CZ215998A3

CZ215998A3 - Substituované aza- a diazacykloheptanové a cyklooktanové sloučeniny a jejich použití

Info

Publication number: CZ215998A3
Application number: CZ982159A
Authority: CZ
Inventors: Hans-Jörg Dr. Treiber; Stefan Dr. Blank; Dorothea Dr. Starck; Liliane Dr. Unger; Hans-Jürgen Dr. Med. Teschendorf; Karsten Dr. Wicke
Original assignee: Basf Aktiengesellschaft
Priority date: 1996-01-12
Filing date: 1997-01-10
Publication date: 1999-05-12
Also published as: JP2000505072A; US6352981B1; CA2241787C; US6214822B1; CO4790173A1; AR005868A1; BG64098B1; NZ326332A; NO983187L; HUP9901590A2; CA2241787A1; ATE273301T1; CN1146551C; ZA97209B; SK94198A3; HRP970021A2; HUP9901590A3; AU1440797A; DE19600934A1; DE59711847D1

Description

(57) Anotace:

Řešení se týká aza- a diazacykloheptanových a cyklooktanovych sloučenin obecného vzorce I, ve kterém Ar , A, B a Ar² mají specifický význam. Tyto sloučeniny vykazují vysokou afinitu k receptorům dopaminu D3 a mohou proto být použity pro léčení namoci, které souvisejí s ligandy dopaminu D3.

• ·· • ·

JUDr. Otakar Švorčík advokát

120 00 Praha 2, Hálkova 2

Substituované aza- a diazacykloheptanové a cyklooktanové sloučeniny a jejich použití

Oblast techniky

Vynález se týká substituovaných aza- a diazacykloheptanových a cyklooktanových sloučenin a dále se týká použití těchto sloučenin. Uvedené sloučeniny mají cenné terapeutické vlastnosti a mohou být obzvláště použity pro léčení poruch, které souvisejí s ligandy dopaminu D₃.

Dosavadní stav techniky

Sloučeniny typu uvedeného výše a mající fyziologickou aktivitu byly v některých případech popsány. Například DE 21 39 082 a DE 22 58 561 popisují pyrimidinové deriváty a pyrimidonové deriváty s bázickými substituenty jako léčiva pro snižování krevního tlaku. Tyto pyrimidinové a pyrimidonové deriváty maj i obecné vzorce • · ·

• · · · • ·

Α~Ν Ν— (Β) ve kterých v (A) skupina X je, mezi jiným, atom siry, A je alkylenová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku a R¹, R², R³ a Z jsou různé substituenty. V obecném vzorci (B) jsou X a Y kyslíkový nebo sírový atom, A je alkylenová skupina se 2 až 6 atomy uhlíku, W je vinylenová skupina a R a Z jsou různé substituenty.

EP-A-361271 popisuje pyridylové a pyrimidylové deriváty obecného vzorce

ve kterém R_T je halogen nebo vodík, R2 je halogen, X je kyslík, síra nebo methylen, R₃ a R₄, které jsou identické nebo různé, představují vodík nebo nižší alkyl, n je 2 nebo 3, A je 2-pyrimidylová skupina nebo 2- nebo 3-pyridylová skupina a uvedené skupiny mohou být substituované.

Tyto sloučeniny mohou být použity pro léčení duševních poruch.

EP-A-454498 popisuje sloučeniny obecného vzorce • · • ·

ve kterém A je mezi jiným -(CH2)_m~ nebo -B-(CH₂)k~ kde B je atom kyslíku, síry, nesubstituovaná nebo substituovaná amino skupina, -CONH- nebo -COO-, R¹ a R² mohou mezi jiným dohromady vytvářet alkylenový řetězec, R³ a R⁴ představují vodíkový atom nebo nižší alkylovou skupinu a X¹, X² a X³ jsou různé substituenty. Tyto sloučeniny mohu být používány pro léčení srdečních arytmií.

EP-A-452107 a EP-A-369627 popisují strukturně podobné sloučeniny, které také mohou být použity pro léčení srdečních arytmií.

Kromě toho.BE-A-628 766 popisuje sloučeniny obecného vzorce

ve kterém X je atom halogenu nebo nižší alkylový radikál, T je piperazin, methylpiperazin, homopiperazin nebo methylhomopiperazin, Z je alkylen nebo alkenylen, A je atom kyslíku nebo síry a Y je naftyl, halonaftyl nebo nesubstituovaný nebo mono- až trisubstituovaný fenylový radikál. Tyto sloučeniny mohou být použity pro léčení schistosomózy.

- 4 Neurony získávají svoji informaci mezi jiným prostřednictvím G-proteinově vázaných receptorů. Existují početné sloučeniny, které vykonávají svůj účinek prostřednictvím těchto receptorů. Jednou z těchto sloučenin je dopamin.

Jsou k disposici potvrzené informace o přítomnosti dopaminu a jeho fyziologické funkci jako neurotransmiteru. Buňky reagující na dopamin jsou spojeny s etiologií schizofrenie a Parkinsonovy nemoci. Tyto a další poruchy jsou léčeny pomocí léčiv, které interagují s receptory dopaminu.

Až do roku 1990 byly jasně farmakologicky definovány dva podtypy receptorů dopaminu a to Di a D2 receptory.

Později byl objeven třetí podtyp, který je označován D₃receptor, který, jak se zdá, zprostředkuje některé účinky antipsychotik (J.C. Schwartz a kol., The Dopamine D₃Receptor as a Target for Antipsychotics, v Novel Antipsychotic Drugs, H.Y. Meltzer, Ed. Raven Press, New York 1992, str. 135-144).

D₃ receptory jsou exprimovány hlavně v limbárním systému. Předpokládá se proto, že selektivní D₃ antagonista má pravděpodobně antipsychotické vlastnosti D₂ antagonistů, ale nesdílí jejich neurologické vedlejší účinky (P. Sokoloff a kol., Localization a Function of the D₃ Dopamine Receptor, Arzneim. Forsch./Drug Res., 42(1), 224 (1992); P. Sokoloff a kol., Molecular Cloning ans Characterization of a Novel Dopamine Receptor (D₃) as a Target for Neuroleptics, Nátuře, 347, 146 (1990)).

• · ·· ·' • · · • · ·<

P.J. Murray a kol., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, Sv. 5, č. 3, 219-222 (1995) popsali arylpiperaziny obecného vzorce

ve kterém R¹ a R² představují atom vodíku nebo CH3O a X je atom bromu, 4-acetylfenyl, 4-methylsulfonylfenyl nebo 4aminofenyl, které mají vyšší afinitu a selektivitu pro receptor dopaminu D3.

Přihlašovatelé nyní překvapivě zjistili, že jisté aza- a diazacykloheptanové a cyklooktanové sloučeniny mají vysokou afinitu k receptorům dopaminu D3 a nízkou afinitu k receptorům dopaminu D₂. Jedná se tedy o selektivní D₃ligandy.

Podstata vynálezu

Předložený vynález se týká aza- a diazacykloheptanových a cyklooktanových sloučenin obecného vzorce I

Ar¹-A-B-Ar² (I) ve kterém • »

- 6 Ar¹ představuje

CONH• · · «· · · • · · • ··· • · • · · · · • · • ·· • · · · • · ·· ··· · · nebo 5- nebo 6-členný heteroaromatický kruh, obsahující jeden, dva nebo tři heteroatomy, které jsou zvoleny nezávisle jeden na druhém ze souboru, zahrnujícího atomy kyslíku, dusíku a síry,

Ar¹ může mít jeden, dva, tři nebo čtyři substituenty, které jsou zvoleny nezávisle jeden na druhém ze souboru, zahrnujícího OR¹, alkyl, který je nesubstitovaný nebo jej substituuje skupina OH, OCi-Cs-alkyl nebo halogen, nebo C2C6-alkenyl, C2-C6-alkinyl, cykloalkyl, halogen, CN, CO2R¹, NO2, NR¹R², SR¹, CF3, CHF₂, fenyl který je nesubstituovaný nebo substituovaný Ci-C₆-alkylem, OCi-C₆-alkyl, acyl, fenyl, amino, nitro, kyano nebo halogen, nebo fenoxy který je nesubstituovaný nebo substituovaný Ci-Cg-alkylem, OCi-Cgalkyl nebo halogen, nebo Ci-C6-alkanoyl nebo benzoyl;

R¹ je atom vodíku, alkyl který je nesubstituovaný nebo substituovaný skupinou OH, OCi-C₆-alkyl, fenyl nebo halogen;

R² má význam, který byl určen pro R¹ nebo je to COR¹ nebo CO2R¹;

A je v případě když Ar¹ je C6H5CONH C3-Ci5-alkylenová skupina nebo pokud Ar¹ je 5- nebo 6-členný heteroaromatický kruh, je to C4-Ci5-alkylenová skupina nebo C₃-C₁₅-alkylenová skupina,

- 7 která zahrnuje alespoň jednu skupinu Z která je zvolena ze souboru, zahrnujícího 0, S, NR¹, dvojnou nebo trojnou vazbu, kde R¹ je jak bylo definováno výše,

B je 7- nebo 8-členný nasycený kruh s jedním nebo dvěma dusíkovými heteroatomy, přičemž dusíkové heteroatomy se nacházejí v poloze 1,4 nebo 1,5 a kruh je vázán v poloze 1 k radikálu A s v poloze 4 nebo 5 k radikálu Ar² a dále je navíc možné, aby kruh měl dvojnou vazbu v poloze 3 nebo 4 u monoaza kruhu a v poloze 6 u 1,4-diaza kruhu;

Ar je fenyl, pyridyl, pyrimidinyl nebo triazinyl, přitom je možné, aby Ar² mělo 1, 2, 3 nebo 4 substituenty, které jsou zvoleny nezávisle jeden na druhém ze souboru, zahrnujícího OR¹, alkyl, C2-C6-alkenyl, C2-C6-alkinyl, alkoxyalkyl, haloalkyl, halogen, CN, COzR¹, N02, SOzR¹, NR¹R², SO2NR¹R², SR¹, 5- nebo 6-členný karbocyklický, aromatický nebo nearomatický kruh a 5- nebo 6-členný heterocyklický aromatický nebo nearomatický kruh s 1 až 3 heteroatomem, které jsou zvoleny ze souboru, zahrnujícího atom kyslíku, atom síry a atom dusíku, karbocyklický nebo heterocyklický kruh je přitom nesubstituovaný nebo substituovaný Ci~C8-alkylem, fenylem, skupinou fenoxy, atomem halogenu, OCi-C₈-alkylem, skupinou OH, skupinou N0₂ nebo CF₃, kde R¹ a R² byly definovány výše a Ar² může také kondenzován ke karbocyklickému kruhu typu definovaného výše a kde Ar² nemůže být pyrimidinylový radikál substituovaný 2 hydroxylovými skupinami a jejich soli s fysiologicky přijatelnými kyselinami.

Sloučeniny podle vynálezu jsou ligandy receptorů dopaminu D₃ • · které zasahují místně selektivně v limbárním systému a díky jejich nízké afinitě k D₂ receptorům mají méně vedlejších účinků než klasická neuroleptika, která jsou antagonisty receptorů D₂. Sloučeniny proto mohou být použity pro léčbu poruch, které odpovídají antagonistům nebo agonistům receptorů dopaminu D₃ nebo například pro léčbu poruch centrálního nervového systému, obzvláště schizofrenie, depresí, neuróz a psychóz.

Pro účely výkladu předloženého vynálezu jsou následující výrazy definovány takto:

alkyl (také v radikálech jako je alkoxy, alkylamino a podobně) je alkylová skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahujícím od 1 do 8 uhlíkových atomů, výhodně od 1 do 6 uhlíkových atomů a obzvláště od 1 do 4 uhlíkových atomů. Alkylová skupina může nést jeden nebo více substituentů, které jsou nezávisle jeden na druhém zvoleny ze souboru, obsahujícího skupinu OH a OCi-Cg-alkyl.

Příklady alkylových skupin jsou methyl, ethyl, n-propyl, ipropyl, n-butyl, isobutyl, t-butyl a podobně.

Cykloalkyl je obzvláště C₃-C₆-cykloalkyl, jako je například cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl a cyklohexyl.

Alkylen je radikál s přímým nebo rozvětveným řetězcem s výhodně 4 až 15 atomy uhlíku, obzvláště výhodně s 4 až 10 15 atomy uhlíku nebo s 3 až 15, obzvláště výhodně 3 až 10, 15 atomy uhlíku, pokud alkylenová skupina zahrnuje jednu z uvedených skupin.

• · · • · · · • · · • · · · · • · • · · · ·

- 9 • ·

Alkylenové skupiny mohou obsahovat alespoň jednu ze skupin Z uvedených výše v definici A. Ty se mohou stejně tak jako dvojná nebo trojná vazba nalézat kdekoli v alkylenovém řetězci nebo v poloze 1 nebo 2 skupinu A (při pohledu od radikálu Ar¹) . A dává obzvláště výhodné sloučeniny obecného vzorce I pokud A je -Z-C₃-C₆-alkylen, obzvláště -Z-CH₂CH₂CH₂-, -Z-CH₂CH₂CH₂CH₂-, -Z-CH₂CH=CHCH₂-, -Z-CH₂C (CH₃) =CHCH₂-, -Z-CH₂C (=CH₂) CH₂-, -Z-CH₂CH(CH₃)CH₂nebo lineární -Z-C₇-Ci₀-alkylenový radikál.

V tomto případě, A je obzvláště výhodně -Z-C₃-C₆-alkylen pokud Ar¹ je nesubstituované nebo substituované pyrimidinové nebo triazolové residuum a lineární -Z-C7-C10-alkylenový radikál pokud Ar¹ je nesubstituované nebo substituované thiadiazolové residuum. V tomto případě Z také může být CH2 a je výhodně CH₂, atom kyslíku a obzvláště atom síry.

Halogen je F, Cl, Br nebo I.

Haloalkyl může obsahovat jeden nebo více, obzvláště 1, 2 nebo 3, halogenové atomy, které se mohou nacházet na jednom nebo více atomech uhlíku, výhodně v poloze a nebo ω. Obzvláště výhodné jsou CF₃, CHF₂, CF₂C1 nebo CH₂F.

Acyl je výhodně HCO nebo Ci-Cg-alkyl-CO, obzvláště skupina acetyl. Jestliže Ar¹ je substituovaný, substituent se také může nacházet na dusíkovém heteroatomu.

Ar¹ je výhodně reprezentován sloučeninami obecného vzorce I kde Ar¹ je

-10··« • ·

R⁷ kde

R³ až R⁶ představují atom vodíku nebo jeden z výše uvedených substituentů radikálu Ar¹,

R⁷ má význam uvedený výše pro R², a X je atom dusíku nebo CH.

Pokud benzamidové residuum je substituované, substituenty jsou v poloze m nebo p.

Ar¹ je obzvláště výhodně reprezentován sloučeninami obecného vzorce I kde Ar¹ je ··· ·

N-N

R³-(+

R⁵

R⁷

R⁴ R³

J—, CONHR⁵ a kde

R³ až R⁵, R⁷ a X mají výše uvedené významy a obzvláště sloučeninami obecného vzorce I kde Ar¹ je

a kde R³ až R⁵, R⁷ a X mají výše uvedený význam.

Radikály R³ až R⁶ jsou výhodně atom vodíku, Ci-C6-alkyl, OR¹, NR^², SR¹, fenyl který je substituovaný nebo nesubstituovaný skupinou Ci-C6 alkyl, acylem nebo halogenem a nebo halogen, kde R¹ a R² mají výše uvedený význam.

• ·

-12Radikál B je výhodně

Radikál Ar² může mit jeden, dva, tři nebo čtyři substituenty, výhodně jeden nebo dva substituenty, které se nacházejí obzvláště v poloze m a/nebo p. Tyto substituenty jsou nezávisle jeden na druhém zvoleny ze souboru, zahrnujícího Ci-C₆-alkyl, haloalkyl, N0₂, atom halogenu, obzvláště atom chloru, fenyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, thienyl, cyklopentyl a cyklohexyl. Pokud je jeden ze substituentů Ci-Cg-alkyl, je výhodná skupina s rozvětveným řetězcem, obzvláště isopropyl nebo t-butyl.

Ar^z je výhodně nesubstituovaný nebo substituovaný fenyl, 2-, 3- nebo 4-pyridinyl nebo 2-, 4(6)- nebo 5-pyrimidinyl.

Jestliže jeden ze substituentů radikálu Ar² je 5- nebo 6členný heterocyklický kruh, je to například pyrrolidinové, piperidinové, morfolinové, piperazineové, pyridineové, 1,4dihydropyridinové, pyrimidinové, triazinové, pyrrolové, thiofenové, thiazolové, imidazolové, oxazolové, isoxazolové, pyrazolové nebo thiadiazolové residuum, přičemž výhodné jsou radikály pyrrol, imidazol, pyrrazol nebo thienyl.

• · ··

Jestliže jeden ze substituentů radikálu Ar² je karbocyklický radikál, je to obzvláště fenylový, cyklopentylový nebo cyklohexylový radikál.

Jestliže Ar² je kondenzován k karbocyklickému radikálu, je to obzvláště naftalenové, di- nebo tetrahydronaftalenové residuum.

Vynález také zahrnuje kyselé adiční soli sloučenin obecného vzorce I s fyziologicky přijatelnými kyselinami.

kyselina kyselina benzoová jsou popsaný

Příklady vhodných fyziologicky přijatelných organických a anorganických kyselin jsou kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina fosforečná, kyselina sírová, kyselina šťavelová, kyselina maleinová, kyselina fumarová, mléčná, kyselina vinná, kyselina adipová nebo Další kyseliny, které mohou být použity Fortschritte der Arzneimittelforschung, svazek 10, strana 224 a následující, Birkhauser Verlag, Basel a Stuttgart, 1966.

Sloučeniny obecného vzorce I mohou mít jedno nebo více center asymetrie. Vynález proto zahrnuje nejenom racemáty, ale také odpovídající enantiomery a diastereomery. Konkrétní tautomerické formy jsou také zahrnuty do vynálezu.

Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce (I) zahrnuje následující kroky

a) reakci sloučeniny obecného vzorce II • ·

Ar¹ - Z - A - Y¹ (II) ve kterém Y¹ je obvyklá oddělitelná skupina jako je Hal, alkansulfonyloxy, arylsulfonyloxy a podobně a Z má výše uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce (III)

Η - B - Ar² (III) nebo

b) reakci sloučeniny obecného vzorce (IV)

Ar¹ - A¹ - Z^XH (IV) kde

Z¹ je atom kyslíku, NR¹ nebo atom síry a A¹ je Ci-Ci₅-alkylen nebo vazba, se sloučeninou obecného vzorce V

Y¹ - A² - B - Ar² (V) kde

Y¹ má výše uvedený význam a

A² je C2-Ci₅-alkylen, kde A¹ a A² mají dohromady 3 až 15 uhlíkových atomů;

nebo

c) reakci sloučeniny obecného vzorce (VI) • ·

-15Ar¹ - Y¹ (VI) kde Y¹ má výše uvedený význam se sloučeninou obecného vzorce VII

H-Z¹-A-B- Ar² (VII) kde Z¹ má výše uvedený význam; nebo

d) konverzi sloučeniny obecného vzorce (VIII)

NC - A - B - Ar² (VIII) na sloučeninu obecného vzorce (IX)

NH

Ar²-B-A-C (IX)

NH₂ a reakci posledně uvedené sloučeniny s dikarbonylovou sloučeninou obvyklým způsobem; nebo

e) přípravu sloučeniny obecného vzorce I kde Ar¹ je benzamidové residuum;

reakci sloučeniny obecného vzorce (X)

-160

C-γ2 (X) ve které kde Y² je skupina OH, OCi-C4-alkyl, atom chloru nebo spolu s CO je aktivovanou esterovou skupinou, se sloučeninou obecného vzorce (XI)

Z² - A² - B - Ar² (XI)

Z / 9 kde A má výše uvedený význam a Z je OH nebo NH₂.

Sloučeniny obecného vzorce III jsou výchozími sloučeninami pro přípravu sloučenin obecného vzorce V, VII a VIII a jsou připraveny

a) reakcí sloučeniny obecného vzorce (XII)

HB¹ (XII) kde B¹ je

HN se sloučeninou obecného vzorce (XIII)

-17Y¹ - Ar² (XIII)

·· ·· kde

Y1 je jedna z výše uvedených oddělitelných skupin a Ar² má výše uvedený význam, konvenčním způsobem; nebo

b) reakcí sloučeniny obecného vzorce (XIV)

Η - B² kde B² je

— SnBu3

SnBu3 nebo

SnBu3 ve kterém η = 1 nebo 2, se sloučeninou obecného vzorce (XV)

Y² - Ar² kde Y² je atom Br, Cl nebo I a Ar známým způsobem, jak je popsán na kol., Angew. Chem. 1995, 107, 1456

Tetrahedron Lett. 1995, 36, 3604

Angew. Chem. 1986, 98, 504 nebo

Organic Synthesis, Butterworth 1987 ² má výše příklad v nebo J.F.

a J. K. Pereyre ; nebo uvedený význam, S.C. Buchwald a Hartweg a kol., Stille a kol. , M. a kol. , in • · • · · ·

-18c) reakcí sloučeniny obecného vzorce (XVI)

HN C=0

(XVI) nebo

'0 kde η = 1 nebo 2, se sloučeninou Μ-Ar² kde M je kov jako je Li nebo MgY².

MAr² může být získán ze sloučeniny obecného vzorce XV způsobem známým z literatury.

Sloučeniny typu Ar¹ a Ar² jsou buďto známy nebo mohou být připraveny známými postupy jaké jsou popsány například v A.R. Katritzky, CW. Rees (ed.) Comprehensive Heterocyklic Chemistry, Pergamon Press, nebo The Chemistry of

Heterocyklic Compounds, J. Wiley & Sons lne. NY a v literatuře zde citované.

Sloučeniny typu B jsou buď známy nebo mohou být připraveny způsobem podobným známým způsobům, například

1,4- a 1,5-diazacykloalkany: L. Bórjeson a kol.,

Acta Chem. Scand. 1991

45, 621

Majahrzah a kol. Acta Pol. Pharm.

1, 4-diazacyklooct-6-eny:

32, 145,

W. Schroth a kol.

1915, ··« · • · ·· 4 • ·· ·

-19Z. Chem. 1969,

9, 143,

1-azacyklooctanony: N.J. Leonard a kol.,

J. Org. Chem. 1964,

34, 1066,

1-azacyklo-heptanony: A. Yokoo a kol.,

Bull Chem. Soc. Jpn.

1956, 29, 631.

Nové sloučeniny a výchozí látky a meziprodukty mohou také být připraveny způsoby podobnými způsobům, popsaným v patentových publikacích, popsaných v popisu stavu techniky.

Reakce popsané výše obecně probíhají v rozpouštědle při teplotách v rozmezí od teploty prostředí do teploty varu použitého rozpouštědla. Rozpouštědla, která mohou být použita, jsou například ethylacetát, tetrahydrofuran, dimethylformamid, dimethylsulfoxid, dimethoxyethan, toluen, xylen, keton jako je aceton nebo methylethylketon nebo alkohol jako je ethanol nebo butanol.

Je-li to požadováno, je přítomno kyselost vázající činidlo. Vhodná kyselost vázající činidla jsou anorganické báze jako je uhličitan sodný nebo draselný, methoxid sodný, ethoxid sodný, hydrid sodný nebo organokovové sloučeniny jako jsou butyllithiové nebo alkylhořčíkové sloučeniny nebo organické báze, jako je triethylamin nebo pyridin. Posledně uvedená látka může také vystupovat jako rozpouštědlo.

Pokud je to vhodné, reakce probíhají za použití katalyzátoru jako jsou přechodové?transition kovy nebo jejich komplexy,

444 • 4

-20• 4 • · ·

4 4 ·

··

například Pd(PPh₃)₄, Pd(OAc)₂ nebo Pd(P(oTol)₃)₄ nebo za použití ?phase-transfer katalyzátoru, například tetrabutylammonium chloridu nebo tetrapropylammonium bromidu.

Surový produkt je izolován obvyklým způsobem, například filtrací, odstraněním rozpouštědla destilací nebo extrakcí z reakční směsi a podobně. Výsledné sloučeniny mohou být čištěny obvyklým způsobem, například rekrystalizací z rozpouštědla, chromatografií nebo přeměnou na kyselou adiční sloučeninu.

Kyselé adiční soli jsou připraveny obvyklým způsobem smícháním volné báze s vhodnou kyselinou, pokud je to vhodné v roztoku v organickém rozpouštědle, například v nižším alkoholu jako je methanol, ethanol nebo propanol, v etheru jako je methyl t-butyl ether, v ketonu jako je aceton nebo methylethylketon nebo v esteru jako je ethylacetát.

Pro léčení výše uvedených poruch jsou sloučeniny podle předloženého vynálezu podávány orálně nebo parenterálně (subkutánně, intravenózně, intramuskulárně, intraperitoneálně) obvyklým způsobem. Podávání také může být provedeno pomocí par nebo sprejů do nasofaryngeálního prostoru.

Dávkování závisí na věku, stavu a hmotnosti pacienta a na způsobu podávání. Obvyklá denní dávka aktivní složky je okolo 10 až 1000 mg na pacienta a den při orálním podávání a okolo 1 až 500 mg na pacienta a den při parenterálním podávání.

• ·

-21Vynález se také týká farmaceutických kompozic, obsahuji sloučeniny kompozice jsou ve farmaceutické látky, podle předloženého vynálezu, formě obvyklé pevné nebo například jako nepotahované které

Tyto tekuté nebo (filmem) potahované tablety, kapsle, prášky, granule, čípky, roztoky nebo spreje. Aktivní složky pro tento účel mohou být zpracovány s využitím obvyklých farmaceutických pomocných látek jako jsou vazebná činidla tablet, plnidla, konzervační činidla, desintregranty, regulátory viskozity a plastifikanty, smáčedla, disperzní činidla, emulsifikátory, rozpouštědla, činidla pro zpožděné uvolňování, antioxidanty a/nebo hnací plyny (viz například. H. Sucker a kol., Farmazeutische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1978) . Farmaceutické podoby, získané tímto způsobem normálně obsahují od 1 do 99% hmotnostních aktivní složky.

Příklady provedení vynálezu

Následující příklady slouží pro ilustraci předmětu vynálezu, aniž by jej omezovaly.

Příklad 1

Fumarát 1-[2-t-butyl-6-trifluoromethyl-pyrimidin-4-yl] -4-[3[4-hydroxy-pyrimidin-2-ylmercapto)-propyl]-hexahydro-(IH)1,4-diazepinu • ·

-22·· ♦· · · ···· • · ··· ···· ··· · · · · · ···· ·

Příprava výchozího materiálu:

a) 2-t-butyl-4-hydroxy-6-trifluoromethylpyrimidin.

Tento pyridimin byl syntetizován obvyklým způsobem kondenzací 2,2-dimethylpropionamidinu s ethyltrifluoroacetoacetátem a ethoxidem sodným v ethanolu, viz Heterocyklic Compounds, svazek 52, The Pyrimidines, strana 189 a následující, D.J. Brown a kol. (editoři), John Wiley and Sons, 1994.

Teplota tání 187-188°C

4-hydroxypyrimidiny obecného vzorce

HO

byly získány podobným způsobem.

• · • ·

R	Teplota tání	[°C]
t—C4H9	169
n-C₃H₇	120
CF₂C1	135-136

b) 2-t-Butyl-4-chloro-6-trifluoromethylpyrimidin

Hydroxypyrimidin z etapy a) byl pomocí fosforoxychloridu nebo thionylchloridu přeměněn obvyklým způsobem na chlorovanou sloučeninu, viz Heterocyklic Compounds, Svazek 52, The pyrimidines, strana 329 a následující, John Wiley and Sons, 1994. Tato sloučenina je žlutavý olej.

4-chloropyrimidiny obecného vzorce

Cl byly získány obdobným způsobem:

R	Teplota tání [°C]
t-C₄H₉	olej
n-C₃H₇	olej
CF₂C1	olej

• · • ·

-24• · ·

c) 1-[2-t-butyl-6-trifluoromethylpyrimidin-4-yl]hexahydro(IH)-1,4-diazepin g (0,18 molu) homopiperazinu bylo rozpuštěno v 25 ml ethanolu při zahřívání na teplotu zpětného toku byl po kapkách v průběhu jedné hodiny přidán roztok 7,2 g (0,03 molu) chloridu, získaného v bodě b) , rozpuštěného v 10 ml ethanolu. Směs byla ponechána reagovat po dalších 30 min, ochlazená směs byla zpracována přidáním 200 ml vody a několikanásobnou extrakcí celkově 200 ml methylenchloridu. Organická fáze potom byla promývána vodou, sušena bezvodým síranem sodným a koncentrována. Požadovaná sloučenina byla získána ve formě žlutavého oleje, který byl dále zpracováván bez čistění.

Výtěžek: 98% teoretického.

Podobným způsobem byly získány následující sloučeniny:

1-aryl-l,4-diazepin obecného vzorce:

HN N-Ar 2 • ·

d) 1-[2-t-Butyl-6-trifluoromethylpyrimidin-4-yl]4-(3-chloropropyl)hexahydro-(IH)-1,4-diazepin g (0,0165 molu) sloučeniny získané v bodě c) bylo zahříváno při teplotě zpětného toku s 2,5 g (0,025 molu) triethylaminu a 3,15 g (0,02 molu) l-bromo-3-chloropropanu v 50 ml tetrahydrofuranu po dobu 10 hodin. Rozpouštědlo bylo odstraněno destilací a residuum bylo promýváno vodou a extrahováno methylenchloridem. Residuum získané po sušení a koncentraci potom bylo čištěno mžikovou chromatografií (šili kagel) .

• · • · ·

-26• · ·

Výtěžek: 4,8 g žlutého oleje (77% teoretického)

Sloučeniny uvedené v níže podaném seznamu byly získány obdobným způsobem l-aryl-4-haloalkyl-l,4-diazepiny obecného vzorce

Hal—alk—N N— Ar² • · • ·

-27• · · · • · · · · · · · · · • · · · · ···· • · · · · · ·· · · · · · • · · · · · · ·· ····· 4 9 ··

Teplota tání

Hal	alk	Ar²	[°C]
Cl	-ch₂-ch-ch₂- ch₃	~V/ ^cf₃	olej
u	-ch₂c-ch₂- ch₂	tt	olej
II	-(CH₂)₃-	n-A A » Λ	olej
tt	n	z^ \ ^N \	olej
II	tt	hA ^cf₂ci	olej
II	-ch₂-c=ch-ch₂- 1 CHj	z/T' —\ ^N ^cf₃	olej
II	-(CH₂)3-	A’	olej
n	tt	cf₃ —P y—no₂	olej

• ·

Příprava konečného produktu g (0,013 molu) produktu získaného v bodě d) bylo rozpuštěno v 25 ml dimethylformamidu a po kapkách přidáno při teplotě 100°C do míchaného roztoku 2,03 g (0,016 molu) 2-thiouracilu, 0,38 g (0,016 molu) hydroxidu lithného a 1 g jodidu sodného v 50 ml dimethylformamidu v průběhu 1 hodiny. Reakce byla ponechána probíhat 3 hodiny, rozpouštědlo bylo odstraněno destilací za sníženého tlaku a residuum bylo smícháno s 150 ml vody a dvakrát extrahováno ethylacetátem. Získané residuum bylo promýváno vodou, sušeno nad síranem sodným a koncentrát byl čištěn chromatografií. (Mžiková chromatografie, silikagel, mobilní fáze methylenchlorid s 2,5 - 5 % methanolem) .

Výtěžek: 4 g světlého oleje

NMR: CDC1₃ . δ l,3(s,9H); 1,85-2,25 (m, 4H); 2,6 (m,4H); 2,8 (m,2H); 3,2 (t,2H); 3,5 (m,2H); 4,0 (m,2H); 6,2 (d,lH); 6, 5 (s,IH); 7,8 (d,IH) .

Látka byla získána jako fumarát přidáním ethanolového roztoku kyseliny fumarové.

C21H29F3N6OS . C4H4O4 molekulová hmotnost 586,6

Teplota tání: 188 - 189°C

Sloučeniny uvedené v následující Tabulce 1 byly získány podobným způsobem použitím různých haloalkyl-1,4-diazepiny (viz ld) a různých merkapto-substituovaných heterocyklů jako • · · · ·

je thiouracil, 5-amino-2-merkaptotriazoly a 5-amino-2merkaptothiadiazol.

Tabulka 1 r\

Ar¹ S alk N N— Ar² • ·

Př. č .	Ar¹	alk	Ar2	T.t. [°C]
2	OH <X N cx	-(CH₂)₃-	N— X/	155-162 Oxalát
3	rt	rt	Xf₂ci	83-85 Oxalát
4	rr	rt	X	177-182 Fumarát
5	rr	tt	cf₃ —Z \—no₂	72-74
6	rr	-ch₂-ch-ch₂- ch₃	N— 7	116-119
7	rr	-ch₂-c-ch₂- II ch₂	N— X/	174-180 Oxalát
8	rr	rt	X	60-70 Oxalát
9	N N h₂ I ch₃	-(CH₂)3-	X Xc Xf₃	166-167 Fumarát
10	rt	rt	N— 7'	55-60
11	rt	rt	X X7 ^CF₂C1	110-115 Oxalát

Př. č .	Ar¹	alk	Ar²	T . t . [°c ]
12	tt	tt	GÍ	136-140 Hydro- chlorid
13	tr	tt		95-98
14	N-N	tt	N— ^cf₃	142-144
15	N N h₂ i ch₃	-ch₂-ch-ch₂- ch₃	z^ \ ^Nz^	125-128
16	tt	-CH2-C-CH2- II ch₂		113-119 Oxalát
17	tt	tt	Ν-Λ \cf₃	230-232 Hydro- chlorid
18	N-N A_SG N h₂	-(CH₂)₃-	N— -w ^cf₃	Olej
19	tt	tt	N=^ ^cf₂ci	109-110
20	tt	tt	»A	60-67
21	tt	-ch₂-ch-ch₂- 1 ch₃	tt	180-190 Hydro- chlorid

• · · · · · • · · · ·· ··· ·

Př. č.	Ar¹	alk	Ar²	T.t. [°C]
		-ch₂-c-ch₂- II
22	rr	II ch₂	rr	119-122
23	rr	-ch₂-ch-ch₂-	-Q	92-97 Oxalát
		ch₃	\

Příklad 24

1-(4-bromobenzamido)-4-[4-(2,6-bis-t-butyl-4pyrimidinyl)hexahydro-(IH)-1,4-diazepin-l-yl]butan

Příprava výchozích materiálů

a) Hexahydro-1-[2-t-butyl-6-trifluoromethyl-4-pyrimidinyl]4-(4-ftalimidobutyl)-(IH)-1,4-diazepin g (0,033 molu) diazepinu připraveného v příkladu lc) bylo zahříváno na teplotu zpětného toku s 9,8 g (0.035 molu) N(4-bromobutyl)ftalimidu a 9,1 g (0,066 molu) uhličitanu • ·

draselného v 120 ml acetonitrilu po dobu 8 hodin. Směs byla filtrována a filtrát byl koncentrován. Residuum bylo dále zpracováváno bez čištění.

Výtěžek: 16,2 g (98% teoretického)

Vzorek byl rekrystalizován z ethanolu.

Teplota tání 97-99°C

Podobným způsobem byly získány následující látky:

• ·

-34Teplota tání

alk	Ar²	[°C]
-(CH₂)₃-	ⁿ A ^cf₃	89-92
-ch₂-c=ch-ch₂- ch₃	tt	130-132
-(CH₂)3-	N—Λ \ ^N	119-121
-(CH₂)₄-	tt	207-209
-(CH₂)4-	\cf₂ci	190-192

b) hexahydro-lH-1-[2-t-butyl-6-trifluoromethyl4-pyrimidinyl]-4-(4-aminobutyl)-1,4-diazepin g (0,03 molu) produktu popsaného výše v bodu a) bylo zahříváno na teplotu zpětného toku s 6 g hydrazinhydrátu v 200 ml ethanolu po dobu 2 hodin a potom byl precipitát odfiltrován s odsáváním a filtrát byl odpařen. Residuum bylo vyjmuto v ethylacetátu, znovu filtrován, promýván vodou a znovu odpařen.

Bylo získáno 9.2 g oleje (83% teoretického výtěžku).

··· ·

-35Následující sloučeniny byly získány obdobným způsobem:

H₂N — alk— n N— Ar²

Teplota tání

alk	Ar²	[°C]
-(CH₂)4-		Olej
-(CH₂)₃-		Olej
-(CH₂)4-	N— ^CF₂C1	Olej
-(CH₂)3-	N— // 'λ \ ^N ^cf₃	Di-Hydro- chlorid: 241-245

Příprava konečného produktu:

g (0,0083 molu) produktu získaného v bodě b) bylo rozpuštěno s 0,9 g (0,009 molu) triethylaminu v 60 ml tetrahydrofuranu a byl přidán roztok 2 g (0,009 molu) 4bromobenzoylchloridu v 10 ml tetrahydrofuranu při teplotě okolí v průběhu 10 minut. Po uplynutí 1 hodiny bylo

-36rozpouštědlo odstraněno destilací za sníženého tlaku a residuum bylo smícháno s vodou a extrahováno dvakrát methylenchloridem. Vysušená a koncentrovaná fáze rozpouštědla byla čištěna mžikovou chromatografií (silikagel, mobilní fáze methylenchlorid s 3% methanolu). Výtěžek: 4,2 g (93% teoretického)

Teplota tání 125-127°C (z diisopropyletheru/isopropanolu) C₂8H₄2BrN₅O (544.6)

Sloučeniny uvedené v Tabulce 2 podané níže byly získány použitím různých amino derivátů (podobných 24b) a známých benzoylchloridů.

Tabulka 2

R-

'-CONH-(CH₂)_n- N N-Ar2

Př. č.	R	n	Ar²	T.t. [°C]
25	Br	3	99	169-171
26	99	4	N—A // \ ^N^^cf₃	74-76 Oxalát
27	t-Butyl	4		165-167 Oxalát
28		4	99	104-107 Oxalát
29	Br	4	^cf₂ci	92-94 Oxalát
30	I	4	99	110-115 Oxalát

Příklad 31

Oxalát 4-[4-(4-benzyloxy-2-pyrimidinylamino)butyl]-1-[2-tbutyl-6-trifluoromethyl-4-pyrimidinyl]hexahydro-1H-1,4diazepinu

4 ·· · 44 4· ·4 4 4 4 ·· 4 · · ···· »4 4 · 4 4 44 4 · · · ·

'-J'

N /“Λ

CF,

2,7 g (0,007 molu) amino sloučeniny připravené v Příkladu 24b) bylo vloženo spolu s 0,3 g hydridu sodného (0,009 molu) do 20 ml dimethylformamidu. Směs byla ponechána reagovat po dobu 1 hodiny a potom bylo přidáno 1,6 g (0,006 molu) 4benzyloxy-2-methylsulfonylpyrimidinu (připraveného oxidací 4-benzyloxy-2-methylmerkaptopyrimidinu) , rozpuštěného v 10 ml dimethylformamidu s směs byla míchána při teplotě okolí po dobu 72 hodin.

Následně byla přidána voda, směs byla extrahována ethylacetátem a roztok byl sušen a koncentrován. Residuum bylo čištěno sloupcovou chromatografií (silikagel, methylenchlorid s 4% methanolu)

Čistý výtěžek: 1,0 g (30% teoretického)

Oxalát: Teplota tání 145-150°C

C29H38P3N7O . C2H2O4 (647,7)

Příklad 32:

1-[2-t-butyl-6-trifluoromethyl-4-pyrimidinyl]-4-[4-(4hydroxy-2-pyrimidinylamino)butyl]hexahydro-(IH)-1, 4-diazepin

-39OH

0,7 g (0,001 molu) sloučeniny popsané v předchozím příkladu bylo hydrogenováno v methanolu s katalyzátorem tvořeným paladiem na uhlíku (10% Pd) za normálních podmínek.

Výtěžek: 0,6 g (100% teoretického)

Teplota tání 111-115°C

C₂2H32F₃N₇O . C2H4O4 (557,5)

Příklad 33:

1-[2-t-butyl-6-trifluoromethyl-4-pyrimidinyl]-4-[4-(4hydroxy-2-pyrimidinyl)butyl]hexahydro-lH-1,4-diazepin

OH

N 'CF₃

a) 1-[2-t-butyl-6-trifluoromethyl-4-pyrimidinyl]-4-(4-kyanobutyl)hexahydro-1,4-diazepin

9,1 g (0,03 molu) diazepinu z Příkladu lc) bylo rozpuštěno s 3,5 g (0,03 molu) 5-chlorovaleronitrilu a 9,1 g triethylaminu (0,09 molu) v 100 ml dimethylformamidu a zahříváno na • ·· ·· · · • · · • ··· • · ·· · · · • ·· • · ·

9 • ·

-40teplotu 100°C po dobu 24 hodin. Rozpouštědlo potom bylo odstraněno destilací za sníženého tlaku, byla přidána voda, směs byla extrahována ethylacetátem a tato fáze byla sušena se síranem sodným a koncentrována, bylo dále zpracováno nečištěné.

Výtěžek: 9,1 g ve formě hnědého oleje

b) Hydrochlorid 1-[2-t-butyl-6-trifluoromethyl-4-pyrimidinyl]-4-(4-amidinobutyl)hexahydro-1,4-diazepinu

9,1 g (0,024 molu) nitrilu popsaného výše bylo rozpuštěno v 2 ml ethanolu a 50 ml methylenchloridu (oba bezvodé) a za ochlazování na teplotu 0 - 10°C byl ponechán procházet až do nasycení plynný chlorovodík. Po míchání přes noc byl precipitát odfiltrován s odsáváním a filtrát byl koncentrován.

Výtěžek: 7,6 g (58% teoretického)

Příprava konečného produktu

4,4 g (0,01 molu) amidinu popsaného výše bylo mícháno přes noc se sodnou sloučeninou ethylformylacetátu (příprava viz J. Org. Chem. 35 (1970), str. 2515 a následující) (2,8 g (0,02 molu)) v 50 ml vody a 20 ml tetrahydrofuran. Reakční směs potom byla extrahována několikrát ethylacetátem a organická fáze byla sušena a koncentrována. Residuum bylo čištěno sloupcovou chromatografií (siíikagel, vymývací rozpouštědlo methylenchlorid s 4% methanolu).

Výtěžek: 1,9 g oleje (42%)

NMR: (CDC1₃) δ: l,3(s,9H); 1,8-2,0 (m, 4H) ; 2,0(m,2H); 2,42, 6 (m/br, 6H) ; 2,5(t,2H); 3,5(m,lH); 4,0(m,2H); 6,2(d,lH)

-41• 99

9 9 • · · • ··« 9

9 • 9 9 · 9 • ·9 ·· φ* • 9 9 9 · 9 9 9 • · 9 9 9 «9 • 9 99 ···· · • · · 9 9 ·

C₂₂H₃₁F₃N₆O (425,5)

Oxalat: C₂₂H₃iF₃NgO . C₂H₂O4 (542,5)

Teplota tání 173-177°C (dekompozice)

Příklad 34

1- [2-t-butyl-6-trifluoromethyl-4-pyrimidinyl]-4-[3-(4benzyloxy-2-pyrimidinyloxy)propyl]hexahydro-(IH)-1,4diazepin

Výchozí materiál

8,9 g (64,5 mmolu) 3-bromo-l-propanolu bylo vyjmuto v 50 ml absolutního tetrahydrofuranu a postupně bylo přidáno 6,52 g (64,5 mmolu) triethylaminu, katalytické množství jodidu sodného a 16,2 g (53,7 mmolu) azepinu připraveného v Příkladu lc) a směs byla zahřívána na teplotu zpětného toku po dobu 16 hodin. Pro dokončení byly precipitované soli odfiltrovány a matečná tekutina byla koncentrována za sníženého tlaku. Výsledný olej byl vyjmut v dichloromethanu a organická fáze byla promývána vodou, sušena nad síranem sodným a potom čištěna sloupcovou chromatografií (SiO₂, • ·

-42·· ·· ·· mobilní fáze CH₂Cl₂:MeOH = 98:2), což vedlo k získání bezbarvého oleje.

Výtěžek: 10,11 g (53%)

b) Konečný produkt

0,26 g (8,52 mmolu) hydridu sodného (80%) bylo po částech přidáno do 2,45 g produktu popsaného výše, rozpuštěného v 25 ml absolutního DMF, za teploty okolí a v ochranné plynové atmosféře a směs byla míchána po dobu 30 minut. Potom bylo po kapkách přidáno 1,5 g (5,68 mmolu) 2-methanesulfonyl-4benzyloxypyrimidinu (připraveného metodami podobnými způsobu z literatury: W.E. Barnett, R.F. Koebel, Tetrahedron Lett. 1971, 20, 2867), rozpuštěného v 15 ml absolutního DMF. Po 7 hodinách byla směs zpracována vlitím do vody a extrakcí terc.-butyl methyl etherem. Organická fáze byla promývána vodou, sušena nad síranem sodným a koncentrována za sníženého tlaku. Výsledný olej byl čištěn sloupcovou chromatografií (SiO₂, mobilní fáze CH₂Cl₂:MeOH = 98:2) což dalo látku ve formě oleje.

Výtěžek: 1,6 g (2,9 mmolu, 52%)

Pro vytvoření hydrochloridu byl olej rozpuštěn v ethylacetátu/Et₂O, éterická kyselina chlorovodíková byla přidána pod ochrannou atmosférou a výsledná sůl byla odfiltrována s odsáváním.

Teplota tání: 110-112°C

C₂₈H₃₆C1F₃N₆O₂ (581,1)

Příklad 35

1-[2-t-butyl-6-trifluoromethyl-2-pyrimidinyl] -4-[3-(4hydroxy-2-pyrimidinyloxy)propyl]hexahydro-(IH)-1,4-diazepin

OH

1,4 g (2,6 mmolu) látky z Příkladu 34, rozpuštěné v 40 ml ethylacetátu, bylo smícháno při teplotě okolí s 0,2 g Pd/C (10% Pd) a hydrogenováno s vodíkem při teplotě 40-50°C za atmosférického tlaku. Po ukončení reakce byl katalyzátor odfiltrován s odsáváním a po promývání v ethylacetátu byl filtrát koncentrován za sníženého tlaku.

Výtěžek: 1,2 g (100%)

Pro vytvoření hydrochloridu byl olej rozpuštěn v ethylacetátu/Et20, byla přidána éterická kyselina chlorovodíková pod ochrannou atmosférou a výsledná sůl byla odfiltrována s odsáváním.

Teplota tání: 78-80°C

C₂₁H3oC1F₃N₆O2 (491)

Sloučeniny uvedené v následujících Tabulkách 3 až 17 byly získány obdobným způsobem.

co	X?	co	fO	co	co	co
čv	CM	Ó4	Csí	CM	CM	C\Z
X	X	X		*r	~r	X
o	o	o	0	o	o	<5

X?		X?	X?	X?	X?	1
CM	CM	CM	CM	CM	CM	Tm
X	X	X	X	X	X	X
o	o	O	o	O	o	O

CM

ČM

CM

« CM

t CM

«

I

X

o

CO

co

to

o

CO

O

o

CO

o

to

o <

CM X

O |

CM X

o f

CM X

O a

CM X

o

CM X

O

o

X

O

X

O

o

O «

O i

a X

O

1 X

o

ž

ó

O

z

o

ó

ž

z

o

Ž

o

ž

čw

e

u

CM

_cm

ČM

v

ČM

hr

ČM

« Γ4

X

o

O

o

CM

ca

CM

X

o

O

o

a

O

ČM

CM

ČM

CM

ČM

CM

X

o

O

o

O

o

O

cn

Tabulka

<o cc o

cc

CM tt >υ cu «

O X X x X X X

CM

X

Z cm

X

Z

Φ

X z

CM

XXX ©

X z

φ Φ

XX2XXXXXX2XIXX ό co σ» o co ro ro w «-< cn n m <o co σ, -m· v 'T

- 45 A

H CHF₂ Η IBuI Η ch₂-ch₂ ch=cch₂ S -(CH₂)₃ΟΜθ tOut H CF₃ h ch₂-ch₂ ch₂n-ch₂ -ch₂· (CH₂)₃H CF₃ Η ,Bu« H CH₂ CH₂N-CH₂ o (C^H2é'

H nProp CN iBut H CH₂ CH₂-N-CH₂ -CH₂- -(CH₂)₃·

JO		^co	Lf>		JO	JO
CM	*CM	*CM	cm		CM
Τ-	Τ-	X	-r		-r
Ο	Ο	o	O	O	O	O

A	CM	CM	X o	• CM	Aj
X p	X o	X p	X o	I O	X O <
Ά	Ά	'cm	J	CO	cm
X	Τ’	t	O	X	X
o	o	Ó	X	o	O
	1	u	o	x	1
o	o	ó	o	O	0
CM	CM	Aj	Aj	Aj	Aj
*r		X	-r	I	X
o	o	O	o	O	O

to	CM X p	(/)	Aj T O	Aj X O	to	CM X O	CM X o	to	to	ω	• CM X p
CM X O	CM X O «	O a X	CM X o «	CM X p	o a	CM X p	CM X O	o a X	CM X o	o a X	CM X O
ó	z	p	z	ž	p	ž	ž	p	< o	p	ž
II	A	Ai	Ai	Aj	Ai	A	A	A	K	A	A
**	-r	X	X	Τ-	X	X	Τ-	T·	X	X	X
o	O	o	O	Ο	O	o	Ο	o	o	o	o
	CM		CM			CM			CM	CM
			C						X	X
	p		O			o			p	O
_CM	Aj	CM	Aj	CM	CM	A	CM	CM	A	A	CM
X	X	I	X	X	-r	X	X	X	I	X	X
o	O	O	O	o	6	o	o	o	o	o	O
			Φ
			2		Φ
X	X	-r	O	X	2	X	X	*	X	X	X

to cm

X

O ó

a

X

O

CM

X o

A

X o

&

w

c.

co

U.

O

Φ 2 CL

X

X o

IN o

z

O u.

z

O LL X u?

o .e

CL

CD

CD &

Ol

C

JC

CL

CO co

CD

CO

UJ

CM

XXX

ZOO

CM

X

Z φ

X

Z

CM

XXX zoo

NH₂ OMe CF₃ Η Η H CH₂ CH₂-CH.C S -CH₂-CH(CH₃)-CH2OH H CF₃ H (Bul H CH₂-CH₂ CH₂-N.CH₂ ·0Η₂· .CH₂-C(-CH₂)-CH₂NHMe H IProp Η Η H CH₂ CH₂-N-CH₂ O -CH₂C(-CH₂)-CH₂OH Η H CN l8ul H CH₂ CH₂-N-CH₂ -CH₂- -CH₂-CH-CH-CH₂Φ

X	X	X o	X	2	X	X	X	X	X
X	X	2	X	X	X	X	X	X	X
o	r-C	CM	cn ‘		wo	co		00
WO	wo	WO	WO	WO	uo	WO	WO	uo	wo

X	X	X	X	X	o 2	X	X	X	X	X
X	X	X	Φ 2	X	X	X	X	X	X	Φ 2
o	řM	CM	m	«τ	WO	CO	Γ'	CO	0\	o
CO	co	CO	CO	co	CO	co	CO	co	co	Γ

iBul H CH₂-CH₂ CH₂CH-C S -CH₂-C(CH3)-CH-CH₂04 04 04

OJ X

• OJ X

04 I

hi

ÓJ x

X o

Ri X

OJ X

X o

04

04 X

I o

O

o

O

X o

o «

X o

o

X o

o

X o

Tj X

o X

Ti X

T\i X

X z \

OJ X

H

Ti X

T) X

Ti

X

Ti X

1 Ti

o

u M

o

X

o

X

o

X

II

X

τ-

X

II

o

Ί-

X

O

v X

X

o

O

o

Ο

o

O

o

Ο

o

04

Ol

04

OJ

_£4

04

TP

τ-

X

-τ-

X

~T~

X

T·

-Τ-

o

Ο

o

Ο

o 1

O

o

Ο

X o

'oj

X o

u

O

04 X o

co

OJ X O

w

OJ X o

O

1 04 X O »

co

1 Ol I o «

CO

OJ X o

OJ X O

CO

« OJ X o

04 X

o

OJ X

o J(

Ol X

- Csř X

o

04 X

o

04 X

o

04 X

o

W X

o

4 X

o

O

11 X

o

II X

O

X

O

2

o

2

o

2

o

2

o

2

o

2

04

OJ

04

X

τ

V

-τ-

τ-

X

Τ-

X

τ-

X

O

ó

o

Ο

O

Ο

O

Ο

o

O

04 τ- Ο 04 X o

OJ X o

OJ X O

04 τ- Ο OJ X o

OJ I o

04 X o 04 X O

04 X o

_OJ O 04 τ- Ο

OJ X O

-04 O 04 τ- Ο

OJ X O

04 X O 04 X o

Φ

o

φ

2

Φ

T

O

X

Τ’

T-

O

X

2

&

c.

u. o X X

X o

w

O

2 2

O O LL O U.

g

.o co li Q. U- .C

O C O CL

CD

Cl

O u

CL

C

JC

CL □

CD

OJ

X

XXX

X X 2 O

Φ oj 2

X X 2 2

Φ

X	2	X	X	X	X	X
X	X	X	X	X	X	Φ 2
«—<	04	m	-4·	tn	v>	rr
r*		o-	r-	r·	t-	tr

Φ

X	2	X	X	X	X	X	X
X	X	X	X	X	X	X	X
00	<7\	O	Ή	04	m	tt	V»
r-		co	00	oo	00	00	OO

- 47 CD

N

I >«

X

JO

Nm

X

O

CM

X o

Nm

X

O • Λ -£? o

CM

CM X čm O

X o

a co

X

O

CM

X

O fsi

X o

l

ÍM

X jco

CM x

o

CM

X o

No

X o

ÍM

X o

CM

X

O w

ω

ÍM	CM	fM	cu τ	ÍM	CM
X	X	X	X	X
o	O	o	o	o	O
ž	ž	ž	1 o	ž	ž
ČM	ČM	ČM	1	ČM	ČM
X	X	X	X	X	X
o	o	o	o	o	o

CM

X o

I

X o

CM

X o

CZ)

CM

X o

ž

ÍM

X o

jo

ÍM

X o

a

O

Čm

X o

ÍM

X o

No

X o

*

ÍM

X o

CM

X

O

No

X

O

X o

ÍM

X o

O (Λ

X	I
o	o
ž	ó
ČM	1
X	X
o	o

σ>

cr cc

CO cr

CM cr cr

CM	CM	CM	CM X o 1 CM	CM X o ČM	CM	CM X O ČM	CM	CM	CM X o ČM
X	X	X	X	X	X	X	X	X	X
O	o	o	o	o	o	o	o	o	O

Tabulka >o >M cr v

X	X	X	X	X	O	X
.c CL	Ξ Ol Z CM	O k» CL	X Φ X o	X Φ X o	X	u.
	·-*					g-
3	3	3	3	3	3	2
CD	2	cg	co	2	2	Ο-

X	X	X	CM X	X	X	Χ
O	O	O	Z	O	O	O
X	X	X	X	X	X	® 2
X	X	Φ 5	X	X	X	X
M>	Γ-	CD	<7\	o	r-4	CM
co	00	CO	00	σ\	cn	cn

co

Φ

O

CD

ÍM

X

XXI

XXX co ί»· m

C7\ CZ< CX

Η H OH tBut iBut OMe CH₂-CH₂ CH₂-N-CH₂ S ' -(CH₂)₃97 Me H OH tBut iProp H CH₂ CH₂-N-CH₂ S -CH₂-C(-CH₂)CH₂98 Η H NH₂ Ph tBut Cl CH₂ CH₂-C-CH -CH₂- -CH₂-C(CH₃)-CH-CH₂99 Η H OH 2-Napht tBut Me CH₂-CH₂ CH-C-CH₂ S -(CH₂)₃100 Η H OH tBut CF₃ Μθ CH₂ CH₂-N-CH₂ -CH₂- -CH₂-C(«CH₂)-CH₂tn

Tabulka

- 48 I

CM

X

O *CM

CM

X o

To cm

X o

To

CQ

IM >

X čo

CM

CO

Tm

O u

O

ČM o

Čm čo rf“·» rv

X

O o

o

ČM

X o

	CM ΊΡ	CM X
ω ω z	9 <o	o «

CM -r	CM ~r	CM Τ-	o u X	CM X	CM “f
O	Ó	Ο	o	o ó
2	2 ČM	2 ČM	o	2
ČM	ČM	ČM
~r	-r	X	X	Τ-	I
0	O	o	O	Ο	o

CM	CM	CM	CM X o ČM	CM	CM X o čm
X	X	X	X	X	X
o	o	O	O	o	o

o

ČM

X o

ČM

X o

I

Jo

Tm

X o

CM

X o

to o

X o

č\

X o

X

Z tO

CM

X o

CM

ČM

X

O

Z

é.

X

O

CM

X

O o

čm

X

O c

o

N.

X co

CM

X >o v

I3ZXXXXOXX

„ 2 2 z ΐΟΧΟΧχχχϋ

o.

*· □

CD u?

O

Cl c

CO

CM

X z

XXX

>10 Η H NH₂ I8ut H Cl H CH₂ CH₂-N-CH₂ O -(CH₂)₃•11 ^{Me H 0H H} CN Ιθυ H CH₂ CH-C-CH₂ S -CH₂-C(CH₃).CH-CH₂•12 Η H OH CF₃ H iBut H CH₂-CH₂ CH₂.N-CH₂ .CH₂- -Ch^-Cí-CH^-CH^ •13 Η H OH nProp H iProp H CH₂ CH₂-N-CH₂ S -(CH₂)₃-

Tabulka

j?

OJ

I o

5?

I

Q

ÓJ

X o

H

X o

όι

X o

oj

X

O

OJ

O ό

X

O

I r>

Ol

X

O o

X o

OJ

I 'oj

-c

O »

OJ

X

X o

(Si

OJ X O	' w X o	K v X o	o « X
ó	2	2	o
H	OJ	Ol	OJ
	X		X
o	O	o	o

OJ

X

O ž

_čj

X o

OJ

X o

oj oj ój oj X X X X o o o o o

ó

II

X o

o

II

X o

OJ

X o

_OJ

X o

φ φ Φ

2 5

Φ	φ
2	2		e>		2
O	O	X	2	X	O

II XI III

O O O O z O O

X	X	X	X	X	X	Φ 2
I	X	Φ 2	X	X	X	X
o	i—4	OJ	r-\|		m	u>
-«T			’Γ	><r	*»·	ΊΤ
·-«	γ*·<	·—<	cM	rH	r-1	r-J

CM

X

O cm >

I

X co

CM

X

O

- 52 CM

Čm O

X O « co

CJ

I

O

X p

Tm

X

O

P

O t

CM

X o

co

X p

o

CM

X o

jo

Tm

X

O

CM

X o

Tm

X

O

p

CM

X

O jo

CM

X

O

CM

X p

Tm

X

O i

p

CM

-r

O

Ím i I Cm o X p

To

X o

X p

ČM

X o

X o a

x⁵p

O J? J^

ČM o p p jo

Tm

X o

co

CM

X o

ČM

X p

To

X p

Ím

X

O

/ ο

r“

CC cn cc cc

u>

cc co

CC

Tabulka

CM £C rf >Ó >M

CM

co	to	X 2	CM X o «	to	CM X p	to	X 2	to	o
CM X	CM X	CM X	o n	CM —r	CM χ	o	CM X	CM X	CM X
p	o	o	X	O	aU O	( X	O	o	p
2	2	2	o	2	<3	p	2	2	2
ČM	ČM	ČM	ČM	ČM		ČM	CM	Čm	«
~T~	X	X	X	X	X	X	*r	X	X
O	o	o	o	o	o	o	6	O	O
			CM		CM	CM		CM
			X		X	X		X
			p		p	P		p
CM	CM	CM	ČM	CM	ČM	ČM	CM	Čm	CM
X	T*	X	X	X	X	X	X	X	χ
o	6	o	o	O	o	O	o	O	O
X	X	X	X	X	X	X	X	X	X

CM

X p

ó i

X o

CM

X

O

CO

-c

o.

S

0-333 J. CD CO CO >.

CL — — O

3 ΛC0 CO «

«5

Γ— «r co σ» co

LL

O

c.

Cl to — 2 3

CL

O cm 2 9:

CM

X

O

CM

X o

ÍM

X

O to to

CM

X o

ÍM

X o

CM

X

O

ÍM

X o

CM

X p

ÍM CM CM

XXX o o o

CO

LL

O φφφ s 2 5

O O O

CM

XXI 2 0 0

O r-C m va

CM „ XXX 2 0 0

CL

S

o.

c

Φ

X ^χ2χχχχ_Ιχχ _ _ Φ

CM m

co >r tn to tn tn rtn m co cn tn m o

LO

		Κι	04 X		04 X
		X	Ο		ο
		Ο
		X ο 1	θ4 X ο		'ο X ο
	jo	X	I	•	χ
ο	Ο	<Ό	ο
CV I Ο	OJ X Ο	04 X ο	04 X ο	04 X Ο	04 X ο

*τ	04 X	04 I
co z	9 w	9 ω

04 X o	04 X o	o 1 X	04 X O	04 X O	o » X
ž	ó	o	ž	ó	o
čv	H	04	04	4	04
X	X	X	X	X	X
o	o	o	o	o	o

04	04	04
X	X		I
O	o		O
04	04	04	01	Ol	04
X	X	X	X	X	X
o	o	o	O	o	o
X	X	X	X	τ	X

□ 5 u⁵

S ο

X ζ

χ X X I X X φ

X X 2 X X χ ν£>

<Ν m to to

Γ—<

ΙΛ

V0 \0

V0

V0 • ·

- 54 CO

1 co	n	1 co	co	co	CO	o v	čo	co	co	co
'cm	CM	CM	CM	CM	CM	Tm	Tíi	Tm	CM	Tm
I	X	X	X	X	X	X	X	X	X	X
O	O	O	o	o	o	o	o	o	O	n
'τ'	''JT'	''“f*

čsl CM

O)	V)	X z	X o	to	X o	co	X z	(0	o	co
CM I	CM X	CM X	o	CM X	CM τ	υ	CM X	CM X	O	CM ·»·
o	o	o	H X	o	«L· o	H X	o	O	• X	o
ž	ž	ž	o	ž	ó	o	ž	Ž	o	ό
CM	ČM	ČM	CM	ČM	«	ČM	ČM	ČM	ČM
X	X	X	X	X	X	I	X	I	X	X
a	o	o	O	o	o	o	o	o	o	o

oc

Tabulka 8 n —N to

OC >o >L

CL i i

CD

X	X	X	X	X
ň		CM	CM
o		U.	(X	co
	-	I	X	LL
CL	UJ	O	o	a

U

CL

LL

X	X	X	X	X	X	X	X	X	X	X
CM	CM	CM	CM	CM	CM	CM	CM	CM	CM	CM
X	X	X	X	X	I	X	X	I	X	X
z	z	z	z	z	z	z	z	z	z	z
co		co	CO			co	co	CO	CO
X		X	X			I	X	X	I
O		o	o			o	o	o	o
z	to	z	z	to	co	z	z	z	z	to

178 NCH₃ NH₂ Η H Cl iProp H CH2-CH₂ CH₂-N-CH₂ -CH₂- -(CH₂)₃179 NCH₃ NH₂ H iBut Η H OMe CH₂ CH-C-CH₂ S -(CH₂)₃180 S NH₂ H nProp CN tBul H CH₂-CH₂ CH₂-CH-C -CH^ -(CH₂)₃·

181 NCH₃ NH₂ H CF₃ CN iProp H CH₂ CH₂-N-CH₂ S -(CH₂)₃182 NCH₃ NH₂ H Ph C-CH tBul H CH₂ CH-C-CH₂ -CH₂- -(CH₂)₃-

205 N(iProp) NHMe H tBut Η Ph Η CH₂ CH₂-CH«C -CH₂- -CH₂-C(«=CH₂) CH₂·

206 S ΝΗΜθ H íBut H 1-Pyrrolyl H CH₂-CH₂ CH«CCH₂ S -CH₂-CH=CHCH₂207 N(iProp) NHMe H iProp H 2-Naphl H CH₂ CH₂-N-CH₂ NH -CH₂.CH(CH₃)-CH₂208 N(iProp) NHMe H Et H tBut H CH₂-CH₂ CH₂ N CH₂ S -CHo-C(CH_q)xCH CH

cw

čw

ód

o

ČJ

o

čw

cw

X o

čw

(M

X

“r

-r

X

I

O ;r

o To X

o cw X

o “T

ó

o u co

o «X.

o u <O

o To -r

O To ~r

i o fl

o To X

o Tw X

o

O

o

O

o

X

O

o

X

o

X

í

II

b

o

X

o

X

o

X

o

ó

o

ó

čw

ČJ

čw

ČJ

Čw

čw

CM

cw

X

o

O

o

CW

X

O ž

ČJ

I o

CW

X o

ó

X o

cw

X o

čw

X o

cw

CD

O

CL (Ti o

rw

co	cw X	cw
X O	to	o
cw X o	_CW	O u	o N	cw X
ΰ	X	X	O Ó
2	ó	o	o
ČJ	•	čw	čw	u
X	X	X	X	X
O	o	o	o	O
cw	cw
X	Ύ
O	o
čw	ČJ	cw	cw	cw
X		X	X	X
O	<3	o	o	O
X	X	X	X	X

čw

X 2	X 2	co	X o	X 2	(Λ
£\J	cw	cw	cw		cw
	T	-τ-	X	O	X
o	O	Ο	o	X	O
ó	2	2	2	o	2
•	čw	ČJ	čw	ČJ	ČJ
X		X	X	I	X
o	O	O	O	o	O
cw		cw	cw
X		X	X
o		O	O
čw	cw	ČJ	čw	CW	cw
X	T	X	X	X	X
o	6	o	O	O	O
Φ					Φ
5					5
O	X	-X	X	X	O

CO

2

X O O LL o

to

I «X ú?

O

JZ

CL

CD

Φ

X	X	X	X	X	X	X	X	X	X	2 O	X
							Φ	Φ
			Φ	Φ	Φ	<D	2	2
X	X	X	5	2	2	2	X	-r	X	X	X
O	o	O	O	O	O	O	2		O	O	O
	—v			__.		___
§	g		g	g		Cl e	g		g	g	g
CL 13- 2	CL 2	CO	0. 2	o. 2	CO	o. Z	q. Z	CO	o. Z	CL 2	CL 2
o	r-<		co		in	vo	Γ	co	9\	o	r-C
rM	•H	«3	r-M	c*J	r-<	•^4	r-4		r-J	CW	CM
CM	ÍM	cw	cw	CW	CM	CM	CM	Cí	rw	cw	CM

222 S OH H nProp F tBut H CH₂-CH₂ CH-C-CH₂ -CH₂- -CH₂-C(-CH₂)-CH₂223 S OMe H Ph CN tBut Me CH₂ CH₂-CH-C *CH₂- -CH₂-C(-CH₂)-CH₂224 N(iProp) OMe OMe tBut F Η H CH₂ CH-C-CH₂ S -CH₂-CH(CH₃)-CH₂225 NflProp) OMe H IProp Η H OMe CH₂ CH₂-CH-C S -CH₂-C(CH₃)-CH-CH₂CM

CD

N «

>

X

- 57 jm o

*· · * • « · • · · · » · « · 1 • · <

·· ··

X o

'τ'

JO

CM hi

I o

Ť5

I

O

i?5j?ijš?ií5 Jsi?

ΡΨί'ί'ίί'ϊ'ί'?!

I z

Tabulka 9 n—n o>

CZ co c

CM

CZ >0

CM

ÍM

• CM X

*·

•c

X

T

X

O 1

ω

co

9

co

9

to

Z

o

9

to

9

co

to

6J Ύ 9

64 o ž ÍM

_CJ 9

o 1 X

CM X 9

x⁴ o

Jsi O

O X

CM ·*»“ 3 1

CM X 9

CM ~s- 9

<M X O

9 X

CM •Ύ· O

z _hj

z ÍM

O ÍM

z jsi

ž ÍM

9 04

I

z CM δ

ó N

o ím

ž ÍM δ

o

5

δ

T 0

O

5

X υ

-r o

δ

5

δ

X O

CM w· o _£J

CM X

CM T

í¹

CM X

Csl X

CM

<N

O (M

CM

J4

<3 ÍM

CM

í¹

o ÍM

CM

Ϊ, X

9 CM

CM

X

Q

X

•L.

I

X

o

O

o

O

o

υ

TA £ B « X

o.

CM x⁵ χ⁴ 5 ? 5 3 lf χ-οο2&22οι £ -Γ

2 — cm 2 £· f

CM

CM CM

«Μ N CM 2 CM CM CM š í š i § i i £ £ p o o o z z z to to r~ co os

CM CM CM

Q ro

CM to to tO

V) cm co Μ· m <o co co co m m ro

CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM

CM

CO co

CM os co

CM

241 NfiProp) NH₂ lOul Ph H CH₂-CH₂ CH=C-CII₂ S OH₂ C^CI-y CH₂

2 N(Prop) NH₂ iBul 2-Napbt 11 CH₂ CI^CH-C NH -(Ο*2>324 3 N(iProp) NH₂ (But 1-PyrroW H CH₂ C^-N-CI-^ O -CH^CHCCH^OH^

X?

O

CM

-r

O

Tj

T· δ

o i

ím

T o

i

CM $

žř*

O í¹ δ

** á

Ď_

V3.

Z (Λ

CM

Ni

CM

I o

co co τ m xr

CM CM b

£ o

co

CM f

O

CM

U.

i δ

«

CJ

ČM X 9 X o 1 X o <? Jm o I	9	ČM X 9 X o 3 £ CO	1 δ 1 V)	1 jn Tj TC S jm 9	9 Tj X o ť co	ČM 9 *»»» X 9 .CM 9 co
t v· CM 5	δ 3 δ CM δ « co	« «*~s x¹ o v Ni •r
_CM	CM Τ-			-fč	CM	CM	CM •w·	CM
						τ	0L	r
9	Ο	o	Q	o	δ	JL. O	o	δ i \
2	ž	ž	A	ž	±	řS	z
<M		ÍM	ηΐ	ČM	ÍM	A»* a	ČM	2
R δ	o	δ	δ	X o	δ	X o	δ	X o
		-F		4N			_CM
		σ		δ			δ
CM	CM	ÍM	CM	0j	CM	CM	Jm	CM
X	X	X	X		X	X	X	±
o	o	O	o	δ	o	O	9	O
						Φ	© 2	£
X	X	•R	X	LL	δ	2	O	o
	*£.

	P 1»
	>>	g		g	*<·		CO
i	u. Τ-	£	3 cg	š	i	á	LL? 9	X

						-c
&	Ο					§·
cZ	X ϋ	Τ'	i	3 2	X X	z CM	3 2	3 £
		£					£
9	φ	CM X			9	Φ	CM Τ-	©
2	a	Q	X	X	2	2	Ο
O	o	Z	o	o	O	O	z	z

fHflfHe %%^Č££%£«| Z 2 žf Z 2 Z Z 2Γ »X> C~

Ί}· TJ·

ΓΜ CM co σ\ xr τ CM CM

O «-Ι m i/τ CM CM

CM m m ΰ-, CM rsj m m m -m CM CM

(M

I p

Tm

CM

X

O

Tm c\i o

		X	X				X
jn	Jp	o	o *r		o II	o	o 1
o	6	Jn	o ČM		p
_£M	CM	ČM	ČM	CM		ČM
O	JL. O	X o	X o	o	X o	O	X o

<

Tm

X

O jn

Tm

I

O

Tabulka 10 o

>ó >M

CM

CM CM

to	to	-u Z	p	CO	p	CO	_L Z	CO	O
CM X	CM X	_CM	O	CM -r	CM -r	O	CM X	cT I	O
O	o	O	8 *r	p	O		o	O	ΐ I
ž	2	2	p	2	ó	o	2	ž	p
ČM	ČM	ČM	ČM	ČM	u	ČM	ČM	ČM	ČM
X	T	X	•r	X	X	~T	X	-r	X
o	O	o	o	o	o	O	O	O	o
				CM	CM		CM	CM
				X	X		X	X
				p	p		p	p
CM	CM	CM	CM	CM	ČM	CM	ČM	CM	CM
X			X	X	X	-r	X	X	X
O	Ó	O	o	o	o	O	o	o	o
									©
									2
X	X	X	X	X	X	X	X	X	O
					o.	Q.
s			3	5	o w	O	3
ω	—·	o	ω	CO	0.	cx	CD	•r	T

	z		2					z
X	o	X	O	X	X	X	X	o	X
					o.
				n	o			·»·
3	3	3		u.	w zs		3	3	3
m	m	ω	X	O	LL c	X	co	2	2
		©		©		Φ			»
CM		5	CM	2	CM	2	CM	CM	2
X	X	X	X	X	X	X	X	X	X
2	o	2	2	2	2	2	2	z	z

cn		S 2	o	co	i		co	I
X		o.	X	X	CL		X	Q_	X
O			O	O	O		O		o
Z	<Λ	Z	2	2	2	co	2	2	z
VO	Τ	co	cr,	o	<—<	CM	<n		vn
m	ιΛ	ΙΛ	ΙΛ	vo	VO	VO	vo	VO	vo
CM	CM	CM	CM	CM	CM	CM	(M	CM	CM

266 NCH₃ OH H CN Ιβυ H CH₂ CH-C-CH₂ S -CH^CHíC^Í-CH^

267 NEt NH₂ CF₃ H iBut H CH₂-CH₂ CH₂-N-CH₂ -CH₂- -CH₂-CH(CH₃)-CH₂268 S NH₂ nProp H iProp H CH₂ CH₂-N-CH₂ S -CH₂C(-CH₂)CH₂269 NCH₃ NH₂ nProp CN tBut H CH₂ CH₂-N-CH₂ S -(CH₂)₄270 NCH₃ OH CF₃ CN iProp H CH₂-CH₂ CH-C-CH₂ S -(CH₂)₃- 60 -

271 N(iProp) ΝΗΜθ Ph C«CH |Β_υι h CH₂ CH₂-NCH₂ NH -CH₂-C(«CH₂)-CH₂ ^{272 S nh}2 tBut CN lOut H CH₂-CH₂ CH₂-CH.C .CH₂· -CH₂-CH(CH₃)-CH₂jo cm

X

O »

CM

X

O co

CM

I

CM

X p

X o

i

X o

<M

X o

ÍM

X p

CM

I o

II p

CM

ÍM

X o

o p

ÍM

X o

ý

CM

X o

JO

CM

X

O

CO	CM X p	to	X 2	to	1 CM X p	to	to
CM X o	CM X O ó	o H -r	CM X o 2 ÍM	CM X o	CM X o	CM X o	CM X O
2 CM	p	ó	ó	2	2
H	CM	II	II	ÍM	ÍM
X	X	X	X	X	X	X	X
O	o	o	o	o	O	o	o
		CM		CM			CM
		X		X			X
		p		O			p
CM	CM	ÍM	CM	Ím	CM	CM	ÍM
X	X	X	X	X	X	«1.	X
o	o	o	O	O	O	o	o

Φ					Φ
2			Φ	Φ	2
O	X	X	2	2	O	X	X

Cl O cl c	3 9	3 9	X	3 9	3 9	X	δ u CL
					X
					o
				2		2
X	X	X	u.	O	o	O	X

s	JZ CL	vT o	i	2 CL C	& w OL C	3 m »·»	X
Φ		φ
2	CM	2	CM	CM		Φ	Φ
X	X	X	X	X	X	2	2
2	2	2	2	2	O	O	O
	Cl
co	O h_		co		cO	&	co
X	CL		X		X	V» Q_	X
O	O		o		o		O
2	2	co	2	co	2	2	2
CO	m·	«Λ	LO	r-	co	o>	O
Γ'·	r*	Γ'		r-	r-	r-	00
CM	CM	CM	CM	CM	CM	CM	CM

» 9 c · • ·

• · · 9

CD

				CM
*r				X
o				o
“r				TS
o			ó	ó
1 O	jo	* JO	X O
Č\í	CM X	CM I	CM τ·	<M •r
Ó	o	o	o	o

o

Tm o

	JX>	o	JO	co	JJ
CM	CM	CM	CM	CM	CM
	X	X	T	X
o	o	O	o	o	o
—·	·—*

Tabulka 11

Čm

I

CM CM

o	co	z	co	o	co	o	(Λ	CO
o JI	CM	CM X	CM -r	CM X	_CM	CM X	O	CM X
H ΗΓ	o	o	6	O	O	o	V X	O
O	ó	z	ž	ž	ó	ž	o	ž
ČM	u	ČM	ČM	ČM		Čm	ČM	čm
X	X	X	~r	X		X	X	X
o	O	o	6	o	o	o	o	O
	CM	CM			CM			CM
	X	X						X
	o	o			o			o
CM	ČM	ČM	CM	CM	ČM	CM	CM	ČM
Τ-	X	X	X	I	X	X	X	X
Ο	o	o	o	o	o	O	O	O

X	X	Φ 2 O	X	X	X	X	X	X
a	a.					CM	CL
o	o	o	co u	3	3	LL X	O w	3
D.	0.	CD ——	O	CD	O	O	(X	ω

_ z	z	z
O X X X O X	O X	o

Φ 2	X	X	z o	X	X	X	« 2	LL
	Φ			Φ
CM	2	CM	CM	2		CM	CM	CM
X	X	X	X	X	Τ’	X	X	X
z	Z	z	z	Z	O	z	Z	z
? w CL c>		co X	CL o CX				CO X	? <X
	o				UJ	o
Z	co	z	Z	CO	(Λ	Z	z	Z

>0	eH	CM	CO	v	m	CO	r~	00	<Λ	o	r—J
>n	CO	OO	CO	00	oo	CO	co	co	09	cn	cn
	CM	CM	CM	CM	CM	CM	CM	CM	CM	CM	CM

292 S NH₂ ΟΜβ Μθ tBut H CH₂ CH₂-N-CH₂ S -(CH^o*

293. NCH₃ NHMe H CN tBut F CH₂-CH₂ CH₂-N-CH₂ NH -CH₂-CH(CH₃)-CH₂·

294 NCH₃ NH₂ H C-CH tBut H CH₂-CH₂ CH-C-CH₂ -CH₂- -CH₂-C(CH₃)-CH-CH₂295 N(iProp) NH₂ H Cl CF₃ Me CH₂ CH₂-N-CH₂ S -(CH₂)_S• · • · » <

» « • ·

- 62 296 NEl NHMe H CN tBul Me CH₂-CH₂ CH₂-CH-C íCH₂- -CH₂-C(«CH₂)-CH₂297 S OH H C-CH iProp Me CH₂ CH₂-CH=C S •(CH₂)₀4?

Ί\ι

I o

t/>

<N

I o

ž

Kí oj

-r <5 o

I

O z

oo σ>

0Ί

Tm Tm

-r *r

O o -r '-r

	5	X7 Tm X	Tm	X	TŠi X	CM X	•	xr CM X	< v χ	1 75 χ
o Ύ”	o	O T	O	O	o	o	o	O	O	O

rs o

_cm <3 (M kí

CM

Τ’ o o cm

X o

CM

X

O

CM

X υ

cm •w· o

CM

-τ*

O

CM

X

O x* o

CM

X o

CM

X

CM

O £

O

CM

CM CM

X X o υ

CM

X o

CM

X

CM

X o

Tabulka 13 a

e

o

T* cc

CM tr

ΧΧΧΧΧΧΧχχ

TO _ Z 3 CM 2 xxxxxxxi ₌ G_u5_{ii =}

CM

S I I f O š if i I χ x i i i

X X X X X XOXXXXXX

CD H

JC

CL

XXX

&

X	X	X	X	X	X	X
CA	o	γΉ	M	. «η.		vn
r—4	CM	<N	CM	CM	(N	CM
CA	«η	CA	m	r->	fA	m

Φ Z ® xxxxxaoa

•o	r*	co	σ>	o	c-C	<N	m
CM	CM	CM	CM	m	m	CA	m
m	m	m	Cl	Cl	m	CA	n

• · · « • · · « • · · ··«

	ÚU	jy		úr		in		ío
_OJ	75	OJ	75	75	CN	3		75 δ
ΰ	O	O	X υ	O	*r- 0	o	5
			1		'Τ'	I
_0j	_0J	OJ X	_0J	_O4	9	_0J	OJ X	s? I
O	O	9	O	O	<	O	9
Z OJ	ž OJ	z Ój	Ó a	ž ÓJ	9 OJ	Ž ój	z ój X	Tj
—	*·“	«V·	**	T	*r	X	X
O	o	o	o	o	o	υ	<3	o

OJ

CM

I

O oj

X

O

CJ

T o

X

O i

σ

Ój

X

O _0J

Ój

OJ ój O

2 $ JN -i r>

O a

σ

Ój

X

O *í £

T q

ój «*“ o

O or

OJ

X oj oj «Γ»

2 ? £ o o 5 ár δ σ τ' £ > 9 9 9

OJ

X

O «“s

OJ o

N

-τΟ

OJ

X

O

JN O X M o x 6 9 <N

Tσ x o 9 Q -r

Ϊ, í i 4M o o o Ó o

_£9

ÍN

_0J

OJ

_oj

CN

O jSj 6

JN o

cn o

OJ X o

$ OJ X O

esí T σ

9 OJ •w· o

OJ X o

CN T 0

X o ÓJ 5

OJ OJ δ δ

5 _ÓJ O

-t. O ÓJ T 5

OJ X O

*r 9 Š7

, I > o

X X X X X X e>

O

ΧΧΖΧΧΧχχχ

J? 3 o 3 o s 2 e, o

J? = 5 i o 2 S jc

c.

z 5 oj 2 z

u. o u.

X X X X X X

- P5 § co --§ ,04

LL ě š í í » Η H s 5 & &

o = 9 o.

* ! ? & 3

S Ol á

Q.

f

Ý.

C

o.

o

U. co H srmvo co co o m rj m ^onmmmmxrxj-T-T. m m m mm m m m m m m \© r•'S· 'T «J· XT m m m m co συ O r-J ’β· ίγ m m m m m m

352 H tBul H H iProp Η Η H CHj CH_rNOH₂ -CH^f-CH^^CH?

353 H CN Η Η H CN I8ut H CH₂ CH_zN-CH₂ -CH^CH-CHCl^·

354 H COOEI Η Η H F t8ut H CH₂-CH₂ CH₂-CH«C -CH^CHgJ-CH CH₂-

• ·

- 68 cc

CJ >

><

»·· · · • · ·

I · · ·

Tabulka 14 čj

X* o

JN JN N CJ — -μ X ·ν X

9 9 G φ z z o z

OJ CJ CJ II CJ

X X X - X o o o o o

CJ -Τ-	CJ -Τ-	X			CJ X
Ο	Ο	o	9	o	o t
ž	Z	ó	2	<s	z
ČJ	ČJ	čj	éu	1	CJ
~r	X	X	-r	X	X
6	o	O	ΰ	O	o

cj

cn c

>o >M

CM

CJ

I o

CJ

X o

čj

I

O cj

X

O

Čj cj

X o

CJ

I o

CJ

X

CJ

X

O cj *5,

<Ň A o x

O

X c

álžl|3f£glá

IIXXXXXXXXI £ £ ihí h j ώ ^H £ *š ο. Ή. 1 5 o σ\ O rj u> r~ cci ci o oj ci r- ro m •«c vr r~ r~ Cl Cl

Ό C~ c~ Γη C| o\ r~ Γη ci

380 H OPh Η tOuf iProp H CH₂ CH^N-CH? -CH₂-C(-CH₂)-CH₂381 Me Of H Ph tBut Cl CH₂ CH₂C-CH -CH^CHgJ-CH-CH^

382 CN I H 2-Naphl iBut Me C^^Z CH-C-CH₂ -{CH₂)₄.

383 Me Ph H tBut CF₃ Me CW₂ CH₂-N CH₂ -CH^-CH^-CH^ co

NJ >

X kj

X i ?·£ 'τ' V

CJ N

X ·Tabulka 15

JN ·£Ί 9 -P σ δ

Λ χ 9

CJ X

Κι τ

δ δ

υ χ δ i λι ? kj N o δ o S.

CJ

I £

x <?

δ x¹

T co Yj Ť>) ·· Μ» p, o v hř9

2^2 CU N Kl X X

CJ

I o

x^ <?

X X

CJ x

z ej CJ X I

Ni kj

5

CJ kj X O cj

CJ CJ 6 9 9

P -P 4? k) CJ CJ CJ CJ δ 5 δ δ

CJ

X o

kj cj δ 5 kí

X

O

X o

JL cj ?5

9 r £ ±

kl

X I o o

X X ? X* ú a

CJ CJ X X 9 o z ž cj CJ δ

δ δ δ* δ

CJ

X α

9>

c

(ρ ^{c l2I::c}2:xoxxx;cxxo co χ θ co o ιχ ρ, CO >0 >L

Ch z z z οχχχχδχοι slsiofills_I‘£|

ΧΧΧχχχχχ_ΧΙχ-_Ι-_3:χ

É S

XXX

5. £

Ď. ř

a5 m S 2 “ » co Λ O co η n co ro co co <n co * m cp fs.

λ <Λ <λ <λ σ» <λ **»<*> co CO <ο <ο

• · co

Jn “r σ

$

J\l

O

X o

K •e

O

Ϊo »

o oj

J\l σ

«

OJ 'oj _čj o

o

o či

OJ

X

OJ

X υ

ž

Oj OJ I X či čj

X X o o z

ČI

X o

oj

X oj ,> x 9 9 χ z o

ČJ čj

5 5

OJ

Tabulka 16

co (X to cc >0 >M

CM

N N X X X X o o <3 oj

X o

OJ OJ x x o o _0J

O

r>

X o

o

ČI

X

ČI X O 'Á A o

A £ 9

OJ •o	OJ I	CJ X	OJ X	o
O	o	9	o	1 X
Λ	ž	z	ž	Q
9	ČI	ČI	Čj	» OJ
	I	X	X	X
o	o	o	o	O

OJ fj x x o o či ój X I o o

OJ

X O

Či OJ

S 5 δ to

O

OJ

Q i £ Š Ž i. o x á z

O U.

β to o □ 5 3 O O O xxxxxxxxxxx < f

O. Q i

- * - Ž 8· _ O ^XXXXXXXXXX o\ o o r-t ** Τ oj ο v i/ι j> ® oi t ·—! *“*t r—4 r-J »-J »—4 r~4

V 'O tř xr tJ·

420 H OPh Η H CN t8ut H CH₂-CH₂ CH^N-CH₂

421- Me Bf Η Mo H IProp H CH₂ CH^-CWg (CH^422 CN i H OMe H IProp H CHg-O^ CH₂-N-CH₂ -01^01(0 <3)CH₂4 23 Me Ph H OMe CN tBul H CH₂ CH-C-CH₂ -<CH₂)₄• · • ·

Ol X	Ol X	o
o t	9	1 X
2	2	o
Ol X O	-r O ~	Kj δ

οι

X* δ

οι

X

Ν Tj IV

XXX Ο Ο Ο □

Α/ οι ΟΙ

SOIOO5

« 2 O	X	v 2	X	O	• 2
X	X	« 2	U.	© 2	δ
ε 1 ? fe a	£	I	f á	ř h
u.	O 2	X	X	X	X
xr	in	vo		co	o\
OJ	OJ	OJ	OJ	Ol	Ol
xr	XT	•'ř		'«í·	·>»

• · • · • · ··« • · · · ·

- 73 CM

X

CO

Tabulka 17

JN ř\i (5

SI

Tů Λ X JP <? ó v z

ČM c x <M O

M

JP A X co

CM CM CM

XXX 9 9 9 x9

1111 5 5 5 5*

CM

δ	£ X	« V	$ 04 X	« P	X O	9 X*	J? CM X	1 751 X
»	9	o (	5	o v	§	9	o v	O Y
Í\J -r / \		o u	CM X	CM X		ΛΙ “T	CM X	CM X

CM

I o

0x99 ó 9 z 2 * CM <M <M

5 5 5

CM	CM	CM
	X	X
o ési	O CM	9 CM CM CM
X	X	XXX
o	O	o o o

_<\j

P o

O O o O

Vl ? 2

CM N <M Λί

5 5 5 í⁴ £

CM

X

(O

G.

s o

rar

CM

CC >0 >M

CU ‘H A iP ^^tílxoxxx lf 5 | O 2 É:

jz

o.

s ·5 ” °

XXXIXXOOOXXOXXO

XXXXXXXXXX3--J.-J·

XXXI

Uf

O r-C co ro 'M' xr

CM

CO

CO co

T ro m

co to Γ* CO C7\ o

CO co CO CO Xř

V xř XJ- XJ·

CM CO

- 74 445 F pfiProp)-Ph H OMe CF₃ lOul H CH₂-CH₂ CH«C-CH₂

CM

CM CM δ δ ’ 3 CD

O CJ LJ 0

4>

u.

$

μ» r'φ «<r «Τ M·

• «

-75Příklady farmaceutických přípravků

A) Tablety

Na tabletovacím stroji byly obvyklým způsobem tablety o následujícím:

lisovány

0 mg 120 mg 13.5 mg 4 5 mg 2.25 mg

5.75 mg látky z Příkladu 1 kukuřičného škrobu želatiny laktózy

Aerosil® (chemicky čistý oxid křemičitý s submikroskopicky jemným rozdělením) bramborový škrob (jako 6% pasta)

B) Potahované tablety mg látky z Příkladu 4 mg vnitřní kompozice mg cukrové potahovací kompozice

Vnitřní kompozice sestávala 9 dílů kukuřičného škrobu, 3 dílů laktózy a 1 dílu kopolymeru vinylpyrrolidon/vinylacetát 50:40. Cukrová potahovací kompozice sestávala z 5 dílů sacharózy, 2 dílů kukuřičného škrobu, 2 dílů uhličitanu vápenatého a 1 dílu talku. Potahované tablety, připravené tímto způsobem, byly následně opatřeny enterickým povlakem.

-76Biologické zkoumání - studie vazby receptorů

1) Test vazby D₃

Pro studie vazby byly použity klonované CCL 1,3 myší fibroblasty, které exprimují lidský D₃ receptor a které byly získány z Res. Biochemicals Internát., One Strathmore Rd. , Natick, MA 01750-2418 USA.

Příprava buněk

Buňky exprimující D₃ byly pěstovány v RPMI-1540 s 10% fetálního telecího séra (GIBCO No. 041-32400 N) ; 100 U/ml penicilín a 0,2% streptomycinu (GIBCO BRL, Gaithersburg, MD, USA). Po uplynutí 48 hodin byly tyto buňky promývány PBS a inkubovány s 0,05% PBS obsahujícího trypsin po dobu 5 minut. Po neutralizaci prostředí byly buňky odebrány centrifugací při 300 g. Pro lýzi buněk byla peletka rychle promyta lýzovým pufrem (5 mM Tris-HCl, pH 7,4 s 10% glycerolu) a potom inkubována při koncentraci 10⁷ buněk/ml lýzového pufru při teplotě 4°C po dobu 30 minut. Buňky byly centrifugovány při 200 g po dobu 10 min a peletka byla uchovávána v tekutém dusíku.

Vazebné testy

Pro provedení vazebných testů D₃ byly membrány suspendovány v inkubačním pufru (50 mM Tris-HCl, pH 7,4 s 120 mM NaCl, 5 mM KC1, 2 mM CaCl₂, 2 mM MgCl₂, ΙΟρΜ chinolinolu, 0,1% kyseliny askorbové a 0,1% BSA) při koncentraci zhruba 10⁶

buněk/250 μΐ testovací směsi a inkubovány s 0,1 nM ¹²⁵Isulpiridu v přítomnosti a v nepřítomnosti testované látky při teplotě 30°C. Nespecifická vazba byla určována pomocí 10‘⁶ M spiperonu.

Po uplynutí 60 minut filtrace přes GF/B filtr se skleněnými vlákny (Whatman, Anglie) v sběrači buněk Skatron (Skatron, Lier, Norsko) oddělila volný a vázaný radioligand a filtráty byly promývány ledově studeným pufrem Tris-HCl, pH 7,4. Radioaktivita shromážděná na filtrech byla kvantifikována použitím tekutinového cintilačního počítače Packard 2200 CA.

Hodnoty Ki byly určeny nelineární regresní analýzou použitím programu LIGAND.

2) Vazebné testy D₂

Buněčné kultury

Buňky HEK-293 se stabilně exprimovanými lidskými dopaminovými receptory D2A byly kultivovány v RPMI 1640 s Glutamax I™ a 25 mM HEPES s 10% fetálního telecího sérového albuminu. Všechna média obsahovala 100 jednotek penicilinu na 1 ml a 100 μρ/ml streptomycinu. Buňky byly udržovány při teplotě 37°C ve vlhké atmosféře s 5% C0₂.

Buňky byly připraveny pro vazebné studie trypsinizací (0,05% roztok trypsinu)při pokojové teplotě po dobu 3-5 minut. Buňky byly potom centrifugovány při 250 g po dobu 10 minut a ošetřeny lýzovým pufrem (5 mM Tris-HCl, 10% glycerolu, pH 7,4) při teplotě 4°C po dobu 30 minut. Po centrifugaci při

-78• *9 ·· ·· · 9 9 9 9 9 • 9 9 9 9 99

9 9 9 ·99 9 9 • 9 9 9 9 9 • 99 99 99 99

250 g po dobu 10 minut byla residua uchovávána při teplotě -20°C až do použití.

Receptorové vazebné testy

1) Dopaminový D₂ receptor low affinity statě s ¹²⁵Ispiperonem (81 TBq/mmol, Du Pont de Nemours, Dreieich)

Směsi (1 ml) sestávaly z 1 x 10⁵ buněk v inkubačním pufru (50 mM Tris, 120 mM NaCl, 5 mM KCI, 2 mM MgCl₂ a 2 mM CaCl₂, pH 7,4 s HCl) a 0,1 nM ¹²⁵I-spiperonu (celková vazba) nebo s přidáním 1 μΜ haloperidolu (nespecifická vazba) nebo s testovanou látkou.

Po inkubaci při teplotě 25°C po dobu 60 minut byly směsi filtrovány přes GF/B filtry se skleněnými vlákny (Whatman, Anglie) ve skatronovém sběrači buněk (Zinsser, Frankfurt), a filtráty byly promývány ledovým pufrem 50 mM Tris-HCl, pH 7,4. Radioaktivita shromážděná na filtrech byla kvantifikována použitím kapalinového scintilačního počítače Packard 2200 CA.

Hodnocení probíhalo stejně jako v bodě a).

Hodnoty Ki byly určovány nelineární regresní analýzou s použitím ligandového programu nebo konverzí hodnot IC₅₀pomocí vzorce Chenga a Prusoffa.

V těchto testech sloučeniny podle předloženého vynálezu vykázaly velmi dobrou afinitu k D₃ receptorům a vysokou selektivitu pro D₃ receptor.

• ·· ·· ·· ·· · · · · · · • · · · · ·· • · · · ··· · · • · · · · · ··· ·4 ·· 4·

- 79 Následující sloučeniny byly získány obdobným způsobem λ

N-Ar2

Z

Ari—A—N

O

·· · ·

• · · ·

• ·

I « • ·

• · · ·

I

Fenyl

Tepl.tání [°C] 1	184 -188 (Oxalát)	185 - 187 (Oxalát)		P* CM rH
CM a	v 10		Cl 73
	1 co X* o X 1	L O 1	1 04 0=0 1 x¹ o J, 1	1 Ol 0=0 1 x¹ O J, 1
a	^εΗ0 N—N	OH	OH r^N sA	x” z—o 2 CM X

>0 >M CM	OJ 00 M*	ro 00 «a·	M· 00	in 00

• ·

- 100 • · » ·

Tepl. tání [⁰ C]	LO ΟΊ 1 m σι	CM σ»	o cn	r~ cn
	«ο n
	X X	X X	X X	co
	o o	o o	o o	1 1
	o o	o o	o o	°\X^Í\

CN	3/ W	3/ W	v \J	1

	Y 1	Y Ί	Y 1	^<555S_X'^X^
		Z.J
	1 CM			L
	X	I	I	X
		1 co	1 co	- ?
	x 1	'Tm	'Tm	x 1
	0=0	X	X	0=0
	1	O	O	1
	CM	Vm·*'		CM
	X	I	I	X
	o I	ω	ω	o I
	1 w 1	1	¹	CO 1
			_co
	_/	/	\ x	/
		x—z	z—o	x—Z
a	X / \ °A_/^Z	K 5		X // \

			CM
			X
>0
	*3·	m	LO	c~
•	co	co	co	co
	in	in	in	m

• ·

·· ·· ··

• ·

- 103 -

Tepl. tání [°C]
	c			O V	O		\	/	O
		'2		—‘^z /C	^2			ζ
CM
a		Y Y		γ y	Y			Y
		I¹ 2 7		H 2^ 7	II 2 7			II 2: .
		1 co		1 co	1 co			1 co
					'Tm ZE
		ί;		X			X
		o		o	O			o
		T		T	7*			I
		ω 1		1 w 1	1 T			T
			/	zA x	-N	CO ΞΕ			/
r-<		z—<		Z—O	X-	-o		X-	—z
a	o-	-7	X		²-7		X o-	-7	X
		\_	/	\	\			\	/
				HO	x CM X
>ó		vo		r~	00			Ch
		'J·		M¹	T			•M¹
	m		in	m			in
Oj

• ·

- 105

- 106 -

- 107 -

- 108 -

• · ·

- 109 -

» « • 9

9·· · * • 9 9» • · · • 99 9 9 • · • · « · · • ·· • 9 · · 9 • 9 9 t

9 ·· • 9 9 • 9 9 99

• ·

- 111 -

• ·

• · • ·

- 113 -

• ·

- 114 -

u o vH c	CO 7? 'rt n	ΓΊ d)	133 lorid)	ΓΊ
'rt	¹ rt	r-\|	1 Λ	o
+j			0	i—H
	m §	kJ	o 0	o
•	r- i;		cn m
r—\|	izt		rM >1
X
<D
H
	\ z	\ z ⁿ	\ / co
	\/	\/ U-		\ / \ /
				v v
CM M	ιΓ V	ΛΑ/	\A/	rT
	Ύ	T	II ^Z T	² T
		1 CM
	I	X	1
	1 co	- ?	1 co	L
	Tm	x 1	Tm	CM
	X	O—O	X	X
	O	1 CM	O	o
	I	X	I	I
	ω I	o I	ω	CO
	1	1 ω	1	¹
		u	N	a
	\ x Z—O „	ι /^ω	1 ω	1 Φ
	x		z	/
	o
	V z°	\	\	\
	o	ó	O	ó
>0
	o	r-1	CM	m
	σ>	cn	Ch	Ch
>M	m	in	lf)	in

- 115 ·· ··

• ·

- 117 -

• ·

- 118 -

• · ·

- 119 -

Teplota tání [°C]	95 - 98 (Fumarát)	<M Τ' ' 3 co § to jP	240 (Hydrochlorid )	190 (Hydrochlorid )
				\ ✓ co
	\/ \ /	\/ 'J-	\/ U-	\ / U-
			o	o
CM H		y^zv	Π
		^Z 1	T	II
	1 CM	1 CM		1 CM
	X	X	I	X
	CM ?		I co	CM O
	x 1	x 1	CM	x 1
	0=0	0=0	X	0=0
C	1 CM	1 CM	_o	1 CM
	X	X	I	X
	o \|	o \|	co	o I
	1	1 co	¹	co
	/	/		— ^-s=\ co
			\ X	X
	1	1 2—X cn Z^/ HZ	z-o	1 2-0 2^/
H
	\ O	\ o	\	\
		0	>	>
			o	o
			co	co
			X	X
>ó
	o	I—1	CM	m
•	rd	rH	i—1
	tO	to	to	to
CU

• ·

• · ·

- 123 -

• ·

- 124 -

• ·

•· ·· ·· • · · · · ·

- 128 -

• ·

9·

- 130 -

• · · · · · • · · 9 9 9 • 9 9 ·· · · ·

9 9 9 9

99 ·9

ο
		Ό	τ>	τί
		m ·η	ιη ·η	•Η
\Η		οο	σι μ	Μ
C		9	ιΗ 0	0
'(ΰ		Η	γΗ	rd
4J		1 Λ Ο	1 X! υ	3 ο
Π5			5» 0	0
-Ρ		οο Η	σι μ	íM
ο		Η Ό	ι-ί ŤJ	τ)
		>1		>1
&		κ	κ	Κ
φ
Η
	\			\ / <Ό
	\	/	\/ h.	\ / Li-
		\ Ο
Ci Η		V ν	ϊ Ύ	νΆ
		II	τ	II Η Α
			1 04	1 οι
		\|	X	X
		CO	- ?	04 9
		Ύί	χ 1	χ 1
		X	0=0	0=0
		Ο	I	I
			<\Ι	οι
		\|	X	X
		ω	ο I	ο \|
		¹	1 ω 1	1 ω 1
		=ί==χ °° \ χ	Α ι	J -
	1	X—Ο	1 Η-Ο	χ
Η				χ—ο
Ar			\
		Ο	Ο	Α
>0
		'J*	ιη	ιη
•		ιη	ιη	ιη
>Μ		ΙΟ	ΙΟ	ΙΟ
CL

·· ·· ·· • · « · · · • · · · ·· • · · ···· · ·· • · • · • · · · • ft* • · • ·· • · · • ft ··

131

Sloučeniny uvedené výše, které nejsou charakterizovány teplotami tání, mají následující NMR spektra (dg-DMSO) :

Př. č

476

477

1,8-2,1 (m,4H); 2,6-2,7 (m,4H); 2,8 (t,2H); 3,2 (t,2H); 3,5-3,7 (b,2H); 3,7-3,9 (b,2H); 4,5 (d,2H); 5,1 (t,IH); 5,2 (s,lH); 6,1 (d,IH); 6,2 (m,2H); 7,3 (m,5H); 7,7 (m,2H); 7,8 (d,lH)

1,8-1,9 (m,4H); 2,5-2,6 (m,4H); 2,7 (t,2H); 3,0 (t,2H); 3,3 (s,3H); 3,5-3,8 (b,4H); 4,2 (s,2H); 4,5 (d,2H); 5,1 (t,lH); 5,2 (s,lH); 6,2 (m,2H); 7,3-7,4 (m,5H); 7,7 (m,2H)

481 Oxalát 2,1 (b,4H); 3,2-3,4 (m,8H); 3,6 (s,3H); 3,7 (b,2H); 6,6-6,8 (m,3H); 7,2 (t,IH); 7,6 (m,3H);

7.7 (m,2H)

484 Oxalát 2,0 (b,2H); 2,8-3,0 (b,4H); 3,4-3,5 (m,4H); 3,63.7 (b,2H); 3,9 (s,2H); 5,3 (d,2H); 6,1 (d,IH); 6,5-6,8 (m,3H); 7,21 (t,lH); 7,9 (d,IH);

491 Oxalát

492

2,0-2,3 (b,4H); 3,0-3,4 (b,8H); 3,6 (s,3H); 3,9 (b,2H); 4,1 (b,2H); 7,1-7,3 (b,IH); 7,5 (m,3H); 7,6 (m,2H); 8,6 (s,IH);

1,7-1,9 (m,4H); 2,6 (b,2H); 2,8 (b,2H); 3,1 (t,2H); 3,6-3,9 (b,4H); 6,1 (d,IH) ; 7,0 (d, IH) ;

7,8 (d,lH); 8,5 (s,lH);

493 Oxalát 1,9-2,1 (b,4H); 2,7 (s,3H); 2,8 (t,2H); 3,0-3,3 (b,6H); 3,3 (s,3H); 3,4 (t,2H); 3,7 (b,2H); 6,3 (b,lH); 6,4-6,5 (m,3H); 7,0 (m,IH);

495 Fumarát 1,6-1,8 (b,4H); 2,6 (m,2H); 2,7 (t,2H); 3,2 • 4 • ·

4

- 132 -

4 4 4 4 4 • 4 · · {s,3H); 3,3-3,5 (m,4H); 5,9 (s,2H); 6,2-6,5 (m,3H) ; 7,0 (m,IH);

497	Fumarát	1,6	-1,8 (m,2H); 1,8-2,0 (b,	2H); 2,5-2,7 (b,4H);
		2,8	-2,9 (m,4H); 3,2 (s,3H);	3,7-3,9 (m,4H) ; 5, 9
		(b,	2H); 6,5 (s,2H); 7,4 (d,	IH) ;
498	Fumarát	1,3	(s,9H); 1,8-2,1 (b,4H);	2,7-3,0 (b,6H); 3,3
		(s,	3H); 3,5-3,8 (b, 6H) ; 6,1	(b,2H); 6,6 (s,2H);
		6,7	(s,IH);
499	Hydro-	1,3	(s,9H); 1,9 (b2H); 2,2	(s,2H); 2,5 (b,2H);
	chlorid	2,7	(b,2H); 3,1 (s,2H); 3,4	(s,3H); 3,7 (s,2H);
		3,8	(s,3H); 3,9 (s,3H); 5,0	(d,2H); 6,5 (s,lH);
		6,9	(d,IH); 7,5 (d,IH); 7,7	(S,1H);11,3 (b,lH);
500	Fumarát	1,3	(s,9H); 1,7-1,9 (b,4H);	2,5-2,7 (b,4H); 2,8
		2,9	(b,2H); 3,1 (t,2H); 3,6	-3,7 (b,2H); 3,8-4,0

(b,2H); 6,1 (d,IH); 6,6 (s,2H); 6,9 (d,IH); 7,8 (d,lH)

501 1,3 (s,9H); 1,8-2,0 (m,4H); 2,6 (m,4H); 2,8 (b,2H); 3,1 (t,2H); 3,4 (s,3H); 3,5 (b,2H); 3,94,1 (b,2H); 4,4 (b,2H); 6,5 (S,1H)

502 Fumarát

1,3 {s,9H); (b,2H); 3,1 (m,4H); 5,1 (s,2H); 6,9

1,8-1,9 (s,2H); (s,IH); (d,IH);

(b,2H); 2,5-2,6 (b,2H); 3, 6-3,7 (b,2H) ; 3,7-4,0

5,2 (s,lH); 6,1 (d,IH);

7,8 (d,lH)

2,7

6, 6 • · • ·

- 133 503 Fumarát 1,3 (s,9H); 1,8-1,9 (b,2H); 2,5-2,6 (b,2H); 2,7

2,8 (b,2H); 3,2 (s,2H); 3,6 (s,3H); 3,6-3,7

	(b,2H); 3,7 5,1 (S,1H); 7,7 (m,2H)	(s,2H); 3,8-4,0 (b,2H); 5,0	(s,IH); (m,3H);
6,6 (s,2H); 6,9	(d,IH);	7,6
504	Fumarát 1,3 (s,9H);	1,8-1,9 (b,2H);	2,5 (b,	2H) ;	2,6-2,7
	(b,2H); 3,1	(s,2H); 3,3 (s,	3H); 3,4	(s,	2H); 3,5
	3,7 (b,2H);	3,8-4,0 (b,2H);	4,9 (d,	2H) ;	6, 0
	(s,2H); 6,6	(s,2H); 6,9 (d,	IH)
505	Fumarát 1,3 (s,9H);	1,7-1,9 (b,4H);	2,5-2,7	(b,	4H); 2,8
	(t,2H); 3,1	(t,2H); 3,4-4,0	(b,4H);	6,1	(d,IH) ;
	6,5 (d,lH);	6,6 (s, 2H) ; 7,8	(d,IH);	8,2	(d,IH)
506	1,4 (s,9H);	1,8 (m,2H); 2,1	-2,2 (b,	2H) ;	2,6
	(m, 4H) ; 2,7	(t,2H); 3,0 (t,	2H); 3,4	(s,	3H); 3,5
	4,0 (b,4H);	4,6 (b,2H); 6,2	(d,IH);	8,2	(d, IH)
507	0,9 (t,3H);	1,3 (s,9H); 1,4	(m,2H);	1,7	(m,2H);
	2,1 (b,2H);	2,6 (t,2H); 2,7	(t,2H);	2,8	(t,2H);
	3,3 (s,2H);	3,6-3,7 (b,2H);	3,8 (s,	2H) ;	3,9-4,0
	(b,2H); 5,1	(s,lH); 5,2 (s,	IH); 6,1	(s,	IH); 6,2
	(d,lH); 7,8	(d,IH)
508	0,9 (t,3H);	1,3 (s,9H); 1,4	(m,2H);	1,7	(m,2H);
	1,9 (m,2H);	2,6 (m,4H); 2,7	(t,2H);	3, 1	(d, 3H) ;
	3,2 (s,2H);	3,3 (s, 3H) ; 3,6	(m, IH) ;	3,7	(s,2H);

3,6-3,8 (b,4H); 5,0 (d,2H); 6,0 (s,lH) • · • · • ·

- 134 -

509 Dihydro- 0,9 (t,3H); 1,3 (m,2H); 1,4 (s,9H); 1,7 (m,2H); chlorid 2,4-2,5 (b,2H); 2,9 (t,2H); 3,2-3,4 (b,4H); 3,5 (s,3H); 3,7-3,8 (b,2H); 3,9 (s,2H); 3,9-4,2 (b,2H); 4,1 (s,2H); 5,4 (s,2H); 6,9 (s,lH);8,5 (s,2H); 11,7 (b,IH); 14,0 (b,IH)

510 1,3 (s,9H); 2,0-2,1 (b,2H); 2,7 (t,2H); 2,8 (t,2H); 3,3 (s,2H); 3,5-3,8 (b,2H); 3,8 (s,2H);

3,8-4,1 (b,2H); 5,1 (s,lH); 5,2 (s,lH); 6,2 (m,2H); 7,8 (d,IH); 8,2 (d,lH)

511 1,3 (s,18H); 1,6-1,9 (b,4H); 2,4 (b,2H); 2,7 (b,2H); 2,8 (t,2H); 3,2 (s,3H); 3,7 (m,4H); 5,8 (s,IH);

512	1,3 (s,18H); 1,7-1, (b,2H); 3,0 (t,2H); 7,8 (d,lH);	8 (m,4H); 2,5 (b,2H); 2,7 3,7-3,8 (m,4H); 6,0 (d,IH);
513	1,6-2,1 (m,17H); 2, (b,6H); 3,4 (s,3H); 6,0 (b,2H); 6,8 (s,	7 (s,2H); 3,1 (s,2H); 3,3-3, 3,8-3,9 (b,2H); 4,8 (b,2H); IH) ;
514	1,6-2,0 (m,17H); 2, (s,2H); 3,5-3,9 (b, 6,8 (d,lH); 7,8 (d,	5 (s,2H); 2,6 (s,2H); 3,0 6H); 5,0 (d,2H); 6,0 (d,IH); IH) ;
515	1,7-2,0 (m,19H); 2, (t,2H); 3,5-3,8 (b, 7,8 (d,lH);	5 (b,2H); 2,7 (s,2H); 3,0 4H); 6,0 (d,lH); 6,8 (d,IH);

9

135 517

518

519 chlorid

1,4 (s,	9H); 2,4	-2,5	(b,2H); 3,3-3,6 (b,4H)	; 3,
(s,3H);	3,7-3,8	(b,	2H); 3,8-3,9 (b,2H); 3,	9-4,
(b,4H);	5,4 (s,	2H) ;	7,1 (d,lH); 8,3 (d,IH)	; 8,
(s,2H);	11,7 (b	, IH)	; 14,5 (b,lH)
1,3 (s,	9H) ; 1,8	-2,0	(b,2H); 2,6 (t,2H); 2,	7
(t,2H);	3,0 (d,	3H) ;	3,2 (s,2H); 3,3 (s,3H)	; 3,
(s,2H);	3,6-3,9	(b,	5H); 5,0 (d,2H); 6,2 (s	, IH)
6,3 (m,	2H); 7,8	(m,	2H)
1,4 (s,	9H); 1,9	(m,	2H); 2,6 (t,2H); 2,7 (t	,2H)
3,0 (d,	3H); 3,2	(s,	2H); 3,3 (s,3H); 3,7 (s	,2H)
3,6-3,9	(b, 5H) ;	5,0	(d,2H); 6,1 (S,1H); 6,	3 '

(m,2H); 7,6 (m,2H)

527 Hydro- 1,2-1,5 (b,10H); 1,5-1,8 (b,4H); 3,1 (m,4H); 3,5 chlorid (m,4H); 3,8-4,0 (b,4H); 6,8 (t,lH); 6,9 (b, 3H) ;

7,1 (t,lH); 10,5 (b,lH);

526 Oxalát 1,3 (s,9H); 1,9-2,1 (b,2H); 2,7-3,0 (b,4H); 3,4 (b,2H); 3,6 (s,3H); 3,6-3,8 (b,2H); 3,8 (s,2H);

3,9-4,1 (b,2H); 5,2 (d,2H); 6,2 (m,2H); 6,4 (s,lH); 7,6 (m,3H); 7,7 (m,4H)

528 Oxalát 0,9 (t,3H); 1,3 (s,9H); 1,4 (m,2H); 1,6 (m,2H);

1,9-2,2 (b,4H); 2,5 (m,2H); 3,0-3,2 (b,4H); 3,2·

3,4 (b,4H); 3,5-3,7 (b,2H); 3,9-4,1 (b,2H); 6,1 (d,lH); 6,4 (S,1H); 7,8 (d,IH) ·· ·· ·· • · · · · • · · · · ·

- 136 529

Dihydrochlorid

0,9 (t,3H); 1,3 (m,2H); 2,2 (b,3H); 3,0 (t,2H); 3,5-4,2 (b,7H); 4,5-4,7 (s,2H); 11,7 (b,IH); 14

1,4 (s,9H);

3,2 (b,5H); (b,lH); 7,0 2 (b,lH)

1,7 (m,2H);

3,5 (s,3H); (d,IH); 8,6

530

Oxalát

1.3 (s,9H)

2.4 (b,2H) (s,lH); 5, <s,lH); 7, ; 1,9-2,1 ; 2,6-4,1 3 (S,1H); 7 (m,2H);

(b,2H); 2,7-3,0 (b,4H); 2,3(b,4H); 3,9 (s,2H); 5,2 6,1 (d,lH); 6,2 (m,2H); 6,4

7,8 (d,lH)

531

1,3 (s,9H);

3,2 (s,2H); (b,4H); 4,3 (m,2H); 7,8

1,9 (m, 2H) ;

3,3 (s,3H);

(s,2H); 5,0 (m,2H)

2.6 (t,2H);

3.7 (s,2H); (d,2H); 6,2

2,7 (t,2H);

3,6-3,9 (S,1H); 6,3

533

1,3 (s,9H); 2,1 (m,2H); 2,7 (m,2H); 2,9 (m,2H);

3,3 (s,2H) (b,2H); 5, (d,lH); 6, ; 3,6-3,8 1 (s,lH); 3 (m,2H);

(b,2H); 3,8

5,2 (s,lH);

7,5 (m, 2 H) ;

(s,2H); 3,9-4,1 6,1 (s,lH); 6,2 7,8 (d,lH)

532

1,3 (s,9H);

3,2 (s,2H); (b,4H); 4,3 (m,2H); 7,6

1,9 (m,2H);

3,3 (s,3H); (s,2H); 5,0 (m,2H)

2.6 (t,2H);

3.7 (s,2H);

(s,2H); 6,1

2,7 (t,2H);

3,6-3,6 (S,1H); 6,3

539

Hydrochlorid

2,2-2,3 (b,2H); 3,0-3,2

4,2 (s,2H); 5,5 (d,2H); (m,3H); 7,0 (t,lH); 7,4 (b,IH);

(b,2H) ; 3,5-4,0 (b,8H) ,

6,2 (d,lH); 6,9-7,0 (m,IH); 7,9 (d,IH); 10,9

Hydrochlorid

2,4 (b,2H); 3,2 (b,4H);

3,7 (b,4H); 4,0 (s,2H);

3,4 (s,3 H) ; 3,5 (m,2 H) ;

5,3 (d,2H); 6,8-7,1 (m,4H); 7,2-7,4 (m,3H);

540 ·· ··

I · · ¹

- 137 ·· · · · • · · ·· ··

542

1,3 (s,9H); 1,9 (m,2H); 1,9-2,1 (b,2H);

2,6 (m,4H); 2,8 (b,2H); 3,2 (t,2H); 3,5-3,7

3,9-4,2 (b,2H); 6,2 (d,lH); 6,5 (s,lH);

(b,2H); 6, 8 (d,IH)

543

544

1,3 (s,9H); 1,9 (m,2H); 1,9-2,0 (b,4H); 2,8 (b,2H); 3,1 (t,2H); 3,6 (b,2H); 3,9-4,1 (b,2H); 6,5 (b,IH) (b,2H); 2,6-2,7 3,2 (s,3H); 3,5 (S,1H); 10,8

1,3 (s,9H); 1,8-2,0 (b,4H); 2,6 (m,4H); 2,7-2,8 (b,2H); 3,0 (m,5H); 3,3 (s,3H); 3,5-3,6 (b,2H);

3,9-4,1 (b,3H); 6,5 (s,lH)

545 Hydro- 1,3 (s,9H); 2,1-2,2 (b,3H); 2,5-2,6 (b,IH); 3,1 chlorid 3,3 (b,6H); 3,4 (s,3H); 3,4-3,8 (b,4H); 4,0-4,1 (b,lH); 4,6-4,7 (b,IH); 7,0 (s,lH); 8,6 (s,2H);

11,3 (b,lH)

546	1,3 (s,9H);	1,9 (m,2H);	2,1 (m,2H);	2,7	(m,4H);
	2,9 (m,2H);	3,2 (t,2H);	3,8-3,9 (b,	2H) ;	3,9-4,0
	(b,2H); 6,2	(d,2H); 6,3	(m,2H); 7,8	(m,	3H)
547	1,3 (s,9H);	1,9 (m,4H);	2,6 (m,4H);	2,8	(t,2H);
	3,1 (t,2H);	3,2 (s,3H);	3,6-4,0 (b,	4H) ;	6,2
	(s,lH); 6,3	(m,2H); 7,8	(m,2H); 9,2	(s,	IH)
548	1,3 (s,9H);	1,9 (m,4H);	2,6 (t,4H);	2,8	(t,2H);
	3,1 (t,2H);	3,3 (s,3H);	3,5-3,9 (b,	4H) ;	4,1
	(s,2H); 6,2	(s,lH); 6,3	(m,2H); 7,8	(m,	2H)

• ·

- 138 549

550

551

552

1,4	(s,9H);	1,9 (m,	2H) ;	2,0	-2,1 (b,2H);	2,7
(m,	4H); 2,9	(m,2H);	3,2	(t	,2H); 3,6-3,	8 (b,2H)
3,8	-4,1 (b,2H); 6,1	(s,	IH) ;	6,2 (d,IH);	6,3
(m,	2H); 7,6	(m,2H),	7,8	(d,	IH)
1,4	(s,9H);	1,9 (m,	4H) ;	2,6	(m,4H); 2,8	(b,2H);
3,1	(t,2H);	3,2 (s,	3H) ;	3, 6	-4,0 (b,4H);	6,1
(s,	IH); 6,3	(m,2H);	7,5	(m,	2H); 10,0 (b	, IH)
1,4	(s, 9H) ;	1,9 (m,	4H) ;	2,6	(m,4H); 2,8	(b,2H)/
3, 1	(t,2H);	3,4 (s,	3H) ;	3,5	-4,0 (b,4H);	4,3
(s,	2H); 6,1	(s,IH) ;	6, 3	(m,	2H); 7,5 (m,	2H)
1,3	(s,9H) ;	2,1 (m,	2H) ;	2,8	(m,2H); 2,9	(m,2H)/
3,3	(s,2H);	3,8 (s,	2H) ;	3, 9	(t,2H); 4,1	(b,2H);
5,1	(s, IH) ;	5,2 (s,	IH) ;	6,2	(d,lH); 6,5	(d,IH);
7,8	(d,IH) ;	8,2 (d,	IH)
1,3	(s,9H);	2,2-2,3	(b,	IH) ;	2,5-2,7 (b,	IH); 3,1

553 Hydro-

	chlorid (s,3H); 3,0-3,2 (m,6H); 4,4-4,5	(b,2H); (b,IH); (b,IH)	3,5-3,7 (b,3H);	3,8-4, 1 (d,IH);
5,4 ; 11,	(d,2H); 6,8 9 (s,lH)
8,3	(d, IH) ; 11,2
554	1,3	(s,9H); 1,9	(m,2H);	2,6	(t,2H); 2,7	(t,2H);
	3,2	(s,2H); 3,4	(s,3H) ;	3,7	(s,2H); 3,8	(m, 4 H) ;
	4,4	(s,2H); 5,0	(s,2H);	6, 5	(d,IH); 8,2	(d,IH)
555	1,3	(s,18H); 2,1	(m,2H)	; 2,8	(t,2H); 3,0	(t,2H)
	3, 3	(s,2H); 3,8	(s,2H);	3,9	(t,2H); 4,1	(t,2H);
	5, 1	(s,lH); 5,2	(s,IH) ;	6,2	(d,lH); 6,5	(s,IH);
	7,8	(d,IH)

- 139 -

556	1,3	(s,18H)	; 1,9 (m,2H); 2,6	(t,2H)
	3,2	(s,2H);	3,4 (s,3H); 3,6	(s,2H);
	4,2	(s,2H);	5,0 (s,2H); 6,5	(s,IH)

2,7 (t,2H); 3,9 (m,4H);

557	Hydro- chlorid	1.3 (d,6H); 2,2 (b,IH); 3.4 (s,3H); 3,5-3,7 (b, (s,2H); 5,4 (s,2H); 6,8 (b,2H); 11,6 (b,lH);	2,6 (b,lH); 3,0 (b,4H);
4H); 3,8 (t,IH);	(s,2H); 4,1
6,9 (S,1H);	8,5
559	Hydro-	1,2 (d,6H); 2,1 (b,4H);	3,0-3,2	(b,8H); 3,5	-4,2
	chlorid	(b,4H); 6,1 (d,lH); 6,8 (d,lH); 11,3 (b,lH);	(t,IH);	6,9 (b,lH);	7,8

561	1,3 2,8 4,0	(s,18H); 1, (t,2H); 3,0 (t,2H); 6,1	9 (m,2H); 2,0 (m,2H); 2,7 (t,2H)
(t,2H); (d,IH) ;	3,2 (t,2H); 6,5 (S,1H);	3,9 7,8	(t,2H); (d, IH)
562		1,3	(s,18H); 1,	9 (m,4H);	2,6 (m, 4 H) ;	2,	8 (t,2H)
		3,0	(t,2H); 3,4	(s,3H);	3,8 (t,2H);	3, 9	(t,2H);
		4,3	(s,2H); 6,5	(s, IH)
564	Oxalát	1,3	(s,9H); 2,0	(b,2H) ;	2,2 (b,2H);	3, 1	-3,4
		(b,	8H); 3,3 (b,	2H); 3,8	(s,3H); 4,0	(b,	2 H) ; 6,1
		(d,	2H); 6,9 (s,	IH); 7,0	(d,lH); 7,8	(d,	IH); 8,1
		(d,	IH) ;
563	Oxalát	1,3	(s,9H); 1,9	(b,2H) ;	2,2 (b,2H);	2,9	(t,2H);
		3,1	(t,2H); 3,3	(b,4H);	3,4 (s,3H);	3,7	(b,2H);
		3,8	(s,3H); 4,0	(b,2H);	5,3 (b,2H);	6, 8	(s , 1H) ;
		6,9	(d,lH); 8,0	(d,IH) ;

566

1,4 (s,9H); 3,2 (s,2H); (b,4H); 3,8 (S,1H); 7,0

140 1,9 (b,2H);

3,3 (s,3H); (s,3H); 4,8 (d, IH) ; 8,0 • ·

2.5 (b,2H);

3.6 (s,2H); (b,2H); 5,0 (d,IH) ;

2,8 (b,2H);

3,6-3,8 (s,2H); 6,5

567	Oxalát	2,0	(b,2H);	2,8	(b,2H);	3,0	(b,2H); 3,3	(s,3H);
		3,4	(s,2H);	3, 6	(b,4H);	3, 8	(b,2H); 5,1	(s,2H);
		5,5	(b,2H);	7,0	(m,2H);	7,7	(t,IH);

568	Oxalát	2,0 (b,2H);	2,2 (b,2H); 3,0 (t,2H);	3,1 (m,2H);
		3,2 (b,4H);	3, 4 (s,3H) ; 3,6 (m,2H) ;	3,9 (b,2H);
		6,7 (b,2H);	7,0 (t,2H); 7,7 (t,IH);
569	Oxalát	2,0-2,2 (b,	4H); 3,0-3,4 (m,8H); 3,5	(m,2H); 3,9
		(b,2H); 6,1	(d,IH); 6,5 (b,2H); 7,0	(t,2H); 7,7
		(t,lH); 7,8	(d,lH);
570	Hydro-	1,3 (s,9H);	2,0-2,2 (b,3H); 2,3-2,4	(b,lH); 3,2
	chlorid	(m, 6H); 3,	4-4,0 (b,5H); 4,3-4,5 (b	,IH); 6,2
		(d,lH); 6,8	(d,lH); 7,9 (d,IH); 8,3	(d,IH); 10,
		(b,IH)
571	Hydro-	1,3 (s,9H);	2,0-2,2 (b,3H); 2,3-2,4	(b,lH); 3,1
	chlorid	(s,3H); 3,0	-3,2 (m,6H); 3,4-4,0 (b,	5H); 4,3-4,5
		(b,lH); 6,8	(d,lH); 8,3 (d,IH); 10,	9 (b,lH);
		11,9 (s,lH)

1,3 (s,9H);	1,9-2,0	(m,4H); 2,6 (m,4H); 2,8
(t,2H); 3,0	(t,2H);	3,4 (s,3H); 3,8 (t,2H); 3,9
(b,2H); 4,6	(b,2H);	6,5 (d,lH); 8,2 (d,IH)

572

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY 1. Sloučenina obecného vzorce I Ar^A-B-Ar² (I) ve kterém Ar¹ představuje nebo

nebo 5- nebo 6-členný heteroaromatický kruh, obsahující jeden, dva nebo tři heteroatomy, které jsou zvoleny nezávisle jeden na druhém ze souboru, zahrnujícího atomy kyslíku, dusíku a síry,

Ar¹ může mít jeden, dva, tři nebo čtyři substituenty, které jsou zvoleny nezávisle jeden na druhém ze souboru, zahrnujícího OR¹, alkyl, který je nesubstitovaný nebo jej substituuje skupina OH, OCi-Cg-alkyl nebo halogen, nebo C2C6-alkenyl, C2-C6-alkinyl, cykloalkyl, halogen, CN, CO^¹, NO2, NR¹R², SR¹, CF₃, CHF₂, fenyl který je nesubst ituovaný nebo jej substituuje Ci-C₆-alkyl, OCi-C₆-alkyl, acyl, fenyl, amino, nitro, kyano nebo halogen, nebo fenoxy který je nesubstituovaný nebo jej substituuje Ci-C₆-alkyl, OCi-C₆alkyl nebo halogen, nebo Ci-C₆-alkanoyl nebo benzoyl;

• ·

- 142

R¹ je atom vodíku, alkyl který je nesubstituovaný nebo jej substituuje skupina OH, OCi-C₆-alkyl, fenyl nebo halogen;

R² má význam, který byl určen pro R¹ nebo je to COR¹ nebo CO2R¹;

A je v případě když Ar¹ je C6H5CONH C3-Ci5-alkylenová skupina nebo pokud Ar¹ je 5- nebo 6-členný heteroaromatický kruh, je to C4-Ci₅-alkylenová skupina nebo C₃-Ci5-alkylenová skupina která zahrnuje alespoň jednu skupinu Z která je zvolena ze souboru, zahrnujícího 0, S, NR¹, dvojnou nebo trojnou vazbu, kde R¹ je jak bylo definováno výše,

B je 7- nebo 8-členný nasycený kruh s jedním nebo dvěma dusíkovými heteroatomy, přičemž dusíkové heteroatomy se nacházejí v poloze 1,4 nebo 1,5 a kruh je vázán v poloze 1 k radikálu A a v poloze 4 nebo 5 k radikálu Ar² a dále je navíc možné, aby kruh měl dvojnou vazbu v poloze 3 nebo 4;

Ar² je fenyl, pyridyl, pyrimidinyl nebo triazinyl, přitom je možné, aby Ar² mělo 1, 2, 3 nebo 4 substituenty, které jsou zvoleny nezávisle jeden na druhém ze souboru, zahrnujícího OR¹, alkyl, C2-C6-alkenyl, C2-C6-alkinyl, alkoxyalkyl, haloalkyl, halogen, CN, CO2R¹, N02, SO2R¹, NR¹R², SO2NR¹R², SR¹, 5- nebo 6-členný karbocyklický, aromatický nebo nearomatický kruh a 5- nebo 6-členný heterocyklický aromatický nebo nearomatický kruh s 1 až 3 heteroatomy, které jsou zvoleny ze souboru, zahrnujícího atom kyslíku, atom síry a atom dusíku, karbocyklický nebo heterocyklický kruh je přitom nesubstituovaný nebo jej substituuje Ci-C8-alkyl, fenyl, atom halogen, OCi-C₈-alkyl, skupina OH, skupina N0₂ nebo CF₃ a • ·

- 143 -

Ar² může také kondenzován ke karbocyklickému kruhu typu definovaného výše a

Ar² nemůže být pyrimidinylový radikál substituovaný 2 hydroxylovými skupinami, a jejich soli s fysiologicky přijatelnými kyselinami.
2. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I ve kterém Ar¹ je

R7 n—x ^r3Y_sY kde

R³ až R⁶ představují nezávisle na sobě atom vodíku nebo jeden z výše uvedených substituentů radikálu Ar¹,

R⁷ má význam uvedený v nároku 1 pro R² nebo je to cykloalkyl a X je atom dusíku nebo CH.

·· ·· • · · · • · ··

- 14 4
3. Sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I ve kterém Ar¹je a kde R³ až R⁵, R⁷ a X mají významy uvedené v nároku 2.
4. Sloučenina podle nároku 3 obecného vzorce I kde Ar¹je

145 a kde R³ až R⁵, R⁷ a X mají významy uvedené v nároku 2.
5. Sloučenina podle nároku 4 obecného vzorce I kde R³, R⁴ a R⁵ jsou nezávisle na sobě atom vodíku, skupina OR¹, alkyl, NR¹R², halogen, fenoxy, CN, fenyl, který je nesubstituovaný nebo jej substituuje Ci-C₆-alkyl, acyl nebo halogen, nebo COOR¹;

R¹ a R² jsou nezávisle na sobě atom vodíku, alkyl nebo benzyl;

R⁷ je atom vodíku, alkyl nebo cykloalkyl; a

X je atom dusíku nebo CH.
6. Sloučenina podle nároku 5, kde R³ až R⁶ jsou zvoleny nezávisle na sobě ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, Ci~ C6-alkyl, OR¹, NR¹R², fenyl, který je nesubstituovaný nebo jej substituuje Ci-C₆-alkyl, acyl nebo halogen, a halogen,

R¹ a R² mají výše uvedený význam,

R⁷ je atom vodíku nebo alkyl a

X je atom dusíku.

146
7. Sloučenina podle nároku 6, kde Ar¹ je pyrimidinyl který je nesubstituovaný nebo substituovaný skupinou OH, Oalkyl nebo Obenzyl.
8. Sloučenina podle nároku 6, kde Ar¹ je
9. Sloučenina podle nároku 6, kde Ar¹ je thiadiazol, který je nesubstituovaný nebo substituovaný skupinou Ní^R², kde R¹ a R² mají význam uvedený v nároku 5.
10. Sloučenina podle nároku 6, kde Ar¹ je kde R³ a R⁵ jsou nezávisle na sobě atom vodíku nebo halogenu, alkyl nebo fenyl.
11. Sloučenina podle kteréhokoli z předcházejících nároků obecného vzorce I, kde A je -Z-C₃-C₆-alkylen, • · ·«

- 147 • · ·· obzvláště -Z-CH₂CH₂CH₂-, -Z-CH₂CH₂CH₂CH₂-, -Z-CH₂CH=CHCH₂-, -Z-CH₂C(CH₃)=CHCH₂-, -Z-CH₂C(=CH₂)CH₂-, -Z-CH₂CH(CH₃)CH₂nebo lineární -Z-C7-Cio~alkylenový radikál, kde Z je vázán k Ar¹ a je to CH₂, 0 nebo S.
12. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků obecného vzorce I, kde B je předcházej ících
13. Sloučenina podle kteréhokoli z předcházejících nároků obecného vzorce I, kde Ar² je fenyl, pyridinyl nebo pyrimidinyl, které mohou mít jeden nebo dva substituenty, zvoleny nezávisle na sobě ze souboru, Ci-C₆-alkyl, C₂-C₆-alkinyl, halogen, CN, Oalkyl, N0₂, fenyl, pyrrolyl, imidazolyl, které jsou obsahuj ícího haloalkyl, pyrazolyl, thienyl, cyklopentyl a cyklohexyl.
14. Sloučenina podle nároku 13 obecného vzorce I, kde substituent nebo substituenty jsou zvoleny nezávisle na sobě

148 ·· · «· · ·· ·· • · » · • · ·· ··· · · • · · ·· ·· ze souboru, obsahujícího Ci-C₆-alkyl, N0₂ a haloalkyl, obzvláště CF₃, CHF₂ a CF₂C1.
15. Farmaceutická kompozice zahrnující alespoň jednu sloučeninu podle kteréhokoli z nároků 1 až 14 s nebo bez fyziologicky přijatelného vehikula a/nebo pomocných látek.
16. Použití alespoň jedné ze sloučenin podle kteréhokoli z nároků 1 až 14 pro přípravu farmaceutické kompozice pro léčení poruch, které související s antagonisty nebo agonisty receptoru dopaminu D₃.