dobu 20,0 hodin.
Poté se reakční směs naředí s vodou; a organická fáze se oddělí; a promyje se postupně s vodou; s 1N roztokem kyseliny chlorovodíkové; s IN roztokem uhličitanu sodného; se solankou, a následně se vysuší se síranem sodným.
Po odstranění rozpouštědla se získá pevná látka, která se překrystalizuje z ethylacetátu.
Získá se 1,22 g ethyl-4-/(2,6-dimethoxybenzoyl)-ramino/-ben zoátu; ve formě pevné, krystalické látky.
Teplota tání : 183,0 - 185,0°C.
Směs, připravená smícháním výše zmíněného produktu, připraveného v rámci předcházejícího stupněí 3,88 g; 11,79 mmolu); dále 17,30 ml 2N· roztoku hydroxidu sodnéhoJ a 20,0 ml methanolu, se míchá při teplotě místnosti přes noc.
Poté se ku reakční směsi přidá 30,0 ml methanoluj a 10,0 ml vody; a reakční směs se zahřívá za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 30,0 minut.Po odstranění rozpouštědla za vakua se zbylý pevný zbytek mechanicky zpracuje s etherem; a ether se dekantuje.Zbylá pevná látka se rozpustí ve 30,0 ml vody; a okyselí se s 2N roztokem kyseliny chlorovodíkové( pH 3,0)T
Poté se směs zfiltruje; a izolovaný pevný zbytek se promyje s vodou; a následně se vy^suší za vakua při teplotě 60,0°C.
Získají se 3,0 g žádaného; v nadpise uvedeného produktu, ve formě pevné látky.
Teplota tání :
236,0 - 240,0°C ·· ····
Referenční příklad 36
Příprava kyseliny 4-/(4-pyridinylkarbonyl)-amino/-benzoové
Ku chlazené směsi, připravené smícháním 1,78 g (0,01 molu) isonikotinoylchloridu.hydrochloridu; ve 5,0 ml dichlormethanu; se přidá 2,52 g ( 0,025 molu) triethylaminu,
K takto připravené reakční směsi se přidá roztok 1,65 g ethyl-4-aminobenzoátuJ v 5,0 ml dichlormethanu, a tato reakční směs se míchá při teplotě místnosti přes noc,Poté se k ní přidá 50,0 mg 4-dimethylaminopyridinu; a směs se zahřívá za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 24,0 hodin.Poté se směs nalije do vody; a zfiltruje se.
Získá se 3,40 g hnědě zbarvené, pevné látky, ze které se podíl 0,50 g mechanicky zpracuje^ a vyjme s ethylacetátem,* a získá se 0,37 g ethyl-4-/(4-pyridinylkerbonyl)-amino/-benzoátu’, ve formě žlutě zbarétvé^tpevné, krystalické látky.
Teplota tání : 143,0 - 145,0°C
Referenční příklad 37
Příprava 2-me thylfuran-3-karbonylchloridu
Směs, připravená smícháním 4,0 g methyl-2-methylfuran-3karboxylátu; 30,0 ml 2N roztoku hydroxidu sodného; a 15,0 ml methanolu; se zahřívá za refluxu pod zpětným chladičm po dobu 1,50 hodiny.Po odstranění rozpouštědla za vakua ze směsi, se získá pevná látka, která se vytřepe s dichlormethanem,který se likviduje.
Pevná látka se rozpustí ve vodě, a získaný roztok se okyselí s 2N roztokem kyseliny citrónové tak, až vypadne pevná • · · ·
látka, která se promyje a vodou; a po vysušení se získá 1,05 g kyseliny 2-methylfuran-3-karboxylové; ve formě pevné, krystalické látky.
Podíl 0,95 g výše zmíněného, v předcházejícím stupni připraveného produktu, se zahřívá s 3,0 ml thionylchloridu, za refluxu pod zpětným chladičem, po dobu 1,0 hodiny.Po odstranění rozpouštědla, se přidá ku směsi 20,0 ml toluenu, který se poté odstraní.Zmíněná operace s toluenem se provede celkem 3x.
Získá se žádaný, v nadpise uvedený produkt, ve formě látky olejovíté konzistence.
Referenční příklad 38
Příprava kyseliny 4-/N-methyl-N-(2-methylbenzoyl)-amino/-benzové
Vzorek 1,51 g hydridu sodného( 60%ní produkt v oleji); se promyje v atmosféře argonu s hexanem^za účelem odstranění olejového prodtředí.
Ku promytému hydridu sodnému se přidá 5,0 ml N,N-dimethylformamiduj a k takto připravené reakční 3měsi se přidá po kapkáeh roztok, z 8,68 g ethyl-4-/(2-methylbenzoyl)-amino/-benzoátu; ve 20,0 ml dime thylformamidu..Tato reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 30,0 minut; a poté se k ní přidá 5,23 g methyljodidu. Poté se reakční směs míchá při teplotě míst nosti po dobu 16,0 hodin; a následně se zředí s vodou, a vytřepe se s dichlormethanem.
Získaný extrakt se vysuší se síranem sodným; a po zahuštění ajsnížení objemu, se roztok zfiltruje přes tenkou vrstvu křemičitanu hořečnatého; s obsahem vody. Filtrát se za vakua zahustí, a získá se 11,0 g látky olejovité konzistence( směs 1 : 1 produktu^a Ν,Ν-dimethylformamidu)·
Výše zmíněný, v předcházejícím stupni připravený produkt, t. j.ethyl-4-/N-methyl-N-(2-methylbenzoyl)-amino/-benzoát (11,0 g)^ se rozpustí ve 30,0 ml methanolu; a ku tomuto roztoku se přidá 25,0 ml 2N roztok hydroxidu sodného.Tato reakční směs se zahřívá za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 2,0 hodin; a poté se rozpouštědlo odstraní.
Zbytek,se vytřepe s etherem, který se zlikviduje; a zbývající zbytek se rozpustí v 50,0 ml vody.Alkalicky reagující roztok se okyselí s 2N roztokem kyseliny citrónové; a pevný zbytek se odfiltruje; a promyje se s vodou,' a vysuší se na vzduchu.
Zíšká se 6,72 g pevné, krystalické látky; t.j. žádaného, v nadpise uvedeného produktu.
Teplota tání : 187,0 - 190,0°C
Referenční příklad 39
Příprava 4-/N-methyl-N-(2-methylbenzoylamino/-benzoylchloridu
Směs, připravená smícháním 6,72 g kyseliny 4-/N-methyl-N( 2-methylbenzoyl)-amino/-benzoové; ve 20,0 ml thionylchloridu, se zahřívá za refluxu pod zpětným chladičem,po dobu 1,0 hodiny.
Po odstranění těkavých složek za vakuaJ se ku zbytku přidá toluen, a následně se za vakua odstraní.Uvedená operace s toluenem se několikráte opakuje.
Získá se 7,30 g žádaného, v nadpise uvedeného produktu; ve formě hnědě zbarvené látky, olejovítého charakteru.
·· ···♦
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Referenčního příkladu 38; lze při substituci příslušhým ethyl-4-/(N-aroyl)amino/-benzoótem, připravit následující sloučeniny;
Referenční příklad 40
Příprava 4-/N-methyl-N-(2-chlorbenzoyl)-amino/-benzoové kyselisy
Referenční příklad 41
Příprava N-/N-methyl-N-(2,JF-dichlorbenzoyl)-amino/-benzoové kyselil
Referenční příklad 42
Příprava N-/N-methyl-N-(2,4-dichlorftenzoyl)-amino/- benzoové kyseliny
Referenční příklad 43
Příprava 4-/N-methyl-N-(2-chlor-4-methylbenzoyl)-amino/-benzoové kyseliny
Referenční:) příklad 44
Příprava 4-/N,-methyl-N-( 2-methyl-4-chlorbenzoyl)-amino/-benzoové kyseliny
Referenční příklad 45
Příprava 4-/N-methyl-N-(2,4-dimethylbenzoy1)-amino/-benzoové kyseliny ·· ···*
Referenční příklad 46
Příprava 4-/N-methyl-N- (2,3-dimethylbenzoyl)-amino/-benzoové kyseliny
Referenční příklad 47
Příprava 4-/N-methyl-N- (2-methoxybenzoyl)-amino/-benzoové kyseliny
Referenční příklad 48
Příprava 4-/N-methyl-N-(2-trifluormethoxybenzoyl)-amino/-benzoové kyseliny
Referenční příklad 49
Příprava 4-/N-methyl-N-(2,4-dimethoxybenzoyl)-8mino/-benzoové kyseliny
Referenční příklad 50
Příprava 4-/N-methyl-N-(2-methoxy-4-chlorbenzoyl)-amino/benzoov® kyseliny
Referenční příklad 51
Příprava 4-/N-methyl-N-(2-methylthiobenzoyl)-aminá/-benzoové kyseliny
Referenční příklad 52
• · · ··« · • · · · ··· ··· ·· ·
Příprava 4-/N-methyl-N-(2-methylthiofen-3-yl-karbonyl)-amino/ benzoové kyaeliny
Referenční příklad 53
Příprava 4-/N-methy1-N-(3-me thylthiofen-2-y1-karbonyl)-amino/ benzoové kyseliny
Referenční příklad 54
Příprava 4-/N-methy1-N-(2-methylfuran-3-y1-karbonyl)-amino/benzoové kyseliny
Referenční příklad 55
Příprava 4-/N-methy 1-N-(3-methylfuran-2-yl)-karbonyl/-amino/benzoové kyseliny
Referenční příklad 56
Příprava 4-/N-methyl-N-(fenylacetyl)-amino/-benzoové kyseliny
Referenční příklad 57
Příprava 4-/N-methy1-N-(2-chlorfenylácetyl)-araino/-benzoové kyseliny
Referenční příklad 58
Příprava 4-/N-methy1-N-(2-methoxyfenylácetyl)-amino/-benzoové kyseliny ···· ·* ····
- 78 Referenční příklad 59
Příprava 4-/N-methyl-N-(2-methylfenyláce tyl)-amino/-benzoové kyseliny
Referenční příklad 60
Příprava 4-/N-methyl-N-(cyklohexylkarbonyl)-amino/-benzoové kyseliny
Referenční příklad 61
Příprava 4-/N-methyl-N-(3-cyklohexenkarbonyl)-amino/-benzoové kyseliny
Referenční příklad 62
Příprava 4-/N-methyl-N-(cyklohexylace ty1)-amino/-benzoové kyseliny
Referenční příklad 63
Příprava 4,5,6,7-tetrahydro-4-(4-nitrobenzoyl)-8H-thien-/3,2b/-azepin-8-onuJ 8-oximu
Ku suspenzir připravené smícháním 2,0 g 4,5,6,7-tetrahydro-4-(4-nitrobenzoyl)-8H-thien-/3,2-b/-azepin-8-onu; ve 7,0 ml ethanolu, se přidá 0,681 g hydroxylaminu.hydrochloriduj 0,400 g octanu sodného; a 2,0 ml vody.
Vzniklá reakční směs se zahřívá za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 2,0 hodin; poté se ochladí; zfiltruje,a pevný zbytek se prorayje s vodou. Pevný zbytek se vysuší při teplotě místnosti za vakuu.
♦ ♦ ··· ·
Získá se 2,0 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě žlutě zbarvené, pevné látky.
Referenční příklad 64
Příprava 4,5,6,7-te trahydro-4-(4-aminobenzoyl)-8H-thien-/3,2b/-azepin-8-onuJ 8-oximu
Směs, připravená smícháním 1,0 g 4,5,6,7-tetrahydro-4(4-nitrobenzoyl)-8H-thien-/3,2-b/-azepin-8-onu; 8-oximu; 6,80 g chloridu cínatého.dihydrátuj a 14,0 ml ethanolu, se zahřívá za refluxu pod zpětným chladičem, po dobu 2,0 hodin.
Vzniklá reakční aměs ae ochladí pomocí ledem chlazené lázně; a přidá ae k ní 1M roztok hydrogenuhličitanu sodného tak, až ae dosáhne přibližných hodnot 8,0 pH. Poté se směs míchá po dobu 1,0 hodiny; a následně se vytřepe s ethylacetátem. Extrakt se promyje se solankou; vysuší se se síranem sodným, a poté se rozpouštědlo za vakua odstraní.
Získaný zbytek se dále zpracuje pomocí preparativní chromatografie na destičkách se silikagelem; za použití smě«i, ethyl acetát : hexan (.2 : 1), jako elučního činidla.Poté se pevná látka překrystalizuje z ethylacetátu.
Získá se 0,37 g žádaného, v nadpise uvedeného produktu, ve formě běžavě zbarvené, pevné, krystalické látky.
Teplota tání : 156,0 - 160,0°C
Referenční příklad 65 • · · ·
Příprava 8-amino-4-(4-nitrobenzoyl)-5,6,7,8-tetrahydro-4Hthien-/3,2-b/-azepinu
Postup, popsaný v odborném časopise Synthetic Communications,K3, (8) .777 - 782/1988/ζ je následující :
Ku směsi, připravené smícháním 0,50 g*5,6,7,8-tetrahydro4-(4-nitrobenzoyl)-8H-thien-/3,3-b/-azepin-8-onu; 8-oximuJ 0,50 g octanu amonného ; a 0,283 g tetrahydroboritanu kyanosodnéhoj ve 25,0 ml methanolu, se přidá po kapkách 2,54 ml 20%ního vodného roztoku chloridu titánitého; přičemž se směs stále míchá.
Směs se zpracuje/a výše popsaný postup se několikráte^pakuje; až se získá žádaný, v nadpise uvedený produkt, ve fonji&ú pevné látky*
Referenční příklad 66
Příprava N-/4-/(5,6,7,8-tetrehydro-8-//(2-methylbenzoyl)-oxy/imino/-4H-thien-/372-b/-azepin-4-yl)-karbonyl/-fenyl/-2-methylbenzamidu
Ku roztoku, připravenému smícháním 0,18 g 4,5,6,7-tetrahydro-4-(4-aminobenzoyl)-8H-thien-/3,2-b/-azepin-8-onuJ 8-oximuJ θ 261,0 /ul triethylaminuj ve 4,0 ml dichlormethanu,* se přidá 204,0 yul 2-methylbenzoylchloridu,( za chlazení na teplotu 0°C^
Vzniklá reakční směs se míchá v atmosféře argonu po dobu 16,0 hodin; a poté se zředí se 40,0 ml dichlormethanu; a následně se promyje postupně vždy se 20,0 ml vody; s 2N roztokem kyseliny citrónové; a se solankou; a poté se vysuší se síraneip sodným.
Po odstranění rozpouštědla se získaný zbytek chromátografuje ♦♦ ···· na silikagelu; za použití směsi ethylacetát : hexan, jako eluč ního činidla.
Získá se 0,22 g žádaného, v nadpise uvedeného produktu, ve formě bíle zbarvené látky,, amorfního charkateru.
Referenční příklad 67
Příprava N-/4-/(5,6,7,8-tetrahydro-8-oxo-4H-thien-/3,2-b/azepin-4-yl)-karbonyl/-fenyl/-2-methylbenzamidu; 8-oximu
Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 0,20 g produktu, připraveného v předcházejícím, výše popsaném Referenčním příkladě 66; ve 4,0 ml methanolu, se přidá 0,93 ml 1N roztoku hydroxidu sodného.
Vzniklá reakční směs se přes noc míchá, a poté se za vakua zahustí.Získaný zbytek se vytřepe mezi vodu a ethylacetát.Po oddělení organické a vodné fáze se organická vtstva promyje se solankou, a za vakua se zahustí, a ochladí.
Získá se 0,10 g žádaného, v nadpise uvedeného produktu, ve formě pevné, krystalické látky.
Referenční příklad 68
Příprava 5-(2-pyridinyl )-thiof en-2-karbonycJjloridu
Směs, připravená smícháním 1,0 g 5-(2-pyridinyl)-thifen·
2-karboxylové kyseliny; a 5,0 ml thionylchloridu; se zahřívá za refluxu pod zpětnýcm chladičem po dobu 2,50 hodiny.
• · · ·
Poté ae reakční směs zahustí za vakua do sucha’ a přidá ae toluen,, který se poté za vakua odstraní.Tato operace s toluenem se opakuje celkem 2x.
Získá se žádaný, v nadpise uvedený produkt, ve forqiě· béla vě zbarvené, pevné látky.
Referenční příklad 69
Příprava 6-/(cyklohexylkarbonyl)-amino/-pyridin-3-karboxylové kyseliny
Ku směsi, připravené smícháním 5,0 g methyl-6-aminopyridin-3-karboxylátuJ a 12,60 ml diisopropylethylaminu; v 50,0 ml dichlořmethanu, vychlazené na^eplotu 0°C; přidá se v atmosféře argonu roztok, připravený rozpuštěním 9,70 ml cyklohexylkarbonylchloridu*,. v 10,0 ml dichlormethanu.
Vzniklá reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti; a poté se naředí se 200,0 ml dichlormethanu; a se 60,0 ml vody. Organická vrstva se po oddělení promyje se 60,0 ml solanky; a následně se vysuší se síranem sodným.Tento roztok se zfiltruje přes tenkou vrstvu křemičitanu hořečnatého; s obsahem vody; a filtrát se za vakua zahustí.
Získá se 12,80 g pevné látky.
Výše zmíněná látka, připravená v rámci předcházejícího stupně; ( 12,0 g), se ve 150,0 ml 3mŠsi tetrahydrofuran : metha nol (1:1); ochladí na teplotu 0°C; a poté se k ;;,této směsi přidá 62,0 ml 2N roztoku hydroxidu sodného.Poté se reakční směs míchá při teplotě místnosti po dobu 3,0 hodin; a následně se zneutralizuje s 10,0 ml ledové kyseliny octové; a za vakua se zahustí.
Poté se směs, obsahující pevnou složku, okyselí s 1N • · · · · ·
- 83 roztokem kyseliny chlorovodíkové na pH 1,0; a poté se vytřepe s 250,0 ml ethylacetátu; a 2x se 100,0 ml ethylacetátu.
Spojené extrakty se promyjí se 100,0 ml solanky; vysuší se se síranem sodným^ zahustí až na bíle zbarvený,, pevn^ produkt, který se mechanicky zpracuje; a vyjme as hexanem.
Získá se 6,50 g žádaného, v nadpise uvedeného produktu, ve formě bíle zbarvené, pevné látky.
Referenční příklad 70
Příprava methyl-6-aminopyridin-3-karboxylátu
Do 400,0 ml vysušeného methanolu, vychlazeného v ledem chlazené lázni, se vhání( probublává) plynný chlorovodík po dobu 25,0 minut.K tomuto methanolickému roztoku chlorovodíku se přidá 30,0 g 6-aminopyridin-3-karboxylové kyseliny; a tato reakční směs se zahřívá za míchání na teplotu 90°C; po dobu 2,0 hodin, přičemž se všechny pevné složky rozpustí.
Poté se ze sípěsi odstraní za vakua rozpouštědlo; a pevný zbytek se rozpustí ve 100,0 ml vody. Kysele reagující roztok se poté žneutralizuje s nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného( pevná složka se oddělí),’ a směs se poté ochladí a zfiltruje.
Získá se 30,0 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bíle zbarvené, pevné, krystalické látky.
Teplota tání : 150,0 - 154,O°C
Referenční příklad 71 • · · ·
Příprava 6-/(5-fluor-2-me thylbenzoy1)-amino/-pyridin-3-karboxylové kyseliny
Ku směsi, připravené smícháním 4,50 g methyl-6-aminopyridin-3-karboxylátu; a 5,53 ml triethylaminuj ve 40,0 ml dichlorme thanu, vychlazené v ledem chlazené lázni, se přidá 6,38 g 5-fluor-2-methylbenzoylchloridu; v 10,0 ml dichlormethanu.
Vzniklá reakční směs se míchá při teplotě místnosti, v atmosféře argonu, po dobu 18,0 hodin; θ poté se k ní přidá dalších 3,40 g 5-fluor-2-methylbenzoylchloridu.Poté, co se reakční směs mích/ala při teplotě místnosti po dobu 3,0 hodin; se směs zfiltruje; a získá se 3,0 g methyl-6-//bis-(5-fluor-2me thylbenzoyl)/-amino/-pyridin-3-ksrboxylátu.
Filtrát se zahustí do sucha; a zbytek se mechanicky zpracujeme vyjme s hexanem a ethylacetátemj a získá se dalších 9,0 g bis-acetylovaného produktu.
Směs, připravená smícháním 12,0 g methyl-6-//bis-(5fluor-2-me thy lbenzoy l)/-amino/-p.yridin--3-karboxylátu; připraveného v rámci výše popsaného, předcházejícího stupně; 60,0 ml směsi tetrahydrofuran : methanol (1 : 1); a 23,0 ml 5N roztoku hydroxidu sodného; se míchá při teplotě místnosti po dobu 16,0 hodin. Poté se tato reakční směs za vakua zahustí; zředí se se 25,0 ml vody; ochladí; a okyselí se s 1N roztokem kyseliny chlorovodíkové.
Poté se směs zfittotruje; a pevná látka se promyje s vodou.
Získá se 6,30 g žádaného, v nadpise uvedeného produktu,ve formě bíle zbarvené, pevné látky.
Analogickým postupem, popsaným v rámci Referenčního příkladu 71J lze připravit substitucí s příslušným arpylchloridem; heteroaroylchloridem; cykloalk8noylchloridy* • · · · ·· ···* fenylacetylchloridy; a příbuznými^ příslušnými chloridy kyselin; následující 6-/(aroylamino/-pyridin-3-karboxylové kyseliny; 6-/(heteroaroyl)-amino/-pyridin-3-karboxylové kyseliny; a příbuzné 6-/(acetylované )-amino/-p,yridin-3-karboxylové kyseliny.
Referenční příklad- 72
Příprava 6-/(3-methyl-2-thienylkarbonyl)-amino/-pyridin-3-kar boxylové kyseliny
Referenční příklad 73
Příprava 6-/(2-methyl-3-thienylkarbonyl)-amino/-pyridin-3-karboxylové kyseliny
Referenční příklad 74
Příprava 6-/(3-methyl-2-furanylkarbonyl)-amino/-pyridin-3-karboxylové kyseliny
Referenční příklad 75
Příprava 6-/(2-methyl-3-furanylkarbonyl)-amino/-pyridin-3-karboxylové kyseliny
Referenční příklad 76
Příprava 6-/(3-fluor-2-methylbenzoyl)-amino/-pyridin-3-karboxy lové kyseliny ·· ··· ·
Referenční příklad 77
Příprava 6-/(2-methylbenzoyl)-amino/-pyridin-3-karboxylové kyseliny
Referenční příklad 78
Příprava 6-/(2-chlorbenzoyl)-amino/-pyridin-3-karboxylové kyseliny
Referenční příklad 79
Příprava 6-/(2-fluorbenzoyl)-amino/-pyrióin-3-karboxylové kyseliny
Referenční příklad 80
Příprava 6-/(2-chlor-4-fluorbenzoyl)-amino/-pyridin-3-karboxy lové kyseliny
Referenční příklad 81
Příprava 6-/(2,4-dichlorbenzoy1)-amino/-pyridin-3-karboxylové kyseliny
Referenční příklad 82
Příprava 6-/ (4-chlor-2-fluorbenzoyl )-amino/-pyridin-3-karboxy lové kyseliny
Referenční příklad 83
- 87 Příprava 6-/(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-amino/-pyridin-3-karboxylové kyseliny
Referenční příklad 84
Příprava 6-/(2,4-difluorbenzoyl)-amino/-pyridin-3-karboxylové kyseliny
Referenční příklad 85Příprava 6-/(2-brombenzoyl)-amino/-pyridin-3-karboxylové kyseliny
Referenční příklad 86
Příprava 6-/(2-chlor-4-nitrobenzoyl)-amino/-pyridin-3-karboxylové kyseliny
Referenční přiklad 87
Příprava 6-/(tetrahydrofuranyl-2-karbonyl)-amino/-pyridin-3karboxylové kyseliny
Referenční příklad 88
Příprava 6-/(tetrahydrothienyl-2-karbonyl)-amino/-pyridin-3karboxylové kyseliny
Referenční příklad 89
Příprava 6-/(cyklohexylakarbonyl)-amino/-pyridin-3-karboxylově kyseliny
Referenční příklad 90
Příprava 6-/(cyklohex-3-en-karbonyl)-araino/-pyridin-karboxylově kyseliny
Referenční příklad 91
Příprava 6-/(5-fluor-2-methylbenzenacetyl)-amino/-pyridin-3karboxylové kyseliny
Referenční příklad 92
Příprava 6-/(2-chlorbenzenacetyl)-amino/-pyridin-3-karboxylové kyseliny
Referenční příklad 93
Příprava 6-/(cyklopentylkarbonyl)-amino/-pyridin-3-ksrboxylové kyseliny
Referenční příklad 94
Pří pra va?6u-/( cyklohexy láce tyl )-amino/-pyridin-3-karboxylové kyseliny
Referenční příklad 95
Příprava 6-/(3-methyl-2-thienylacetyl)-amino/-pyridin-3-karboxylové kyseliny • · ·· ·
Referenční příklad 96
Příprava 6-/(2-methyl-3-thienylscetyl)-amino/-pyridin-3-karboxylové kyselinyReferenční příklad 97
Příprava 6-/(3-methyl-2-furanylacetyl)-amino/-pyridin-3-karboxylové kyseliny
Referenční příklad 98
Příprava 6-/(2-me thyl-3-furanyláce ty1)-amino/-pyridin-3-karboxylové kyseliny
Referenční příklad 99
Příprava 6-/(3-methyl-2-tetrahydrothienylacetyl)-amino/-pyridin
3-karboxylové kyseliny
Referenční příklad 100
Příprava 6-/(2-methyl-3-te trahy<3rothienylacetyl)-amino/-pyridin
3-karboxylové kyseliny
Referenční příklad 101
Příprava 6-/(2,5-dichlorbenzoyl)-amino/-pyridin-3-karboxylové kyseliny
Referenční příklad 102
Příprava 6-/(3,5-dichlorbenzoyl)-amino/-pyridin-3-karboxylové kyseliny
Referenční příklad 103
Příprava 6-/(2-methyl-4-chlorbenzoyl)-aTnino/-pyridin-3-karboxylové kyseliny
Referenční příklad 104
Příprava 6-/(2,3-dimethylbenzoyl)-amino/-pyridin-3-karboxylové kyseliny
Referenční příklad 105
Příprava 6-/(2-methoxybenzoyl)-amino/-pyridin-3-ksrboxylové kyseliny
Referenční příklad 106
Příprava 6-/(2-trifluormethoxybenzoyl )-amino/-pyridin-3-karboxylové kyseliny
Referenční příklad 107
Příprava 6-/(4-chlor-2-methoxybenzoyl)-amino/-pyridin-3-karboxylové kyseliny
Referenční příklad 108 • ·
Příprava 6-//2-(trifluormethyl)-benzoyl/-amino/-pvridin-3karboxylové kyseliny
Referenční příklad 109
Příprava 6-/ (2 ,.6-dichlorbenzoyl )-emino/-pyridin-3-karboxylově kyseliny
Referenční příklad 110
Příprava 6-/(2,6-dimethylbenzoyl)-amino/-pyridin-3-karboxylové kyseliny
Referenční příklad 111
Příprava 6-/(2-methylthiobenzoyl)-amino/-pyridin-3-karboxylové kyseliny
Referenční příklad 112
Příprava 6-/(4-fluor-2-(trifluormethy1)-benzoyl)-amino/-pyridin 3-karboxylové kyseliny
Referenční příklad 113
Příprava 6-/(2,3-dichlorbenzoyl)-amino/-pyridin-3-karboxylogé kyseliny
Referenční příklad 114
Příprava 6-/(4-fluor-2-me thylbenzoy1)-amino/-pyridin-3-karboxylové kyseliny • · · · · · * · · ······ • · · · · • ····♦· ·· ·
Referenční příklad 115
Příprava 6-/(2,3,5-trichlorbenzoyl)-amino/-pyridin-3-karboxylové kyaeliny
Referenční příklad 116
Příprava 6-/(5-fluor-2-chlorbenzoyl)-amino/-pyridin-3-karboxy·-. lové kyaeliny
Referenční příklad. 117
Příprava 6-/(2-fluor-5-(trifluormethyl)-benzoyl)-amino/-pyridin 3-karboxylové kyaeliny
Referenční příklad 118
Příprava 6-/(5-fluor-2-methylbenzoyl)-amino/-pyridin-3-karbonylchloridu
Směs, připravená smícháním 6,20 g 6-/(5-fluor-2-methylbenzoyl)-amino/-pyridin-3-karboxylové; a 23,0 ml thionylchloriduj se zahřívá za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 1,0 hodiny. K této reakční směsi se přidá dalších 12,0 ml thionylchloridu*, a tato reakční směs se zahřívá za refluxu pod zpětným chladičem ještě 30,0 minut.
Poté se reakční směs zahustí za vakua do sucha; a ku zbytku se přidá 30,0 ml toluenu; který se poté za vakua odstraní;
a tato operace s toluenem se opakuje ještě jednou.
Získá se 7,70 g žádaného, v nadpise uvedeného produktu, ve formě pevné, surové látky.
·· ····
9999
9 ·
9 9
9 9
Analogickým postupem,, popsaným výše v rámci Referenčního příkladu 118J lze připravit i následující 6-(acyl)-amino)-pyri din-3-karbonylchloridy.
Referenční příklad 119
Příprava 6-/(3-methyl-2-thienylkarbonyl)-amino/-pyridin-3-karbonylchloridu
Referenční příklad 120
Příprava 6-/(2-me thyl-3-thienylkarbony1)-amino/-pyridin-3-karbonylchloridu
Referenční příklad 121
Příprava 6-/(3-methyl-2-furanylkarbonyl )-amino/-p,yridin-3-karbonylchloridu
Referenční příklad 122
Příprava 6-/ (2-me thy1-3-f urany lkarbonyl) -amino/-pyridin-3-karbonylchloridu
Referenční příklad 123
Příprava 6-/(3-fluor-2-methylbenzoyl)-amino/-pyridin-3-karbo nylchloridu
Referenční příklad 124 ·· 9999 • 99 ····
9 • 9 • 9 9 • ·
999 9 ·· 9 9
9 9 * 9 999
9
999 99
Příprava ( ridu
R e f e r
Příprava f
R e f e r
Příprava l
R e f e r
Příprava ( chloridu
R e f e r
Příprava i ridu
R e f e r
Příprava ' chloridu
R e f e r
Příprava chloridu /(2-methylbenzoyl)-amino/-pyridin-3-ksrbonylchloenční příklad 125
-/(2-chlorbenzoyl)-amino/-pyridin-3-karbonyc$loridu enční příklad 126
-/(2-fluorbenzoyl)-amino/-pyridin-3-karbonylchloridu enční příklad 127
-/(2-chlor-4-fluorbenzoyl)-amino/-pyridin-3-karbohylenční příklad 128
-/(2,4-dichlorbenzoyl)-amino/-pyričin-3-karbohyÍchloenční příklad 129
-/(4-chlor-2-fluorbenzoyl)-smino/-pyridin-3-karbonyl enční příklad 130
-/(3,4,5-trime thoxybenzoy1)-amino/-pyridin-3-karbonyl- 95
Referenční příklad 131
Příprava 6-/(2,4-difluorbenzoyl)-amino/-pyridin-3-karbonylchloridu
Referenční příklad 132
Příprava 6-/(2-brombenzoyl)-amino/-pyridin-3-karbonylchloridu
Referenční příklad 133
Příprava 6-/(2-chlor-4-nitrobenzoyl)-amino/-pyridin-3-karbonyl chloridu
Referenční příklad 134 y
Příprava 6-/(tetrahydrofuranyl-2-karbonyl)-amino/-pyridin-3karbonylchloridu
Referenční příklad 135
Příprava 6-/(tetrahydrothienyl-2-karbonyl)-amino/-pyridin-3karbonylchloridu
Referenční příklad 136
Příprava 6-/(cyklohexylkarbonyl)-amino/-pyridin-3-karbonylchloridu
Referenční příklad 137 ·· · • «
- 96 Příprava 6-/(cyklohex-3-en-karbonyl)-amino/-pyridin-3-karbony1 chloridu
Referenční příklad 138
Příprava 6-/(2-methylbenzenacetyl)-aniino/-pyridin-3-karbonylchloridu
Referenční příklad 139
Příprava 6-/(2-chlorbenzena ce tyl)-amino/-pyridin-3-karbonylchloridu
Referenční příklad 140
Příprava ó-/(cyklopentylkarbonyl)-amino/-pyridin-3-karbonylchloridu
Referenč.ní příklad 141
Příprava 6-/(cyklohexylacetyl)-amino/-pyridin-3-karbonylchloridu
Referenční příklad 142
Příprava 6-/(3-methyl-2-thienylacetyl)-amino/-pyridin-3-karbonylchloridu
Referenční příklad 143
Příprava 6-/(2-methyl-3-thienylacetyl)-auiino/-pyridin-3-karb,onylchloridu ·· · · _ 97 - ··* * ........ *
Referenční příklad 144
Příprava 6-/(3-methyl-2-furanylácetyl)-amino/-pyridin-3-karbonylchloridu
Referenční přiklad 145
Příprava 6-/(2-methyl-3-furanylacetyl)-amino/-pyridin-3-karbo nylehlořidu
Referenční příklad 146
Příprava 6-/(2-methyl-5-fluorbenzenacetyl)-amino/-pyridin-3karbonylchloridu
Referenční příklad 147
Příprava 6-/(3-me thyl-2-te trahydrothienyláce tyl)-amino/-pyridin 3-karbonylchloridu
Referenční příklad 148
Příprava 6-/(2-methyl-3-tetrahydrothienylácetyl)-amino/-pyridin 3-karbonylchloridu
Referenční příklad 149
Příprava 6-/(2,.5-dichlorbenzoyl )-amino/-pyridin-3-karbonylchloridu
Referenční příklad 150
Příprava 6-/(3,5-dichlorbenzoyl)-amino/-pyridin-3-ksrbonyl· chloridu
Referenční příklad 151
Příprava 6-/(2-methyl-4-chlorbenzoyl)-amino/-pyridin-3-karbonylchloridu
Referenční příklad 152
Příprava 6-/(2,3-dimethylbenzoyl)-amino/-pyridin-3-karbony1chloridu
Referenční příklad 153
Příprava 6-/(2-methoxybenzoyl)-amino/-pyridin-3-karbonylchlori du
Referenční příklad 154
Příprava 6-/(2-trifluormethoxybenzoyl)-amino/-pyridin-3-karbo nylchloridu
Referenční příklad 155
Příprava 6-/(4-chlor-2-methoxybenzoyl)-amino/-pyridin-3-karbo nylchloridu
Referenční příklad 156 • · · · · ·
- 99 • · ·· · · · • · · · · • · · · · · ·
9 9 ·
99 99 9 9 9 ·
Příprava 6-/(2-(trifluormethyl)-benzoyl/-amino/-pyridin-3 karbonylchloridu
Referenční příklad 157
Příprava 6-/(2,6-dichlorbenzoyl)-amino/-pyridin-3-karbonylchloridu
Referenční příklad 158
Příprava 6-/(2,6-dimethylbenzoyl)-amino/-pyridin-3-karbonylchloridu
Referenční příklad 159
Příprava 6-/(2-methylthiobenzo,yl)-amino/-pyridin-3-karbohylchloridu
Referenční příklad 160
Příprava 6-/(4-fluor-2-(trifluorme thy1)-benzoy1)-amino/-pyri din-3-karbonylchloridu
Referenční příklad 161
Příprava 6-/(2,3-dichlorbenzoyl)-amino/-pyridin-3-karbonyl chloridu
Referenční příklad 162
Příprava 6-/(4-fluor-2-methylbenzoyl)-amino/-pyridin-3-karbo nylchloridu
9 999 9 9 99 99 99
« 9 9 • · 9 9 9 • 9
• • 9 9
• ·· 9 9
• 9 9
99 9 • • * · 99 9 99 9
- 100 Referenční příklad 163
Příprava 6-/(2,3,5-trichlorbenzoyl)-amino/-pyridin-3-karbonylchloridu
Referenční příklad 164
Příprava 6-/(5-fluor-2-chlorbenzoyl)-amino/-pyridin-3-karbonylchloridu
Referenční příklad 165
Příprava 6-/(2-fluor-5-( trifluormethyl)-benzoyl)-amino/-pyridin 3-karbonylchloridu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Referenčního příkladu 71J lze připravit; a následně přečistit chromatografií na silikagelu', následující bis-acetylované produkty, uvedené v Tabulce A; publikované na další straně.
Výše zmíněné produkty, lze poté hydrolyzovat na kyseliny, analogickým postupem; popsaným v Referenčním příkladě 71 výše.. Zmíněné produkty jsou uvedeny v Tabulce HJ publikované na dalších stranách.
• · · · • · ··· · ·· · ··
- 101 -
Ref. ,pr. cS Blili IBH *3 |. *4 X
16 δ CH? 8 8 TJ 388
157 CH3 'M H F u 424
168 CH3 . · <· 8 8 426
169 8 OCH? OCH3 OCH 3 íí 540
170 Cl 8 8 8 ζ* 430
171 f H F 8 H 396
17 2 3r 8 8 8 ζ· 520
173 Cl 8 F 8 412
174 Ph 8 8 w 512
175 Cl 8 8 8r d 7 d
176 CH3 8 8 F a w
177 ch3 w 8 8 3r 468
M+ znamená molekulový ion z hmotového spektra FAB.
• · · · • · · · · ·
|řlef.......... Ppř.Č. Ki 33 X iieit
178 CH3 H a H H 255
17 9 ch3 . H H F H 274
190 CH3 r H H w 274
191 a OCH3 OCH3 OCH3 · £ 332
192 Ci K H H a 276
19 3 H 7 H 279
19 4 3r w « H a 322
195 Ci H H 294
19 6 Ph a ff H w 318
197 Cl H K 3r H 3 5 o
19 9 CH3 H H F Cl
199 CH3 H K H 3r 336
M+ znamená molekulový ion z hmotového spektra FAB • · « « · ·
- 103 • · « · · • * · »· «· · · • · * · · · » • * * · *»···· • · · · · « «· · * «»···· «· «
Referenční příklad 190
Příprava 6-emino-5-brompyridin-3-karboxylové kyseliny
Ku roztoku, připravenému smícháním 13,80 g ( 0,10 molu) kyseliny 6-aminonikotinové; ve 100,0 ml ledové kyseliny octové, se přidá pomalu 16,0 g ( 5,0 ml; 0,10 molu) bromu; ve 20,0 ml kyseliny octové, přičemž uvedená operace probíhá za stálého míchání.
Vzniklá reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 8,0 hodin; a poté se ze směsi odstraní za sníženého tlaku kyselina octová. Zbylý, žlutě zbarvený zbytek, se rozpustí ve vodě;, a opatrně se zneutralizuje se 30%ním hydroxidem amonným.
Oddělená pevná složka se zfiltruje; a promyje se s vodou.
Získá se 18,0 g žádaného, v nadpise uvedeného produktu,ve formě pevné látky.
Hmotnostní spektroskopie: 218,0(M+)
Referenční příklad 191
Příprava methyl-ó-amino-5-brompyridin-3-karboxylátu
V nasyceném, methanolickém roztoku chlorovodíku(100,0 ml); se rozpustí 10,0 g ( 50,0 mmolu) kyseliny ó-amino-5-brompyridin· 3-karboxylové; a tato reakční směs se zahřívá za refluxu pod zpětným chladily po dobu 24,0 hodin.
Poté se ze směsi odstraní za sníženého tlaku rozpouštědlo ( methanol) Ja zbytek se rozpustí v ledem vychlazené vodě. Vzniklý vodný roztok se zneutralizuje s 0,10 N roztokem hydroxidu sodného; a pevná složka se oddělí filtrací; a nátfeně se důkladně promyje s vodou; a vysuší se na vzduchu.
• · · ·
- 104
Získá se 10,0 g žádaného, v nadpise uvedeného produktu, ve formě pevné látky.
Hmotnostní spektroskopie: 231,O(M+)
Referenční příklad 192
Příprava 6-/(2-methylbenzenace tyl)-amino/-pyridin-3-karboxylové kyseliijy
Ku směsi, připravené smícháním 5,0 g methyl-6-aminopyridin-3-karboxylátuJ 12,60 ml Ν,Ν-diisopropy-lethylaminu; ve 40,0 ml dichlormethanuj a vychlazené na teplotu 0°C; se přidá roztok, připravený rozpuštěním 12,20 g 2-methylbenzenacetylchloridu, v 10,0 ml dichlormethanu.
Vzniklá reakční směs se míchá v atmosféře argonu přes noc; a poté se naředí se 200,0 ml dichlormethanu; a 50,0 ml vody.
Po následném oddělení se organická vrstva promyje postupně vždy s 50,0 ml 1M roztoku hydrogenuhličitanu sodného; a solanky· a poté se vysuší se síranem sodným. Tento roztok se zfiltruje přes tenkou vrstvu křemičitanu hořečnatého, s obsahem vody J a získaný filtrát se zahustí do sucha.
Zbytek ( 9,0 g ·, se chromatografuje na sloupci se silikagelem; za použití směsi hexan : ethylacetát ( 3 : 1·)^ jako elučního činidla.
Získá se 8,0 g pevné látky, převážně me thyl-6-//bis-(2methy lbenzenacetyl)/-amino/-pyridin-3-karboxylátu.
Výše zmíněný produkt, připravený v předcházejícím stupni, se rozpustí v 60,0 ml směsi tetrahydrofuran : methanol( 1:1); a ku vzniklému roztoku se přidá 23,0 ml 5N roztoku hydroxidu sodného. Vzniklá reakční směs se míchá přes noc při teplotě • · * · ·· • · · · · • » · « 9 ·· · » • · · · · β · • · » · · » · · · · • » · · · * místnosti; a poté se za vskua zahustí. Po přidání 25,0 ml vody ku směsi, se směs míchá; a okyselí se s vychlazeným 1N roztokem l^yseliny chlorovodíkové.Poté se směs vychladí; a pevná složka se odfiltruje^ a promyje se s vodou.
Získá se 5,90 g žádaného, v nadpise uvedeného produktu, ve formě bélávě zbarvené, pevné látky.
Referenční příklad 193
Příprava 6-/(2-methylbenzenacetyl)-amino/-pyridin-3-karbonylchloridu
Směs, připravená smícháním 4,50 g kyseliny 6-/(2-methylbenzenacetyl)-emino/-pyridin-3-ksrboxylové; a 25,0 ml thxnylchloridu; se zahřívá za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 1,0 hodinyj a poté se reakční směs zahustí za vakua do sucha.
Ku zbytku se přidá 20,0 ml toluenu; 8 toto rozpouštědlo se za vakua odstraní.Tato operace s toluenem se opakuje ještě jednou; a zbylý/.pevný zbytek/se vysuší při teplotě místnosti, a poté za vakua.
Získá se 5,30 g žádaného, v nadpise uvedeného produktu, ve formě tmavě hnědě zbarj/vené, pevné látky.
Referenční příklad 194
Příprava 2-(2-pyridinyl)-benzoové kyseliny
Směs, připravená smícháním 12,0 g ( 47,0 mmolu) methyl2-jodbenzoátuj 20,0 g (55,0 mmolu) 2-pyridinyl-tri-n-butyl• · · · ·*
- 106 • · · · · • · « * · · · · · 9 • · # · · * · • · fc » ·»»··· • · » · · · «·#« <······ ·« · stannanuj a 2,0 g tetrakis-(trifenylfosfin)-palladia(0); ae zahřívá za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 48,0 hodinz v odplyněném toluenu.
Vzniklá reakční směs se za vakua zahustí; a získaný zbytek se chromátografuje na sloupci silikagelu, za použití směsi 50%ního ethylácetátu : hexanu; jako elučního činidla.
Přední frakce( 2,0 litry) se likvidují; a posléze se produXAy eluuje(methy1-2-(2-pyridinyl)-benzoát); který se izoluje ve formě látky, olejovíté konzistence.Výtěžek 5,50 g.
Hmotnostní spektroskopie: 213,O(M+)
Směs, připravená smícháním 3,0 g ( 14,0 mmolu) výše zmíněné látky, připravené v rámci předcházejícho, výše popsaného stupně; a 600,0 mg ( 15,0 mmoluihydroxidu sodného; se zahřívá za refluxu pod zpětným chladičem;ve směsi methanol : voda ( 9 : 1); (50,0 mi), po dobu 4,0 hodin.
Poté, co je zmíněná operace dokončena, zahustí se směs za vakua; a získaný zbytek se rozpustí v 50,0 ml vychlazené vody.
neutralizaci s ledovou kyselinou octovou se získá pevná složka, která se odfiltruje* a promyje se s vodou.
Získá se 2,50 g žádaného, v nadpise uvedeného produkt, ve formě hnědě zbarvené, pevné látky,která je omezeně rozpustilá ve vodě.
Hmotnostní spektroskopie(Cl):
200,0(M+1).
• · « · · ·
- 107 * t « · • · · · •
Příklad 1
Příprava N-/4-/(5,6,7,8-te trahydro-4H-thien-/3,2-b/-azepin-4yl)-karbonyl/-fenyl/-3,4-dichlorbenzamidu
Ku roztoku, připravenému smícháním 0,30g 4-(4-aminobenzoyl)-5,6,7,8-tetrahydro-4H-thien-/3,2-b/-azepinu; a 0,208 ml triethy laminuj, v 10,0 ml dichlormethanu, se přidá v atmosféře argonu 0,251 g 3,4-dichlorbenzoylchloridu.
Vzniklá reakční směs se míchá přes noc; a poté se za vakus zahuustí do sucha.Zbytek se rozpustí v ethylacetátu; a roztok se prorayje postupně s vodou; 2N roztokem kyseliny citrónové; a roztokem hydrogenuhličitanu sodného; solankou; a poté se vysuší ae síranem sodným.
Po odpaření rozpouštědla se žlutě zbav-vený zbytek překrystalizuje ze směsi ethylacetát ; hexan.
Zíaká ae 0,254 g žádaného,v-nadpise uvedeného produktu, ve formě pevné, krystalické látky
Teplota tání : 154,0 - 160,0°C
Příklad 2
Příprava N-/4-/(5,6,7,8-tetrahydro-4H-thien-/3,2-b/-ezepin-4yl)-karbonyl/-fenyl/-2-chlorbenzenacetamidu
Roztok, připravený rozpuštěním 0,307 g kyseliny 2-chlorfenyloctové; ve 3,0 ml th&5ylchloridu; se míchá při místnosti po dobu 2,0 hodin.Poté se odstraní z reakční směsT\/ přebytek thi^ylchloridu; a ku zbytku se přidá 5,0 ml toluenu; který se poté za vakus odpaří,Tato operace s toluenem se provede celkem 3x.
108
4 4 4 4 » * 4*4444 • · 4 « · 44 44 *
4 9 9 · « ♦ · « · «44444 • · · · 4 ·
4 4 · 444 444 «4 4
Zbytek ae rozpustí v 5,0 ml dichlormethanu; a 0,30 ml triethy laminu.Ku vzniklému roztoku ae přidá v atmosféře argonu 0,49 g 4-(4-aminobenzoyl)-5,6,7,8-tetrahydro-4H-thien-/3,2-b/azepinu; a tato reakční směs se míchá přes noc.
Poté, co jsou těkavé složky za Vakua odstraněny, se zbytek rozpustí v ethylacetátu; a tento roztok se promyje s 1N roztokem kyseliny chlorovodíkové; s roztokem uhličitanu sodného; a se solankou; a nápadně se vysuší síranem sodným.Po odstranění rozpouštědla se pevný zbytek překrystalizuje ze směsi ethylacetát : hexan.
Získá se 0,36 g žádaného, v nadpise uvedeného produktu, ve formě hnědě zbarvené, pevné, krystalické látky.
Teplota tání t 154,0 - 160,0°C
Příklad 3
Příprava N-/4-/(5,6,7,8-tetrahydro-4H-thien-/3,2-b/-azepin-4yl)-karbonyl/-fenyl/-2-m©.thylfefiHzamidu:
finslogiekýíLposlupeinrrpopsaným Výšé v rámci Příkladu 1; reaguje se 0,001 ml 4-(4-aminobenzoyl)-5,6,7,8-tetrahydro-4Hthien-/3,2-b/-azepinu; s 2-methylbenzoylchloridem v dichlorme thanu.
Vzniklý produkt se překrystalizuje ze směsi ethylaácetát ; hexan.
Získá se žádaný, v nadpise uvedený produkt, ve formě pevné, krystalické látky.
Teplota tání :
181,0 - 182,0°C • · · * · «
- 109 • · · • · · • · · 9 9 ·
·· ·
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 1; lze připravit i následující sloučeniny :
Příklad 4
Příprava N-/4-/(5,6,7,8-tetrahydro-4H-thien-/3,2-b/-azepin-4yl)-karbonyl/-fenyl/-2-furankarboxamidu
Výše zmíněný produkt se získá ve formě béžově zbarvené, pevné látky.
Příklad 5
Příprava N-/4-/(5,6,7,8-tetrahydro-4H-thien-/3,2-b/-azepin-4y1)-karbony l/-feny1/-4-terč.-butylbenzamidu Teplota tání : 182,0 - 184,0°C
Příklad 6
Příprava n-/4-/(5,6,7,8-tetrahydro-4H-thien-/3,2-b/-8zepin-4yl)-karbonyl/-fenyl/-4-(n-butyl)-benzamidu
Teplota tání : 152,0 - 154,O°C
Příklad 7
Příprava N-/4-/(5,6,7,8-tetrahydro-4H-thien-/3,2-b/-8zepin-4yl)-karbonyl/-fenyl/-3-methy1-2-thiofenkarboxamidu Teplota tání : 185,0 - 187,0°C · · · •4 ····
- 110 • · · • » • · · • ·
9 · ·« 9 9 9
9 9 9 • · 9999
9 9 • 9 9 99 9
Příklad 8
Příprava N-/4-/(5,6,7,8-tetrahydro-4H-thien-/3,2-b/-azepin-4 yl)-karbonyl/-fenyl/-2,5-dime thylbenzamidu Teplota tání : 170,0 - 172,O°C
Příklad 9
Příprava N-/4-/(5,6,7,8-tetrshydro-4H-thien-/3,2-b/-azepin-4 yl)-karbonyl/-fenyl/-2,5-dichlorbenzamidu
Teplota tání : 166,0 - 168,0°C
Příklad 10
Příprava N-/4-/(5,6,7,8-tetrahydro-4H-thien-/3,2-b/-ezepin-4 yl)-karbonyl/-fenyl/-2,3-dimethylbenzamidu Teplo^ta tání : 216,0 - 220,0°C
Příklad 11
Příprava N-/4-/(5,6,7,8-tetrahydro-4H-thien-/3,2-b/-a zepin-4 yl)-karbonyl/-fenyl/-2,4-dimethylbenzamidu Teplota tání : 202,0 - 204,0°C
Příklad 12
Příprava N-/4-/(5,6,7,8-te trahydro-4H-thien-/3,2-b/-azepin-4 yl)-karbonyl/-fenyl/-benzenacetamidu 148,0 - 150,0°C
Teplota tání i • · ·
- 111 • * · ····»· • · · · · * ♦ ··· ·«« ·· »
Příklad 13
Příprava N-/4-/(5,6,7,8-tetrahydro-4H-thien-/3,2-b/-azepin-4yl)-karbonyl/-fenyl/-2-methylbenzenacetamidu Teplota tání : 60,0 - 63,O°C ( bílá pěna)
Příklad 14
Příprava N-/4-/(5,6,7,8-te trahydro-4H-thien-/3,2-b/-azepin-4y1)-karbonyl/-feny1/-2,4-dichlorbenzamidu Teplota tání : 198,0 - 200,0°C
Příklad 1S
Příprava N-/4-/(5,6,7,8-tetrahydro-4H-thien-/3,2-b/-azepin-4yl)-karbonyl/-fenyl/-3-cyklohexenkarboxamidu
Teplota tání : 194,0 - 196,O°G
Příklad 16.
Příprava n-/4-/(5,6,7,8-tetrahydro-4H-thien-/3,2-b/-azepin-4yl)-karbonyl/”fenyl/-2-chlorbenzamidu
Příklad 17
Příprava N-/4-/(5,6,7,8-tetrahydro-4H-thien-/3,2-b/-azepin-4 yl)-karbonyl/-feny1/-2,5- Hichlorbenzamidu
Příklad 18
112 ·· • t » · ·· ··
Příprava N-/4-/(5,6,7 ,.8-te trahydro-4H-thien-/3,2-b/-azepin-4yl)-karbonyl/-fenyl/-3,5-dichlorbenzamidu
Příklad 19
Příprava N-/4-/(5,6,7,8-tetrahydro-4H-thien-/3,2-b/-azepin-4yl)-karbonyl/-fenyl/-2-fluorbenzamidu
Příklad 20
Příprava N-/4-/(5,6,7,8-te trahydro-4H-thien-/3,2-b/-azepin-4 yl)-karbonyl/-fenyl/-3-fluorbenzamidu
Příklad 21
Příprava N-/4-/(5,6,7,8-te trahydro-4H-thien-/3,2-b/-azepin-4yl)-karbonyl/-fenyl/-2-chlor-4-methylbenzamidu
Příklad 22
Příprava N-/4-/(5,6,7,8-te trahydro-4H-thien-/3,2-b/-azepin-4yl)-karbonyl/-fenyl/-2-meth.yl-4-chlorbenzamidu
Příklad 23
Příprava N-/4-/Í5,6,7,8-tetrahydro-4H-thien-/3,2-b/-azepin-4 yl)-karbonyl/-fenyl/-2-methoxybenzamidu
Příklad 24
Příprava N-/4-/(5,6,7,8-te trahydro-4H-thien-/3,2-b/-azepin-4yl)-karbony1/-feny1/-2-(trifluorme thoxy)-benzamidu • · ·
- 113 ·· ·
Příklad 25
Příprava N-/4-/(5,6,7,8-tetrahydro-4H-thien-/3,2-b/-azepin-4 y1)-karbonyl/-feny1/-2,4-dime thoxybenzamidu
Příklad 26
Příprava N-/4-/(5,6,7, 8-tetrahydro-4H-thien-/3,2-b/-azepin-4 yl)-karbonyl/-fenyl/-2-methoxy-4-chlorbenzamidu
Příklad 27
Příprava Ní-/4-/(5,6,7,8-tetrahydro-4H-thien-/3,2-b/-azepin-4 y1)-karbonyl/-feny1/-2,6-dime thoxybenzamidu
Příklad 28
Příprava N-/4-/(5,6,7,8-tetrahydro-4H-thien-/3,2-b/-azepin-4 yl)-karbonyl/-fenyl/-2-( trifluormethyl)-benzamidu
Příklad 29
Příprava N-/4-/(5,6,7,8-tetrahydro-4H-thien-/3,2-b/-azepin«r4 y1)-karbonyl/-feny1/-2,6-dime thylbenzamidu
Příklad 30
Příprava N-/4-/(5,6,7,8-tetrahydro-4H-thien-/3,2-b/-azepin-4 y1)-karbonyl/-fenyl/-2-( methylthio)-benzamidu
Příklad 31 ···«
- 114 • · ·· ·
Příprava N-/4-/(5,6,7,8-te trahydro-4H-thien-/3,2-b/-azepin-4yl)-karbonyl/-feny1/-3-(trifluormethyl)-benzamidu ·· · • ·
Přiklad 32
Příprava N-/4-/(5,6,7,8-tetrahydro-4H-thien-/3,2-b/-azepin-4y1)-karbonyl/-fenyl/-4-fluor-2-(trifluorme thy1)-benzamidu
Příklad 33
Příprava N-/4-/(5,6,7,8-tetrahydro-4H-thien-/3,2-b/-azepin-4yl)-karbonyl/-fenyl/-2,3-dichlorbenzamidu
Příklad 34
Příprava N-/4-/(5,6,7,8-tetrahydro-4H-thien-/3,2-b/-ezepin-4yl-)karbonyl/-fenyl/-4-fluor-3-(trifluormethyl)-benzamidu
Příklad 35
Příprava N-/4-/(5,6,7,8-te trahydro-4H-thien-/3,2-b/-azepin-4yl)-karbonyl/-fenyl/-2-fluor-3-(trifluormethy1)-benzamidu
Příklad 36
Příprava N-/4-/(5,6,7,8-tetrahydro-4H-thien-/3,2-b/-a zepin-4 yl)-k9rbonyl/-feayl/-3/5?-dia5.thyÍbe.nzamidu
Příklad 37
Příprava N-/4-/(5,6,7,8-tetrahydro-4H-thien-/3,2-b/-azepin-4y1)-karbonyl/-fenyl/-2,5-dime thylbenzamidu
115
Příklad 38
Příprava N-/4-/(5,6,7,8-te trahydro-4H-thien-/3,2-b/-azepin-4 y1)-karbony l/-fenyl/-3,4-dime thylbenzamidu
Příklad 39
Příprava N-/4-/(5,6,7,8-te trahydro-4H-thien-/3,2-b/-azepin-4 y1)-karbonyl/-fenyl/-2,4,6-trichlorbenzamidu
Příklad 40
Příprava N-/4-/Í5,6,7,8-tetrahydro-4H-thien-/3,2-b/-azepin-4 y1)-karbonyl/-feny1/-2,4-difluorbenzamidu
Příklad 41
Příprava N-/4-/(5,6,7,8-tetrahydro-4H-thien-/3,2-b/-azepin-4 yl)-karbpnyl/-fenyl/-2,5-difluorbenzamidu
Příklad 42
Příprava N-/4-/(5,6,7,8-tetrahydro-4H-thien-/3,2-b/-a zepin-4 y1)-karbony l/-feny1/-3,5-difluorbenzamidu
Příklad 43
Příprava N-/4-/Í5,6,7,8-tetrahydro-4H-thien-/3,2-b/-azepin-4 y1)-karbony l/-fenyl/-3-fluor-2-me thylbenzamidu
Příklad 44
- 116 ·· ····
Příprava N-/4-/(5,6,7,8-te trahydro-4H-thien-/3,2-b/-azepin-4yl)-ksrbonyl/-fenyl/-2,3-dichlorbenzamidu
Příklad 45
Příprava N-/4-/(5,6,7,8-te trahydro-4H-thien-/3,2-b/-azepi.n-4 y1)-karbonyl/-fenyl/-2,3-difluorbenzamidu
Příklad 46
Příprava N-/4-/ (5,6,7,8-te trahydro-4H-thien-/3,2-b/-azepin-4 yl)-karbonyl/-fenyl/-4-fluor-2-methylbenzamidu
Příklad 47
Příprava N-/4-/(5.6,7,8-tetrahydro-4H-thien-/3,2-b/-azepin-4yl)-karbonyl/-fenyl/-5-fluor-2-methylbenzamidu
Příklad 48
Příprava N-/4-/(5,6,7,8-te trahydro-4H-thien-/3,2-b/-azepin-4 yl)-karbonyl/-fenyl/-2,3,5-trichlorbenzamidu
Příklad 49
Příprava N-/4-/(5,6,7,8-tetrahydro-4H-thien-/3,2-b/-azepin-4 y1)-karbonyl/-fenyl/-2-fluor-4-(trifluorme thy 1)-benzamidu
Příklad 50
Příprava N-/4-/(5,6,7,8-tetrahydro-4H-thien-/3,2-b/-azepin-4yl)-karbonyl/-fenyl/-2-fluor-5-(trifluormethyl)-benzamidu
- 117
Příklad 51
Příprava N-/4-/(5,6,7,8-tetrahydro-4H-thien-/3,2-b/-azepin-4 y1)-karbonyl/-feny1/-2-fluor-6-(trifluorme thyl)-benzamidu
Příklad 52
Příprava N-/4-/(5,6,7,8-1e trahydro-4H-thien-/3,2-b/-azepin-4 yl)-karbonyl/-fenyl/-3-fluor-5-( trif luorme thyl )-benzamidu
Příklad 53
Příprava N-/4-/Í5,6,7,8-tetrahydro-4H-thien-/3,2-b/-azepin-4 yl)-karbonyl/-2-chlorfenyl/-2-methyl-3-fluorbenzamidu
Příklad 54
Příprava N-/4-/(5,6,7,8-tetrahydro-4H-thien-/3,2-b/-azepin-4 yl)-karbonyl/-2-chlorfenyl/-2-methyl-5-fluorbenzamidu
Příklad 55
Příprava N-/4-/(5,6,7,8-tetrahydro-4H-thien-/3,2-b/-azepin-4 yl)-karbonyl/-2-chlorfenyl/-2-methylbenzamidu
Příklad 56
Příprava N-/4-/(5,6,7,8-tetrahydro-4H-thien-/3,2-b/-azepin-4 yl)-karbonyl/-2-chlorfenyl/- benzamidu
Příklad 57 ·· ····
- 118
Příprava N-/4-/(5,6,7,8-tetrahydro-4H-thien-/3,2-b/-azepin-4y1)-karbony1/-2-me thoxyfeny1/-2,4-di chlorbenzamidu
Příklad 58
Příprava N-/4-/(5,6,7,8-te trahydro-4H-thien-/3,2-b/-azepin-4y 1) -karbonyl/-2-me thoxyf eny l/-3-fluor-2-me thylbenzamidu
Příklad 59
Příprava N-/4-/(5,6,7,8-tetrahydro-4H-thien-/3,2-b/-azepin-4· y1)-karbonyl/-2-me thylfenyl/-3-fluor-2-methylbenzamidu
Příklad 60
PřípravaN-/4-/(5,6,7,8-tetrahydro-4H-thien-/3,2-b/-azepin-4yl)-karbonyl/-2-me thoxyfenyl/-2-me thy lbenzamidu
Příklad 61
Příprava NA/4-/(5,6,7,8-tetrahydro-4H-thien-/3,2-b/-azepin-4 y 1) -karbony 1/-2-me thoxyf eny 1/-2,3-dime thy lbenzamidu
Příklad 62
Příprava N-/4-/Í5,6,7,8-tetrahydro-4H-thien-/3,2-b/-azepin-4 yl)-karbonyl/-2-me thy lfenyl/-2,4-dichlorbenzamidu
Příklad 63 ·· ·*··
- 119 • ···· ·· ········ • · · · · · · • · · » · · ··· « • · · · · · ··· · »·· ··· ·· ·
Příprava N-/4-/(5,6,7,8-tetrahydro-4H-thien-/3,2-b/-azepin-4y1)-karbony1/-2-me thylfenyl/-5-fluor-2-methylbenzamidu
Příklad 64
Příprava N-/4-/(5,6,7,8-te trahydro-4H-thien-/3,2-b/-aze pin-4y1)-karbonyl/-fenyl/-2-me thylfeny1/-2-(trifluorme thyl)-benzamidu
Příklad 65
Příprava N-/4-/(5,6,7,8-tetrshydro-4H-thien-/3,2-b/-8zepin-4y1)-karbonyl/-feny1/-2-me thylfeny1/-3-(trifluorme thyl(-benzamidu
Příklad 66
Příprava N-/4-/(5,6,7,8-tetrahydro-4H-thien-/3,2-b/-azepin-4 yl)-karbonyl/-3-chlorfenyl/-2-methylbenzamidu
Příklad 67
Příprava N-/4-/(5,6,7,8-tetrahydro-4H-thien-/3,2-b/-azepin-4yl)-karbonyl/-3-chlorfenyl/-2-chlorbenzamidu
Příklad 68
Příprava N-/4-/(5,6,7,8-tetrahydro-4H-thien-/3,2-b/-azepin-4yl)-karbonyl/-3-chlorfenyl/-2,4-dichlorbenzamidu
Teplota tání: 256,0'; - 260,0°C
Příklad 69 ·· ····
- 120
Příprava N-/4-/(5,6,7,8-tetrahydro-4H-thien-/3,2-b/-azepin-4yl)-karbonyl/-3-chlorfenyl/-2,3-dime thylbenzamidu
Příklad 70
Příprava N-/4-/(5,6,7,8-tetrahydro-4H-thien-/3,2-b/-ezepin-4yl)-karbonyl/-3-chlorfenyl/-5-fluor-2-me thylbenzamidu Teplota tání : 188,0 - 191,0°C
Příklad 71
Příprava N-/4-/(5,6,7y8-tetrahydro-4H-thien-/3,2-b/-azepin-4y1)-karbonyl/-3-chlorfeny1/-2,3,5-trichlorbenzamidu
Příklad 72
Příprava N-/4-/(5,6,7,8)tetrahydto-4H-thien-/3,2-b/-azepin-4yl)-karbpnyl/-3-chlorfenyl/-2-methoxybenzamidu
Příklad 73
Příprava N-/4-/(5,6,7,8-tetrahydro-4H-thien-/3,2-b/-ezepin-4 y1)-karbonyl/-3-chlorfenyl/-3,5-dichlorbenz8midu
Příklad 74
Příprava N-/4-/(5,6,7,8-te trahydro-4H-thien-/3,2-b/-a ze pin-4y1)-karbonyl/-3-chlorfenyl/-2-(trifluormethy1)-benzamidu
Příklad 75 ·· 4444
- 121
Příprava N-/4-/(5,6,7,8-tetrahydro-4H-thien-/3,2-b/-azepin-4yl)-karbonyl/-3-chlorányl/-2-methylbenzamidu ····
Příklad 76
Příprava N-/4-/(5,6,7,8-tetrahydro-4H-thien-/3,2-b/-azepin-4yl)-karbonyl/-3-chlorfenyl/-2-methyl-3-thiofenkarboxamidu
Příklad 77
Příprava N-/4-/(5,6,7,8-tetrahydro-4H-thien-/3,2-b/-azepin-4 y1)-karbonyl/-3-chlorfenyl/-2-methy1-3-furankarboxamidu
Příklad 78
Příprava N-/4-/(5,6,7,8-te trahydro-4H-thien-/3,2-b/-azepin-4 yl)-karbonyl/-3,5-dichlorfenyl/-3-fluor-2-methylbenzamidu
Příklad 79
Příprava N-/4-/(5,6,7,8-tetrshydro-4H-thien-/3,2-b/-azepin-4yl)-karbonyl/-3,5-dichlorfenyl/-2,3-dimethylbenzamidu
Příklad 80
Příprava N-/4-/(5,6,7,8 -tetrahydro-4H-thien-/3,2-b/-ezepin-4 yl)-karbonyl/-3,5-dichlorfenyl/-5-fluor-2-methylbenzamidu
Příklad 81
Příprava N-/4-/(5,6,7,8-te trahydro-4H-thien-/3,2-b/-azepin-4yl)-karbonyl/-3-chlorfenyl/-2,6-dichlorbenzamidu • · · ·
- 122
Příklad 82
Příprava N-/4-/(5,6,7,8-tetrahydro-4H-thien-/3,2-b/-azepin-4yl)-karbonyl/-3-chlorfenyl/-2-chlorbenzen-acetamidu
Příklad 83
Příprava N-/4-/(5,6,7,8-tetrahydro-4H-thien-/3,2-b/-azepin-4y1)-karbonyl/-3-chlorfenyl/-2-(methylthio)-benzamidu
Příklad 84
Příprava N-/4-/(5,6,7,8-tetrahydro-4H-thien-/3,2-b/-azepin-4yl)-karbonyl/-3-chlorfenyl/-2-(trifluormethoxy)-benzamidu
Fříklad 85
Příprava N-/4-/(5,6,7,8-tetrahydro-4H-thien-/3,2-b/-azepin-4yl)-karbonyl/-3-chlorfenyl/-2-fluor-3-(trifluorme thyl)-benzamidu
Příklad 86
Příprava N-/4-/(5,6,7,8-tetrahydro-4H-thien-/3,2-b/-azepin-4yl)-karbonyl/-3-chlorfenyl/-4-fluor-2-(trifluormethyl)-benzamidu
Příklad 87
Příprava N-/4-/(5,6,7,8-tetrahydro-4H-thien-/3,É-b/-azepin-4 yl)-karbonyl/-3-ehlorfenyl/-2,5-dimethylbenzamidu
Příklad 88 ·· ····
- 123
Příprava N-/4-/Í5,6,7,8-tetrahydro-4H-thien-/3,2-b/-ezepin-iy1)-karbonyl/-3-chlorfenyl/-3,5-dime thylbenzamidu
Příklad 89
Příprava N-/4-/(5,6,7,8-tetrahydro-4H-thien-/3,2-b/-azepin-4yl)-karbonyl/-3-chlorfenyl/-2,3-dichlorbenzamidu
Příprava N-/4-/(5,6,7,8-tetrahydro-4H-thien-/3,2-b/-azepin-4yl)-karbonyl/-3-chlor-2,3,5-trichlorbenzamidu
Příklad 90
Příprava N-/4-/(5,6,7,8-te trahydro-4H-thien-/3,2-b/-azepin-4yl)-karbonyl/-3-chlorfenyl/-2-fluor-5-(trifluormethyl)-benzamidu
Příklad 91
Příprava N-/4-/(5,6,7,8-tetrahydro-4H-thien-/3,2-b/-azepin-4yl)-karbonyl/-3-chlorfenyl/-2-fluor-6-(trifluormethyl)-benzamidu
Příklad 92
Příprava N-/4-/(5,6,7,8-tetrahydro-4H-thien-/3,2-b/-ezepin-4y1)-karbonyl/-3-chlorfeny1/-3-fluor-5-(trifluořmethyl)-benzsmidu
Příklad 93
Příprava 2*4-dichlor-N-/4-/(2-chlor-5,6,7,8-tetrahydro-4H-thien/3,2-b/-azepira-4-yl)-karbonyl/-fenyl/-benzamidu
- 124
Ku ledem vychlazené směsi; připravené smícháním 0,245 g ( 0,80 mmolu) 2-chlor-4-(4-aminobenzoyl)-5,6,7,8-tetrahydro-4Hthien-/3 ,.2-b/-azepinuJa 167,0 ^ul ( 1,20 mmolu) triethylaminu; v 5,0 ml dichlormethanu; se přidá 140,0 /Ul (1,0 mmol) 2,4dichlorbenzoylchloridu.
Vzniklá reakční směs se míchá v atmosféře argonu; při teplotě místnosti; přes noc; a poté se naředí se 60,0 ml dichlormethanu.Poté se reakční směs promyje postupně vždy se 20,0 ml 2N roztokem kyseliny citrónové; s vodou; 1M roztokem hydrogenuhličitanu sodného; a solankou; a vysuší se se síranem sodným.
Po odstranění rozpouštědla se zbytek překrystalizuje ze směsi ethylacetát : hexan.
Získá se 0,315 g žádaného, v nadpise uvedeného produktu,ve formě bíle zbarvené, pevné, krystalické látky.
Teplota táns 187,0 - 189,0^0
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 93; lze připravit i následující sloučeniny ::
Příklad 94
Příprava N-/4-/(2-chlor-5,6,7,8-tetrahydro-4H-thien-/3,2-b/azepin-4-yl)-karbonyl/-fenyl/-3-fluor-2-methylbenzamidu Teplota tání : 186,0 - 188,0°C
Příklad 95
Příprava N-/4-/ (2-chlor-5,6,7,8-te trahydro-4H-thien-/3 ,.2-b/azepin-4-yl)-karbonyl/-fenyl/-2,6-dichlorbenzamidu Teplota tání :: 245,0 - 248,0°G
- 125 • · · · · ·
Příklad 96
Příprava N-/4-/(2-chlor-5,6,7,8-tetrahydro-4H-thien-/3,2-b/azepin-4-yl)-karbonyl/-fenyl/-2-nie thylbenzamidu Teplota táni : 169,,0 - 170,0°C
Příklad 97
Příprava N-/4-/(2-chlor-5,6,7,S-tetrahydro-4H-thien-/3,2-b/azepin-4-yl)-karbonyl/-fenyl/-2,5-dichlorbenzamidu
Příklad. 98
Příprava N-/4-/(2-chlor-5,6,7,8-tetrahydro-4H-thien-/3,2-b/a ze pin-4-yl)-karbonyl/-fenyl/-3,5-dichlorbenzamidu
Příklad 99
Příprava N-/4-/(2-chlor-5,6,7,8-tetrahydro-4H-thien-/3,2-b/azepin-4-yl)-karbonyl/-fenyl/-2-chlorbenzacetamidu
Příklad. 100
Příprava N-/4-/(2-chlor-5,6,7,8-tetrahydro-4H-thien-/3,2-b/· azepin-4-yl)-karbony l/-fenyl/-3-fluorbenzamidu
Příklad 10Ί
Příprava N-/4-/(2-chlor-5,6,7,8-tetrahydro-4H-thien-/3,2-b/azepin-4-yl)-karbonyl/-fenyl/-2-chlor-4-nie thylbenzamidu
- 126
Příklad 102
Příprava N-/4-/(2-chlor-5,6,7,8-te trahydro-4H-thien-/3,2-b/azepin-4-yl)-karbonyl/-fenyl/-2-methyl-4-chlorbenzamidu ·· ····
Příklad 103:
Příprava N-/4-/(2-chlor-5,6,7,8-tetrahydro-4H-thien-/3,2-b/a ze pin-4-yl)-karbonyl/-feny1/-2,4-dime thylbenzamidu
Příklad 104
Příprava N-/4-/(2-chlor-5,6,7,8-te trahydro-4H-thien-/3,2-b/a ze pin-4-y1)-karbonyl/-feny1/-2,3-dime thylbenzamidu
Příklad 105
Příprava ΓΓ-/4-/ (2-chlor-5,6,7,8-tetrahydro-4H-thien-/3,2-b/· azepin-4-yl )-karbonyl/-fenyl/-2-me thoxybenzamidu
Příklad 106
Příprava N-/4-/(2-chlor-5,6,7,8-te trahydro-4H-thien-/3,2-b/azepin-4-yl)-karbonyl/-fenyl/-2-(trifluormethoxy)-benzamidu
Příklad. 107
Příprava N-/4-/(2-chlor-5,6,7,8-tetrahydro-4H-thien-/3,2-b/a zepin-4-y1)-karbonyl/-feny1/-2,4-dime thoxybenzamidu
Příklad 108 • · · · · ·
- 127
Příprava N-/4-/(2-chlor-5,6,7,8-tetrahydro-4H-thien-/3,2-b/a ze pin-4-y1) -karbonyl/-feny1/-2,6-dime thoxybenzamidu
Příklad 109
Příprava N-/4-/(2-chlor-5,6,7,8-tetrahydro-4H-thien-/3,2-b/azepin-4-yl)-karbonyl/-fenyl/-2-methoxy-4-chlorberLzamidu
Příklad 110
Příprava N.-/4-/(2-chlor-5,6,7,8 -tetrahydro-4H-thien-/3,2-b/a zepin-4-y1)-karbony1/-fenyl/-2-(trifluorme thy1)-benzamidu
Příkladní
Příprava N-/4-/(2-chlor-5,6,7,8- tetrahydro-4H-thien-/3,2-b/azepin-4-yl)-karbonyl/-feny1/-3-(trifluormethyl)-benzamidu
Příklad '112
Příprava N-/4-/(2-chlor-5,6,7,8-tetrahydro-4H-thien-/3,2-b/· azepin-4-yl)-karbonyl/-feny1/-2,6-dichlorbenzamidu
Příklad 113
Příprava N-/4-/(2-chlor-5,6,7,8-tetrahydro-4H-thien-/3,2-b/a zepin-4-yl)-karbonyl/-fenyl/-2,6-dime thylbenzamidu
Příklad 114
128
Příprava N-/4-/(2-chlor-5,6,7,8-tetrahydro-4H-thien-/3,2-b/azepin-4-yl)-karbonyl/-feny1/-2-(methylthio)vbenzamidu
Příklad 115
Příprava N-/4-/(2-chlor-5,6,7,8-tetrahydro-4H-thien-/3,2-b/a zepin-4-y1)-karbony1/-fenyl/-2-methy1-3-thiofen-karboxamidu
Příklad 116
Příprava N-/4-/(2-chlor-5,6,7,8-tetrahydro-4H-thien-/3,2-b/azepin-4-yl) -karbony l/-fenyl/-3-me thy l-2-th%fen-karboxamidu
Příklad 117
Příprava N-/4-/Í 2-chlor-5,6,7,8-tetrahydrp-4H-thien-/3,2-b/azepin-4-yl)-karbonyl/-fenyl/-2-methyl-3-furan-karboxamidu
Příklad 118
Příprava N-/4-/(2-chlor-5,6,7,8-tetrahydro-4H-thien-/3,2-b/· azepin-4-yl)-karbonyl/-fenyl/-3-methy1-2-furan-karboxamidu
Příklad 119
Příprava N-/4-/(2-chlor-5,6,7,8-te trahydro-4H-thie n-/3,2-b/azepin-4-yl)-karbonyl/-fenyl/-2-chlorbenzen-acetamidu
Příklad 120
Příprava N-/4-/(2-chlor-5,6,7,8-tetrahydro-4H-thien-/3,2-b/azepin-4-yl)-karbonyl/-fenyl/-2-methylbenzen-acetamidu
- 129
Příklad 121
Příprava N-/4-/(2-chlor-5,6,7,8-tetrehydro-4H-thien-/3,2-b/azepin-4-yl)-karbonyl/-fenyl/-2-methyl-3-thiofen-acetaniidu
Příklad 122
Příprava N-/4-/(2-chlor-5,6,7,8-tetrahydro-4H-thien-/3,2-b/azepin-4-yl)-karbonyl/-fenyl/-4-fluor-2-(trifluormethyl)-benzβψχάύ.
Příklad 123
Příprava N-/4-/(2-chlor-5,6,7,8-tetrahydro-4H-thien-/3,2-b/azepin-4-yl)-karbonyl/-fenyl/-4-fluor-3-(trifluormethyl)-hemzamidu
Příklad 124
Příprava N-/4-/(2-chlor-5,6,7,8-te trahydro-4H-thien-/3,2-b/azepin-4-yl)-karbonyl/-fenyl/-2-fluor-3-(trifluormethyl)-benzamidu
Příklad 125
Příprava N-/4-/(2-chlor-5,6,7,8-tetrahydro-4H-thien-/3,2-b/· azepin-4-yl )-karbonyl/-fenyl/-3,5-dimethy lbenzamidu
Příklad 126
Příprava N-/4-/(2-chlor-5,6,7,8-tetrahydro-4H-thien-/3,2-b/a zepin-4-yl)-karbonyl/-fenyl/-2,5-dime thylbenzamidu
- 130
Příklad 127
Příprava N-/4-/(2-chlor-5,6,7,8-tetrahydro-4H-thien-/3,2-b/a ze pin-4-y1)-karbonyl/-feny1/-3,4-dime thylbenzamidu
Příklad 128
Příprava N-/4-/(2-chlor-5,6,7,8-tetrahydro-4H-thien-/3,2-b/azepin-4-yl)-karbonyl/-fenyl/-2,4,6-trichlorbenzamidu
Příklad 129
Příprava N-/4-/(2-chlor-5,6,7,8-te trahydro-4H-thien-/3,2-b/azepin-4-yl)-karbonyl/-fenyl/-2,4-difluorbenzamidu
Příklad 130
Příprava N-/4-/(2-chlor-5,6,7,8-tetrahydro-4H-thien-/3,2-b/· a ze pin-4-y 1) -karbonyl/-fenyl/-2 ,,.5-dif luorbenzamidu
Příklad 131
Příprava N-/4-/(2-chlor-5,6,7,8-te trahydro-4H-thien-/3,2-b/azepinr-4-yl)-karbonyl/-fenyl/-3,5-dif luorbenzamidu
P ř í k 1 8 d 133
Příklad 132
Příprava N-/4-/(2-chlor-5,6,7,8-te trahydro-4H-thien-/3,2-b/azepin-4-yl)-karbonyl/-fenyl/-3-fluor-2-methylbenzamidu
• · · · • · · · · · • * · ··· ·· *
131
Příprava N-/4-/(2-chlor-5,6,7,8-tetrahydro-4H-thien-/3,2-b/azepin-4-yl)-karbonyl/-feny1/-2,3-dichlorbenzamidu
Příklad. 134
Příprava N-/4-/(2-chlor-5,6,7,8-te trahydro-4H-thien-/3,2-b/a zepin-4-yl)-karbonyl/-fenyl/-2,3-difluorbehzamidu
Příklad 135
Příprava N-/4-/(2-chlor-5,6,7,8-te trahydro-4H-thien-/3,2-b/azepin-4-yl)-karbonyl/-feny l/-4-fluor-2-methylbenzamidu
Přiklad 136
Příprava N-/4-/(2-chlor-5,6,7,8-te trahydro-4H-thien-/3,2-b/azepin-4-yl)-karbonyl/-fenyl/-5-fluor-2-methylbenzamidu
Příklad -137
Příprava N-/4-/(2-chlor-5,6,7,8-tetrahydro-4H-thien-/3,2-b/azepin-4-yl)-karbonyl/-fenyl/-2,3,5-trichlorbenzamidu
Příklad 139
Příklad 138
Příprava N-/4-/(2^chlor-5,6,7,8-te trahydro-4H-thien-/3,2-b/a ze pin-4-y1)-karbonyl/-feny1/-2-fluor-4-(trifluorme thy1)benzamidu
- 132
Příprava N-/4-/(2-chlor-5,6,7,8-tetrahydro-4H-thien-/3,2-b/a zepin-4-yl)-karbonyl/-fenyl/-2-fluor-5-(trifluormethyl)-henz amidu • · ·· · ·· · ·· · ·· ··<· • · · • · · • · · · • · ·· ·
Příklad 140
Příprava N-/4-/(2-chlor-5,6,7,8-tetrahydro-4H-thien-/3,2-b/azepin-4-yl)-karbonyl/-fenyl/-2-fluor-6-(trifluormethy1)-benzamidu
Příklad 141
Příprava N-/4-/(2-chlor-5,6,7,8-te trahydro-4H-thien-/3,2-b/azepin-4-yl)-karbonyl/-fenyl/-3-fluor-5-(trifluormethyl)-benzamidu
Příklad 142
Příprava N-/4-/(2-chlor-5,6,7,8-tetrahydro-4H-thien-/3,2-b/a ze pin-4-y1)-karbonyl/-3-chlorfenyl/-3-fluor-2-methylbenzamidu
Příklad 143
Příprava N-/4-/ (2-chlor-5,6,7,8-te trahydro-4H-thien-/3,2-b/*r azepin-4-y1)-karbonyl/-3-chlorfenyl/-2,3-dichlorbenzamidu
Příklad 144
Příprava N-/4-/(2-chlor-5,6,7,8-tetrahydro-4H-thien-/3,2-b/azepin-4-yl)-karbony l/-3-chlorfenyl/-2,4-dichlorbenzamidu • · · ·
- 133 • · · • · · • · · · • · ·· ·
Příklad 145
Příprava N-/4-/(2-chlor-5,6,7,8-te trahydro-4H-thien-/3,2-b/azepin-4-yl)-karbonyl/-3-chlorfeny1/-2-dimethylbenzamidu
Příklad 146
Příprava N-/4-/(2-chlor-5,6,7,8-tetrahydro-4H-thien-/3,2-b/a ze pin-4-yl)-karbony1/-3-chlorfenyl/-4-fluor-2-methylbenzamidu
Přiklaď 147
Příprava N-/4-/(2-chlor-5,6,7,8-tetrahydro-4H-thien-/3,2-b/azepin-4-yl(-karbonyl/-3-chlorfenyl/-5-fluor-2-methylbenzamidu
Přiklaď 148
Příprava N-/4-/(2-cnlor-5,6,7,8-tetrahydro-4H-thien-/3,2-b/azepinr-4-yl)-karbonyl/-3-chlorfenyl/-2,3-dime thylbenzamidu
Příklad 149
Příprava N-/4-/(2-chlor-5,6,7,8-tetrahydro-4H-thien-/3,2-b/a ze pin.-4-yl)-karbony l/-3-chlorf enyl/-2-me thy 1-3-chlorbenzamidu
Příklad 150
Příprava N-/4-/(2-chlor-5,6,7,8-tetrahydro-4H-thien-/3,2-b/azepin-4-yl)-karbonyl/-3-chlorfenyl/-2-fluor-4-(trifluormethyl) benzamidu ·· ··<·
- 134 • · ·
Příklad 151
Příprava N-/4-/(2-chlor-5,6,7,8-te trahydro-4H-thien-/3,2-b/azepin-4-yl)-karbonyl/-3-chlorfenyl/-2-(trifluormethyl)-benzamidu
Příklad 152
Příprava N-/4-/(2-chlor-5,6,7,8-tetrshydro-4H-thien-/3,2-b/azepin-4-yl)-karbonyl/-3-ehlorfenyl/-2-(raethylthio)-benzamidu
Příklad 151
Příprava N-/4-/(2-chlor-5,6,7,8-tetrahydro-4H-thien-/3,2-b/azepint-4-yl)-ksrbonyl/-3-me thoxyfenyl/-5-fluor-2-methylbenzamidu
Příklad 154
Příprava Nr-/4-/(2-chlor-5,6,7,8-tetrahydro-4H-thien-/3,2-b/azepin-4-yl)-karbonyl/-3-methoxyfenyl/-3-fluor-2-methylbenzamidu
Příklad 155
Příprava N-/4-/(5,6,7,8-te trahydro-8-oxo-4H-thien-/3,2-b/azepin-4-yl)-karbonyl/-fenyl/-3-fluor-2-methylbenzamidu
Ku směsi, připravené smícháním 287,0 mg 4,5,6,7-tetrahydro4-(4-aminobenzoyl)-8H-thien-/3,2-b/-azepin-S-onu; ve 3,0 ml dichlormethanu, se přidá 209,0 ^ul triethyleminujfvychlazené na teplotu O°C;)a poté ještě 207,10 mg 2-methyl-3-fluorbenzoylchloridu.
Po odstávání chladící lázně se reakční směs míchá v atmosféře argonu; při teplotě místnosti;, po dobu 18,0 hodin.
135 *
Poté ae přidá ku směsi dalších 50,0 ml dichlormethanu; a 20,0 ml vodyj a organická vrstva se po oddělení promyje postupně s 2N roztokem kyseliny citrónové; s 1M roztokem hydrogenuhličitanu sodného; a se solankou.
Organická vrstva se vysuší se síranem sodným; a poté se nechá protéci přes tenkou vrstvu křemičitanu hořečnatého; s ob sáhem vody; a získaný filtrát se za vakua odpaří až na bíle zbarvenou látku, pěnového charakteru,, která se překrystalizuje ze směsi ethylacetát: hexan.
Získá se 305,0 mg žádaného, v nadpise uvedeného produktu, ve formě bíle zbarvené, pevné látky.
Teplota tání : 200',0 - 202,0°C
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 155;ize připravit i následující sloučeniny :
Příklad 156
Příprava N-/4-/(5,6,7,8-te trahydro-8-oxo-4H-thien-/3,2-b/azepin-4-yl)-karbonyl/-fenyl/-2,4-dichlorbenzamidu Teplota tání :: 233,0 - 235,0°C
Příklad 157
Příprava N-/4-/(5,6,7,8-te trahydro-8-oxo-4H-thien-/3,2-b/a z e pin-4-y1)-karbonyl/-fenyl/-2-methylbenzamidu
Příklad 158 ····
- 136 ·· ·
Příprava N-/4-/ (5 ,.6,7,8-tetrahydro-8-oxo-4H-thien-/3,2-b/a ze pirr-4-y1)-karbonyl/-fenyl/-2-(trifluorme thyl)-4-fluorbenz amidu • · • · • ···
Příklad- 159
Příprava N-/4-/(5,6,7,8-tetrahydro-8-oxo-4H-thien-/3,2-b/azepin-4-yl)-karbonyl/-fenyl/-4-fluor-2-methylbenzamidu
Příklad 160
Příprava N-/4-/(5>,6,7,8-tetrahydro-8-oxo-4H-thi.en-/3,2-b/azepin-4-yl)-karbony l/-fenyl/-5-fluor-2-me thy lbenzamidu
Příklad 161
Příprava N-/4-/(5,6,7,8-te trahydro-8-oxo-4H-thien-/3,2-b/azepin-4-yl)-karbonyl/-3-chlorfenyl/-3-fluor-2-methylbenzamidu
Příklad 162
Příprava N-/4-/(5,6,7,8-tetrshydro-8-oxo-4H-thien-/3,2-b/azepin-4-yl)-karbonyl/-3-chlorfenyl/-2,3-dimethylbenzamidu
Příklad 163
Příprava N-/4-/(5,6,7,8-tetrahydro-8-oxo-4H-thien-/3,2-b/azepin!-4-yl)-karbonyl/-3-chlorfenyl/-2,3-dichlorbenzamidu
Příklad 164
- 137 • ···· ·· · • · • · » • · ·· · · ·· ···· ·· ·· · I • · · · · • · · «·· · • · · · ··· ··· ·· ·
Příprava N-/4-/(5,6,7,8-te trahydro-8-oxo-4H-thien-/3,2-b/azepin-4-yl)-karbony1/-3-chlorfeny1/-2-(trifluormethoxy) benzamidu
Příklad 165
Příprava N-/4-/(5ř6,7,8-tetrahydro-8-oxo-4H-thien-/3,2-b/azepin-4-yl)-karbonyl/-3-chlorfenyl/-2,6-dichlorbenzamidu
Příklad 166
Příprava N-/4-/(5,6,7,8-tetrahydro-8-oxo-4H-thien-/3,2-b/azepin-4-yl)-karbonyl/-3-chlorfenyl/-2-(methylthio )-benzamidu
Příklad 167
Příprava N-/4-/(5,6,7,8-te trahydro-8-oxo-4H-thien-/3,2-b/azepin-4-yl) -karbony l/-3-chlorfenyl/-3-me thyl-2-thiofen-karboxamidu
Příklad 168
Příprava N-/4-/(5,6,7,8-tetrahydro-S-oxo-4H-thien-/3,2-b/azepin-4-yl)-karbonyl/-3-chlorfenyl/-3-methyl-2-furan-karboxamidu
Příklad 169
Příprava N-/4-/(5,6,7,8-te trahydro-8-oxo-4H-thien-/3,2-b/azepin-4-yl)-karbony l/-3-chlorfenyl/-2-me thyl-3-chlorbenzamidu
-438 ·· · ·
Příklad 170
Příprava N-/4-/(5,6,7,8-tetrahydro-8-oxo-4H-thien-/3,2-b/azepin-4-yl/-karbonyl/-3-methoxyfenyl/-3-fluor-2-me thylbenzamidu
Příklad 171
Příprava N-/4-/(5,6,7,8-te trahydro-8-oxo-4H-thien-/3,2-b/azepin-4-yl/-karbonyl/-3-methoxyfenyl/-5-fluor-2-methylbenz amidu
Přiklad 172
Příprava N-/4-/(5,6,7,8-te trahydro-8-oxo-4H-thien-/3,2-b/azepin-4-yl/-karbonyl/-2-chlorfenyl/-2,4-dichlorbenzamidu
Příklad 173
Příprava N-/4-/(5,6,7,8-te trahydro-8-oxo-4H-thien-/3,2-b/azepin-4-yl/-karbonyl/-2-chlorfenyl/-2-me thylbenzamidu
Příklad 174
Příprava N-/4-/(5,6,7,8-te trahydro-8-oxo-4H-thien-/3,2-b/azepin-4-yl/-karbonyl/-2-chlorfenyl/-3-fluor-2-me thylbenzamidu
Příklad 175
Příprava N-/4-/(5,6,7,8-te tr8hydro-8-oxo-4H-thien-/3,2-b/a zepin-4-yl/-karbonyl/-2-chlorfenyl/-5-fluor-2-me thylbenzamidu • · ·
139
Příklad 176
Příprava N-/4-/(5,6,7,8-tetrahydro-S-oxo-4H-thien-/3,2-b/azepin-4-yl/-karbonyl/-2-chlorfenyl/-2-( trif luorme thyl)benzamidu
Příklad 177
Příprava N-/4-/(5,6,7,8-te trahydro-8-oxo-4H-thien-/3,2-b/ azepin-4-yl/-karbony l/-2-chlorf eny l/-2-me thyl-4-fluorbenz amidu
Příklad 178
Příprava 4-/(2-(3-pyridinyl)-thiazol-4-yl-karbonyl/-5,6,7,8te trahydro-4H-thien-/3,2-b/-azepinu
Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 2,0 mmolů 5,6,7,8tetrahydro-4H-thien-/3,2-b/-ezepinuJ a 6,0 mmolů Ν,Ν-diiaopropylethyleminuj v 8,0 ml dichlormethanu; a vychlazenému na teplotu 0°C; ge přidá 2,20 mmolu 2-(3-p.yridinyl)-thiazol-4karbonylchloridu.
Vzniklá reakční směs se míchá pri teplotě místnosti po dobu 16,0 hodin; a poté se naředí s 50,0 ml dichlormethanu; a s 25,0 ml vody.
Organická vrstva se po oddělení promyje postupně s vodou; 3 1N hydrogenuhličitanu sodného; a se solankou; a následně se vysuší se síranem sodným. Po oddělení rozpouštědla za vakua; se zbytek přechromatografuje na silikagelu, za použití směsi ethylacetát : hexan; jako elučního činidla.
Získá se žádsný, v nadpise uvedený produkt, ve formě pevné látky.
- 140
Příklad. 179
Příprava N-/4-/5,6,7,8-tetrahydro-4H-thien-/3,2-b/-4-y1)karbonyl/-f eny 1/-4-oxo-4,5,6,7-te trahydrobenz-/b/-furan-3karboxamidu
Ku roztoky, připravenému rozpuštěním 240,0 mg 4-oxo-4,5,6, 7-tetrahydrobenz-/b/-furan-3-karbonychloriduJ ve 3,0 ml dichlormethanu,* a vychlazenému na teplotu 0°C, se přidá za stálého míchání 209,0 ^ul triethylaminuj a násilně 273,0 mg
4-(4-aminobenzoyl)-5,6,7,8-tetrahydro-4H-thien-/3,2-b/-azepinu.
Vzniklá reakční směs se(za míchání)míchá při teplotě místnosti ; v atmosféře argonu; po dobu 18,0 hodin. Poté se ku směsi přidá dalších 240,0 mg chloridu kyseliny; a 209,0 ^ul triethy laminuj, v 1 ,0 ml dichlormethanu. Směs se míchá po dobu dalších 2,0 hodinj a poté při zahřívání za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 3,0 hodinj a poté ještě při teplotě místnosti po dobu 18,0 hodin.
Poté se reakční směs za vakua zahustíJ a naředí se se 30,0 ml ethylacetátu; a poté se promyje postupně vždy se 12,0 ml vodyj s 2N roztokem kyseliny citronovéj 1M roztokem hydrogenuhličitanu sodného, a se 3olankouJ a poté se vysuší síranem sodným. Organická vrstva se za vakua zahustí až na látku pěnovité konzistence, která se přečistí chromatografií( preparativní) na destičkách se silikagelem, za· použití směsi ethylacetát : hex8n( 1 : 1), jako elučního činidla.
Získá se 60,0 mg žádaného, v nadpise uvedeného produktu, ve formě bíle zbarvené, pevné látky.
188,0 - 192,0°G
Teplota tání :
• · · · · ·
- 141
Příklad 180
Příprava N-/4-(5,6,7,8-tetrahydro-4H-thien-/3,2-b/-4-yl)karbonyl/-fen.yl/-indol-5-karboxamidu
Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 250,0 mg indol-5karboxylové kyseliny; v 5,0 ml tetrahydrofuranu, a vychlazenému na teplotu 0°C; se přidá za stálého míchání 327,0 mg N, N-karbonyldiimidazolu, po dobu 2,0 hodin. Poté se těkavé složky za vakua odstraní; a ku zbylému zbytku se přidá 352,0 mg 4-(4-aminobenzoyl)-5,6,7,8-tetrahydro-4H-thien-/3,2-b/azepinuj a tato směs se poté zahřívá při teplotě 100,0°C po dobu 18,0 hodin. Teplota vystoupí po přihřátí až. na 120,0°0ζ' a zahříváni při této teplotě pokračuje další 4,0 hodiny.
Poté se reakční směs ochladí až na teplotu místnosti; a naředí se se 40,0 ml s ethylacetátem, který se promyje s vodou. Organická vrstva se vysuší se síranem sodným; a poté se za vakua zahustí, a získaný zbytek se přečistí chromatografií na preparativních destičkách, za použití směsi ethylacetáfc: hexan ( 1 : 1), jako elučního činidla.
Získá se 175,0 mg žádaného, v nadpise uvedeného produktu, ve formě bíle zbarvené, pevné látky( z ethylacetátu).
Přiklad 181
Příprava N-/5-/C5,6,7,8-tetrahyčro-4H-thien-/3,2-b/-azepin-4yl)-karbonyl/-2-pyridinyl/-2-methylfuran-3-karboxamidu
Roztok, připravený rozpuštěním 2,0 mmolu 5,6,7,8-tetrahydr o-4H-thien-/3 ,2-b/-azepinu; 5,0 mmolů N,N-diisopropylethylaminu', a 2,20 mmolu 6-/(3-methyl-2-furanylacetyl)-émino/pyridin-3-karbonychloridu; v 10,0 ml dichlormethanu, se míchá • · · ·
- 142 ·· · · · • · · · « · · · · * při teplotě místnosti po dobu 16,0 hodin.Poté se reakční směs naředí s 50,0 ml dichlormethanu; a s 25,0 ml vody; a organická vrstva se oddělí, a promyje se postupně s vodouj s 1N roztokem hydrogenuhličitanu sodného; a se solankou; a následně se vysuší se síranem sodným.
Po odstranění rozpouštědla se zbytek přechromátografuje na silikagelu, za použití směsi ethylcetátu a hexanu,jako elučního činidla.
Získá se žádaný, v nadpise uvedený produkt, ve formě pevné látky.
Příklad 182
Příprava N-/4-/(5,6,7,8-tetrahydro-4H-thien-/3,3-b/-azepin-4yl )-karbonyl/-fenyl/-2-dime thy lamino )-p.yridin-3-karboxamidu
Směs, připravená smícháním 1,0 g N-/4-(5,6,7,8-tetrahydro-4H-thien-/3,2-b/-azepin-4-.yl )-karbonyl/-fenyl/-2-chlorpyridin-3-karboxamidu; 1,0 g uhličitanu draselného; a 10,0 ml vodného dimethylaminu ( 40% (hmotnostní %) roztok ve vodě)J? ve 25,0 ml dimethylsulfoxiduj se míchá při teplotě 1QQ,0°C po dobu 8,0 hodin.
Poté se reakční směs nalije do ledem vychlazené vody; a poté se zfiltruje. Pevná složka se promyje s vodou; poté se vy suší, a pře chromá tografůé’ se na silikagelu, za použití směsi ethylacetát : methanolj jako elučního činidla.
Získá se žádaný, v nadpise uvedený produkt, ve formě pevné látky.
Příklad 183 • · · ·
- 143
Příprava N-/4-/5,6,7,8-tetrahydro-4H-thien-/3,2-b/-azepin-4yl)-karbonyl/-3-chlorfenyl/-2-chlor-4-fluorbenzamidu °,5O,
Ku roztoku, připravenému rozpuštěním g 4-(2-chlor4-aminobenzoyl)-5,6,7,8-tetrahvdro-4H-thien-/3,2-b/-azepinuJ a 342,0 yul triethylaminu; ve 3,50 ml dichlormethanu^vychlazenému na teplotu 0°C; ae přidá roztok 0,394 g 2-chlor-4fluorbenzo.ylchloridu, ve 1,50 ml dichlormethanu.
Vzniklá reakční směa 3e míchá přes noc při teplotě místnosti v atmosféře argonu; a poté se k ní přidá 50,0 ml dichlorgrethanuj a 20,0 ml vody. Po oddělení dichlormethanu, se organická vrstva promyje postupně vždy se 20,0 ml 2N roztoku kyseliny citrónové; 1M roztokem hydrogenuhličitanu sodného; a se solankou.
Z dichlormethanu se získá 0,59 g žádaného, v nadpise uvedeného produktu, ve formě bíle zbarvené, pevné, krystalické látky.
Teplota tání : 219,0 - 221,0°C
Příklad 184
Příprava N-/4-/(5,6-dihydro-4H-thien-/3,2-b/-azepin-4-yl)-karbonyl/-3-chlorfenyl/-5-fluor-2-methylbenz8midu
Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 0,20 g 4-(2-chlor4-aminobenzoyl)-5,6-dihydro-4H-thien-/3,2-b/-azepinu; a 137,0 /ul triethylaminu; ve 3,0 ml dichlormethanu; a vychlazenému na teplotu 0°C; přidá se roztok, připravený rozpuštěním 0,142 g 5-fluor-2-methylbenzoylchloridu; v 1,0 ml dichlormethanu.
Vzniklá reakční směs se míchá v atmosféře argonu po dobu 2 dnů, a poté se naředí se 30,0 ml dichlormethenu; a se 15,0
144
ml vody. Organická vrstva se po oddělení promyje postupně vždy se 2N roztokem kyseliny citrónové; s 1M roztokem hydrogenuhličitanu sodného; a se solankou; a poté se vysuší se síranem sodným. Roztok se poté zfiltruje přes tenkou vrstvu křemičitanu hořečnatého, s obsahem vody*,a filtrační koláč se promyje s dichlormethanera, a získaný filtrát se odpaří.
Zbytek se překry3talizuje z ethylacetátu, a získá se 0,215 g žádaného, v nadpise uvedeného produktu, ve formě bíle zbarvené, pevné, krystalické látky.
Teplota tání : 125,0 - 132,0°C
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 184J lze připravit i následující sloučeniny:
Příklad 185
Příprava N-/4~//5,6-tetrahydro-4H-thien-/3,2-b/-azepin-4-yl)karbonyl/-3-chlorfenyl/-3-fluor-2-me thylbenzamidu
Přikladl 86
Příprava N-/4-/5,6-tetrahydro-4H-thien-/3,2-b/-azepin-4-yl)karbonyl/-3-chlorfenyl/-2-chlor-4-fluorbenzamidu
Příklad 187
Příprava N-/4-/5,6-tetrahydro-4H-thien-/3,2-b/-azepin-4-yl)karbonyl/-3-chlorfenyl/-2,3-dimethylbenzamidu « · ·
145
Příklad 188
Příprava N-/4-/5,6-tetrahydro-4H-thien-/3,2-b/-azepin-4-yl) karbonyl/-3-chlorfenyl/-2,5-dimethylbenzamidu
Příklad 189
Příprava N-/4-/5,6-tetrahydro-4H-thien-/3,2-b/-azepin-4-yl) karbonyl/-3-chlorfeny1/-2,4-dichlorbenzamidu
Příklad 190
Příprava N-/4-/5,6-tetrahydro-4H-thien-/3,2-b/-azepin-4-yl) karbonyl/-3-chlorfeny1/-2-(trifluormethyl)-benzamidu
Příklad 191
Příprava N-/4-/5,6-tetrahydro-4H-thien-/3,2-b/-azepin-4-yl) karbonyl/-3-chlorfenyl/-2-(methylthio)-benzamidu
Příklad 192
Příprava N-/4-/5,6-tetrahydro-4H-thien-/3,2-b/-azepin-4-yl) karbonyl/-3-chlorfenyl/-2-methoxybenzamidu
Příklad 193
Příprava N-/4-/5,6-tetrahydro-4H-thien-/3,2-b/-azepin-4-yl) karbonyl/-3-chlorfenyl/-2-chlorbenzamidu
Přiklad 194 • · • · · ·
- 146
Příprava N-/4-/5,6-tetrahydro-4H-thien-/3,2-b/-azepin-4-yl)karbony1/-3-chlorfeny1/-2-(trifluorme thoxy)-benzamidu
Příklad 195
Příprava N-/4-/5,6-tetrahydro-4H-thien-/3,2-b/-azepin-4-yl) karbonyl/-3-chlorfenyl/-2-chlor-6-fluorhenzamidu
Příklad 196
Příprava N-/4-/5,6-tetrahydro-4H-thien-/3,2-b/-azepin-4-yl)karbonyl/-3-chlorfenyl/-2-chlor-5-fluorbenzamidu
Příklad 197
Příprava N-/4-/5,6-tetrahydro-4H-thien-/3,2-b/-azepin-4-yl)karbonyl/-3-chlorfenyl/-4-fluor-2-(trifluormethyl)-benzamidu
Příklad .198
Příprava N-/4-/5,6-tetrshydro-4H-thien-/3,2-b/-azepin-4-yl)karbonyl/-3-chlorfenyl/-4-fluor-2-methylbenzamidu
Příklad 199
Příprava N-/4-/5,6-tetrahydro-4H-thien-/3,2-b/-azepin-4-yl)karbonyl/-3-chlorfenyl/-2-methyl-3-thiofenkarboxamidu
Příklad 200
Příprava N-/4-/5,6-tetrahydro-4H-thien-/3,2_b/-azepin-4-yl)karbonyl/-3-chlorfenyl/-3-methyl-2-thiofenkarboxamidu • · · · · ·
- 147
Příklad 201
Příprava N-/4-/5,6-tetrahydro-4H-thien~/3,2-b/-azepin-4-yl)karbonyl/-3-chlorfenyl/-2-methylbenzenacetamidu
Příklad 202
Příprava N-/4-/5,6-tetrahydro-4H-thien-/3,2-b/-ezepin-4-yl) karbonyl/-3-chlorfenyl/-2-chlorbenzenacetamidu
Příklad 203
Příprava N-/4-/2-chlor-5,6-tetrahydro-4H-thien-/3,2-b/-azepin4-.yl)_karbonyl/-3-chlorfenýl/-5-fluor-2-me thylbenzamidu
Příklad 204
Příprava N-/4-/2-chlor-5,6-tetrahydro-4H-thien-/3,2-b/-azepin4-yl)-karbonyl/-3-chlorfenyl/-3-fluor-2-methylbenzamidu
Přiklad 205
Příprava N-/4-/2-chlor-5,6-tetrahydro-4H-thien-/3,2-b/-azepin4-yl)-karbonyl/-3-chlorfenyl/-2-chlor-4-fluorbenzamidu
Příklad 206
Příprava N-/4-/2-chlor-5,6-tetrahydro-4H-thien-/3,2-b/-azepin· 4—yl)-karbonyl/-3-chlorfenyl/-2,4-dichlorbenzamidu
Příklad 207 • · ·
- 148
Příprava N-/4-/2-chlor-5 ,,6-te trahydr o-4H-thien-/3,2-b/-azepin4-yl)-karbonyl/-fenyl/-5-fluor-2-methylbenzamidu
Příklad 208
Příprava N-/4-/2-chlor-5,6-tetrahydro-4H-thien-/3,2-b/-azepin· 4-yl)-karbonyl/-fenyl/-3-fluor-2-methylbenzamidu
Příklad 209
Příprava N-/4-/2-chlor-5,6-tetr8hydro-4H-thien-/3,2-b/-azepin4—yl)-karbonyl/-fenyl/-2-chlor-4-fluorbenzamidu
Příklad 210
Příprava N-/4-/2-chlor-5 jí-6-tetrahydro-4H-thien-/3,2-b/-azepin4-y1)-karbonyl/-feny1/-2,3-dime thylbenzamidu
Příklad .211
Příprava N-/4-/2-chlor-5,6-tetrahydro-4H-thien-/3,2-b/-θzepin· 4-yl )-karbonyl/-feny1/-2,4-dichlorbenzamidu
Příklad 212
Příprava N-/4-/2-chlor-5,6-tetrahydro-4H-thien-/3,2-b/-azepin4-yl)-karbonyl/-fenyl/-2,5-dimethylbenzamidu
Příklad 213
Příprava N-/4-/2-chlor-5,6-tetrahydro-4H-thien-/3,2-b/-azepin4-y l)-karbonyl/-fenyl/-2-(trif luorme thyl )-benzamidu • · ·
- 149 ·* · « *
Příklad £14
Příprava N-/4-/2-chlor-5,6-te trahydro-4H-thien-/3,2-b/-a zepin4-yl)~karbonyl/-fenyl/-2-(methylthio )-benzamidu
Příklad 215
Příprava N-/4-/2-chlor-5,6-tetrahydro-4H-thien-/3,2-b/-azepin· 4r*yl)-karbonyl/-fenyl/-2-chlorbenzaniidu
Příklad 216
Příprava N-/4-/2-chlor-5,6-tetrahydro-4H-thien-/3,2-b/-azepin4-yl)-karbonyl/-fenyl/-2-chlor-S-fluorbenzamidu
Příklad 217
Příprava N-/4-/2-chlor-5,6-tetrahydro-4H-thien-/3,2-b/-azepin· 4-yl)-karbonyl/-f enyl/-2-chhor-6-f luorbenzemidu
Přiklad 218
Příprava N-/4-/2-chlor-5,6-tetrahydro-4H-thien-/3,2-b/-azepin· 4-yl)-karbonyl/-fenyl/-methyl-4-fluorbenzamidu
Příklad 219
Příprava N.-/4-/2-chlor-5,6-tetrahydro-4H-thien-/3,2-b/-azepin4-yl) -karbony l/-fenyl/-2-nie thylbenzenacetamidu
Příklad 220 • · ·
- 150 ··· • ♦
Příprava N-/4-/2-chlor-5,6-te trahydro-4H-thien-/3,2-b/-aze pin4-yl)-ksrbonyl/-fenyl/-3-methyl-2-thiofenkarboxamidu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 183J lze připravit i následující sloučeniny:
Příklad 221
Příprava N-/4- (2-chlor-5;, 6,7,8-te trahydro-4H-thien-/3,2-b/thieň.:.-/3 ,.2-b/-azepin-4-yl)-karbonyl/-3-methylfenyl/-3-fluor2-me thylbenzamidu
Přiklad 222
Příprava N-/4-(2-chlor-5,6,7,8-tetrahydro-4H-thien-/3,2-b/thien- /3,2-b/-azepin-4-yl)-karbonyl/-3-methylfenyl/-5-fluor 2-methylbenzamidu
Příklad 223
Příprava N/-/4- (2-chlor-5,6,7,8-tetrahydro-4H-thien-/3,2-b/thien- /3,2-b/-azepin-4-yl)-karbonyl/-3-methylfenyl/-2-chlor4-fluorbenzamidu
Příklad 224
Příprava N-/4-(2-chlor-5,6,7,8-tetrahydro-4H-thien-/3,2-b/thien- /3,2-b/-azepin-4-yl)-karbonyl/-3-methylfenyl/-2,3-dimethylbenzamidu • · ·· • · « ·
- 151
··· • ♦
Příklad 225
Příprava N-/4-/2-chlor-5,6,7,8-tetrahydro-4H-thien-/3,2-b/azepin-4-yl)-karbonyl/-3-methylfenyl/-2,5-dichlorbenzamidu
Příklad 226
Příprava N-/4-/2-chlor-5,6,7,8-tetrahydro-4H-thien-/3,2-b/azepin-4-yl)-karbonyl/-3-methylfenyl/-2,4-dichlorbenzamidu
Příklad 227
Příprava N-/4-/2-chlor-5,6,7,8-tetrahydro-4H-thien-/3,2-b/azepin-4-y1)-karbonyl/-3-methylfeny1/-2-(trifluorme thyl)benzamidu
Příklad 228
Příprava N-/4-/2-chlor-5,6,7,8-tetrshyčro-4H-thien-/3,2-b/azepin-4-yl)-karbonyl/-3-methylfenyl/-2-chlorbenzamidu
Příklad 229
Příprava N-/4-/2-chlor-5,6,7,8-te trshydro-4H-thien-/3,2-b/azepin-4-yl)-karbonyl/-3-methylfenyl/-2-chlor-5-fluorbenzamidu
Příklad 230
Příprava N-/4-/2-chlor-5,6,7,8-tetrahydro-4H-thien-/3,2-b/azepin-4-y1)-karbonyl/-3-me thylfeny1/-2-(trifluormethyl) benzamidu
4 4 4··
- 152
4 4
4
4 4 4 · · 4 4
Příklad 231
Příprava N-/4-/2-chlor-5,6,7,8-te trahydro-4H-thien-/3,2-b/azepin-4-yl) -karbony l/-3-me thylfenyl/-2-me thylbenzenacetamidu
Příklad 232
Příprava N-/4-/2^chlor-5,6,7,8-te trahydro-4H-thien-/3,2-b/a zepin-4-y1)-karbonyl/-3-me thyl-2-thiofenkarboxamidu
Příklad 233
Příprava 4-/4-(n-butyloxy)-benzoyl/-5,6,7,8-tetrahydro-4Hthien-/3,2-b/-azepinu
Ku směsi,, připravené smícháním 0,306 g 5,6,7,8-tetrahydro-4H-thien-/3,2-b/-azepinuJ a 4l7ř0 ^ul triethylaminu; vychlazené na teplotu 0°C; se přidá 474,0 ^ul 4-(n-butoxy)-benzoylchloridu.
Vzniklá reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 3,0 dní; a poté se naředí s 50,0 ml dichlormethanu; a s 20,0 ml vody.Po oddělení se organická vrstva promyje postupně vždy a 20,0 ml 2N roztoku kyseliny citrónové; ÍM roztoku hydrogenuhličitanu sodného; a se solankou; a vysuší se se síranem sodným. Roztok se poté zfiltruje přes tenkou vrstvu křemičitanu hořečnatého, s obsahem vody*, a filtrační koláč se promyje s dichlormethanem; a získaný filtrát se poté odpaří. Zbytek ae překrystalituje z hexanu,, obsahujícího malé mnořství ethylacetátu.
Pevná,krystalická látka ( 0,585 g) se přečistí chromatografií na destičkách se silikagelem, za použití směsi hexan : ethylacetát ( 2 ; 1), jako elučního činidla.
Získá se 0,40 g žádaného, v nadpise uvedeného produktu, ve formě pevné, krystalické látky( ze směsi ethylacetát/hexan).
• · · · · ·
- 153
Teplota tání :
87,0 až 90,0°C ·· · » «
Analogickým postupem^ popsaným výše v rámci Příkladu 233; lze připravit i následující sloučeniny ;
Příklad 234
Příprava 4-/4-(2-methyIbutyloxy)-benzoy1/-5,6,7,8-tetrahydro4H-thien-/3,2-b/-azepinu
Příklad 235
Příprava 4-/4-(3-methyIbutyloxy)-benzoyl/-5,6,7,8-tetrshydro4H-thien-/3,2-b/-azepinu
Příklad 236
Příprava 4-/4-(benzoyloxy)-benzoy1/-5,6,7,8-tetrahydro-4H· thien-/3,2-b/-azepinu
Příklad 237
Příprava 4-/4-(2-chlorbenzoyloxy)-benzoy1/-5,6,7,8-tetrahydru 4H-thien-/3,2-b/-azepinu
Příklad 238
Příprava 4-/4-/2-(cyklopentyl)-ethyloxy/-benzoy1/-5,6,7,8 te trahydro-4H-thien-/3,2-b/-azepinu ·· »···
- 154 • · · • · · »·· · • · • · ♦
Příklad 239
Příprava 4-/4-/2-(cyklohexyl)-ethyloxy/-benzoyl/-5,6,7,8 tetrahydro-4H-thien-/3,2-b/-azepinu
Příklad 240.
Příprava 5-/4-(cyklopentyl)-methoxy/-benzoyl/-5,6,7,8-te tra hydro-4H-thien-/3,2-b/-azepinu
Příklad 241
Příprava 4-/4-(cyklohexyl)-methoxy/-benzoyl/-5,6,7,8-tetrahydro-4H-thien-/3,2-b/-azepinu
Příklad 242
Příprava 4-/4-(3-dime thylbutyloxy)-benzoyl/-5,6,7,8-te treh,ydro-4H-thien-/3,2-b/-azspinu
Příklad 243
Příprava N-/5-/(5,6,7,8-1e trahydro-4H-thien-/3,2-b/-azepin4—yl)—karbony1/—2—pyridinyl/—5—fluor—2—methylbenzamidu
Ku směsir připravené smícháním 0,306 g 5,6,7,8-tetrahydro-4H-thien-/3,2-b/-azepinu; a 1,11 ^ul triethylaminuj v 5,0 ml dichlormethanu', a vychlazené na teplotu 0°C; se přidá 1,17 g 6-/(5-fluor-2-methylbenzoyl)-amino/-pyridin-3-karbonylchloridu.
Vzniklá reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti v atmosféře argonu; a poté se zředí s 50,0 ml dichlorměthanuja se 20,0 ml vody.
·· 4444
- 155 •4 4
4 4
4 4
4
4 4
Organická vrstva se oddělí, a promyje se postupně vždy se 20,0 ml 1M roztoku hydrogenuhličitanu sodného*, a se solankou,, a následně se vysuší se síranem sodným.Roztok se zfiltruje přes tenkou vrstvu křemičitanu hořecnatého, s obsahem vody; a získaný filtrát se odpařením' zahustí do sucha ( za vakua); a získá se pevná látka, sklovitého charakteru, která se překrystalizuje ze směsi ethylacetát : hexan.
Získá se 0,35 g žádaného, v nadpise uvedeného produktu, ve formě bíle zbarvené, pevné, krystalické látky.
Teplota tání : 178,0 - 180,0°C
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 243; lze připravit i násl^ujíčí sloučeniny, uvedené v na dalších stranách v Tabulce A.
• ···· · ·· 9 ·· • · · • « · · • · · «·· · ··· • ·· ···· ·· · · · • · · · • * · • · · ··· · · *
- 156
í př.č. »2 i R4 ' R5 1 X
244 ch3 H H H H H
245 CH3 H H F H H
246 CH3 F H H H H
247 H OCH3 OCH3 . OCH3 H H
248 Cl H H H H H
249 F H F H H H
250 Br H H H H H
251 Cl H F H H H
252 Ph H H H H H
253 Cl u H Br H H
254 CHt w w H H Br
255 CH3 H H F H Cl
256 Cl H H Cl H H
257 CH3 CH3 H H H H
258 Cl H H F H H
259 Cl H H CF3 H H
260 Cl K H H F H
261 Cl • -H H H Cl H
262 Cl K H F H H
2 63 n N H H H H H
264 s H H H H H
265 CH3 H w H CH3 H
266 Cl H H F H Cl
267 Cl H F H H Cl
268 Cl Cl H H H H
269 Cl H H Cl H H
270 -OCH3 H H H H H
271 OCF3 H H H H H
• · · · · · ·· · • ·
- 157 -
Př.® . : »ι *2 [ . *3 ' PÍRA?? R5 X
272 -C~3 H H H H H
273 Cl Cl H Cl H H
274 -SCH3 H H H H H
275 Cl H NO2 H H H
276 . ch3. H H CH3 H H
277 F H H Cl H JI
278 Cl H H NH2 H K
279 F cf3 H H H v
280 -OCH3 H H Cl H H
281 Cl H H -SCH3 H μ
282 F H H H CF3 -4
283 F H CF3 H H JI
284 CF3 H F H H £
285 NO 2 H H H H H
286 F H H H H H
287 Cl H nh2 H H H
• ·· · «9 9 9 • 9
9
- 158 Příklad 288
N-/5-/(5,5,7,8-tetrahydro-4H-thieno/3,2-b/azepin-4-yl)karbonyl/-2-pyridinyl/-2-methylbenzenacetamid
Ke směsi 0,306 g 5,6,7,8-tetrahydro-4H-thieno-/3,2-b/azepinu a 1,11 mikrolitrů triethylaminu v 5 ml dichlormethanu, zchlazené na 0 °C se přidá 1,2 g 6-/(2-methylfenylacetyl)amino/pyridin-3-karbonylchloridu. Směs se míchá 16 hodin při teplotě místnosti a pak se zředí 50 ml dichlormethanu. Pak se směs postupně promyje vodou, 1N hydrogenuhličitanem sodným, vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, načež se vysuší síranem sodným. Pak se roztok odpaří do sucha ve vakuu a odparek se podrobí chromatografii na silikagelu, Čímž se získá pevný výsledný produkt.
Způsobem, popsaným v příkladu 288 je možno připravit také další produkty, které jsou uvedeny v následující tabulce B.
·· 4444
- 159
4 4 4 4
4 44 44 4 4 4
4 4 4 4 4 4 · 4 4 444444 • 4 4 4 4 4
44* 4 444 444 44 4
ϊ p ř. Č . »1 ........R3 R4 «5* X
289 CH3 H H H H Η
290 CH3 H H H H Br
291 CH3 H H H H Cl
292 Cl H H H H Η
293 Cl H H H « Br
294 Cl H H H H Cl
295 Cl H Cl M H Η
296 Cl H Cl H H Br
297 Cl H Cl H Cl
298 -OCH3 H H K μ Η
299 -OCH3 H H μ H Br
300 -OCH3 H H H H Cl
301 -OCH3 H H -OCH3 R H
302 -OCH3 H H -OCH3 H Br
303 -OCH3 H H -OCH3 H Cl
304 H -OCH3 -OCH3 H H H
305 H -OCH3 -OCH3 H H Br
306 H •-OCH3 -OCH3 H H Cl
307 H Cl H H H H
308 H Cl H H Br
309 H Cl H H H Cl
310 H H Cl CJ H H
311 H H Cl H μ Br
312 H H Cl H μ Cl
313 P* H H T* Η H
314 F H H H μ Br
315 F H H H Η Cl
316 H F H H Η H
317 H F H K Η Br
318 H F H H Η Cl
319 H H F H κ H
··»· t
• η ·· ·· • · • · • · ··· ··· ···· • · · • · · ··« · • · ·· ·
- 160 -
h>ř.S. ; llSSli R5
320 H H F H H Br
321 H H F H H Cl
322 H CH3 H H H H
323 H CHt H H H Br
324 H CH3 H H H Cl
Příklad 325
5,6,7,8-tetrahydro-4-/4-///(2-methylfenyl)amino/karbonyl/amino/benzoyl/-4H-thieno/3,2-b/azepin
Směs 0,4099 g 4-(4-aminobenzoyl)-5,6,7,8-tetrahydro-4H-thieno/3,2-b/azepinu a 0,60 g 2-methylfenylisokyanátu ve 2 ml tetrahydrofuranu se 16 hodin zahřívá na olejové lázni na teplotu 110 °C. Pak se směs odpaří ve vakuu a odparek se chromatografuje preparativní chromatografií na silikagelových deskách při použití směsi ethylacetátu a hexanu 1 : 1 jako rozpouštědla, Čímž se získá pevný produkt. Po krystalizaci ze směsi ethylacetátu a hexanu se získá 0,33 g bílého krystalického produktu s teplotou tání 179 až 182 °C.
Způsobem, popsaným v příkladu 325 je možno připravit také další sloučeniny podle vynálezu, které jsou uvedeny v následující tabulce C.
• w ···· ·· ···· • · «I
- 162 -
: ·!<χ *«* pr.c. ai ..... R2 34 x .
326 CH3 CH3 H H H a
327 CH3 H H H H Cl
328 CH3 H H H H CH3
329 CH3 H Cl H H a
330 CH3 H H CH3 H Cl
331 CH3 H H P H Cl
332 CH3 F H H H a
333 Cl H H H H Cl
334 Cl H H p H Cl
335 Cl H H H H a
336 Cl w F H H Cl
337 Cl Cl H H H Cl
338 CH3 H H H Cl H
339 CF3O H H H H Cl
340 CH3S H H H H Cl
341 Cl Cl H Cl H ca3
342 Cl H H H p Cl
343 H CF3 H H H Cl
344 H CF3 H H H a
345 CF3 H Cl H H Cl
346 . CH3O H Cl H H Cl
347 Cl H H H Cl a
348 Cl H H H Cl Cl
349 H H H a Cl
350 H H H H a
351 CH3 F H H H CHl·,.. , .
352 CH3 F H H H Cl
353 CH3 H H c a a
354 CH3 H H p a ca 3
355 CH3 H H F a Cl
356 p H Cl H a a
• · · · · · ··
- 163 - • • • · • • · • • · · • · · · • · · • · · · • · • · · · · ·
/ př. Č. J «••i R2 R3· 1r4 X
357 F H H Cl H Cl
353 P H H Eí Cl Cl
Příklad 359
5,5,7,8-tetrahydro-4-/4-//(methylfenylamino)/karbonyl/-amino/benzoyl/-4H-thieno/3,2-b/azepin
K roztoku 0,409 g 4-(4-aminobenzoyl)-5,6,7,8-tetrahydro-4H-thieno-/3,2-b/azepinu a 432 mikrolitrů N,N-diisopropylethylaminu v 5 ml dichlormethanu, zchlazenému na 0 °C se pod argonem přidá 0,336 g N-fenyl-N-methylkarbamoylchloridu. Směs se míchá přes noc a pak se přidá ještě 0,572g N-fenyi-N-methylkarbamoylchloridu, 864 mikrolitrů N,N-diisopropylethylaminu a 10 ml toluenu. Směs se vaří 16 hodin pod zpětným chladičem a pak se rozpouštědlo odpaří ve vakuu. Odparek se chromatografuje na silikagelu při použití směsi ethylacetátu a hexanu 1 : 1 jako rozpouštědla, čímž se získá pevný produkt. Po krystalizaci ze směsi ethylacetátu a hexanu se získá 0,34 g špinavěbílých krystalků s teplotou táná 160 až 162 °C.
Příklad 360
N-/4-/ (5,6,7,8-tetrahydro-4H-thieno/3,2-b/azepin-4-yl)karbonyl/-3-chlorfenyl//1,1-bifenyl/-2-karboxamid
Roztok 2 mmol 4-(2-chlor-4-aminobenzoyl)-5,6,7,8-tetrahydro-4H-thieno/3,2-b/azepinu a 5 mmol triethylaminu v 10 ml dichlormethanu se způsobem podle příkladu 1 nechá reagovat pod argonem 16 hodin při teplotě místnosti s
- 164
-/1,1 -bifenyl/^-karbonylchloridem, čímž se získá produkt jako pevná látka.
Příklad 361
4- /5-( 2-pyridinyl)thien-2-ylkarbonyl/-5,6,7,8-tetrahydro-4H-thieno/3,2-b/azepin
K roztoku 0,23 g 5,6,7,8-tetrahydro-4H-thieno-/3,2-b/azepinu a 323 mikrolitrů Ν,Ν-diisopropylethylaminu v 5 ml dichlormethanu , zchlazenému na 0 °C se přidá 0,436 g
5- (2-pyridinyl)thiofen-2-karbonylchloridu. Směs se míchá 16 hodin pod argonem při teplotě místnosti, načež se zředí 40 ml methylendichloridu a 20 ml vody. Organická vrstva se oddělí a promyje 20 ml 1N hydrogenuhličitanu sodného, 20 ml nasyceného roztoku chloridu sodného a pak se vysuší síranem sodným. Roztok se pak zfiltruje přes tenkou vrstvu hydratovaného křemičitanu hořečnatého a filtrát se odpaří do sucha. Odparek se nechá krystalizovat z ethylacetátu s malým množstvím hexanu, čímž se získá 0,485 g špinavěbílých krystalků s teplotou tání 150 až 154 °C.
Příklad 362
4-(/1,1-bifenyl/-4-ylkarbonyl)-5,6,7,8-tetrahydro-4H-thieno/3,2-b/azepin
Způsobem, popsaným v příkladu 1 se míchá roztok 2 mmol 5,6,7,8-tetrahydro-4H-thieno/3,2-b/azepinu, 5 mmol triethylaminu a 2,1 mmol /1,l'-bifenyl/-4-karbonylchloridu v 10 ml methylenchloridu 16 hodin při teplotě místnosti, čímž se získá pevný výsledný produkt.
• · · · · «
- 165
Sloučeniny podle vynálezu byly podrobeny biologickým zkouškám, jejichž výsledky budou dále uvedeny.
Zkoušky na vazbu na receptory v játrech krys
Plasmatické membrány z krysích jater, u nichž dochází k expresi podtypu receptoru pro vasopressin se izolují pomocí sacharosového gradientu způsobem podle publikace Lesko a další, 1973. Membrány se pak rychle uvedou do suspenze v 50,0 mM tris.HCl pufru o pH 7,4 s obsahem 0,2 % sérového albuminu skotu BSA a 0,1 mM fenylmethylsulfonylfluoridu PMSF a pak se uchovávají ve zmrazeném stavu při teplotě -70 °C až do použití ke zkouškám. Při provádění pokusů se do vyhloubení mikrotitrační plotny s 96 vyhloubeními uloží 100 mikrolitrů 100,0 mM tris.HCl pufru, který obsahuje ještě 10,0 mM chloridu hořečnatého, 0,2 % BSA, inaktivovaného teplem a směs inhibitorů proteáz: leupeptin 1,0 mg %, aprotinin 1,0 mg %, 1,10-fenanthrolin 2,0 mg %, inhibitor trypsinu 10,0 mg %, a 0,1 mM PMSF a mimoto 20,0 mikrolitrů 0,8 nM (fenylalanyl-3,4,5- H)vasopressinu se specifickou aktivitou 45,1 Ci/mmol a reakce se zahájí přidáním 80 mikrolitrů suspenze tkáňových membrán s obsahem 20 mikrogramů tkáňové bílkoviny. Plotny se uloží v klidu při teplotě místnosti na 120 minut k dosažení rovnovážného stavu. Nespecifické vzorky se analyzují v přítomnosti 0,1 mikromol neznačeného antagonisty fenylalanylvasopressinu, přidaného v objemu 20,0 mikrolitrů do konečného inkubačního objemu 200 mikrolitrů.
Po ukončení vazby se obsah každého vyhloubení zfiltruje při použití přístroje Brandel cell Harvester (Gaithersburg,
MD). Radioaktivita, zachycená na filtračním kotouči v komplexu vazné látky a receptoru se stanoví pomocí kapalinové scintilace při použití počítače Packard LS Counter s účinností pro tricium 65 %. Údaje jsou vyjádřeny jako hodnoty IC50 při použití programu LUNDON-2 pro kompetici (LUNDON SOFTWARE, OH).
• · · · · · • · · ···· · · · • ♦ · · · · * * · * · ····· • · · · · · • · · · · · · · · · ·· ·
- 166 Vazba na receptory dřeně krysích ledvin
Dřeň krysích ledvin se vyjme, rozdělí na malé části a uloží do roztoku 0,154 mM chloridu sodného s obsahem 1,0 mM EDTA, kapalná fáze se několikrát vymění, až je roztok prostý krve. Pak se materiál homogenizuje v 0,25 M roztoku sacharosy s obsahem 1,0 mM EDTA a 0,1 mM PMSF při použití homogenizátoru Potter-Elvehjem s teflonovým pístem. Homogenát se zfiltruje přes čtyři vrstvy mulu. Filtrát se znovu homogenizuje homogenizátorem s těsně lnoucím místem. Výsledný homogenizát se odstředí 15 minut při 1500 g. Usazenina buněčných jader se odloží a supernatant se znovu odstředí 30 minut při 40 000 g. Výsledná usazenina je tvořena tmavou vnitřní částí a zevní světlerůžovou částí. Tato růžová část se uvede do suspenze v malém množství 50,0 mM tris.HCl pufru o pH 4. Obsah bílkovin se stanoví podle publikace Lowry a další, J. Biol. Chem., 1953. Suspenze membrán se uchovává při teplotě -70 °C v 50,0 mM tris.HCl s obsahem 0,2 % inaktivovaného BSA a 0,1 mM PMSF po podílech 1,0 ml s obsahem 10,0 mg bílkoviny na ml suspenze až do použití při pokusech na vazbu.
Při provádění pokusů na vazbu se do vyhloubení mikrotitrační plotny s 96 vyhloubeními přidá 100,0 mikrolitrů 100,0 mM tris.HCl pufru s obsahem 0,2 % BSA, inaktivovaného teplem, 10,0 mM chloridu hořečnatého a směs inhibitorů proteáz: leupeptin 1,0 mg %, aprotinin 1,0 mg %, 1,10-fenanthrolin 2,0 mg %, inhibitor trypsinu 10,0 mg % a 0,1 mM PMSF a mimoto 20,0 mikrolitrů °H-arginin vasopressinu se specifickou aktivitou 75,0 Ci/mmol při koncentraci 0,8 nM a reakce se zahájí přidáním 80,0 mikrolitrů suspenze tkáňových membrán s obsahem 200,0 mikrogramů tkáňových bílkovin. Plotny se nechají v klidu stát 120 minut při teplotě místnosti k dosažení rovnovážného stavu. Nespecifická
4 4 4
- 167 vazba se stanoví v přítomnosti 1,0 mikroM neznačené vazné látky, přidané v objemu 20 mikrolitrů. Zkoumané látky se rozpustí v 50% dimethylsulfoxidu DMSO a přidají v objemu 20,0 mikrolitrů do konečného inkubačního objemu 200 mikrolitrů. Po ukončení vazby se obsah každého vyhloubení zfiltruje při použití přístroje Brandel cell Harvester (Gaithersburg. MD). Radioaktivita, zachycená na filtračním kotouči komplexem vazné látky a receptoru se stanoví kapalinovou scintilací při použití počítače Packard LS Counter, se 65% účinností pro tricium. Údaje se vyhodnotí jako hodnoty IC5Q při použití programu Lundon-2 pro kompetici LUNDON SOFTWARE, OH).
Pokusy s vazbou radioaktivně značené vazné látky z membrán lidských krevních destiček
Zdroj destiček: Hudson Valley Blood Services,
Westchester Medical Center, Valhalla, NY.
Příprava membrán krevních destiček:
Zmrazená plasma, bohatá na krevní destičky, PRP, získaná od Hudson Valley Blood Services se nechá rozmrznout při teplotě místnosti. Zkumavky, obsahující PRP se odstředí při teplotě 4 °C celkem 10 minut při 16 000 g a supernatant se odloží. Destičky se znovu uvedou do suspenze ve stejném objemu 50,0 mM tris.HCl o pH 7,5 s obsahem 120 mM chloridu sodného a 20,0 mM EDTA. Suspenze se znovu odstředí 10 minut při 16 000 g a popsané promytí se ještě jednou opakuje. Promývací kapalina se odloží a rozrušené pelety se homogenizují v pufru s malou iontovou silou, jde o 5,0 mM tris.HCl o pH 7,5 s obsahem 5,0 mM EDTA. Homogenát se odstředí 10 minut při 39 000 g. Výsledná usazenina se znovu uvede do suspenze v 70,0 mM tris.HCl pufru o pH 7,5 a «99
- 168 pak se znovu odstředí 10 minut při 39 000 g. Výsledná usazenina se znovu uvede do suspenze v 50,0 mM tris.HCl pufru o pH 7,4 s obsahem 120 mM NaCl a 5,0 mM HC1, materiál obsahuje 1,0 až 2,0 mg bílkoviny na 1 ml suspenze.
Vazba na podtyp V-^ receptorů pro vasopressin v membránách lidských krevních destiček
Do vyhloubení mikrotitrační plotny s 96 vyhloubeními se přidá 100 mikrolitrů 50,0 mM tris-HCl pufru s obsahem 0,2 % BSA a směsí inhibitoru proteázy jako svrchu. Pak se přidá 20 mikrolitrů H-vazné látky (Manning nebo Arg Vasopressin) do konečné koncentrace v rozmezí 0,01 až 10,0 nM. Vazba se zahájí přidáním 80,0 mikrolitrů suspenze destiček, přibližně 100 mikrogramů bílkoviny. Reakční složky se promísí několikrát pomocí pipety. Nespecifická vazba se měří v přítomnosti 1,0 mikroM neznačené vazné látky (Manning neo bo Arg Vasopressin). Směs se nechá v klidu stát při teplotě místnosti 90 minut. Po této době se směs rychle zfiltruje R za odsávání při použití filtru GF/B a přístroje Brandel Harvester. Radioaktivita, zachycená na filtračních kotoučích se měří po přidání scintilační kapaliny pomocí scintilačního počítače.
Vazba na membrány buněčné linie myších fibroblastů LV-2 po transfekci cDNA, takže dochází k expresi lidského receptorů V2 pro vasopressin
Příprava membrán
Z lahví s objemem 175 ml, obsahujících buněčný materiál v souvislé vrstvě se odsaje živné prostředí. Lahve s lnoucími buňkami se pak vypláchnou 2 x 5 ml fyziologického roztoku s obsahem fosfátového pufru, PBS a kapalina se « · 9 · · ·
- 169 pokaždé odsaje. Nakonec se přidá 5 ml Hanksova disociaČního prostředí, prostého enzymů (Specialty Media, lne., Lafayette, NJ) a lahve se nechají 2 minuty v klidu stát.
Pak se obsah všech lahví vlije do zkumavky pro odstředivky a odstředí 15 minut při 300 g k usazení buněk. Hanksovo prostředí se odsaje a buněčný materiál se homogenizuje pomocí polytronového homogenizátoru, nastaveného na hodnotu 6 celkem 10 sekund v 10,0 mM tris.HCl pufru o pH 7,4 s obsahem 0,25 M sacharosy a 1,0 mM EDTA. Homogenizovaný materiál se odstředí 10 minut při 1500 g k odstranění buněčných stěn. Pak se supernatant odstředí 60 minut při 100 OOOg k usazení bílkoviny receptorů. Po odstředění se usazenina znovu uvede do suspenze v malém objemu 50,0 mM tris.HCl o pH 7,4. Obsah bílkoviny se stanoví Lowryho metodou a membrány s obsahem receptorů se uvedou do suspenze v 50,0 mM tris.HCl pufru s obsahem 0,1 mM fenylmethylsulfonylfluoridu PMSF a 0,2 % sérového albuminu skotu BSA, získá se 2,5 mikrogramů bílkoviny receptorů na 1 ml suspenze.
Vazba na receptor
Při zkouškách na vazbu se do vyhloubení mikrotitrační plotny s 96 vyhloubeními vloží 100,0 mikrolitrů 100,0 mM tris.HCl pufru s obsahem 0,2 % BSA, inaktivovaného teplem, 10,0 mM chloridu hořečnatého, směs inhibitorů proteáz: leupeptin 1,0 mg %, aprotinin 1,0 mg %, 1,10-fenanthrolin 2,0 mg %, inhibitor trypsinu 10,0 mg %, 0,1 mM PMSF, mimoto se přidá 20,0 mikrolitrů 0,8 nM H-arginin vasopressinu se specifickou aktivitou 75,0 Ci/mmol a reakce se zahájí přidáním 80,0 mikrolitrů tkáňových membrán (200,0 mikrogramů bílkoviny). Plotny se nechají v klidu stát 120 minut k dosažení rovnovážného stavu. Nespecifická vazba se stanoví v přítomnosti 1,0 mikroM neznačené vazné látky, přidané v objemu 20 mikrolitrů. Zkoumané látky se rozpustí v 50% ·· ····
- 170 dimethylsulfoxidu DMSO a přidají v objemu 20,0 mikrolitrů do konečného inkubačního objemu 200 mikrolitrů. Po ukončení vazby se obsah každého vyhloubení zfiltruje při použití přístroje Brandel cell Harvester (Gaithersburg, MD). Radioaktivita, zachycená na filtračním kotouči komplexem vazné látky a receptoru se stanoví pomocí kapalinové scintilace při použití počítače Packard LS Counter, se 65% účinností pro tricium. Údaje se analyzují k získání hodnoty ICgQ při použití programu LUNDON-2 pro kompetici (LUNDON SOFTWARE,OH).
Účinnost antagonisty receptoru V2 pro vasopressin u bdících hydratovaných krys
Bdícím hydratovaným krysám se podávají zkoumané látky perorálně nebo jinak v nosném prostředí v dávce 0,1 až 100 mg/kg. Pro každou sloučeninu se užijí 2 až 4 krysy. Po jedné hodině se intraperitoneálně podá arginínvasopressin (AVP, antidiuretický hormon, ADH) rozpuštěný v arašídovém oleji, dávka je 0,4 mikrogram/kg. V každé skupině se dvěma krysám nepodá arginínvasopressin, nýbrž pouze arašídový olej jako nosné prostředí, -aby bylo možno získat kontrolu, jíž se podá pouze nosné prostředí. Po 20 minutách se každé kryse perorálně podá 30 ml/kg dionisované vody pomocí sondy a krysy se pak jednotlivě umístí do metabolických klecí, vybavených nálevkou a odměrným válcem a 4 hodiny se shromažďuje moč. Stanoví se objem moči a osmotický tlak při použití osmometru Fiske One-Ten (Fiske Assoc., Norwood, MA USA). Koncentrace sodíku, draslíku a chloridů v moči se stanoví při použití nespecifických elektrod pomocí analyzátoru Beckman E3 (Elektrolyt 3).
V následujících výsledcích jsou snížený objem moči a snížený osmotický tlak oproti AVP-kontrole průkazem účinnosti. Výsledky této zkoušky jsou pro některé sloučeniny podle vynálezu uvedeny v tabulce 3.
- 171
Účinnost antagonistů receptorů pro vasopressin u bdících krys
Bdící krysy se zajistí v poloze břichem vzhůru pomocí elastického pásu. Oblast kořene ocasu se místně umrtví infiltrací 0,2 ml 2% prokainu. Za aseptických podmínek se izoluje ventrální ocasní tepna a touto tepnou se do spodní části břišní aorty zavede kanyla, vyrobená ze stavených úseků PE 10 a 20. Kanyla se zajistí, heparinizuje při použití 1000 jednotek/ml, načež se rána uzavře jedním nebo dvěma stehy Dexonu 4-0. Do odpovídající žíly se rovněž zavede kanyla pro nitrožilní podávání účinných látek. Chirurgický zákrok trvá přibližně 5 minut. V případě potřeby se operační oblast znovu umrtví 2% prokainem nebo lidokainem.
Zvířata se umístí do klecí z plastické hmoty ve vzpřímené poloze. Kanyla se připojí na převaděč tlaku Statham P23Db a zaznamenává se pulzující krevní tlak. Zvýšení systolického krevního tlaku jako odpověď na podání 0,01 a 0,2 mezinárodní jednotky I U vasopressinu (350 IU = 1 mg) se zaznamená před podáním jakékoliv účinné látky. Pak se každé kryse perorálně podá zkoumaná účinná látka v dávce 0,1 až 100 mg/kg a v objemu 10 ml/kg nebo se účinná látka podává nitrožilně v dávce 0,1 až 30 mg/kg a objemu 1 ml/kg. Injekce vasopressinu se opakují ještě po 30, 60, 90, 120, 180, 240 a 300 minutách. Antagonismus účinných látek se vyjadřuje v procentech odpovědi na vasopressin před podáním účinné látky, tato odpověď se považuje za 100 %.
Výsledky uvedených zkoušek pro representativní sloučeniny podle vynálezu jsou uvedeny v tabulce 4.
·· ····
- 172 TABULKA 1
Zkouška na vazbu na receptory V. v játrech krysy a receptory V? z dřeně krysích ledvin nebo vazba na receptor V1 lidských krevních destiček a na membránu myší buněčné linie fibroblastů LV-2 po transfekci pomocí cDNA pro expresi lidského receptoru
S
- 173 IC
50(μΜ) př.č. R
Ar
V·, V-
1.65 0.44
0.20 0.12
0.0037 0.0026
0.21 0.034
H
0.23 0.052
H
Cl
OH, CH.
0.28 0.060
0.088 0.010
- 174 !C 50(μΜ)
H -CH2—ς ο
0.26 0.036
1.30 5.5
0.020 0.0033
0.014 0.010
0.12 0.03
Η //
0.065 0.055
···· ·· · • · • · • · • · « ·
- 176 TABULKA
Zkouška na vazbu na receptory v játrech krysy a y
receptory z dřeně krysích ledvin nebo vazba na receptor lidských krevních destiček a na membránu myší buněčné linie fibroblastů LV-2 po transfekci pomocí cDNA pro expresi lidského receptoru
o
- 177 ·· ···· r · * ··
Př»č. vzorec —-- Vi v2 i£s£-m_ idolům o
183
0.18’ 0.0022’ o· b // ·· · · • · · • · ··· • · • ··· ·· «··· ·· ·*··
178 př.č. vzorec
-- --- νχ v2
- 179 ·· · ·· ···· • · · • · · • ··· · • · «· «
TABULKA 3
Účinnost antagonistů receptorů pro vasopressin u bdících hydratovaných krys
př.č- dávka ; •xacr/lcíT''' Ί K Jobjein moci al/4. i. Osax.oial.i70· mO-aia./ kg
3 100 2 10 1081
7 100 2 6.2
2 10 4 2.8
30 2 5 1420
96 30 2 16.1 463
99 30 2 10 1133
30 2 9.5 515
14 30 2 3 .5 1432
15 30 2 4 . 6 13 97
93 10 2 7 . 6 105 6
94 10 2 3.9 910
157 10 2 6.5 1070
156 10 2 3.8 1266
155 10' · 2 4 . 5 1053
95 10 2 5 1122
70 10 2 4 1070
193 10 2 3.3 512
63 10 2 10.3 64 7
• · · · · • · · • · • · • · • · · ·
- 180 TABULKA 4
Vasopressorická odpověď na inhibitory
'dávka WBnraOciííBB Max.. %·, inhíbice . Čas (Min.) :
2 10 i v 7 . 6 60
9 30 co 17 180
10 30 oo £ 4
96 10 i v 65 90
99 10 i v 58 90
13 10 i v 80 60
14 20 i v 61 120
15 10 iv 69 30
93 20 i v 77 90
94 20 iv 74 90
157 20 iv S6 60
15 5 20 i v 63 240
155 20 i v 62 60
95 ‘10' i v 61 30
70 20 i v 67 120
133 30 i v 78 120
53 20 i v 50 120
Vazba na receptory oxytocinu
a) Příprava membrán
Krysí samice kmene Spraque-Dawley s hmotností přibližně 200 až 250 g se předem ošetří nitrosvalovou injekcí (i.m.) 0,3 mg/kg hmotnosti diethylstilbestrolu DE3. Po 18 hodinách se krysy usmrtí pentobarbitalovou narkosou. Dělohy se vyjmou, zbaví se tuku a pojivové tkáně a omyjí v
- 181 ml fyziologického roztoku chloridu sodného. Tkáně ze 6 krys se spojí, homogenizují v 50 ml 0,01 mM trls-HCl pufru s obsahem 0,5 mM dithiothreitolu a 1,0 mM EDTA, pH se upraví na 7,4, k homogenizaci se užije polytronový homogenizátor s nastavením na hodnotu 6, užijí se tři průchody přístrojem vždy po dobu 10 sekund. Materiál se zfiltruje přes dvě vrstvy mulu a filtrát se 10 minut odstředí při 1000 g. Čirý supernatant se odstraní a znovu odstředí 30 minut při 165 000 g. Usazenina, obsahující receptory se znovu uvede do suspenze v 50,0 mM tris.HCl pufru o pH 7,4 s obsahem 5,0 mM MgCl2, koncentrace bílkovin je 2,5 mg/ml. Materiál se užije ke zkouškám na vazbu na receptory 3 pro H-oxytocin.
b) Vazba na radioaktivně značený oxytocin
3
Vazba 3,5- H-oxytocinu, H-OT na jeho receptoru se provádí na mikrotitračních plotnách při různých koncentracích uvedené látky v pufru 50,0 mM tris.HCl o pH 7,4 s obsahem 5,0 mM MgCl^ a směs se inhibitorů proteáz: BSA 0,1 mg, aprotinin, 1,0 mg, 1,10-fenantrolin 2,0 mg, trypsin 10,0 mg a PMSF 0,3 mg/100 ml pufru. Nespecifická vazba se stanoví v přítomnosti 1,0 mikromol neznačeného OT. Vazná reakce se ukončí po 60 minutách při 22 °C rychlou filtrací přes filtr ze skelných vláken při použití přístroje Brandel cell Harvester (Biomedical Research and Development Laboratories, lne., Gaithersburg, MD). Pokusy s kompeticí se pro3 vádějí při použití 1,0 nM H-OT a různé koncentrace inhibitorů. Koncentrace inhibitoru, nahrazující 50 % H-OT, IC50, se vypočítá pomocí programu LUNDON-2 (LUNDON SOFTWARE lne., Ohio, USA).
Výsledky pro representativní sloučeniny podle vynálezu jsou uvedeny v následující tabulce 5.
- 182
TABULKA 5
Zkoušky na vazbu oxytocinu
pr.č. konc. JL. inhibice JS&Míttíl.
9 10 60 5.2
13 10 95 0.68
68 10 55
70 10 97 0.51
93 10 83 1.8
94 10 97 0.95
95 10 85 1.38
96 1.25 58 0.27 -
155 10 16
156 10 0
157 10 29
183 10 86 0.6
184 . · 10 76
233 10 93 0.95
243 10 96 0.34
252 2.5 . 93 0.17
Sloučeniny podle vynálezu je možno použít ve formě solí, odvozených od farmaceuticky přijatelných kyselin nebo baží. Jde například o soli s anorganickými kyselinami, jako kyselinou chlorovodíkovou, sírovou, dusičnou nebo fosforečnou nebo s organickými kyselinami, jako kyselinou octovou, štavelovou, jantarovou nebo maleinovou. Z dalších solí je možno uvést soli s alkalickými kovy nebo kovy alkalických zemin, jako doli sodné, draselné, vápenaté nebo hořečnaté nebo soli s organickými bázemi. Slou- 183 ceniny podle vynálezu je rovněž možno použít ve formě esterů, karbamátů a dalších běžných prekursorových forem, které se po podání in vivo mění tak, že dochází k uvolnění účinné složky.
V případě, že se sloučeniny podle vynálezu užívají ke svrchu uvedeným účelům, je možno je mísit s farmaceutickými nosiči, jako rozpouštědly, ředidly a podobně a podávat perorálně v běžných lékových formách, jako jsou tablety, kapsle, dispergovatelné prášky, granuláty nebo suspenze, obsahující například 0,05 až 5 % suspenzního činidla, sirupy s obsahem například 10 až 50 % cukru a elixíry s obsahem například 20 až 50 % ethanolu a podobně. Sloučeniny podle vynálezu je možno podávat také parenterálně ve formě sterilních injekčních roztoků nebo suspenzí,obsahujících 0,05 až 5 % suspenzního činidla v isotonickém prostředí. Tyto farmaceutické prostředky obsahují například 25 až 90 % účinné složky v kombinaci s nosičem, s výhodou 5 až 60 % hmotnostních účinné složky.
Účinná látka sloučeniny podle vynálezu může záviset na použité látce, způsobu podání a závažnosti léčeného onemocnění. Obecně je však možno dosáhnout uspokojivých výsledků při podávání sloučenin podle vynálezu v denních dávkách přibližně 0,5 až 500 mg/kg hmotnosti, s výhodou rozděleně 2x až 4x denně nebo ve formě se zpomaleným uvolněním účinné látky. V případě většiny velkých savců bude denní dávka v rozmezí 1 až 100, s výhodou 2 až 80 mg. Lékové formy pro vnitřní podání budou obsahovat 0,5 až 500 mg účinné látky, homogenně promísené s pevným nebo kapalným farmaceutickým nosičem. Při použití uvedených dávek po jejich případné úpravě je možno dosáhnout optimálních léčebných výsledků. Je například možno podat několik dílčích dávek v průběhu dne nebo dávky snižovat podle výsledků léčení.
• · · ·
- 184 Účinné látky je možno podávat perorálně, nitrožilně, nitrosvalově nebo podkožně. Z pevných nosičů je možno uvést škrob, laktosu, hydrogenfosforečnan vápenatý, mikrokrystalickou celulosu, sacharosu a kaolin. Z kapalných nosičů je možno uvést sterilní vodu, polyethylenglykoly, netoxická smáčedla a jedlé oleje, jako kukuřičný, arašídový a sezamový olej podle povahy účinné složky a způsobu podání. Obvykle se užívají také pomocné látky, jako látky pro úpravu chuti, barviva, konzervační látky a antioxidační činidla, jako jsou vitamin E, kyselina askorbová, BHT a BHA .
Výhodné farmaceutické prostředky z hlediska snadné výroby a podávání jsou pevné prostředky, zvláště tablety a kapsle s pevnou nebo kapalnou náplní. Nejvýhodnější je perorální podání.
Účinné látky je však možno podat také parenterálně nebo intraperitoneálně. Roztoky nebo suspenze účinných látek ve volné formě nebo ve formě farmaceuticky přijatelných solí je možno připravit ve vodě s obsahem smáčedla, jako hydroxypropylcelulosy. Je také možno připravit disperze v glycerolu, kapalných polyethylenglykolech a směsích těchto látek s různými oleji. Za podmínek běžného skladování a použití budou tyto prostředky obsahovat konzervační látky k zábraně růstu mikroorganismu.
Farmaceutickými lékovými formami, vhodnými pro injekční použití jsou například sterilní vodné roztoky nebo disperze a sterilní prášky pro přípravu sterilních injekčních roztoků nebo disperzí těsně před použitím. Ve všech případech musí být forma sterilní a natolik tekutá, aby ji bylo možno podávat injekční stříkačkou. Musí být také stálá v prběhu výroby nebo skladování a musí být chráněna proti kontaminaci mikroorganismy, jako bakteriemi a houbami.
• · · · ·· · • · • · • · • · · · ·· ·· · ·
- 185
Nosičem může být rozpouštědlo nebo disperzní prostředí, obsahující například vodu, alkohol, jako ethanol, glycerol, propylenglykol a kapalný polyethylenglykol, směsi těchto látek nebo rostlinné oleje.
Nové sloučeniny podle vynálezu je možno použít k léčení chorob, při nichž by bylo žádoucí snížit koncentraci vasopressinu, jako je městnavé srdeční selhání nebo k léčení chorob s příliš vysokým zpětným vstřebáváním vody v ledvinách a také u stavů se zvýšeným cévním odporem a s koronární vasokonstrikcí.
Nové látky je zvláště možno použít k léčení a/nebo prevenci zvýšeného krevního tlaku, srdeční nedostatečnosti, křečí koronárních cév, ischemie srdečního svalu, spasmů ledvinových cév, jaterní cirhosy, městnavého srdečního selhání, nefritického syndromu, otoku mozku, mozkové ischemie, mrtvice, spojené s krvácením, thrombosy a abnormálních stavů retence vody.
Látky, antagonizující oxytocin je možno použít k prevenci předčasného porodu, který je významnou příčinou zdravotních problémů a zvýšené úmrtnosti novorozenců.

Claims (4)

1. Bicyklické benzazepinové deriváty obecného vzorce I zO
R kde l
Γ
R3 znamená skupiny -CH=CH-,
R.
-CH2-CH?- a v případě, že Y znamená volí se
Ξ z následujících skupin >C-0 ,
-CHOH, -CHQ-(alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku), -CH-5(alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku), -CHNH^, -CKN-(alky! o 1 až 6 atomech uhlíku, -C(N-alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku)2, • · · ·
- 187 CH-N
CH—-N
CH—N
-CHOCO-(alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku), -CHNH(CH2)mNH2,
-CHNH(CH-) -NH-(alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,
2 m
-CHNH(CH,) -N-(alkyl o 1 až 6 atomech unlíku)„, -CHNH2 m 2 (CH,,) m-S-( alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku), -CHNHÍCHp) -0-(alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,
-OH alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku
S, 0, -NH, -N-(alkyl o 1 až δ atomech uhlíku), -NCO(alkyl o 1 až δ atomech uhlíku), m je celé číslo 2 až 6, a skupina znamená
1) kondenzovaný nenasycený 6-čienný 'nezerocyklický aromatický kruh, obsahující 2 atomy dusíku, popřípadě substituovaný jedním nebo dvěma substituenty ze skupiny alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, atom halogenu, aminoskupina, alkoxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku nebo alkylaminoskupina o 1 až 3 atomech uhlíku,
2) kondenzovaný 5-členný aromatický (nenasycený) heterocyklický kruh, obsahující jeden hetsroatom za skupiny kyslík, dusík nebo síra,
3) 5-členný aromatický (nenasycený) heterocyklický kruh, obsahující 2 atomy dusíku,
- 188 ·· φ φ φ φ
4) 5-členný aromatický (nenasycený) heterocyklický kruh, obsahující 1 atom dusíku spolu s 1 atomem kyslíku nebo síry, přičemž 5- nebo β-členné heterocyklické kruhy jsou popřípadě substituovány alkylovýra zbytkem o 1 až 3 atomech uhlíku, atomem halogenu nebo alkoxyskupinou o i až 3 atomech uhlíku,
R znamená skupinu -COAr, kde Ar znamená některou ze skupin kde X znamená 0, S, -NH, -NCH^ nebo -NCOCH^,
R znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 3 acomech uhlíku,
-CQ-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku),
CO
R~ ····
- 189
-SOg-Calkyl o 1 až 3 atomech uhlíku),
1 2
R a R znamenají atom vodíku, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, alkoxyskupinu o 1 až 3 atomech uhlíku nebo atom halogenu,
R5 znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, alkoxyskupinu o 1 až 3 atomech uhlíku nebo atom halogenu, o6
R znamena
a) některou ze skupin
NCOAr', -CQNAr', -NCQCH.Ar', -NCGNAr',
R
13
-CH.COAr', -NCO- (CH,) -cyciosl kyl
R~
R’
- 190 • · · ·· • · · · · ·· · · · • · · · · · · • · · · · · ··· · • · · · · · • · · · ······ ·· · it
-N-C-0-(alkyl o 3 až 8 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem),
I H
-N-C-(alkyl o 3 až 8 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem),
-NSO^-Íalkyl o 3 až 8 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem).
R
I ao I n
-M-C-0-(alkenyl o 3 až 8 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem),
R 1 II
-M-C-(alkenyl o 3 až 8 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem),
-HSOj-(alkenyl o 3 až 8 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem), kde cykloalkyl znamená cykloalkyl o cyklohexenyl nebo cyklopentenyl
3 až 6 atomech uhlíku, a
R^ nezávisle znamená atom vodíku, methyl nebo ethyl,
R.
-(0¾. (M
-(oy,-N • 4 4 · • 4 4 ·
4 4 4 4 444
- 191 -(CH2)-0-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku) nebo skupinu -CH2CH2OH, q znamená 1, 2 nebo 3,
R. nezávisle znamená vodík, methyl nebo ethyl,
b) skupinu obecného vzorce
R.
□
-N-CQJ kde
J znamená R , alkyl o 3 až 8 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, alkenyl o 3 až 8 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, 0-alkyl o 3 až 8 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, -0-alkenyl o 3 až 8 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, tetrahydrofuran, tecrahydrothiofen, některou ze skupin nebo -CH2-K ,
- 192 • · · · kde K znamená alkoxyskupinu o 1 až 3 atomech uhlíku, atom halogenu, tetrahydrofuran, tetrahydrothiofen nebo heterocyklickou skupinu
-N £ \ /
G=r kde D, E, E a C- znamenají atom uhlíku nebo atom dusíku, přičemž atom uhlíku je popřípadě substituován substituentem ze skupiny atom halogenu, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, hydroxyskupina, -CO-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku), CHO, alkoxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku, -00^-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku a a R, mají svrchu uvedený význam,
c) skupinu obecného vzorce a
-N-CCCKAr' kde
Rc znamená atom halogenu, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, -0-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, OH, tl
-O-C-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku),
-S-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, ·· *··· • · · • · · • ··· ·
- 193
R.
R.
NH(CH,).-CCN\
R.
-NH(CH2)q-<ý ' O- (CK,),N<Rr° kde Ra a R. mají svrchu uvedený význam,
d) skupinu obecného vzorce kde
R^ znamená alkyl nebo alkenyl vždy o 3 aá 8 atomech uhlíku nebo -(CH,,) -cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku a
M znamená 0, S, NH, NCH^ nebo
R, znamená některou ze skupin
S ·· ··· ·
- 194 • · · kde p znamená celé číslo 1 až 4 a
M znamená jednoduchou vazbu nebo se volí ze skupiny 0, S, NH nebo NCH3, a
1 2
R , R a R mají svrchu uvedeny význam,
Q.
Ar se volí ze skupin
R3 kde '/ znamená 0, S, NH, N-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, NHCO-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku nebo NS02-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku,
R znamená atom vodíku, alkyl c 1 až 3 atomech uhlíku, atom halogenu, 0-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku nebo trifluormethyl,
Q Q x w
R a R nezávisle znamenají vodík, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, S-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, atom halogenu, -NH-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, -N-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku)2, -OCFg, -OH,
-CN, -S-CF3, -N02, -NH2, -0-alkyl o 1 až 3 atomech • »··· · ·· * ·· • · · • · · · • · · ··· * »·· ·· · · • · · • « * · · • · ·· · · · ·· ··*·
- 195 uhlíku, NHCO-alkyl o i až 3 atomech uhlíku, -0-C0-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, -N(R.Q) (CH^) -Ν(Η·ο)2 nebo trifluormethyl a 1 0
R~ znamena atom vodíku nebo halogenu nebo alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, a farmaceuticky přijatelné soli těchto látek.
2. Bicyklické benzazepinové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, v nichž skupina o
zO
O znamená nenasycený 6-členný aromatický pyrimidinový heterocyklicý kruh.
3. Bicyklické benzazepinové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, v nichž skupina znamená nenasycený 6-členný aromatický pyridazinový heterocyklický kruh.
4. Bicyklické benzazepinové deriváty obecného vzorce 1 podle nároku 1, v nichž skupina zO
196 znamená nenasycený 5-clenný aromatický pyrrolový kruh.
5. Bicyklické benzazepinové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, v nichž skupina zO znamená nenasycený 5-Členný aromatický furanový kruh.
6. Bicyklické benzazepinové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, v nichž skupina znamená nenasycený 5-členný aromatický thiofenový kruh.
7. Bicyklické benzazepinové deriváty obecného vzorce I podle nároku lf-v nichž skupina o
zó znamená nenasycený 5-Členný aromatický pyrazolový kruh.
8. Bicyklické benzazepinové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, v nichž skupina • · · · · ·
- 197 znamená nenasycený 5-členný aromatický oxazolový kruh.
9. Bicyklické benzazepinové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, v nichž skupina ?o znamená nenasycený 5-členný aromatický isoxazolový kruh.
10. Bicyklické benzazepinové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, v nichž skupina znamená nenasycený 5-členný aromatický thiazolový kruh.
11. Bicyklické benzazepinové deriváty podle nároku 1, obecného vzorce I
R
RJ kde
Ξ-Υ znamená skupiny -CH=CH-, • · · · · ·
198 a v případě, že Y znamená volí se
Ξ z následujících skupin
-CHOH, -CHO-(alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku), -CH-3(alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku), -CHNK^, -CHN-(alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, -C(N-alkyl o 1 až 6 azomech uhlíku)2,
CH-N
-CHOCO-(alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku), -CHNH(CH-) NH-, á íu á
-CKNH(CH-).-NH-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku,
2 m
-CHNH( CI-^) m-N-( alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku^, -CHNH(CHg alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku), -CHNHCCI-^^—0—(alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku,
OH
1 až 5 atomech uhlíku
S, 0, -NH, -N-(alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku), -NCO(alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku), m je celé číslo 2 až 6, a skupina o
zO • · · · · · · « · · · · • · · · • · · · · · • · · • · · · · φ
199 znamená nenasycený 6-členný aromatický pyrimidinový heterocyklický kruh, popřípadě substituovaný jedním nebo dvěma substituenty ze skupiny alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, atom halogenu, aminoskupina, alkoxyskupina o 1 až 3 atomech uhlí ku nebo alkylaminoskupina o 1 až 3 atomech uhlíku, o3 ...
hí znamena sxupmu —^OAr, kde Ar znamená některou ze skupin kde X znamená 0, 3, -NH, -NCH. nebo -NCOCH,, d 3 _4
R znamena aom vodíku, alkyl o i až 2 atomech uhlíku, —CO—(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku),
CO
200 • · ·
-SO^-Íalkyl o 1 až 3 atomech uhlíku),
R a R znamenají atom vodíku, alkyl o 1 az 3 atomech uhlíku, alkoxyskupinu o 1 až 3 atomech uhlíku nebo atom halogenu,
R znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, alkoxyskupinu o 1 až 3 atomech uhlíku nebo atom halogenu,
R znamena
a) některou ze skupin
-NCOAr,
R R R R. |3 | a i a 1 0 -CQNAr', -NCQCH„Ar', (i -NCQNAr'
-CH.COAr',
-NCQ- (CrL)n-cycioalkyi
- 201 • · • 9 • · · • ·
N-C-0-(alkyl o 3 až 8 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem),
I»
N-C-(alkyl o 3 až 8 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem),
R ia
-NSO2-(alkyl o 3 až 8 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem).
R
I a0 I •N-C-O-(alkenyl o 3 až 8 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem),
R r° 1 M
-N-C-(alkenyl o 3 až 8 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem),
R
I a
-NSO^-Calkenyl o 3 až 8 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem), kde cykloalkyl znamená cykloalkyl o 3 až β atomech uhlíku, cyklohexenyl nebo cyklopentenyl a
R nezávisle znamená atom vodíku, methyl nebo ethyl,
3.
-(cha· '(CHp . N o \_7
- 202 • · · ·
-(CH2)^-0-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku) něho skupinu -ch2ch2oh, q znamená 1, 2 nebo 3,
R. nezávisle znamená vodík, methyl nebo ethyl,
b) skupinu obecného vzorce
R.
-N-CGJ kde
J znamená R , alkyl o 3 až 8 atomech uhlíku s přímým 3.
nebo rozvětveným řetězcem, alkenyl o 3 až 8 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, 0-alkyl o 3 až 8 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, -0-alkenyl o 3 až 8 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, tetrahydrofuran, tetranydrothiofen, některou ze skupin nebo -CH2-K ,
203 kde K znamená alkoxyskupinu o 1 až 3 atomech uhlíku, atom halogenu, tetrahydrofuran, tetrahydrothiofen nebo heterocyklickou skupinu
-N kde D, E, E a G znamenají atom uhlíku nebo atom dusíku, přičemž atom uhlíku je popřípadě substituován substituentem ze skupiny atom halogenu, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, hydroxyskupina, -CO-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku), CHO, alkoxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku, -00^-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku a
R a R. mají svrchu uvedený význam,
3 O
c) skupinu obecného vzorce
R a
R kde
R^ znamená atom halogenu, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, -0-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, OH,
II
-0-C-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku),
-S-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, * ·
- 204 « ·
S- (CH.),- í<^ 0 ' - NH(CH2b CCN\ ’
R.
R.
-nh(CH2)<n:^r kde Ra a R.q mají svrchu uvedený význam,
d) skupinu obecného vzorce kde
R^ znamená alkyl nebo alkenyl vždy o 2 aá 8 atomech uhlíku nebo -(CH2) -cykloalkyl o 2 až 6 atomech uhlíku a
M znamená 0, S, NH, NCH^ nebo
R znamená některou ze skupin
S • · · ·
- 205 kde p znamená celé číslo 1 až 4 a
M znamená jednoduchou vazbu nebo se volí ze skupiny 0, S, NH nebo NCHq, a
1 2
R , R a R mají svrchu uvedeny význam,
3.
Ar se volí ze skupin kde w' znamená 0, S, NH, N-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, NHCO-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku nebo NSO^-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku,
R znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, atom halogenu, O-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku nebo trifluormethyl,
8 9
R a R nezávisle znamenají vodík, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, S-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, atom halogenu, -NH-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, -N-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku)2, -OCF^, -OH,
-CN, -S-CF3, -N02, -NH2, -O-alkyl o 1 až 3 atomech
- 206 uhlíku, NHCO-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, -0-C0-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, -N(R.O) (CH2)q-N(R.Q)2 nebo trifluormethyl a znamená atom vodíku nebo halogenu nebo alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, a farmaceuticky přijatelné soli těchto látek.
12. Bicyklické benzazepinové deriváty podle nároku 1, obecného vzorce I
R3 kde
E-Y znamená skupiny -CH=CH-,
-CH.NR.
-CH2-CH2- a v případě, že Y znamená -OK^-, volí se Ξ z následujících skupin /C=0 ,
-CHOH, -CHO-(alkyI o 1 až 6 atomech uhlíku), -CH-3(alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku), -CHNH2, -CHN-(aikyi o 1 až 6 atomech uhlíku, -C(N-alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku)2,
44 4444
4 4 4 • 4«
44 4 4
4 4
CH·
N
CH—
-CHOCO-Íalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku), -CHNH( CH? ξ^ΝΚ,,,
-CKNH(CH-) -NK-(alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,
2 m
-CHNH(CHn) -M-(alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku)-, -CHNH2 m 2 (CH„) -S-(alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku), -CHNH(CH-) 2 m 2 m
-0-(alkyl o i až δ atomech uhlíku,
-OH alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku
5, 0, -NK, (alkyl o 1 a skupina
-N-(alkyl o 1 až δ atomech uhlíku), -NC3až δ atomech uhlíku), m je celé číslo 2 až 6, o
ΣΟ
O znamená nenasycený 6-členný aromatický pyridazinový kruh, popřípadě substituovaný jedním nebo dvěma substituenty ze skupiny alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, atom halogenu, aminoskupina, alkoxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku nebo alkylaminoskupina o 1 až 3 atomech uhlíku, „3 ,
R znamena skupinu -COAr, kde Ar zname.oa některou ze skupin • ·«·· ·· ·
- 208 - kde X znamená 0, S, -NH, -NCH, nebo -NCOCH-,, znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 2 atomech uhlíku, -C0-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku),
-3O2-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku), i o
R a R~ znamenají atom vodíku, alkyl o 1 az 3 atomech uhlíku, alkoxyskupinu o 1 až 3 atomech uhlíku nebo atom halogenu,
R^ znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, alkoxyskupinu o 1 až 3 atomech uhlíku nebo atom halogenu , ·· ··· ·
- 209 • · · ·· «· · * • · • · · • · ··· · · • · · • · · ·· · · • · «· · „6
R znamena
a) některou zs skupin
*3 R |a Ri R R., ! I‘ Γ -NCOAr', -CQNAr', -NCCCK-Ar', -NCCNAr', 4 R 13 -CK.CQAr' 4 , -NCO- (CH.)„-cyc!o3lkyi
II
-N-C-O-(alkyl o 3 až 8 atomech uhlíku s přímým něho rozvětveným řetězcem), fa0
I II
-N-C-(alkyl o 3 až 3 atomech uhlíku s přímvm nebo rozvětveným řetězcem),
-NSO2-(alkyl o 3 až 3 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem).
• ·· · ·· · ·'
- 210
-N-C-0-(aíkenyl o 3 až 8 atomech uhlíku s přímým něco rozvětveným řetězcem),
-N-C-(aíkenyl o 3 až 3 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem),
-NS02-(aíkenyl o 3 až 3 atomech uh rozvětveným řetězcem), ku 3 přímým nebo kde cykloalkyl znamená cykloalkyl o 3 až o azomech uhlíku, cyklohexenyl nebo cykíopenzenyí a
R nezávisle znamená atom vodíku, mezhyí nebo ethyl, cl
-(c-U
-(CH2) -0-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku) nebo skupinu -ch2ch2oh, q znamená 1, 2 nebo 3,
R. nezávisle znamená vodík, methyl nebo ethyl, o
o) skupinu obecného vzorce
R.
-N-CCJ • · ·
211 kde
J znamená R , alkyl a 3 až 8 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, alkenyl o 3 až 8 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řeoezcem, 0-alkyl o 3 až 8 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, -Q-alkenyi c 3 až 8 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, tetrahydrofuran, tetrahydrothiofen, některou ze skupin kde K' znamená alkoxyskupinu o 1 až 2 atomech uhlíku, atom halogenu, tetrahydrofuran, tetrahydrothiofen nebo heterocyklickou skupinu
A -N ε \ /
G=?
kde D, Ξ, F a G znamenají atom uhlíku nebo atom dusíku, přičemž atom uhlíku je popřípadě substituován substituentem ze skupiny atom halo• · · ·
- 212 genu, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, hydroxyskupina, -OO-(aikyl o 1 až 3 atomech uhlíku), CHO, alkoxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku, -00^-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku a
Ra a R. mají svrchu uvedený význam,
c) skupinu obecného vzorce
R ia
-N-CCCHAr' kae znamená atom halogenu, alkyl o 1 až 2 atomech uhlíku, -O-aikyl o i až 3 atomech uhlíku, OK, —0—C —(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku),
-S-alkyl o 1 až 2 atomech uhlíku,
-R.
R.
a
R.
’NH(CK7)_-n:
xR.
kde R a R, mají svrchu uvedený význam, a o
d) skupinu obecného vzorce ··«·
213 ·· · « kde
R^ znamená alkyl nebo alkenyl vždy o 3 aá 3 atomech uhlíku nebo -(CH,) -cykloalkyl o 3 až o atomech uhlíku a
M znamená 0, S, NH, NCH, nebo >3
R^ znamená některou ze skupin
S 0 kde p znamená celé Číslo 1 až 4 a
M znamená jednoduchou vazbu nebo se voli ze skupiny 0, S, NH nebo NCH3, a
R1, R“ a R mají svrchu uvedený význam, a
Ar* se volí ze skupin
- 214 ·· ···* • ♦ · kde w znamená O, S, NH, N-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, NKCO-aikyL o 1 až 3 atomech uhlíku nebo NSO1 o 1 až 3 atomech uhlíku,
7 . . ~
R znamena atom vodíku, alkyl o 1 az u atomecn uniixu, atom halogenu, O-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku nebo trifluormethyi,
R a R nezávisle znamenají vodík, alkyl o 1 az 3 atomech uhlíku, S-alkyl o i až 3 atomech uhlíku, atom halogenu, -NH-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, -N-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku)2> -OCF^, —
-CN, -5-CF3, -N02, -NH2, -O-aikyi o i až 3 atomech uhlíku, NKCO-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, -0-C0-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, -N(R. ) (CH2)q-N(R.q)2 nebo trifluormethyi a a10 znamená atom vodíku nebo halogenu nebo alkyl o až 3 atomech uhlíku, a farmaceuticky přijatelné soli těchto látek.
13. Bicyklické benzazepinové deriváty podle nároku 1, obecného vzorce
- 215 ···· ·· · tf • · • * « • · ·*« · ·«· • ·· ···» ·· · · ♦ • · · · • · ·*· · • · · ··· ·· · kde
E-Y znamená skupiny -CK=CH-, a v případe, že Y znamená -CK^-, volí se Ξ z následujících skupin >C=O ,
-CHOH, -CHO-(alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku), -CK-3(alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku), -CKNH^, -CHN-(alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, -C(N-alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku)2,
CH—N
-CHOCO-(alkyL o 1 až 6 atomech uhlíku), -CHNH(CH„) DíK,, u m 2
-CKNH(CK-) -DÍK-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku,
2 m
-CKNH(CH,) -N-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku),, -CKNKm £ (CH-) -3-(alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku), -CKNK(CK,) 2 ΓΠ 4 ΓΠ —0—(alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku,
- 216 - ·· · • ·
OH alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku
3, 0, —MK, —X-(alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku), -MC3(alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku), m je celá Čísle 2 až 6, a skupina
O
ΣΟ
O znamená nenasycený 5-členný aromatický pyrrolový kruh, popřípadě substituovaný jedním nebo dvěma substituenty ze skupiny alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, atom halogenu, aminoskupina, alkoxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku nebo alkylaminoskupinu o 1 až 3 atomech uhlíku,
R znamená skupinu -COAr, skupin kde Ar znamená některou ze
217 kde X znamená O, S, -PIH, -PICH^ ne'oo -PJCOCH^,
R~ znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, -CO-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku),
-30,,-( alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku), i 2 * >
R a R znamenají atom vodíku, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, alkoxyskupinu o 1 až 3 atomech uhlíku nebo atom halogenu,
R^ znamená atom vodíku, alkyl o 1 az 3 atomech uhlíku, alkoxyskupinu o i až 3 atomech uhlíku nebo atom halogenu,
S
R znamena
a) některou ze skupin
R R.
i a i a
-NCOAr*, <ONAr‘, -NCCCXAr’, -NCONAr*,
R.
-CrLCOAr', -NCG-(CH.)-cycioslkyi • · · · · · • · o
It
-N-C-O-(alkyl o 3 až 8 atomech uhlíku s přímým něco rozvětveným řetězcem),
It > It
N-C-(alkyl o 3 až 8 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem),
-NSO2-(alkyl o 3 až 8 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem).
I It
-N-C-O-(a'1'kenyl o 3 až 8 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem), ‘ II
-N-C-(alkeny1 o 3 až 8 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem),
-NSO2-(alkeny1 o 3 až 8 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem),
219 kde cykloalkyl znamená cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku, cyklohexenyl nebo cyklopentenyi a nezávisle znamená atom vodíku, methyl nebo ethyl,
-(CH2) -0-( alkyl o 1 až 3 -ch2ch2oh, atomech uhlíku) nebo skupinu q znamená 1, 2 nebo 3,
R. nezávisle znamená vodík, methyl nebo ethyl, o
b) skupinu obecného vzorce
-N-CQJ kde j znamená R , alkyl o 3 až 8 atomech uhlíku s přímým cl nebo rozvětveným řetězcem, alkenyl c 3 až 8 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, 0-alkyl o 3 až 8 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, -0-alkenyl o 3 až 8 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, tetrahydrofuran, tetrahydrothiofen, některou ze skupin
220 nebo , kde X’ znamená alkoxyskupinu o i až 3 atomech uhlíku, atom halogenu, tetrahydrofuran, tetrahydrothiofen nebo heterocyklickou skupinu
-N kde D, Ξ, F a G znamenají atom uhlíku nebo atom dusíku, přičemž atom uhlíku je popřípadě substituován substituentem ze skupiny atom halogenu, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, hydroxyskupina, -CO-(aikyi o 1 až 3 atomech uhlíku), CHO, alkoxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku, -C02-(alkyl o i až 3 atomech uhlíku a
R. mají svrchu uvedený význam,
- 221 c) skupinu obecného vzorce R j 2
-N-CCCHAr' kde
R znamená atom halogenu, alkyl o 1 až 3 atomech O uhlíku, -O-alkyi α 1 až 3 atomech uhlíku, OH, —0—C—(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku),
-S-alkyl o i až 3 atomech uhlíku,
- S- (CH.),- Ncý
R.
R.
NH(CK7).-CCN\
R.
R.
•R.
o-<cřyx7*J kde Ra a R. mají svrchu uvedený význam,
d) skupinu obecného vzorce kde
R^ znamená alkyl nebo alkenyi vždy o 3 aá 8 atomech uhlíku nebo -(CH2)o-cykloaIkyl o 3 až 6 atomech uhlíku a
M znamená 0, S, NH, NCH^ nebo
R, znamená některou ze skupin ·· ···· kde p znamená celé číslo 1 až 4 a
M znamená jednoduchou vazbu nebo se volí ze skupiny 0, S, NH nebo NCHq, a
R“, R“ a R mají svrcnu uvedeny význam, cl
Ar se volí ze skupin
N
223 kde
W' znamená O, S, NH, N-alkyl o 1 až 2 atomech uhlíku, NHCO-alkyl o 1 až 2 atomech uhlíku nebo NS02-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku,
R znamená atom vodíku, alkyl o 1 az 3 atomech uhlíku, atom halogenu, 0—alkyl o 1 až 2 atomech uhlíku nebo trifluormethyl,
R3 a R9 nezávisle znamenají vodík, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, S-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, atom halogenu, -NH-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, -N-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku),, -OCF,, -OK,
-CN, -S-CF3, -N02, -NH2, -O-alkyi o 1 až 3 atomech uhlíku, NHCO-alkyl o I až 3 atomech uhlíku, -0-C0-aíkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, —N(R. )(CH_) -N(R. ), 0 2 O O 2 nebo trifluormethyl a
R-θ znamená atom vodíku nebo halogenu nebo alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, a farmaceuticky přijatelné soli těchto látek.
14. Bicyklické benzazepinové deriváty podle nároku 1, obecného vzorce I kde znamená skupiny -ch=CH’CH7NR.
• ·· · ·· ····
- 224 a v případě, že Y znamená volí se
Ξ z následujících skupin >c=o ,
-CHOH, -CHO-(alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku), -CH-5(alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku), -CHNH^, -CHN-(alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, -C(N-alkyl o i až 5 atomech uhlíku)2,
Cm • c:
-CHOCO-(alkyl o 1 až o atomech uhlíku), -CHNH(CH-,
-CHNH(CH„) alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku,
2 m
-CHNK(CH„) -!-( alkyl o 1 až δ atomech uhlíku) 5, -CHNH£ m (CH-) -3-(alkyl o 1 až S atomech uhlíku), -CHNHkCH?) 2 m - ui —0—(alkyl o 1 až δ atomech uhlíku, až S atomech uhlíku
3, 0, -NK, -·!-( alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku) (alkyl o 1 až δ atomech uhlíku), m je celé cí H SX Lip iilS
-NCOC 2 3 Z O t o
ΣΟ
O
225 znamená nenasycený 5-clenný aromatický furanový kruh, popřípadě substituovaný jedním nebo dvěma substituenty ze skupiny alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, atom halogenu, aminoskupina, alkoxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku nebo alkylaminoskupina o 1 až 3 atomech uhlíku, kde X znamená 0, S, -NH, -NCHq nebo -NCOCH^,
R znamena atom vodíku, alkyl o 1 az 2 atomech uhlíku, —CO—(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku),
226
-S02-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku),
1 2
R a R znamenají atom vodíku, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, alkoxyskupinu o 1 až 3 atomech uhlíku nebo atom halogenu, r5 znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, alkoxyskupinu o 1 až 3 atomech uhlíku nebo atom halogenu, σ6
R znamena
a) některou ze skupin
R 13 R i3 R | a R R. 1’ 1 -NCOAr', -CONAr', -NCQCH/r', 1 i -NCONAr'
R t 3
CH,COAr', -NCO-(CH,)-cycloalkyi
R
- 227 ·· ·
I η
-N-C-O-(alkyl o 3 až 8 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem),
II
-N-C-(alkyl o 3 až 8 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem),
-NSO2-(alkyl o 3 až 8 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem).
|a°
-N-C-O-(alkenyl o 3 až 8 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem), ' II
-N-C-(alkenyl o 3 až 8 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem),
-NSO2~(alkenyl o 3 až 8 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem), kde cykloalkyl znamená cykloalkyl o 3 cyklohexenyl nebo cyklopentenyl a
R nezávisle znamená atom vodíku, a až 6 atomech uhlíku, methyl nebo ethyl,
-(chp,-n
R.
-(chA.n
-(oy,- N ····
- 228
-(CH2)-0-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku) nebo skupinu -ch2ch2oh, q znamená 1, 2 nebo 3,
R.q nezávisle znamená vodík, methyl nebo ethyl,
b) skupinu obecného vzorce
R.
Q
-N-CQJ kde
J znamená R , alkyl o 3 až 8 atomech uhlíku s přímým 3 nebo rozvětveným řetězcem, alkenyl o 3 až 8 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, 0-alkyl o 3 až 8 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, -0-alkenyl o 3 až 8 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, tetrahydrofuran, terrahydrothiofen, některou ze skupin nebo -CH2-K , • · · · • · · ·
- 229 kde K' znamená alkoxyskupinu o 1 až 3 atomech uhlíku, atom halogenu, tetrahydrofuran, tetrahydrothiofen nebo heterocyklickou skupinu
-N £ \ /
G=r kde D, E, F a G znamenají atom uhlíku nebo atom dusíku, přičemž atom uhlíku je popřípadě substituován substituentem ze skupiny atom halogenu, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, hydroxyskupina, -CO-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku), CHO, alkoxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku, -C02-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku a
R a R. mají svrchu uvedený význam,
3 0
c) skupinu obecného vzorce
R t 3
-N-CCC’KAr‘
R, kde
Rc znamená atom halogenu, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, -0-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, OH,
II
-0-C-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku),
-S-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku,
230
- S-(CH.),-Νχ)
R.
-NH(CH^-N b
b
-0-(CHz)zN
R, a
kde a R.q mají svrchu uvedený význam,
d) skupinu obecného vzorce
- M - R , d kde
R^ znamená alkyl nebo aíkenyl vždy o 3 aá 3 atomech uhlíku nebo -(CH_) -cykloalkyl o 3 až 6 atomech 2 p uhlíku a
M znamená 0, S, NH, NCH^ nebo
R, znamená některou ze skupin
S • · · ·
- 231 kde p znamená celé číslo 1 až 4 a
M znamená jednoduchou vazbu nebo se volí ze skupiny 0, S, NH nebo NCH3, a
1 2
R , R a R mají svrchu uvedeny význam, a
Ar se volí ze skupin kde w znamená 0, S, NH, N-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, NHCO-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku nebo NSO^-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku,
R znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, atom halogenu, 0-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku nebo trifluormethyl,
8 9 *
R a R nezávisle znamenají vodík, alkyl o 1 az 3 atomech uhlíku, S-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, atom halogenu, -NH-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, -N-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku) 2> -OCF3, -OH,
-CN, -S-CF3, -NO2, -NH2, -O-alkyl o 1 až 3 atomech
232 uhlíku, NHCO-alkyl α 1 až 3 atomech uhlíku, -0-C0-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, -N(R, ) (CH2)a-N(R.Q)2 nebo trifluormethyl a
R“Q znamená atom vodíku nebo halogenu nebo alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, a farmaceuticky přijatelné soli těchto látek.
15. Bicyklické benzazepinové deriváty podle nároku 1, obecného vzorce I
R3 kde
E-Y znamená skupiny -CH=CH-,
-CH^-CH^- a v případě, že Y znamená -CH^-, volí se E z následujících skupin >c=o ,
-CHOH, -CHO-(alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku), -CH-3(alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku), -CHNHj, -CHN-(aikyl o 1 až 6 atomech uhlíku, -C(N-alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku)2, • · · · « • · • · «I • · · · · • · ·· ·
- 233 CHN
CH—
-CHOCQ-(alkyl o i až S atomech uhlíku), -CHNH(CHq)^NK,,
-CKNH(CH-) -NH-(alkyl o 1 až δ atomech uhlíku,
2 m
-CKNH(CH„) -N-(alkvl o 1 až δ atomech uhlíku),, -CHNHí m (CH,) -3-(alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku), -CHNK(CH,)_2 m - “
-0-( alkyl o 1 až S atomech uhlíku,
CH <
\ alkyl o 1 az δ atomech uhlíku
3, O, —NH, -N-(alkyl o 1 až δ atomech uhlíku), -NC3(alkyl c 1 až 6 atomech uhlíku), m je celé číslo 2 až δ, a skuoina o
zO
O znamená nenasycený 5-Slenný aromatický thiofenový kruh, popřípadě substituovaný jedním nebo dvěma substituenty ze skupiny alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, atom halogenu, aminoskupina, alkoxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku nebo alkylaminoskupina o 1 až 3 atomech uhlíku,
234
R znamena skupinu -COAr, kde Ar znamená některou ze skupin kde X znamená 0, S, -NK, -NCH, nebo -MCOCH^, a
R znamená atom vodíku, alkyl o 1 az 3 atomech uhlíku, -C0-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku),
- 235
-SO2-(alkyl ο 1 až 3 atomech uhlíku),
1 2
R a R znamenají atom vodíku, alkyl o 1 az 3 atomech uhlíku, alkoxyskupinu o 1 až 3 atomech uhlíku nebo atom halogenu,
R znamená atom vodíku, alkyl o 1 az 3 atomech uhlíku, alkoxyskupinu o 1 až 3 atomech uhlíku nebo atom halogenu, _6
R znamena
a) některou ze skupin
-NCOAr', -CQNAr', -NCOCH,Ar', -NCQNAr*,
-CH.COAr', -NCO- (CH^-cyciosIkyi ·· ··· ·
- 236
-N-C-O-(alkyl o 3 až 8 atomech uhlíku s přímým něho rozvětveným řetězcem),
II
-N-C-(alkyl o 3 až 8 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem),
-ΝΞΟ,,-ί alkyl o 3 až 8 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem).
-Ň-C-O-(alkenyl o 3 až 8 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem), 1 II
-N-C-(alkenyl o 3 až 8 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem),
R
Ia
-NSO2-(alkenyl o 3 až 8 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem), kde cykloalkyl znamená cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku, cyklohexenyl nebo cyklopentenyi a
R nezávisle znamená atom vodíku, methyl nebo ethyl,
Q.
•R.
-0¾ -(0¾. N
-<CHzV • · ·
- -237
-(CH^)^-0-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku) nebo skupinu -ch2ch2oh, q znamená 1, 2 nebo 3,
R. nezávisle znamená vodík, methyl nebo ethyl,
b) skupinu obecného vzorce
-N-CQJ kde
J znamená R , alkyl o 3 až 8 atomech uhlíku s přímým cl nebo rozvětveným řetězcem, alkenyl o 3 až 8 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, 0-alkyl o 3 až 8 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, -0-alkenyl o 3 až 8 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, tetrahydrofuran, tetrahydrothiofen, některou ze skupin
CH
R nebo -CH2-K*,
4 4 4444
238 kde K* znamená alkoxyskupinu o 1 až 3 atomech uhlíku, atom halogenu, tetrahydrofuran, tetrahydrothiofen nebo heterocyklickou skupinu \
kde D, E, F a G znamenají atom uhlíku nebo atom dusíku, přičemž atom uhlíku je popřípadě substituován substituentem ze skupiny atom halogenu, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, hydroxyskupina, -C0-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku), CHO, alkoxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku, -C02-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku a
R a R, mají svrchu uvedený význam, ct O
c) skupinu obecného vzorce
-N-CCCHAr' kde
Rc znamená atom halogenu, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, -O-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, OH,
-O-C-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku),
-S-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, ·· 9·· ·
- 239 9 9
9 9 4
9 9 9 9 9
9 9
99 9
-S-(CHA-<
NH(CH,).-CON<C ^R,
-NH(CHpq-N<R kde R a R, mají svrchu uvedený význam, 3. O
d) skupinu obecného vzorce
- M - Rd kde
R^ znamená alkyl nebo aíkenyl vždy o 3 aá 3 atomech uhlíku nebo -(CH?) -cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku a
M znamená 0, S, NH, NCH^ nebo
R znamená některou ze skupin
S ····
- 240 kde p znamená celé číslo 1 až 4 a
Ar'
M znamená jednoduchou vazbu nebo se volí ze skupiny 0, S, NH nebo NCH3, a
1 2
R , R a R mají svrchu uvedený význam, se volí ze skupin kde
W' znamená 0, S, NH, N-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, NHCO-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku nebo NS02~alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, η
R znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, atom halogenu, 0-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku nebo trifluormethyl,
R a R nezávisle znamenají vodík, alkyl o 1 az 3 atomech uhlíku, S-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, atom halogenu, -NH-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, -N-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku)2> -OCF^, -OH,
-CN, -S-CF3, -N02, -NH2, -0-alkyl o 1 až 3 atomech • · · • · · • · · · • ·
- 241 uhlíku, NHCO-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, -O-CO-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, -N(R. )(CH«) -N(R. )„ o 4 q o 2 nebo trifluormethyl a rIO znamená atom vodíku nebo halogenu nebo alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, a farmaceuticky přijatelné soli těchto látek.
16. Bicyklické benzazepinové deriváty podle nároku 1, obecného vzorce I
c.
zO
Ν'
R’ kde
E-Y znamená skupiny -CH=CH-, <k2nR.
-CK2-CH2- a v případe, že Y znamená -CH2~, E z následujících skupin >c=o , volí se »··♦
- 242 -CHOH, -CHO-(alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku), -CH-S(alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku), -CHNH2, -CHN-(alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, -C(N-alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku)2,
-CHOCO-( alkyl o 1 až δ atomech uhlíku), -CHNHÍCH^,
-CHNH(CH-) -NH-(alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku,
4 m
-CHNK(CH„) -N-(alkyl o i až δ atomech uhlíku)-CHNK4 m (CH?) -5-(alkyl o I až δ atomech uhlíku), —CI4NK(CI-íp)
-O-(alkyl o 1 až δ atomech uhlíku,
OH alkyl o 1 až S atomech uhlíku
3, 0, -NH, (alkyl o 1 a skupina
-N-(alkyl o 1 až δ atomech uhlíku), -NC3až δ atomech uhlíku), m je celé číslo 2 as o
ΣΟ
O znamená nenasycený 5-členný aromatický pyrazolový kruh, popřípadě substituovaný substituentem ze skupiny alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, atom halogenu, aminoskupina, alkoxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku nebo alkylaminoskupina o 1 až 3 atomech uhlíku, ·· · · • · · • · ··· • · ·· · ♦ ·
- 243
R' znamená skupinu -COAr, kde Ar znamená některou ze skupin kde X znamená 0, S, -NH, -NCH^ nebo -NCOCH^,
4,
R znamena atom vodíku, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, —CO—(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku), ····
244 ·· ·
Λ ·· · >
·· ···* • · · • · ♦ ··· · • · ♦ · ·
-S02-(alkyl o 1 az 3 atomech uhlíku),
1 2
R a R znamenají atom vodíku, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, alkoxyskupinu o 1 až 3 atomech uhlíku nebo atom halogenu,
R znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, alkoxyskupinu o 1 až 3 atomech uhlíku nebo atom halogenu, n6
R znamena
a) některou ze skupin
-NCOAr',
R R R R, I3 | 2 Γ !0 -CQNAr', -NCQCH/r', -tNCQNAr'
-CH.COAr', -NCQ- (CHz)n-cycioal kyl
245
99 9999
9 9 99 9
9 9 9 99 99 9 9 9
-N-C-O-(alkyl o 3 až 8 atomech uhlíku s přímým neb.o rozvětveným řetězcem),
II
-N-C-(alkyl o 3 až 8 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem),
-NSO^-Calkyl o 3 až 8 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným retezcem).
Ό
II
N-C-O-(alkenyi o 3 až 8 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem),
II
-N-C-(alkenyi o 3 až 8 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem),
-NSO2“(alkenyi o 3 až 8 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem), kde cykloalkyl znamená cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku, cyklohexenyl nebo cyklopentenyl a
R nezávisle znamená atom vodíku, methyl nebo ethyl, cl
R,
-(CH,),.
-(CH ) -/ 'q • · · ·
- 246 — (CH2)-0-( alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku) nebo skupinu -ch2ch2oh, q znamená 1, 2 nebo 3,
R,q nezávisle znamená vodík, methyl nebo ethyl,
b) skupinu obecného vzorce
R.
-N-CQJ kde
J znamená R , alkyl o 3 až 3 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, alkenyl o 3 až 8 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, 0-alkyl o 3 až 8 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, -0-alkenyl o 3 až 8 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, tetrahydrofuran, tetrahydrothiofen, některou ze skupin
247 kde K znamená alkoxyskupinu o 1 až 3 atomech uhlíku, atom halogenu, tetrahydrofuran, tetrahydrothiofen nebo heterocyklickou skupinu
-N kde D, E, F a G znamenají atom uhlíku nebo atom dusíku, přičemž atom uhlíku je popřípadě substituován substituentem ze skupiny atom halogenu, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, hydroxyskupina, -C0-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku), CHO, alkoxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku, -C02-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku a
Ra a R, mají svrchu uvedený význam,
c) skupinu obecného vzorce
-N-CCCHAr' kde
R^ znamená atom halogenu, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, -O-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, OH,
-O-C-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku),
-S-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku,
248 • · s-(CHA-<R h
R.
•NH(CH,)-CON\ 2 =< \R
NH(CHA-N<
%
O-(CH2)2N<*a kde a R.q mají svrchu uvedený význam,
d) skupinu obecného vzorce
- M - R , d
kde
R^ znamená alkyl nebo alkenyl vždy o 3 aá 8 atomech uhlíku nebo -(CH,) -cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku a
M znamená 0, S, NH, NCH^ nebo
R , znamená některou ze skupin
S ·· ·
- 249 kde p znamená celé číslo 1 až 4 a
M znamená jednoduchou vazbu nebo se volí ze skupiny 0, S, NH nebo NCH3> a
1 2
R , R a R mají svrchu uvedený význam,
Λ
Ar se volí ze skupin kde
W' znamená 0, S, NH, N-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, NHCO-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku nebo NS02-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku,
R znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, atom halogenu, 0-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku nebo trifluormethyl,
3 9
R a R nezávisle znamenají vodík, alkyl o 1 az 3 atomech uhlíku, S-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, atom halogenu, -NH-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, -N-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku)2, -0CF3> -OH,
-CN, -S-CF3, -N02, -NH2, -O-alkyl o 1 až 3 atomech ·· ··· ·
- 250
4 4 · • · ·
4· 4 * uhlíku, NKCO-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, -O-CO-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, -N(R,q ) (CH2 )^-N(R,q )2 nebo trifluormethyl a
R·1·0 znamená atom vodíku nebo halogenu nebo alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, a farmaceuticky přijatelné soli těchto látek.
17. Bicyklické benzazepinové deriváty podle nároku 1, obecného vzorce I kde
E-Y znamená skupiny -CH=CH-,
-CK,N-CH2-CH2- a v případě, že Y znamená -CH2~, volí se Ξ z následujících skupin >c=o ,
-CHOH, -CHO-(alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku), -CH-S(alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku), -CHNHj, -CHN-(alkyl o 1 až β atomech uhlíku, -C(N-alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku)2, • · • · · ·
- 251
CH· •N
CH- —3HOCO-( alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku), -CHNHCCK^^NH.,,
-CHNH(CH-) -NH-(alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku,
2 m
-CKNH(CH-) -N-(alkyí o 1 až o atomech uhlíku)-, -CHNH2 m — (CH„) -3-(aíkyi o 1 až 5 atomech uhlíku), -CHNKfCH-) 4 m - iíl —3-(alkyl· o 1 až S atomech uhlíku,
QH alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku
S, 0, -NH, -?í-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku), -NCO(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku), m je celé Číslo 2 až 3, a skupina
O zO
O znamená nenasycený 5-členný aromatický oxazolový kruh, popřípadě substituovaný substituentem ze skupiny alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, atom halogenu, aminoskupina, alkoxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku nebo alkylaminoskupina o 1 až 3 atomech uhlíku, • · · ·
- 252
R znamená skupinu -COAr, kde Ar znamená některou ze skupin kde X znamená 0, S, -NK, -NCH^ nebo -NCOCH^,
R znamena atom vodíku, alkyl o 1 az 3 atomech uhlíku, —CO—(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku),
4 4 4 4
44 4
- 253 -S02-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku),
R a R znamenají atom vodíku, alkyl o 1 az 3 atomech uhlíku, alkoxyskupinu o 1 až 3 atomech uhlíku nebo atom halogenu, c
R znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, alkoxyskupinu o 1 až 3 atomech uhlíku nebo atom halogenu,
R znamena
a) některou ze skupin
-NCOAr', -CONAr1, -NCOC-LAr’, -NCONAr',
R | a
-CH2COAr', -NCO-(CH2)n-cycioalkyl ·· ··· · • · · • · · ·♦ · · • ·
- 254 l n
N-C-O-(alkyl o 3 až 8 atomech uhlíku s přímým něho rozvětveným řetězcem),
II alkyl o 3 až 8 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem),
-ŇSOj-í alkyl o 3 až 8 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem).
fa0
I II
-N-C-O-íalkenyl o 3 až 8 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem), fa0 ' II
-N-C-(alkenyl o 3 až 8 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem),
-NSO2“(alkenyl o 3 až 8 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem), kde cykloalkyl znamená cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku, cyklohexenyl nebo cyklopentenyl a
R nezávisle znamená atom vodíku, methyl nebo ethyl,
3.
<chP,-n\r.
(CH,),- A (CH,),- N • · · · · · • · · ·· ·· · · • · · · · · • · · · ······ • · · · · · *··· «···«· ·· ·
- 255 -(CHg)-0-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku) nebo skupinu -CH2CH20H, q znamená 1, 2 nebo 3,
R. nezávisle znamená vodík, methyl nebo ethyl,
b) skupinu obecného vzorce
R.
-N-CQJ kde
J znamená R , alkyl o 3 až 8 atomech uhlíku s přímým 2 nebo rozvětveným řetězcem, alkenyl o 3 až 8 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, 0-alkyl o 3 až 8 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, -O-alkenyl o 3 až 8 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, tetrahydrofuran, tetrahydrothiofen, některou ze skupin nebo -CH2-K , • · · · · ·
- 256 kde K znamená alkoxyskupinu o 1 až 3 atomech uhlíku, atom halogenu, tetrahydrofuran, tetrahydrothiofen nebo heterocyklickou skupinu
-N E \ /
G=F kde D, Ξ, F a G znamenají atom uhlíku nebo atom dusíku, přičemž atom uhlíku je popřípadě substituován substituentem ze skupiny atom halogenu, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, hydroxyskupina, -C0-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku), CHO, alkoxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku, -C02-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku a
Ra a R.q mají svrchu uvedený význam,
c) skupinu obecného vzorce
R i3
-N-CCCHAr' kde
Rc znamená atom halogenu, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, -O-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, OH, —0—C—(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku),
-S-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, • · · · ·· ····
- 257 • · ·
Rt
-NH(CH,)-CCnC h 2 ·* R.
• · · • · · ·· · · • · 9
-NH(CH2)q-N^ kde Ra a R. mají svrchu uvedený význam,
d) skupinu obecného vzorce
- M - R, kde
R^ znamená alkyl nebo alkenyl vždy o 3 aá 8 atomech uhlíku nebo -(CH„) -cykloalkyl o 3 až 6 atomech 2 p uhlíku a
M znamená 0, S, NH, NCH^ nebo
R, znamená některou ze skupin
S ···· • · · • · · ·· · · • · ·· *
- 258 kde p znamená celé číslo 1 až 4 a
M znamená jednoduchou vazbu nebo se volí ze skupiny 0, S, NH nebo NCH3, a
1 2
R , R a R mají svrchu uvedený význam,
3,
Ar se volí ze skupin kde
W znamená 0, S, NH, N-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, NHCO-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku nebo NSO^-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku,
7 ,
R znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, atom halogenu, 0-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku nebo trifluormethyl,
3 9 „
R a R nezávisle znamenají vodík, alkyl o 1 az 3 atomech uhlíku, S-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, atom halogenu, -NH-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, -N-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku)2, -OCF^, -OH,
-CN, -S-CF3, -N02, -NH2, -0-alkyl o 1 až 3 atomech ·· 9999
99 9
- 259
9 9
9 9
99 9 9
9 9
9 9 9 uhlíku, NHCO-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, -0-C0-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, -N(R. )(CH«) -N(R. ) o á q o nebo trifluormethyl a 10
R znamena atom vodíku nebo halogenu nebo alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, a farmaceuticky přijatelné soli těchto látek.
1S. Bicyklické benzazepinové deriváty podle nároku 1, obecného vzorce I kde
E-Y znamená skupiny -CH=CH-,
R.
a
-CHj-CHj- a v případě, žs Y znamená volí se
Ξ z následujících skupin
-CHOH, -CHO-(alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku), -CH-3(alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku), -CHNH^, -CHN-(alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku, -C(N-alkyi o 1 až 6 atomech uhlíku)2, ·· ···· ► · > · ·♦ ·
- 260 CH'
N
CH— n.
CH—N
-CH0C0-(alkyl o L až 3 atomech uhlíku), -CHNHÍCH-, ,
-CKNH(CH-) -NH-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku,
2 m
-CHNH(CH„) -N-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku)—3HNHz m 4 (CH_) -3-(alkyI o 1 až 5 atomech uhlíku), -CKNKÍCH.,) 2 m - m
-□-(alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku,
CH \ alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku
3, 0, —NE, —N-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku), -NC3(alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku), m je cela Číslo 2 až 3, a skuti lna o
zo
O znamená nenasycený 5-členný aromatický isoxazolový kruh, popřípadě substituovaný substituentem ze skupiny alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, atom halogenu, aminoskupina, alkoxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku nebo alkylaminoskupina o 1 až 3 atomech uhlíku, ···« ·· ·
- 261 znamená skupinu -COAr, kde Ar znamená některou ze skupin kde X znamená 0, S, -NH, -NCH^ nebo -NCOCH^, a
R znamená atom vodíku, alkyl o 1 az 3 atomech uhlíku, -C0-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku),
CO
SQ.4 ·· 4444
4 4 · ·4>
44 4 4
- 262
4 44 4
-S02-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku),
R a R znamenají atom vodíku, alkyl o 1 az 3 atomech uhlíku, alkoxyskupinu o 1 až 3 atomech uhlíku nebo atom halogenu, c
R znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, alkoxyskupinu o 1 až 3 atomech uhlíku nebo atom halogenu,
R znamená
a) některou ze skupin
-NCOAr', -CONAr', -NCQCH/r', -NCONAr',
1’
-CH2COAr', -NCO- (CH2)n-cycloal kyi ·· »·*<·
- 263
O
-N-C-O-(alkyl o 3 až 8 atomech uhlíku s přímým neb.o rozvětveným řetězcem),
II
-N-C-(alkyl o 3 až 8 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem),
R.
-ŇSOg-íalkyl o 3 až 8 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem).
R |a0 I II
-N-C-O-(alkenyl o 3 až 8 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem),
V 0 ' II
-N-C-(alkenyl o 3 až 8 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem),
R ia
-NSO^-Calkenyl o 3 až 8 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem), kde cykloalkyl znamená cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku, cyklohexenyl nebo cyklopentenyl a
R nezávisle znamená atom vodíku, methyl nebo ethyl,
R.
(/),- n/ (oy„- N •(CHj) . H 'o ···· ·* ···· *· ·· · » · • · · · · • · * ·4· « ··· ··» ··’ »
- 264 -(CH2)-0-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku) nebo skupinu -CH2CH20H, q znamená 1, 2 nebo 3,
R,q nezávisle znamená vodík, methyl nebo ethyl,
b) skupinu obecného vzorce
R.
□
-N-CQI kde
J znamená R , alkyl o 3 až 8 atomech uhlíku s přímým &
nebo rozvětveným řetězcem, alkenyl o 3 až 8 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, 0-alkyl o 3 až 8 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem., -0-alkenyl o 3 až 8 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, tetrahydrofuran, tetrahydrothiofen, některou ze skupin nebo -CH2~K , • · · · • · · · · ·
265 kde κ znamená alkoxyskupinu o 1 až 3 atomech uhlíku, atom halogenu, tetrahydrofuran, tetrahydrothiofen nebo heterocyklickou skupinu
-N /
kde D, E, F a G znamenají atom uhlíku nebo atom dusíku, přičemž atom uhlíku je popřípadě substituován substituentem ze skupiny atom halogenu, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, hydroxyskupina, -C0-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku), CHO, alkoxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku, -00^-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku a
Ra a R.Q mají svrchu uvedený význam,
c) skupinu obecného vzorce
-N-CCCHAr kde
Rc znamená atom halogenu, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, -0-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, OH,
II
-0-C-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku),
-S-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, • · · · · ·
- 266
NH(Cřyq-CCNŮ
R.
-nh(ch,).-n:
2 - '•κ.
·ΟΚΗΛ<^ kde Ra a R. mají svrchu uvedený význam,
d) skupinu obecného vzorce
- M - Rd kde
Rd znamená alkyl nebo alkenyi vždy o 3 aá 8 atomech uhlíku nebo -(CH2) -cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku a
M znamená 0, S, NH, NCH^ nebo
R, znamená některou ze skupin
S
267 kde p znamená celé číslo 1 až 4 a
M znamená jednoduchou vazbu nebo se volí ze skupiny 0, S, NH nebo NCH3, a
1 2
R , R a R mají svrchu uvedený význam,
Ar* se volí ze skupin kde
W* znamená 0, S, NH, N-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, NHCO-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku nebo NSO^-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku,
R znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, atom halogenu, 0-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku nebo trifluormethyl,
3 9
R a R nezávisle znamenají vodík, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, S-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, atom halogenu, -NH-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, -N-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku)2, -0CF3, -OH,
-CN, -S-CF3, -N02, -NH2, -0-alkyl o 1 až 3 atomech • · · ·
- 268 uhlíku, NHCO-alkyl o 1 az 3 atomech uhlíku, -O-CO-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, -N(R. )(CH-) -N(R, )_ O <d <3 O 2 nebo trifluormethyl a
R^^ znamená atom vodíku nebo halogenu nebo alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, a farmaceuticky přijatelné soli těchto látek.
19. Bicyklické benzazepinové deriváty podle nároku 1, obecného vzorce I
c.
zO
Nkde
Ξ-Υ znamená skupiny -CH=CH-,
-CH,N-CH^-CH^- a v případě, že Y znamená -CH^-, volí se E z následujících skupin >c=o ,
-CHOH, -CHO-(alkyl o 1 až δ atomech uhlíku), -CH-3(alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku), -CHNH^, -CHN-(alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, -C(N-alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku)2, • · · ·
- 269 CHCH—Ν
CH—Ν
-CHOCO-(alkyl α 1 až 5 atomech uhlíku), -CHNH(CK,)mNH,,
-CHNH(CH-) —MK—(alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku,
2 m alkyl o L až S atomech uhlíku),, —3KNK(CH_) -S-(alkyi o 1 až 3 atomech uhlíku), -CHNK(CK,) 2 m - 111 —O—(alkyl o L až 3 atomech uhlíku,
1 až 3 atomech uhlíku
3, O, -DÍK, (alkyl o L a skupina
-Dí-íaikyi o 1 až 3 atomech uhlíku), -DÍC3až 3 atomech uhlíku) , m je celé číslo 2 az 3 , o
:O
O znamená nenasycený 5-členný aromatický thiazolový kruh, popřípadě substituovaný substituentem ze skupiny alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, atom halogenu, aminoskupina, alkoxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku nebo alkylaminoskupina o 1 až 3 atomech uhlíku,
- 270 R znamená skupinu -COAr, kde Ar znamená některou ze skupin
R3 kde X znamená 0, S, -NH, -NCH_ nebo -NCOCH-,
R znamená átům vodíku, alkyl o 1 az 3 atomech uhlíku, -C0-( alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku), • ·
- 271 -S02-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku),
12 „
R a R znamenají atom vodíku, alkyl o 1 az 3 atomech uhlíku, alkoxyskupinu o 1 až 3 atomech uhlíku nebo atom halogenu,
R znamená atom vodíku, alkyl o 1 az 3 atomech uhlíku, alkoxyskupinu o 1 až 3 atomech uhlíku nebo atom halogenu, o6
R znamena
a) některou ze skupin
-NCQAr', -CONAr“, -NCOCH/r', -NCQNAr',
R | a
-CH.COAr', -NCO- (CHz)n-cycloal kyl • · · · · ·
- 272
1 II
-N-C-O-(alkyl o 3 až 3 atomech uhlíku s přímým něho rozvětveným řetězcem),
1 li
-N-C-(alkyl o 3 až 8 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem),
-NSO2-(alkyl o 3 až 8 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem).
R
I ao
I II
-N-C-O-(alkenyl o 3 až 8 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem),
R r° 1 II
-N-C-(alkenyl o 3 až 8 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem),
-NSO2-(alkenyl o 3 až 8 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem), kde cykloalkyl znamená cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku, cyklohexenyl nebo cyklopentenyl a
R nezávisle znamená atom vodíku, methyl nebo ethyl, a
-(CH,),. Ν'Τ (CHA
-o
273
-(CH,) -O-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku) nebo skupinu 2 q
-ch2ch2oh, q znamená 1, 2 nebo 3,
R. nezávisle znamená vodík, methyl nebo ethyl,
b) skupinu obecného vzorce
R.
-N-CQJ kde
J znamená R , alkyl o 3 až 8 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, alkenyl o 3 až 8 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, O-alkyl o 3 až 8 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, -O-alkenyl o 3 až 8 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, tetrahydrofuran, tetrahydrothiofen, některou ze skupin nebo -CH2-K' ,
274 kde K znamená alkoxyskupinu o 1 až 3 atomech uhlíku, atom halogenu, tetrahydrofuran, tetrahydrothiofen nebo heterocyklickou skupinu
-N ε \ /
G=F kde D, Ξ, F a G znamenají atom uhlíku nebo atom dusíku, přičemž atom uhlíku je popřípadě substituován substituentem ze skupiny atom halogenu, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, hydroxyskupina, -CO-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku), CHO, alkoxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku, -00^-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku a
R a R. mají svrchu uvedený význam,
SL O
c) skupinu obecného vzorce
R i3
-N-CCCHAr' kde
Rc znamená atom halogenu, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, -0-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, OH,
-O-C-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku),
-S-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, • ·· · • · • · ·· ·
- 275 /R, R s-<chA-<r , .....-··
NH(CH2)-CCN\,
R.
-O-(CH2)2<Rr‘ kde Ra a R.Q mají svrchu uvedený význam,
d) skupinu obecného vzorce
- M - R .
d kde
R^ znamená alkyl nebo alkenyl vždy o 3 aá 8 atomech uhlíku nebo -(CH?) -cykloalkyl o 3 až S atomech uhlíku a
M znamená 0, S, NH, NCH^ nebo
R^ znamená některou ze skupin
- 276 kde p znamená celé číslo 1 až 4 a
M znamená jednoduchou vazbu nebo se volí ze skupiny 0, S, NH nebo NCH3> a
1 2
R , R a R mají svrchu uvedený význam, cl
Ar se volí ze skupin kde
W' znamená 0, S, NH, N-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, NHCO-alkyl α 1 až 3 atomech uhlíku nebo NS02-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku,
R znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, atom halogenu, 0-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku nebo trifluormethyl,
3 9
R a R nezávisle znamenají vodík, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, S-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, atom halogenu, -NH-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, -ΝΑ alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku)2> -OCF3> -OH,
-CN, -S-CF3, -NO2, -NH2, -0-alkyl o 1 až 3 atomech ·· 4444 ·· · ·· 44 4 4 • 4 · · · · 4 • · 4 · 444444 • · 4 4 4 4
44 4 4 444 444 44 4
- 277 uhlíku, NHCO-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, -Q-CQ-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, -N(R^) (CH2) -N(R,q)2 nebo trifluormethyl a
R10 znamená atom vodíku nebo halogenu nebo alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, a farmaceuticky přijatelné soli těchto látek.
20. Bicyklický benzazepinový derivát obecného vzorce I podle nároku 1, N-/4-/(5,6,7,8-tetrahydro-4H-thieno/3,2-b/azepin-4-yl)karbony1/fenyl/-3,4-dichlorbenzamid.
21. Bicyklický benzazepinový derivát obecného vzorce I podle nároku 1, N-/4-/(5,6,7,8-tetrahydro-4H-thieno/3,2-b/azepin-4-yl)karbonyl/fenyl/-2-chlorbenzenacetamid.
22. Bicyklický benzazepinový derivát obecného vzorce I, podle nároku 1, N-/4-/(5,6,7,8-tetrahydro-4H-thieno/3,2-b/azepin-4-yl)karbony1/fenyl/-2-methylbenzamid.
23. Bicyklický benzazepinový derivát obecného vzorce I podle nároku i, N-/4-/(5,6,7,8-tetrahydro-4H-thieno/3,2-b/azepin-4-yl)karbonyl/fenyl/-2-furankarboxamid.
24. Bicyklický benzazepinový derivát obecného vzorce I, podle nároku 1, N-/4-/(5,6,7,8-tetrahydro-4H-thieno/3,2-b/azepin-4-yl)karbonyl/fenyl/-4-terc.butylbenzamid.
25. Bicyklický benzazepinový derivát obecného vzorce I podle nároku 1, N-/4-/(5,6,7,8-tetrahydro-4H-thieno/3,2-b/azepin-4-yl)karbonyl/fenyl/-2-chlorbenzamid.
26. Bicyklický benzazepinový derivát obecného vzorce I podle nároku 1, N-/4-/(5,6,7,8-tetrahydro-4H-thieno/3,2-b/azep in-4-y1)karbony1/feny1/-4-(n-buty1)benzamid.
·· ····
- 278 27. Bicyklický benzazepinový derivát obecného vzorce I podle nároku 1, N-/4-/(5,6,7,8-tetrahydro-4H-thieno/3,2-b/azepin-4-yl)karbonyl/fenyl/-3-methyl-2-thiofenkarboxamid.
28. Bicyklický benzazepinový derivát obecného vzorce I podle nároku 1, N-/4-/(5,6,7,8-tetrahydro-4H-thieno /3,2-b/azepin-4-yl)karbonyl/fenyl/-2,5-dimethylbenzamid.
29. Bicyklický benzazepinový derivát obecného vzorce I pode nároku 1, N-/4-/(5,6,7,8-tetrahydro-4H-thieno/3,2-b/azepin-4-yl)karbonyl/fenyl/-2,5-dichlorbenzamid.
30. Bicyklický benzazepinový derivát obecného vzorce I podle nároku 1, N-/4-/(5,6,7,8-tetrahydro-4H-thieno/3,2-b/azepin-4-yl)karbonyl/fenyl/-2,3-dimethylbenzamid.
31. Bicyklický bezazepinový derivát obecného vzorce I podle nároku 1, N-/4-/(5,6,7,8-tetrahydro-4H-thieno/3,2-b/azepin-4-y1)karbony1/fenyl/benzenacetamid.
32. Bicyklický benzazepinový derivát obecného vzorce I podle nároku 1, N-/4-/(5,6,7,8-tetrahydro-4H-thieno/3,2-b/azepin-4-yl)karbonyl/fenyl/-2,4-dimethylbenzamid.
33. Bicyklický benzazepinový derivát obecného vzorce I podle nároku 1, N-/4-/(5,6,7,8-tetrahydro-4H-thieno/3,2-b/azepin-4-yl)karbonyl/fenyl/-2-methylbenzenacetamid.
34. Bicyklický benzazepinový derivát obecného vzorce I podle nároku 1, N-/4-/(5,6,7,8-tetrahydro-4H-thieno/3,2-b/azepin-4-yl)karbonyl/fenyl/-2,4-dichlorbenzamid.
35. Bicyklický benzazepinový derivát obecného vzorce I podle nároku 1, N-/4-/(5,6,7,8-tetrahydro-4H-thieno/3,2-b/azepin-4-yl)karbony1/fenyl/-3-cyklohexenkarboxamid.
• ·*·· ·· · · • » • · · • · ··· » ·
- 279 #· ····
36. Bicyklický benzazepinový derivát obecného vzorce
I podle nároku 1, 2,4-dichlor-N-/4-/(2-chlor~5,6,7,8-tetrahydro-4H-thieno/3,2-b/azepin-4-yl)karbonyl/fenyl/benzamid.
37. Bicyklický benzazepinový derivát obecného vzorce I podle nároku 1, N-/4-/(2-chlor-5,6,7,8-tetrahydro-4H-thieno/3,2-b/azepin-4-yl)karbony1/fenyl/-3-fluor-2-methy1benzamid.
38. Bicyklický benzazepinový derivát obecného vzorce I podle nároku 1, N-/4-/(2-chlor-5,6,7,8-tetrahydro-4H-thieno/3,2-b/azepin-4-yl)karbonyl/fenyl/-2,6-dichlorbenzamid.
39. Bicyklický benzazepinový derivát obecného vzorce I podle nároku 1 N-/4-/(2-chlor-5,6,7,8-tetrahydro-4H-thieno/3,2-b/azepin-4-yl)karbonyl/fenyl/-2-methylbenzamid.
40. Bicyklický benzazepinový derivát obecného vzorce I podle nároku 1, N-/4-/(2-chlor-5,6,7,8-tetrahydro-4H-thieno/3,2-b/azepin-4-yl)karbony1/fenyl/-2-chlorbenzenacetamid.
41. Bicyklický benzazepinový derivát obecného vzorce I podle nároku 1, N-/4-/(2-chlor-5,6,7,8-tetrahydro-4H-thieno/3,2-b/azepin-4-yl)-karbonyl/-3-chlorfenyl/-5-fluor-2-methylbenzamid.
42. Bicyklický benzazepinový derivát obecného vzorce I podle nároku 1, N-/4-/(2-chlor-5,6,7,8-tetrahydro-4H-thieno/3,2-b/azepin-4-yl)karbonyl/-3-chlorfenyl/-5-fluor-2-methylbenzamid.
43. Bicyklický benzazepinový derivát obecného vzorce I podle nároku 1, N-/4-/(2-chlor-5,6,7,8-tetrahydro-4H-thieno/3,2-b/azepin-4-yl)karbonyl/-3-methoxyfenyl/-5-fluor-2-methylbenzamid.
• · · ·· · ·
- 280
44. Bicyklický benzazepinový derivát obecného vzorce
I podle nároku 1, N-/4-/(5,6,7,8-tetrahydro-8-oxo-4H-thieno/3,2-b/azepin-4-yl)karbonyl/fenyl/-3-fluor-2-methylbenzamid.
45. Bicyklický benzazepinový derivát obecného vzorce
I podle nároku 1, N-/4-/(5,6,7,8-tetrahydro-8-oxo-4H-thieno/3,2-b/azepin-4-yl)karbony1/fenyl/-2,4-dichlorbenzamid.
46. Bicyklický benzazepinový derivát obecného vzorce
I podle nároku 1, N-/4-/(5,6,7,8-tetrahydro-8-oxo-4H-thieno/3,2-b/azepin-4-yl)karbonyl/fenyl/-5-fluor-2-methylbenzamid.
47. Bicyklický benzazepinový derivát obecného vzorce
I podle nároku 1, N-/4-/(5,6,7,8_tetrahydro-8-oxo-4H-thieno/3,2-b/azepin-4-yl)karbonyl/-3-chlorfenyl/-3-fluor-2-methylbenzamid.
48. Bicyklický benzazepinový derivát obecného vzorce
I podle nároku 1, N-/4-/(5,6,7,8-tetrahydro-8-oxo-4H-thieno/3,2-b/azepin-4-yl)karbonyl/-2-chlorfenyl/-5-fluor-2-methylbenzamid.
49. Bicyklický benzazepinový derivát obecného vzorce I podle nároku 1, N-/4-/(S,4-dihydropyrido/2,3-b//l, 4/thiazepin-1(2H)-yl)karbonyl/fenyl/-2-chlorbenzenacetamid.
50. Bicyklický benzazepinový derivát obecného vzorce I podle nároku 1, N-/4-/(5,6,7,8-tetrahydro-4H-thieno/3,2-b/-4-yl)karbonyl/fenyl/-4-oxo-4,5,6,7-tetrahydrobenzo/b/furan-3-karboxamid.
51. Bicyklický benzazepinový derivát obecného vzorce I podle nároku 1, N-/4-/(3,4-dihydropyrido/2,3-b//l,4/thiazepin-l-(2H)-yl-karbony1/fenyl/-2-thiofen-karboxamid.
28152. Bicykllcký benzazepinový derivát obecného vzorce I podle nároku 1, N-/4-/(3,4-dihydropyrido/2,3-b//l,4/thiazepin-1(2H)-yl)karbony1/fenyl/-2-methylbenzamid.
53. Bicyklický benzazepinový derivát obecného vzorce I podle nároku 1, N-/4-/(5,6,7,8-tetrahydro-4H-thieno/3,2-b/azepin-4-yl)karbonyl/-3-chlorfenyl/-2-chlor-4-fluorbenzamid.
54. Bicyklický benzazepinový derivát obecného vzorce
I podle nároku 1, N-/4-/(5,6-dihydro-4H-thieno/3,2-b/-azepin-4-yl)karbony1/-3-chlorfenyl/-5-fluor-2-methylbenzamid.
55. Bicyklický benzazepinový derivát obecného vzorce I podle nároku 1, N-/4-/(5,6-tetrahydro-4H-thieno/3,2-b/azepin-4-yl)karbonyl/-3-chlorfenyl/-3-fluor-2-methylbenzamid.
56. Bicyklický benzazepinový derivát obecného vzorce I podle nároku 1, N-/5-/(5,6,7,8-tetrahydro-4H-thieno/3,2-b/azepin-4-yl)karbonyl/-2-pyridinyl/-5-fluor-2-methylbenzamid.
57. Bicyklický benzazepinový derivát obecného vzorce I podle nároku 1, N-/5-/(5,6,7,8-tetrahydro-4H-thieno/3,2-b/azepin-4-yl)karbonyl/-2-pyridinyl//l,1-bifenyl/-2-karboxamid.
58. Způsob výroby bicyklických benzazepinových derivátů podle nároku 1, obecného vzorce I
- 282 - kde
E-Y znamená skupiny -CH=CH-,
R.
-CH2-CH2- a v případě, žs Y znamená -CH2«, volí se Ξ z následujících skupin
•. ýc=Q ,
-CHOH, -CHO-(alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku), -CH-3(alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku), -CHNHj, -CHN-(alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku, -C(N-alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku)2,
- 283 CH-N
CH—-N
CH—N
-CHOCO-(alkyl o 1 až S atomech uhlíku), -ΟΗΝΗζΟΗ^^ΝΗ.,,
-CHNH(CH-) -NH-(alkyl o 1 až 6 azomech uhlíku,
2 m
-CHNH(CH-) -N-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku)-CHNH2 m i (CHn) -S-(alkyl o 1 až S atomech uhlíku), -CHNK(CHj 2 m i m —0—(alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,
OH \ alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku
3, 0, -NH, -N-(alkyl o 1 až S atomech uhlíku), -NC3(alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku), m je celé číslo 2 až 6, a skupina o
zO
O znamená
1) kondenzovaný nenasycený β-členný heterocyklický aromatický kruh, obsahující 2 atomy dusíku, popřípadě substituovaný jedním nebo dvěma substituenty ze skupiny alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, atom halogenu, aminoskupina, alkoxyskupina o 1 až 3 azomech uhlíku nebo alkylaminoskupina o 1 až 3 atomech uhlíku,
2) kondenzovaný 5-členný aromatický (nenasycený) heterocyklický kruh, obsahující jeden heteroatom za skupiny kyslík, dusík nebo síra,
3) 5-členný aromatický (nenasycený) heterocyklický kruh, obsahující 2 atomy dusíku, • · • · • ·· · • · ·
284
4) 5-členný aromatický (nenasycený) heterocyklický kruh, obsahující 1 atom dusíku spolu s 1 atomem kyslíku nebo síry, přičemž 5- nebo 6-Členné heterocyklické kruhy jsou popřípadě substituovány alkylovým zbytkem o 1 až 3 atomech uhlíku, atomem halogenu nebo alkoxyskupinou o 1 až 3 atomech uhlíku,
R znamená skupinu -COAr, kde Ar znamená některou ze skupin kde X znamená 0, S, -NH, -NCH^ nebo -NCOCH^,
4 . .
R znamena atom vodíku, alkyl o 1 az 3 atomech uhlíku, —CO—(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku),
CO • · · · *
- 285
-S02-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku),
1 2
R a R znamenají atom vodíku, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, alkoxyskupinu o 1 až 3 atomech uhlíku nebo atom halogenu, r5 znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, alkoxyskupinu o 1 až 3 atomech uhlíku nebo atom halogenu, n5
R znamena
a) některou ze skupin
-NCOAr', -CQNAr', -NCOCH2Ar', -NCONAr1,
R | a
-CH2COAr', -NCO- (CHz)a-cycloalkyl • · · ·
- 286 - ι ιι
-N-C-O-(alkyl o 3 až 8 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem),
-N-C-(alkyl o 3 až 8 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem),
-ŇSOg-Calkyl o 3 až 8 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem).
Iao
I II
-N-C-O-(alkenyl o 3 až 8 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem), >0 l I»
-N-C-(alkenyl o 3 až 8 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem),
-NSOg-Calkenyl o 3 až 8 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem), kde cykloalkyl znamená cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku, cyklohexenyl nebo cyklopentenyl a
R nezávisle znamená atom vodíku, methyl nebo ethyl,
3>
, A)
-(CH,),- n • · ··· ·
287
-(CH^) -0-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku) nebo skupinu -CH2CH20H, q znamená 1, 2 nebo 3,
R,Q nezávisle znamená vodík, methyl nebo ethyl,
b) skupinu obecného vzorce 'h
-N-CCU kde
J znamená R , alkyl o 3 až 8 atomech uhlíku s přímým 3.
nebo rozvětveným řetězcem, alkenyl o 3 až 8 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, 0-alkyl o 3 až 8 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, -0-alkenyl o 3 až 8 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, tetrahydrofuran, tetrahydrothiofen, některou ze skupin
Ν'
3,
R nebo -CH2-K , • · · · · ·
- 288 kde K znamená alkoxyskupinu o 1 až 3 atomech uhlíku, atom halogenu, tetrahydrofuran, tetrahydrothiofen nebo heterocyklickou skupinu /1¼
-N E \ /
G=r kde D, E, F a G znamenají atom uhlíku nebo atom dusíku, přičemž atom uhlíku je popřípadě substituován substituentem ze skupiny atom halogenu, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, hydroxyskupina, -CO-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku), CHO, alkoxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku, -00^-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku a
Ra a R,q mají svrchu uvedený význam,
c) skupinu obecného vzorce
-N-CCCHAr' kde
Rc znamená atom halogenu, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, -0-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, OH, —0—C—(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku),
-S-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, • · · ·
- 289 kde R a R. mají svrchu uvedený význam, a. o
d) skupinu obecného vzorce
- M - R .
d kde
R^ znamená alkyl nebo alkenyl vždy o 3 aá 8 atomech uhlíku nebo -(CH2)Q-cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku a
M znamená 0, S, NH, NCH^ nebo
R, znamená některou ze skupin ·· · ·
- 290 kde p znamená celé číslo 1 až 4 a
M znamená jednoduchou vazbu nebo se volí ze skupiny 0, S, NH nebo NCH3> a
1 2
R , R a R mají svrchu uvedený význam, cl
Ar* se volí ze skupin kde
W* znamená 0, S, NH, N-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, NHCO-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku nebo NSO3-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku,
R znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, atom halogenu, 0-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku nebo trifluormethyl,
R a R nezávisle znamenají vodík, alkyl o 1 az 3 atomech uhlíku, S-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, atom halogenu, -NH-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, -N-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku)2> -OCF3, -OH,
-CN, -S-CF3, -N02, -NH2, -0-alkyl o 1 až 3 atomech
- 291 uhlíku, NHCO-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, -O-CO-alkyl o i až 3 atomech uhlíku, -N(R,Q) (CH2)a-N(R.Q) 2 nebo trifluormethyl a znamená atom vodíku nebo halogenu nebo alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, vyznačující se tím, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce kde jednotlivé symboly mají význam, uvedený ve vzorci I, se sloučeninou obecného vzorce
II
ArC-Q kde Q znamená atom halogenu nebo aktivační skupinu, vzniklou převedením arylkarboxylové kyseliny na chlorid nebo směsný anhydrid nebo aktivací peptidovým reakčním činidlem, za vzniku výsledných bicyklických benzazepinových derivátů obecného vzorce I.
CZ972246A 1995-01-17 1996-01-16 Tricyklické diazepinové deriváty a způsob jejich výroby CZ224697A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/373,839 US5696112A (en) 1995-01-17 1995-01-17 Fused heterocyclic azepines as vasopressin antagonists

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ224697A3 true CZ224697A3 (cs) 1998-01-14

Family

ID=23474102

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ972246A CZ224697A3 (cs) 1995-01-17 1996-01-16 Tricyklické diazepinové deriváty a způsob jejich výroby

Country Status (23)

Country Link
US (2) US5696112A (cs)
EP (1) EP0811008B1 (cs)
JP (1) JPH10512572A (cs)
KR (1) KR19980703098A (cs)
CN (1) CN1177356A (cs)
AR (1) AR010195A1 (cs)
AT (1) ATE251166T1 (cs)
AU (1) AU716008B2 (cs)
BR (1) BR9607153A (cs)
CA (1) CA2210571A1 (cs)
CZ (1) CZ224697A3 (cs)
DE (1) DE69630209T2 (cs)
DK (1) DK0811008T3 (cs)
EA (1) EA001427B1 (cs)
ES (1) ES2207672T3 (cs)
HU (1) HUP9800466A3 (cs)
IL (1) IL116776A (cs)
MX (1) MX9705312A (cs)
NZ (1) NZ302119A (cs)
PT (1) PT811008E (cs)
TW (1) TW342385B (cs)
WO (1) WO1996022294A1 (cs)
ZA (1) ZA96298B (cs)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU7338796A (en) * 1995-11-09 1997-05-29 Japan Tobacco Inc. Five-membered fused heterocyclic azepine derivatives and pharmaceutical use thereof
US6297234B1 (en) 1999-02-04 2001-10-02 American Home Products Corporation Arylthiophene vasopressin agonists
US6235900B1 (en) 1999-02-04 2001-05-22 American Home Products Corporation Tricyclic pyridine N-oxides vasopressin agonists
US6437006B1 (en) 1999-09-27 2002-08-20 American Cyanamid Company Pharmaceutical carrier formulation
US7022699B2 (en) 2001-04-12 2006-04-04 Wyeth Cyclohexenyl phenyl diazepines vasopressin and oxytocin receptor modulators
US7326700B2 (en) * 2001-04-12 2008-02-05 Wyeth Cyclohexenyl phenyl carboxamides tocolytic oxytocin receptor antagonists
US6903091B2 (en) * 2001-04-12 2005-06-07 Wyeth Biphenyl vasopressin agonists
US7202239B2 (en) * 2001-04-12 2007-04-10 Wyeth Cyclohexylphenyl carboxamides tocolytic oxytocin receptor antagonists
JP2004526771A (ja) 2001-04-12 2004-09-02 ワイス シクロヘキシルフェニルバソプレッシンアゴニスト
US6977254B2 (en) * 2001-04-12 2005-12-20 Wyeth Hydroxy cyclohexenyl phenyl carboxamides tocolytic oxytocin receptor antagonists
US7109193B2 (en) 2001-04-12 2006-09-19 Wyeth Tricyclic diazepines tocolytic oxytocin receptor antagonists
US7064120B2 (en) * 2001-04-12 2006-06-20 Wyeth Tricyclic pyridyl carboxamides and derivatives thereof tocolytic oxytocin receptor antagonists
US6900200B2 (en) 2001-04-12 2005-05-31 Wyeth Tricyclic hydroxy carboxamides and derivatives thereof tocolytic oxytocin receptor antagonists
SE0102299D0 (sv) 2001-06-26 2001-06-26 Astrazeneca Ab Compounds
SE0102764D0 (sv) 2001-08-17 2001-08-17 Astrazeneca Ab Compounds
EP1632494A1 (en) * 2004-08-24 2006-03-08 Ferring B.V. Vasopressin v1a antagonists
JP4651714B2 (ja) 2005-07-09 2011-03-16 アストラゼネカ アクチボラグ 糖尿病の治療においてｇｌｋ活性化剤として使用するためのヘテロアリールベンズアミド誘導体
EP1979335A2 (en) * 2006-01-18 2008-10-15 F.Hoffmann-La Roche Ag Thiazoles as 11 beta-hsd1 inhibitors
EP2403860B1 (en) * 2009-03-04 2015-11-04 IDENIX Pharmaceuticals, Inc. Phosphothiophene and phosphothiazole as hcv polymerase inhibitors
AR076221A1 (es) 2009-04-09 2011-05-26 Astrazeneca Ab Derivado de pirazol [4,5-e] pirimidina y su uso para tratar diabetes y obesidad
WO2017175000A1 (en) 2016-04-08 2017-10-12 Pulmocide Limited Compounds

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA821020B (en) * 1981-02-18 1983-10-26 Thomae Gmbh Dr K Azepine derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions thereof
US4766108A (en) * 1986-12-04 1988-08-23 Smith Kline Beckman Corporation Tyr-Arg-vasopressin antagonists
US5055448A (en) * 1987-06-25 1991-10-08 Medical College Of Ohio Linear derivatives of arginine vasopressin antagonists
DK0382185T3 (da) * 1989-02-10 1994-07-04 Otsuka Pharma Co Ltd Carbostyrilderivater
KR0167349B1 (ko) * 1989-10-20 1999-02-18 오스카 아끼히꼬 벤조헤테로 고리 화합물
US5258510A (en) * 1989-10-20 1993-11-02 Otsuka Pharma Co Ltd Benzoheterocyclic compounds
US5070187A (en) * 1989-11-03 1991-12-03 Trustees Of Boston University Pharmacologically effective antagonists of arginine-vasopressin
TW199153B (cs) * 1990-08-07 1993-02-01 Dtsuka Seiyaku Kk
CA2066104C (en) * 1991-04-19 2003-05-27 Hidenori Ogawa Benzazepine derivatives as vasopressin antagonists
DE69223573D1 (de) * 1991-09-16 1998-01-29 Merck & Co Inc Hydantoin und Succinimid-substituierte Spiroindanylcamphorsulfonyl als Oxytocin-Antagonisten
EP0533240A3 (en) * 1991-09-16 1993-09-29 Merck & Co. Inc. Substituted amine derivatives of piperazinylcamphorsulfonyl oxytocin antagonists
EP0533242A3 (en) * 1991-09-16 1993-09-15 Merck & Co. Inc. Substituted derivatives of piperazinylcamphorsulfonyl oxytocin antagonists
US5204349A (en) * 1991-09-16 1993-04-20 Merck & Co., Inc. Amide-substituted derivatives of spiroindanylcamphorsulfonyl oxytocin antagonists
WO1994004525A1 (en) * 1992-08-20 1994-03-03 Otsuka Pharmaceutical Company, Limited Benzoheterocyclic compounds as oxytocin and vasopressin antagonists
TW270927B (cs) * 1992-10-16 1996-02-21 Otsuka Pharma Co Ltd
WO1994012476A1 (fr) * 1992-11-25 1994-06-09 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Derive de benzanilide
WO1994014796A1 (fr) * 1992-12-21 1994-07-07 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Nouveau derive de n-(pyridylcarbonyl)benzazepine et son intermediaire
WO1994020473A1 (fr) * 1993-03-11 1994-09-15 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Compose avec action antagoniste de la vasopressine
GB9307527D0 (en) * 1993-04-13 1993-06-02 Fujisawa Pharmaceutical Co New venzamide derivatives,processes for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same

Also Published As

Publication number Publication date
AU4770696A (en) 1996-08-07
DE69630209T2 (de) 2004-08-19
MX9705312A (es) 1997-10-31
BR9607153A (pt) 1997-11-11
TW342385B (en) 1998-10-11
EP0811008A1 (en) 1997-12-10
KR19980703098A (ko) 1998-10-15
EA199700115A1 (ru) 1997-12-30
NZ302119A (en) 2000-02-28
HUP9800466A2 (hu) 1998-07-28
ZA96298B (en) 1997-07-15
EA001427B1 (ru) 2001-02-26
HUP9800466A3 (en) 1998-12-28
WO1996022294A1 (en) 1996-07-25
IL116776A (en) 2000-10-31
US5696112A (en) 1997-12-09
PT811008E (pt) 2004-02-27
DE69630209D1 (de) 2003-11-06
AU716008B2 (en) 2000-02-17
CN1177356A (zh) 1998-03-25
ATE251166T1 (de) 2003-10-15
ES2207672T3 (es) 2004-06-01
US5654297A (en) 1997-08-05
JPH10512572A (ja) 1998-12-02
AR010195A1 (es) 2000-06-07
CA2210571A1 (en) 1996-07-25
IL116776A0 (en) 1996-05-14
DK0811008T3 (da) 2004-01-26
EP0811008B1 (en) 2003-10-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ224697A3 (cs) Tricyklické diazepinové deriváty a způsob jejich výroby
US5532235A (en) Tricyclic benzazepine vasopressin antagonists
CZ224997A3 (en) Tricyclic diazepine derivatives, process of their preparation and pharmaceutical composition containing thereof
CZ224597A3 (en) Tricyclic diazepine derivatives
KR20180016631A (ko) 광학활성 2-히드록시테트라히드로티에노피리딘 유도체 및 그 제조방법과 제약적 용도
AU8713998A (en) Amide derivative
CN101001862A (zh) 三环类化合物及它们作为mglur1拮抗剂的用途
CN105814065B (zh) 用作tnf活性调节剂的咪唑并噻唑衍生物
WO1996022295A9 (en) Tricyclic benzazepine vasopressin antagonists
EP1966220B1 (en) Mglur1 anatgonists as therapeutic agents
CZ17988A3 (en) BENZOPYRAN(4,3-c)PYRAZOLE OR BENZOTHIOPYRAN(4,3-c)PYRAZOLE DERIVATIVES, PROCESSES OF THEIR PREPARATION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS IN WHICH THEY ARE COMPRISED
KR20010041991A (ko) 복소환식 화합물, 그의 제조법 및 타키키닌 수용체길항약으로서의 용도
EP2029608A1 (en) Substituted 3-amino-thieno[2,3-b] pyridine-2-carboxamide compounds, their preparation and use
AU2005251485A1 (en) Tetrahydropyridothiophenes for treating hyperproliferative disorders
US6166034A (en) Spiro piperidine derivatives as 5HT1D receptor antagonists
JP2969679B2 (ja) チエノシクロヘプタピリダジン化合物およびその医薬用途
CN121085898A (zh) 哌啶烷基吡啶酮类化合物及其制备方法、药物组合物及应用
JPH01250383A (ja) ベンゾチエピノ〔５，４−ｃ〕ピリダジン化合物
CZ215992A3 (cs) Nové acylaminohetrazepinové deriváty, způsob výroby a farmaceutické prostředky sjejích obsahem
AU1941300A (en) Tricyclic benzazepine vasopressin antagonists
GB2063251A (en) Pyrazolobenzodiazepines

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic