[go: up one dir, main page]

CZ20033200A3 - Deriváty fenylmočoviny substituované karbamoylovými zbytky a léčiva s jejich obsahem - Google Patents

Deriváty fenylmočoviny substituované karbamoylovými zbytky a léčiva s jejich obsahem Download PDF

Info

Publication number
CZ20033200A3
CZ20033200A3 CZ20033200A CZ20033200A CZ20033200A3 CZ 20033200 A3 CZ20033200 A3 CZ 20033200A3 CZ 20033200 A CZ20033200 A CZ 20033200A CZ 20033200 A CZ20033200 A CZ 20033200A CZ 20033200 A3 CZ20033200 A3 CZ 20033200A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
alkyl
carbon atoms
moiety
group
phenyl
Prior art date
Application number
CZ20033200A
Other languages
English (en)
Inventor
Elisabeth Defossa
Thomas Klabunde
Hans-Joerg Burger
Andreas Herling
Roedern Erich Von
Stefan Peukert
Alfons Enhsen
Armin Bauer
Berd Neises
Karl Ulrich Wendt
Original Assignee
Aventis Pharma Deutschland Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE10125567A external-priority patent/DE10125567B4/de
Priority claimed from DE10207369A external-priority patent/DE10207369A1/de
Application filed by Aventis Pharma Deutschland Gmbh filed Critical Aventis Pharma Deutschland Gmbh
Publication of CZ20033200A3 publication Critical patent/CZ20033200A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/46—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. acylureas
    • C07C275/48—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C07C275/54—Y being a carbon atom of a six-membered aromatic ring, e.g. benzoylureas
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/39—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C323/40—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C07C323/42—Y being a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/14—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/205—Radicals derived from carbonic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/58—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D319/18—Ethylenedioxybenzenes, not substituted on the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/16—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring the ring being unsaturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)

Description

Deriváty fenylmočoviny substituované karbamoylovými zbytky obecného vzorce 1, jehož symboly mají specifický význam, jejich fyziologicky přijatelné soli a jejich fyziologicky funkční deriváty, a léčiva s jejich obsahem vhodná k léčení diabetů typu íl a ke snižování hladin krevního cukru.
R7CM
N
O
R6
R5 (I) »« · · · « «
Φ ♦
24>βΖ~.2ζ~ε> Ο
/.
• ·* • *
Β · · ·* · ·♦
181892/KB
Deriváty fenylmočoviny substituované karbamoylovými zbytky a léčiva a jejich obsahem
Oblast techniky
Vynález se týká derivátů fenylmočoviny substituovaných karbamoylovými zbytky, jakož i jejich fyziologicky přijatelných solí a fyziologicky funkčních derivátů.
Dosavadní stav techniky
V dosavadním stavu techniky již byly popsány deriváty acylfenylmočoviny, a to jako insekticidy (EP 0 136 745, EP 0 167 197, DE 29 26 480, J. Agric. Food Chem. 1999, 47, 3116 až 3424) .
Vynález si klade za úkol poskytnout k dispozici sloučeniny, které vykazují terapeuticky využitelné účinky ve smyslu snižování krevního cukru.
Podstata vynálezu
Vynález se tak týká sloučenin obecného vzorce I
(I) , ve kterém
A znamená fenylovou skupinu, naftylovou skupinu, přičemž fenylová nebo naftylová skupina může být až třikrát substituovaná atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, hydroxyskupinou, skupinou CF3, skupinou NO2, skupinou CN, • · · *
skupinou OCF3, O-alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, O-alkenylovou skupinou obsahující 2 až 6 uhlíkových atomů, O-alkynylovou skupinou obsahující 2 až 6 uhlíkových atomů, S-alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, Ξ-alkenylovou skupinou obsahující 2 až 6 uhlíkových atomů, S-alkynylovou skupinou obsahující 2 až 6 uhlíkových atomů, SO-alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, S02-alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, skupinou SO2-NH2, alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, alkenylovou skupinou obsahující 2 až 6 uhlíkových atomů, alkynylovou skupinou obsahující 2 až 6 - uhlíkových atomů, cykloalkylovou skupinou obsahující 3 až 7 uhlíkových atomů, cykloalkylalkylenovou skupinou obsahující 3 až 7 uhlíkových atomů v cykloalkylové části a 1 až 4 uhlíkové atomy v alkylenové části, skupinou alkylen-COOH obsahující 0 až 6 uhlíkových atomů v alkylenové části, alkylen-COO-alkylovou skupinou obsahující 0 až 6 uhlíkových atomů v alkylenové části a 1 až 7 uhlíkových atomů v alkylové části, alkylen-COO-alkenylovou skupinou obsahující 0 až 6 uhlíkových atomů v alkylenové části a 2 až 7 uhlíkových atomů v alkenylové části, skupinou CONH2, CONH-alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů v alkylové části, skupinou CON-(alkyl)2 obsahující vždy 1 až 6 uhlíkových atomů v každé z alkylových částí, CONH-cykloalkylovou skupinou obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů v cykloalkylové části, skupinou alkylen-NH2 obsahující 0 až 6 uhlíkových atomů v alkylenové části, alkylen-NH-alkylovou skupinou obsahující 0 až 6 uhlíkových atomů v alkylenové části a 2 až 6 uhlíkových atomů v alkylové části, skupinou alkylen-N(alkyl)2 obsahující 0 až 6 uhlíkových atomů v alkylenové části a 1 až 6 uhlíkových atomů v alkylové části, NH-CO-alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů v alkylové části, NH-CO-£enylovou skupinou, NH-SC>2-fenylovou skupinou, kde může být fenylový kruh až dvakrát substituovaný atomem fluoru, atomem chloru, ··*
skupinou CN, skupinou OH, alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, O-alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, skupinou CF3, skupinou OCF3, skupinou COOH, COO-alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů v alkylové části nebo skupinou CONH2;
Rl, R2. nezávisle jeden na druhém znamenají atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, O-alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, CO-alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů v alkylové části, COO-alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů v alkylové části;
R3, R4, R5, R6 nezávisle jeden na druhém znamenají atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, skupinu OH, skupinu CF3, skupinu N02, skupinu CN, skupinu OCF3, O-alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, O-alkenylovou skupinu obsahující 2 až 6 uhlíkových atomů,
O-alkynylovou skupinu obsahující 2 až 6 uhlíkových atomů,
S-alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, Ξ-alkenylovou skupinu obsahující 2 až 6 uhlíkových atomů,
S-alkynylovou skupinu obsahující 2 až 6 uhlíkových atomů,
SO-alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, S02-alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, skupinu SO2-NH2, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, alkenylovou skupinu obsahující 2 až 6 uhlíkových atomů, alkynylovou skupinu obsahující 2 až 6 uhlíkových atomů, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 7 uhlíkových atomů, cykloalkylalkylenovou skupinu obsahující 3 až 7 uhlíkových atomů v cykloalkylové části a 1 až 4 uhlíkové atomy v alkylenové části, skupinu COOH,. COO-alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů v alkylové části, skupinu CONH2, CO-NH-alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů v alkylové části, skupinu CO-N-(alkyl)2 obsahující vždy 1 až 6 uhlíkových atomů v každé z alkylových částí, CO-NH-cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 7 uhlíkových atomů v cykloalkylové části, skupinu NH2, NH-alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, skupinu N-(alkyl)2 obsahující vždy 1 až 6 uhlíkových atomů v každé z alkylových částí, NH-CO-alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů v alkylové části, NH-CO-fenylovou skupinu, NH-SO2-fenylovou skupinu, kde může být fenylový kruh až dvakrát substituovaný atomem fluoru, atomem chloru, skupinou CN, skupinou OH, alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, O-alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, skupinou CF3, skupinou OCF3, skupinou COOH, COO-alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů v alkylové části nebo skupinou CO-NH2;
R7 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, CO-alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů v alkylové části;
R8 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů, přičemž alkylová skupina může být až třikrát substituovaná skupinou OH, skupinou CF3, skupinou CN, skupinou COOH, COO-alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů v alkylové části, skupinou CO-NH2, skupinou NH2, NH-alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, skupinou N-(alkyl)2 obsahující vždy 1 až 6 uhlíkových atomů v každé z alkylových částí, NCO-alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů v alkylové části, NCOO-alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů v alkylové části, NCOO-alkenylovou skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů v alkenylové části, NCOO-alkynylovou skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů v alkynylové části nebo NCOO-alkylenarylovou skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v alkylenové části a 6 až 10 uhlíkových atomů v arylové části;
(CH2) m-arylovou skupinu, kde
m znamená O až 6 a arylovou skupinou může být fenylová skupina, O-fenylová skupina, CO-fenylová skupina, benzo[1,3]dioxolylová skupina, heterocykloalkylová skupina, pyridylové skupina, indolylová skupina, piperidinylová skupina, tetrahydronaftylová skupina, naftylová skupina, 2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxinylová skupina, benzo[1,2,5]thiadiazoiylová skupina, pyrrolidinylová skupina, morfolinylová skupina, přičemž může být arylová skupina jednou či vícekrát substituovaná skupinou R9;
R9 znamená atom fluoru, atom chloru, atom bromu, skupinu OH, skupinu NO2, skupinu CF3, skupinu OCF3, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, skupinu alkyl-OH obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, O-alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, Ξ-alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, alkylfenylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v alkylové části, skupinu COOH, COO-alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů v alkylové části;
jakož i jejich fyziologicky přijatelných solí.
Výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde
A znamená fenylovou skupinu, přičemž fenylová skupina může být až třikrát substituovaná atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu;
Rl, R2 znamenají atom vodíku;
R3, R4, R5, R6 nezávisle jeden na druhém znamenají atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, skupinu NO2, O-alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, ·· alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů;
R7 znamená atom vodíku, skupinu CH3;
R8 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů, přičemž alkylová skupina může být až třikrát substituovaná skupinou OH, skupinou CF3, skupinou CN, skupinou COOH, COO-alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů v alkylové části, skupinou CO-NH2, skupinou NH2, NH-alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, skupinou N-(alkyl)2 obsahující vždy 1 až 6 uhlíkových atomů v každé z alkylových částí, NCO-alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů v alkylové části, NCOO-alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů v alkylové části, NCOO-alkenylovou skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů v alkenylové části, NCOO-alkynylovou skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů v alkynylové části nebo NCOO-alkylenarylovou skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v alkylenové části a 6 až 10 uhlíkových atomů v arylové části;
(CH2)m-arylovou skupinu, kde m znamená 0 až 6 a arylovou skupinou může být fenylová skupina, O-fenylová skupina, CO-fenylová skupina, benzo[1,3]dioxolylová skupina, heterocykloalkylová skupina, pyridylová skupina, indolylová skupina, piperidinylová skupina, tetrahydronaftylová skupina, naftylová skupina, 2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxinylová skupina, benzo[1,2,5]thiadiazolylová skupina, pyrrolidinylová skupina, morfolinylová skupina, přičemž může být arylová skupina jednou či vícekrát substituovaná skupinou R9;
R9 znamená atom fluoru, atom chloru, atom bromu, skupinu OH,
skupinu N02, skupinu CF3, skupinu OCF3, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, skupinu alkyl-OH obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, 0-alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, S-alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, alkylfenylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v alkylové části, skupinu
COOH, COO-alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů v alkylové části;
jakož i jejich fyziologicky přijatelné soli.
Obzvláště výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde
A znamená fenylovou skupinu, přičemž fenylová skupina může být až třikrát substituovaná atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu;
Rl, R2 znamenají atom vodíku;
R3, R4, R5, R6 nezávisle jeden na druhém znamenají atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, skupinu N02, Ο-alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů;
R7 znamená atom vodíku, skupinu CH3;
R8 znamená alkylovou skupinu obsahující 1 aš 10 uhlíkových atomů, přičemž alkylová skupina může být až třikrát substituovaná skupinou OH, skupinou CF3, skupinou CN, skupinou COOH, COO-alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů v alkylové části, skupinou CO-NH2, skupinou NH2, NH-alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, skupinou N-(alkyl)2 obsahující vždy 1 až 6 uhlíkových atomů v každé z alkylových částí, NCO-alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů v alkylové části, NCOO-alkylovou skupinou obsahující 1 až *· uhlíkových atomů v alkylové části, NCOO-alkenylovou skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů v alkenylové části, NCOO-alkynylovou skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů v alkynylové části nebo NCOO-alkylenarylovou skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v alkylenové části a 6 až 10 uhlíkových atomů v arylové části;
(CH2)m-arylovou skupinu, kde m znamená 0 až 6 a arylovou skupinou může být fenylová skupina, O-fenylová skupina, CO-fenylová skupina, benzo[1,3]dioxolylová skupina, heterocykloalkylová skupina, pyridylová skupina, indolylová skupina, piperidinylová skupina, tetrahydronaftylová skupina, naftylová skupina, 2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxinylová skupina, benzo[1,2,5]thiadiazolylová skupina, pyrrolidinylová skupina, morfolinylová skupina, přičemž může být arylová skupina jednou či vícekrát substituovaná skupinou R9;
R9 znamená atom fluoru, atom chloru, atom bromu, skupinu OH, skupinu NO2, skupinu CF3, skupinu OCF3, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, skupinu alkyl-OH obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, O-alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, S-alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, alkylfenylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v alkylové části, skupinu
COOH, COO-alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů v alkylové části;
jakož i jejich fyziologicky přijatelné soli.
Vynález se dále týká použití sloučenin obecného vzorce I po
R7—N
R6 R5 (i) ve kterém
A znamená fenylovou skupinu, naftylovou skupinu, přičemž fenylová nebo naftylová skupina může být až třikrát substituovaná atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, hydroxyskupinou, skupinou CF3, skupinou N02, skupinou CN, skupinou OCF3, O-alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, O-alkenylovou skupinou obsahující 2 až 6 uhlíkových atomů, O-alkynylovou skupinou obsahující 2 až 6 uhlíkových atomů, S-alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, S-alkenylovou skupinou obsahující 2 až 6 uhlíkových atomů, S-alkynylovou skupinou obsahující 2 až 6 uhlíkových atomů, SO-alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, SO2-alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, skupinou SO2-NH2, alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, alkenylovou skupinou obsahující 2 až 6 uhlíkových atomů, alkynylovou skupinou obsahující 2 až 6 uhlíkových atomů, cykloalkylovou skupinou obsahující 3 až 7 uhlíkových atomů, cykloalkylalkylenovou skupinou obsahující 3 až 7 uhlíkových atomů v cykloalkylové části a 1 až 4 uhlíkové atomy v alkylenové části, skupinou alkylen-COOH obsahující 0 až 6 uhlíkových atomů v alkylenové části, alkylen-COO-alkylovou skupinou obsahující 0 až 6 uhlíkových atomů v alkylenové části a 1 až 7 uhlíkových atomů v alkylové části, alkylen-COO-alkenylovou skupinou obsahující 0 až 6 uhlíkových atomů v alkylenové části a 2 až 7 uhlíkových atomů v alkenylové části, skupinou CONH2, CONH-alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů v alkylové části, skupinou CON-(alkyl)2 obsahující vždy 1 až 6 uhlíkových atomů v každé z alkylových částí, CONH-cykloalkylovou skupinou obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů v cykloalkylové části, skupinou alkylen-NH2 obsahující 0 až 6 uhlíkových atomů v alkylenové části, alkylen-NH-alkylovou skupinou obsahující 0 až 6 uhlíkových atomů v alkylenové části a 1 až 6 uhlíkových atomů v alkylové části, skupinou alkylen-N(alkyl)2 obsahující 0 až 6 uhlíkových atomů v alkylenové části a 1 až 6 uhlíkových atomů v alkylové části, NH-CO-alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů v alkylové části, NH-CO-fenylovou skupinou, NH-S02-fenylovou skupinou, kde může být fenylový kruh až dvakrát substituovaný atomem fluoru, atomem chloru, skupinou CN, skupinou OH, alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, O-alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, skupinou CF3, skupinou OCF3, skupinou COOH, COO-alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů v alkylové části nebo skupinou CONH2;
Rl, R2 nezávisle jeden na druhém znamenají atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, O-alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, CO-alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů v alkylové části, COO-alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů v alkylové části;
R3, R4, R5, R6 nezávisle jeden na druhém znamenají atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, skupinu OH, skupinu CF3, skupinu N02, skupinu CN, skupinu OCF3, O-alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, O-alkenylovou skupinu obsahující 2 až 6 uhlíkových atomů, O-alkynylovou skupinu obsahující 2 až 6 uhlíkových atomů, S-alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, S-alkenylovou skupinu obsahující 2 až 6 uhlíkových atomů,
S-alkynylovou skupinu obsahující 2 až 6 uhlíkových atomů, SO-alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, S02-alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, skupinu SO2-NH2, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, alkenylovou skupinu obsahující 2 až 6 uhlíkových atomů, alkynylovou skupinu obsahující 2 až 6 uhlíkových atomů, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 7 uhlíkových atomů, cykloalkylalkylenovou skupinu obsahující 3 až 7 uhlíkových atomů v cykloalkylové části a 1 až 4 uhlíkové atomy v alkylenové části, skupinu COOH, COO-alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů v alkylové části, skupinu CONH2, CO-NH-alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů v alkylové části, skupinu CO-N-(alkyl)2 obsahující vždy 1 až 6 uhlíkových atomů v každé z alkylových částí, CO-NH-cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 7 uhlíkových atomů v cykloalkylové části, skupinu NH2, NH-alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, skupinu N-(alkyl)2 obsahující vždy 1 až 6 uhlíkových atomů v každé z alkylových částí, NH-CO-alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů v alkylové části, NH-CO-fenylovou skupinu, NH-S02-fenylovou skupinu, kde může být fenylový kruh až dvakrát substituovaný atomem fluoru, atomem chloru, skupinou CN, skupinou OH, alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, O-alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, skupinou CF3, skupinou OCF3, skupinou COOH, COO-alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů v alkylové části nebo skupinou CO-NH2;
R7 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, CO-alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů v alkylové části;
R8 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů, přičemž alkylová skupina může být až třikrát substituovaná skupinou OH, skupinou CF3, skupinou
·· ··
CN, skupinou COOH, COO-alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů v alkylové části, skupinou CO-NH2, skupinou NH2, NH-alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, skupinou N-(alkyl)2 obsahující vždy 1 až 6 uhlíkových atomů v každé z alkylových částí, NCO-alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů v alkylové části, NCOO-alkýlovou skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů v alkylové části, NCOO-alkenylovou skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů v alkenylové části, NCOO-alkynylovou skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů v alkynylové části nebo NCOO-alkylenarylovou skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v alkylenové části a 6 až 10 uhlíkových atomů v arylové části;
(CH2) m-aryiovou skupinu, kde m znamená 0 až 6 a arylovou skupinou může být fenylová skupina, O-fenylová skupina, CO-fenylová skupina, benzo[1,3]dioxolylová skupina, heterocykloalkylová skupina, pyridylová skupina, indolylová skupina, piperidinylová skupina, tetrahydronaftylová skupina, naftylová skupina, 2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxinylová skupina, benzo[1,2,5]thiadiazolylová skupina, pyrrolidinylová skupina, morfolinylová skupina, přičemž může být arylová skupina jednou či vícekrát substituovaná skupinou R9;
R9 znamená atom fluoru, atom chloru, atom bromu, skupinu OH, skupinu NO2, skupinu CF3, skupinu OCF3, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, skupinu alkyl-OH obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, 0-alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, S-alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, alkylfenylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v alkylové části, skupinu
COOH, COO-alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových · ····
atomů v alkylové části;
jakož i jejich fyziologicky přijatelných solí, k přípravě léčiva ke snižování hladiny krevního cukru a ošetřování diabetů typu II.
Vynález se také vztahuje na sloučeniny obecného vzorce I ve formě jejich racemátů, racemických směsí a čistých enantiomerů, jakož i na jejich diastereomery a jejich směsi.
Alkylové zbytky ve významu substituentů Rl, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 a A mohou být jak přímé tak rozvětvené.
Farmaceuticky přijatelné soli jsou díky jejich vyšší rozpustnosti ve vodě, oproti výchozím popřípadě bazickým sloučeninám, obzvláště vhodné pro lékařské použití. Tyto soli musí obsahovat farmaceuticky přijatelný anion nebo kation. Vhodnými farmaceuticky přijatelnými adičními solemi sloučenin podle vynálezu s kyselinou jsou soli anorganických kyselin jako jsou kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina fosforečná, kyselina metafosforečná, kyselina dusičná a kyselina sírová, jakož i organických kyselin, jako jsou např. kyselina octová, kyselina benzensulfonová, kyselina benzoová, kyselina citrónová, kyselina ethansulfonová, kyselina fumarová, kyselina glukonová, kyselina glykolová, kyselina isethionová, kyselina mléčná, kyselina íaktobionová, kyselina maleinová, kyselina jablečná, kyselina methansulfonová, kyselina jantarová, kyselina p-toluensulfonová a kyselina vinná. Vhodnými farmaceuticky přijatelnými bazickými solemi jsou amoniové soli, soli alkalických kovů (jako jsou sodné a draselné soli) a soli kovů alkalických zemin (jako jsou hořečnaté a vápenaté soli).
Soli s farmaceuticky nepřijatelným aniontem, jako je například trifluoracetát, spadají rovněž do rámce tohoto vynálezu, jako užitečné meziprodukty pro výrobu nebo čištění
I * « * « ‘ farmaceuticky přijatelných solí nebo/a pro použití u neterapeutických, například in vitro, aplikacích.
Výraz „fyziologicky funkční derivát používaný v rámci předkládaného vynálezu označuje každý fyziologicky přijatelný derivát sloučeniny vzorce I podle vynálezu, např. ester, který je při podání savci, jako např. člověku, schopen (přímo nebo nepřímo) vytvořit sloučeninu vzorce I nebo její aktivní metabolit.
K fyziologicky funkčním derivátům patří také profarmaka sloučenin podle vynálezu, jak jsou popsány např. v H. Okada a kol., Chem. Pharm. Bull. 1994, 42, 57-61. Tato profarmaka mohou být in vivo metabolizovány na sloučeninu podle vynálezu. Tato profarmaka mohou být sama účinná či nikoliv.
Sloučeniny podle vynálezu se mohou vyskytovat také v různých polymorfních formách, například v amorfních a krystalických polymorfních formách. Všechny polymorfní formy sloučenin podle vynálezu náleží do rámce vynálezu a představují další provedení tohoto vynálezu.
V následujícím se všechny odkazy na „sloučeninu(y) obecného vzorce I týkají sloučenin(y) obecného vzorce I, jak je(jsou) výše popsána(y) , jakož i její(ich) sole, solvátu a fyziologicky funkčního derivátu, jak jsou zde popsány.
Sloučenina(y) obecného vzorce I lze rovněž podávat v kombinaci s dalšími účinnými látkami.
Množství sloučeniny obecného vzorce I, které je nutné k dosažení požadovaného biologického účinku, je závislé na řadě faktorů, např. na konkrétní zvolené sloučenině, zamýšleném použití, způsobu podávání a na klinickém stavu pacienta. Obecně se denní dávka pohybuje v rozmezí od 0,3 mg do 100 mg (typicky od 3 mg do 50 mg) denně na kilogram tělesné • a a··
·· ·· hmotnosti, např. 3 až 10 mg/kg/den. Intravenózní dávka se může pohybovat například v rozmezí od 0,3 do 1,0 mg/kg, vhodně se může podávat v podobě infúze od 10 ng do 100 ng na kilogram za minutu. Vhodné infúzní roztoky pro tento účel mohou obsahovat např. od 0,1 ng do 10 mg, typicky od 1 ng do 10 mg na mililitr. Jednotlivé dávky mohou obsahovat např. od 1 mg do 10 g účinné sloučeniny. Tak mohou ampule pro injekce například obsahovat od 1 mg do 100 mg, a přípravky jednotkové dávky pro orální podávání, jako například tablety nebo kapsle, mohou například obsahovat od 1,0 do 1000 mg, typicky od 10 do 600 mg. Pro terapii výše uvedených stavů lze sloučeniny obecného vzorce I použít jako samotné sloučeniny, výhodně se však předkládají s přijatelným nosičem ve formě farmaceutické kompozice. Nosič musí být přirozeně přijatelný v tom smyslu, že musí být kompatibilní s dalšími složkami kompozice a nesmí být zdraví škodlivý pro pacienty. Nosičem může být pevná látka nebo kapalina nebo obě a je výhodně formulován se sloučeninou jako jednotková dávka, například jako tableta, která může obsahovat od 0,05 % do 95 % hmotn. účinné látky. Další farmaceuticky aktivní látky mohou být rovněž obsaženy, včetně další sloučeniny obecného vzorce I. Farmaceutické kompozice podle vynálezu lze připravovat pomocí známých farmaceutických metod, které v podstatě spočívají v tom, že se složky smíchají s farmakologicky přijatelnými nosnými nebo/a pomocnými látkami.
Farmaceutickými kompozicemi podle vynálezu jsou kompozice, které jsou vhodné pro orální podávání, rektální podávání, topické podávání, peorální podávání (např. sublinguální) a parenterální (např. subkutánní, intramuskulární, intradermální nebo intravenózní) podávání, přičemž nej vhodnější způsob podávání v každém jednotlivém případě je závislý na druhu a závažnosti léčeného stavu a na druhu použité sloučeniny obecného vzorce I. Do rámce předkládaného vynálezu spadají rovněž přípravky ve formě dražé a retardované přípravky ve formě dražé. Výhodné jsou přípravky resistentní vůči kyselinám ··· »
- 16 ·· ·· a žaludečním šťávám. Vhodné povlaky resistentní vůči žaludečním šťávám zahrnují acetátftalát celulózy, polyvinalacetátftalát, ftalát hydroxypropylmethylcelulózy a aniontové polymery kyseliny methylakrylové a methylesteru kyseliny methakrylové.
Vhodné farmaceutické sloučeniny pro orální podávání lze předkládat v oddělených jednotkách, jako například kapslích, oplatkových kapslích, cucavých tablet nebo tablet, které obsahují určité množství sloučeniny obecného vzorce I; jako prášek nebo granulát; jako roztok nebo suspenzi ve vodné nebo jiné než vodné kapalině; nebo jako emulzi typu olej ve vodě nebo voda v oleji. Tyto kompozice lze, jak již bylo uvedeno, připravovat libovolnou vhodnou farmaceutickou metodou, která zahrnuje stupeň, při němž se účinná látka a nosič (který může sestávat z jedné nebo více přídavných složek) uvedou v kontakt. Obecně se kompozice připravují pomocí rovnoměrného a homogenního promíchání účinné látky s kapalným nebo/a jemně rozmělněným tuhým nosičem, načež se, je-li to žádoucí, vytvoří produkt. Tak lze například připravit tabletu, a to tak, že se stlačí nebo tvaruje prášek nebo granulát sloučeniny, popřípadě s jednou nebo více přídavnými složkami. Stlačené tablety lze připravovat tabletováním sloučeniny ve volně tekoucí formě, jako je například prášek nebo granulát, popřípadě smíchané s pojivém, lubrikantem, inertním ředidlem nebo/a jedním (více) povrchově aktivním/dispergačním činidlem ve vhodném zařízení. Tvarované tablety lze připravovat formováním sloučeniny v práškové formě zvlhčené inertním kapalným ředidlem ve vhodném zařízení.
Farmaceutické kompozice, které jsou vhodné k perorálnímu (sublinguálnímu) podávání, zahrnují cucavé tablety, které obsahují sloučeninu obecného vzorce I s ochucovadly, obvykle sacharózou a arabskou gumou nebo tragantem, a pastilky, které obsahují sloučeninu v inertní bázi, jako je želatina a glycerin nebo sacharosa a arabská guma.
•· ··** «· « *
Vhodné farmaceutické kompozice pro parenterální podávání výhodně zahrnují sterilní vodné přípravky sloučeniny obecného vzorce I, které jsou výhodně isotonické s krví zamýšleného příjemce. Tyto přípravky se výhodně podávají intravenózně, třebaže lze podávání provádět také subkutánně, intramuskulárně nebo intradermálně jako injekce. Tyto přípravky lze výhodně připravovat tak, že se sloučenina smíchá s vodou a získaný roztok se sterilizuje a učiní isotonickým s krví. Injikovatelné kompozice podle vynálezu obecně obsahují od 0,1 do 5 % hmotn. aktivní sloučeniny.
Vhodné farmaceutické kompozice pro rektální podávání se výhodně předkládají v podobě čípků obsahujících jednotkovou dávku. Ty lze připravovat tak, že se sloučenina obecného vzorce I smíchá s jedním nebo více běžnými pevnými nosiči, například s kakaovým máslem, a vzniklá směs se vnese do formy.
Vhodné farmaceutické kompozice pro topické použití na kůži se výhodně předkládají v podobě masti, krému, lotion, pasty, spreje, aerosolu nebo oleje. Jako nosič lze použít vazelínu, lanolin, polyethylenglykoly, alkoholy a kombinace dvou nebo více těchto látek. Účinná látka je obecně přítomna v koncentraci od 0,1 do 15 % hmotn. kompozice, například od 0,5 do 2 % .
Je také možné transdermální podávání. Vhodné farmaceutické kompozice pro transdermální podávání lze předkládat v podobě jednotlivých náplastí, které jsou vhodné pro dlouhodobý těsný kontakt s epidermis pacienta. Tyto náplasti vhodně obsahují účinnou látku v popřípadě pufrovaném vodném roztoku rozpuštěnou nebo/a dispergovanou v adhezivu nebo dispergovanou v polymeru. Vhodná koncentrace účinné látky činí přibližně 1 % až 35 %, výhodně přibližně 3 % až 15 %. Jako zvláštní možnost může být účinná látka uvolňována pomocí elektrotransportu nebo ·* ·· ·· ·· intoforézy, jak je například popsáno ve Pharmaceutical Research, 2(6): 318 (1986).
Jako další účinné látky jsou pro kombinované přípravky vhodné:
Všechna antidiabetika, která jsou jmenována v Roten Liste 2001, kapitola 12. Lze je kombinovat se sloučeninami obecného vzorce I podle vynálezu zejména za účelem synergického zlepšení účinku. Kombinaci účinných látek lze pacientovi podávat buď v podobě odděleného podání účinných látek nebo ve formě kombinovaných přípravků, kde se nachází více účinných látek v jednom farmaceutickém přípravku.
Antidiabetika zahrnují insulin a deriváty insulinu, jako např. Lantus® nebo HMR 1964, GLP-l-derivát, jako např. derivát popsaný v dokumentu WO 98/08871 od Novo Nordisk A/S, jakož i orální účinné hypoglykemické látky.
Orálně účinné hypoglykemické látky zahrnují zejména sulfonylfmočoviny, biguanidy, meglitinid, oxadiazolidindion, thiazolidindion, inhibitory glukosidázy, antagonisty glukagonu, GLP-l-agonisty, otvírače draslíkových kanálů, jako např. ty popsané v dokumentech WO 97/26265 a WO 99/03861 od Novo Nordisk A/S, insulinové sensitizery, inhibitory jaterních enzymů, které se podílejí na stimulaci glukoneogeneze nebo/a giykogenolýze, modulátory příjmu glukózy, sloučeniny upravující metabolismus lipidů, jako antihyperlipidemické účinné látky a antilipidemické účinné látky, sloučeniny, které snižují příjem potravy, PPAR- a PXR-agonisty a účinné látky, které působí na ATP dependentním draslíkovém kanálu beta buněk.
Podle jednoho provedení předkládaného vynálezu se sloučeniny obecného vzorce I podávají v kombinaci s inhibitorem HMGCoA-reduktázy, jako jsou simvastatin, fluvastatin, ·« pravastatin, lovastatín, atorvastatin, cerivastatin, rosuvastatin.
Podle dalšího provedení předkládaného vynálezu se sloučeniny obecného vzorce I podávají v kombinaci s inhibitorem resorpce cholesterolu, jako jsou např. ezetimib, Ttiquesid, pamaquesid.
Podle dalšího provedení předkládaného vynálezu se sloučeniny obecného vzorce I podávají v kombinaci s PPAR gama agonistou, jako jsou např. rosiglitazon, pioglitazon, JTT-501, GI 262570.
Podle dalšího provedení předkládaného vynálezu se sloučeniny obecného vzorce I podávají v kombinaci s PPAR alfa agonistou, jako jsou např. GW 9578, GW 7647.
Podle dalšího provedení předkládaného vynálezu se sloučeniny obecného vzorce I podávají v kombinaci se smíšeným PPAR alfa/gama agonistou, jako jsou např. GW 1536, AVE 8042, AVE 8134, AVE 0847.
Podle dalšího provedení předkládaného vynálezu se sloučeniny obecného vzorce I podávají v kombinaci s fibrátem, jako jsou např. fenofibrat, clofibrat, bezafibrat.
Podle dalšího provedení předkládaného vynálezu se sloučeniny obecného vzorce I podávají v kombinaci s MTP-inhibitorem, jako jsou např. Bay 13-9952, BMS-201038, R-103757.
Podle dalšího provedení předkládaného vynálezu se sloučeniny obecného vzorce I podávají v kombinaci s inhibitorem resorpce žlučových kyselin, jako je např. HMR 1453.
Podle dalšího provedení předkládaného vynálezu se sloučeniny obecného vzorce I podávají v kombinaci s CETP-inhibi- 20 ·« * * ♦ ·· • · * ·« *· torem, jako je např. Bay 194789.
Podle dalšího provedení předkládaného vynálezu se sloučeniny obecného vzorce I podávají v kombinaci s polymerním adsorberem žlučových kyselin, jako jsou např. cholestyramin, colesevelam.
Podle dalšího provedení předkládaného vynálezu se sloučeniny obecného vzorce I podávají v kombinaci s induktorem LDL-rezeptorů, jako jsou např. HMR1171, HMR1586.
Podle dalšího provedení předkládaného vynálezu se sloučeniny obecného vzorce I podávají v kombinaci s ACAT-ínhibitorem, jako je např. avasimib.
Podle sloučeniny dalšího provedení obecného vzorce předkládaného I podáváj i vynálezu se v kombinaci s antioxidantem, jako je např. OPC-14117.
Podle dalšího provedení předkládaného vynálezu se sloučeniny obecného vzorce I podávají v kombinaci s inhibitorem lipoproteinové lipázy, jako je např. NO-1886.
Podle dalšího sloučeniny obecného torem ATP-citrátlyázy provedení předkládaného vynálezu se vzorce I podávají v kombinaci s inhibi, jako je např. SB-204990.
Podle dalšího provedení předkládaného vynálezu se sloučeniny obecného vzorce I podávají v kombinaci s inhibitorem skvalensyntázy, jako je např. BMS-188494.
Podle dalšího provedení sloučeniny obecného vzorce s antagonistou lipoproteinu (a) , kyselina nikotinová.
předkládaného I podávají jako je např, vynálezu se v kombinaci
CI-1027 nebo
Podle dalšího provedení předkládaného vynálezu se sloučeniny obecného vzorce I podávají v kombinaci s inhibitorem lipázy, jako je např. orlistat.
Podle dalšího provedení předkládaného vynálezu se sloučeniny obecného vzorce I podávají v kombinaci s insulinem.
Podle dalšího provedení předkládaného vynálezu se sloučeniny obecného vzorce I podávají v kombinaci se sulfonylmočovinou, jako jsou např. tolbutamid, glibenclamid, glipizid nebo gliclazid.
Podle dalšího provedení předkládaného vynálezu se sloučeniny obecného vzorce I podávají v kombinaci s biguanidem, jako je např. metformin.
Podle dalšího provedení předkládaného vynálezu se sloučeniny obecného vzorce I podávají v kombinaci s meglitinidem, jako je např. repaglinid.
Podle dalšího provedení předkládaného vynálezu se sloučeniny obecného vzorce I podávají v kombinaci s thiazolidindionem, jako jsou např. troglitazon, ciglitazon, pioglitazon, rosiglitazon nebo sloučeniny popsané v dokumentu WO 97/41097 od Dr. Reddy's Research Foundation, zejména 5-[[4-[(3,4-dihydro-3-methyl-4-oxo-2-chinazolinylmethoxy]fenyl]methyl] -2,4-thiazolidindion.
Podle dalšího provedení předkládaného vynálezu se sloučeniny obecného vzorce I podávají v kombinaci s inhibitorem α-glukosiázy, jako je např. miglitol nebo akarbóza.
Podle dalšího provedení předkládaného vynálezu se sloučeniny obecného vzorce I podávají v kombinaci s účinnou látkou, která působí na ATP-dependentní drslíkový kanál beta
Φ buněk, jako jsou např. tolbutamid, glibenclamid, glipizid, gliclazid nebo repaglinid.
Podle dalšího provedení předkládaného vynálezu se sloučeniny obecného vzorce I podávají v kombinaci s více než jednou z výše jmenovaných sloučenin, např. v kombinaci se sulfonylmočovinou a metforminem, sulfonylmočovinou a akarbózou, repaglinidem a metforminem, insulinem a sulfonylmočovinou, insulinem a metforminem, insulinem a troglitazonem, insulinem a lovastatinem, atd.
Podle dalšího provedení předkládaného vynálezu se sloučeniny obecného vzorce I podávají v kombinaci s CART-agonisty, NPY-agonisty, MC4-agonisty, agonisty orexinu, H3-agonisty, TNF-agonisty, CRF-agonisty, CRF BP-antagonisty, agonisty urocortinu, p3-agonisty, agonisty ΜΞΗ (melanocyty stimulujícího hormonu), CCK-agonisty, inhibitory reabsorpce serotoninu, smíšenými serotonin- a noradrenergními sloučeninami, 5HT-agonisty, agonisty bombesinu, antagonisty galaninu, růstovým hormonem, sloučeninami uvolňujícími růstový hormon, TRH-agonisty, kopulovanými modulátory proteinu 2 nebo 3, agonisty leptinu, DA-agonisty (bromocriptin, doprexin), inhibitory lipázy/amylázy, PPAR-modulátory, RXR-modulátory nebo TR-p-agonisty.
Podle jednoho provedení účinnou látkou leptin.
předkládaného vynálezu je další
Podle dalšího provedení předkládaného vynálezu je další účinnou látkou dexamfetamin nebo amfetamin.
Podle dalšího provedení předkládaného vynálezu je další účinnou látkou fenfluramin nebo dexfenfluramin.
Podle ještě dalšího provedení předkládaného vynálezu je další účinnou látkou sibutramin.
«· *·* * · « · · • <
« · · ·· ·· »··* ·· ··
Podle dalšího provedení předkládaného vynálezu je další účinnou látkou orlistat.
Podle dalšího provedení předkládaného vynálezu je další účinnou látkou mazindol nebo fentermin.
Podle jednoho provedení předkládaného vynálezu se sloučeniny obecného vzorce I podávají v kombinaci s balastními látkami, výhodně nerozpustnými balastními látkami, jako je např. Caromax®. Kombinace s Caromax® lze dosáhnout v jednom přípravku nebo v podobě oddělené dávky sloučeniny obecného vzorce I a Caromax®. Caromax® přitom lze podávat také ve formě potravin, jako např. v podobě pečivá nebo múslityčinek.
Rozumí se, že do rozsahu ochrany předkládaného vynálezu spadá libovolná vhodná kombinace sloučenin podle vynálezu s jednou nebo více z výše jmenovaných sloučenin a popřípadě s jednou či více dalšími farmakologicky účinnými látkami.
Předmětem vynálezu je dále způsob výroby sloučenin obecného vzorce I, vyznačující se tím, že se sloučenina vzorce I získá podle následujícího reakčního schématu:
VI
I
K tomu se sloučeniny obecného vzorce II
·* « · ···· (II), ·· ····
ve kterém
R9,
RlO, Rll, R12 nezávisle jeden na druhém znamenají atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, skupinu O-(PG-l), skupinu CF3, skupinu N02, skupinu CN, skupinu OCF3, O-alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových
atomů, O-alkenylovou skupinu
atomů, O-alkynylovou skupinu
atomů, S-alkylovou skupinu
atomů, S-alkenylovou skupinu
atomů, S-alkynylovou skupinu
atomů, SO-alkylovou skupinu
atomů, S02—alkylovou skupinu
atomů, skupinu SO2-N- -(PG-2)2,
obsahující 2 až 6 uhlíkových obsahující 2 až 6 uhlíkových obsahující 1 až 6 uhlíkových obsahující 2 až 6 uhlíkových obsahující 2 až 6 uhlíkových obsahující 1 až 6 uhlíkových obsahující 1 až 6 uhlíkových alkylovou skupinu obsahující až 6 uhlíkových atomů, alkenylovou skupinu obsahující 2 až 6 uhlíkových atomů, alkynylovou skupinu obsahující 2 až 6 uhlíkových atomů, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až Ί uhlíkových atomů, cykloalkylalkylenovou skupinu obsahující 3 až 7 uhlíkových atomů v cykloalkylové části a 1 až 4 uhlíkové atomy v alkylenové části, skupinu COO-(PG-3), COO-alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů v alkylové části, skupinu CON-(PG-2)2, CO-NH-alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů v alkylové části, skupinu CO-N-(alkyl)2 obsahující vždy 1 až 6 uhlíkových atomů v každé z alkylových částí, CO-NH-cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 7 uhlíkových atomů v cykloalkylové části, skupinu N-(PG-2)2, NH-alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, skupinu N-(alkyl)2 obsahující vždy 1 až 6 uhlíkových atomů v každé ·· ♦
·* · ···· • · • · • » • * · ·· z alkylových částí, NH-CO-alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů v alkylové části, NH-CO-fenylovou skupinu, NH-SO2-fenylovou skupinu, kde může být fenylový kruh až dvakrát substituovaný atomem fluoru, atomem chloru, skupinou CN, skupinou O-(PG-l), alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, O-alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, skupinou CF3, skupinou OCF3, skupinou COO-(PG-3), COO-alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů v alkylové části nebo skupinou CO-N-(PG-2)2;
R2 má významy definované výše a
PG-1 znamená všeobecně známou chránící skupinu pro alkohol, jako např. benzylovou skupinu, allylovou skupinu, tetrahydropyranylovou skupinu nebo tetrahydrofuranylovou skupinu; ...
PG-2 znamená všeobecně známou chránící skupinu pro aminoskupinu, jako např, alkylkarbonylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, alkyloxykarbonylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů nebo arylalkyloxykarbonylovou skupinu obsahující 6 až 12 uhlíkových atomů v arylové části a 1 až 4 uhlíkové atomy v alkyloxykarbonylové části, která nahrazuje buď oba nebo jeden vodíkový atom aminoskupiny;
PG-3 znamená všeobecně známou chránící skupinu pro ester, jako např. alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, benzylovou skupinu nebo p-methoxybenzylovou skupinu;
podrobí reakci s isokyanáty obecného vzorce III
O=C=Nx>i'
T
O (iii), ·· * · · ve kterém
A' znamená fenylovou skupinu, naftylovou skupinu, přičemž fenylová nebo naftylová skupina může být až třikrát substituovaná atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, skupinou O-PG-1, skupinou CF3, skupinou N02, skupinou CN, skupinou OCF3, O-alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, O-alkenylovou skupinou obsahující 2 až 6 uhlíkových atomů, O-alkynylovou skupinou obsahující 2 až 6 uhlíkových atomů, S-alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, S-alkenylovou skupinou obsahující 2 až 6 uhlíkových atomů, S-alkynylovou skupinou obsahující 2 až 6 uhlíkových atomů, SO-alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, S02-alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, skupinou SO2-N-(PG-2)2, alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, alkenylovou skupinou obsahující 2 až 6 uhlíkových atomů, alkynylovou skupinou obsahující 2 až 6 uhlíkových atomů, cykloalkylovou skupinou obsahující 3 až 7 uhlíkových atomů, cykloalkylalkylenovou skupinou obsahující 3 až 7 uhlíkových atomů v cykloalkylové části a 1 až 4 uhlíkové atomy v alkylenové části, skupinou alkylen-COO-(PG-3) obsahující 0 až 6 uhlíkových atomů v alkylenové části, alkylen-COO-alkylovou skupinou obsahující 0 až 6 uhlíkových atomů v alkylenové části a 1 až 7 uhlíkových atomů v alkylové části, alkylen-COO-alkenylovou skupinou obsahující 0 až 6 uhlíkových atomů v alkylenové části a 2 až 7 uhlíkových atomů v alkenylové části, skupinou CON-(PG-2)2ř CONH-alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů v alkylové části, skupinou CON-(alkyl)2 obsahující vždy 1 až 6 uhlíkových atomů v každé z alkylových částí, CONH-cykloalkylovou skupinou obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů v cykloalkylové části, skupinou alkylen-N-(PG-2)2 obsahující 0 až 6 uhlíkových atomů v alkylenové části, alkylen-NH-alkylovou skupinou obsahující 0 až 6 uhlíkových atomů v alkylenové části a 1 • · · · · · až 6 uhlíkových atomů v alkylové části, skupinou alkylen-N(alkyl)2 obsahující 0 až 6 uhlíkových atomů v alkylenové části a 1 až 6 uhlíkových atomů v alkylové části, NH-CO-alkýlovou skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů v alkylové části, NH-CO-fenylovou skupinou, NH-SO2-fenylovou skupinou, kde může být fenylový kruh až dvakrát substituovaný atomem fluoru, atomem chloru, skupinou CN, skupinou O-(PG-l), alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, O-alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, skupinou CF3, skupinou OCF3, skupinou COO-(PG-3), COO-alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů v alkylové části nebo skupinou CON-(PG-2)2;
kde PG-3, PG-2 a PG-1 nabývají výše popsaných významů, v organických rozpouštědlech prostých vody, jako například benzenu, toluenu nebo acetonitrilu, za atmosféry ochranného plynu, při reakčních teplotách pohybujících se mezi 10 °C a teplotou varu použitého rozpouštědla, za vzniku sloučenin obecného vzorce IV
R2, R9, R10, Rll, R12 a A' nabývají výše popsaných významů, sloučeniny obecného vzorce IV se podrobí pomocí běžných kopulačních činidel pro peptidovou syntézu, jako např. karbodiimidu, jako je dicyklohexylkarbodiimid (DCC) nebo diisopropylkarbodiimid, karbonyldiazolu, jako je karbonyldiimidazol a • ♦ podobná činidla, anhydridu kyseliny propylfosfonové, 0—((kyano- (ethoxykarbonyl)methylen)amino)-N,N, Ν',Ν'-tetramethyluronium-tetrafluorborátu (TOTU) a mnohých dalších, nebo za vzniku chloridů kyselin, například za použití thionylchloridu, reakci se sloučeninami obecného vzorce V
R13
I
R7“NH (V) , ve kterém
R7 nabývá výše popsaných významů a
R13 znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů, přičemž alkylová skupina může být až třikrát substituovaná skupinou O-(PG-l), skupinou CF3, skupinou CN, skupinou COO-(PG-3), COO-alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů v alkylové části, skupinou CO-N-(PG-2)2, skupinou NH-(PG-2), NH-alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, skupinou N-(alkyl)2 obsahující vždy 1 až 6 uhlíkových atomů v každé z alkylových částí; fenylovou skupinu, 0-fenylovou skupinu, CO-fenylovou skupinu, benzo[1,3]dioxolylovou skupinu, heterocykloalkylovou skupinu, pyridylovou skupinu, indolylovou skupinu, piperidinylovou skupinu, tetrahydronaftylovou skupinu, naftylovou skupinu, 2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxinylovou skupinu, benzo[1,2,5]thiadiazolylovou skupinu, pyrrolidinylovou skupinu, morfolinylovou skupinu, přičemž mohou být kruhy jednou či vícekrát substituované skupinou R14;
R14 znamená atom fluoru, atom chloru, atom bromu, skupinu O-(PG-l), skupinu NO2, skupinu CF3, skupinu 0CF3, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, skupinu alkyl-OH obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, O-alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, S-alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, alkylfenylovou * · skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v alkylové části, skupinu COO-(PG-3), COO-alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů v alkylové části;
za vzniku sloučenin obecného vzorce VI
(VI), sloučeniny obecného vzorce VI lze, pokud R1 ve sloučeninách obecného vzorce I nepředstavuje vodíkový atom, reakcí se sloučeninami obecného vzorce VII
R15-LG (VII), ve kterém
LG znamená všeobecně známou odstupující skupinu, jako například atom halogenu, arylsulfonyloxyskupinu nebo alkylsulfonyloxyskupinu; a
R15 znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, O-alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, CO-alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů v alkylové části, COO-alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů v alkylové části, za použití báze, jako například 1,8-diazabicyklo[5.4 - 0]undec-7-enu, v organickém rozpouštědle, jako například dichlormethanu nebo acetonitrilu, alkyluje za vzniku sloučenin obecného vzorce VIII ··*·
(VIII), ve kterém
R2, R7, R9, R10, Rll, R12, R13, R15 a A' nabývají výše popsaných významů, a po odštěpení, známém z literatury, několika nebo všech případných chránících skupin ve zbytcích R9, R10, Rll, R12,
R13, R14 a A' se získají sloučeniny obecného vzorce I.
Převedení sloučenin obecného vzorce I na jejich soli se provádí pomocí přidání ekvivalentu odpovídající kyseliny nebo báze v organickém rozpouštědle, jako například acetonitrilu nebo dioxanu, nebo ve vodě a následného odstranění rozpouštědla .
Další možnost, kde R2 znamená atom jak připravit sloučeniny obecného vzorce I, vodíku, představuje následující schéma:
(PG-3J-0
R12
R15—LG Vit
R11 (PG-3J-0
fjd5 yY
R12
XII
XIII • ·
přičemž se sloučeniny obecného vzorce IX
(IX), ve kterém
R9, R10, Rll, R12 a PG-3 nabývají výše popsaných významů, převedou na isokyanáty obecného vzorce X
pomocí známých metod, jako například reakcí s oxalylchloridem v organickém rozpouštědle, jako např. v 1,2-dichlorethanu nebo dichlormethanu, při reakčních teplotách pohybujících se mezi pokojovou teplotou a teplotou varu použitého rozpouštědla, isokyanáty obecného vzorce X se poté podrobí reakci s amidy obecného vzorce XI
(XD , ve kterém
A' nabývá výše popsaných významů, za vzniku sloučenin obecného vzorce XII
ve kterém R10\ /R9 Η H (PG-3)-O^ ΑΑ/Ν'γΝγ'Α' 0*12 R11 . (XII),
R9, R10, Rll, R12 a PG-3 nabývají výše popsaných významů,
sloučeniny obecného vzorce XII lze, pokud Rl nepředstavuje
atom vodíku, alkylací pomocí sloučenin obecného vzorce VII, jak již bylo popsáno výše, na sloučeniny obecného vzorce XIII, selektivní deprotekci skupiny COO-{PG-3) a následnou amidovou kopulací se sloučeninami obecného vzorce V na sloučeniny obecného vzorce XIV a, pokud je to nutné, následným odštěpením chránících skupin převést na sloučeniny obecného vzorce I.
Převedení sloučenin obecného vzorce I na jejich soli se provádí pomocí přidání ekvivalentu odpovídající kyseliny nebo báze v organickém rozpouštědle, jako např. acetonitrilu nebo dioxanu, nebo ve vodě a následného odstranění rozpouštědla.
Následující příklady provedení vynálezu slouží k objasnění vynálezu, aniž by vynález omezovaly. Zjištěné teploty tání popř. rozkladu (Fp.) nejsou korigovány a jsou obecně závislé na rychlosti zahřívání.
Příklady provedení vynálezu
ar
Tabulka 1: Příklady
*· **· ·· *·
1 | -X o O o o o Ο Ο ο ιέ ο ο Λ£ Ο Ο ο Ο
L AČ ζ 0 0 £ ΖΛ o / o X o o X X ω *» o Λ χΙ 2 / ο X ο X Ο Λ £ ο X ο 43 X ο b /° δ η X 3 *75 X θ
r- OH X X X X X X X X X X X X X X
s T3 í m «9 co CO η co <9 CO CO «9 <9 CO C9 co
in t£ X V <D X 1 CO ώ ώ ώ X 1 CO X 1 CO X 1 CO X (Α X t co X 1 co X 1 CO ί CD X cA
co 0£ X ιΑ X ιό X 4 io X I m X 1 ιη X I ΙΟ X « ιο X ιΑ 5 X «Α X ιΑ X ιΑ ί ΙΟ ώ
2 X 4* X •4 X 4 X 1 xfr X 4 X I Μ- X » ΧΤ X a Μ 3 ο « Μ· Ο xl· 3 Č5 'J· 3
2 X f CM X cil X CÍ| 5 X 1 CM X CN 3 3 X cil X 1 <Μ X 1 CN X « CM X cil X cil
2 X X X X X X X X X X X X X X
* X X X X X X X X X X X X X X
< 9 Cl >· c Φ +— O I ř 5^ c £ o t ů· 5. c O) o c £ ΰ > 8 Ν— ο ?. C £ ο >. C £ 5 § > C φ 4— 9 cy > C 49 3 i φ Μ— 3 5. C 49 > c φ § > c φ
Ό &: oo σ> o «Μ χ- η 'Τ m X* CO ν· Κ τ- CO σ> ν ο CN v· CM
• · ··
L 2 2É O 2Í O Jať O a o o 2Č O 2£. O jé o 25 O Sč o ok
i co Dí X s X o X s C\ X o b o Z o ? 0 o C_) G 5· ΖΛ o / ΖΛ 2 ΖΛ Š g $ z° 2 O*
1*. K X X X X X X X X X X X X
| Amid“ to in m to to to to in to IO to «*)
£ (O X ύ 5 X ώ 5 X é X X 1 CO X ύ 5 5 X I <0
co K 5 X 1 M- X *4- X 1 Ό* 5 X 4 5 X 1 X 1 O- X 4* 4 4
s X 1 co X 1 co X Λ X co X có X e% 5 X ó X (¾ X d) CQ X 1 CO
2 £ o cíl £ s bs O 1 CM £ o cíl m X Q cíl 0) X O r CM s cíl PS X O 1 CN Λ X 9 CN « X o 1 CM £ o cíl £ o cíl
CM t£ X X X X X X X X X X X X
* δ X X X X X X I X X X X X
< O 7 >. c >- c <D 4— s 1 > c Φ M— o 1 CM » C Φ *4— O $ >- c 0) *— o c Í2 fenyl-2-CÍ o 1 >- c o 4 >. c ω M— č <ý c £ o c Φ *- š c Φ H—
«υ £ CM CM CO CM a lO CM co CM b. CN 00 CM 03 CM O co T* (O CN CQ CQ CQ
• · · · ··
1 ί, 5 ο 2£ Ο JZ Ο ο Λί Ο ο ο Ο ο ο ο Ο JC ο
ί * 03 α X ο jn es I ο \^θγθ 0 1 ο X X Ο ο ο \ = 0 ο ο 0 5. 22 f Ϊ Ο i} /° Ζλ ζ ď « /
κ- tr X X X X X X X X X X X X X
* Ό I ιο ΙΟ m ιο ΙΟ τη ιΟ «ο ΙΟ ΙΟ ΙΟ ιο ΙΟ
« 0Ě. X 1 C0 X 1 <ο X 1 CO 3 X ιό X 1 CD ί CD X 1 <Ο X ιό X 1 CD X 1 CO X 1 ÍP X ώ
§ X 4 X 1 X » 5 X 1 X 1 ’Τ X 4 X 1 •'Τ X 4 X *4 X 1 ΐ Μ' X 4
S X Λ X 1 σ> X 1 CO X 1 CQ X Λ 3 X «9 X Λ X ώ X 1 CQ X 1 ΓΟ X <6
2 rt X 9 04 ο X ο ο ΟΙ rt X ο 2 □: ο 9 ΟΙ rt X ο ο οι X ο 2 rt X ο 9 ΟΙ £ ο 2 ο 9 04 ί ο 2 rt X ο 9 04 4 X υ ο οι η X ο 2
ΟΙ cr X X X X X X X X X X I X X
* »— £ X X χ X X X X X X X X X X
< ο 1 οι > C Φ .— Ο cíl I C φ 4— ο >- § Η— Ο > C £ 9 ΟΙ £. C φ ο Τ- Ο φ 9 ΓΜ >· C Φ Η— ο 1 οι >- S +— § § ο C IS> ο ΟΙ 1 C ο 9 C ο cíl S ί- ο
>ύ ař ια <*» <ο ο Ι- Ο? «Ο « σ> Ρ» Ο Μ- 9 Γ0 Μ- 9- m to Μ-
·· fcfcfcfc • · ·· fc • fc·
1 ( % Jí O -X o O o Jí o -X o -X o o -X O .X O jí o
i Š^S X 'TJ X o X o Λ rt X o rt o Λ X o X o o o Jfe ΐ O X O 8 u o 3 ó o 0 £ y
h- C£ X X X X X X X X X X X X
fc + TD I co m co co co tn to tn m tn tn m
tf) a: X « co X 1 CO 5 X có X ώ ώ X có X 1 co X 4 CO X 1 CD £ X 1 CD
s X 1 io X ώ X « w X 1 io tn 5 I t M· Ct X 1 0· X 'J· 5 X 4
s 4 θ 4$ X « •*r X có X 1 CO í co X có X * co 5 X cA
2 X CM CM 5 s X 1 04 :£ o s n X o 8 x o § X* o 8 X o o cíl rt X o o cíl rt X o 8
2 X X X X X X X X X X X X
fc s X X X X I X X X X X X X
< o cíl 1 >. C Φ M— o t 5J c <D 9 D4 > c Φ o >- c Φ Ί— i c Φ M— δ <* •5- c Φ fy O t CD CM > c Φ rt 8. cm I >~ c Φ rt o <6 I o >. Φ M— 8 £ c 8 1 •5x c Φ Μ- Ι
•a fc N. t co a> o tn T* m CM m CO Ift 3 tn m CO 10 in CO 10
* * « · · tf * · · « · · • · · · • * · ·
« « í co S 24 o Jí o Jí o O O O Jí o jí O F-
Jí o -kC O
í co X 0 o ) 0 Ú i Β-Q V7^\ /=( b $ o
h> Oí X X X X X X X X X X
« i in IO ID in tn UJ UJ UJ UJ UJ
£ X ώ co X ώ X t co X f co X ώ X ώ X <6 s X 1 co
£ X 1 Tř X I X 5Γ X 4 X . 1 X 1 v Ϊ X 4 5 X 1 V
S X <ó X 1 co D X 1 CO X ó X » to ž 5 X 1 to X c4
2 rt X o o cíl n X o s n X o s n X O O cíl £ o o cíl PJ X o o cíl rt X o o cíl X o o cíl rt X o 9 CM X o o CÍl
X X X X X X X X X X
* *e- £ X X X I X X X X X X
< fenyl-2-Cf o cíl 1 >. c fenyl-2-CI O >- c φ M— § >- c Φ □ 1 ‘l· >~ c £ fenyl-2-CI o cíl 1 >- C Φ M— o <7 5». c Φ š 5; c φ '+—
eč o> UJ § V CO d co PO co co to tO UJ to r- co «0 to
*· ···· • · • « • · • · « ··
1 ««SW 1 O o S Ja£ o o O o O O Λί o
í β fiC Á o / 8 Λ < C O b LL u. o k X o \ / -8 8 £ O 1
£ X X X X X X X X X X X
í IA co co IO lA IO IA IO IO io IO
2 X ob X 1 CD X ώ X tb X ώ X 1 CD X 1 CD X t CD X ώ 5 X 1 co
co K X 1 Tt X 1 IO X iA X 4 X 1 X 1 M- X 1 Xt X 1 X 4 X 1 M·
X 1 CO CM ^g X có X có X Λ X có X Λ X có 5
2 « X o s X CM X CM rt X o o cíl rt X o o cíl a? o o cíl o 9 CM X o o cíl ď o o cíl í o s n X O s
2 X X X X X X X X X X X
* v- Cť X X X X X X X X X X X
< o >-. c Φ *— o l cy 5- c 9 >. c 4» fenyl-2-ČI o > c | fenyl -2-CI | o <$ >. c Φ 3 >- c S o c Φ M— č cíl S. c ? >
1 Př.č. 03 CO o h- £ CM t- co 1^ £ IO t·» co C- 1» >- IO f~· 03
·· ΦΦ··
ΦΦΦΦ Φφφ
i ί <ň S 0 •g λ; ο σ JC ο Λί ο Μ ο ο
L b § h ο f ί % 0 §· L s- —
χ X X X X X X X X
Ε Ιβ ΙΟ ΙΟ ιο ΙΟ ΙΟ ΙΟ to
ΙΑ α: X ώ X 1 ο <ο X 1 CO X ό X C <Ο τ CD 5
CO X *4 X 4 X 4 X 4 X 4· X 4 ί X 1
5 ί η ί CO X ίύ ί C9 X cb X A X Α X 1 CQ
1 Ř3“ Γϊ X ο 9 t\l X Ο 2 χ1 Ο ο 1 <Ν rt 5 2 η X ο 9 <Ν η X α ο CM ď ο ο CM ί ο ο 1 CM
2 X X X X X X X X
* f α X X X X X X X X
<ζ ο 1 (Μ τ 5- C fenyl-2-CI 2 C £ fenyl-2-CI ο ί fenyl-2-C1 fenyl-2-CI ο 1 csi S Η—
>ύ ί£ Ο «0 V C0 CM <Χ> Γ0 CO Μ- 00 ΙΛ 00 CO 00 h. 05
♦ ···· • · »·
1 *Ař**sw I o o o -X O O •s -X O O o 2X O
ί £ Ό \ 1 ) Á 5· HO s X b 8
t£ X X X X X X X X X X
i Amid** io IO tn io IO IO to m to to
o; X có =? CD X 1 Φ í co 5 co X 1 co X 1 CO =F co X 1 CD
£ X 4 X v M X 1 4- X t X 1 •’φ X * *0- X 1 X 1 Ό- X
2 X 1 CO X 1 co X > co X A X 1 co X co X ¢6 X A A X (ύ
£ <·> X o o cíi m X o o cíl n X o 9 OJ n δ 8 r> X o 9 n £ o o cíl X o o cíl n X u o 1 OJ £ o o cíl £ o 9 CM
£ X X X X X X X X X X
* 4— QC X X X X X X (0 z CD Z CU 2 co Z
< fenyl -2-CI fenyl-2-CI fenyl-2-CI c Φ 4— O >- c φ o 1 OJ 1 >. 1 8 c Φ CM 9 c £ CM O 4 >- c φ M— CM O 4 7 > c Φ
S: ee ee σ> ce O A í A Ol CB co A M- CB IO a> to A o- o>
• 0
0
0
0000 0*0 ··· 000
*»··
ϊ : w S Ο dd ο λ; Ο Ο ο ο Ο ο ο g •g o
b °χ ζλ ο ιιΓ ) \ \ ° (y ΖΛ ο \ Ζ^ \ /° ΖΛ ο / ζ ο Λ 0H X ο Lk U. 3- b £
X X X X X X X X X X X X
« % £ < ιη ιο ΙΟ ΙΛ to ΙΟ ΙΟ ΙΟ ΙΟ ΙΟ to m
ΙΑ X I Α X Α X 1 CD τ <ο X Α X 1 <Ο Α =F CO Α =F co X 1 co co
<Σ> Κ X 1 ^r X 1 Tf X » X 1 Ν’ $ X 4 5 X I θ' 5 X X 4 X
X» Κ X 1 co X 1 CO X (Α X Α X Α X <ό X Α X Α X có X * co X 1 co X 1 CO
η Ά r> X ο Ο fíl $ 8 0» δ Ο Λ ο 9 CM ο 9 CM η X ο ο Α 0» X ο 2 η X ο 2 1 ο 2 í 2 o 2 rt X o o A
2 X X X X X X X X X X X X
0 Τ' α: η) 2 <π 2 to Ζ ΠΙ 2 ra Ζ ra Ζ ra Ζ ra Ζ CD Ζ n Z nf 2 ra Z
< CM Ο 1 X CN ι > c φ ΙΊ Ο 4 >. C φ Μ— ΓΜ Ο 4 ·? 1 CM Ο 1 ΝΓ CN 4- C Φ Μ— <Μ 9 S. C £ ΓΜ 9 ο- 04 1 >- C £ ÍM Ο 4 οί >- C φ Μ— ο 4* CSÍ > C φ <Μ Ο 4 9 >. C 04 O 4 >~ c £ IM O Λ §5 M— CM 9 · 04 t > δ Ή—
| Př.č. CO σι -, σ> σ> ο ο τ~ -ί- ο 04 Ο τ- ϊΟ ο V 3 ΙΟ ο T“ <ο ο b- O t- CO o σι o V“
« · ·· »»·* * · · • · · • · · • · * · ·· 99 ·· · • · ··
• · «·«» «··
i t to £ g O Jí o -X O JÉ O cí o Jď O
ξ o X o Έ 4 '-b °x -b & -b-6
K- X X X I X X X X X X
·* * o I 10 w to 10 10 to IO 10 10
U) DC to X ώ X to X t co X (O 5 X t co co =? CD
x Ϊ •M· X 4 X N- í •^· X 4 X 4 X 4 X -á·
2 A 3f CO A X Λ s X <ó =f CO X 1 C9 X có
co κ n X o 9 CM £ o s rt X o o 1 CN rt X Q O cit rt X o 9 CM X o 8 rt X o 9 CM X o 9 CM rt X 0 0 cit
X X X X X X X X X
* v* £ (D 2 π Z (D z CO Z CD Z co Z CD Z co Z <0 Z
< r* 9 v r\í 1 >- c s2> N O 1 V tf ?· c Φ « o 1 N- C\T 'S. c £ nl O 1 V ím- « 5, c N O r V tf c rt o 1 M· tf >- C N 3 •ř c ΡΊ 9 't c\í 1 5. C £ W 0 4 tf S c 4Í>
£ O i— T- T— CM V t· co T- v mí T* T* w> T“ co T* T- h* T· co v* t·
♦ 0 · * 0 0 ·
* * ί (0 ε ο Ο & 0 o o o O 0 O 0
t α / 1ΐ_ 0? 0 O o W o 0 o \ o z 0 o ) / o 0 z0 š· U. H
2 I X X X X X X X X X
ί •σ 1 ιη ίο IO to IO to IO in 10 10
1» κ X > CD X co X (6 X ti X ti =f <o X ώ X l CO X co X t co
ta ’Μ· X 4· X 4· X 'i- 5 X 4 X 4· X 1 'M- 5 X 1 M·
2 X <ό X 1 C0 X c6 X Λ X có X 1 CO X có 5
co X Ο Ο CN Α X ο ο cíl í o o 1 CM rt X o s X O O cíl £ o s A X o s £ 0 3 £ 0 0 cíl « X 0 9 OJ
2 X X X X X X X X X X
* χ- α m Ζ ra Z cc Z . ca Z ra Z co Z ra Z ra Z ra Z ra Z
< Μ 9 *t > C Φ *♦— Ν s CJ 1 >~ c Φ 4— <M O 4· c CM O 1 M* CM 1 C £ N O 4 ¢4 >· c Φ *4— A š 5! >- c Φ 4— A O 4 5- c -2 A 0 4 9 •s. c Φ 'f— A 0 4 ?. c N 3 9· c Φ ·+—
>ό £ ο> Τ' o CN CN 3 T- to CN T— M- CM T 10 CN CO CN Τ' t- CN co CM v·
·«·· »· · *·· ·· ··
<k ί ·» V) S o □c o 2m£ O O o O O o Jsi O
í co tt p ,0 u. ď P 8 5
t£ X X X X X X X X X
* t. I m to to to IO IO to tn to
10 K X • <0 X 1 to X tó ΐ to X s <0 X ώ X 1 (O X 1 <0 X tb
tt X 1 Ό X « 0 X 4 X 4 5 X 1 < X X 4 X 4^
2 X v co X ó X 1 O 5 5 CO X 1 CO X co X có
«i D£ Λ O s £ o g n X o s g 9 OJ n X O 9 OJ ΓΪ x· o O CM « X o o cil o 9 CN X O 2
2 X X X X X X X X X
* V* o: TO Z ro 2 «1 X o Z <0 Z TO X (0 X CD X Π3 X
< «£* O t *r >. c Φ 'p- -2> O 4 >- c £ CM O 4· >~ c Φ 4— CM O 1 «ř oí 1 > C · Φ 4— CM O θ' Φ 4— C4 O 1 •Φ CM Á C Φ CM í c Φ M— CM Ϊ <v 5- c £ ex 9 Μζ CM Á C Φ **
I Př.č. <3> CM v o co T- 4* ¢0 T Si co 4- CO co 4“ s 4- IO co T~ co co v c- co t-
• * · · « · • « ·
1 W.sw Γ o -tt o o -tt O Λί o O g g
* * + co Oí / o 0 o \ '-0 O / —o o / 0. °\ / ž /° X X O S 2
£ X X X X X X X X X
E < IO to IO IO IO co 10 IO to
to t£ X 1 CD 5 X có X ó X t co X to X X ř co X có
CD Oí X 1 •’Τ 4 X 4 X 1 X 1 X 1 ^r X 4 X 4 X 4
2 5 X 1 CO X Λ 5 X c^ X Λ s X » rt
rt Oí n X o 9 CM m X o o CM £ o o cij m X o o CM g 9 CM X o 9 CM rt X 0 0 CM X 0 0 cíl « X 0 S
2 X X X X X X X X X
* 7 K CO 2 co Z co Z CO 2 z (0 Z CQ Z co Z 10 Z
< «Ν o 4 >- c Φ '+— CN 9 M· cm“ i >· C Φ <4— CM O 4 cm >. c cm o 1 cí 1 c £ -£· 9 M- 5- c Φ *- _£< O f >. 1 CN 9 •M ¥ 5- C Φ 4— <N •sf c £ «Ν O c £
•u Si oo co Τ' e> CO o Ί— CM Ό- Ύ- 3 V M- M· Τ' to * r* §
♦ * · · · • * ··
* X £ο Ξ jí ο i£. Ο Λί Ο Ο O 2Λ O O o O o o
* 2 00 α: 0 2- 0 ί 0 \ k <> u? o ~0 Y- o δ X O b 75 O X 3 g b o / J \ x
ί- α X X X X X 1 X X X X X
I Amid** ΙΟ ΙΟ ίο 10 IO IO co co CO co co
2 X 1 to X 1 CP X a <0 =F <D Ϊ í CD X 1 to X <i X t CD X • to ž
«5 α X « -*r X 4 Μ X 4 Ϊ X -4 T M ó z 1 m rs o z ili rt O o z ώ u_ f ID
5 χ- ό 5 ί CO X 1 CO X 1 to X ó X 1 X 4 X X 4 1L 1 M-
CO α: η X ο 3 rt X ο ο 1 04 rt X ο ο 1 CM r> X 8 CM rt X o o 1 <M £ o o cil 3 X cil X cil X cii u_ 1 CM
2 X X X X X X X X X X X
* τ* α ¢0 Ζ ο ζ 2 <0 Z CO Z co Z X X X X X
< <Ν Ο 1 Μ· Οί 3. C £ Μ α 1 > C £ m ο 1 Μ cí 3. c φ _w 3 cí t 5- C Φ Ί— rt 3 cm' 1 3 <Š **— rt o 1 3 c φ Ή- o 3 c š o cil 1 δ M— o J CM 1 >· C Φ o <* 3 c
>ύ 0C co Μ Τ' Cft Μ- O Ift T“ T* tn CM 10 T“ «0 IO T* io to T- ca o Ι- ΙΟ T“
» · · ► « « · ·· *· «··« ···
-
ί i w S o o .x o g O O g -X o JC o .X O O g 5Í O g
í Z ZA o / o X o ln| :c o Χλ o X Χλ J- X š X o I υ X 3 i o X 3 « X O X o Je x1 o Š g o b o /
X X X X X X X X X X X X X X X
i E < n <o Ό to to IQ CO co co in IO in m IO
to OČ X 1 CD co X tA X CO X 1 · CD X t CD s X 1 CD X <A X 1 CO ž X 1 CD X cA =F co
ta DC u. «Α u. 1 W X 1 v X 1 v- X 1 X 1 tř w o z ub u. ř IQ lk ιό 5 Ϊ 5 X 4 X 4
2 IL 4 u. X 0¾ X ř co X 4 X 1 co 5 tu 1 M* Lk 1 M- X cA X A 3 X eó 5
I R3 LL cm u_ cíl u. 1 CM u. CM LL· t CM Ul cíl X cíl lk <ít Lk cíl lk 1 CM u. CÍl Lk CÍ| lk cíl lk 1 CM
2 X X X X X X X X X X X X X X
* T*· 0£ X X X X X X X X X X X X X X
< 9 CM 1 >. C <D O » c 1) ·+— 9 > δ Ί4— o t >- c <D H— ΰ y- c <D Ó >. c _£? O 4 ©i >- c JN 3 >. c 0) V— c\ o $ > δ M— CM 3 «? > c <D 't— CM O 1 CM 1 > C £ «SI o 4 >. c £ _£· O 1 ri 1 >- 1 _£t 9 M· cm 1 δ *—
<5 &: CO IQ •c- σ> IQ o ta *1*· CD x- £ <D T“ CO (O T— Μ- α» τ— IQ CO r- CD CD V· í <0 i— «0 co T“ σ> CD T- o i- T— v* N-
·· « *·1 l · · ··« ··· * · · ··
* ί W S jí ο Ο Ο O O Jí o -SÉ o -SÉ O Jí O Jí O «tt 0 Jí o Jí o
♦ $ σ / /λ '—ζ b O o KX X O O Ϊ n X o X o o X «Ν X o b o X b o I 7 / X o 2 X o o X £ o b O o X o O O -š X o
b- χ X X X X X X X X X X X X
ί Ό I ΙΟ ΙΟ to IO to tO IO UJ IO tO IO IO ID
X I CO X <ό X 1 CD 5 X r CD X 1 CD X ώ X <0 X X ώ X CD X ώ X ώ
£ X 1 V X τ V X 1 Tj- 4 X 4 X 4 X 1 M· M- X 4 X 4 X 4 X 4
χ X 1 CO X ό X th X ó X 1 O X X ců X 5 X I rt X A X ( rt
rt Χ LL CM LL ί CM w X o o cíl £ o o 1 CM n X o s g g £ o s O X o o cíl £ o o cíl £ o o cíl rt X o o 1 CM £ o o J CM rt X o o cíl
X X X X X X X X X X X X X
* δ X X X X X X X X X X X X X
< Ν Ο 1 ττ οί j >. C <Μ Ο 1 Μ* >. C 4? O • *n* >- c Φ Ί— N o 4 ?. c Φ fM o 4 CM l. >- c -i? O 1 CM 1 c g >- c Φ Μ- Ι X CM 1 5-, c Φ 't- d 4 (M 4. c _rt 2 ?- c. 0 CM y CM a >- s M— o c Φ M— o >. 1
>ύ & CM Ν· V» rt b* v* s r* ío b- r— CD ř* b- r— T~ oo b- T“ cn b- T o <0 T- v co v d co V* rt 00 T“ tT eo
• · · · • · **
* ϊ, ε «x o -X o -X o .X O Jí o o .X O o o -X o -X O -Jí o
* I eo tt 8 O X g 0 X I o. X *75 o b o / °U Č O o 0 0 5· o / λ 8 o 88 o /
h- tt X X X X X X X X X X X X
t Ό E < in ID M· Φ d· M- M M·
o tt X A X CD 1 CO 5 X 1 CD X 1 CO CD X a CD X 1 CD CD X a CD X 1 CO
to tt X 4 3? Xť X iA 5 X tA X •A X a U5 X 1 tn X tA X 1 u> X «Α X iA
tt X A X cA X có to 5 X có X 1 co X 1 (O X ¢4 X 1 CO X eó íó
« tt £ o o cíl o o 8 <4 O 8 Ó CM « o ž M O 2 « CM o 2 cíl w o 2 cíl CM O CM w o 5 N O z t CM N O z cíl
£ X X X X X X X X X X X X
* Ύ- or X X X X X X X X X X X X
< <4 O 1 tf oí C Φ H— o >. c s > c φ M— 9 cm > c Φ o <> >. c φ M— o cíl 1 >- c o 'V >- c Φ +— O «Ϋ >. c Φ M— š >> c Φ M— o c. £ § ·?, c £ 8 Φ M—
>ó a: o DO 1- co 60 r- co y 60 60 T- OJ eo o A y A y a A y rt O) v- y Ui oj n— A A y
• ·
t $ co S o .X o X O o X O Jí o o 3 O -V O Jí O Jí O JČ o
W8H | 0 X 'a X o o o \ X ? o X 5 w X o X S Pi X o h y° O 3 o O 0 § o / S 8S
2 X X X X X X X X X X X X X
fe M· ''t xr ’Μ 't M· M· Ό- M- M· xr
>n ta X 1 co X k co X « co X cA X A X A 5 ώ X 1 CO =? CD X 1 CD X 1 CD X a CD
CO Qí X ώ X iA X ιό X 1 ID X tA 5 5 in X lA X tA X ιΑ ž X tA
2 o A o có O 1 CO o A X 1 CO ó X cA X cA X A X cA X 1 CO X 1 CO s
co K X CM 3 CM X ř CM X dl X dl X 1 CM X di CM X 1 CM X dl X dl X dl 5
CM IX X X X X X X X X X X I X X
« o: X X X X X X X X X X X X X
< δ 1 7>- c >2 | fenyl-2-CI δ cý 5. c Φ *- δ 1 <Ύ > c Φ ,M— δ dl c Φ *+— δ di 1 > c 8 t >- c Φ M— P fenyí-2-CI fenyl -2-CI δ 0* >. c δ 1 c Φ Š c Φ >+— δ > c Φ 'Ψ—
o 2Č Κ» co » 05 r- o σ> T“ O o CM T* O CM CM O CM co o CM 3 CM m o CM co o CM o CM oo o CM σ> o CM
·· *· *
1 (0 2 2ř O 24 O o o Je o q 24 O o O O o o
5 co o: $ /° X 2 X S X o X £ X CJ X o X 2 O o o \ x / o o / H o X
2 x X X X X X X X X X X X
1 Amid“ -Φ M- 't ’φ Ί- M- M· 'T Μ ct TT
2 CO 9 co i X <é> <0 CD X 1 <D X t& s X 1 CQ X to X tó
co OC X uS X íó 5 , £ to O O £ ώο o o ώο o co »Ao O 3? ío O O ώο o £ óo o X •Λ X tá
2 X rt X ó X rt X có X cA X 1 <0 X 1 CO A s X 1 CO rt Ž
2 X CM O 1 CM G Csl G cíl o cíl G cíi G cíl š š o cíl M O CM X cíl
2 X X X X X I X X X X X X
* δ X X X X X X X X X X X X
< G 1 >. c 2 o cíl ý- c Φ M— I fenyí-2-CI O ] >. c 2 o <* 3- c 2 G Ď> >. c φ M— o >. c Φ M— >· 1 G c G ?- c 2 o cíl 3- 1 š 3- c 2
«ύ o v* OJ CM CN CN « T~ CM t· CM to v CM to w r- V* CM co CM ® fŇ § T“ CM CM
• · · ·
w s Λί O Jtf O jí o JC O -X O 0 0 0 — ύά O Jí 0 g X O ÓC 0 § 0
L t£ $ X 9 £ o X O Λ ni X o 4 s h o / X 0 Js n I 0 X 0 Js CM X 0 ? Ě 8 b 0 / X s □: 0 X § X a š 0 o X
N CC X X X X X X X X X X X X x X X
« o I -'t Ό* Tf Tt Tt •o- TT Tt Φ Ό Tt Tt M1 Tt 0·
•o o: X 1 CD X 1 CD X cA X cA X t CD X 1 CD X 1 CD 5 CD X 1 CD U_ 1 CO X cA X 1 <0 X cA X CD
[ R6 X »A X tí> X ιΑ X •A X 1 U> ώ s Ϊ X iA X t 10 IL ub X 1 w X t ID X cA X tA
3 X cA X 1 O X 1 CO X 1 co 5 5 X 1 CO X 1 CO X <A IL cA X cA X cA X cA =ř cd
co xr X I OJ « X o o CM « X o s rt X o o 1 Ol rt X α o CM g g § Š 0 CM IL cíl ± 0 O 1 Ol í 0 0 cíl rt X 0 9 CM ΐ o 0 1 CM
2 X X X X X X X X X X X X X X X
* Τ’ cc X X X X X X X X X X X X X X X
< ΰ 1 CM 1 >- C Φ H— 9 CM 1 > c Φ 4— o <v > c Φ N— o V- c Φ '+— 9 CM >- c 0 $ > c φ 4— 0 4 > c 0 1 CM 1 c £ 0 1 >. c >2 Š c Φ 9 ^- c Φ Λ O 4· > c >2 ni O Tt > C. & M 0 Tt >· c £ rt 0 1 >- c Φ M—
až a rt CM CM Ti CM CM tn CM CM CO CM CM ř- CM CM co a a> 8 0 rt CM T“ rt CM CM rt CM rt rt CM Ό· CO OJ 10 rt CM to w CM
·* » V «*« ·
1 Oi ε O O 2ď O a: o O O o -iC o O 2É O Jí O Jí O
í CO CC 8 z° o / š· X s £ O X 9 X o £S ΖΛ O ΖΛ o X 8 o / o / $ X s n X 0 X
£ X X X X X X X X X X X
% š v xt M- XT tT xr 'M' M“ M 'M-
2 to K X 1 to X 1 <O X 1 CD =P CD. X 1 CD X 1 CD X 1 CD X 1 CD X A X CD 5 X A
a X A X 1 ID «5 A X 1 tn 5 s X A A X 1 to X A
Μ- α: X 1 to co X 1 to X 1 co I co X A X t co 5 5 X A X v to
to ce o X O 9 CM n X o o 1 CM rt X o s š O 1 CM 9 CM Š O cil Š 5 CM o cíl X s
CM X X X X X X X X X X X X X
* T™ K X X X X X X X X X X X X
< CM 3 c Φ M— O 1 **r >. c Φ M— «4 o 1 xt CM I > C Φ O 4 CM έ c 4? rs 9 XT CM t y. c Φ X— ΓΜ O 1 >. c. 45 CM O 4 9 >. c 45 Č3 9 >. o 1 Ό- eí < >x c 45 ÍM O 4 9 >· c Φ X- 9 o- 9 •5. c Φ *- (N 9 XT CM 5- c Φ
rpřč7 b* co CM CO to CM a> co CM o XT CM v CM 3 CM co XT CM i to £ ca XT CM b- xf CM co XT CM
• · ··
ί tn 5 o O Λί o o Λί O O & o -SC O O a
s '05 —o o / d. —O '0} —o o / '05 -o —o X X X O O
2 X X X X X X X X X X
t Τ3 ί xfr •M- ’Μ’ io T
η ce X 1 CD X CD co X I CO X <A X cA co X 1 CO I a CO X 1 CD
to ce 5 «3 í ΙΩ X <A X 1 (Ω X 1 M· I ιΑ 5 X ιΑ s
2 X cA X cA X 1 CQ X 1 CQ X 1 CQ X 1 CQ ώ X 1 CQ ž
« ce — o CN X o 9 CM X o o 1 CM 8 o cil X o s £ o s rt X o o cil £ o o cít M X o 8
CM K X X X X X X X X X . X
* s X X X X X X X X X X
< 9 n· 9 >. c 0) ! o f CM 1 >~ c ,φ <\í u » 9 0. c 49 o 0< >> c 49 _£4 cy >- c Φ M— C4 O 4 CM >- C Φ M— LL. 1 *T o 9 >. 8 M— ol O a *<T CM « v c 4> LL i o l 9 >v c Φ n O 4 9 >. ,8
>ó až 05 ^r CM o m cm K CM CM M io CM 'í U5 CM U) U5 CM co U3 CM h. U5 CM co in CM
·· ΦΦ··
ί ω 2 ο tt ο tt ° tt o tt o tt o š tt o tt 0 tt 0 tt 0 tt 0 0 tt 0 tt 0 JC 0 š
-C JZ
0. CL
οο αζ χ1 ο 1 ο ο ο X Ζ 1 i 8 ο ο X . ζ rt X o « X o £ o rt X o rt X o Ó O X z k 3 M X yau: x^ g. n X 0 n X 0 X n X h r j-< rt X υ. X k L- §1 zc,S X >TLL X H O X £>- 0 X Ϊ2 -£Η O
bS. X 0 0 'T} -
X X o X 0.
ο ο
κ X X X o rt X o X rt 5 X X X rt X o X X X X X X X
ϊ Ό ττ Μ· Tř ’Φ Tt fl· M- M- M- M- ’Φ 'tf ’Φ
ΙΟ κ X ώ X k co X tA Ϊ X t CD 5 X cA X cA X tt> X ώ 5 X cA X « co ΐ co X cA X 1 rt 5
ο X X ιΑ X X X X X X X 1 IO X X X X X X I X X
ιΑ >A iA iA tA tA 3 IO ιΑ ιΑ ιΑ I 10 iA tA iA
2 X X X X X X X X X X X X X X rt X X
LL ο ť) Pi cA cA cA cA rt co cA 1 co cA cA cA <A S
rt ry* rt X f X £ X n X n X í □? £ ΐ
ο o o o o o o o 0 0 0 0 0 δ 0 δ
ο » o 1 O 9 9 9 9 o cíl cA cíl 0 0 Cíl 0 CM 0
CN o/ CM CM CM OJ CM cíl cíl CM cíl cíl
2 X X X X X X X X X X X X X X X X X
♦ Τ' ££ X X X X X X X X X X X X X X X X X
LL tL LL LL LL LL u? LL i£ LL LL LL LL
( 7 ο iA t 4 o ΙΩ iA ώ iA iA iA lA_ 1 IO 1 m rt 0 1 ’Φ CM t >- tA <N O 4 u_ 4
ť š >· * TT T Tt -L Tt 1 Tt 1 Ϊ Tt » » t T Tt Ύ O
< cíl I >- o 1 CM 1 >. o o 1 <? O CM 1 0 □ 0 CM f 0 1 Oí 0 cíl <7 5-
|C L>- c s V. >·. >. 5. 5. 5- 5. >> >S c 5; c c
Φ c «9 c c c c c C c c Φ Φ Φ
,Φ H·' Φ (1) Φ Φ Φ Φ Φ Ú) Φ 4—
4— 4-- 4—
>6 β» ΙΩ CM o CO CM Τ- Ο CM CM to CM Pi co CM 2 CM m CD CM co co CM Τ'- co CM CO (O Oí e> co CM o Τ'- cm T- T^ CM CM Τ'- cm co Τ'- CM Č CM ΙΩ Τ'- cm
·· 0000
- 57 00 «00
0·*0 000
1 ««SW 1 O O O o o Jd o g o 3 O O O
A . A
£ o n X O X o J X 9 X X X X O
í 2 « X o X o ň X o X o o £ o 1 o o o xu O O s X o o o 5 X o § X o o o o Či X o X o O o X o *«»
2 X X X o X X n X o X X X £ o X X
CN
I Ami CM M- M* ’Τ M- v-
IO X X X X X X X X X X
D£ CD <6 CD <A © © ώ 1 co k CD cA » co
X
ca 5- COO X X X X X X X X X X X
A ιό IO ϊη ιό (A 1 in tA « m 3 iA
X X X X X X X X X X X
v cA <A 'J· Λ co cA cA cA TO cA TO
2 X u? O u? O X « LL o LL O n LL o LL O n LL O LL O LČ o lL o
«Α O O 1 cA 9 O o O 9 9 9 O cíl
CN CM CM CM CM CN CN CM CN
2 X X X X X X X X X X X X
* 2 X X X X X X X X X X X X
<V U. lL· cí LL Oi LL <N u. Ir Oi LL IL· LL LL LL 1_L
IO IO iA iA iA in Λ iA iA lA 1 m t IO 2
2 2 2* 2* 2 2 2 2 2 l 2
< o 1 o 1 . o 1 o o 9 o 9 9 9 o o
CM I CM 1 9 9 CN cíl
>- >- >. > >~ Tr >. >L· 5L
c c P c c c c c c c
Φ 4— Φ v— Φ M— Φ H— Φ >» Φ M— Φ 'ψ— Φ •Ί— Φ M— Φ
•o Ěč co 3 ř: CM co r- CM Λ X CM O α CM t— oo CM CM © CM TO © CM 3 CM © © CM © © CM ř*. © CM
>
O Φ
i—-1 -ro
>1 P
P >P
Φ >o
M-J Φ
4-·
Φ P
P 44
CO
P
oo
ctí 44
—- Ή
—. CO
Γ P
ctí Ό
2: £
1 o
— 4-4
o Φ
II
o P
1 P
1 00
>1 Ctí
α
•H Π3
x α Λ
3 N
II 44 CO
CO >
i—1 Ctí 'Φ CD
> CO
co o
n 44
Ή (0
p £ -Η CO -P
C « X
Φ o Φ
»υ n υ
P p P
o <U o
rP 44 N
Ώ >
Φ
Ό X Ή
p o P
«0 <H P
P o P
f—1 Oi 4-4
o) 44
Ή Ή P
>P Ό P
O 'Ctí 4-4
> CO
>-1 P -P >1
co Φ P
CO Φ
P Ό
O ř Φ
P Ό >
η -η o g P
<0 < 00
i Ctí
'(0
P -H P
Φ O £ Oi •H
Φ p i—1
P o N ι—| 1 P
co : >φ o
ř P co
Φ Φ H •o
s > O
X X P -K
-X 44 -K
-X * CO *
prostřednictvím zkráceně zobrazené vazby **** Údajem „MS je ok se rozumí, že hmotové spektrum bylo naměřeno a byl v něm prokázán mol. pík (mol. hmotnost + H+) .
*· ····
Sloučeniny vzorce I vykazují příznivé účinky na metabolismus cukerných látek, zejména snižují hladinu krevního cukru a jsou vhodné k léčení diabetů typu II. Sloučeniny lze použít samotné nebo v kombinaci s dalšími účinnými látkami snižujícími krevní cukr (antidiabetika). Těmito dalšími účinnými látkami snižujícími krevní cukr mohou být například sulfonylmočoviny (jako například glimepirid, glibenclamid, gliclazid, glibornurid, gliquidon, glisoxepid), metformin, tolbutamid, glitazony (jako například troglitazon, rosiglitazon, pioglitazon, repaglinid) , inhibitory alfa-glukozidázy (jako například akarbóza, miglitol) nebo insulin. Kombinovat se sloučeninami obecného vzorce I podle vynálezu lze za účelem zlepšení účinku všechna antidiabetika, která jsou jmenována v Roten Liste 2001, kapitola 12. Kombinaci účinných látek lze pacientovi podávat buď v podobě odděleného podání účinných látek nebo ve formě kombinovaných přípravků, kde se nachází více účinných látek v jednom farmaceutickém přípravku.
Sloučeniny obecného vzorce I jsou dále vhodné k ošetřování pozdních diabetických komplikací, jako jsou např. nefropatie, retinopatie, neuropatie, jakož i srdeční infarkt, infarkt myokardu, uzávěrová onemocnění periferních artérií, trombózy, arterioskleróza, syndrom X, obezita, záněty, imunitní onemocnění, autoimunitní onemocnění, jako např. AIDS, astma, osteoporóza, rakovina, psoriáza, Alzheimerova choroba, schizofrenie a infekční onemocnění.
Úč innost sloučenin byla testována následujícím způsobem:
Glykogenfosforylázový aktivitní test
Účinek sloučenin na aktivitu aktivní formy glykogenfosforylázy (GPa) byl měřen v obráceném směru, prostřednictvím hodnocení syntézy glykogenu z glukóza-l-fosfátu pomocí stanovení uvolňovaného anorganického fosfátu. Všechny reakce byly prováděny jako dvojité pokusy na mikrotitračních deskách s 96 jamkami (Haif Area Plates, Costar Nr. 3696), přičemž byla ** ·*
měřena změna absorpce na základě tvorby reakčních produktů při níže specifikované vlnové délce v zařízení Multiskan Ascent Elisa Reader (Lab Systems, Finsko) .
K měření enzymové aktivity GPa v obráceném směru byla měřena přeměna glukóza-l-fosfátu na glykogen a anorganický fosfát podle obecné metody Engerse a kol. (Engers H. D., Schechosky S., Madsen N. B., Can. J. Biochem. 1970, červenec 48(7), 746 až 754) s následujícími modifikacemi: Lidská glykogenfosforyláza a (např. 0,76 mg proteinu/ml, Aventis Pharma Deutschland GmbH), rozpuštěná v roztoku pufru E (25 mmol β-glycerofosfát, pH 7,0, 1 mmol EDTA a 1 mmol dithiotreitol) byla naředěna pufrem T (50 mmol Hepes, pH 7,0, 100 mmol KC1, 2,5 mmol EDTA, 2,5 mmol MgCl2.6H2O) a přídavkem 5 mg/ml glykogenu na koncentraci 10 μg proteinu/ml. Testované látky byly připraveny v podobě lOmM roztoků v DMSO a byly naředěny na 50μΜ roztokem pufru T. K 10 μΐ tohoto roztoku bylo přidáno 10 μΐ 37,5mM glukózy rozpuštěné v roztoku pufru T a 5 mg/ml glykogenu, jakož i 10 μΐ roztoku lidské glykogenfosforylázy (10 μg proteinu/ml) a 20 μΐ glukosa-l-fosfátu, 2,5mM. Bazální hodnota aktivity glykogenfosforylázy a v nepřítomnosti testované sloučeniny byla určena pomocí přidáni 10 μΐ pufrovacího roztoku T (0,1% DMSO). Směs byla inkubována 40 minut při pokojové teplotě a uvolněný anorganický fosfát byl měřen pomocí obecné metody Drueckese a kol. (Drueckes P., Schinzel R. , Palm D. , Anal. Biochem. 1995, 1. září, 230(1): 173 až 177) s následujícími modifikacemi: 50 μΐ stop roztoku 7,3 mmol molybdátu amonného, 10,9 mmol acetátu zinečnatého, 3,6 % kyseliny askorbové, 0,9 % SDS bylo přidáno k 50 μΐ enzymové směsi. Po 60 minutách inkubace při 45 °C byla změřena absorpce při 820 nm. Ke zjištění absorpce pozadí byl v odděleném pokusu přidán stop roztok bezprostředně po přídavku roztoku glukóza-l-fosfátu.
Tento test byl proveden s 10μΜ koncentrací testované látky činící, za účelem stanovení inhibice glykogenfosforylázy a in vitro pomocí testované látky.
• «
Tabulka 2: Biologická aktivita
Příklad % inhibice při 10 μτηοΐ
1 87
2 73
3 75
4 79
5 77
12 92
20 35
29 78
30 76
31 86
41 50
44 11
46 36
47 46
49 13
51 36
53 22
60 36
70 86
75 41
80 50
84 44
89 90
90 34
100 78
101 93
102 14
106 35
111 88
112 100
116 100
117 99
118 70
119 97
120 40
122 12
128 95
147 88
149 76
· « · a ·
Z tabulky je zřejmé, že sloučeniny obecného vzorce I inhibují aktivitu glykogenfosforylázy a, a proto jsou vhodné pro snižování hladin krevního cukru.
Níže bude detailněji popsána příprava několika příkladů, ostatní sloučeniny obecného vzorce I se získají analogicky.
Experimentální část
Příklad 1
a) 2-chlorbenzoyiisokyanát
2-Chlorbenzamid se rozpustí v dichlormethanu, smíchá s 1,5 ekv. oxalylchloridu a 16 hodin zahřívá při teplotě varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se koncentruje za vysokého vakua a bez dalšího čištění se použije ve stupni b).
b) Kyselina 4-chlor-3-[3-(2-chlorbenzoyl)ureido]benzoová g (5,8 mmol) kyseliny 3-amino-4-chlorbenzoové se smíchá s 0,75 g (5,8 mmol) diisopropylethylaminu a 1,06 (5,8.mmol) 2chlorbenzoylisokyanátu v 5 ml dichlormethanu a 12 hodin se ponechá reagovat při pokojové teplotě. Rozpouštědlo se odpaří, reziduum se smíchá s 5% roztokem hydrogenuhličitanu sodného, dvakrát extrahuje diethyletherem a pH vodné fáze se upraví pomocí HCI na hodnotu 3. Vzniklá sraženina se odsaje.
c) Ethylester kyseliny 4-{4-chlor-3-[3-(2-chlorbenzoyl)ureido] benzoy lamino} piperidin-l-karboxylové
100 mg (0,28 mmol) kyseliny 4-chlor-3-[3-(2-chlorbenzoyl) ureido] benzoové, 93 mg (0,28 mmol) TOTU a 37 mg (0,28 mmol) diisopropylethylaminu se kopuluje v 1 ml dimethylformamidu. Reakční roztok se jednou promyje 5% roztokem
0000 • 0 0 *0 00
0B0« hydrogenuhličitanu sodného a jednou 10% roztokem kyseliny citrónové, organická fáze se suší a koncentruje.
Příklady 2 až 52 a 188 až 220 se syntetizují analogicky k příkladu 1.
Příklad 94
a) Kyselina 4-[3-(2,4-dichlorbenzoyl)ureido]-3-methoxy-benzoová
K roztoku 20 g (119,6 mmol) kyseliny 4-amino-3-methoxybenzoové ve 400 ml acetonitrilu se přidá 36,1 g (167,5 mmol) 2,4-dichlorbenzoylisokyanátu, který se připraví analogicky k příkladu 1. Reakční směs se 2 hodiny zahřívá při teplotě varu pod zpětným chladičem a ochladí se na pokojovou teplotu. Sraženina se odsaje, promyje acetonitrilem a methanolem, smíchá se s 5% roztokem hydrogenuhličitanu sodného, znovu se odsaje a suší ve vysokém vakuu. Získá se 44 g (96 %) požadovaného produktu.
c) 4-[3-(2,4-dichlorbenzoyl)ureido]-3-methoxy-benzoylchlorid
11,25 g (37,2 mmol) kyseliny 4-[3-(2,4-dichlorbenzoyl)ureido]-3-methoxy-benzoové ze stupně a) se 3 hodiny zahřívá se 150 ml thionylchloridu při teplotě varu pod zpětným chladičem a poté se odpaří ve vysokém vakuu. Reziduum se dvakrát smíchá s toluenem a znovu se odpaří ve vysokém vakuu a získá se 10,88 g (27,09 mmol, 73 %) chloridu kyseliny (ztráta prostřednictvím přepěnění). Takto získaný produkt se bez dalšího čištění použije v dalším stupni.
•4 »«··
*· 0 ··· 000 « · 0 0 00 ··
d) sodná sůl 3-[3-(2,4-dichlorbenzoyl)ureido]-4-methoxy-N-(2,2,6,6-tetramethyl-piperidin-4-yl)benzamidu
Suspenze 157 mg (0,39 mmol) chloridu kyseliny ze stupně b) a 4 ml dichlormethanu se přidají k roztoku 65 μΐ (0,8 mmol) pyridinu a 63 mg (0,4 mmol) 2,2,6,6-tetramethyl-piperidin~4— ylaminu ve 2 ml dichlormethanu a reakční směs se 16 hodin ponechá reagovat při pokojové teplotě. Reakční směs se zředí
2,5 ml acetonitrilu, filtruje, poté se promyje 2,5 ml acetonitrilu a filtrát se odpaří. Po vložení rezidua do směsi z 2N roztoku hydroxidu sodného, acetonitrilu a dimethylformamidu (1/2/2) vypadne produkt.
Příklady 95 až 152 a 188 se syntetizují analogicky k příkladu 94. Pokud je to potřeba, lze produkty čistit pomocí preparativní HPLC/MS přes reverzní fázi (acetonitril/voda/TFA).

Claims (12)

  1. - 64 PATENTOVÉ NÁROKY
    1.
    Sloučeniny obecného vzorce I
    R8
    R3 R2 R1
    R7—N
    O
    ΪΪ
    0 o
    R6
    R5 ve kterém
    A znamená fenylovou skupinu, naftylovou skupinu, přičemž fenylová nebo naftylová skupina může být až třikrát substituovaná atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, hydroxyskupinou, skupinou CF3, skupinou N02, skupinou CN, skupinou OCF3, O-alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, O-alkenylovou skupinou obsahující 2 až 6 uhlíkových atomů, O-alkynylovou skupinou obsahující 2 až 6 uhlíkových atomů, S-alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, S-alkenylovou skupinou obsahující 2 až 6 uhlíkových atomů, S-alkynylovou skupinou obsahující 2 až 6 uhlíkových atomů, SO-alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, S02-alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, skupinou SO2-NH2, alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 obsahující 2 až 6 obsahující 2 až uhlíkových atomů, alkenylovou skupinou uhlíkových atomů, alkynylovou skupinou 6 uhlíkových atomů, cykloalkylovou skupinou obsahující 3 až 7 uhlíkových atomů, cykloalkylalkylenovou skupinou obsahující 3 aš 7 uhlíkových atomů v cykloalkylové části a 1 až 4 uhlíkové atomy v alkylenové části, skupinou alkylen-COOH obsahující 0 až 6 uhlíkových atomů v alkylenové části, alkylen-COO-alkylovou skupinou obsahující 0 až 6 uhlíkových atomů v alkylenové části a 1 až 7 uhlíkových atomů v alkylové části, alkylen-COO-alkenylovou skupinou obsahující 0 až 6 uhlíkových atomů v alkylenové části a 2 až 7 uhlíkových atomů v alkenylové části, skupinou CONH2, CONH-alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů v alkylové části, skupinou CON-(alkyl)2 obsahující vždy 1 až 6 uhlíkových atomů v každé z alkylových částí, CONH-cykloalkylovou skupinou obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů v cykloalkylové části, skupinou alkylen-NH2 obsahující 0 až 6 uhlíkových atomů v alkylenové části, alkylen-NH-alkylovou skupinou obsahující 0 až 6 uhlíkových atomů v alkylenové části a 2 až 6 uhlíkových atomů v alkylové části, skupinou alkylen-N(alkyl)2 obsahující 0 až 6 uhlíkových atomů v alkylenové části a 1 až 6 uhlíkových atomů v alkylové části, NH-CO-alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů v alkylové části, NH-CO-fenylovou skupinou, NH-SO2-fenylovou skupinou, kde může být fenylový kruh až dvakrát substituovaný atomem fluoru, atomem chloru, skupinou CN, skupinou OH, alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, O-alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, skupinou CF3, skupinou OCF3, skupinou COOH, COO-alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů v alkylové části nebo skupinou CONH2;
    Rl, R2 nezávisle jeden na druhém znamenají atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, O-alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, CO-alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů v alkylové části, COO-alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů v alkylové části;
    R3, R4, R5, R6 nezávisle jeden na druhém znamenají atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, skupinu OH, skupinu CF3, skupinu N02, skupinu CN, skupinu OCF3, O-alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, O-alkenylovou skupinu obsahující 2 až 6 uhlíkových atomů, O-alkynylovou skupinu obsahující 2 až 6 uhlíkových atomů, S-alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů,
    S-alkenylovou skupinu obsahující 2 až 6 uhlíkových atomů, S-alkynylovou skupinu obsahující 2 až 6 uhlíkových atomů, SO-alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, SC>2-alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, skupinu ΞΟ2-ΝΗ2, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, alkenylovou skupinu obsahující 2 až 6 uhlíkových atomů, alkynylovou skupinu obsahující 2 až 6 uhlíkových atomů, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 7 uhlíkových atomů, cykloalkylalkylenovou skupinu obsahující 3 až 7 uhlíkových atomů v cykloalkylové části a 1 až 4 uhlíkové atomy v alkylenové části, skupinu COOH, COO-alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů v alkylové části, skupinu CONH2, CO-NH-alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů v alkylové části, skupinu CO-N-(alkyl)2 obsahující vždy 1 až 6 uhlíkových atomů v každé z alkylových částí, CO-NH-cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 7 uhlíkových atomů v cykloalkylové části, skupinu NH2, NH-alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, skupinu N-(alkyl)2 obsahující vždy 1 až 6 uhlíkových atomů v každé z alkylových částí, NH-CO-alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů v alkylové části, NH-CO-fenylovou skupinu, NH-SO2-fenylovou skupinu, kde může být fenylový kruh až dvakrát substituovaný atomem fluoru, atomem chloru, skupinou CN, skupinou OH, alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, O-alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, skupinou CF3, skupinou OCF3, skupinou COOH, COO-alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů v alkylové části nebo skupinou CO-NH2;
    R7 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, CO-alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů v alkylové části;
    R8 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů, přičemž alkylová skupina může být až
    0 · třikrát substituovaná skupinou OH, skupinou CF3, skupinou CN, skupinou COOH, COO-alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů v alkylové části, skupinou CO-NH2, skupinou NH2, NH-alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, skupinou N-(alkyl)2 obsahující vždy 1 až 6 uhlíkových atomů v každé z alkylových částí, NCO-alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů v alkylové části, NCOO-alkýlovou skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů v alkylové části, NCOO-alkenylovou skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů v alkenylové části, NCOO-alkynylovou skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů v alkynylové části nebo NCOO-alkylenarylovou skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v alkylenové části a 6 až 10 uhlíkových atomů v arylové části;
    (CH2)m-arylovou skupinu, kde m znamená 0 až 6 a arylovou skupinou může být fenylová skupina, O-fenylová skupina, CO-fenylová skupina, benzo[1,3]dioxolylová skupina, heterocykloalkylová skupina, pyridylová skupina, indolylová skupina, piperidinylová skupina, tetrahydronaftylová skupina, naftylová skupina, 2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxinylová skupina, benzo[1,2,5]thiadiazolylová skupina, pyrrolidinylová skupina, morfolinylová skupina, přičemž může být arylová skupina jednou či vícekrát substituovaná skupinou R9;
    R9 znamená atom fluoru, atom chloru, atom bromu, skupinu OH, skupinu N02, skupinu CF3, skupinu OCF3, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, skupinu alkyl-OH obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, O-alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, S-alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, alkylfenylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v alkylové části, skupinu
    4 ·
    COOH, COO-alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů v alkylové části;
    jakož i jejich fyziologicky přijatelné soli.
  2. 2. Sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, kde
    A znamená fenylovou skupinu, přičemž fenylová skupina může být až třikrát substituovaná atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu;
    Rl, R2 znamenají atom vodíku;
    R3, R4, R5, R6 nezávisle jeden na druhém znamenají atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, skupinu N02, O-alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů;
    R7 znamená atom vodíku, skupinu CH3;
    R8 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů, přičemž alkylová skupina může být až třikrát substituovaná skupinou OH, skupinou CF3, skupinou CN, skupinou COOH, COO-alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů v alkylové části, skupinou CO-NH2, skupinou NH2, NH-alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, skupinou N-(alkyl)2 obsahující vždy 1 až 6 uhlíkových atomů v každé z alkylových částí, NCO-alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů v alkylové části, NCOO-alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů v alkylové části, NCOO-alkenylovou skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů v alkenylové části, NCOO-alkynylovou skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů v alkynylové části nebo NCOO-alkylenarylovou skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v alkylenové části a 6 až 10 uhlíkových atomů v arylové části;
    • * · · · ·····♦ (CH2)m-arylovou skupinu, kde m znamená O až 6 a arylovou skupinou může být fenylová skupina, O-fenylová skupina, CO-fenylová skupina, benzo[1,3]dioxolylová skupina, heterocykloalkylová skupina, pyridylová skupina, indolylová skupina, piperidinylová skupina, tetrahydronaftylová skupina, naftylová skupina, 2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxinylová skupina, benzo[1,2,5]thiadiazolylová skupina, pyrrolidinylová skupina, morfolinylová skupina, přičemž může být arylová skupina jednou či vícekrát substituovaná skupinou R9;
    R9 znamená atom fluoru, atom chloru, atom bromu, skupinu OH, skupinu N02, skupinu CF3, skupinu OCF3, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, skupinu alkyl-OH obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, O-alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, S-alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, alkylfenylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v alkylové části, skupinu
    COOH, COO-alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů v alkylové části;
    jakož i jejich fyziologicky přijatelné soli.
  3. 3. Sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, kde
    A znamená fenylovou skupinu, přičemž fenylová skupina může být až třikrát substituovaná atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu;
    Rl, R2 znamenají atom vodíku;
    R3, R4, R5, R6 nezávisle jeden na druhém znamenají atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, skupinu NO2, O-alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů;
    R7 znamená atom vodíku, skupinu CH3;
    R8 znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů, přičemž alkylová skupina může být až třikrát substituovaná skupinou OH, skupinou CF3, skupinou CN, skupinou COOH, COO-alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů v alkylové části, skupinou CO-NH2, skupinou NH2, NH-alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, skupinou N-(alkyl)2 obsahující vždy 1 až 6 uhlíkových atomů v každé z alkylových částí, NCO-alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů v alkylové části, NCOO-alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů v alkylové části, NCOO-alkenylovou skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů v alkenylové části, NCOO-alkynylovou skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů v alkynylové části nebo NCOO-alkylenarylovou skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v alkylenové části a 6 až 10 uhlíkových atomů v arylové části;
    (CH2) m-arylovou skupinu, kde m znamená 0 až 6 a arylovou skupinou může být fenylová skupina, O-fenylová skupina, CO-fenylová skupina, benzo[1,3]dioxolylová skupina, heterocykloalkylová skupina, pyridylová skupina, indolylová skupina, piperidinylová skupina, tetrahydronaftylová skupina, naftylová skupina, 2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxinylová skupina, benzo[1,2,5]thiadiazolylová skupina, pyrrolidinylová skupina, morfolinylová skupina, přičemž může být arylová skupina jednou či vícekrát substituovaná skupinou R9;
    R9 znamená atom fluoru, atom chloru, atom bromu, skupinu OH, skupinu N02, skupinu CF3, skupinu OCF3, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, skupinu alkyl-OH obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, O-alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, S-alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, alkylfenylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v alkylové části, skupinu COOH, COO-alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů v alkylové části;
    jakož i jejich fyziologicky přijatelné soli.
  4. 4. Léčivo vyznačující se tím, že obsahuje jednu nebo více sloučenin podle jednoho nebo více nároků 1 až
    3.
  5. 5. Léčivo vyznačující se tím, že obsahuje jednu nebo více sloučenin podle jednoho nebo více nároků 1 až 3 a jednu nebo více účinných látek snižujících krevní cukr.
  6. 6. Použití sloučenin podle jednoho nebo více nároků 1 až 3 k přípravě léčiva k ošetřování diabetů typu II.
  7. 7. Použití sloučenin podle jednoho nebo více nároků 1 až 3 k přípravě léčiva ke snižování krevního cukru.
  8. 8. Použití sloučenin podle jednoho nebo více nároků 1 až 3 v kombinaci s alespoň jednou další účinnou látkou snižující krevní cukr k přípravě léčiva k ošetřování diabetů typu II.
  9. 9. Použití sloučenin podle jednoho nebo více nároků 1 až 3 v kombinaci s alespoň jednou další účinnou látkou snižující krevní cukr k přípravě léčiva ke snižování krevního cukru.
  10. 10. Způsob přípravy léčiva obsahujícího jednu nebo více sloučenin podle jednoho nebo více nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že se účinná látka smíchá s farmaceuticky vhodným nosičem a tato směs se vnese do formy vhodné pro podávání.
  11. 11. Použití sloučeniny obecného vzorce I ve kterém
    A znamená fenylovou skupinu, naftylovou skupinu, přičemž fenylová nebo naftylová skupina může být až třikrát substituovaná atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, hydroxyskupinou, skupinou CF3, skupinou N02, skupinou CN, skupinou OCF3, O-alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, O-alkenylovou skupinou obsahující 2 až 6 uhlíkových atomů, O-alkynylovou skupinou obsahující 2 až 6 uhlíkových atomů, S-alkylovou skupinou obsahující í až 6 uhlíkových atomů, S-alkenylovou skupinou obsahující 2 až 6 uhlíkových atomů, S-alkynylovou skupinou obsahující 2 až 6 uhlíkových atomů, SO-alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, SO2-alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, skupinou SO2-NH2, alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, alkenylovou skupinou uhlíkových atomů, alkynylovou skupinou 6 uhlíkových atomů, cykloalkylovou skupinou obsahující 3 až 7 uhlíkových atomů, cykloalkylalkylenovou skupinou obsahující 3 až 7 uhlíkových atomů v cykloalkylové části a 1 až 4 uhlíkové atomy v alkylenové obsahující 2 až 6 obsahující 2 až části, skupinou alkylen-COOH obsahující 0 až 6 uhlíkových atomů v alkylenové části, alkylen-COO-alkylovou skupinou obsahující 0 až 6 uhlíkových atomů v alkylenové části a 1 až 7 uhlíkových atomů v alkylové části, alkylen-COO-alkenylovou skupinou obsahující 0 až 6 uhlíkových atomů v alkylenové části a 2 až 7 uhlíkových atomů v alkenylové části, skupinou CONH2, CONH-alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů v alkylové části, skupinou CON-(alkyl)2 obsahující vždy 1 až 6 uhlíkových atomů v každé z alkylových částí, CONH-cykloalkylovou skupinou obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů v cykloalkylové části, skupinou alkylen-NH2 obsahující 0 až 6 uhlíkových atomů v alkylenové části, alkylen-NH-alkylovou skupinou obsahující 0 až 6 uhlíkových atomů v alkylenové části a 1 až 6 uhlíkových atomů v alkylové části, skupinou alkylen-N(alkyl)2 obsahující 0 až 6 uhlíkových atomů v alkylenové části a 1 až 6 uhlíkových atomů v alkylové části, NH-CO-alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů v alkylové části, NH-CO-fenylovou skupinou, NH-S02-fenyiovou skupinou, kde může být fenylový kruh až dvakrát substituovaný atomem fluoru, atomem chloru, skupinou CN, skupinou OH, alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, O-alkylovou skupinou obsahující 1 aš 6 uhlíkových atomů, skupinou CF3, skupinou OCF3, skupinou COOH, COO-alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů v alkylové části nebo skupinou CONH2;
    Rl, R2 nezávisle jeden na druhém znamenají atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, O-alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, CO-alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů v alkylové části, COO-alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů v alkylové části;
    R3, R4, R5, R6 nezávisle jeden na druhém znamenají atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, skupinu OH, ·· ··«· skupinu CF3, skupinu N02, skupinu CN, skupinu OCF3, O-alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, O-alkenylovou skupinu obsahující 2 až 6 uhlíkových atomů, O-alkynylovou skupinu obsahující 2 až 6 uhlíkových atomů, S-alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, S-alkenylovou skupinu obsahující 2 až 6 uhlíkových atomů, S-alkynylovou skupinu obsahující 2 až 6 uhlíkových atomů, SO-alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, S02-alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, skupinu SO2-NH2, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, alkenylovou skupinu obsahující 2 až 6 uhlíkových atomů, alkynylovou skupinu obsahující 2 až 6 uhlíkových atomů, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 7 uhlíkových atomů, cykloalkylalkylenovou skupinu obsahující 3 až 7 uhlíkových atomů v cykloalkylové části a 1 až 4 uhlíkové atomy v alkylenové části, skupinu COOH, COO-alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů v alkylové části, skupinu CONH2, CO-NH-alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů v alkylové části, skupinu CO-N-(alkyl)2 obsahující vždy 1 až 6 uhlíkových atomů v každé z alkylových částí, CO-NH-cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 7 uhlíkových atomů v cykloalkylové části, skupinu NH2, NH-alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, skupinu N-(alkyl)2 obsahující vždy 1 až 6 uhlíkových atomů v každé z alkylových částí, NH-CO-alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů v alkylové části, NH-CO-fenylovou skupinu, NH-SO2-fenylovou skupinu, kde může být fenylový kruh až dvakrát substituovaný atomem fluoru, atomem chloru, skupinou CN, skupinou OH, alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, O-alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, skupinou CF3, skupinou OCF3, skupinou COOH, COO-alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů v alkylové části nebo skupinou CO-NH2;
    R7 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 ·· * · · fcfc fcfcfcfc • · fcfc *fc fcfc · « fc · · · · · · fc · « · ··» · • · · · fcfc·· • fcfcfc ··· ··· ··· fcfc ·· uhlíkových atomů, CO-alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů v alkylové části;
    R8 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů, přičemž alkylová skupina může být až třikrát substituovaná skupinou OH, skupinou CF3, skupinou CN, skupinou COOH, COO-alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů v alkylové části, skupinou CO-NH2, skupinou NH2, NH-alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, skupinou N-(alkyl)2 obsahující vždy 1 až 6 uhlíkových atomů v každé z alkylových částí, NCO-alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů v alkylové části, NCOO-alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů v alkylové části, NCOO-alkenylovou skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů v alkenylové části, NCOO-alkynylovou skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů v alkynylové části nebo NCOO-alkylenarylovou skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v alkylenové části a 6 až 10 uhlíkových atomů v arylové části;
    (CH2)m-arylovou skupinu, kde m znamená 0 až 6 a arylovou skupinou může být fenylová skupina, O-fenylová skupina, CO-fenylová skupina, benzo[1,3]dioxolylová skupina, heterocykloalkylová skupina, pyridylová skupina, indolylová skupina, piperidinylová skupina, tetrahydronaftylová skupina, naftylová skupina, 2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxinylová skupina, benzo[1,2,5]thiadiazolylová skupina, pyrrolidinylová skupina, morfolinylová skupina, přičemž může být arylová skupina jednou či vícekrát substituovaná skupinou R9;
    R9 znamená atom fluoru, atom chloru, atom bromu, skupinu OH, skupinu N02, skupinu CF3, skupinu OCF3, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, skupinu alkyl-OH obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, O-alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, S-alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, alkylfenylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v alkylové části, skupinu COOH, COO-alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů v alkylové části;
    jakož i jejích fyziologicky přijatelných solí, k přípravě léčiva ke snižování hladiny krevního cukru.
  12. 12. Použití sloučeniny obecného vzorce I
    R7
    R8
    IH RRí
CZ20033200A 2001-05-25 2002-05-11 Deriváty fenylmočoviny substituované karbamoylovými zbytky a léčiva s jejich obsahem CZ20033200A3 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10125567A DE10125567B4 (de) 2001-05-25 2001-05-25 Carbonamid substituierte Phenylharnstoffderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE10207369A DE10207369A1 (de) 2002-02-21 2002-02-21 Carbonamid substituierte Phenylharnstoffderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20033200A3 true CZ20033200A3 (cs) 2004-02-18

Family

ID=26009397

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20033200A CZ20033200A3 (cs) 2001-05-25 2002-05-11 Deriváty fenylmočoviny substituované karbamoylovými zbytky a léčiva s jejich obsahem

Country Status (25)

Country Link
US (2) US6812250B2 (cs)
EP (1) EP1404650B1 (cs)
JP (1) JP4167592B2 (cs)
KR (1) KR20040003007A (cs)
CN (1) CN1218936C (cs)
AR (1) AR036029A1 (cs)
AT (1) ATE386017T1 (cs)
AU (1) AU2002344151B2 (cs)
BG (1) BG108318A (cs)
BR (1) BR0210008A (cs)
CA (1) CA2448023A1 (cs)
CZ (1) CZ20033200A3 (cs)
DE (1) DE50211685D1 (cs)
EE (1) EE200300581A (cs)
HR (1) HRP20030971A2 (cs)
HU (1) HUP0400052A3 (cs)
IL (1) IL159031A0 (cs)
MX (1) MXPA03009840A (cs)
NO (1) NO20035220D0 (cs)
NZ (1) NZ529697A (cs)
PE (1) PE20021091A1 (cs)
PL (1) PL363871A1 (cs)
RU (1) RU2291858C2 (cs)
SK (1) SK14442003A3 (cs)
WO (1) WO2002096864A1 (cs)

Families Citing this family (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0205165D0 (en) 2002-03-06 2002-04-17 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0205176D0 (en) 2002-03-06 2002-04-17 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0205162D0 (en) 2002-03-06 2002-04-17 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0205166D0 (en) 2002-03-06 2002-04-17 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0205175D0 (en) 2002-03-06 2002-04-17 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0205170D0 (en) 2002-03-06 2002-04-17 Astrazeneca Ab Chemical compounds
DE10215907A1 (de) * 2002-04-11 2003-11-06 Aventis Pharma Gmbh Acyl-4-carboxyphenyl-harnstoffderivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung
DE10215908B4 (de) * 2002-04-11 2005-08-18 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Acyl-3-carboxyphenyl-harnstoffderivate und deren Verwendung als Arzneimittel
US7223796B2 (en) 2002-04-11 2007-05-29 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Acyl-4-carboxyphenylurea derivatives, processes for preparing them and their use
CA2493373A1 (en) * 2002-07-11 2004-01-22 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Urea-substituted and urethane-substituted acylureas, methods for the production thereof and their use as medicaments
US7262220B2 (en) 2002-07-11 2007-08-28 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Urea- and urethane-substituted acylureas, process for their preparation and their use
AU2003249937A1 (en) * 2002-07-12 2004-02-02 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Heterocyclically substituted benzoylureas, method for their production and their use as medicaments
DE10302452B4 (de) * 2003-01-23 2005-02-24 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Carbonylamino-substituierte Acyl-phenyl-harnstoffderivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung
DE10306502B4 (de) * 2003-02-17 2005-03-17 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Substituierte 3-(Benzoylureido)-thiophenderivate und sie enthaltende Arzneimittel
US7173151B2 (en) 2003-02-27 2007-02-06 Sanofi-Aventisdeutschand Gmbh Cycloalkyl-substituted alkanoic acid derivatives, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals
DE10308355A1 (de) 2003-02-27 2004-12-23 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Aryl-cycloalkyl substituierte Alkansäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Anwendung als Arzneimittel
DE10308353A1 (de) 2003-02-27 2004-12-02 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Diarylcycloalkylderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US7148246B2 (en) 2003-02-27 2006-12-12 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Cycloalkyl derivatives having bioisosteric carboxylic acid groups, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals
DE10308351A1 (de) 2003-02-27 2004-11-25 Aventis Pharma Deutschland Gmbh 1,3-substituierte Cycloalkylderivate mit sauren, meist heterocyclischen Gruppen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE10308352A1 (de) 2003-02-27 2004-09-09 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Arylcycloalkylderivate mit verzweigten Seitenketten, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Anwendung als Arzneimittel
DE10309929B4 (de) * 2003-03-07 2006-02-23 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituierte Benzoylureidopyridyl-piperidin- und -pyrrolidin-carbonsäurederivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung
US7501440B2 (en) 2003-03-07 2009-03-10 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituted benzoylureidopyridylpiperidine-and-pyrrolidinecarboxylic acid derivatives, processes for preparing them and their use
DE10335092B3 (de) 2003-08-01 2005-02-03 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Substituierte Benzoylureido-o-benzoylamide, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung
WO2005019240A2 (en) * 2003-08-13 2005-03-03 Amgen, Inc. Melanin concentrating hormone receptor antagonists
US7241787B2 (en) 2004-01-25 2007-07-10 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituted N-cycloexylimidazolinones, process for their preparation and their use as medicaments
DE602004004631D1 (de) 2004-04-01 2007-03-22 Sanofi Aventis Deutschland Oxadiazolone, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Pharmazeutika
US7618981B2 (en) 2004-05-06 2009-11-17 Cytokinetics, Inc. Imidazopyridinyl-benzamide anti-cancer agents
US7504413B2 (en) 2004-05-06 2009-03-17 Cytokinetics, Inc. N-(4-(imidazo[1,2A]pyridin-YL)phenethyl)benzamide inhibitors of the mitotic kinesin CENP-E for treating certain cellular proliferation diseases
US7795448B2 (en) 2004-05-06 2010-09-14 Cytokinetics, Incorporated Imidazoyl-benzamide anti-cancer agents
AU2006250354A1 (en) * 2005-05-23 2006-11-30 Japan Tobacco Inc. Pyrazole compound and therapeutic agent for diabetes comprising the same
DE102005026762A1 (de) 2005-06-09 2006-12-21 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Azolopyridin-2-on-derivate als Inhibitoren von Lipasen und Phospholipasen
PE20080251A1 (es) 2006-05-04 2008-04-25 Boehringer Ingelheim Int Usos de inhibidores de dpp iv
US8375455B2 (en) 2006-08-10 2013-02-12 Wayne Odom System, method, and device for storing and delivering data
US20080045289A1 (en) * 2006-08-10 2008-02-21 Wayne Odom System and device for conducting a game of chance
EP2096111A1 (en) * 2006-11-20 2009-09-02 Japan Tobacco Inc. Pyrazoles and use thereof as drugs
US8634162B2 (en) * 2007-03-08 2014-01-21 HGST Netherlands B.V. Perpendicular write head having a stepped flare structure and method of manufacture thereof
DE102007012284A1 (de) 2007-03-16 2008-09-18 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue substituierte Arylsulfonylglycine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
CL2008000979A1 (es) * 2007-04-11 2008-10-17 Sumitomo Chemical Co Proceso para producir un compuesto derivado de 2-piridin-2-il-2h-pirazol-3-fenilamida; compuestos intermediarios; el compuesto en si; composicion plaguicida que contiene a dicho compuesto; uso de dicho compuesto como plaguicida; y metodo para control
DE102007035334A1 (de) 2007-07-27 2009-01-29 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue substituierte Arylsulfonylglycine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE102007035333A1 (de) 2007-07-27 2009-01-29 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue substituierte Arylsulfonylglycine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE102007042154A1 (de) 2007-09-05 2009-03-12 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Arylsulfonylaminomethyphosphonsäure-Derivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
FR2930552B1 (fr) * 2008-04-24 2012-10-12 Centre Nat Rech Scient N-acylthiourees et n-acylurees inhibiteurs de la voie de signalisation des proteines hedgehog
US9043934B2 (en) 2012-04-06 2015-05-26 Wayne Odom System, method, and device for delivering communications and storing and delivering data
US8677510B2 (en) 2012-04-06 2014-03-18 Wayne Odom System, method, and device for communicating and storing and delivering data
US9378339B2 (en) 2012-04-06 2016-06-28 Wayne Odom System, method, and device for delivering communications and storing and delivering data
US8572720B1 (en) 2013-05-20 2013-10-29 Wayne Odom System, method, and device for communicating and storing and delivering data
US8448236B1 (en) 2012-12-07 2013-05-21 Wayne Odom System, method, and device for storing and delivering data
US8844054B2 (en) 2012-04-06 2014-09-23 Wayne Odom System, method, and device for communicating and storing and delivering data

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA793186B (en) 1978-07-06 1981-02-25 Duphar Int Res New urea and thiourea compounds, method of preparing the new compounds, as well as insecticidal compositions on the basis of these compounds
ATE43788T1 (de) 1983-09-01 1989-06-15 Duphar Int Res Benzoylharnstoffe mit antitumoraler wirkung.
ATE40111T1 (de) 1984-07-05 1989-02-15 Duphar Int Res Benzoylharnstoffverbindungen sowie solche enthaltende insektizide und akarizide zusammensetzungen.
TW255880B (cs) * 1992-09-09 1995-09-01 Hoechst Ag
CA2241567A1 (en) 1996-01-17 1997-07-24 Novo Nordisk A/S Fused 1,2,4-thiadiazine and fused 1,4-thiazine derivatives, their preparation and use
UA72181C2 (uk) 1996-08-30 2005-02-15 Ново Нордіск А/С Похідна глюкагоноподібного пептиду-1 (варіанти), фармацевтична композиція та спосіб одержання лікувального засобу (варіанти), спосіб лікування діабету (варіанти) і ожиріння
RU2200161C2 (ru) 1996-12-31 2003-03-10 Др. Редди'З Рисерч Фаундейшн Новые производные азолидиндиона, способ их получения (варианты), фармацевтические композиции на их основе, способ предупреждения или лечения, способ снижения глюкозы и промежуточное соединение
IL133604A0 (en) 1997-07-16 2001-04-30 Novo Nordisk As Fused 1, 2, 4-thiadiazine derivatives, their preparation and use
TWI234557B (en) * 1999-05-26 2005-06-21 Telik Inc Novel naphthalene ureas as glucose uptake enhancers
TR200401029T4 (tr) * 2000-06-09 2004-06-21 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Asilfenil-üre türevleri, imalat yöntemleri ve ilaç maddesi olarak kullanımları

Also Published As

Publication number Publication date
CN1218936C (zh) 2005-09-14
ATE386017T1 (de) 2008-03-15
NZ529697A (en) 2005-12-23
IL159031A0 (en) 2004-05-12
HK1065027A1 (en) 2005-02-08
CN1525955A (zh) 2004-09-01
WO2002096864A1 (de) 2002-12-05
BG108318A (en) 2005-01-31
BR0210008A (pt) 2004-08-10
DE50211685D1 (de) 2008-03-27
EP1404650A1 (de) 2004-04-07
CA2448023A1 (en) 2002-12-05
MXPA03009840A (es) 2004-04-02
JP4167592B2 (ja) 2008-10-15
US20030176497A1 (en) 2003-09-18
PL363871A1 (en) 2004-11-29
HUP0400052A3 (en) 2008-12-29
JP2004529194A (ja) 2004-09-24
RU2291858C2 (ru) 2007-01-20
KR20040003007A (ko) 2004-01-07
HUP0400052A2 (hu) 2004-04-28
EE200300581A (et) 2004-02-16
HRP20030971A2 (en) 2005-08-31
US20050143456A1 (en) 2005-06-30
AU2002344151B2 (en) 2007-01-18
SK14442003A3 (sk) 2004-05-04
RU2003137222A (ru) 2005-05-20
US6812250B2 (en) 2004-11-02
AR036029A1 (es) 2004-08-04
NO20035220D0 (no) 2003-11-24
EP1404650B1 (de) 2008-02-13
PE20021091A1 (es) 2003-02-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20033200A3 (cs) Deriváty fenylmočoviny substituované karbamoylovými zbytky a léčiva s jejich obsahem
JP4510372B2 (ja) アシルフェニル尿素誘導体、その製造方法及び医薬としてのその使用
AU2004280090B2 (en) Dual alanyl aminopeptidase and dipeptidyl peptidase IV inhibitors for functionally influencing different cells and for treating immunological, inflammatory, neuronal and other diseases
ZA200503364B (en) Novel aromatic fluoroglycoside derivates, pharmaceutical products containing said compounds and the use thereof
UA78040C2 (en) Acyl-4-carboxyphenyl urea derivatives, a process for preparation thereof (variants), a medicament based thereon and a process for preparation thereof
JPH01151553A (ja) １−デスオキシノジリマイシン及び１−デスオキシマンノノジリマイシンのｎ−置換された誘導体
NZ540695A (en) Novel heterocyclic fluoroglycoside derivatives, pharmaceutical products containing said compounds and the use thereof
AR014903A1 (es) Compuestos del tipo 4-amino-fenilalanina inhibidores de la adhesion de leucocitos intermediada por vla-4, compuesto que son droga de dichos compuestos,composiciones farmaceuticas, metodo para adherir vla-4 en una muestra biologica, metodo para tratar una condicion inflamatoria
NZ529882A (en) Methods of treating leukemia
ES2277082T3 (es) Derivados del acido n-benzoil-ureido-cinamico, procedimiento para su produccion y su uso.
JPH03255073A (ja) 新規ペプチド、その製造法および医薬品としてのその使用
CA2493373A1 (en) Urea-substituted and urethane-substituted acylureas, methods for the production thereof and their use as medicaments
MXPA04009239A (es) Derivados de acil-3-carboxifenilurea, procedimientos para su preparacion y su utilizacion.
US20040087659A1 (en) Urea- and urethane-substituted acylureas, process for their preparation and their use
EP0361831A1 (en) Antiviral nucleoside combination
AU2003273913A1 (en) Carboxyalkoxy-substituted acyl-carboxyphenyl-urea derivatives, production method and use thereof as medicine
US20070088083A1 (en) Carboxyalkoxy-substituted acyl-carboxyphenylurea derivatives and their use as medicaments
ZA200308308B (en) Carboxamide-substituted phenylurea derivatives and method for production thereof as medicaments.
DE10116768A1 (de) Acylphenylharnstoffderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel