CZ20032185A3

CZ20032185A3 - Triazolopyridines as anti-inflammatory agents

Info

Publication number: CZ20032185A3
Application number: CZ20032185A
Authority: CZ
Inventors: Mark Anthony Dombroski; Allen Jacob Duplantier; Ellen Ruth Laird; Michael Anthony Letavic; Kim Francis Mcclure
Original assignee: Pfizer Products Inc.
Priority date: 2001-03-09
Filing date: 2002-02-08
Publication date: 2004-06-16
Also published as: TNSN02022A1; ATE323701T1; ZA200304983B; JP2004522799A; HUP0303415A2; CA2440222C; OA12552A; PE20030010A1; PA8541001A1; NZ526528A; EP1370559A1; UY27199A1; US20030096838A1; US6696464B2; SK10272003A3; BG108133A; DE60210755D1; PL363959A1; JP4130774B2; KR20030080087A

Description

01-1420-03-Ma

Triazolopyridiny jako protizánětlivá činidla

Oblast techniky

Vynález se týká nových triazolopyridinů, meziproduktů při jejich přípravě, farmaceutických kompozic na bázi těchto sloučenin a jejich použití při léčení. Sloučeniny podle vynálezu jsou účinnými inhibitory MAP kinas, přednostně kinasy p38.

Jsou užitečné při léčení zánětu, osteoarthritis, rheumatoidní arthritis, rakoviny reperfuse nebo ischemie při mrtvici nebo srdečním záchvatu, autoimutních chorob a jiných poruch.

Dosavadní stav techniky

Intracelulární transdukce signálu je způsob, jímž buňky reagují na extracelulární stimuly. Bez ohledu na povahu receptorů na buněčném povrchu (například zda jde o receptor protein-tyrosin kinas nebo receptor se sedmi transmembránovými doménami spřažený s proteinem G), představují protein kinasy a fosfatasy spolu s fosfolipasami základní aparát, jímž je signál v buňce přenášen dále [Marshall, J. C. Cell , 80, 179-278 (1995)]. Protein kinasy je možno rozdělit do pěti tříd, z nichž dvě hlavní třídy tvoří tyrosin kinasy a serin/threonin kinasy v závislosti na tom, zda enzym svůj substrát (či substráty) fosforyluje na specifických tyrosinových nebo serinových/threoninových zbytcích [Hunter, T. Methods in Enzymology (Protein Kinase Classification) str. 3, Hunter, T.; Sefton, B. M.; ed., sv. 200, Academie Press; San Diego, 1991].

U většiny biologických odpovědí se na signalizaci podílí více intracelulárních kinas a jedna kinasa se může podílet na více signalizačních drahách. Tyto kinasy jsou často cytosolické a mohou se přemisťovat k jádru nebo ribosomům, kde podléhají transkripčním nebo translačním procesům. V současné době je podíl kinas na transkripční kontrole objasněn mnohem lépe • · ··· ·· · ··· ··· · · · ··· · · · · · · · · • · · ·· · · ····· · · ····· než jejich účinek na translaci, jak ilustrují zkoušky transdukce signálu indukované růstovým faktorem, na níž se podílí MAP/ERK kinasa [Marshall, C. J. Cell, 80, 179 (1995); Herskowitz, I. Cell, 80, 187 (1995); Hunter, T. Cell, 80, 225 (1995); Seger, R. , a Krebs, E. G. FASEB J., 726-735 (1995)].

I když řada signalizačních drah tvoři součást normální buněčné homeostázy, k produkci řady cytokinů (například IL-1 a TNF) a některých jiných mediátorů zánětu (například COX-2 a iNOS) dochází pouze jako k odpovědi na stresové signály, jako je bakteriální lipopolysacharid (LPS). Jeden z prvních důkazů, které naznačuji, že transdukčnich drah signálu vedoucích k biosyntéze cytokinů indukované LPS se účastní protein kinasy, byl podán ve studiích popsaných v Weinstein, et al., J.

Immunol, 151, 3829 (1993), ale konkrétní zúčastněné protein kinasy nebyly identifikovány. Při práci vedené v podobné perspektivě Han et al. [Han, et al., Science 265, 808 (1994)] indentifikovali myší p38 jako kinasu, která je při odpovědi na LPS fosforylována na tyrosinu. Další důkaz o účasti p38 kinasy na dráze transdukce signálu vedoucí k zahájeni biosyntézy prozánětlivých cytokinů představuje identifikace p38 kinasy (CSBP 1 a 2) [Lee; et al,. Nátuře, 372, 739(1994)] jako molekulárního cíle nové třídy protizánětlivých činidel. Sloučeniny, které inhibují p38, budou tedy inhibovat syntézu IL-1 a TNF v lidských monocytech. Takové výsledky byly popsány v publikacích Lee, et al., Int. J. Immunopharmac., 10(7), 835 (1988) a Lee; et al., Annals N.Y. Acad. Sci., 696, 149(1993).

• · • 4 4 4 4 · · • · · 4 4 · · · · · • 4 · 4 4 4 ····· · · 4···

Obrázek 1: Rodina MAP kinas: obecný znak

Agonisty GPCR

Buněčné stresy

Protein kinasa C

Reorganizace cytoskeletu

Rac/Cdc42 ▼

MKK 1/2 ▼

MEKK	MLK	PAK
1	r	1	r	i	r

malé G proteiny

MKKKatd.

MKK

MAPK níže ležící cíle

CYTOPROTEKCE • · ··· ·· · • · · ··· · · · ··· · · · · · · · · • ···· · · · ···· · · · ···· • · · · ·· · ·· ·

Nyní se má za to, že CSBP/p38 je jednou z několika kinas, které jsou součástí transdukční dráhy signálu při odpovědi na stres, což je dráha souběžná s analogickou kinasovou kaskádou protein kinas aktivovaných mitogenem (MAP) a je na ní do značné míry nezávislá (viz obrázek 1). Stresové signály, jako LPS, cytokiny, oxidanty, UV záření a osmotický tlak, aktivují kinasy, které v kaskádě stojí před CSBP/p38, kterou dále fosforylují na threoninu 180 a tyrosinu 182, což vede k její aktivaci. O MAPKAP kinase-2 a MAPKAP kinase-3 se zjistilo, že jsou substráty CSBP/p38, které v kaskádě stojí za ní a dále fosforylují protein tepelného šoku Hsp 27. V současné době je známo, že MAPKAP-2 je nezbytný pro biosyntézu TNFa indukovanou LPS [Kotlyarov et al. Nátuře Cell Biol., 1, 94 (1999), viz také Cohen, P. Trends Cell. Biol. 353-361(1997)].

Kromě inhibice IL-1 a TNF inhibitory CSBP/p38 kinasy také snižují syntézu řady různých prozánětlivých proteinů, jako IL-6, IL-8, GM-CSF a COX-2. Také se ukázalo, že inhibitory CSBP/p38 kinasy potlačují expresi VCAM-1 na endotheliálních buňkách indukovanou TNF, fosforylaci a aktivaci cytosolické PLA2 indukovanou TNF a syntézu kolagenasy a stromelysinu stimulovanou IL-1. Tyto a další údaje ukazují, že CSBP/p38 se nepodílí pouze na syntéze cytokinů, ale také na cytokinové signalizaci [CSBP/p38 kinasa - přehled viz Cohen, P. Trends Cell Biol., 353-361 (1997)].

Interleukin-1 (IL-1) a faktor nekrosy nádorů (TNF) jsou biologické látky produkované různými buňkami, jako monocyty nebo makrofágy. Ukázalo se, že IL-1 zprostředkovává řadu biologických aktivit, které jsou považovány za důležité při imunoregulaci a jiných fyziologických stavech, jako je zánět [viz např. Dinarello et al., Rev. Infect. Disease, 6, 51 (1984)]. K nesčetným známým biologickým aktivitám IL-1 se řadí aktivace buněk T-helper, indukce horečky, stimulace produkce

• · · φ ♦ · prostaglandinu nebo kolagenasy, chemotaxe neutrofilů, indukce proteinů akutní fáze a snižování hladiny železa v plasmě.

Existuje řada chorobných stavů, na jejichž exacerbaci a/nebo vzniku se podílí nadměrná nebo neregulovaná produkce IL-1. Jako příklady takových stavů lze uvést rheumatoidní arthritis, osteoarthritis, endotoxemii a/nebo syndrom toxického šoku, jiné akutní nebo chronické zánětlivé stavy, jako je zánětlivá reakce indukovaná endotoxinem nebo zánětlivá choroba střev, tuberkulosa, atherosklerosa, svalová degenerace, kachexie, psoriatická arhtirtis, Reiterův syndrom, rheumatoidní arthritis, dna, traumatická arthritis, zarděnková arthritis a akutní synovitis. Nedávný důkaz také dává do souvislosti aktivitu IL-1 s diabetem a pankreatickými β buňkami (Dinarello, J. Clinical Immunology, 5 (5), 287-297 (1985)).

Nadměrná nebo neregulovaná produkce TNF se podílí na zprostředkování nebo exacerbaci řady chorob, jako jsou rheumatoidní arthritis, rheumatoidní spondylitis, osteoarthritis, dnavá arthritis a jiné arthritické stavy; sepse, septický šok, endotoxický šok, gram-negativní sepse, syndrom toxického šoku, syndrom respirační tísně u dospělých, mozková malárie, chronická plicní zánětlivá choroba, silikosa, plicní sarkoidosa, choroby spojené s resorpcí kosti, reperfusní poškození, reakce graft versus host, odmítnutí alloštěpu, sekundární kachexie při infekci nebo zhoubném onemocnění, sekundární kachexie při syndromu získané imunitní nedostatečnosti (AIDS), AIDS, ARC (AIDS related complex), tvorba keloidů, tvorba jizvové tkáně, Crohnova choroba, ulcerosní kolitis nebo pyrosa.

Interleukin-8 (IL-8) je chemotaktickým faktorem, který je produkován několika typy buňěk, jako jsou jednojaderné buňky, fibroblasty, endotheliální buňky a keratinocyty. Jeho produkce endotheliálními buňkami je indukována IL-1, TNF nebo lipopolysacharidem (LPS). IL-8 stimuluje řadu funkcí in vitro. Ukázalo • · ·· · ··· ..· • · · · ··· · ··· • ··.· · · · ···· · · ·····

6. · · · · ··»

... * .· . ...

se, že má vlastnosti chemoatraktantu neutrofilů, T-lymfocytů a basofilů. Kromě toho indukuje uvolňování histaminu z basofilů u normálních a atopických jedinců a také uvolňování lysosomálního enzymu a respiračního vzplanutí neutrofilů. Také se ukázalo, že IL-8 zvyšuje povrchovou expresi Mac-1 (CDllb/CD18) na neutrofilech bez syntézy proteinu de novo, což může přispívat ke zvýšené adhesi neutrofilů k buňkám vaskulárního endothelu. Pro řadu chorob je charakteristická masivní infiltrace neutrofilů. Při stavech spojených se zvýšenou produkcí IL-8 (který je zodpovědný za chemotaxi neutrofilů na místo zánětu) by byly prospěšné sloučeniny, které potlačují produkci IL-8.

IL-1 a TNF působí na řadu různých buněk a tkání a tyto cytokiny, jakož i jiné cytokiny odvozené od leukocytů, jsou důležitými a rozhodujícími mediátory zánětu u řady různých chorobných stavů. Inhibice těchto cytokinů je prospěšná při zvládání, potlačování a zmírňování mnoha takových chorobných stavů.

Předpokládá se, že inhibice transdukce signálu prostřednictvím CSBP/p38, která je kromě IL-1, TNF a IL-8, uvedených výše, také potřebná při syntéze a/nebo působení několika dalších prozánětlivých proteinů (tj. IL-6, GM-CSF, COX-2, kolagenasy a stromelysinu), je vysoce efektivním mechanismem regulace nadměrné a destruktivní aktivace imunitního systému. Tento předpoklad podporuje silná a široká protizánětlivá aktivita popsaná u inhibitorů CSBP/p38 kinasy [Badger, et al., J. Pharm. Exp. Thera., 279 (3); 1453-1461. (1996); Griswold et al., Pharmacol. Comm., 7, 323-229 (1996)].

Potřeba vyvinout sloučeniny, které by byly protizánětlivými činidly se supresivním účinkem na cytokiny, tj. sloučeniny, které by byly schopné inhibovat CSBP/p38/RK kinasu, na tomto poli stále přetrvává.

• Φ ·

Φ φ • · · · ·

Inhibitory CSBP/p38/RK kinasy jsou odborníkům v tomto oboru známy. Mezinárodní patentová publikace WO 00/40243, zveřejněna 13. července 2000, se týká pyridinových sloučenin substituovaných pyridinem, o nichž se uvádí, že jsou inhibitory p38. Mezinárodní patentová publikace WO 00/63204, zveřejněná 26. října 2000, se týká substituovaných azolových sloučenin, o nichž se uvádí, že jsou inhibitory p38. Mezinárodní patentová publikace WO 00/31065, zveřejněná 2. června 2000, se týká určitých heterocyklických sloučenin, o nichž se uvádí, že jsou inhibitory p38. Mezinárodní patentová publikace WO 00/06563, zveřejněná 10. února 2000, se týká substituovaných imidazolových sloučenin, o nichž se uvádí, že jsou inhibitory p38. Mezinárodní patentová publikace WO 00/41698, zveřejněná 20. července 2000, se týká určitých ω-karboxyarylsubstituovaných difenylmočovin, o nichž se uvádí, že jsou inhibitory p38. US patent č. 5 716 955 se týká určitých substituovaných imidazolových sloučenin, o kterých se uvádí, že jsou inhibitory p38. US patent č. 5 716 972 se týká určitých imidazolových sloučenin substituovaných pyridinylskupinou, o kterých se uvádí, že jsou inhibitory p38. US patent č. 5 756 499 se týká určitých substituovaných imidazolových sloučenin, o kterých se uvádí, že jsou inhibitory p38.

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I ,2 (R³)_s

(I) • ·· · ·· · • · · · · · · ·· ···· · · · · ···· · · · ···· · · · ···· • · · · · · · • ·· · ·· · kde

Het představuje popřípadě substituovanou pětičlennou heteroarylskupinu, která obsahuje 1 nebo 2 heteroatomy zvolené ze souboru sestávajcího z dusíku, síry a kyslíku, přičemž alespoň jeden z těchto heteroatomů musí být dusík;

R² je zvolen ze souboru sestávajícího z vodíku, (Ci-C₆)alkylskupiny a jiných vhodných substituentů;

R³ je zvolen ze souboru sestávajícího z vodíku, (Ci-C₆) alkyl skupiny a jiných vhodných substituentů;

s představuje celé číslo 0 až 5;

a jejich farmaceuticky vhodné soli a proléčiva.

Předmětem vynálezu jsou také farmaceuticky vhodné adiční soli sloučenin obecného vzorce I s kyselinami. Pro přípravu farmaceuticky vhodných adičních solí výše uvedených bázických sloučenin podle vynálezu s kyselinami se používá kyselin, které tvoří netoxické adiční soli, tj. soli, jež obsahují farmakologicky vhodné anionty. Jako příklady takových solí je možno uvést chloridy, bromidy, jodidy, nitráty, sulfáty, hydrogensulfáty, fosfáty, hydrogenfosfáty, acetáty, laktáty, citráty, hydrogencitráty, tartráty, hydrogentartráty, sukcináty, maleáty, fumaráty, glukonáty, sacharáty, benzoáty, methansulfonáty, ethansulfonáty, benzensulfonáty, p-toluensulfonáty a pamoáty (tj. 1,1'-methylenbis(2-hydroxy-3-naftoáty)).

Předmětem vynálezu jsou rovněž adiční soli sloučenin obec ného vzorce I s bázemi. Pro přípravu farmaceuticky vhodných solí sloučenin obecného vzorce I, které mají kyselou povahu, s bázemi, lze jako reakčních činidel použít bází, které s těmito sloučeninami tvoří netoxické soli. Jako neomezující příklady takových netoxických solí s bázemi je možno uvést soli odvoze♦ · · • · · · · · 4 né od farmakologicky vhodných kationtů, jako kationtů alkalických kovů (například draslíku a sodíku) a kovů alkalických zemin (například vápníku nebo hořčíku), amonné soli nebo vodorozpustné adiční soli s aminy, jako je N-methylglukamin (meglumin) a nižší alkanolamoniové soli a jiné soli s farmaceuticky vhodnými organickými aminy, jako bázemi.

Do rozsahu vynálezu spadají všechny stereoisomery (například cis a trans isomery) a všechny optické isomery (například R a S enantiomery) sloučenin obecného vzorce I a také racemické, diastereomerní a jiné směsi takových isomerů.

Sloučeniny a proléčiva podle vynálezu se mohou vyskytovat v několika tautomerních formách, jako je forma enolu a iminu, forma keto a enaminu a ve formě geometrických isomerů a jejich směsí. Do rozsahu vynálezu spadají všechny takové tautomerní formy. Tautomery se vyskytují jako směsi tautomerů v roztoku.

V pevné formě obvykle převažuje jeden tautomer. Ačkoliv může být popsán jen jeden tautomer, do rozsahu vynálezu spadají všechny tautomery sloučenin podle vynálezu.

Do rozsahu vynálezu spadají také atropoisomery sloučenin podle vynálezu. Pojem atropoisomer se vztahuje ke sloučeninám obecného vzorce I, které je mošno dělit na isomery s omezenou rotací.

Sloučeniny podle vynálezu mohou obsahovat dvojné vazby olefinického typu, a mohou se tedy vyskytovat v cis a trans konfiguracích a ve formě jejich směsí.

Pod pojmem vhodný substituent se rozumí chemicky a farmaceuticky vhodná funkční skupina, tj. zbytek, který nenarušuje inhibiční účinnost sloučenin podle vynálezu. Odborník v tomto oboru je chopen takové vhodné substituenty volit v rámci

4 • 4 4

4 4 4 4

4 4 44444

4 4 4

44 4

4 4 odborné rutiny. Jako ilustrativní neomezující příklady vhodných substituentů je možno uvést skupiny halogengenu, perfluoralkylskupiny, perfluoralkoxyskupiny, alkylskupiny, alkenylskupiny, alkynylskupiny, hydroxyskupiny, oxoskupiny, merkaptoskupiny, alkylthioskupiny, alkoxyskupiny, aryl- nebo heteroarylskupiny, aryloxy- nebo heteroaryloxyskupiny, aralkyl- nebo heteroaralkylskupiny, aralkoxy- nebo heteroaralkoxyskupiny, skupiny HO-(C=O)-, aminoskupiny, alkyl- a dialkylaminoskupiny, karbamoylskupiny, alkylkarbonylskupiny, alkoxykarbonylskupiny, alkylaminokarbonylskupiny, dialkylaminokarbonylskupiny, arylkarbonylskupiny, aryloxykarbonylskupiny, alkylsulfonylskupiny a arylsulfonylskupiny apod.

Konkrétněji jsou předmětem vynálezu také sloučeniny obecného vzorce I

kde

Het představuje popřípadě substituovanou pětičlennou heteroarylskupinu, která dohromady se skupinou (R³)_s-fenyl tvoří zbytek zvolený ze souboru sestávajícího ze skupin vzorce a, b, c, d, e, f, g a h • ft* · ·· · • ·

(g) (h)

R¹ je při každém svém výskytu nezávisle zvolen ze souboru sestávajícího z vodíku, (Ci-C₆)alkylskupiny, fenylskupiny, (C1-C10) heteroaryl skupiny, (Ci-C₁₀) heterocyklu a (C₃-C₁₀)cykloalkylskupiny; přičemž každý z (Cx-Ce) alkylových, fenylových, (Cx-C₁₀) heteroarylových, (Cx-C₁₀) heterocyklických a (C3-C10)cykloalkylových substituentů uvedených výše v definici R¹ je popřípadě substituován jedním až čtyřmi • 4 · ···* e · *· · ·· 9 • · « · ·

9 9 9 9 · · • ···· » · 9 9999 · · · · · · · ··· · 99 · ·<. * zbytky nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z halogenu, (Cx-C₆) alkylskupiny, (C₂-C₆) alkenyl skupiny, (C₂-C₆) alkynylskupiny, perhalogen (Cx-C₆) alkylskupiny, fenylskupiny, (Cx-Cx₀) heteroaryl skupiny, (Cx-Cx₀) heterocyklu, (C3-C10) cykloalkylskupiny, hydroxyskupiny, (Cx-C₆) alkoxyskupiny, perhalogen(Cx-C₆)alkoxyskupiny, fenoxyskupiny, skupiny (Cx-Cx₀)heteroaryl-O-, (Ci-C₁₀)heterocyklus-Ο-, (C₃-C₁₀) cykloalkyl-O-, (Ci-C₆) alkyl-S-, (Ci-C₆) alkyl-SO₂-, (Cx-C₆) alkyl-NH-SO₂-, -N0₂, aminoskupiny, (Ci-C₆) alkylaminoskupiny, [ (Cx-C₆) alkyl] ₂-aminoskupiny, skupiny (Ci-C₆) alkyl-SO₂-NH-, (Ci-C₆) alkyl-(C=0) -NH-, (Ci-Cg) alkyl- (C=0) - [ ( (Cx-C₆) alkyl) -N] - , fenyl- (C=0) -NH- , fenyl-(C=0)-[((Ci-Cg) alkyl)-N]-, -CN, (Ci-C₆) alkyl-(C=0) -, fenyl-(C=0)-, (Cx-C₁₀) heteroaryl-(C=O) - , (Cx-C₁₀) heterocyklus- (C=0) - , (C3-C10) cykloalkyl-(C=0) - , HO-(C=O)-, (Ci-Cg) alkyl-O- (C=O) -, H₂N(C=O)- (Cx-C₆) alkyl-NH-(C=0) - , [ (Cx-Cg) alkyl] 2-N-(C=O)fenyl-NH-(C=0)-, fenyl-[((Cx-C₆)alkyl)-N] - (C=0) -, (Cx-C₁₀) heteroaryl-NH- (C=0) - , (Cx-C₁₀) heterocyklus-NH- (C=0) - , (C3-C10) cykloalkyl-NH- (C=0) - , (Ci-Cg)alkyl-(C=0)-0- a fenyl-(C=0)-O-; přičemž dvě R¹ (CxC₆)alkylskupiny mohou být brány dohromady s atomem dusíku, k němuž jsou připojeny, za vzniku 5- až 6členného heterocyklického nebo heteroarylového kruhu;

R² je zvolen ze souboru sestávajícího z vodíku, skupiny -CN, (Cx-Cg) alkylskupiny, (C2-C6) alkenyl skupiny, (C2-C6) alkynylskupiny, (C3-C10) cykloalkylskupiny, fenylskupiny, (Cx-C10)heteroarylskupiny, (Ci-C10) heterocyklu a skupiny (R¹)2-N-; přičemž každý z uvedených (Cx-C₆) alkylových, (C₃-C₁₀) cykloalkylových, fenylových, (Cx-Cxo)heteroarylových a (CxCxo) heterocyklických substituentů je popřípadě nezávisle substituován 1 až 4 zbytky nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z halogenu, (Cx-C₆) alkylskupiny, (C₂-C₆)alkenylskupiny, (C₂-C₆) alkynylskupiny, perhalogen (Cx-Cg) alkylskupiny, fenylskupiny, (C₃-Cx₀) cykloalkylskupiny, • ·

Β· · ··· · · · • · · · ·* » ·· · (Ci -Cio) heteroaryl skupiny, (C3.-C10) heterocyklu, formylskupiny, skupiny -CN, (Cx-C₆)alkyl-(C=O)-, fenyl-(C=0)-, HO-(C=O)-, (Cx-C₆)alkyl-O- (C=0) -, (Cx-C₆) alkyl-NH-(C=O) - , [ (Cx-C₆)alkyl]2-N-(C=O)-, fenyl-NH-(C=0)-, fenyl-[( (Cx-C₆) alkyl) -N] - (C=0) - , -NO₂, aminoskupiny, (Ci-C₆) alkylaminoskupiny, [ (Ci~C₆) alkyl] ₂aminoskupiny, skupiny (Cx-C₆) alkyl- (C=0) -NH-, (Cx-C₆) alkyl- (C=0) - [ ( (Cx-C₆) alkyl) -N]-, fenyl-(C=O)-NH-, fenyl-(C=O)-[((Cx-C₆)alkyl)-N]-,

H₂N- (C=0) -NH-, (Ci-C_s)alkyl-HN- (C=O)-NH-_ř [ (Cx-C₆) alkyl] ₂N- (C=0) -NH- , (Cx-C₆) alkyl-HN- (C=O) - [ ( (Cx-C₆) alkyl) -N] -, [(Cx-C₆)alkyl]₂N-(C=O)-[((C₁-C_s)alkyl)-N]-, fenyl-HN-(C=O)-NH-, (fenyl) ₂N-(C=O)-NH-, fenyl-HN-(C=O)- [ ( (Cx-C₆) alkyl) -N] -, (fenyl-) ₂N- (C=O) - [ ( (Cx-C₆) alkyl) -N] - , (Cx-C₆)alkyl-O- (C=0) -NH-, (Cx-C₆) alkyl-O- (C=0) - [ ( (Cx-C₆) alkyl)-N]-, fenyl-O-(C=0)-NH-, fenyl-O-(C=O)-[((Cx-C₆) alkyl) -N] - , (Cx-C₆) alkyl-SO₂NH-, fenyl-SO₂NH-, (Cx-C₆)alkyl-SO₂-, fenyl-SO₂-, hydroxyskupiny, (Cx-C₆)alkoxyskupiny, perhalogen (Cx-C₆) alkoxyskupiny, fenoxy skupiny, skupiny (Ci~C_s)alkyl-(C=O)-0-, fenyl-(C=0)-O-,

H₂N-(C=0)-0-, (Cx-C₆) alkyl-HN- (C=0) -0-, [ (Cx-C₆) alkyl] ₂N-(C=O)-O-, fenyl-HN-(C=0)-0-, (fenyl) ₂N-(C=0)-0-; přičemž když fenylskupina v R² obsahuje dva sousedící substituenty, potom takové substituenty mohou být popřípadě brány dohromady s atomy uhlíku, k nimž jsou připojeny, za vzniku 5- až 6členného karbocyklického nebo heterocyklického kruhu; přičemž každý z uvedených zbytků obsahujících fenyl je popřípadě substituován jedním nebo dvěma zbytky nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z (Cx-C₆)alkylskupiny, halogenu, (Ci-C₆)alkoxyskupiny, perhalogen(Cx~C₆) alkylskupiny a perhalogen(Cx-C₆)alkoxyskupiny;

R³ je při každém svém výskytu nezávisle zvolen ze souboru sestávajícího z halogenu, (Cx-C₆) alkylskupiny, (C₂-C_s) alkenyl skupiny, (C₂-C₆) alkynyl skupiny, perhalogen (Cx-C₆)alkylskupiny, fenylskupiny, (Cx-C₁₀)heteroarylskupiny, (Ci-Cio)heterocyklu, (C₃-C₁₀) cykloalkylskupiny, hydroxyskupiny, (Ci-C₆) alkoxyskupiny, perhalogen (Ci-C₆) alkoxyskupiny, fenoxyskupiny, skupiny (Cx-Ci₀)heteroaryl-O-, (Ci-C₁₀) heterocyklus-O-, (C₃-C₁₀) cykloalkyl-O- , (Cx-C_e)alkyl-S-, (Ci-C₆) alkyl-SO₂-, (Cx-C₆) alkyl-NH-SO₂-, -NO₂, aminoskupiny, (Cx-C_s)alkylaminoskupiny, [ (Ci-C₆) alkyl] ₂- aminoskupiny, skupiny (Ci-C₆) alkyl-SO₂-NH-, (Ci-C₆) alkyl-(C=O)-NH-, (Cx-Cg) alkyl-(C=O)-[((Ci-C₆) alkyl)-N]-, fenyl-(C=O)-NH-_ř fenyl-(C=O)-(((Cx-C₆)alkyl)-N]-, -CN, (Cx-C₆)alkyl-(C=0) - , fenyl-(C=0) - , (Ci-C₁₀) heteroaryl-(C=O) - , (Ci-Cxo) heterocyklus- (C=0) - , (C₃-Ci₀) cykloalkyl- (C=0) - ,

HO-(C=O)-, (Cx-C₆) alkyl-O- (C=0) -, H₂N(C=O)-, (Cx-C₆) alkyl-NH-(C=O)-, t (Cx-C₆) alkyl] 2-N-(C=0)-, fenyl-NH-(C=O) - , fenyl- [ ( (Cx-C₆) alkyl) -N] - (C=0) - , (Cx-C₁₀) heteroaryl-NH-(C=0)-, (Cx-Cxo)heterocyklus-NH-(C=0)(C₃-Cx₀) cykloalkyl -NH- (C=0) - a (Cx-C₆) alkyl-(C=O)-O-; přičemž dva sousední R³ substituenty mohou být popřípadě brány dohromady s atomy uhlíku, k nimž jsou připojeny, za vzniku 5- až 6členného karbocyklického nebo heterocyklického kruhu;

s představuje celé číslo 0 až 5;

R⁴ a R⁶ je každý nezávisle zvolen ze souboru sestávajícího z vodíku, halogenu a skupiny R⁹-B- (CH₂) _n-;

n představuje celé číslo 0 až 6;

B představuje při každém svém výskytu nezávisle vazbu, skupinu - (CHR¹⁰)-, -0-, -S-, -(S02)-, -(C=0)-, -0-(C=0)-, -(C=0)-0-, - (C=0)-NR¹⁰-, -(R¹⁰-N)~, - (R¹⁰-N)-S02-,

- (R^lo-N) - (C=0) -, -S0₂- (NR¹⁰) -, - (R¹⁰-N) - (C=0) - (NR¹¹) - ,

- (O) - (C=0) - (NR¹⁰) - nebo - (R¹⁰-N) - (C=0) -O- ;

R⁵ a R⁷ je každý nezávisle zvolen ze souboru sestávajícího z vodíku, skupiny R¹⁴-(CR¹⁵H)_p-, fenylskupiny, (Cx-C₁₀) 4 · · • · · · 4 4

4 · heteroaryl skupiny, (Cx-C₁₀) heterocyklů, (C₃-C₁₀) cykloalkylskupiny, skupiny (Ci-C₆) alkyl-(S0₂) - , fenyl-(S0₂) -,

H₂N-(SO₂)-, (Ci-Cg) alkyl-NH-(S0₂)-, [ (Οχ-Cg) alkyl] ₂N-(S0₂) -, fenyl-NH-(S0₂)(fenyl) ₂N-(S0₂) - , R¹⁶- (Cx-C₆) alkyl- (C=0) - , fenyl-(C=0) - , (Οχ-Ο₁₀) heteroaryl- (C=0) - , (Ci-Ci₀) heterocyklus-(C=0) - , (C₃-Cio) cykloalkyl-(C=0)-, (C_x-Cg) alkyl-O-(C=0)-, (Ci-C₁₀)heterocyklus-O-(C=0)-, (C₃-C₁₀) cykloalkyl-0-(0=0)-, H₂N-(C=O)-, (Ci-Cg) alkyl-NH-(C=0) - , fenyl-NH-(C=0)-, (Cx-Cio) heteroaryl-NH- (C=0) - , (Cx-C₁₀) heterocyklus-NH- (C=0) - , (C₃-C₁₀) cykloalkyl-NH- (C=0) - , [(C_x-Cg)alkyl] ₂N-(C=0)-, (fenyl) ₂N-(C=0) - , fenyl-[((Ci-C₆) alkyl)-N] - (C=0) - , (C1-C10) heteroaryl- [ ((Cx-Cg) alkyl) -N] - (C=O) - , (Cx-Cxo) heterocyklus-[( (Cx-Cg) alkyl)-N] - (C=0) - a (C3-C10)cykloalkyl-[( (Cx-Cg) alkyl)-N] - (C=0) - ; přičemž každý z výše uvedených fenylových, heterocyklických, heteroarylových nebo cykloalkylových R⁵ a R⁷ substituentů je nezávisle popřípadě substituován 1 až 4 zbytky nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z halogenu, R¹⁶-(Οχ-Cg) alkyl skupiny, (C₂-Cg) alkenyl skupiny, (C₂-C₆) alkynyl skupiny, perhalogen (Cx-Cg) alkylskupiny, (C₃-C₁₀) cykloalkyl skupiny, fenylskupiny, benzyl skupiny, (C1-C10) heterocyklů, (Cx-C₁₀) heteroarylskupiny, (Οχ-Cg) alkyl-SO₂-, formylskupiny, skupiny -CN, (Οχ-Cg) alkyl-(C=O) - , (C₃-C₁₀) cykloalkyl-(C=0)-, fenyl-(C=0) - , (Οχ-Ο₁₀) heterocyklus- (C=0) - , (Cx-Cxo) heteroaryl-(C=0) - , HO-(C=O)-, (Οχ-Cg) alkyl-O-(C=0)-, (C₃-C₁₀) cykloalkyl-O-(C=0) - , (Οχ-Ο₁₀) heterocyklus-0-(0=0)-, (Cx-Cg)alkyl-NH-(C=0)-, (C₃-Cx₀) cykloalkyl-NH-(C=0)-, fenyl-NH-(C=0)-, (Οχ-Ο₁₀) heterocyklus-NH-(C=0)-, (Οχ-Οχο) heteroaryl-NH- (C=0) -, [ (Οχ-Cg) alkyl] ₂-N-(C=0)-, fenyl-[((Cx-Cg)alkyl)-N]-(C=0) - , hydroxyskupiny, (Cx-Cg) alkoxyskupiny, perhalogen (Cx-Cg) alkoxyskupiny, skupiny (C₃-C₁₀) cykloalkyl-O-, fenoxyskupiny, skupiny (Cx-Cxo)heterocyklus-0-, (Οχ-Ο₁₀)heteroaryl-O-, (Cx-C₆)alkyl-(C=0)-0-, (C₃-C₁₀) cykloalkyl-(C=0)-0-, fenyl• · » · · • ΦΦ·· • ·

-(C=0)-0-, (C1-C10) heterocyklus-(C=0)-Ο-, (Ci-C₁₀) heteroaryl- (C=0) -O-, -NO2, aminoskupiny, (Ci-C₆) alkylaminoskupiny, [ (C_x-C₅) alkyl] ₂-aminoskupiny, formamidylskupiny, skupiny (0_χ-0₆) alkyl-(C=0)-NH-, (C₃-C₁₀) cykloalkyl-(C=0)-NH-, fenyl-(C=0)-NH-, (C_x-Cio) heterocyklus-(C=0)-NH-, (Cx-Cxo) heteroaryl- (C=O) -NH-, (Ci-Cg) alkyl- (C=0) - [ ( (0_χ-0₆) alkyl) -N]-, fenyl-(C=0)-[ (C_x-C₆) alkyl-N] -, (Ci-C₆) alkyl-SO₂NH-, (C₃-C₁₀) cykloalkyl-S0₂NH-, f enyl-S0₂NH-, (Ο_χ-Ο₁₀) heterocyklus-SO₂NH- a (Ci-C₁₀) heteroaryl-SO₂NH- ; přičemž každý z uvedených fenylových a heteroarylových zbytků je popřípadě substituován 1 nebo 2 zbytky nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z halogenu, (Ci-C₆)alkylskupiny, (Ci-C₆) alkoxyskupiny, perf luor (Ci-C₆) alkylskupiny a per fluor (Ci-C₆) alkoxyskupiny;

p představuje celé číslo 1 až 6;

R⁹ je zvolen ze souboru sestávajícího z vodíku, skupiny -CF3, -CN, R¹³-(R¹²CH) m-, fenylskupiny, (Ci-C_xo) heterocyklu, (Ci-C₁₀) heteroaryl skupiny a (C₃-C_X0) cykloalkylskupiny; přičemž každý z výše uvedených R⁹ fenylových, (C1-C10) heteroarylových, (C1-C10) heterocyklických a (C₃-Ci₀) cykloalkylových substituentů je popřípadě substituován 1 až 4 zbytky nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z halogenu, (C_x-C₆) alkylskupiny, (C₂-C₆) alkenyl skupiny, (C₂-C₆) alkynylskupiny, perhalogen (Ci-C₆) alkylskupiny, fenylskupiny, (C1-C10) heteroaryl skupiny, (Ci-C₁₀) heterocyklu, (C₃-Cio) cykloalkylskupiny, hydroxyskupiny, (Ci-C₆)alkoxyskupiny, perhalogen (Ci-C₆) alkoxyskupiny, fenoxyskupiny, skupiny (C1-C10) heteroaryl-O-, (C1-C10) heterocyklus-Ο-, (C₃-Cio) cykloalkyl-O-, (C_x-C_s) alkyl-S-, (C_x-C₆) alkyl-SO₂-, (Ci-C₆) alkyl-NH-SO₂-, -N0₂, aminoskupiny, (Ci-C₆) alkylaminoskupiny, [ (Ci-C₆) alkyl] ₂-aminoskupiny, skupiny (Ci-C₆) alkyl-SO₂-NH-, (Ci-C₆) alkyl-(C=0) -NH-, (Ci-C₆) alkyl- (C=0) - [ ( (C_x-C₆) alkyl) -N] - , fenyl- (C=0) -NH- , • · · • · · · φ φ · · · • ΦΦΦ · φ • · fenyl-(C=0)-[((Ci-Cg) alkyl)-Ν]-, -CN, (Ci-C₆) alkyl-(C=0) - , fenyl-(C=0)-, (Cx-Cx₀) heteroaryl-(C=0) -, (Ci-Cxo) heterocyklus-(C=O) - , (C3-C10) cykioalkyl- (C=O) -, HO-(C=O)-, (Ci-C₆) alkyl-O-(C=0) - , H₂N(C=O)- (Ci-C₆) alkyl-NH-(C=O) -, [ (Ci-C₆) alkyl] 2-N-(C=O)-, fenyl-NH-(C=O) -, fenyl-[( (Cx-C₆)alkyl) -N] - (C=O) - , (Ci-C₁₀) heteroaryl-NH- (C=O) - , (Cx-C₁₀) heterocyklus-NH-(C=0)-, (C₃-C₁₀)cykioalkyl-NH-(C=O)-, (Ci-C₆)alkyl-(C=O)-O- a fenyl-(C=O)-O-; přičemž dva sousející substituenty uvedených fenylových, (Cx-C₁₀) heteroarylových, (Cx-C₁₀) heterocyklických a (C3-C10) cykloalkylových R⁹ substituentů mohou být brány dohromady s uhlíkovým atomem nebo heteroatomem, ke kterému jsou připojeny, za vzniku 5- nebo 6členného karbocyklického nebo heterocyklického kruhu;

m představuje celé číslo 1 až 6;

R¹⁰ představuje vodík nebo skupinu (Cx~C₆) alkyl-S0₂- nebo (Ci-C₆) alkylskupinu;

R¹¹ představuje vodík nebo (Cx-C₆) alkylskupinu;

R¹² je nezávisle zvolen ze souboru sestávajícího z vodíku, aminoskupiny, (Cx-Cg) alkoxyskupiny a (C_x-C₆) alkyl skup iny ;

R¹³ je zvolen ze souboru sestávajícího z vodíku, (Cx-C₆) alkylskupiny, (C₂-C₆) alkenylskupiny, (C₂-C₆) alkynylskupiny, fenylskupiny, (Cx-C₁₀) heteroaryl skupiny, (Cx-C₁₀) heterocyklu, (C3-C10) cykioalkyl skupiny, hydroxyskupiny, (Cx-C₆) alkoxyskupiny, perhalogen (Cx-C₆) alkoxyskupiny, fenoxyskupiny, skupiny (Cx-C₁₀)heteroaryl-O-, (Cx-C₁₀)heterocyklus-0-, (C3-C10) cykloalkyl-O-, (Cx-C₆) alkyl-S-, (Cx-C₆) alkyl-S0₂-, (Cx-C₆) alkyl-NH-SO₂-, -N0₂, aminoskupiny, (Cx-C₆)alkyl aminoskupiny, [ (Cx-C₆) alkyl] ₂-aminoskupiny, skupiny (Cx-C₆)alkyl-SO₂-NH-, fenyl-S0₂-NH-, (Cx-C₆) alkyl-SO₂- [ ( (Cx-C₆) alkyl) -N] - , fenyl-S0₂- [ ( (Cx-C₆) alkyl) -N] -, * · · · · · (Cx-Ce) alkyl- (C=0) -NH- , (Cx-C₆) alkyl- (C=0) - [ ( (Cx-C₆) alkyl) -N]-, fenyl-(C=0)-NH-, fenyl-(C=0)-[((Cx-C₆) alkyl)-N] -,

-CN, (Cx-Cg) alkyl-(C=0)-, fenyl-(C=0) -, (Cx-Cx₀) heteroaryl-(C=0)-, (Cx-Cxo) heterocyklus-(C=0)-, (C₃-C₁₀) cykloalkyl-(C=O)-, HO-(C=O)-, (Cx-C₆)alkyl-O- (C=O) -, H₂N(C=O)-, (Cx-C₆) alkyl-NH- (C=0) -, [ (Cx-C₆) alkyl] ₂-N- (C=O) - , fenyl-NH-(C=O)-, fenyl-[((Cx-C₆) alkyl)-N]-(C=O)-, (Cx-C₁₀) heteroaryl-NH-(C=O)-, (Cx-C₁₀)heterocyklus-NH-(C=0)-, (C₃-Ci₀) cykloalkyl-NH-(C=0)-, (Cx-C₆) alkyl-(C=0) -O- a fenyl-(C=0)-O-;

R¹⁴ je zvolen ze souboru sestávajícího z vodíku, halogenu, (Cx-Cg) alkylskupiny, (C₂-C₆) alkenyl skup iny, (C₂-C₆) alkynyl skupiny, perhalogen (Cx-C₆) alkylskupiny, (C₃-C₁₀) cykloalkyl skupiny, fenylskupiny, (Cx-Cxo) heterocyklu, (Cx-Cx₀) heteroarylskupiny, skupiny fenyl-(S=0)-, (Cx~C₆)alkyl-SO₂-, fenyl-SO₂-, H₂N-SO₂-, (Cx-C₆) alkyl-NH-S0₂-, fenyl-NH-SO₂-, [ (Cx-C₆) alkyl] ₂N-SO₂-, (fenyl) ₂N-SO₂-, formylskupiny, -CN, (Cx-C₆) alkyl-(C=0) - , f enyl-(C=0) - , (Cx-C₁₀) heteroaryl-(C=0)-, (Cx-Cxo) heterocyklus-(C=0) - , (C₃-C₁₀) cykloalkyl -(C=0)-, HO-(C=O)-, R¹⁶-(Cx-C₆) alkyl-O-(C=0) - , (C₃-Cx₀) cykloalkyl-O-(C=0)-, (Cx-C₁₀)heterocyklus-O-(C=0)-,

H₂N-(C=O)-, R¹⁶- (Cx-C6) alkyl-NH- (C=0) -, (C3-Cx0) cykloalkyl-NH-(C=O)-, fenyl-NH-(C=0)-, (Ci-Ci0) heterocyklus-NH-(C=0)-, (Cx-Cxo) heteroaryl-NH- (C=0) -, [ (Cx-C6) alkyl] 2-N-(C=0)-, fenyl-[((Cx-C6) alkyl)-N] - (C=0) -, (Cx-C10) heteroaryl- [ ( (Cx-C6) alkyl) -N] - (C=0) - , (Cx-C10) heterocyklus[ ( (Cx-C6) alkyl) -N] - (C=0) -, (C3-Cx0) cykloalkyl [ ( (Cx-C6) alkyl)-N] - (C=0) - , hydroxyskupiny, R¹⁶- (Cx-C6) alkoxyskupiny, perhalogen (Cx-C₆) alkoxyskupiny, skupiny (C₃-C₁₀) cykloalkyl-0-, fenoxyskupiny, skupiny (Cx-C₁₀)heterocyklus-O-, (CxC₁₀) heteroaryl-O-, R¹⁶-(Cx~C₆) alkyl-(C=0)-0-, (C₃-C₁₀) cykloalkyl-(C=0)-O-, fenyl-(C=0)-0-, (Cx-C₁₀) heterocyklus-(C=0)-0-, (Cx-Cxo) heteroaryl-(C=0)-O-, -N0₂, aminoskupiny,

R¹⁶- (Cx-C₆) alkylaminoskupiny, [ (Cx-C₆) alkyl] ₂-aminoskupiny, • φ

.......

formamidylskupiny, skupiny R¹⁶- (Ci-C₆) alkyl- (C=0) -NH- , (C₃-C₁₀) cykloalkyl-(C=0)-NH-, fenyl-(C=0)-NH-, (Cx-C₁₀) heterocyklus- (C=0) -NH- , (C1-C10)heteroaryl- (C=0) -NH- ,

R¹⁶- (Cx-Cg) alkyl- (C=0) - [ ( (Cx-C6) alkyl) -N] - , fenyl- (C=0) -[( (Ci-C6) alkyl)-N]R¹⁶- (Cx-Cg) alkyl-SO2NH-, (C₃-Cx₀)cykloalkyl-SO₂NH-, fenyl-SO₂NH-, (Cx-Cxo) heterocyklus-SO₂NH- a (Cx-Cxo) heteroaryl-SO₂NH-; přičemž každý z uvedených fenylových, heterocyklických, heteroarylových nebo cykloalkylových R¹⁴ substituentů je popřípadě nezávisle substituován 1 až 4 zbytky nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z halogenu, R¹⁵-(Cx-Cg) alkyl skupiny, (C₂-C₆) alkenylskupiny, (C₂-C₆) alkynyl skupiny, perhalogen (Cx-Cg) alkylskupiny, (C₃-C₁₀) cykloalkylskupiny, fenylskupiny, benzylskupiny, (Cx-C₁₀)heterocyklu, (Cx-Cxo) heteroaryl skupiny, skupiny (Cx~C₆) alkyl-SO₂-, formylskupiny, skupiny -CN, R¹⁶-(Cx-Cg) alkyl-(C=0) - , (C₃-Cxo) cykloalkyl-(C=O) - , fenyl-(C=0) - , (Cx-Cx₀) heterocyklus- (C=0) - , (Cx-Cxo) heteroaryl-(C=0) - , HO-(C=O)-, (Cx-C₆) alkyl-O- (C=O) -, (C₃-C₁₀) cykloalkyl-O- (C=0) -, (Cx-Cxo) heterocyklus-O- (C=0) - , (Cx-Ci₀) heteroaryl-0- (C=0) - , H₂N-(C=O)-, R¹⁶-(Cx-Cg)alkyl-NH-(C=0)-, (C3-Cx0) cykloalkyl-NH-(C=O)~, fenyl-NH-(C=0)-, (Cx-Cxo) heterocyklus-NH-(C=0)-, (Cx-Cio)heteroaryl-NH-(C=0)-, [ (Cx-Cg) alkyl] 2-N-(C=0)~, fenyl-[((Cx-Cg)alkyl)-N]-(C=0)-, hydroxyskupiny, R¹⁶- (Cx-Cg) alkoxyskupiny, perhalogen (Cx-Cg) alkoxyskupiny, skupiny (C3-C₁₀)cykloalkyl-O-, fenoxyskupiny, skupiny (Cx-Cxo) heterocyklus-O- , (Cx-C₁₀) heteroaryl-O- ,

R¹⁶- (Cx-Cg) alkyl- (C=0) -0- , (C₃-Cx₀) cykloalkyl- (C=0) -0- , fenyl-(C=0) -0-, (Cx-Cxo)heterocyklus-(C=0)-0-, (Cx-C₁₀)heteroaryl-(C=0)-O-, -N0₂, aminoskupíny, R¹⁶-(Cx-C6)alkylaminoskupiny, [ (Cx-C6) alkyl] 2-aminoskupíny, formamidylskupiny, skupiny R¹⁶- (Cx-Cg) alkyl-(C=0) -NH- , (C3-C₁₀) cykloalkyl-(C=0)-NH-, fenyl-(C=0)-NH-, (Cx-Cxo) heterocyklus- (C=0) -NH- , (Cx-Cxo) heteroaryl- (C=0) -NH- ,

R¹⁶- (Cx-Ce) alkyl-(C=O) - [( (Ci-C6) alkyl) -N] fenyl- (C=O) [( (Cx-C6) alkyl) -N] -, R¹⁶-(Οχ-C6) alkyl-SO₂NH-, (C₃-C₁₀) cykloalkyl-SO₂NH-, f enyl-SO₂NH-, (Cx-C₁₀) heterocyklus -SO₂NH- a (Cx-Cxo) heteroaryl-SO₂NH- ; přičemž každý z uvedených fenylových a heteroarylových zbytků je popřípadě substituován 1 nebo 2 zbytky nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z halogenu, (Cx-C₆) alkylskupiny, (Cx-C₆) alkoxyskupiny, perf luor (Ci-C₆) alkylskupiny a perf luor (Cx-C₆) alkoxyskupiny ;

R¹⁵ je každý nezávisle zvolen ze souboru sestávajícího z vodíku, halogenu, (Cx-C₆) alkylskupiny, (C₂-C₆) alkenyl skupiny, perhalogen (Ci-C₆) alkylskupiny, skupiny HO-(C=O)-, (Cx-C₆) alkyl-O-(C=O) - , H₂N-(C=O)-, (Cx-C₆) alkyl-NH-(C=O) - , [ (Cx-C₆) alkyl] 2-N-(C=O) - , hydroxyskupiny, (Cx-C₆) alkoxyskupiny, skupiny (Cx~C₆)alkyl-(C=O)-O-, aminoskupiny, (Ci-C₆) alkylaminoskupiny, [ (Cx-C₆) alkyl] ₂-aminoskupiny, formamidylskupiny a skupiny (Οχ - C₆) alkyl-(C=O)-NH-;

R¹⁶ je každý nezávisle zvolen ze souboru sestávajícího z vodíku, halogenu, (Οχ-Ο₆) alkylskupiny, (C₂-C₆) alkenyl skupiny, (C₂-C₆) alkynylskupiny, perhalogen (Οχ-Ο₆) alkylskupiny, (Cx-Cxo) heterocyklu, skupiny HO-(C=0) -, (Ο_χ-Ο₆) alkyl-O-(C=O) - , H₂N-(C=O)-, (Cx-C₆) alkyl-NH-(C=O) -, [ (Οχ-Ο₆) alkyl] ₂-N-(C=O) - , hydroxyskupiny, (Cx-C_e) alkoxyskupiny, perhalogen (Cx-C₆) alkoxyskupiny, skupiny (Οχ-Ο₆) alkyl-(C=O)-O-, -NO₂, aminoskupiny, (Οχ-Ο₆)alkylaminoskupiny, [ (Cx~C₆) alkyl] ₂-aminoskupiny, formamidylskupiny a skupiny (Οχ-Ο₆) alkyl-(C=O)-NH-; přičemž (Cx-C₁₀) heterocyklus je popřípadě substituován 1 až 3 substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z halogenu, (Cx-C₆) alkylskupiny, (Οχ-C₆) alkoxyskupiny, benzyl skupiny, aminoskupiny, (Οχ-C₆) alkylaminoskupiny a [ (Cx-C₆) alkyl] ₂aminoskupiny;

<· · ··· · : ·..· :

nebo

R⁴ a R⁶ nebo R⁴ a R⁷ nebo R⁵ a R⁶ mohou být brány dohromady s atomy, k nimž jsou připojeny, za vzniku popřípadě substituovaného 5- až lOčlenného nasyceného, nenasyceného nebo aromatického kruhu, který popřípadě obsahuje 2 až 3 heteroatomy nezávisle zvolené ze souboru sestávajícího z NH, N, O, S, SO a S0₂; přičemž tento kruh je popřípadě substituován 1 až 3 substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z oxoskupiny, halogenu, (Ci-C₆) alkylskupiny, fenylskupiny, (Ci-C₁₀)heteroarylskupiny, (Ci-Cio) heterocyklu, (C₃-Ci₀) cykloalkyl skupiny, hydroxyskupiny, (Cx-Cg)alkoxyskupiny, fenoxyskupiny, skupiny (Ci-Cio) heteroaryl-O-, (Cx-C₁₀) heterocyklus-O-, (C₃-C₁₀) cykloalkyl-0-, (Cx-C₆) alkyl-S-, (C_x-C₆) alkyl-S0₂-, fenyl-S-, fenyl-(S=0)-, fenyl-S0₂-, (Cx-C₆) alkyl-NH-SO₂-, [ (Ci-C₆) alkyl] ₂-N-SO₂-, fenyl-NH-S0₂-, (fenyl) ₂-N-SO₂-, fenyl-[N(Ci-Cg) alkyl]-S0₂-, formylskupiny, skupiny (Cx-C₆) alkyl-(C=0) - , fenyl-(C=0) - , (Cx-C₁₀) heteroaryl-(C=0) - , (Ci-Cio) heterocyklus (C=0)-, (C₃-C₁₀) cykloalkyl-(C=0) - ,

HO-(C=O)-, (Ci-Cg) alkyl-O-(C=0) - , (Cx-C₁₀) heterocyklus-O-(C=0)-, (C₃-C₁₀) cykloalkyl-O-(C=0) - , H₂N-(C=O)-, (Cx-Cg) alkyl-NH-(C=0)-, [ (Cx-C₆) alkyl] ₂-N-(C=0) - , fenyl-NH- (C=0) - , fenyl-[ (Ci-Cg) alkyl)-N] - (C=0) - , (Cx-C₁₀) heteroaryl-NH- (C=0) - , (Οχ-Cxo) heteroaryl- [ (Οχ-Cg) alkyl) -N] -(C=0)-, (Ci-Cio) heterocyklus-NH- (C=0) - , (Cx-C₁₀) heterocyklus- t ( (Ci-Cg) alkyl) -N] - (C=0) - , (C₃-C₁₀) cykloalkyl-NH- (C=0) - , (C3-C10) cykloalkyl- [ ( (Cx-C₆) alkyl) -N] - (C=0) - , aminoskupiny, (Ci-C₆) alkylaminoskupiny, [ (C_x-Cg) alkyl] ₂aminoskupiny, skupiny (Cx-Cg) alkyl-S0₂-NH- , f enyl-S0₂-NH-, (C].-Cg) alkyl-SO₂- [ ( (Cx-Cg) alkyl) -N] -, fenyl-S0₂- [ ( (Cx-Cg) alkyl)-N]-, formamidylskupiny, skupiny (Cx-C₆)alkyl-(C=O)-NH-, (Ci-C₆) alkyl-(C=0)-[( (Cx-Cg) alkyl)-N]fenyl-(C=0)-NH-, f enyl-(C=0)-[( (Cx-Cg) alkyl)-N] , (Cx-C₁₀) heteroaryl- (C=0) -NH-, (Cx-Cxo) heteroaryl- (C=0) - [ ( (Cx-Cg) alkyl) 22

-N]-, (Ci-Cio) heterocyklus-(C=O) -NH- , (Cý-Cio) heterocyklus- (C=O) - [ ( (Cx-Ce) alkyl) -N] -, (C₃-Cx₀) cykloalkyl- (C=O) -NH-, (C3-C10) cykloalkyl- (C=O) - [ ( (Cx-Cg) alkyl) -N] -, H₂N(C=O) -NH-, (Cx-Cg) alkyl-HN- (C=O) -NH- , (Cx-Cg) alkyl-HN- (C=O) - [ ( (Cx-Cg) alkyl) -N]-, [ (Cx-Cg) alkyl] ₂-N-(C=O)-NH-, [ (Cx-C₆) alkyl] ₂-N- (C=O) -[( (Cx-Cg) alkyl) -N] -, fenyl-HN-(C=O)-NH-, fenyl-HN- (C=0) - [ ( (Cx-Cg) alkyl) -N] -, (fenyl) ₂-N- (C=0) -NH-, (fenyl) 2-N- (C=O) - [ ( (ϋχ-Cg) alkyl) -N] - , (Cx-C₁₀) heteroaryl-HN- (C=0) -NH- , (C1-C10) heteroaryl-HN- (C=O) - (( (Cx-Cg) alkyl) -N] - , [ (C1-C10) heteroaryl] ,-N- (C=O) - [ ( (Cx-Cg) alkyl) -N] -, [ (Cx-Cxo) heteroaryl] ₂-N- (C=O) -NH-, (Cx-C₁₀) heterocyklus-HN- (C=O) -NH- , (C1-C10) heterocyklus-HN- (C=O) - [ ( (Cx-Cg) alkyl) -N] - , [ (Cx-C₁₀) heterocyklus] ₂-N- (C=O) - [ ( (Cx-C₆) alkyl) -N] - , [ (Cx-C₁₀) heterocyklus] ₂-N-(C=O)-NH-, (C₃-C₁₀) cykloalkyl-HN-(C=0)-NH-, (C₃-Cx₀)cykloalkyl-HN-(C=O)- [ ( (Cx-Cg) alkyl) -N] - , [ (C3-C10) cykloalkyl] ₂-N- (C=O) - [ ( (Cx-Cg) alkyl) -N] - , [ (C₃-Cx₀) cykloalkyl] ₂-N- (C=O) -NH- , (Cx-Cg) alkyl-(C=0)-0-, f enyl-(C=0) -0-, (Cx-C₁₀) heteroaryl-(C=0)-0-, (Cx-Cxo) heterocyklus-(C=0) -O- , (C₃-C₁₀) cykloalkyl- (C=0) -0-, (Cx-Cg)alkyl-NH-(C=0)-0-, [ (Cx-C₆) alkyl] ₂-N-(C=0)-0-, fenyl-NH- (C=0) -0-, (Cx-Cxo)heteroaryl-NH-(C=0)-0-, (Cx-Cxo)heterocyklus-NH-(C=0)-0- a (C₃-Cx₀) cykloalkyl-NH-(C=0)-0-;

a jejich farmaceuticky vhodné soli.

Pod pojmem alkyl (včetně alkylových částí jiných skupin, například alkoxyskupiny) se rozumí skupina, která může být lineární nebo rozvětvená (jako methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, iso-butyl, sek-butyl, terc-butyl) a také cyklická (například cyklopropyl nebo cyklobutyl); popřípadě substituovaná 1 až 3 vhodnými substituenty definovanými výše, jako je fluor, chlor, trif luormethylskupina, (Cx-Cg) alkoxyskupina, (C₆-C₁₀) aryloxyskupina, trif luormethoxyskupina, difluormethoxyskupina nebo (Cx-Cg)alkylskupina. Pojem každý ♦ * 9 *♦·· 9 9 ·· 9 • · 9 • · · 9 • ·»·9 9 · • · 9 • · 9 • 99 9 alkyl označuje kteroukoliv z předchozích alkylových částí ve skupině, jako alkoxyskupině, alkenylskupině nebo alkylaminoskupině. Jako přednostní alkyl je možno uvést (Ci-C₄)alkyl, nejvýhodněji methyl.

Pod pojmem cykloalkyl se rozumí mono- nebo bicyklický karbocyklický kruh (například cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl, cyklooktyl, cyklononyl, cyklopentenyl, cyklohexenyl, bicyklo[2,2,1]heptanyl, bicyklo[3,2,1] oktanyl a bicyklo [5,2,0] nonanyl atd.),· který popřípadě obsahuje 1 až 2 dvojné vazby a je popřípadě substituován 1 až 3 vhodnými substituenty definovanými výše, jako je fluor, chlor, trif luormethyl skupina, (Ci-C₆) alkoxyskupina, (C₆-C₁₀)aryloxyskupina, trifluormethoxyskupina, difluormethoxyskupina nebo (Ci-C₆)alkylskupina. Pojem každý alkyl označuje kteroukoliv z předchozích alkylových částí ve skupině, jako alkoxyskupině, alkenylskupině nebo alkylaminoskupině. Jako přednostní cykloalkyl je možno uvést cyklobutyl, cyklopentyl a cyklohexyl .

Pod pojmem halogen se rozumí fluor, chlor, brom nebo jod nebo fluorid, chlorid, bromid nebo jodid.

Pod pojmem halogen-substituovaný alkyl se v tomto textu rozumí alkylový zbytek, kde alkyl má výše uvedený význam, který je substituován jedním nebo více halogeny, jako chlormethyl, dichlormethyl, fluormethyl, difluormethyl, trifluormethyl, 2,2,2-trichlorethyl apod.; a popřípadě substituován 1 až 3 vhodnými substituenty definovanými výše, jako je fluor, chlor, trif luormethylskupina, (Cx-C₆) alkoxyskupina, (C₆-Ci₀)aryloxyskupina, trifluormethoxyskupina, difluormethoxyskupina nebo (Ci-Cg) alkylskupina.

Pod pojmem alkenyl se rozumí nenasycený zbytek s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 2 až 6 atomů uhlíku. Jako neomezující příklady tohoto pojmu lze uvést ethenyl, 1-prope24

nyl, 2-propenyl (allyl), isopropenyl, 2-methyl-1-propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl apod., který je popřípadě substituován 1 až 3 vhodnými substituenty definovanými výše, jako je fluor, chlor, trifluormethylskupina, (Ch-Ce) alkoxyskupiny, (C_s-Cio)aryloxyskupiny, trifluormethoxyskupina, difluormethoxyskupina nebo (Ci-Cg) alkyl skupina .

Pod pojmem (C₂-C₆) alkynyl se v tomto textu rozumí uhlovodíkový zbytek s přímým nebo rozvětveným řetězcem, který obsahuje jednu trojnou vazbu, jako ethynyl, propynyl, butynyl apod.; popřípadě substituovaný 1 až 3 vhodnými substituenty definovanými výše, jako je fluor, chlor, trifluormethylskupina, (Ci-C₆) alkoxyskupina, (C₆-Ci₀) aryloxyskupina, trifluormethoxyskupina, difluormethoxyskupina nebo (Ci-C₆)alkylskupina.

Pojmu karbonyl či (C=0) (například ve výrazech jako alkylkarbonyl, alkyl-(C=0)- nebo alkoxykarbonyl) se používá v názvech seskupení, která vznikají spojením zbytku vzorce >C=0 s druhým zbytkem, jako alkylskupinou nebo aminoskupinou (tj. za vzniku amidoskupiny). Pojmu alkoxykarbonyl amino (tj. alkoxy(C=O)-NH-) se používá pro označení alkylkarbamátové skupiny. Karbonylskupina je také ekvivalentně definována jako skupina vzorce (C=0). Pod pojmem alkylkarbonylamino se rozumí skupiny, jako acetamidová skupina.

Pod označením fenyl-[(Ci-C₆)alkyl)-N]-(C=0)- se v tomto textu rozumí disubstituované amidová skupina vzorce fenyl alkyl

Pod pojmem aryl se v tomto textu rozumí aromatický zbytek, jako fenyl, naftyl, tetrahydronaftyl, indanyl apod., • ·♦ · který je popřípadě substituován 1 až 3 vhodnými substituenty definovanými výše, jako je fluor, chlor, trifluormethylskupina, (Ci~C₆) alkoxyskupina, (C₆-Ci₀) aryloxyskupina, trifluormethoxyskupina, difluormethoxyskupina nebo (Ci-C₆) alkylskupina.

Pod pojmem heteroaryl se v tomto textu rozumí aromatická heterocyklická skupina, která obvykle obsahuje jeden kruhový heteroatom zvolený z atomů kyslíku, síry a dusíku. Tato aromatická skupina kromě uvedeného heteroatomů může popřípadě obsahovat až 4 kruhové atomy dusíku. Jako příklady pojmu heteroaryl lze například uvést pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, thienyl, furyl, imidazolyl, pyrrolyl, oxazolyl (např. 1,3-oxazolyl, 1,2-oxazolyl), thiazolyl (např. 1,2-thiazolyl, 1,3-thiazolyl), pyrazolyl, tetrazolyl, triazolyl (např. 1,2,3-triazolyl, 1,2,4-triazolyl), oxadiazolyl (např.

1,2,3-oxadiazolyl), thiadiazolyl (např. 1,3,4-thiadiazolyl), chinolyl, isochinolyl, benzothienyl, benzofuryl, indolyl apod., které jsou popřípadě substituovány 1 až 3 vhodnými substituenty definovanými výše, jako je fluor, chlor, trif luormethyl skupina, (Ci-C₆) alkoxyskupina, (C₆-Ci₀) aryloxyskupina, trifluormethoxyskupina, difluormethoxyskupina nebo (Ci-C₆) alkylskupina. Jako heteroarylskupiny, kterým se dává zvláštní přednost lze uvést oxazolyl-, imidazolyl-, pyridyl-, thienyl-, furyl-, thiazolyl- a pyrazolylskupinu (těmto heteroarylům se dává největší přednost jako heteroarylům uvedeným v definicích R⁴, R⁵, R⁶ a R⁷) .

Pod pojmem heterocyklus se v tomto textu rozumí cyklická skupina, který obsahuje 1 až 9 atomů uhlíku a 1 až 4 heteroatomy zvolené z N, 0, S a NR'. Jako příklady takových kruhů lze uvést azetidinyl, tetrahydrofuryl, imidazolidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, píperazinyl, oxazolidinyl, thiazolidinyl, pyrazolidinyl, thiomorfolinyl, tetrahydrothiazinyl, tetrahydrothiadiazinyl, morfolinyl, oxetanyl, tetrahydrodiazinyl, oxazinyl, oxathiazinyl, indolinyl, isoindolinyl, • · • · · ♦ ···· · • · • · · • ···· • fc fc • fcfc chinuklidinyl, chromanyl, isochromanyl, benzoxazinyl apod.

Jako příklady takových monocyklických nasycených nebo zčásti nasycených kruhových systémů lze uvést tetrahydrofúran-2-yl, tetrahydrofúran-3-yl, imidazolidin-l-yl, imidazolidin-2-yl, imidazolidin-4-yl, pyrrolidin-l-yl, pyrrolidin-2-yl, pyrrolidin-3-yl, piperidin-1-yl, piperidin-2-yl, piperidin-3-yl, piperazin-l-yl, piperazin-2-yl, piperazin-3-yl, 1,3-oxazolidin-3-yl, isothiazolidin, 1,3-thiazolidin-3-yl, 1,2-pyrazolidin-2-yl, 1,3-pyrazolidin-l-yl, thiomorfolinyl, 1,2-tetrahydrothiazin-2-yl, 1,3-tetrahydrothiazin-3-yl, tetrahydrothiadiazinyl, morfolinyl, 1,2-tetrahydrodiazin-2-yl, 1,3-tetrahydrodiazin-l-yl, 1,4-oxazin-2-yl, 1,2,5-oxathiazin-4-yl apod.; které jsou popřípadě substituovány 1 až 3 vhodnými substituenty definovanými výše, jako je fluor, chlor, trif luormethylskupina, (Ci-C₆) alkoxyskupina, (C₆-Ci₀) aryloxyskupina, trifluormethoxyskupina, difluormethoxyskupina nebo (Ci-C₆)alkylskupina. Jako přednostní heterocykly je možno uvést tetrahydrofuryl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl a morfolinyl.

Jedno provedení vynálezu představují sloučeniny obecného vzorce I, kde R² představuje (Ci-C₆)alkylskupinu, fenylskupinu, (C3-C10) cykloalkyl skupinu, (C1-C10) heteroaryl skupinu nebo (C1-C10) heterocyklus.

Jiné provedení vynálezu představují sloučeniny obecného vzorce I, kde R² představuje (Ci-Cg) alkylskupinu, která je popřípadě substituována 1 až 4 substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z halogenu, hydroxyskupiny (Ci-C₆) alkylskupiny, (C₂-C₆) alkenylskupiny, (C₂-C_s) alkynyl skupiny, (Οχ-Οβ) alkoxyskupiny, perhalogen(C!-C₆) alkylskupiny, perhalogen (Ci-C₆) alkoxyskupiny, skupiny -CN, -N0₂, aminoskupiny, (Ci-C₆) alkylaminoskupiny, [ (Ci-C₆) alkyl] ₂-aminoskupiny, skupiny HO-(C=O)-, (Ci-Cg) alkyl-(C=0) - , (Ci-C₆) alkyl-O- (C=0) - , (Ci-C₆)alkyl-CO₂-, (Ci-C₆) alkyl-(C=0)-NH-, (Ci-Cg) alkyl-NH• t • · · ···♦ ♦ ·

-(C=0)-, (Cx-Cg) alkyl-(C=O)-[((C!-C₆) alkyl)-N](Cx-C₆) alkyl -[( (Ci-C₆) alkyl) -N] - (C=0) -, (Cx-C₆) alkyl-SO₂NH-, (Ci-C₆) alkyl-S0₂-, skupiny popřípadě substituovaný fenyl-(C=0)-, popřípadě substituovaný fenyl-(C=0)-0-, popřípadě substituované fenoxyskupiny, skupiny popřípadě substituovaný fenyl-NH-(C=0)-, popřípadě substituovaný fenyl-[((Ci-C₆)alkyl)-N]-(C=0)-, popřípadě substituovaný fenyl-(C=0)-NH- a popřípadě substituovaný fenyl - (C=0) - [ ( (Cx-C₆) alkyl) -N] - .

Přednostní provedení tohoto vynálezu představují sloučeniny obecného vzorce I, kde R² představuje (Cx-C₄) alkylskupinu.

Jiným provedením tohoto vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde R² představuje popřípadě substituovanou (C₃-C₆) cykloalkylskupinu, přičemž substituenty jsou nezávisle zvoleny ze souboru sestávajícího z halogenu, (Ci-C₆)alkylskupiny, (C₂-C₆) alkenylskupiny, (C₂-C₆) alkynylskupiny, perhalogen (Cx-C₆) alkylskupiny, fenylskupiny, (C₃-C₁₀) cykloalkylskupiny, (C_x-Cio)heteroarylskupiny, (C1-C10)heterocyklu, formylskupiny, skupiny

-CN, (Cx-Ce) alkyl-(C=0)fenyl-(C=0) -, HO-(C=O)-, (Ci-C₆) alkyl-0-(C=0)-, (Ci-C₆) alkyl-NH-(C=0)-, [ (Ci-C₆) alkyl] ₂N-(C=0) - , fenyl-NH-(C=0)-, fenyl-[((Ci-C₆)alkyl)-N]-(C=0)-, -N0₂, aminoskupiny, (Ci-C₆) alkylaminoskupiny, [ (Cx-C₆) alkyl] ₂-aminoskupiny, skupiny (Cx-C₆) alkyl-(C=0)-NH-, (Cx-C₆) alkyl-(C=0)-[( (Cx-C₆) alkyl)-N]-, f enyl-(C=0)-NH-, f enyl-(C=0) -[( (Cx-C₆) alkyl) -N] - , H₂N-(C=0)-NH-, (Cx-C₆) alkyl-HN-(C=0)-NH-, [ (Cx-C₆) alkyl] ₂N-(C=O)-NH-, (Ci-C_G) alkyl-HN- (C=0) - [((C_x-C₆) alkyl) -N] -, [(Cx-C₆)alkyl] ₂N- (C=0) - [ ( (Cx-C₆) alkyl) -N] - , fenyl-HN- (C=0) -NH- , (fenyl) ₂N- (C=0) -NH-, fenyl-HN- (C=0) - [ ( (Cx-C₆) alkyl) -N] -, (fenyl) ₂N- (C=0) - [ ( (Cx-C₆) alkyl) -N] -, (Cx-C₆) alkyl-0- (C=0) -NH-, (Cx-C₆)alkyl-O- (C=0) - [ ( (Cx-C₆) alkyl) -N] -, fenyl-0- (C=0) -NH-, fenyl-0-(C=0)-[((Cx-C₆) alkyl)-N] -, (Cx-C₆) alkyl-SO₂NH-, fenyl-SO₂NH-, (Cx-C₆) alkyl-SO₂-, fenyl-S0₂~, hydroxyskupiny, (Cx-C₆)alkoxyskupiny, perhalogen (Cx-C₆) alkoxyskupiny, fenoxy skup iny, skupiny (Cx-C₆)alkyl-(C=0)-O-, fenyl-(C=0)-0-, H₂N-(C=0)-O-, • 4

4 4 • 4444 4

4 ·· 4 • 4 · • · · 4 • «4444 • · 4 (Cx-C₆) alkyl-HN-(C=0)-Ο-, [ (Cx-C₆) alkyl] ₂N- (C=O) -O- , fenyl-HN-(C=O)-O-, (fenyl) ₂N-(C=O)-O-; přičemž každý z uvedených zbytků, které obsahují fenylovou část, je popřípadě substituován jedním nebo dvěma zbytky nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z (Ci-C₆) alkylskupiny, halogenu, (Ci-C₆)alkoxyskupiny, perhalogen (Ci-C₆) alkylskupiny a perhalogen(Ci-Cs)alkoxyskupiny; přičemž výhodněji jsou substituenty nezávisle zvoleny ze souboru sestávajícího z halogenu, (Cx-C₆) alkylskupiny, (C₂-C₆) alkenylskupiny, perhalogen (Cx-C₆) alkylskupiny, skupiny -CN, (Ci-C₆) alkyl- (C=0) - , HO-(C=O)-, (Cx-C₆)alkyl-O- (C=0) -, (Cx-C₆) alkyl-NH-(C=O) - , [ (Ci-C₆) alkyl] ₂-N-(C=0)-, aminoskupiny, (Ci-C₆) alkylaminoskupiny, [ (Ci-C₆)alkyl] ₂-aminoskupiny, skupiny (Ci-C₆) alkyl- (C=0) -NH- , (Ci-C₆)alkyl-(C=0)-[( (Cx-Ce) alkyl)-N]-, H₂N- (C=0) -NH- , (Cx-C₆) alkyl-HN-(C=0)-NH-, [ (Ci-Cg) alkyl] ₂N- (C=0) -NH-, (Cx-C₆) alkyl-HN- (C=0) - [ ( (Cx-Ce) alkyl) -N] - , [ (Cx-C₆) alkyl] ₂N- (C=O) - [ ( (Cx-C₆) alkyl)-N]-, hydroxyskupiny, (Cx-C₆)alkoxyskupiny, perhalogen(Cx-C₆) alkoxyskupiny, skupiny (Cx-C₆) alkyl-(C=0) -0-, H₂N-(C=0)-0-, (Cx-C₆) alkyl-HN- (C=0) -0- a [ (Cx-C₆) alkyl] ₂N- (C=0) -0- .

Jiným provedením tohoto vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde R² představuje popřípadě substituovaný (Cx-C₁₀) heterocyklus; přičemž substituenty jsou nezávisle zvoleny ze souboru sestávajícího z halogenu, (Cx-C₆)alkylskupiny, (C₂-C₆) alkenylskupiny, (C₂-C₆) alkynylskupiny, perhalogen (Cx-C₆) alkylskupiny, fenylskupiny, (C₃-C₁₀) cykloalkylskupiny, (Cx-C₁₀) heteroarylskupiny, (Cx-C₁₀)heterocyklů, formylskupiny, skupiny -CN, (Cx-C₆) alkyl-(C=0)-, fenyl-(C=0) -, H0-(C=0)-, (Cx-C₆) alkyl-0-(C=0)~, (Cx-C₆) alkyl-NH-(C=0)-, [ (Cx-C₆) alkyl] ₂N-(C=0) -, fenyl-NH-(C=0)-, fenyl-[( (Cx-C₆) alkyl)-N] - (C=0) -, -N0₂, aminoskupiny, (Cx-C₆) alkylaminoskupiny, [ (Cx-C₆) alkyl] ₂-aminoskupiny, skupiny (Cx-C₆) alkyl-(C=0)-NH-, (Cx-C₆) alkyl-(C=0)-[((Cx-C₆)alkyl)-N]-, fenyl-(C=0)-NH-, fenyl-(C=0)-[((Cx-C₆)alkyl)-N]-,

H₂N-(C=0)-NH-, (Cx-C₆) alkyl-HN-(C=0)-NH-, [ (Cx-C₅) alkyl] ₂N-(C=O)-NH-_ř (Ci-C_s) alkyl-HN-(C=0)-[((Cx-C₆) alkyl)-N]-, [(Cx-C₆)• · · ···* · ·

...... ·· · alkyl] ₂N- (C=0) - [ ( (Cx-C₆) alkyl) -N] - , fenyl-HN- (C=0) -NH- , (fenyl) ₂N- (C=0) -NH-, fenyl-HN- (C=0) - [ ( (Cx-C₆) alkyl) -N] (fenyl)₂N- (C=0) - [ ( (Cx-Cg) alkyl) -N] (Cx-C₆)alkyl-O- (C=0) -NH-, (Cx-Cg) alkyl-O- (C=0) - [ ( (Οχ-Cg) alkyl) -N] - , fenyl-O- (C=0) -NH- , fenyl-O-(C=0)-[((Cx-Cg) alkyl)-N](Cx-C₆) alkyl-SO₂NH- , fenyl-SO₂NH~, (Οχ-Cg) alkyl-SO₂-, fenyl-SO₂-, hydroxyskupiny, (Cx-C₆) alkoxyskupiny, perhalogen (Cx-C₆) alkoxyskupiny, fenoxyskupiny, skupiny (Cx-C₆)alkyl-(C=O)-O-, fenyl-(C=O)-O-, H₂N-(C=O)-O-, (Cx-Cg) alkyl-HN- (C=O) -O-, [ (Cx-C₆) alkyl] ₂N- (C=O) -O-, fenyl-HN-(C=O)-O-, (fenyl)₂N-(C=O)-O-; přičemž každý z uvedených zbytků, které obsahují fenylovou část, je popřípadě substituován jedním nebo dvěma zbytky nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z (Cx-Cg) alkylskupiny, halogenu, (Cx-Cg) alkoxyskupiny, perhalogen (Cx-C₆) alkylskupiny a perhalogen(Cx-Cg)alkoxyskupiny; přičemž výhodněji jsou substituenty nezávisle zvoleny ze souboru sestávajícího z halogenu, (Cx-C₆)alkylskupiny, (C₂-C₆) alkenylskupiny, perhalogen (Cx-C₆) alkylskupiny, skupiny -CN, (Cx-C₆) alkyl-(C=O) -, HO-(C=O)-, (Cx-C₆) alkyl-O-(C=O) -, (Cx-C₆) alkyl-NH-(C=0) -, [ (Cx-C₆) alkyl] ₂-N-(C=0)-, aminoskupiny, (Cx-C₆) alkylaminoskupiny, [ (Cx-C₆)alkyl] ₂-aminoskupiny, skupiny (Cx-C₆) alkyl-(C=0) -NH- , (Cx-C₆)alkyl-(C=0)-(( (Cx-Cg) alkyl)-N]-, H₂N-(C=0)-NH-, (Cx-Cg) alkyl-HN-(C=0)-NH-, [ (Cx-Cg) alkyl] ₂N-(C=0)-NH-, (Cx-Cg) alkyl-HN- (C=O) - [ ( (Cx-Cg) alkyl) -N] - , [ (Cx-Cg) alkyl] ₂N- (C=0) - [ ( (Cx-C₆) alkyl)-N]-, hydroxyskupiny, (Cx-Cg)alkoxyskupiny, perhalogen(Cx-Cg) alkoxyskupiny, skupiny (Cx-Cg) alkyl-(C=0)-0-, H₂N-(C=0)-0-, (Cx-Cg) alkyl-HN-(C=0)-O- a [ (Cx-C₆) alkyl] ₂N- (C=O) -0- .

Jiným provedením tohoto vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde R² představuje popřípadě substituovanou (Cx-C₁₀) heteroarylskupinu; přičemž substituenty jsou nezávisle zvoleny ze souboru sestávajícího z halogenu, (Cx-C₆)alkylskupiny, (C₂-Cg) alkenylskupiny, (C₂-Cg) alkynylskupiny, perhalogen (Cx-Cg)alkylskupiny, fenylskupiny, (C₃-Cx₀) cykloalkylskupiny, (Cx-C₁₀) heteroarylskupiny, (Cx-C₁₀)heterocyklu, formylskupiny, skupiny • · ···· ·

-CN, (C_x-C₆) alkyl-(C=O)fenyl-(C=O) - , HO-(C=O)-, (C_x-C₆) alkyl-O-(C=O)-, (C_x-C₆) alkyl-NH-(C=O) - , [ (C_x-C₆) alkyl] ₂N-(C=O) - , fenyl-NH-(C=O)-, fenyl-[( (C_x-C₆) alkyl) -N] - (C=O) - , -NO₂, aminoskupiny, (C_x-C₆) alkylaminoskupiny, [ (C_x-C₆) alkyl] ₂-amino skup iny, skupiny (C_x-C₆) alkyl-(C=O)-NH-, (C_x-C₆) alkyl-(C=O)-[( (C_x-C₆)alkyl) -N] - , fenyl-(C=O)-NH-, fenyl-(C=O)-[( (C_x-C₆) alkyl)-N] - , H₂N-(C=O)-NH-, (C_x-C₆) alkyl-HN- (C=O) -NH-, [ (C_x-C₆) alkyl] ₂N-(C=O)-NH-_ř (C_x-C₆) alkyl-HN- (C=O) -[( (C_x-C₆) alkyl) -N] [ (C_x-C₆) alkyl] ₂N- (C=O) - [ ( (C_x-C₆) alkyl) -N] - , fenyl-HN- (C=O) -NH- , (fenyl) ₂N- (C=O) -NH-, fenyl-HN- (C=O) - [ ((C_x-C₆) alkyl) -N] (fenyl) ₂N- (C=O) - [ ( (C_x-C₆) alkyl) -N] - , (C_x-C₆) alkyl-O- (C=O) -NH- , (C_x-C₆) alkyl-O- (C=O) - [( (C_x-C₆) alkyl) -N] -, fenyl-O- (C=O) -NH-, fenyl-O-(C=O)-[( (C_x-C₆) alkyl)-N] - , (C_x-C₆) alkyl-SO₂NH-, fenyl-SO₂NH-, (C_x-C₆)alkyl-SO₂-, fenyl-SO₂-, hydroxyskupiny, (C_x-C₆)alkoxyskupiny, perhalogen (C_x-C₆) alkoxyskupiny, fenoxyskupiny, skupiny (C_x-C₆)alkyl-(C=O)-O-, fenyl-(C=O)-O-, H₂N-(C=O)-O-, (C_x-C₆) alkyl-HN-(C=O)-O-, [ (C_x-C₆) alkyl] ₂N-(C=O)-O-, fenyl-HN-(C=O)-O-, (fenyl)₂N-(C=O)-O-; přičemž každý z uvedených zbytků, které obsahují fenylovou část, je popřípadě substituován jedním nebo dvěma zbytky nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z (C_x-C₆)alkylskupiny, halogenu, (C_x-C_s) alkoxyskupiny, perhalogen (C_x-C₆) alkylskupiny a perhalogen(C_x-C₆)alkoxyskupiny; přičemž výhodněji jsou substituenty nezávisle zvoleny ze souboru sestávajícího z halogenu, (C_x-C₆)alkylskupiny, (C₂-C₆) alkenylskupiny, perhalogen (C_x-C₆) alkylskupiny, skupiny -CN, (C_x-C₆) alkyl-(C=O) - , HO-(C=O)~, (C_x-C₆)alkyl-O- (C=O) - , (C_x-C₆) alkyl-NH- (C=O) - , [ (C_x-C₆) alkyl] ₂-N-(C=O)-, aminoskupiny, (C_x-C₆) alkylaminoskupiny, [(C_x-C₆)alkyl] ₂-aminoskupiny, skupiny (C_x-C₆) alkyl-(C=O)-NH-, (C_x-C₆)alkyl-(C=O)-[( (C_x-C₆) alkyl)-N]-, H₂N-(C=O)-NH-, (C_x-C₆) alkyl-HN-(C=O)-NH-, [ (C_x-C₆) alkyl] ₂N-(C=O)-NH-, (C_x-C₆) alkyl-HN- (C=O) - [ ( (C_x-C₆) alkyl) -N] - , [ (C_x-C₆) alkyl] ₂N- (C=O) - [ ( (C_x-C₆) alkyl)-N]-, hydroxyskupiny, (C_x-C₆)alkoxyskupiny, perhalogen31 ·· · · · · ···· ···· · · · ···· · · ····· • · · · · · · • ·· · ·· 9 (Ci-C_e) alkoxyskupiny, skupiny (Cx-Cg) alkyl-(C=O)-O-, H₂N-(C=O)-O-, (Cx-C₆) alkyl-HN- (C=O) -O- a [ (Ci-C₆) alkyl] ₂N-(C=O)-O-.

Jiné provedení tohoto vynálezu tvoří skupiny sloučenin obecného vzorce I, kde R² představuje popřípadě substituovanou fenylskupinu, přičemž substituenty jsou nezávisle zvoleny ze souboru sestávajícího z halogenu, (Cx-Cg)alkylskupiny, (C₂-C₆) alkenylskupiny, (C₂-C₆) alkynylskupiny, perhalogen (Cx-Cg) alkylskupiny, fenylskupiny, (C3-C10)cykloalkylskupiny, (Cx-Cio) heteroarylskupiny, (Cx-Cxo)heterocyklu, formylskupiny, skupiny -CN, (Cx-Cg) alkyl-(C=0)-, fenyl-(C=0) - , HO-(C=O)-, (Cx-C₆) alkyl-O-(C=O)-, (Cx-Cg) alkyl-NH-(C=O)-, [ (Cx-Cg) alkyl] ₂N-(C=0) - , fenyl-NH-(C=0)-, fenyl-[((Cx-Cg) alkyl)-N] - (C=0)-NO₂, aminoskupiny, (Cx-Cg) alkylaminoskupiny, [ (Cx-Cg) alkyl] ₂-aminoskupiny, skupiny (Cx-C₆) alkyl-(C=0)-NH-, (Cx-Cg) alkyl-(C=0)-[((Cx-C₆) alkyl) -N] - , fenyl-(C=0)-NH-, fenyl-(C=0)-[( (Cx-Cg) alkyl)-N] -,

H₂N- (C=0) -NH-, (Cx-Cg) alkyl-HN-(C=0)-NH-, [ (Cx-Cg) alkyl] ₂N-(C=O)-NH-, (Cx-Cg) alkyl-HN-(C=O)-[( (Cx-Cg) alkyl)-N]-, [ (Cx-Cg) alkyl] ₂N- (C=O) - [ ( (Cx-Cg) alkyl) -N] - , f enyl-HN- (C=O) -NH- , (fenyl) ₂N- (C=0) -NH-, fenyl-HN- (C=O) - [ ( (Cx-C₆) alkyl) -N] -, (fenyl) ₂N- (C=0) - [ ( (Cx-C₆) alkyl) -N] -, (Cx-C₆) alkyl-O- (C=0) -NH-, (Cx-C₆) alkyl-O- (C=O) - [ ( (Ci-C₆) alkyl) -N] -, f enyl-O- (C=O) -NH- , fenyl-O-(C=O)-[((Cx-Cg) alkyl)-N]-, (Cx-Cg) alkyl-SO₂NH-, fenyl-SO₂NH-, (Cx-Cg) alkyl-S0₂-, fenyl-SO₂-, hydroxyskupiny, (Cx-C₆) alkoxyskupiny, perhalogen (Cx-Cg) alkoxyskupiny, fenoxys kup iny, skupiny (Cx-Cg)alkyl-(C=0)-O-, fenyl-(C=0)-O-, H₂N-(C=O)-O-, (Cx-Cg) alkyl-HN- (C=O) -0-, [ (Cx-Cg) alkyl] ₂N- (C=0) -0-, fenyl-HN-(C=0)-0-, (fenyl)₂N-(C=0)-0-; přičemž každý z uvedených zbytků, které obsahují fenylovou část, je popřípadě substituován jedním nebo dvěma zbytky nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z (Cx~C₆) alkylskupiny, halogenu, (Cx-Cg) alkoxyskupiny, perhalogen (Ci-C₆) alkylskupiny a perhalogen(Cx-Cg)alkoxyskupiny; přičemž výhodněji jsou substituenty nezávisle zvoleny ze souboru sestávajícího z halogenu, (Ci-C₆) alkylskupiny, (C₂-C₆) alkenylskupiny, perhalogen (C_x-Cg) alkyl32

skupiny, skupiny -CN, (Ci~C₆) alkyl-(C=0) - , HO-(C=O)-, (Cx-Cg)alkyl-O- (C=0) -, (Cx-C₆) alkyl-NH-(C=0) -, ((Cx-C₆) alkyl] ₂-N-(C=0)-, aminoskupiny, (Cx-C₆) alkylaminoskupiny, [ (Ci-C₆) alkyl] 2-aminoskupiny, skupiny (Cx-C₆) alkyl-(C=O)-NH-, (Cx-C₆)alkyl-(C=O)-[( (Cx-Cg) alkyl)-N]-, H₂N- (C=O) -NH- , (Cx-C₆) alkyl-HN- (C=O) -NH-, [ (Ci-C₆) alkyl] ₂N-(C=O)-NH-, (Cx-C₆) alkyl-HN- (C=O) - [ ( (Cx-Cg) alkyl) -N] - , [ (Cx-C₆) alkyl] ₂N- (C=0) - [ ( (Cx-Cg) alkyl)-N]-, hydroxyskupiny, (Cx-C₆)alkoxyskupiny, perhalogen(Cx-Cg) alkoxyskupiny, skupiny (Cx-C₆) alkyl-(C=O)-O-, H₂N-(C=0)-0-, (Cx-Cg)alkyl-HN- (C=0) -0- a [ (Οχ-Cg) alkyl] ₂N-(C=O)-O-.

Jiné provedení tohoto vynálezu tvoří skupiny sloučenin obecného vzorce I, kde R² představuje skupinu (R¹)2-N-, kde každý R¹ je nezávisle zvolen ze souboru sestávajícího z vodíku, (Cx-Cg) alkylskupiny, fenylskupiny, (Cx-C10) heterocyklu a (C3-C10) cykloalkylskupiny; přičemž každá z (Cx-Cg) alkylových, fenylových, (Cx-C₁₀) heteroarylových, (C1-C10) heterocyklických a (C3-C10) cykloalkylových skupin uvedená v definici R¹ je popřípadě substituována 1 až 4 zbytky nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z halogenu, (Cx-C₆)alkylskupiny, (C₂-C₆) alkenyl skupiny, (C₂~ Cg) alkynyl skupiny, perhalogen (Cx-C₆) alkylskupiny, f enylskupiny, (Cx-C₁₀) heteroaryl skupiny, (C1-C10) heterocyklu, (C3-C10) cykloalkylskupiny, hydroxyskupiny, (Cx-C₆) alkoxyskupiny, perhalogen (Cx-C₆) alkoxyskupiny, fenoxyskupiny, skupiny (Cx-C₁₀) heteroaryl-O-, (Cx-C₁₀) heterocyklus-O-, (C₃-Cx₀) cykloalkyl-O-, (Cx-C₆) alkyl-S-, (Cx-C₆) alkyl-SO₂-, (Cx-C₆) alkyl -NH-SO₂-, -N0₂, aminoskupiny, (Cx-C₆) alkylaminoskupiny, t (Ci-C₆) alkyl] 2-aminoskupiny, skupiny (Cx-C₆) alkyl-SO₂-NH- , (Cx-Cg) alkyl- (C=0) -NH- , (Cx-Cg) alkyl- (C=0) - [ ( (Cx-Cg) alkyl) -N] - , fenyl-(C=0)-NH-, f enyl-(C=0) -[( (Cx-Cg) alkyl) -N] - , -CN, (Cx-C₆)alkyl-(C=0) - , f enyl-(C=0) - , (C1-C10) heteroaryl-(C=0) - , (C1-C10) heterocyklus-(C=O)-, (C₃-Cx₀) cykloalkyl-(C=O) - , H0-(C=0)-, (Cx-Cg) alkyl-O- (C=O) - , H₂N(C=O) - (Cx-Cg) alkyl-NH- (C=0) - , [ (Cx-Cg) alkyl] 2-N-(C=O)-, fenyl-NH- (C=0) - , fenyl-[((Cx-C₆)alkyl)-N] - (C=0) - , (C1-C10) heteroaryl-NH- (C=0) - , (Ci-C₁₀) hetero33 « · · cyklus-NH-(C=0)-, (C₃-C₁₀) cykloalkyl-NH- (C=0) -, (Ci-C₆) alkyl-(C=0)-0- a fenyl-(C=0)-0-; přičemž dvě (Ci-C₆)alkylskupiny ve významu R¹ mohou být brány dohromady s atomem dusíku, k němuž jsou připojeny, za vzniku 5- až Sčlenného heterocyklického nebo heteroarylového kruhu.

Výhodnější provedení vynálezu tvoří skupiny sloučenin obecného vzorce I, kde R² představuje skupinu vzorce (R¹)2-N-, kde každý R¹ je nezávisle zvolen ze souboru sestávajícího z vodíku (Ci-C4) alkylskupiny, fenyl skupiny a (Ci-C₁₀) heterocyklu; přičemž tato (Ci-C₄) alkylskupina, fenylskupina a (Ci-C₁₀) heterocyklus jsou popřípadě substituovány jedním až čtyřmi zbytky nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z halogenu, (Ci-C₆) alkylskupiny, (C₂-C₆) alkenyl skupiny, (C₂-C₆) alkynyl skupiny, perhalogen (Ci-C₆) alkylskupiny, hydroxyskupiny, (Ci-C₆) alkoxyskupiny, perhalogen (Ci-C₆) alkoxyskupiny, aminoskupiny, (Ci-C₆) alkyl aminoskupiny, [ (Ci-C₆) alkyl] ₂-aminoskupiny, skupiny (Ci-C₆) alkyl-SO₂-NH-, (Ci-Cg) alkyl-(C=0) -NH-, -CN, (Ci-Cg) alkyl-(C=0)-, H0-(C=0)-, (Ci-C₆) alkyl-0-(C=0) - ,

H₂N(C=0)-( Ci-C₆)alkyl-NH-(C=0)-, [ (Cx-Cg) alkyl] ₂-N-(C=0) - a (Ci-Cg)alkyl-(C=0)-0-; výhodněji popřípadě substituovány 1 až 3 substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z halogenu, methylskupiny, hydroxyskupiny a aminoskupiny.

Jiné provedení tohoto vynálezu, označované jako fenylpyrolyltriazolopyridiny, tvoří skupina sloučenin obecného vzorce I, které odpovídají obecnému vzorci I(a)

• · fcfcfc • · · · ·

Další provedení tohoto vynálezu zahrnují sloučeniny obecného vzorce I(a) v kombinaci s každým z výše uvedených provedení R².

Přednostní provedení tohoto vynálezu, označované jako fenylimidazolyltriazolopyridiny, tvoří skupina sloučenin obecného vzorce I, které odpovídají obecnému vzorci Ib

Další provedení tohoto vynálezu zahrnují sloučeniny obecného vzorce I(b) v kombinaci s každým z výše uvedených provedeni R².

••fcfc · ·

Jiná přednostní provedení tohoto vynálezu, označovaná jako fenylpyrazolyltriazolopyridiny, tvoří skupina sloučenin obecného vzorce I, které odpovídají obecnému vzorci I(c)

Další provedení tohoto vynálezu zahrnují sloučeniny obecného vzorce I(c) v kombinaci s každým z výše uvedených provedení R².

Jiná přednostní provedení tohoto vynálezu, označovaná jako fenyloxazolyltriazolopyridiny, tvoří skupina sloučenin obecného vzorce I, které odpovídají obecnému vzorci I(d)

• · ··« ··· · · · • · · · ··· · fcfcfc

- · ······ ······· · ····

ΛΠ · · ··· ··· —fcfcfcfc fcfc fc fcfc fc

Další provedení tohoto vynálezu zahrnují sloučeniny obecného vzorce I(d) v kombinaci s každým z výše uvedených provedení R².

Jiná přednostní provedení tohoto vynálezu, označovaná jako fenylisoxazolyltriazolopyridiny, tvoří skupina sloučenin obecného vzorce I, které odpovídají obecnému vzorci I(e)

Další provedení tohoto vynálezu zahrnují sloučeniny obecného vzorce I(e) v kombinaci s každým z výše uvedených provedení R².

Jiná provedení tohoto vynálezu, označovaná jako fenylpyrazolyltriazolopyridiny, tvoří skupina sloučenin obecného vzorce I, které odpovídají obecnému vzorci I(f)

•« · «« · • · » · · ·

Další provedení tohoto vynálezu zahrnují sloučeniny obecného vzorce I(f) v kombinaci s každým z výše uvedených provedení R².

Jiná provedení tohoto vynálezu, označovaná jako fenylthiazolyltriazolopyridiny, tvoří skupina sloučenin obecného vzorce I, které odpovídají obecnému vzorci I(g)

Další provedení tohoto vynálezu zahrnují sloučeniny obecného vzorce I(g) v kombinaci s každým z výše uvedených provedení R².

Jiná provedení tohoto vynálezu, označovaná jako fenylisothiazolyltriazolopyridiny, tvoří skupina sloučenin obecného vzorce I, které odpovídají obecnému vzorci I(h)

Další provedení tohoto vynálezu zahrnují sloučeniny obecného vzorce I(h) v kombinaci s každým z výše uvedených provedení R².

Další provedení tohoto vynálezu tvoří skupina sloučenin obecného vzorce I (a I(a), I(c), I(e), I(f) a I(h)), kde R⁴představuje vodík. Další provedení tohoto vynálezu zahrnují sloučeniny obecného vzorce I (a I(a), I (c), I(e), I(f) a l(h)) kde R⁴ představuje vodík v kombinaci s výše popsanými provedeními R².

Další provedení tohoto vynálezu tvoří skupina sloučenin obecného vzorce I (a I (a), I(c), I(e), I(f) a I(h)), kde R⁴představuje skupinu R⁹-B-(CH2)n- a n představuje číslo 0. Další provedení tohoto vynálezu zahrnují sloučeniny obecného vzorce I (a I (a) , I(c), I (e) , I(f) a I (h) ) , kde R⁴ představuje skupinu R⁹-B-(CH2)_n- a n představuje číslo 0, v kombinaci s výše popsanými provedeními R².

Další provedení tohoto vynálezu tvoří skupina sloučenin obecného vzorce I (a I(a), I(c), I(e), I(f) a I(h)), kde R⁴ • · • · představuje skupinu R⁹-B-(CH2)n- a n představuje celé číslo 1 až 6, výhodněji 1 až 5 a ještě výhodněji 1 až 3. Další provedení tohoto vynálezu zahrnují sloučeniny obecného vzorce I (a I(a), I (c), I(e), I(f) a I(h)), kde R⁴ představuje skupinu R⁹-B-(CH2)_n- a n představuje celé číslo 1 až 6, výhodněji 1 až 5 a ještě výhodněji 1 až 3, v kombinaci s výše popsanými provedeními R².

Další přednostní provedení tohoto vynálezu tvoří skupina sloučenin obecného vzorce I (a I(a), I (c), I (e) , I (f) a I(h)), kde R⁴ představuje skupinu R⁹-B-(CH₂)_n-; n představuje číslo 0;

B představuje vazbu a R⁹ představuje skupinu R¹³-(R¹²CH) _m-.

Další provedení tohoto vynálezu zahrnují sloučeniny obecného vzorce I (a I(a), I(c), I(e), I(f) a I(h)), kde R⁴ představuje R⁹-B-(CH₂) _n-, n představuje číslo 0 a R⁹ představuje skupinu R¹³-(R¹²CH) , v kombinaci s výše popsanými provedeními R². Výhodnější provedení tohoto vynálezu tvoří sloučenin obecného vzorce I (a I(c), (e) a (f)), kde R⁴ představuje skupinu

R⁹-B-(CH2)n-, n představuje číslo 0, R⁹ představuje skupinu R¹³-(R¹²CH) m-, m představuje číslo 1 až 6, a každý z R¹² a R¹³představuje vodík.

Další provedení tohoto vynálezu tvoří skupina sloučenin obecného vzorce I (a I(a), I(c), I(e), I(f) a I(h)) , kde R⁴představuje skupinu R⁹-B-(CH2)n-; n představuje číslo 0; B představuje skupinu -(C=O)-(R¹⁰-N)-, -(R¹⁰-N)-, -SO2- (R¹⁰-N) - ,

- (R^lo-N) - (C=0) - (NR¹¹) - nebo - (R¹⁰-N) - (C=O)-0-; a R⁹ je zvolen ze souboru sestávajícího z vodíku a skupiny R¹³-(R¹²CH) m-; výhodněji kde R⁹ představuje skupinu R¹³-(R¹²CH) m-; m představuje celé číslo 1 až 6; R¹⁰ představuje vodík nebo methylskupinu; každý R¹² je nezávisle zvolen ze souboru sestávajícího z vodíku a methylskupiny; a R¹³ je zvolen ze souboru sestávajícího z vodíku, (Ci-C₆) alkylskupiny, (C₂-C₆) alkenylskupiny, fenylskupiny, (Ci-Cio) heteroarylskupiny, (C3.-C10) heterocyklů, (C₃-C₁₀)cykloalkylskupiny, hydroxyskupiny, (C_x-Cg) alkoxyskupiny, per• · 9 · ·

9 · 99 9 · · * halogen (Cx-C_e) alkoxyskupiny, f enoxy skupiny, skupiny (Cx-Cxo)heteroaryl-O-, (Ci-C₁₀) heterocyklus-O-, (C₃-C₁₀) cykloalkyl-O-, (Ci-C₆)alkyl-S-, (Ci-C₆) alkyl-SO₂-, (Cx-C₆) alkyl-NH-SO₂-, -NO₂, aminoskupiny, (Ci-C₆) alkylaminoskupiny, [ (Cx-C₆) alkyl] ₂-aminoskupiny, skupiny (Ci-C₆) alkyl-SO₂-NH-, (Cx-C₆) alkyl-(C=O)-NH-, (Ci-Cg) alkyl-(C=O)-[( (Ci-C₆) alkyl)-N]-, fenyl-(C=O)-NH-, fenyl- (C=0) -[( (Cx-Ce) alkyl) -N] -, (Cx-C₆) alkyl-SO₂-NH-, f enyl-SO₂-NH-, (Cx-C₆) alkyl-SO₂- [ ( (Cx-C₆) alkyl) -N] - , fenyl-SO₂- [ ( (Cx-C₆) alkyl) -N]-, -CN, (Cx-Ce) alkyl-(C=O) - , f enyl-(C=O) -, (Cx-Cx₀) heteroaryl-(C=O)-, (Cx-Cxo) heterocyklus-(C=O) - , (C₃-C₁₀) cykloalkyl-(C=O)-, (Cx-Cxo) heteroaryl-NH-(C=O) - , (Ci-C₁₀) heterocyklus-NH-(C=O)-, (C₃-Cxo) cykloalkyl-NH- (C=O) -, HO-(C=O)-, (Cx-C₆) alkyl-O-(C=O)-, H₂N(C=O)-, (Cx-Ce)alkyl-NH-(C=O)-, [ (Cx-C₆) alkyl] ₂-N-(C=O)-, fenyl-NH-(C=O)-, fenyl-[((Cx-C₆)alkyl)-N]-(C=O)-, (Cx-Cg)alkyl-(C=O)-O- a fenyl-(C=O)-O-. Další provedení tohoto vynálezu zahrnují sloučeniny obecného vzorce I (a I(a), I (c), I(e), I(f) a I (h) ) , kde R⁴ představuje skupinu R⁹-B- (CH2) n-; n představuje číslo 0; B představuje skupinu -(C=O)-(R¹⁰-N) - , -(R¹⁰-N)-, -SO2- (R^lo-N) -, - (R¹⁰-N) - (C=O) - (NR¹¹) - nebo - (R¹⁰-N) - (C=O) -O-; R⁹ představuje vodík nebo skupinu R¹³-(R¹²CH) m-, (výhodněji, kde R⁹ představuje skupinu R¹³-(R¹²CH)m-) ; m představuje celé číslo 1 až 6; R¹⁰ představuje vodík nebo methylskupinu; každý R¹² je nezávisle zvolen ze souboru sestávajícího z vodíku a methylskupiny; a R¹³ má výše uvedený význam, v kombinaci s výše popsanými provedeními R².

Další přednostní provedení tohoto vynálezu tvoří skupina sloučenin obecného vzorce I (a I(a), I(c), I(e), I(f) a I(h)) kde R⁴ představuje skupinu R⁹-B- (CH2)n-; n představuje číslo 0; B představuje skupinu -(R¹⁰-N)-; R⁹ představuje vodík nebo sku pinu R¹³-(R¹²CH)m-; m představuje číslo 1 až 6; R¹⁰ představuje vodík nebo methylskupinu; R¹² představuje vodík nebo methylskupinu; a R¹³ je zvolen ze souboru sestávajícího z vodíku, (Cx-C₆) alkylskupiny, hydroxyskupiny, (Cx-C_s) alkoxyskupiny, aminoskupiny, (Cx-C₆) alkylaminoskupiny, [ (Cx-C₆) alkyl] ₂amino-

• 0 « · « 0 ·· ·

0 0

0··· skupiny, (C₂-C₆) alkenyl skupiny, (C₂-C₆) alkynylskupiny, fenylskupiny, (Cx-C₁₀) heteroarylskupiny, (Ci-C₁₀) heterocyklu a (C₃-C₁₀) cykloalkylskupiny. Další provedení tohoto vynálezu zahrnují sloučeniny obecného vzorce I (a I (a), I (c), I(e), I(f) a I (h) ) , kde R⁴ představuje skupinu R⁹-B- (CH2)n-; n představuje číslo 0; B představuje skupinu -(R¹⁰-N)-; R⁹ představuje vodík nebo skupinu R¹³-(R¹²CH)m-; m představuje číslo 1 až 6; R¹⁰představuje vodík nebo methylskupinu; R¹² představuje vodík nebo methylskupinu; a R¹³ je zvolen ze souboru sestávajícího z vodíku, (Ci-C₆)alkylskupiny, hydroxyskupiny, (Ci-Cg)alkoxyskupiny, aminoskupiny, (Ci~C₆) alkylaminoskupiny, [ (Ci~C₆) alkyl] ₂aminoskupiny, (C₂-C₆) alkenylskupiny, (C₂-Cg) alkynylskupiny, f enylskupiny, (Cx-C₁₀) heteroarylskupiny, (Cx-C₁₀) heterocyklu a (C₃-C₁₀) cykloalkylskupiny, v kombinaci s výše popsanými provedeními R². Výhodnější provedení tohoto vynálezu tvoří sloučeniny obecného vzorce I (a I (c), I(e) a I(f)), kde R⁴představuje skupinu R⁹-B-(CH2) n-; n představuje číslo 0; B představuje skupinu -(R¹⁰-N)-; R⁹ představuje skupinu r¹³-(r²CH) n-; m představuje číslo 1 až 6; a každý z R¹⁰, R¹² a R¹³představuje vodík.

Další provedení tohoto vynálezu tvoří skupina sloučenin obecného vzorce I (a I(a), I(c), I(e), I(f) a I(h)), kde R⁴představuje skupinu R⁹-B-(CH2) n-; n představuje číslo 0; B představuje vazbu a R⁹ je zvolen ze souboru sestávajícího z popřípadě substituované fenylskupiny, (Cx-C10)heterocyklu, (Ci-Cio) heteroarylskupiny a (C₃-C₁₀) cykloalkylskupiny; přičemž každá z fenylskupin, (Cx-C₁₀) heteroaryl skupin, (Cx-C₁₀) heterocyklů a (C₃-C₁₀) cykloalkylskupin uvedených v definici R⁹ je popřípadě substituována 1 až 4 zbytky nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z halogenu, (Cx-C₆) alkylskupiny, (C₂-C₆)alkenylskupiny, (C₂-C₆) alkynylskupiny, perhalogen(C_x-Cg) alkylskupiny, f enylskupiny, (Cx-C₁₀) heteroarylskupiny, (Cx-C₁₀) heterocyklu, (C₃-Cio) cykloalkylskupiny, hydroxyskupiny, (Cx-C₆) alkoxyskupiny, perhalogen(Cx-C₆) alkoxyskupiny, fenoxyskupiny, • · · · φ ·» · φ·· ··> ··* • · · · · · · · ·*<

• ······ ······« · «··«

99» · 9.» 9 9 · skupiny (Cx-Ci₀) heteroaryl-O-, (Οχ-Cio) heterocyklus-O-, (C₃-C₁₀)cykloalkyl-O-, (Cx-C₆) alkyl-S-, (Cx-C₆) alkyl-SO₂-, (Ci-C₆) alkyl-NH-SO₂-, -NO₂, aminoskupiny, (Ci-C₆)alkylaminoskupiny, [ (Ci-C₆) alkyl] ₂-aminoskupiny, skupiny (Cx-C₆) alkyl-SO₂-NH-, (Cx-C₆) alkyl- (C=0) -NH-, (Cx-C₆) alkyl- (C=0) - [ ( (Cx-C₆) alkyl) -N] fenyl-(C=0)-NH-, fenyl-(C=O)-[((Cx-C₆) alkyl)-N] -, -CN, (Cx-Cg) alkyl-(C=0)-, fenyl-(C=0)-, (Cx-C₁₀)heteroaryl-(C=O)-, (Ci-Cio) heterocyklus- (C=O) - , (C₃-C₁₀) cykioalkyl- (C=O) - ,

HO-(C=O)-, (Cx-Cg) alkyl-O-(C=0) - , H₂N (C=0) - (Οχ-Cg) alkyl-NH-(C=0)-, [ (Cx-Cg) alkyl] a-Ν-(C=O)-, fenyl-NH-(C=O) -, fenyl[ ( (Cx-C₆) alkyl) -N] - (C=0) - , (Cx-C₁₀) heteroaryl-NH- (C=0) - , (Cx-Cxo) heterocyklus-NH- (C=O) -, (C₃-C₁₀) cykioalkyl-NH- (C=O) - , (Cx-Cg)alkyl-(C=O)-O- a fenyl-(C=O)-0-. Další provedení tohoto vynálezu zahrnují sloučeniny obecného vzorce I (a I(a), I(c),

I (e) , I(f) a I (h) ) , kde R⁴ představuje skupinu R⁹-B-(CH₂) _n-; n představuje číslo 0; B představuje vazbu, a R⁹ má výše uvedený význam, v kombinaci s výše popsanými provedeními R².

Další provedení tohoto vynálezu tvoří skupina sloučenin obecného vzorce I (a I(a), I(c), I(e), I(f) a I(h)), kde R⁴představuje skupinu R⁹-B-(CH2)n-; n představuje číslo 0; B představuje skupinu - (C=O) - (R¹⁰-N) - , -(R¹⁰-N)-, -SO2-(R¹⁰-N) - ,

- (R¹⁰-N) - (C=O) - (NR¹¹) - nebo - (R¹⁰-N) - (C=O) -O-; a R⁹ je zvolen ze souboru sestávajícího z popřípadě substituované fenylskupiny, (Cx-Cxo) heterocyklu, (Cx-C10) heteroaryl skupiny a (C3-C10) cykloalkylskupiny; přičemž každá z fenylskupin, (Cx-C10)heteroarylskupin, (Cx-Cxo) heterocyklů a (C3-C10) cykioalkyl skupin uvedená v definici R⁹ je popřípadě substituována 1 až 4 zbytky nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z halogenu, (Cx~C6)alkylskupiny, (C₂-Cg) alkenyl skupiny, (C₂-C₆) alkynyl skupiny, perhalogen (Cx-Cg) alkyl skupiny, fenyl skupiny, (Cx-C₁₀) heteroarylskupiny, (Cx-C₁₀) heterocyklu, (C₃-C₁₀) cykloalkylskupiny, hydroxyskupiny, (Cx-Cg) alkoxy skupiny, perhalogen (Cx-Cg) alkoxyskupiny, f enoxy skupiny, skupiny (Cx-C₁₀) heteroaryl-O-, (Cx-C₁₀) heterocyklus-Ο-, (C₃-C₁₀) cykloalkyl-O-, (Cx-C₆) alkyl-S-, (Cx-C₆) • * « • · *·φ· * ν · · ···* * · · ···· » * · ···· • ♦ · · · · · • ·* ♦ · · 9 alkyl-SO₂-, (Cx~C₆) alkyl-NH-SO₂-, -N0₂, aminoskupiny, (Cx-C₆) alkylaminoskupiny, [ (Cx-C₆) alkyl] ₂-aminoskupiny, skupiny (Cx-Cg) alkyl-SO₂-NH-, (Cx-C₆) alkyl-(C=0)-NH-, (Cx-C₆) alkyl-(C=O) -[( (Cx-Cg) alkyl)-N] - , fenyl-(C=0)-NH-, fenyl-(C=0)-[((Cx-Cg) alkyl) -N]-, -CN, (Cx-C₆) alkyl-(C=0) - , fenyl-(C=0) - , (Cx-Cx₀) heteroaryl-(C=0) - , (Cx-C₁₀) heterocyklus (C=0) - , (Cx-C₁₀) cykloalkyl- (C=0) - , HO-(C=O)-, (Cx-Cg) alkyl-O-(C=0) - , H₂N(C=O)(Cx-Cg)alkyl-NH- (C=0)-, [ (Cx-Cg) alkyl] ₂-N-(C=0) - , fenyl-NH-(C=0)-, f enyl-[( (Cx-Cg) alkyl)-N] - (C=0) - , (Cx-Cxo) heteroaryl-NH-(C=O)-, (Cx-C_lo) heterocyklus-NH- (C=O) - , (C₃-C₁₀) cykloalkyl -NH-(C=O)-, (Cx-Cg)alkyl-(C=0)-0- a fenyl-(C=0)-0-. Další provedení tohoto vynálezu zahrnují sloučeniny obecného vzorce I (a I(a), I(c), I(e), I(f) a I(h)), kde R⁴ představuje skupinu R⁹-B-(CH2)n-; n představuje číslo 0; B představuje skupinu - (C=0) - (R¹⁰-N) -, -(R¹⁰-N)-, -S02- (R¹⁰-N) -, - (R¹⁰~N) - (C=0) - (NR¹¹) nebo - (R¹⁰-N) - (C=0)-0-; a R⁹ má výše uvedený význam, v kombinaci s výše popsanými provedeními R².

Další provedení tohoto vynálezu tvoří skupina sloučenin obecného vzorce I (a I(a), I(c), I(e), l(f) a I(h)), kde R⁴představuje skupinu R⁹-B-(CH2)n-; n představuje celé číslo 1 až 6, výhodněji 1 až 5, ještě výhodněji 1 až 3; B představuje vazbu, a R⁹ je zvolen ze souboru sestávajícího z popřípadě substituované f enylskupiny, (Cx-Cx0) heterocyklu, (Cx-C₁₀) heteroarylskupiny a (C₃-C₁₀) cykloalkylskupiny; přičemž každá z fenylskupin (Cx-C₁₀) heteroaryl skupin, (Cx-C₁₀) heterocyklů a (C₃-Cxo) cykloalkylskupin uvedených v definici R⁹ je popřípadě substituována 1 až 4 zbytky nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z halogenu, (Cx-C₆) alkyl skupiny, (C₂-C₆) alkenylskupiny, (C₂-C₆) alkynylskupiny, perhalogen (Cx-C₆) alkylskupiny, fenylskupiny, (Cx-C₁₀) heteroaryl skupiny, (Cx-Cxo) heterocyklu, (C₃-C₁₀) cykloalkylskupiny, hydroxyskupiny, (Cx-C₆) alkoxyskupiny, perhalogen (Cx-Cg) alkoxyskupiny, f enoxyskupiny, skupiny (Cx-C₁₀) heteroaryl-0-, (Cx-C₁₀) heterocyklus-0-, (C₃-C₁₀) cykloalkyl-O-, (Cx-Cg)alkyl-S-, (Cx-C₆)alkyl-S0₂-, (Cx-C₆)alkyl-NH-S0₂-, -N0₂, • · · f 9

9 9 9

9 9 99 · • 99

9 ♦ aminoskupiny, (C_x-C₆) alkylaminoskupiny, [ (C_x-C₆) alkyl] ₂-aminoskupiny, skupiny (C_x-C₆) alkyl-SO₂-NH-, (C_x-C₆) alkyl-(C=0)-NH-, (C_x-C₆) alkyl-(C=0)-[((C_x-C₆) alkyl)-N]-, fenyl-(C=0)-NH-, fenyl- (C=0) -(( (C_x-C₆) alkyl) -N] -, -CN, (C_x-C₆) alkyl-(C=0) - , fenyl-(C=0)-, (C_x-C_xo) heteroaryl-(C=0) - , (C_x-C_xo) heterocyklus-(C=0) - , (C₃-C_X0) cykloalkyl-(C=0)-, HO-(C=O)-, (C_x-C₆) alkyl-O- (C=0) - ,

H₂N(C=O) - (C_x-C₆) alkyl-NH- (C=0) -, [ (C_x-C₆) alkyl] ₂-N- (C=0) -, fenyl-NH-(C=0)-, f enyl-[( (C_x-C_s) alkyl) -N] - (C=0) - , (C_x-C₁₀) heteroaryl-NH-(C=0) - , (C_x-C_xo) heterocyklus-NH- (C=0) - , (C₃-C_X0) cykloalkyl-NH-(C=0)-, (C_x-C₆)alkyl-(C=0)-0- a fenyl-(C=0)-0-. Další provedení tohoto vynálezu zahrnují sloučeniny obecného vzorce

I (a I(a), I(c), I(e), I(f) a I(h)), kde R⁴ představuje skupinu R⁹-B-(CH₂) _n-; n představuje celé číslo 1 až 6, výhodněji 1 až

5, ještě výhodněji 1 až 3; B představuje vazbu, a R⁹ má výše uvedený význam, v kombinaci s výše popsanými provedeními R².

Další provedení tohoto vynálezu tvoří skupina sloučenin obecného vzorce I (a I(a), I(c), I(e), I(f) a I(h)), kde R⁴představuje skupinu R⁹-B-(CH₂)_n-; n představuje celé číslo 1 až

6, výhodněji 1 až 5, ještě výhodněji 1 až 3; B představuje skupinu - (C=0) - (R¹⁰-N)-, -(R¹⁰-N)-, -S0₂-(R¹⁰-N- )-, - (R¹⁰-N) - (C=0) - (NR¹¹) - nebo - (R¹⁰-N) - (C=0) -O- ; a R⁹ je zvolen ze souboru sestávajícího z popřípadě substituované fenylskupiny, (C_x-C_xo)heterocyklu, (C_x-C₁₀) heteroarylskupiny a (C₃-C_x0) cykloalkylskupiny; přičemž každá z fenylskupin (C_x-C_xo) heteroaryl skupin, (C_x-C_xo) heterocyklu. a (C₃-C₁₀) cykloalkyl skupin uvedených v definici R⁹ je popřípadě substituována 1 až 4 zbytky nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z halogenu, (C_x-C₆)alkylskupiny, (C₂-C₆) alkenylskupiny, (C₂-C₆) alkynyl skupiny, perhalogen (C_x-C₆) alkylskupiny, fenylskupiny, (C_x-C_xo) heteroarylskupiny, (C_x-C_xo) heterocyklu, (C₃-C_X0) cykloalkylskupiny, hydroxyskupiny, (C_x-C₆) alkoxyskupiny, perhalogen (C_x-Cg) alkoxyskupiny, fenoxyskupiny, skupiny (C_x-C_xo) -heteroaryl-O-, (C_x-C_xo) heterocyklus-O-, (C₃-C_x0) cykloalkyl-O-, (C_x-C₆) alkyl-S-, (C_x-C₆) alkyl-S0₂-, (C_x-C₆) alkyl-NH-SO₂-, -N0₂, aminoskupiny, (C_x-C₆) alkylamino• 9 * ♦ » * * ·

9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

9999 99 9 9999 99 9 9··» _Ac 9 9 9 9 9 9 9 9 *·· · ♦ *» * skupiny, [ (Ci-C₆) alkyl] ₂-aminoskupiny, skupiny (Ci-C₆) alkyl -SO₂-NH-, (Ci-Cg) alkyl-(C=0)-NH-, (Cx-C₆) alkyl-(C=0) -[( (C_x-C₆) alkyl)-N]-, fenyl-(C=0)-NH-, fenyl-(C=0)-[((Cx-C₆)alkyl)-N]-, -CN, (Cx-Cg) alkyl-(C=0) -, f enyl-(C=0) -, (Cx-Cx₀) heteroaryl-(C=0)-, (Cx-Cxo) heterocyklus-(C=0) - , (C₃-Cx₀) cykloalkyl-(C=O) - ,

HO-(C=O)-, (Cx-Cg)alkyl-O-(C=0)-, H₂N(C=0) - (Cx-Cg) alkyl-NH~(C=O)-, [ (Cx-Cg)alkyl]2-N-(C=O)fenyl-NH-(C=O)-, fenyl[ ( (Cx-Cg) alkyl) -N] - (C=O) - , (Ci-C₁₀) heteroaryl-NH- (C=O) - , (Cx-Cxo) heterocyklus-NH- (C=O) - , (C₃-C₁₀) cykloalkyl-NH- (C=O) - , (Cx-Cg)alkyl-(C=O)-0- a fenyl-(C=O)-0-. Další provedení tohoto vynálezu zahrnují sloučeniny obecného vzorce I (a I(a), I(c),

I (e) , I(f) a I (h) ) , kde R⁴ is R⁹-B- (CH₂)_n-; n představuje celé číslo 1 až 6, výhodněji 1 až 5, ještě výhodněji 1 až 3; B is

- (C=0) - (R¹⁰-N) -, -(R¹⁰-N)-, -S0₂-(R¹⁰-N) - (R^lo-N) - (C=0) - (NR¹¹)nebo - (R¹⁰-N) - (C=0)-O-; a R⁹ má výše uvedený význam, v kombinaci s výše popsanými provedeními R².

Další provedení tohoto vynálezu tvoří skupina sloučenin obecného vzorce I (a I(a), I(c), I(e), I(f) a I(h)), kde R⁴představuje skupinu R⁹-B-(CH2) n-; n představuje celé číslo 1 až 6, výhodněji 1 až 5, ještě výhodněji 1 až 3; B představuje vazbu, R⁹ představuje skupinu R¹³- (R¹²CH) m-; m představuje číslo 1 až 6; R¹⁰ představuje vodík nebo methyl skupinu; každý R¹² je nezávisle zvolen ze souboru sestávajícího z vodíku a methylskupiny; a R¹³ je zvolen ze souboru sestávajícího z vodíku, (Cx-Cg) alkylskupiny, (Cx-Cg) alkoxyskupiny, fenylskupiny, (Cx-Cxo) heteroarylskupiny, (Cx-Ci₀) heterocyklu, (C₃-C₁₀) cykloalkylskupiny , hydroxyskupiny, (Cx~C₆)alkoxyskupiny, perhalogen (Cx-Cg) alkoxyskupiny, fenoxy skupiny, skupiny (Cx-C₁₀) heteroaryl-0-, (Cx-C₁₀)heterocyklus-O-, (C₃-C₁₀) cykloalkyl-O-, (Cx-Cg) alkyl-S-, (Cx-Cg) alkyl-S0₂-, (Cx-C₆) alkyl-NH-SO₂-, -N0₂, aminoskupiny, (Cx-Cg) alkylaminoskupiny, [ (Cx-C₆) alkyl] ₂-aminoskupiny, skupiny (Cx-Cg) alkyl-SO₂-NH-, (Cx-Cg) alkyl-(C=0)-NH-, (Cx-C₆)alkyl-(C=0)-[((Cx-Cg)alkyl)-N]-, fenyl-(C=0)-NH-, fenyl-(C=0)- [((Cx-Cg) alkyl) -N] -, (Cx-C₆) alkyl-S0₂-NH-, f enyl-S0₂-NH-, · 9

9*99 · *

9 · • 9 9 9 9

9 9 * · · 9 (Cx-C₆) alkyl-SO₂- [ ( (Cx-C₆) alkyl) -N] - , f enyl-SO₂- [ ( (Cx-C₆) alkyl) -N]-, -CN, (Cx-C₆) alkyl- (C=0) -, f enyl - (C=0) -, (Ci-Ci₀) heteroaryl-(C=0)-, (Cx-Cxo) heterocyklus-(C=0) - , (C₃-C₁₀) cykloalkyl-(C=0)-, (Cx-Cx₀) heteroaryl-NH- (C=O) - , (Cx-C₁₀) heterocyklus-NH-(C=O)-, (C₃-Cxo) cykloalkyl-NH- (C=0) -, HO-(C=O)-, (Cx-C₆)alkyl-O-(C=0)-, H₂N(C=O)-, (Cx-C₆) alkyl-NH-(C=0) - , [(Cx-C₆)alkyl] ₂-N-(C=0) -, fenyl-NH- (C=0) -, fenyl-[((Cx-C₆) alkyl)-N]~(C=O)-, (Cx~C₆)alkyl-(C=O)-0- a fenyl-(C=0)-O-. Další provedení tohoto vynálezu zahrnují sloučeniny obecného vzorce I (a I(a) , I(c), I(e), I (f) a I(h)), kde R⁴ představuje skupinu R⁹-B-(CH₂)_n-; n představuje celé číslo 1 až 6, výhodněji 1 až

5, ještě výhodněji 1 až 3; B představuje vazbu; R⁹ představuje skupinu R⁹-(R¹²CH) _m-; m představuje číslo 1 až 6; R¹⁰ představuje vodík nebo methylskupinu; každý R¹² je nezávisle zvolen ze souboru sestávajícího z vodíku a methylskupiny; a R¹³ má výše uvedený význam, v kombinaci s výše popsanými provedeními R².

Další provedení tohoto vynálezu tvoří skupina sloučenin obecného vzorce I (a I(a), I (c), I(e), I(f) a I(h)), kde R⁴představuje skupinu R⁹-B-(CH₂) _n-; n představuje celé číslo 1 až’

6, výhodněji 1 až 5, ještě výhodněji 1 až 3; B představuje skupinu - (C=0) - (R¹⁰-N) -, -(R^lo-N)-, -S02-(R¹⁰-N) - , -(R¹⁰-N)- (C=0) - (NR¹¹) - nebo - (R¹⁰-N) - (C=0)-0-; R⁹ představuje skupinu R¹³-(R¹²CH)m-_; m představuje číslo 1 až 6; R¹⁰ představuje vodík nebo methylskupinu; každý R¹² je nezávisle zvolen ze souboru sestávajícího z vodíku a methylskupiny; a R¹³ je zvolen ze souboru sestávajícího z vodíku, (Cx~C₆) alkylskupiny, (Cx-C₆) alkoxyskupiny, fenylskupiny, (Cx-C₁₀)heteroarylskupiny, (Cx-Cxo) heterocyklu, (C₃-C₁₀) cyklo-alkylskupiny, hydroxyskupiny, (Cx-C₆) alkoxyskupiny, perhalo-gen (Cx~C₆) alkoxyskupiny, fenoxyskupiny, skupiny (Cx-C₁₀) heteroaryl-O-, (Cx-C₁₀) heterocyklus-O-, (C₃-Cxo) cykloalkyl-O-, (Cx-C₆) -alkyl-S-, (Cx-C₆) alkyl-SO₂-, (Cx~C₆) alkyl-NH-S0₂-, -N0₂, aminoskupiny, (Cx-C₆) alkylaminoskupiny, [ (Cx-C₆) alkyl] ₂-aminoskupiny, skupiny (Cx-C₆) alkyl-SO₂-NH-, (Cx-C₆) alkyl-(C=0)-NH-, (Cx-C₆)-alkyl-(C=0)-[((Cx-C₆) 47 • to to · *» » • to to to to « to ·· · ··· · · β 9 to··· 9· · ·>·· » « » to··· • « · · « ♦ · ♦ ♦· · ·· ♦ alkyl)-N]-, fenyl-(C=0)-NH-, fenyl-(C=0)-[((Ci-C₆) alkyl)-N] - , (Cx-C₆) alkyl-SO₂-NH-, fenyl-SO₂-NH-, (Cx-C₆) alkyl-SO₂-[ ((Cx-C₆)alkyl) -N] - , fenyl-S0₂-[((Cx-C₆) alkyl)-N] -, -CN, (Cx-C₆) alkyl-(C=0)-, fenyl-(C=0) - , (Cx-C₁₀) heteroaryl-(C=0) - , (Cx-C₁₀) heterocyklus- (C=0) - , (C₃-Cxo) cykloalkyl-(C=0) - , (Cx-Cx₀) heteroaryl-NH-(C=O)-, (Cx-Cxo) heterocyklus-NH- (C=0) - , (C₃-C₁₀) cykloalkyl -NH-(C=O)-, HO-(C=O)-, (Cx-C₆) -alkyl-O- (C=0) -, H₂N(C=O)-, (Cx-C₆) alkyl-NH- (C=O) -, [ (Cx-C₆)-alkyl] ₂-N-(C=O) - , fenyl-NH-(C=0)-, fenyl-[( (Cx-C₆) alkyl)-N] - (C=0)-, (Cx-C₆) alkyl-(C=O) -0a fenyl-(C=0)-0-. Další provedení tohoto vynálezu zahrnují sloučeniny obecného vzorce I (a I(a), I (c), I(e), I(f) a I (h) ) , kde R⁴ představuje skupinu R⁹-B- (CH2) n-; n představuje celé číslo 1 až 6, výhodněji 1 až 5, ještě výhodněji 1 až 3; B představuje skupinu - (C=0) - (R¹⁰-N) - , -(R¹⁰-N)-, -S02-(R¹⁰-N) -,

- (R^lo-N) - (C=0) - (NR¹¹) - nebo - (R¹⁰-N) - (C=0) -0- ; R⁹ představuje skupinu R¹³-(R¹²CH)_m-; m představuje číslo 1 až 6; R¹⁰ představuje vodík nebo methylskupinu; každý R¹² je nezávisle zvolen ze souboru sestávajícího z vodíku a methylskupiny; a R¹³ má výše uvedený význam, v kombinaci s výše popsanými provedeními R².

Další provedení tohoto vynálezu tvoří skupina sloučenin obecného vzorce I (a I(c) a I(f)), kde R⁷ je zvolen ze souboru sestávajícího ze skupin R¹⁶- (Cx-C₆) alkyl-(C=0) - , fenyl-(C=0) - , (Cx-Cxo) heteroaryl- (C=0) - , (Cx-C₁₀) heterocyklus- (C=0) - , (C₃-C₁₀) cykloalkyl-(C=0) - , (Cx-C₆) alkyl-O- (C=0) - , H₂N-(C=0)-, (Cx-C₆) alkyl-NH-(C=0)-, fenyl-NH-(C=0)-, (Cx-C₁₀)heteroaryl-NH-(C=0)-, (Cx-Cx₀) heterocyklus-NH- (C=0) - a (C₃-C₁₀) cykloalkyl-NH- (C=0) - ; přičemž každý z uvedených fenylových, heterocyklických, heteroarylových nebo cykloalkylových R⁷ substituentů je popřípadě nezávisle substituován 1 až 4 zbytky nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z halogenu, R¹⁶ (Cx-C₆) alkylskupiny, (C₂-C₆) alkenylskupiny, (C₂-C₆) alkynyl skupiny, perhalogen (Cx-C₆) alkylskupiny, (C₃-Cx₀)cykloalkylskupiny, fenylskupiny, benzylskupiny, (Cx-C₁₀) heterocyklu, (Cx-C₁₀) heteroarylskupiny, skupiny (Cx-Cg) alkyl-SO₂-, formyl skupiny, skupiny -CN, (Cx-C₆) alkyl♦··· Φ Β

Φ* Φ • Φ Φ • ΦΦΦ

Φ φφφφφ • · Φ

ΦΦ »

-(C=0)-, (C₃-Cio) cykloalkyl-(C=0) - , f enyl-(C=0) - , (Cx-Cxo) heterocyklus-(C=0) - , (Cx-Cxo) heteroaryl-(C=0)HO-(C=O)- , (Cx-C₆)alkyl-O-(C=O)-, (C₃-Cx₀) cykloalkyl-O-(C=O) -, (Cx-Cxo) heterocyklus-O- (C=O) - , (Οχ-Οχο) heteroaryl-O- (C=O) - , (Cx-C₆) alkyl-NH-(C=O)-, (C₃-C₁₀) cykloalkyl-NH- (C=O) - , fenyl-NH- (C=O) - , (Οχ-Οχο) heterocyklus-NH- (C=O) - , (Οχ-Ο₁₀) heteroaryl-NH- (C=O) -, [ (Ci-C₆) alkyl] 2-N- (C=O) -, fenyl- [ ( (Cx-C₆) alkyl) -N] - (C=O)-, hydroxyskupiny, (Cx-C₆) alkoxyskupiny, perhalogen (Οχ-C₆) alkoxyskupiny, skupiny (C₃-C₁₀) cykloalkyl-O-, fenoxyskupiny, skupiny (Cx-Cx₀) heterocyklus-O-, (Οχ-Ο₁₀) heteroaryl-O-, (Cx-C₆) alkyl-(0=0)-0-, (C₃-Ci₀) cykloalkyl-(C=0) -0-, fenyl-(C=0)-0-, (Cx-Cxo) heterocyklus- (C=0) -0- , (Cx-C₁₀) heteroaryl- (C=0) -0- , -N0₂, aminoskupíny, (Cx-C₆) alkylaminoskupiny, [ (Cx-C₆) alkyl] ₂-aminoskupiny, formamidylskupiny, skupiny (Cx-C₆)alkyl-(C=0)-NH-, (C₃-C_lo) cykloalkyl-(C=0) -NH-, fenyl-(C=0)-NH-, (Cx-C₁₀) heterocyklus- (C=O) -NH- , (Cx-Cxo) heteroaryl-(C=0) -NH-, (Cx-C₆) alkyl- (C=0) - [ ( (Cx-Cg) alkyl) -N] - , fenyl- (C=0) - [ ( (Cx-Cg) alkyl) -N] - , (Cx-Cg) alkyl-SO₂NH- , (C₃-Cx₀) cykloalkyl-SO₂NH-, f enyl-S0₂NH-, (Cx-Cxo) heterocyklus-SO₂NH- a (Cx-C₁₀) heteroaryl-SO₂NH-; přičemž každý z uvedených fenylových a heteroarylových zbytků je popřípadě substituován 1 nebo 2 zbytky nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z halogenu, (Cx~C₆) alkylskupiny, (Cx-Cg)alkoxyskupiny, aminoskupíny, (Cx-C₆)alkylaminoskupiny a [ (Cx-Cg) alkyl] ₂-aminoskupíny. Výhodnější provedení tohoto vynálezu tvoří skupina sloučenin obecného vzorce I(c), kde R⁷představuje vodík. Další provedení tohoto vynálezu zahrnují sloučeniny obecného vzorce I (a I(c) a I(f)), kde R⁷ má výše uvedený význam, v kombinaci s každým z provedení R⁴ uvedených výše v souvislosti s obecnými vzorci I(c) a I(f) a každým z výše uvedených provedení R².

Další provedení tohoto vynálezu tvoří skupina sloučenin obecného vzorce I (a I(c) a I(f)), kde R⁷ je zvolen ze souboru sestávajícího z vodíku a popřípadě substituované fenyiové, (CxCxo) heteroarylové, (Cx-Cxo)heterocyklické a (C₃-C₁₀) cykloalkylové

9999 · 9 » 9 9 •99 ·

9999 · 9 skupiny. Další provedení tohoto vynálezu zahrnují sloučeniny obecného vzorce I (a I(c) a I(f)), kde R⁷ má výše uvedený význam, v kombinaci s každým z provedení R⁴ uvedených výše v souvislosti s obecnými vzorci I(c) a I(f) a každým z výše uvedených provedení R².

Další přednostní provedení tohoto vynálezu tvoří skupina sloučenin obecného vzorce I (a I(c) a I (f)), kde R⁷ představuje skupinu R¹⁴-(CR¹⁵H)p-; p představuje číslo 1 až 6, přednostně číslo 1 až 4; a R¹⁴ je zvolen ze souboru sestávajícího z vodíku, halogenu, (Ci-C6) alkylskupiny, (C₂-C₆) alkenylskupiny, (C₂-C₆) alkynylskupiny, perhalogen(Cx-C₆)alkylskupiny, (C₃-C₁₀) cykloalkylskupiny, fenylskupiny, (Cx-C₁₀) heterocyklu, (Cx-C₁₀) heteroarylskupiny, formylskupiny, skupiny -CN, (Ci-C₆)alkyl-(C=0)~, fenyl-(C=0)-, (Ci-C₁₀) heteroaryl-(C=0) -, (Cx-C₁₀) heterocyklus-(C=0) - , (C₃-C₁₀) cykloalkyl-(C=0) - , HO-(C=O)-,

R¹⁶- (Cx-Cg) alkyl-O- (C=0) - , (C₃-C₁₀) cykloalkyl-O- (C=0) - , (Cx-C₁₀) heterocyklus-O-(C=0) - , (Cx-C₁₀) heteroaryl-O-(C=0) - , H₂N-(C=O)-,

R⁶-(Cx-Cg) alkyl-NH- (C=0) -, (C₃-Cx₀) cykloalkyl-NH- (C=0) - , fenyl-NH-(C=O)-, (Cx-Cxo) heterocyklus-NH-(C=0) - , (Cx-Cxo) heteroaryl-NH-(C=O)-, [ (Cx-Cg) alkyl] 2-N-(C=0)-, fenyl-[ ( (Cx-C₆) alkyl) -N] - (C=0) - , (Cx-Cxo) heteroaryl- [ ( (Cx~C₆) alkyl) -N] - (C=0) - , (Cx-Cxo) heterocyklus- [ ( (Cx-Cg) alkyl) -N] - (C=0) - , (C₃-C₁₀) cykloalkyl- [( (Cx-Cg) alkyl) -N] - (C=0) - , hydroxyskupiny, R¹⁶-(Cx-C6)alkoxyskupiny, perhalogen (Cx-Cg) alkoxyskupiny, skupiny (C3-C10) cykloalkyl-Ο-, fenoxyskupiny, skupiny (Cx-C10)heterocyklus-O-, (Cx-Cxo) heteroaryl-O-, R¹⁶-(Cx~C6) alkyl-(C=0)-0-, (C₃-C₁₀) cykloalkyl-(C=0)-0-, f enyl-(C=0)-0-, (Cx-C₁₀) heterocyklus-(C=0)-0-, (Cx-Cx₀) heteroaryl-(C=0)-0-, aminoskupiny, R¹⁶- (Cx-Cg) alkylaminoskupiny, ((Cx-Cg) alkyl] 2-amino skupiny, formamidylskupiny, skupiny R¹⁶- (Cx-C6) alkyl-(C=0) -NH-, (C₃-C₁₀)cykloalkyl-(C=O)-NHfenyl-(C=0)-NH-, (Cx-C₁₀) heterocyklus-(C=0)-NH-, (Cx-C₁₀) heteroaryl- (C=0) -NH- , R¹⁶- (Οχ-Cg) -alkyl- (C=0) - [ ( (Cx-Cg) alkyl) -N] - , fenyl-(C=0)-[ (Cx-Cg) alkyl-N]R¹⁶-(Cx-Cg) alkyl-SO₂NH-, (C₃-Cx₀)~ cykloalkyl-S0₂NH-, f enyl-S0₂NH-, (Cx-C₁₀) heterocyklus-SO₂NH- a

9 ·

9 9 ·

99999 9 9 • ·

9 9

9999 ···· » 9 (Ci-Cio) heteroaryl-SO₂NH- ; přičemž každý z uvedených fenylových, heterocyklických, heteroarylových nebo cykloalkylových R¹⁴substituentů je popřípadě nezávisle substituován 1 až 4 zbytky nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z halogenu,

R¹⁶- (Cx-Cg) alkylskupiny, (C2-C6) alkenylskupiny, (C2-C6) alkynyl skupiny, perhalogen (Cx-C6) alkylskupiny, (C3-Cx0) cykloalkylskupiny, fenylskupiny, benzylskupiny, (Cx-C10) heterocyklu, (Cx-Cxo) heteroarylskupiny, skupiny (Cx-C6) alkyl-SO2-, formylskupiny, skupiny -CN, R¹⁶- (Cx-C6) alkyl-(C=O) - , (C₃-Cx₀) cykloalkyl- (C=O) - , fenyl-(C=O) - , (Cx-C₁₀) heterocyklus- (C=O) - , (Cx-Cxo) heteroaryl- (C=0) -, HO-(C=O)-, (Cx-C₆) alkyl-O- (C=O) - , (C₃-C₁₀) cykloalkyl-O- (C=O) - , (Cx-C₁₀) heterocyklus-O- (C=O) - , (Cx-Cxo) heteroaryl-O-(C=O)-, H₂N-(C=O)-, R¹⁶-(Cx-C₆) alkyl-NH-(C=O)-, (C₃-Cxo) cykloalkyl-NH- (C=O) -, fenyl-NH-(C=O) - , (Cx-Cxo) heterocyklus-NH- (C=O) - , (Cx-C₁₀) heteroaryl -NH- (C=O) - , [ (Cx-C₆) alkyl] ₂-N- (C=O) - , fenyl- [ ( (Cx-C₆) alkyl) -N] - (C=O) - , hydroxyskupiny, R¹⁶-(Cx~C₆) alkoxyskupiny, perhalogen (Cx-C₆) alkoxyskupiny, skupiny (C₃-C₁₀)cykloalkyl-O-, fenoxyskupiny, skupiny (Cx-C₁₀) heterocyklus-O-, (Cx-C₁₀) heteroaryl-O- ,

R¹⁶- (Cx-C6) alkyl-(C=O) -O-, (C3-C10) cykloalkyl-(C=O) -O-, fenyl-(C=O)-O-, (Cx-Cx0) heterocyklus-(C=O) -O-, (Cx-C10) heteroaryl-(C=O)-O-, ~NO2/ aminoskupiny, R¹⁶-(Cx-C6) alkylaminoskupiny, [ (Cx-C₆) alkyl] ₂-aminoskupiny, formamidylskupiny, skupiny R¹⁶- (Cx-C6) alkyl-(C=O) -NH-, (C3-C10) cykloalkyl-(C=O) -NH- , fenyl-(C=O)-NH-, (Cx-Cxo) heterocyklus- (C=O) -NH-, (Cx-Cx0) heteroaryl-(C=O)-NH~, R¹⁶-(Cx-C6) alkyl-(C=O)-[( (Cx-C₆) alkyl)-N]fenyl- (C=O) -[( (Cx-C₆) alkyl) -N] -, R¹⁶-(Cx-C₆) alkyl-SO₂NH- , (C₃-Cx₀)cykloalkyl-SO₂NH-, fenyl-SO₂NH-, (Cx-C₁₀) heterocyklus-S0₂NH- a (Cx-Cxo) heteroaryl-S0₂NH-; přičemž každý z uvedených fenylových a heteroarylových zbytků je popřípadě substituován 1 nebo 2 zbytky nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z halogenu, (Cx-C₆) alkylskupiny, (Cx-C₆) alkoxyskupiny, aminoskupiny, (Cx-C₆) alkylaminoskupiny a [ (Cx-C₆) alkyl] ₂-aminoskupiny;

• · · ···· · · • · · · · · • · ♦ » · • * · · · · ♦ • ···· · * · ··«· • · · · · • · · · · «každý R¹⁵ je nezávisle zvolen ze souboru sestávajícího z vodíku, halogenu, (Cx-C₆) alkylskupiny, (C₂-C₆)alkenylskupiny, perhalogen (Ci-C_G) alkylskupiny, skupiny HO-(C=O)-, (Cx-C₆) alkyl-0-(C=0)-, H₂N-(C=O)-, (Cx-Cg) alkyl-NH- (C=0) -, [ (Cx-C₆) alkyl] ₂-N-(C=O)-, hydroxyskupiny, (Cx~C₆)alkoxyskupiny, perhalogen(Cx-C_e) alkoxyskupiny, aminoskupiny, (Cx-Cg) alkylaminoskupiny, [ (Ci-Cg) alkyl] ₂-aminoskupiny, formamidylskupiny a skupiny (Cx-Cg) alkyl-(C=O) -NH-; a každý R¹⁶ je nezávisle zvolen ze souboru sestávajícího z vodíku, halogenu, (Cx~Cg) alkylskupiny, (C₂-C₆) alkenylskupiny, (C₂-C₆) alkynylskupiny, perhalogen (Cx-C₆) alkylskupiny, skupiny HO-(C=O)-, (Cx-Cg) alkyl-O-(C=0)-, H₂N-(C=O)-, (Cx-Cg) alkyl-NH-(C=O)-, [ (Cx-Cg) alkyl] 2-N-(C=0) - , hydroxyskupiny, (Cx-Cg)alkoxyskupiny, perhalogen (Cx-C₆) alkoxyskupiny, (Cx-C₆) alkyl-(C=0)-0-, -N0₂, aminoskupiny, (Cx-Cg)alkylaminoskupiny, [ (Ci-Cg) alkyl] ₂-aminoskupiny, formamidylskupiny a skupiny (Cx-C₆)alkyl-(C=0)-NH-. Další provedení tohoto vynálezu zahrnují sloučeniny obecného vzorce I (a I(c) a I(f)), kde R⁷má výše uvedený význam, v kombinaci s každým z provedení R⁴uvedených výše v souvislosti s obecnými vzorci I(c) a I(f) a každým z výše uvedených provedení R².

Výhodnějším provedením tohoto vynálezu je skupina slouče nin obecného vzorce I (a I(c) a I(f)), kde R⁷ představuje skupinu R¹⁴-(CR¹⁵H) p-; p představuje číslo 1 až 6, přednostně číslo 1 až 4; R¹⁴ je zvolen ze souboru sestávajícího z vodíku, halogenu, (Cx~C6) alkylskupiny, (C₂-Cg) alkenylskupiny, (C₃-C₁₀) cykloalkylskupiny, fenylskupiny, (Cx-C₁₀) heterocyklu, (Cx-C₁₀)heteroarylskupiny, skupiny HO- (C=0) - , R¹⁶-(Cx-Cg) alkyl-0- (C=0) H₂N-(C=O)-, R¹⁶-(Cx-Cg)alkyl-NH- (C=0) fenyl-NH-(C=0) -, (Cx-Cxo) heterocyklus-NH- (C=0) - , [ (Cx-Cg) alkyl] ₂-N- (C=0) - , fenyl

-[( (Cx-Cg) alkyl) -N] - (C=0) - , hydroxyskupiny, R¹⁶-(Cx-Cg) alkoxyskupiny, fenoxy skup iny, aminoskupiny, R¹⁶-(Cx-Cg) alkylaminoskupiny, [ (Cx-Cg) alkyl] ₂-aminoskupiny, skupiny R¹⁶- (Cx-Cg) alkyl • » · • 9999

9999 9 9 • 9 9 99 • · 9

9 9 9

99999 9 9 • 9 9 9 9 9 9 * ·· 9 99 9

-(C=O)-NH-, přičemž každý z uvedených fenylových, heterocyklických, heteroarylových nebo cykloalkylových R¹⁴ substituentů je popřípadě nezávisle substituován 1 až 4 zbytky nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z halogenu,

R¹⁶-(Ci-Cs) alkylskupiny, (C2-C6) alkenylskupiny, (C2-C6) alkynyl skupiny, perhalogen (Cx-C6) alkylskupiny, skupiny (Cx-Cg) alkyl-S02-, formylskupiny, skupiny -CN, R¹⁶- (Cx-Cg) alkyl- (C=0) - , HO-(C=O)~, (Cx-Cg) alkyl-O-(C=O)-, H₂N-(C=O)-, R¹⁶- (Cx-Cg) alky 1-NH-(C=O)-, [ (Οχ-Cg) alkyl] 2-N- (C=0) - , hydroxyskupiny, R¹⁶-(Cx-Cg)alkoxyskupiny, perhalogen(Cx-Cg)alkoxyskupiny, skupiny R¹⁶- (Cx-Cg) alkyl-(C=0) -0-, aminoskupiny, R¹⁶-(Cx-Cg) alkylaminoskupiny, [ (Cx-Cg) alkyl] 2-aminoskupiny, formamidyl skup iny,

R¹⁶- (Cx-Cg) alkyl- (C=0) -NH- , R¹⁶- (Cx-Cg) alkyl- (C=0) - (( (Cx-Cg) alkyl) -N] - a R¹⁶- (Cx-Cg) alkyl-S0₂N- H-;

každý R^1S je nezávisle zvolen ze souboru sestávajícího z vodíku, halogenu, (Cx-C₆) alkylskupiny, (C₂-C₆) alkenylskupiny, perhalogen (Cx-Cg) alkylskupiny, skupiny HO-(C=0) - , (Cx-Cg) alkyl-0-(C=0)-, H₂N-(C=O)-, (Cx-Cg) alkyl-NH-(C=0)-, [ (Cx-Cg) alkyl] ₂-N-(C=O)-, hydroxyskupiny, (Cx-C₆)alkoxyskupiny, perhalogen(Cx-Cg) alkoxyskupiny, aminoskupiny, (Cx-C₆) alkylaminoskupiny, [ (Cx-Cg) alkyl] ₂-aminoskupiny, formamidyl skupiny a skupiny (Cx-Cg) alkyl-(C=0)-NH-; přičemž nejvýše dva ze zbytků R¹⁵ mohou být odlišné od vodíku; a každý R¹⁶ je nezávisle zvolen ze souboru sestávajícího z vodíku, halogenu, (Cx-C₆) alkylskupiny, (C₂-C_s) alkenylskupiny, (C₂ —Cg) alkynylskupiny, perhalogen (Cx-C₆) alkylskupiny, skupiny H0-(C=0)-, (Cx-Cg) alkyl-ο-(C=0)-, H₂N-(C=0)-, (Cx-Cg) alkyl-NH-(C=0)-, [ (Cx-Cg) alkyl] ₂-N-(C=0) - , hydroxyskupiny, (Cx-Cg) alkoxyskupiny, perhalogen (Cx-Cg) alkoxyskupiny, skupiny (Cx-C₆) alkyl-(C=0)-0-, -N0₂, aminoskupiny, (Cx~C₆) alkylaminoskupiny, [ (Cx-Cg) alkyl] ₂-aminoskupiny, formamidylskupiny a (Cx-Cg) alkyl-(C=O)-NH-. Další provedení tohoto vynálezu zahrnují sloučeniny obecného vzorce I (a I(c) a I(f)), kde R⁷ má výše uvedený • ·4· ·* · • · ·* · • · · • · · · · · · « • ···«· · · ··><· • · · · 9 · ♦· * *· » význam, v kombinaci s každým z provedení R⁴ uvedených výše v souvislosti s obecnými vzorci I(c) a I(f) a každým z výše uvedených provedení R².

Výhodnějším provedením tohoto vynálezu je skupina sloučenin obecného vzorce I(c), kde R⁷ představuje skupinu R⁴-(CR¹⁵H)p-; p představuje číslo 1 až 4; R¹⁴ je zvolen ze souboru sestávajícího z vodíku, (C2-C₄) alkenylskupiny, skupiny HO-(C=O)-, (C1-C3) alkyl-O-(C=0) - , H₂N-(C=O)-, (C1-C3) alkyl-NH-(C=0)-, [ (Ci-C₂) alkyl] ₂-N-(C=0) -, hydroxyskupiny, (C1-C3)alkoxyskupiny, aminoskupiny, (C1-C4) alkylaminoskupiny, [ (C1-C4) alkyl] ₂-aminoskupiny a skupiny (Cx-C₃) alkyl-(C=0)-NH-; a každý R¹⁵ je nezávisle zvolen ze souboru sestávajícího z vodíku, (Ci-C₂)alkylskupiny, hydroxyskupiny a aminoskupiny. Větší přednost se dává sloučeninám obecného vzorce I(c), v nichž je kombinovaná molekulová hmotnost substituentů R⁴ a R⁷méně než 200 jednotek. Výhodněji je kombinovaná molekulová hmotnost substituentů R⁴ a R⁷ méně než 100 jednotek.

Další provedení tohoto vynálezu tvoří skupina sloučenin obecného vzorce I (a I(b)), kde R⁵ představuje vodík. Další provedení tohoto vynálezu zahrnují sloučeniny obecného vzorce I (a I (b) ) , kde R⁵ představuje vodík, v kombinaci s výše popsanými provedeními R².

Další přednostní provedení tohoto vynálezu tvoří skupina sloučenin obecného vzorce I (a I(b)), kde R⁵ představuje (C1-C10) heterocyklus nebo (Ci-C₁₀) heteroaryl skupinu; přičemž každý z uvedených heterocyklických a heteroarylových substituentů je popřípadě nezávisle substituován 1 až 4 zbytky nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z halogenu, (Cx-Cg) alkylskupiny, (Ci-C₆) alkoxyskupiny, skupiny HO-(C=O)-, (Cx-Cg) alkyl-O-(C=O)-, H₂N-(C=O)-, (Cx-C₆) alkyl-NH- (C=O) - a [ (Cx-Cg) alkyl] ₂-N-(C=O)-. Další provedení tohoto vynálezu zahrnují sloučeniny obecného vzorce I (a I(b)), kde R⁵ • · fcfcfc fc fcfcfcfc • · fc·· • fcfc fcfcfc· • v představuje výše popsanou popřípadě substituovanou (C_xCio) heterocyklickou nebo (Cx-C₁₀) heteroaryl skupinu, v kombinaci s výše popsanými provedeními R². Výhodnějšími heterocyklickými sloučeninami jsou pyrrolidinyl, piperidinyl a azetidinyl.

Další přednostní provedení tohoto vynálezu tvoří skupina sloučenin obecného vzorce I (a I(b)), kde R⁵ představuje skupinu R¹⁴-(CHR¹⁵)p-, p představuje číslo 1 až 6; a R¹⁴ je zvolen ze souboru sestávajícího z vodíku, (Cx-Cg) alkylskupiny, (C2-C₆) alkenylskupiny, perhalogen (Ci-C₆) alkylskupiny, (C₃-C₁₀) cykloalkylskupiny, fenylskupiny, (Cx-C₁₀)heterocyklů, (Cx-C₁₀) heteroarylskupiny, skupiny fenyl-(S=O)-, (Cx-C₆) alkyl-SO₂-, fenyl-SO₂-, H₂N-SO₂~, (Cx-C₆) alkyl-NH-SO₂-, fenyl-NH-S0₂-, [(Ci-C₆) alkyl] ₂N-SO₂-, (Cx-C₆) alkyl-(C=0) -, fenyl-(C=0) -, (Ci-Cio) heteroaryl- (C=0) - , (Cx-C₁₀)heterocyklus- (C=0) - , (C₃-Cx₀) cykloalkyl-(C=0)-, HO-(C=O)-, R¹⁶-(C_x-C₆) alkyl-O- (C=0) - , (C3-C10) cykloalkyl-O- (C=0) - , (Cx-C₁₀)heterocyklus-0- (C=0) - , (C1-C10) heteroaryl-O-(C=0) - , H₂N-(C=0)-, (Cx-C₆) alkyl-NH-(C=0) - , (C₃-Cio) cykloalkyl-NH- (C=0) - , fenyl-NH-(C=0)-, (Cx-C₁₀) heterocyklus -NH- (C=0) - , (C1-C10) heteroaryl-NH- (C=0) - , t(C_x-C₆)alkyl] 2-N-(C=0) - , f enyl-[((Ci-C₆) alkyl)-N] - (C=0) -, (Cx-C₁₀) heteroaryl- [N- (Ci-C₆) alkyl] - (C=0) - , (Cx-Cxo) heterocyklus[ ( (Ci-C₆) alkyl) -N] - (C=0) - , (C3-C10) cykloalkyl [ ( (Cx-C₆) alkyl) -N]-(C=0)-, hydroxyskupiny, R¹⁶-(Οχ-C_G) alkoxyskupiny, perhalogen (Cx-C₆) alkoxyskupiny, skupiny (Ο₃-Ο₁₀) cykloalkyl-O-, fenoxyskupiny, skupiny (Cx-C₁₀) heterocyklus-O-, (Cx-C₁₀) heteroaryl-O- ,

R¹⁶-(Οχ-Cg) alkyl-(C=0)-O-, (03-0χο) cykloalkyl-(C=0)-0-, fenyl-(0=0)-0-, (C1-C10) heterocyklus-(C=0) -0-, (Οχ-Ο10) heteroaryl-(0=0)-0-, -N02, aminoskupiny, R¹⁶-(Cx-C₆) alkylaminoskupiny, [ (Οχ-Cg) alkyl] ₂-aminoskupiny, formamidylskupiny, skupiny R¹⁶-(Οχ-Cg) alkyl-(C=0) -NH-, (C3-C10) cykloalkyl - (C=0)-NH-, fenyl-(C=0)-NH-, R¹⁶- (Οχ-Cg) alkyl-SO2NH-, (C3-C10) cykloalkyl-S0₂NH-, f enyl-SO₂NH-, (Οχ-Ο₁₀) heterocyklus-S0₂NH- a (Οχ-Ο₁₀) heteroaryl-S0₂NH-; přičemž každý z uvedených fenylových, heterocyklických, heteroarylových nebo cykloalkylových R¹⁴ substituentů je • · · ···· 4 « popřípadě nezávisle substituován 1 až 4 zbytky nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z halogenu, R¹⁶- (Cx-C6) alkylskupiny, (C2-C6) alkenylskupiny, (C2-C6) alkynyl skupiny, perhalogen (Ci-C6) alkylskupiny, (C3-Ci0) cykloalkylskupiny, fenylskupiny, benzyl skupiny, (Cx-Cx0) heterocyklů, (Cx-C10) heteroarylskupiny, skupiny (Cx-C6) alkyl-SO2-, formyl skupiny, skupiny -CN, R¹⁶- (Cx-C6) alkyl-(C=0) -, (C₃-C₁₀) cykloalkyl-(C=0) - , fenyl-(C=0) -, (Cx-Cxo) heterocyklus- (C=0) - , (Cx-C₁₀) heteroaryl- (C=0) - ,

HO-(C=O)-, (Cx-C₆) alkyl-O-(C=0)-, (C₃-C₁₀) cykloalkyl-O-(C=O) -, (Cx-Cxo) heterocyklus-O- (C=0) - , (Cx-C₁₀) heteroaryl-O- (C=0) - ,

H₂N-(C=O)-, R¹⁶-(Cx-C₆) alkyl-NH- (C=0) -, (C₃-C₁₀) cykloalkyl-NH-(C=0)-, fenyl-NH-(C=0) - , (Cx-C₁₀) heterocyklus-NH- (C=0) - , (Cx-Cxo) heteroaryl-NH-(C=0) - , [ (Cx-C₆) alkyl] ₂-N-(C=O) - , fenyl-[((Cx-C₆) alkyl)-N] - (C=0) -, hydroxyskupiny, R¹⁶- (Cx-C₆) alkoxyskupiny, perhalogen (Cx-C₆) alkoxyskupiny, skupiny (C₃-C₁₀) cykloalkyl-Ο-, fenoxyskupiny, skupiny (Cx-C₁₀)heterocyklus-O-, (Cx-Cxo) heteroaryl-O-, R¹⁶-(Cx-C₆) alkyl-(C=0)-0-, (C₃-C₁₀) cykloalkyl- (C=0) -0-, fenyl-(C=0)-0-, (Cx-C₁₀) heterocyklus-(C=0)-0-, (Cx-Cxo) heteroaryl-(C=0) -0-, -N0₂, aminoskupiny, R¹⁶-(Cx-C6)alkylaminoskupiny, [ (Cx-C6) alkyl] 2-aminoskupiny, formamidylskupiny, skupiny R¹⁶-(Cx~C6) alkyl-(C=0)-NH-, (C₃-C₁₀) cykloalkyl-(C=O)-NH-, fenyl-(C=0)-NH-, (Cx-Cxo) heterocyklus-(C=0)-NH-, (Cx-Cxo) heteroaryl- (C=0) -NH- , R¹⁶- (Cx-C6) alkyl- (C=0) - [ ( (Cx-C6) alkyl) -N]-, fenyl-(C=0) -[ (Cx~C6) alkyl-N] - , R¹⁶-(Cx-C6) alkyl -S0₂NH-, (C₃-Cxo) cykloalkyl-S0₂NH-, f enyl-S0₂NH-, (Cx-Cxo) heterocyklic-S0₂NH- a (Cx-Cxo) heteroaryl-SO₂NH-; přičemž každý z uvedených fenylových a heteroarylových zbytků je popřípadě substituován 1 nebo 2 zbytky nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z halogenu, (Cx-C₆) alkylskupiny, (C_x-Cg) alkoxyskupiny, aminoskupiny, (Cx-C₆) alkylaminoskupiny a [(Cx-C₆)alkyl] ₂-aminoskupiny. Další provedení tohoto vynálezu zahrnují sloučeniny obecného vzorce I (a I(b)), kde R⁵ představuje skupinu R¹⁴-(CHR¹⁵) _p-, p představuje číslo 1 až 6; a R¹⁴ má výše ·· · • ft* ft • ftft • · · · · · · ···· ftft · ···· · · • · · · · • · · · • · ··· • · ft • ft · uvedený význam, v kombinaci s každým s výše popsaných provedení R².

Další přednostní provedení tohoto vynálezu tvoří skupina sloučenin obecného vzorce I (a I(b)), kde R⁵ představuje skupinu R¹⁴-(CHR¹⁵)p-, p představuje číslo 1 až 6; a R¹⁴ je zvolen ze souboru sestávajícího z vodíku, (Cx-C₆)alkylskupiny, (C₂-C₆) alkenylskupiny, (C₃-C_X0) cykloalkylskupiny, fenylskupiny, (Cx-Cxo) heterocyklu, (C_x-C_xo)heteroarylskupiny, skupiny HO-(C=O)-, R¹⁶-(Ci-Cg) alkyl-O-(C=0)-, H2N-(C=O)-, R¹⁶- (Cx-C₆) alkyl-NH-(C=0)-, fenyl-NH-(C=0) - , (C_x-C₁₀) heterocyklus-NH-(C=0)-, [ (Ci-Cg) alkyl] 2-N-(C=0) - , fenyl-[( (C_x-C₆) alkyl) -N] -(C=0)-, hydroxyskupiny, R¹⁶-(Ci-Cg) alkoxyskupiny, fenoxyskupiny, aminoskupiny, R¹⁶-(Cx-C6) alkylaminoskupiny, [ (Cx-C6) alkyl] 2-aminoskupiny, skupiny R¹⁶-(Cx-Cg) alkyl-(C=0)-NH-, přičemž každý z uvedených fenylových, heterocyklických, heteroarylových nebo cykloalkylových R¹⁴ substituentů je popřípadě nezávisle substituován 1 až 4 zbytky nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z halogenu, R^1S- (Cx-Cg) alkyl skupiny, (C2-C6) alkenylskupiny, (C2-Cg) alkynylskupiny, perhalogen (Ci-Cg) alkylskupiny, skupiny (Cx-C6) alkyl-SO2-, formylskupiny, skupiny -CN, R¹⁶- (Cx-C₆) alkyl-(C=0) - , HO-(C=O)-, (C_x-C₆) alkyl-O-(C=0)-, H₂N-(C=O)-, R¹⁶- (C_x-C₆) alkyl-NH- (C=0) - , [ (C_x-C₆) alkyl] ₂-N- (C=0) - , hydroxyskupiny, R¹⁶- (Cx-C6) alkoxyskupiny, perhalogen (Cx-C6) alkoxyskupiny, skupiny R¹⁶- (Cx-C₆) alkyl-(C=0)-0-, aminoskupiny, R¹⁶-(C_x-Cg) alkylaminoskupiny, [ (C_x-C₆) alkyl] ₂-aminoskupiny, formamidylskupiny, skupiny R¹⁶-(Cx-C6)alkyl-(C=0)-NH-, R¹⁶-(Cx-C₆) alkyl-(C=0) -[( (C_x-C₆) alkyl) -N] - a R¹⁶- (C_x-C₆) alkyl-SO₂NH- ;

každý R¹⁵ je nezávisle zvolen ze souboru sestávajícího z vodíku, halogenu, (C_x-C₆) alkylskupiny, (C₂-C₆) alkenylskupiny, perhalogen (C_x-C₆) alkylskupiny, skupiny HO- (C=0) - , (C_x-C₆) alkyl-O-(C=0)-, H₂N-(C=O)-, (C_x-Cg) alkyl-NH- (C=0) -, [ (C_x-C₆) alkyl] ₂-N-(C=O)-, hydroxyskupiny, (C_x-Cg)alkoxyskupiny, perhalogen• · ·

57··;· · :

(Cx-Cg) alkoxyskupiny, aminoskupiny, (Cx-C₆) alkylaminoskupiny, [ (Cx-C₆) alkyl] 2-aminoskupiny, formamidylskupiny a skupiny (Cx-C₆) alkyl-(C=0)-NH-; přičemž nejvýše dva ze zbytků R¹⁵ mohou být odlišné od vodíku; a každý R¹⁶ je nezávisle zvolen ze souboru sestávajícího z vodíku, halogenu, (Cx~C₆) alkylskupiny, (C₂-C₆) alkenyl skupiny, (C₂-C₆) alkynyl skupiny, perhalogen (Cx-C₆) alkylskupiny, skupiny HO-(C=O)-, (Cx-C₆)alkyl-O-(C=0)-, H₂N-(C=O)-, (Cx-C₆) alkyl-NH-(C=O)-, [ (Cx-C₆) alkyl] 2~N-(C=O) - , hydroxyskupiny, (C_x-C₆) alkoxyskupiny, perhalogen (Cx-C₆) alkoxyskupiny, skupiny (Cx-C₆)alkyl-(C=0)-0-, -N0₂, aminoskupiny, (Cx~C₆)alkylaminoskupiny, [ (Cx-C₆) alkyl] ₂-aminoskupiny, formamidylskupiny a (Cx-C₆) alkyl-(C=0)-NH-.

Jako jiná provedení vynálezu lze uvést skupinu sloučenin obecného vzorce I (a I(b)), kde R⁵ představuje skupinu R¹⁴-(CHR¹⁵) _p-, p představuje číslo 1 až 6; a R¹⁴, R¹⁵ a R¹⁶ mají výše uvedený význam, v kombinaci s každým z výše popsaných provedení R².

Výhodnějším provedením tohoto vynálezu je skupina slouče nin obecného vzorce I (a I(b)), kde R⁵ představuje skupinu R¹⁴-(CHR¹⁵)p-, p představuje číslo 1 až 6; a R¹⁴ je zvolen ze souboru sestávajícího z vodíku, (C2-C₄) alkenylskupiny, (Ci-C₁₀) heterocyklu, skupiny HO-(C=O)~, (Cx~C₃)alkyl-0-(C=0)-, H₂N-(C=0)~, (Cx-C₃) alkyl-NH-(C=0) - , hydroxyskupiny, (Cx~C₃)alkoxyskupiny, aminoskupiny, (Cx~C₃) alkylaminoskupiny a [ (Cx-C₂) alkyl] ₂-aminoskupiny; a a každý R¹⁵ je nezávisle zvolen ze souboru sestávajícího z vodíku, (Cx-C₆) alkylskupiny, hydroxyskupiny, (C_x-C₃) alkoxyskupiny, perhalogen (Cx) alkoxyskupiny, aminoskupiny, (Cx-C₂) alkylaminoskupiny, [(C_x-C₂)alkyl] ₂-aminoskupiny, formamidylskupiny a skupiny (Cx-C₆) alkyl

-(C=0)-NH-; přičemž nejvýše dvě skupiny R¹⁵ mohou být odlišné od vodíku.

Další provedení tohoto vynálezu tvoří sloučeniny obecného vzorce I (a I(a), I (b), I(d), I(g)) , kde R⁶ představuje vodík. Další provedení tohoto vynálezu zahrnují sloučeniny obecného vzorce I (a I(a), I(b), I(d), I(g)), kde R⁶ představuje vodík, v kombinaci s každým z I (a) R⁴ provedení popsaných , I (b) R⁵provedení popsaných výše nebo každým z provedení R² popsaných výše.

Další provedení tohoto vynálezu tvoří skupina sloučenin obecného vzorce I (a I(a), I(b), I(d), I(g)), kde R⁶představuje skupinu R⁹-B-(CH₂) _n-, a n představuje číslo 0.

Další provedení tohoto vynálezu zahrnují sloučeniny obecného vzorce I (a I(a), I(b), I(d), I(g)), kde R⁶ představuje skupinu R⁹-B-(CH₂) _n-, a n představuje číslo 0, v kombinaci s každým z výše popsaných I(a) R⁴ provedení, I(b) R⁵ provedení nebo každým z provedení R² popsaných výše.

Další provedení tohoto vynálezu tvoří skupina sloučenin obecného vzorce I (a I (a), I(b), I(d), I(g)), kde R⁶ představuje skupinu R⁹-B-(CH₂)_n-, a n představuje celé číslo 1 až 6, výhodněji 1 až 5, ještě výhodněji 1 až 3. Další provedení tohoto vynálezu zahrnují sloučeniny obecného vzorce I (a I(a),

I (b) , I (d) , I(g)), kde R⁶ představuje skupinu R⁹-B-(CH₂)_n- a n představuje celé číslo 1 až 5, v kombinaci s každým z výše popsaných I (a) R⁴ provedení, I (b) R⁵ provedení nebo každým z provedení R² popsaných výše.

Další přednostní provedení tohoto vynálezu tvoří skupina sloučenin obecného vzorce I (a I(a), I(b), I(d), I(g)), kde R⁶představuje skupinu R⁹-B-(CH2) n-; n představuje číslo 0; B představuje vazbu, a R⁹ je zvolen ze souboru sestávajícího z vodíku, skupiny -CF3, -CN, (Cx-Cio) heteroaryl skupiny, (Ci-C₁₀) heterocyklu a (C₃-C₁₀)cykloalkylskupiny; přičemž každý z uvedených (Ci-Ci₀) heteroarylových, (Ci-Ci₀) heterocykl ických a (C₃-Ci₀) cykloalkylových skupin je popřípadě substituována 1 až

39··:· zbytky nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z halogenu, (Cx-C₆) alkylskupiny, (C₂-C₆) alkenylskupiny, (Cý-Cg) alkynylskupiny, perhalogen (Cý-Cg) alkylskupiny, hydroxyskupiny, (Ci-Cg) alkoxyskupiny, perhalogen (Ci~C₆) alkoxyskupiny, skupiny (Ci-Cg)alkyl-S-, (Cx-C₆) alkyl-SO₂-, (Ci-C₆)alkyl-NH-SO₂-, -NO₂, aminoskupiny, (Cx-C₆) alkylaminoskupiny, [ (Cx-Cg) alkyl] ₂-aminoskupiny, skupiny (Cx-Cg) alkyl-SO₂-NH- , (Cx-C₆) alkyl-(C=0) -NH- , (Ci-C₆) alkyl-(C=0)-[((Ci-C₆) alkyl)-N]-, -CN, (Cx-C₆) alkyl-(C=0)-, HO-(C=O)-, (Cx-Cg) alkyl-O- (C=0) -, H₂N(C=O)-, (Cx-C₆) alkyl-NH-(C=0) -, [ (Cx-C₆) alkyl] ₂-N- (C=0) - a (Cx-C₆) alkyl-(C=0)-0-. Další provedení tohoto vynálezu zahrnují sloučeniny obecného vzorce I (a I(a), I (b), I(d), I(g)), kde R⁶ představuje skupinu R⁹-B- (CH₂)_n-O; n představuje číslo 0; B představuje vazbu a R⁹ má výše uvedený význam, v kombinaci s každým z výše popsaných provedení I(a) R⁴, I (b) R⁵ provedení nebo každým z výše popsaných provedení R².

Další provedení tohoto vynálezu tvoří sloučeniny obecného vzorce I (a I(a), I(b), I(d), I(g)), kde R⁶ představuje skupinu R⁹-B-(CH2) n-; n představuje číslo 0; B představuje skupinu - (C=0)-NR¹⁰-, -(R¹⁰-N)-, - (R¹⁰-N) -S02-, - (R¹⁰-N) - (C=O) - , >C=O, -0-(C=0)-, SO₂(NR¹⁰)-, - (R¹⁰-N) - (C=O) - (NR¹¹) -; a

R⁹ je zvolen ze souboru sestávajícího z vodíku, (C₃-C₁₀) cykloalkylskupiny a fenylskupiny; přičemž výše uvedená fenylová a (C₃-Cxo)cykloalkylová skupina je popřípadě substituována 1 až 3 zbytky nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z halogenu, (Cx-C₆) alkylskupiny, (C₂-C₆) alkenylskupiny, (C₂-C₆) alkynylskupiny, perhalogen (Cx-Cg) alkylskupiny, hydroxyskupiny, (Cx-Cg) alkoxyskupiny, perhalogen (Οχ-Cg) alkoxyskupiny, skupiny (Cx-Cg) alkyl-S-, (Cx-Cg) alkyl-SO₂-, (Cx-Cg) alkyl-NH-SO₂-, -NO₂, aminoskupiny, (Cx-Cg) alkylaminoskupiny, [ (Cx-C₆) alkyl] ₂-aminoskupiny, skupiny (Cx-Cg) alkyl-SO₂-NH- , (Cx-Cg) alkyl-(C=0) -NH- , (Cx-C₆)alkyl-(C=O) - [N(Cx-Cg) alkyl]-, -CN, (Cx-Cg) alkyl-(C=O) - , HO-(C=O)-, (Cx-Cg) alkyl-O-(C=O)-, H₂N (C=0) - (Cx-Cg) alkyl-NH• · · • · · · · · · • · · · · · · • · · · · · · ·

6θ··.. · j j ··;· · j •·· · ·· · ··

-(C=0)-_; [ (Cx-Cg) alkyl] 2-N-(C=0) - a (Cx-C₆) alkyl- (C=0) -O-. Další provedení tohoto vynálezu zahrnují sloučeniny obecného vzorce I (a I(a), I(b), I(d), I(g)), kde R⁶ představuje skupinu R⁹-B-(CH₂) _n-; n představuje číslo 0; B představuje skupinu

- (C=0)-NR¹⁰-, -(R¹⁰-N)-, - (R¹⁰-N) -SO2-, - (R¹⁰-N) - (C=O) - , >C=O, -0-(C=0)-, -SO2-(NR¹⁰) -, - (R¹⁰-N) - (C=0) - (NR¹¹) - ; a R⁹ má výše uvedený význam, v kombinaci s každým z výše popsaných provedení I(a) R⁴, provedení I(b) R⁵ nebo každým z výše popsaných provedení R².

Další přednostní provedení tohoto vynálezu tvoří sloučeniny obecného vzorce I (a I(a), I(b), I(d), I(g)), kde R⁶představuje skupinu R⁹-B-(CH₂)_n-; n představuje číslo 0; B představuje skupinu - (C=O)-NR¹⁰-, -(R¹⁰-N)-, >C=O, -O- (C=O) - ,

- (R¹⁰-N) - (C=O) - nebo - (R¹⁰-N) - (C=O) - (NR¹¹) - ; R⁹ představuje skupinu R¹³-(R¹²CH) m-; m představuje číslo 1 až 6; R¹⁰ představuje vodík nebo methylskupinu; R¹² představuje vodík nebo methylskupinu; a R¹³ je zvolen ze souboru sestávajícího z vodíku, (Cx-Cg) alkylskupiny, (Cx-Cg) alkoxyskupiny, fenylskupiny, (Cx-Cxo) heteroarylskupiny, (Cx-C10) heterocyklu, (C₃-C₁₀) cykloalkylskupiny , aminoskupíny, (Cx-Cg) alkylaminoskupiny, [(Cx-Cg)alkyl] ₂aminoskupiny, skupiny (Cx-Cg) alkyl-SO₂-NH-, fenyl-SO₂-NH-, (Cx-Cg) alkyl-SO₂-[N-(Cx-Cg) alkyl] - , fenyl-SO₂- [N- (Cx-Cg) alkyl] - , hydroxyskupiny, (Cx-Cg) alkoxyskupiny, perhalogen (Cx-Cg) alkoxyskupiny, f enoxyskupiny, skupiny (Cx-C₁₀) heteroaryl-Ο-, (Cx-C₁₀) heterocyklus-O-, (C₃-C₁₀) cykloalkyl-O-, (Cx-Cg) alkyl-S-, (Cx-C₆) alkyl-S0₂-, (Cx-C₆) alkyl-NH-SO₂-, -NO₂, aminoskupiny, (Cx-C₆) alkylaminoskupiny, [ (Cx-C₆) alkyl] ₂-aminoskupíny, skupiny (Cx-C₆) alkyl-SO₂-NH-, (Cx-C₆) alkyl-(C=O) -NH- , (Cx-Cg) alkyl-(C=O) - [N (Cx-Cg) alkyl] - , fenyl-(C=O)-NH-, fenyl-(C=O)- [N-(Cx-Cg) alkyl]-, -CN, (Cx-Cg) alkyl-(C=O) - , fenyl-(C=O)-, (Cx-Cxo) heteroaryl- (C=O) - , (Cx-C₁₉) heterocyklus- (C=O) - , (C₃-C₁₀) cykloalkyl-(C=O)-, (Cx-Cxo) heteroaryl-NH- (C=O) - , (Cx-C₁₀) heterocyklus-NH- (C=O) - , (C₃-Cxo) cykloalkyl-NH- (C=O) -, HO-(C=O)-, (Cx-Cg) alkyl-O-(C=O)-, H₂N(C=O)-, (Cx-Cg) alkyl-NH-(C=O) - , δι-:· [ (Ci-C₈) alkyl] z-Ν-(C=0)-, fenyl-NH-(C=0) - , fenyl-[Ν-( (Ci-C₆)alkyl)](C=0)-, (C_x-C₆)alkyl-(C=0)-O- a fenyl-(C=O)-O-. Další provedení tohoto vynálezu zahrnují sloučeniny obecného vzorce I (a I (a) , I(b), I(d), I(g)) , kde R⁶ představuje skupinu R⁹-B-(CH2)n-; n představuje číslo 0; B představuje skupinu - (C=O) -NR¹⁰-, -(R¹⁰-N)-, - (R¹⁰-N)-SO2-, - (R¹⁰-N) - (C=O) - , >C=O, -0-(C=0)-, -S02- (NR¹⁰)-, - (R¹⁰-N) - (C=0) - (NR¹¹) - ; a R⁹ představuje skupinu R¹³-(R¹²CH)m-; m představuje číslo 1 až 6; R¹⁰ představuje vodík nebo methylskupinu; R¹² představuje vodík nebo methylskupinu; a R¹³ má výše uvedený význam, v kombinaci s každým z výše popsaných provedení I (a) R⁴ , provedení I (b) R⁵nebo každým z výše popsaných provedení R².

Další přednostní provedení tohoto vynálezu tvoří sloučeniny obecného vzorce I (a I(a), I(b), I(d), I(g)), kde R⁶představuje skupinu R⁹-B-(CH2) n-; n představuje číslo 0; B představuje skupinu -(R¹⁰-N)-; R⁹ představuje vodík nebo skupinu R¹³- (R¹²CH)m-; m představuje číslo 1 až 6; R¹⁰ představuje vodík nebo methylskupinu; R¹² představuje vodík nebo methylskupinu; a R¹³ je zvolen ze souboru sestávajícího z vodíku, (Ci-C₆) alkylskupiny, hydroxyskupiny, (Ci-C₆) alkoxyskupiny, aminoskupiny, (C_x-C₆) alkylaminoskupiny, [(Ci-C₆)alkyl] ₂aminoskupiny, (C₂-C₆) alkenylskupiny, (C₂-C₆) alkynyl skupiny, fenylskupiny, (Ci-Ci₀) heteroarylskupiny, (Ci-Ci₀) heterocyklu a (C₃-Cio) cykloalkylskupiny. Další provedení tohoto vynálezu zahrnují sloučeniny obecného vzorce I (a I(a), I (b),

I (d) , I (g) ) , kde R⁶ představuje skupinu R⁹-B- (CH2)n- ; n představuje číslo 0; B představuje skupinu -(R¹⁰-N)~; R⁹představuje vodík nebo skupinu R¹³- (R¹²CH)m-; m představuje číslo 1 až 6; R¹⁰ představuje vodík nebo methylskupinu; R¹²představuje vodík nebo methylskupinu; a R¹³ má výše uvedený význam, v kombinaci s každým z výše popsaných provedení I(a) R⁴, provedení I(b) R⁵ nebo každým z výše popsaných provedení R² .

·

0 0 • 0000 ·

• · · • · 0 0 · 0 0 0 0 0

0 0

0

Další provedení tohoto vynálezu tvoří sloučeniny obecného vzorce I (a I(a), I(b), I(d), I(g)), kde R⁶ představuje skupinu R⁹-B-(CH₂) _n-; n představuje číslo 1 až 6, přednostně číslo 1 až 4; B představuje skupinu -(C=0)-NR (R¹⁰-N)-, - (R^1U-N) - (C=0) - nebo - (R¹⁰-N) - (C=O) - (NR¹¹) - ; R⁹ představuje skupinu

R¹³-(R¹²CH) m-; m představuje číslo 1 až 6; R¹⁰ představuje vodík nebo tne thyl skup inu; R¹² představuje vodík nebo methyl skupinu; a R¹³ je zvolen ze souboru sestávajícího z vodíku, (Ci-C6) alkylskupiny, (Ci-C_s) alkoxyskupiny, f enylskupiny, (Ci-Cx₀) heteroarylskupiny, (Ci-Ci₀) heterocyklu, (C₃-Ci) cykloalkylskupiny, aminoskupiny, (Ci-C₆) alkylaminoskupiny, [ (Ci~C₆) alkyl] ₂aminoskupiny, skupiny (Ci-C₆) alkyl-SO₂-NH- , fenyl - SO₂-NH-, (Ci-C₆) alkyl-SO₂-[N- (Ci-C₆) alkyl] - , fenyl-SO₂-[N-(Ci-C₆) alkyl] -, hydroxyskupiny, (Ci-C₆) alkoxyskupiny, perhalogen (Ci-C₆) alkoxyskupiny, fenoxyskupiny, skupiny (Ci-C₁₀) heteroaryl-O- , (Ci-Ci₀) heterocyklus-O-, (C₃-Cio) cykloalkyl-0-, (Cx-Cg) alkyl-S-, (Cx-Cg) alkyl-SO₂-, (Ci-Cg) alkyl-NH-SO₂-, -NO₂, aminoskupiny, (Cx-Cg) alkylaminoskupiny, [ (Ci-C₆) alkyl] ₂-aminoskupiny, skupiny (Ci-C₆) alkyl-SO₂-NH-, (Ci-Cg) alkyl-(C=O)-NH-, (Ci-Cg) alkyl-(C=O)-[( (Ci-C₆)alkyl)-N]-, fenyl-(C=O)-NH-, fenyl-(C=O)-[((Ci-C₆)alkyl)-N]-, -CN, (Ci-Cg) alkyl- (C=0) -, fenyl-(C=O) -, (Ci-Ci₀) heteroaryl-(C=O)-, (Ci-Cio) heterocyklus-(C=O) - , (C₃-Ci₀) cykloalkyl-(C=O) - , (Ci-Cio) heteroaryl-NH- (C=O) - , (Ci-C₁₀) heterocyklus-NH- (C=O) - , (C₃-C₁₀) cykloalkyl-NH-(C=O) - , HO-(C=O)-, (Ci-C₆) alkyl-O-(C=O) -,

H₂N(C=O) - (Ci-Cg) alkyl-NH- (C=O) -, [ (Ci-C₆)alkyl] ₂-N- (C=O)-, fenyl-NH-(C=O)-, fenyl-[((Ci-C₆) alkyl)-N] - (C=O) - , (Cx-Cg) alkyl-(C=O)-O- a fenyl-(C=O)-O-. Další provedení tohoto vynálezu zahrnují sloučeniny obecného vzorce I (a I(a), I(b), I(d), I(g)), kde R⁶ představuje skupinu R⁹-B-(CH₂)_n-; n představuje číslo 1 až 4; B představuje skupinu - (C=O)-NR¹⁰-, -(R¹⁰-N)-,

- (R¹⁰-N) - (C=O) - nebo - (R¹⁰-N) - (C=O) - (NR¹¹) -; R⁹ předdstavuje skupinu R¹³-(R¹²CH)_m-; m představuje číslo 1 až 6; R¹⁰ představuje vodík nebo methylskupinu; R¹² představuje vodík nebo methylskupinu; a R¹³ má výše uvedený význam, v kombinaci s • · · ···· · « každým z výše popsaných provedení I(a) R⁴, provedení I (b) R⁵nebo každým z výše popsaných provedení (R³)_s.

Další provedení tohoto vynálezu tvoří skupina sloučenin obecného vzorce I (a I(a), I(b), I(d), I(g)), kde R⁶ představuje skupinu R⁹-B-(CH2)n-; n představuje celé číslo 1 až 6, výhodněji 1 až 5, ještě výhodněji 1 až 3; B představuje vazbu, a R⁹ je zvolen ze souboru sestávajícího z popřípadě substituované fenylskupiny, (Cx-Cxo) heterocyklů, (Cx-C10) heteroarylskupiny a (C₃-C₁₀)cykloalkylskupiny; přičemž každý z uvedených fenylových, (Cx-C₁₀) heteroarylových, (Cx-C₁₀) heterocyklických a (C₃-C₁₀) cykloalkylových R⁹ substituentů je popřípadě substituován 1 až 4 zbytky nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z halogenu, (Cx-C₆) alkylskupiny, (C₂-C₆) alkenylskupiny, (C₂-C₆) alkynylskupiny, perhalogen (Cx-C₆) alkylskupiny, fenylskupiny, (Cx-Cxo) heteroarylskupiny, (Cx-C₁₀) heterocyklů, (C₃-C₁₀) cykloalkylskupiny, hydroxyskupiny, (Cx-C₆) alkoxyskupiny, perhalogen (Cx-C₆) alkoxyskupiny, f enoxyskupiny, skupiny (Cx-C₁₀) heteroaryl-Ο-, (Cx-C₁₀) heterocyklus-0-, (C₃-C₁₀) cykloalkyl-O-, (Cx-C₆) alkyl-S-, (Cx-C₆) alkyl-SO₂-, (Cx-C₆) alkyl-NH-SO₂-, -N0₂, aminoskupiny, (Cx~C₆) alkylaminoskupiny, [ (Cx-C₆) alkyl] ₂-aminoskupiny, skupiny (Cx-C₆) alkyl-SO₂-NH-, (Cx-C₆) alkyl-(C=0) -NH-, (Cx-C₆) alkyl-(C=0)-[( (Cx-C₆) alkyl)-N] - , f enyl-(C=0)-NH-, fenyl- (C=0) -[( (Cx-C₆) alkyl) -N] -, -CN, (Cx-C₆) alkyl-(C=0) -, fenyl-(C=0)-, (Cx-Cxo) heteroaryl- (C=0) - , (Cx-C₁₀) heterocyklus -(C=0)-, (C₃-C₁₀) cykloalkyl-(C=0) -, HO-(C=O)-, (Cx-C₆) alkyl-0-(C=0)-, H₂N(C=O) - (Cx-C₆) alkyl-NH-(C=0)-, [ (Cx-C₆) alkyl] ₂-N-(C=0)-, fenyl-NH-(C=0)-, fenyl-[((Cx-C₆)alkyl)-N]-(C=0)-, (Cx-Cxo) heteroaryl-NH- (C=0) - , (Cx-C₁₀) heterocyklus-NH- (C=0) - , (C₃-Cxo) cykloalkyl-NH- (C=0) - , (Cx~C₆) alkyl-(C=0) -O- a fenyl-(C=0)-0-. Další provedení tohoto vynálezu zahrnují sloučeniny obecného vzorce I (a I(a), I(b), I(d), I(g)), kde R⁶ představuje skupinu R⁹-B-(CH₂) _n-; n představuje celé číslo 1 až 6, výhodněji 1 až 5, ještě výhodněji 1 až 3; B představuje vazbu, a R⁹ má výše uvedený význam, v kombinaci s každým z výše • · • ΦΦΦ · • · · · · popsaných provedení I(a) R⁴, provedení I(b) R⁵ nebo každým z výše popsaných provedení R².

Další provedení tohoto vynálezu tvoří skupina sloučenin obecného vzorce I (a I(a), I(b), I(d), I (g) ) , kde R⁶ představuje skupinu R⁹-B-(CH2)n~; ⁿ představuje celé číslo 1 až 6, výhodněji 1 až 5, ještě výhodněji 1 až 3; B představuje skupinu - (C=0) - (R¹⁰-N)-, -(R¹⁰-N)-, -S02-(R¹⁰-N)-, - (R¹⁰-N) - (C=0) - (NR¹¹) nebo - (R¹⁰-N) - (C=0)-0-; a R⁹ je zvolen ze souboru sestávajícího z popřípadě substituované fenylskupiny, (Cx-C10) heterocyklu, (Cx-C10) heteroarylskupiny a (C3C10) cykloalkylskupiny; přičemž každý z uvedených fenylových, (Cx-C10)heteroarylových, (CxCxo) heterocyklických a (C3-Ci0) cykloalkylových R⁹ substituentů je popřípadě substituován 1 až 4 zbytky nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z halogenu, (Cx-C6) alkylskupiny, (C₂-C₆) alkenylskupiny, (C₂-C₆) alkynylskupiny, perhalogen (Ci-C₆) alkylskupiny, fenylskupiny, (Cx-C₁₀) heteroarylskupiny, (Cx-C₁₀) heterocyklu, (C₃-C₁₀) cykloalkylskupiny, hydroxyskupiny, (Cx-C₆) alkoxy skup iny, perhalogen (Ci-C₆) alkoxyskupiny, f enoxy skup iny, skupiny (Cx-C₁₀) -heteroaryl-O-, (Ci-Ci₀) heterocyklus-O-, (C₃-Cio) cykloalkyl-O-, (Cx-C₆) alkyl-S-, (Ci-C₆) alkyl-SO₂-, (Ci-C₆) alkyl-NH-SO₂-, -N0₂, aminoskupiny, (Ci-C₆) alkylaminoskupiny, [ (Ci-C₆) alkyl] ₂-aminoskupiny, skupiny (Cx-C₆) alkyl-S0₂-NH-, (Cx-Cg) alkyl-(C=0)-NH-, (Cx-C₆) alkyl-(C=0) -[((Cx-C₆) alkyl)-N]-, fenyl-(C=0)-NH-, fenyl-(C=0)-[((Cx-C₆)alkyl)-N]-, -CN, (Cx-Cg) alkyl- (C=0) - , f enyl-(C=0) - , (Cx-C₁₀) heteroaryl -(C=0)-, (Cx-Cxo) heterocyklus-(C=0) - , (C₃-C_lo) cykioalkyl-(C=0) - , HO-(C=O)-, (Cx-Cg) alkyl-O-(C=0)-, H₂N (C=0) - (Cx-Cg) alkyl-NH-(C=0)-, [ (Cx-Cg) alkyl] ₂-N- (C=0) - , fenyl-NH- (C=0) - , fenyl[ ( (Cx-Cg) alkyl) -N] - (C=0) - , (Cx-C₁₀) heteroaryl-NH- (C=0) - , (Cx-Cxo) heterocyklus-NH- (C=0) - , (C₃-C₁₀) cykioalkyl-NH- (C=0) - , (Cx-Cg)alkyl-(C=0)-0- a fenyl--(C=0)-0-. Další provedení tohoto vynálezu zahrnují sloučeniny obecného vzorce I (a I(a), I (b),

I (d) , I (g) ) , kde R⁶ představuje skupinu R⁹-B-(CH₂)_n-; n představuje celé číslo 1 až 6, výhodněji 1 až 5, ještě výhodněji 1 • ·

až 3; B představuje skupinu - (C=0) - (R¹⁰-N) - , -(R¹⁰-N)-,

-S0₂- (R¹⁰-N) - , - (R¹⁰-N) - (C=0) - (NR¹¹) - nebo - (R¹⁰-N) - (C=0) -0- , a R⁹má výše uvedený význam, v kombinaci s každým z výše popsaných provedení I (a) R⁴, provedení I (b) R⁵ nebo každým z výše popsaných provedení R².

Další provedení tohoto vynálezu tvoří skupina sloučenin obecného vzorce I (a I(a), I(b), I(d), I(g)), kde R⁶ představuje skupinu R⁹-B-(CH2) n-; n představuje celé číslo 1 až 6, výhodněji 1 až 5, ještě výhodněji 1 až 3; B představuje vazbu, a R⁹ představuje skupinu R¹³- (R¹²CH) m-; m představuje číslo 1 až 6; R¹⁰ představuje vodík nebo methyl skupinu; každý R¹² je nezávisle zvolen ze souboru sestávajícího z vodíku a methylskupiny; a R¹³ je zvolen ze souboru sestávajícího z vodíku, (C_x-C₆) alkylskupiny, (C_x-C₆) alkoxyskupiny, fenylskupiny, (Ci-Ci₀) heteroarylskupiny, (C_x-C_xo) heterocyklu, (C₃-Ci) cykloalkylskupiny, aminoskupiny, (C_x-C₆) alkylaminoskupiny, [ (Ci~C₆) alkyl] ₂aminoskupiny, skupiny (C_x-C₆) alkyl-SO₂-NH-, f enyl-S0₂-NH-, (C_x-C₆) alkyl-S0₂- [N- (C_x-C₆) alkyl] - , fenyl-S0₂- [N-(C_x-C₆) alkyl] - , hydroxyskupiny, (Ci-C₆) alkoxyskupiny, perhalogen (C_x-C₆) alkoxyskupiny, f enoxyskupiny, skupiny (C_x-C_x0) heteroaryl-0-, (C_x-C_xo) heterocyklus-Ο-, (C₃-Cio) cykloalkyl-O-, (Ci-C₆) alkyl-S-, (C_x-C₆) alkyl-S0₂-, (C_x-C₆) alkyl-NH-SO₂-, -N0₂, aminoskupiny, (C_x-C₆) alkylaminoskupiny , [ (Ci-C₆) alkyl] ₂-aminoskupiny, skupiny (C_x-C₆) alkyl-SO₂-NH-, (Ci-C₆) alkyl-(C=0) -NH- , (C_x-C₆) alkyl-(C=0)- [ ( (Ci-C₆) alkyl) -N] - , fenyl- (C=0) -NH- , fenyl- (C=0) - [ ( (C_x-C₆) alkyl)-N]-, -CN, (C_x-C₆) alkyl-(C=0) -, f enyl-(C=0) - , (C_x-C₁₀) heteroaryl-(C=0) - , (C_x-C_Xo) heterocyklus-(C=0) - , (C₃-C_xo) cykloalkyl- (C=0) - , (C_x-C_xo) heteroaryl-NH- (C=0) - , (Ci-C₁₀) heterocyklus-NH-(C=0) - , (C₃-C_X0) cykloalkyl-NH- (C=0) H0-(C=0)-, (C_x-C₆) alkyl-O- (C=0) -, H₂N(C=0) - (C_x-C₆) alkyl-NH- (C=0) -, [ (C_x-C₆) alkyl] 2-N-(C=0)-, fenyl-NH- (C=0) - , fenyl-[((C_x-C₆)alkyl)-N]-(C=0)-, (C_x-C₆)alkyl-(C=0)-0- a fenyl-(C=0)-0-. Další provedení tohoto vynálezu zahrnují sloučeniny obecného vzorce

I (a I(a), I(c), I (e) , I(f) a I (h) ) , kde R⁶ představuje skupinu • · · • · · · » · • · · · · * · • ttt

R⁹-B-(CH2) n-? n představuje celé číslo 1 až 6, výhodněji 1 až 5, ještě výhodněji 1 až 3; B představuje skupinu -(C=0)- (R¹⁰-N) - , - (R¹⁰-N) - , -S02- (R¹⁰-N) - , - (R^lo-N) - (C=0) - (NR¹¹) - nebo

- (R¹⁰~N) - (C=0)-0-; R⁹ představuje skupinu R¹³-(R¹²CH) _m-; m představuje číslo 1 až 6; R¹⁰ představuje vodík nebo methylskupinu; každý R¹² je nezávisle zvolen ze souboru sestávajícího z vodíku a methylskupiny; a R¹³ má výše uvedený význam, v kombinaci s každým z výše popsaných provedení I(a) R⁴, provedení I(b) R⁵nebo každým z výše popsaných provedení R².

Jiným provedením tohoto vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde s představuje celé číslo 0 až 4, a každý R³ je nezávisle zvolen ze souboru sestávajícího z halogenu, (Ci-C₆) alkylskupiny, (C₂-C₆) alkenylskupiny, (C₂-C₆) alkynyl skupiny, perhalogen (Cx-Cg) alkylskupiny, fenylskupiny, (Cx-C₁₀) heteroarylskupiny, (Cx-Cxo) heterocyklu, (C₃-C₁₀) cykloalkylskupiny, hydroxyskupiny, (Cx-C₅) alkoxyskupiny, perhalogen (Cx-C₆) alkoxyskupiny, fenoxyskupiny, skupiny (Cx-C₁₀) heteroaryl-O-, (Cx-C₁₀) heterocyklus-Ο-, (C₃-C₁₀) cykloalkyl-O- , (Cx-Cg) alkyl-S-, (Cx-C₆)alkyl-S0₂-, (Cx-C₆) alkyl-NH-SO₂-, -N0₂, aminoskupiny, (Cx-C₆) alkylaminoskupiny, [ (Cx-C₆) alkyl] ₂-aminoskupiny, skupiny (Ci-C₆)alkyl-SO₂-NH-, (C,-Cg) alkyl-(C=0)-NH-, (Cx-Cg) alkyl - (C=0) -[( (Cx-Cg) alkyl) -N] -, f enyl-(C=0)-NH-, fenyl-(C=0)[( (Cx-Cg) alkyl)-N]-, -CN, (Cx-C₆) alkyl-(C=0) -, fenyl-(C=0)-, (Cx-Cxo) heteroaryl- (C=0) - , (Cx-C₁₀) heterocyklus- (C=0) - , (C₃-C₁₀) cykloalkyl-(C=0)-, H0-(C=0)-, (Cx-Cg)alkyl-O-(C=0)-, H₂N(C=0)-, (Cx-Cg)alkyl-NH-(C=0)-, [ (Cx-Cg) alkyl] ₂-N- (C=0) - , fenyl-NH-(C=0)-, fenyl-[( (Cx-Cg) alkyl)-N] - (C=0) - , (Cx-C₁₀) heteroaryl-NH-(C=0)-, (Cx-Cxo) heterocyklus-NH- (C=0) - , (C₃-C₁₀) cykloalkyl-NH-(C=0)- a (Cx-Cg)alkyl-(C=0)-0-. Další provedení tohoto vynálezu zahrnují sloučeniny obecného vzorce I (a I(a), I(b),

I(c), I(d), I(e), I(f) a I(g)), kde R³ má výše uvedený význam v kombinaci s každým z výše popsaných provedení R⁶, provedení provedení R⁷, provedení R⁴, provedení R⁵ nebo každým z výše popsaných provedení R².

• » • · · · ··· · ··· · ···· · · · ···· · · ···· ········

Jiným provedením tohoto vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde s představuje celé číslo 0 až 4 a každý R³ je nezávisle zvolen ze souboru sestávajícího z halogenu, skupiny -CN, (Ci-C₆) alkylskupiny, (C₂-C₆) alkenyl skupiny, (C₂-C₆) alkynylskupiny a perhalogen (Ci-C₆) alkylskupiny. Další provedení tohoto vynálezu zahrnují sloučeniny obecného vzorce I (a I(a), I(b),

I (c) , I (d) , I (e) , I (f) a I (g) ) , kde R³ má výše uvedený význam v kombinaci s každým z výše popsaných provedení R⁶, provedení R⁷, provedení R⁴, provedení R⁵ nebo každým z výše popsaných provedení R².

Jiným provedením tohoto vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde s představuje celé číslo 0 až 4, a 0, 1 nebo 2 zbytky R³ jsou nezávisle zvoleny ze souboru sestávajícího z halogenu, (Ci~C₆) alkylskupiny, perhalogen (C!-C₆) alkylskupiny, hydroxyskupiny, (Ci-C₆) alkoxyskupiny, perhalogen (Ci-C₆) alkoxyskupiny, aminoskupiny, (C!-C₆) alkylaminoskupiny, [ (Ci-C₆)alkyl] ₂-aminoskupiny a skupiny -CN a H₂N(C=O)-. Další provedení tohoto vynálezu zahrnují sloučeniny obecného vzorce I (a I(a),

I(b), I(c), I(d), I (e), I(f) a I(g)), kde R³ má výše uvedený význam v kombinaci s každým z výše popsaných provedení R⁶, provedení R⁷, provedení R⁴, provedení R^s nebo každým z výše popsaných provedení R².

Jiným provedením tohoto vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde s představuje celé číslo 0 až 4 a jeden ze zbytků R³ je zvolen ze souboru sestávajícího z fenylskupiny, (Ci-Cio) heteroaryl skupiny, (Ci-Ci₀) heterocyklu a (C₃-Ci₀) cykloalkylskupiny . Další provedení tohoto vynálezu zahrnují sloučeniny obecného vzorce I (a I(a), I(b), I(c), I(d), I(e), I(f) a I(g)), kde R³ má výše uvedený význam v kombinaci s každým z výše popsaných provedení R⁶, provedení R⁷, provedení R⁴, provedení R⁵ nebo každým z výše popsaných provedení R².

4« 4 · 4 4 · *

4 4 · 4·· · ··· • 4444 44 4 4444 44 4 444

Jiným provedením tohoto vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde s představuje celé číslo 0 až 4 a jeden ze zbytků R³ je zvolen ze souboru sestávajícího z hydroxyskupiny, (Ci-C₆) alkoxyskupiny, perhalogen (Ci-C₆) alkoxyskupiny, fenoxyskupiny, skupiny (Cx-C₁₀) heteroaryl-O-, (Cx-Cxo) heterocyklus-O-, (C3-C10) cykloalkyl-O-, (Cx-C₆) alkyl-S-, (Cx-C₆) alkyl-S0₂- a (Ci-C₆)alkyl-NH-SO₂-. Další provedení tohoto vynálezu zahrnují sloučeniny obecného vzorce I (a I(a), I (b), I(c), I(d), I(e),

I (f) a I (g) ) , kde R³ má výše uvedený význam, v kombinaci s každým z výše popsaných provedení R⁶, provedení R⁷, provedení R⁴, provedení R⁵ nebo každým z výše popsaných provedení R².

Jiným provedením tohoto vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde s představuje celé číslo 0 až 4 a jeden ze zbytků R³ je zvolen ze souboru sestávajícího z aminoskupiny, (Cx-C₆) alkylaminoskupiny, [ (Ci-C₆) alkyl] ₂-aminoskupiny, skupiny (Ci-C₆) alkyl-SO₂-NH-, (Cx-C₆) alkyl-(C=0)-NH-, (Cx-C₆) alkyl-(C=0) -[( (Cx-Cg) alkyl) -N] fenyl-(C=0)-NH- a fenyl-(C=0) - [N-(Cx-Cg)alkyl]-. Další provedení tohoto vynálezu zahrnují sloučeniny obecného vzorce I (a I(a), I(b), I(c), I(d), I(e), I(f) a I (g) ) , kde R³ má výše uvedený význam, v kombinaci s každým z výše popsaných provedení R⁶, provedení R⁷, provedení R⁴, provedení R⁵ nebo každým z výše popsaných provedení R².

Jiným provedením tohoto vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde s představuje celé číslo 0 až 4 a jeden ze zbytků R³ je zvolen ze souboru sestávajícího ze skupin (Cx-Cg)alkyl-(C=0) - , f enyl-(C=0) - , (Cx-C₁₀) heteroaryl-(C=0) - , (Cx-C₁₀) heterocyklus-(C=0) - , (C₃-Cx₀) cykloalkyl-(C=0) - , (Cx-C₁₀) heteroaryl-NH-(C=0) - , (Cx-C₁₀) heterocyklus-NH- (C=0) - , (C₃-C₁₀) cykloalkyl -NH- (C=0) - , HO-(C=O)~, (Cx-Cg) alkyl-O- (C=0) -, H₂N(C=O)- (Cx-Cg) alkyl-NH- (C=0) -, [ (Cx-C₆) alkyl] ₂N- (C=0) - , fenyl-NH-(C=0)- , fenyl-[( (Cx-Cg) alkyl)-N] - (C=0) - a (Cx-Cg) alkyl-(C=0)-0-. Další provedení tohoto vynálezu zahrnují sloučeniny obecného vzorce I (a I(a), I(b), I (c), I(d), I(e), I(f) a • ·

9 9 · • · · 9 9

9 ··

9 9 9

9 9 9 9

9999999

9 9 9 9 9

9 99 9

I(g)), kde R³ má výše uvedený význam, v kombinaci s každým z výše popsaných provedení R⁶, provedeni R⁷, provedeni R⁴, provedení R⁵ nebo každým z výše popsaných provedení R².

Jiným provedením tohoto vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde s představuje celé číslo 0 až 3 a každý ze zbytků R³ je nezávisle zvolen ze souboru sestávajícího z halogenu, (Cý-Cg) alkylskupiny, perhalogen (C_x-Cg) alkylskupiny, hydroxyskupiny, (Cx-Cg) alkoxyskupiny, perhalogen (Cx-C₆) alkoxyskupiny, skupiny -N0₂, aminoskupiny, (Cx-Cg) alkylaminoskupiny, [ (Cx-Cg) alkyl] ₂-aminoskupiny a skupiny -CN a H₂N(C=O)-. Další provedení tohoto vynálezu zahrnují sloučeniny obecného vzorce I (a I(a),

I (b) , I(c), I (d) , I(e), I (f) a I (g)) , kde R³ má výše uvedený význam, v kombinaci s každým z výše popsaných provedení R⁶, provedení R⁷, provedení R⁴, provedení R⁵ nebo každým z výše popsaných provedení R².

Jiným provedením tohoto vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde s představuje celé číslo 0 až 2 a každý R³ je nezávisle zvolen ze souboru sestávajícího z halogenu, (Cx-C₆) alkylskupiny, perhalogen (Cx-C₆) alkylskupiny, (Cx-C₆) alkoxyskupiny, perhalogen(Ci-C₆) alkoxyskupiny a skupiny -CN. Další provedení tohoto vynálezu zahrnují sloučeniny obecného vzorce I (a I (a), I (b) , I(c), I (d) , I (e) , I(f) a I (g) ) , kde R³ má výše uvedený význam, v kombinaci s každým z výše popsaných provedení R⁶, provedení R⁷, provedení R⁴, provedení R⁵ nebo každým z výše popsaných provedení R².

Jiným provedením tohoto vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde s představuje celé číslo 0 až 3 a každý R³ je nezávisle zvolen ze souboru sestávajícího z fluoru, chloru a methylskupiny. Další provedení tohoto vynálezu zahrnují sloučeniny obecného vzorce I (a I(a), I(b), I(c), I(d), I(e),

I (f) a I (g) ) , kde R³ má výše uvedený význam, v kombinaci s ♦ » • · · • · • · · · · • · • · · • ·· každým z výše popsaných provedení R⁶, provedení R⁷, provedení R⁴, provedení R⁵ nebo každým z výše popsaných provedení R².

Jako příklady konkrétních přednostních sloučenin obecného vzorce I lze uvést:

3-isopropyl-6-(4-fenyloxazol-5-yl)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin;

3-ethyl-6-(4-m-tolyloxazol-5-yl)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin;

3-cyklopropyl-6-[4-(4-fluorfenyl)oxazol-5-yl]-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin;

3-cyklobutyl-6-[4-(4-fluorfenyl)oxazol-5-yl]-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin;

3-cyklobutyl-6-(4-fenyloxazol-5-yl)-[1,2,4] triazolo[4,3-a]pyridin;

3-cyklopropyl-6-(4-fenyloxazol-5-yl)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin;

3-ethyl-6-(4-fenyloxazol-5-yl)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin;

3-ethyl-6-[4-(4-fluorfenyl)oxazol-5-yl] -[1,2,4] triazolo[4,3-a]pyridin;

6- [4-(4-fluorfenyl)oxazol-5-yl]-3-isopropyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin;

3-cyklobutyl-6-(4-m-tolyloxazol-5-yl)-[1,2,4] triazolo[4,3-a]pyridin;

3-isopropyl-6-(4-m-tolyloxazol-5-yl)-[1,2,4] triazolo[4,3-a]pyridin;

6- [4-(4-fluor-3-methylfenyl)oxazol-5-yl]-3-isopropyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin;

• · • •9 9 · 9 9 · 9

999 9 999 9 999 _ „ · ·99· * 9 · ···· · · · ···· · 9 ·····>

• ^Α 9999 99 9 9··

3-cyklopropyl-6-[4-(4-fluor-3-methylfenyl)oxazol-5-yl][1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin;

6- [4-(4-fluorfenyl)oxazol-5-yl]-3-fenyl-[1,2,4] triazolo[4,3-a] pyridin;

3-isopropyl-6-(2-methyl-4-fenyloxazol-5-yl)-[1,2,4]triazolo[4,3-a] pyridin; a

6- [4-(4-fluorfenyl)-2-methyloxazol-5-yl]-3-isopropyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin.

Jako jiné konkrétní triazolopyridinové sloučeniny obecného vzorce I lze uvést:

6- [3-(4-fluorfenyl)-5-methylisoxazol-4-yl]-3-isopropyl[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin;

3-difluormethyl-6-(4-fenyloxazol-5-yl)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin;

3-isoxazol-5-yl-6-(4-fenyloxazol-5-yl)-[1,2,4]triazolo[4,3 - a] pyridin;

6-(4-fenyloxazol-5-yl)-3 -(2,2,2-trifluorethyl)-[1,2,4]triazolo [4,3-a]pyridin;

6- [3-(4-fluorfenyl)-5-methylisoxazol-4-yl]-3-fenyl-[1,2,4]triazolo [4,3-a]pyridin;

6-[4-(2,4-difluorfenyl)oxazol-5-yl]-3-isopropyl-[1,2,4]triazolo [4,3-a]pyridin;

6-[4-(4-fluorfenyl)thiazol-5-yl]-3-isopropyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin;

6-[4-(2,4-difluorfenyl)thiazol-5-yl]-3-isopropyl-[1,2,4]triazolo [4,3-a]pyridin;

• · 4 • « « 4 · 4 · « · ·«· · 4 4 · · 4 · 4 • ·*«· « · 4 4444 44 4 444 ·· 4·4 44· / X* ··· 4 44 4 ·4 4

6-[3-(2,4-difluorfenyl)-5-methylisoxazol-4-yl]-3-isopropyl- [1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin;

6- [3-(2,4-difluorfenyl)-5-methylisoxazol-4-yl]-3-fenyl- [1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin;

[3-(4-fluorfenyl)-4-(3-isopropyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-6-yl)isoxazol-5-yl]methanol;

[4-(4-fluorfenyl)-5-(3-isopropyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-6-yl)oxazol-2-yl]methanol;

[4-(2,4-difluorfenyl)-5-(3-isopropyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-6-yl)oxazol-2-yl]methanol;

6-[4-(3-chlor-4-fluorfenyl)oxazol-5-yl]-3-isopropyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin;

6- [5-(2,4-difluorfenyl)-3H-imidazol-4-yl]-3-isopropyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin;

6-[5-(4-fluorfenyl)-3H-imidazol-4-yl]-3-isopropyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin;

6- [5-(4-fluorfenyl)-3-methyl-3H-imidazol-4-yl]-3-isopropyl[1.2.4] triazolo[4,3-a]pyridin;

6-[5-(4-fluorfenyl)-3-pyrrolidin-3-yl-3H-imidazol-4-yl]-3-isopropyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin;

6-[4-(4-fluorfenyl)-2-methyloxazol-5-yl]-3-fenyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin;

6- [5-(4-fluor-3-methylfenyl)-3H-imidazol-4-yl]-3-fenyl[1.2.4] triazolo[4,3-a]pyridin;

6-[4-(4-fluor-3-methylfenyl)oxazol-5-yl]-3-fenyl-[1,2,4]triazolo [4,3-a]pyridin;

I • · • · · • ····

6-[3-(2,4-difluorfenyl)-5-methyl-lH-pyrazol-4-yl]-3-isopropyl[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin;

6-[3-(4-fluorfenyl)-5-methyl-IH-pyrazol-4-yl]-3-fenyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin;

6- [3-(4-fluorfenyl)-5-methyl-IH-pyrazol-4-yl]-3-isopropyl- [1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin;

6-[4-(3,4-difluorfenyl)oxazol-5-yl]-3-isopropyl-[1,2,4]triazolo [4,3 -a] pyridin;

6-[5-(3,4-difluorfenyl)-3H-imidazol-4-yl]-3-isopropyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin;

6- [5-(3,4-difluorfenyl)-3-methyl-3H-imidazol-4-yl]-3-isopropyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin;

6- [5-(2,4-difluorfenyl)-2-methyl-3H-imidazol-4-yl]-3-isopropyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin;

6-[3-azetidin-3-yl-5-(4-fluorfenyl)-3H-imidazol-4-yl]-3-isopropyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin;

6-[4-(2,4-difluorfenyl)-2-methylthiazol-5-yl]-3-isopropyl-[1,2,4] triazolo[4,3-a]pyridin;

6-[4-(4-chlorfenyl)oxazol-5-yl]-3-isopropyl-[1,2,4]triazolo[4,3 - a] pyridin;

6- [4-(3-chlorfenyl)oxazol-5-yl]-3-isopropyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin

6-[5-(4-chlorfenyl)-3H-imidazol-4-yl]-3-isopropyl-[1,2,4]triazolo [4,3-a]pyridin;

6-[4-(3-fluorfenyl)oxazol-5-yl]-3-isopropyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a] pyridin;

·«* · · · « · · • * · · ··« · ··· · ···* * · · ···· · · · ···· ·······♦ ·»· * ·· · «♦ ·

6-[5-(4-fluorfenyl)-2-piperidin-4-yl-3H-imidazol-4-yl]-3-fenyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin;

amid 2-[4-(4-fluorfenyl)-5-(3-fenyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-6-yl)-lH-imidazol-2-yl]ethansulfonové kyseliny;

amid 4-(4-fluorfenyl)-5-(3-isopropyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-6-yl)-1H-imidazol-2-karboxylové kyseliny;

4-(4-fluorfenyl)-5-(3-fenyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-6-yl)-1H-imidazol-2-karboxylovou kyselinu;

6-[5-(4-fluorfenyl)-1H-imidazol-4-yl]-3-fenyl-[1,2,4]triazolo [4,3-a]pyridin;

3-isopropyl-6-(5-m-tolyl-ΙΗ-imidazol-4-yl)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin;

3-fenyl-6-(5-m-tolyl-ΙΗ-imidazol-4-yl)-[1,2,4] triazolo[4,3-a]pyridin;

6- [5-(4-fluorfenyl)-3-pyrrolidin-3-yl-3H-imidazol-4-yl]-3-fenyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin;

6- [5-(4-fluorfenyl)-2-methyl-lH-imidazol-4-yl]-3-fenyl- [1,2,4]triazolo[4,3 - a]pyridin;

3-isopropyl-6-(3-pyrrolidin-3-yl-5-m-tolyl-3H-imidazol-4-yl)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin;

3-isopropyl-6-(2-methyl-5-m-tolyl-ΙΗ-imidazol-4-yl)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin;

6-[5-(4-fluorfenyl)-2-pyrazin-2-yl-lH-imidazol-4-yl]-3-isopropyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin;

N- [4-(4-fluorfenyl)-5-(3-isopropyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-6-yl)-lH-imidazol-2-yl]acetamid;

• ·· · ·· 9

9 9 9 9 · 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9

9999 99 9 9999 99 9 9999 • · · · · · · • ♦· · 99 ·

Ν- [4-(4-fluorfenyl)-5-(3-fenyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-6-yl)-lH-imidazol-2-yl]acetamid;

3-isopropyl-6-(2-pyrazin-2-yl-5-m-tolyl-lH-imidazol-4-yl)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin;

N- [5-(3-isopropyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-6-yl)-4-m-tolyl-ΙΗ-imidazol-2-yl]acetamid;

N- [5-(3-fenyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-6-yl)-4-m-tolyl-lH-imidazol-2-yl]acetamid;

6- [5-(4-fluorfenyl)-2-piperidin-4-yl-lH-imidazol-4-yl]-3-isopropyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin;

3-isopropyl-6-(2-piperidin-4-yl-5-m-tolyl-3H-imidazol-4-yl)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin;

6-[3-(4-fluorfenyl)isothiazol-4-yl]-3-isopropyl-[1,2,4]triazolo [4,3-a]pyridin;

amid 3-(4-fluorfenyl)-4-(3-isopropyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-6-yl)isothiazol-5-karboxylové kyseliny;

6-[3-(4-fluorfenyl)isothiazol-4-yl]-3-fenyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin;

6-[3-(4-fluorfenyl)-5-methylisothiazol-4-yl]-3-isopropyl-[1,2,4] triazolo[4,3-a]pyridin;

3- (2-chlorfenyl)-6-[3-(4-fluorfenyl)-lH-pyrazol-4-yl]-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin;

4- [3 -(2-chlorfenyl)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-6-yl]-5-(4-fluorfenyl)-2H-pyrazol-3-ylamin;

3-(2-chlorfenyl)-6-(3-m-tolyl-lH-pyrazol-4-yl)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin;

• 9 9 •999 9 9

9 99 9

9 9 9 9

9 9 9 9 9 9

9999 · 9 ··9·9 « 9 «99 999 »99 9 99 9 99 ·

4- [3-(2-chlorfenyl)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-6-yl]-5-m-tolyl-2H-pyrazol-3-ylamin;

ethylester {6-[3-(4-fluorfenyl)-lH-pyrazol-4-yl]-[1,2,4]triazolo [4, 3-a] -pyridin-3-yl}octové kyseliny;

ethylester {6-[5-amino-3-(4-fluorfenyl)-lH-pyrazol-4-yl]-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3-yl}octové kyseliny;

N-ethyl-2-{6-[3-(4-fluorfenyl)-lH-pyrazol-4-yl]-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3-yl}acetamid;

2-{6-[5-amino-3-(4-fluorfenyl)-lH-pyrazol-4-yl]-[1,2,4]triazolo [4,3-a]pyridin-3-yl}-N-ethylacetamid;

6- [3-(3-chlorfenyl)-lH-pyrazol-4-yl]-3-fenyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a] pyridin;

5- (3-chlorfenyl)-4-(3-fenyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-6-yl)-2H-pyrazol-3-ylamin;

6- [3-(3-chlorfenyl)-lH-pyrazol-4-yl]-3-isopropyl-[1,2,4]triazolo [4,3-a] pyridin;

5- (3-chlorfenyl)-4-(3-isopropyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-6-yl)-2H-pyrazol-3-ylamin;

6- [3-(4-fluorfenyl)-lH-pyrazol-4-yl]-3-isopropyl-[1,2,4]triazolo [4,3-a] pyridin;

5-(4-fluorfenyl)-4-(3-isopropyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-6-yl)-2H-pyrazol-3-ylamin;

N- [5-(4-fluorfenyl)-4-(3-isopropyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-6-yl)-2H-pyrazol-3-yl]-Ν',N'-dimethylethan-1,2-diamin;

2-[3-(4-fluorfenyl)-4-(3-isopropyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-6-yl)pyrazol-1-yl]-N,N-dimethylacetamid;

9 • · · · · · · • 9 9 9 9 9 9 9 9 9

9999 99 9 9999 99 9 9999

9 9 9 9 9 9 ·♦ · ·« ·

6-[3-(4-chlorfenyl)-lH-pyrazol-4-yl]-3 -isopropyl-[1,2,4]triazolo [4,3-a]pyridin;

6-[3-(4-fluorfenyl)-lH-pyrazol-4-yl]-3-fenyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin;

5- (4-fluorfenyl)-4-(3-fenyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-6-yl)-2H-pyrazol-3-ylamin;

6- [3-(2,4-difluorfenyl)-lH-pyrazol-4-yl]-3-fenyl-[1,2,4]triazolo [4,3-a]pyridin;

5- (2,4-difluorfenyl)-4-(3-fenyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-6-yl)-2H-pyrazol-3-ylamin;

2- [3-(4-fluorfenyl)-4-(3-fenyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-6-yl)pyrazol-l-yl]-N,N-dimethylacetamid;

6- [3-(2,4-difluorfenyl)-5-methyl-lH-pyrazol-4-yl] -3-fenyl- [1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin;

2- [3-(2,4-difluorfenyl)-4-(3-fenyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-6-yl)pyrazol-l-yl]-N,N-dimethylacetamid;

6- [4-(3-fluorfenyl)oxazol-5-yl]-3-fenyl-[1,2,4] triazolo[4,3-a] pyridin;

ethylester [6-(4-m-tolyloxazol-5-yl)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3-yl]octové kyseliny;

3- (2-chlorfenyl)-6-(4-m-tolyloxazol-5-yl)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin a

3-fenyl-6-(4-m-tolyloxazol-5-yl)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin.

Do rozsahu vynálezu také spadají sloučeniny značené isotopy, které jsou identické se sloučeninami obecného vzorce

I až na to, že v nich je jeden atom nebo více atomů nahrazeno • φφφ • ·

atomy s atomovou hmotností nebo hmotnostním číslem odlišným od atomové hmotnosti nebo hmotnostního čísla s jakými se obvykle nacházejí v přírodě. Jako příklady isotopů, které je možno začlenit do nových meziproduktů podle tohoto vynálezu je možno uvést isotopy vodíku, uhlíku, dusíku, kyslíku, fosforu, fluoru a chloru, jako je ²H, ³H, ¹³C, ¹⁴C, ¹⁵N, ¹⁸0, ¹⁷O, ³¹P, ³²P,

35_S, ¹⁸P a 36_C1. Sloučeniny podle vynálezu, jejich proléčiva a farmaceuticky vhodné soli těchto sloučenin nebo proléčiv, které obsahují výše uvedené isotopy a/nebo jiné isotopy jiných atomů rovněž spadají do tohoto vynálezu. Určité isotopově značené sloučeniny podle vynálezu, například sloučeniny značené radioaktivními isotopy, jako ³H nebo ¹⁴C, jsou užitečné při zkouškách distribuce léčiva nebo substrátu v tkáních. Zvláštní přednost se dává tritiovaným isotopům, tj. ³H, a ¹⁴C isotopům, jelikož je lze snadno připravovat a detekovat. Nahrazením těžšími isotopy, jako deuteriem, tj. ²H, je možno dosáhnout určitých terapeutických výhod vyplývajících z vyšší metabolické stability, například prodloužení poločasu in vivo nebo snížení potřebných dávek, čemuž se za určitých okolností dává přednost. Isotopově značené sloučeniny obecného vzorce I podle tohoto vynálezu a jejich proléčiva lze obvykle připravovat prováděním způsobů znázorněných ve schématech a/nebo popsaných v příkladech provedení nebo preparátivních postupech, při nichž se reakční činidlo neznačené isotopem nahradí snadno dostupným činidlem značeným isotopem.

Sloučeniny obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky vhodné soli je možno používat při výrobě léčiv pro prevenci nebo léčení jakéhokoli chorobného stavu u člověka nebo jiného živočicha, který se zhoršuje nebo je vyvolán nadměrnou nebo neregulovanou produkcí cytokinů takovými buňkami, jako jsou například monocyty a/nebo makrofágy, ale nejen ony.

0 0

0000

0 0

0000

0000 · 0

Sloučeniny obecného vzorce I jsou-schopné inhibovat prozánětové cytokiny, jako IL-1, IL-6, IL-8 a TNF, a jsou tedy užitečné při léčení. IL-1, IL-6, IL-8 a TNF působí na řadu různých buněk a tkání. Tyto a také jiné cytokiny pocházející z leukocytů jsou důležitými a rozhodujícími mediátory zánětu u řady různých chorobných stavů. Inhibice těchto prozánětlivých cytokinů je užitečná při potlačování a zmírňování řady těchto chorobných stavů.

Předmětem tohoto vynálezu je tedy způsob léčení choroby zprostředkované cytokiny, jehož podstata spočívá v tom, že se podává sloučenina obwecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodná sůl v množství, které je účinné pro interferenci s cytokiny.

Některé sloučeniny obecného vzorce I jsou schopné inhibovat indukovatelné prozánětlivé proteiny, jako COX-2, která je také označována řadou jiných názvů, jako prostaglandin endoperoxid synthasa-2 (PGHS-2), a jsou tedy užitečné při léčení. Prozánětlivé lipidové mediátory cyklooxygenasové (COX) dráhy jsou produkovány indukovatelným COX-2 enzymem. Regulace COX-2, která je zodpovědná za tyto produkty odvozené od arachidonové kyseliny, jako prostaglandiny, tedy ovlivňuje řadu různých buněk a tkání. Na expresi COX-1 sloučeniny obecného vzorce I nepůsobí. Tato selektivní inhibice COX-2 je považována za způsob, kterým lze zmírnit ulcerogenní riziko spojené s inhibici COX-1, při níž dochází k inhibici prostaglandinů, které jsou nezbytné pro cytoprotektivní účinek. Inhibice těchto prozánětlivých mediátorů je užitečná při potlačování a zmírňování řady chorobných stavů. Tyto mediátory zánětu, zejména prostaglandiny, je podílejí na bolesti, jako na senzitizaci receptorů bolesti, nebo otoku. V tomto ohledu tedy zvládání bolesti zahrnuje léčení neuromuskulární bolesti, bolesti hlavy, bolesti při rakovině a arthritické bolesti. Sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky vhodné • · • ftft ftft · • · · · · · • · · · ft «ftft • ···« ftft · ···· * · · ftftft • « · · · ··· ··· · ftft · ftft ft soli lze používat při léčení lidí nebo jiných živočichů, v jehož rámci se inhibuje syntéza enzymu COX-2.

Předmětem vynálezu je tudíž způsob inhibice syntézy COX-2, jehož podstata spočívá v tom, že se podává účinné množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodné soli. Předmětem vynálezu je také způsob léčení lidí nebo jiných živočichů, při němž se inhibuje syntéza enzymu COX-2.

Konkrétně jsou sloučeniny obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky vhodné soli užitečné při léčení jakéhokoliv chorobného stavu u člověka nebo jiného živočicha, který se zhoršuje nebo je vyvolán nadměrnou nebo neregulovanou produkcí IL-1, IL-8 nebo TNF takovými savčími buňkami, jako jsou například monocyty a/nebo makrofágy, ale nejen ony.

Podle dalšího aspektu je tedy předmětem vynálezu způsob inhibice produkce IL-1 u savců, kteří takovou inhibici potřebují, jehož podstata spočívá v tom, že se takovému savci podává účinné množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodné soli.

Existuje řada chorobných stavů, na jejichž exacerbaci a/nebo vzniku se podílí nadměrná nebo neregulovaná produkce IL-1. Jako jejich příklady lze uvést rheumatoidní arthritis, osteoarthritis, meningitis, ischemickou a hemoragickou apoplexii, neurotrauma/uzavřené poranění hlavy, apoplexii, endotoxémii a/nebo syndrom toxického šoku, jiné akutní nebo chronické zánětlivé chorobné stavy, jako je zánětlivá reakce indukovaná endotoxinem, zánětlivá choroba střev, tuberkulosa, atherosklerosa, svalová degenerace, roztroušená sklerosa, kachexie, resorpce kosti, psoriatická arthritis, Reiterův syndrom, rheumatoidní arthritis, dna, traumatická arthritis, zarděnková arthritis a akutní synovitis. Nedávný důkaz také dává do souvislosti aktivitu IL-1 s diabetem, chorobou pankreatických β buněk a Alzheimerovou chorobou.

4 44 4 44 4

4 444 · 4 4

444 4 444 4 444

Ol 4 4444 44 4 4444 44 4 4444

Ol 44444444

444 · *44 44 β

Jako chorobné stavy zprostředkované p38, při jejichž léčení lze použít inhibitoru p38, je možno uvést neurodegenerativní choroby, jako Alzheimerovu chorobu, Parkinsonovu chorobu, roztroušenou sklerosu atd. Podle dalšího aspektu je předmětem vynálezu způsob inhibice produkce TNF u savce, který takovou inhibici potřebuje, jehož podstata spočívá v tom, že se takovému savci podá účinné množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodné soli.

Nadměrná nebo neregulovaná produkce TNF se podílí na zprostředkování nebo exacerbaci řady chorob, jako jsou rheumatoidní arthritis, rheumatoidní spondylitis, osteoarthritis, dnavá arthritis a jiné arthritické stavy; sepse, septický šok, endotoxický šok, gram-negativní sepse, syndrom toxického šoku, syndrom respirační tísně u dospělých, mozková malárie, chronická plicní zánětlivá choroba, silikosa, plicní sarkoidosa, choroby spojené s resorpcí kosti, reperfusní poškození srdce, mozku nebo ledvin, reakce graft versus host, odmítnutí alloštěpu, horečka a myalgie vyvolaná infekcí, jako chřipkou, (včetně HIV-indukovaných forem), mozkovou malárií, meningitis, ischemická a hemoragická apoplexie, sekundární kachexie při infekci nebo zhoubném onemocnění, sekundární kachexie při syndromu získané imunitní nedostatečnosti (AIDS), AIDS, ARC (AIDS related complex), tvorba keloidů, tvorba jizvové tkáně, zánětlivá choroba střev, Crohnova choroba, ulcerosní kolitis nebo pyresis.

Sloučeniny obecného vzorce I jsou také užitečné při léčení virových infekcí, které jsou citlivé na pozitivní regulaci prostřednictvím TNF nebo vyvolávají produkci TNF in vivo. V souvislosti s léčením podle vynálezu přicházejí v úvahu viry, které produkují TNF jako výsledek infekce, nebo viry, které jsou citlivé na inhibici, například snížením replikace, přímo nebo nepřímo, pomocí sloučenin obecného vzorce I inhibujících TNF. Jako neomezující příklady takových virů lze uvést HIV-1, · »· · » · · · · · • · · · ♦ · · · • · ···· ♦ · · ···· • 0 · · · ·

9 99 9 *

·· » • · · • ···· ·

···

HIV-2 a HIV-3, cytomegelovirus (CMV), chřipkové viry, adenoviry a viry Herpes, jako Herpes zoster a Herpes simplex. Předmětem vynálezu je tedy také způsob léčení savců postižených infekcí virem lidské imunitní nedostatečnosti (HIV), jehož podstata spočívá v tom, že se takovému savci podává sloučenina obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodná sůl v množství, které je účinné při inhibici TNF.

Sloučeniny obecného vzorce I je také možno používat při veterinárním léčení savců, kteří potřebují inhibici TNF, které se liší od léčení lidí. Jako příklady léčených chorob u zvířat lze uvést stavy uvedené výše, ale zejména virové infekce. Takovými virovými infekcemi jsou například lentivirové infekce, jako infekce virem koňské infekční anémie, virem arthritis u koz, virem visna, virem maedi nebo retrovirové infekce, jako infekce virem imunitní nedostatečnosti koček (FIV), virem imunitní nedostatečnosti hovězího skotu nebo virem imunitní nedostatečnosti psů nebo jiné retrovirové infekce.

Sloučeniny obecného vzorce I je také možno používat topicky při léčení topických chorobných stavů, které jsou zprostředkovány nebo zhoršovány nadměrnou produkcí cytokinů, jako IL-1 nebo TNF. Jako příklady takových stavů lze uvést záněty kloubů, ekzémy, kontaktní dermatitis, psoriasis a jiné zánětlivé stavy kůže, jako spáleniny od slunce; zánětlivé oční stavy, jako konjunktivitis; pyresis, bolest a jiné stavy spojené se záněty. Produkce cytokinů byla detekována také u periodontální choroby, a to lokální i systemická. Použití sloučenin obecného vzorce I při potlačování zánětu spojeného s produkců cytokinů u takových orálních chorob, jako je gingivitis a periodontitis, je také předmětem tohoto vynálezu.

Také se ukázalo, že sloučeniny obecného vzorce I inhibují produkci IL-8 (interleukinu-8, NAP). Předmětem vynálezu je tedy rovněž způsob inhibice IL-8 u savce, který takovou

inhibici potřebuje, jehož podstata spočívá v tom, že se savci podává účinné množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodné soli.

Existuje řada chorobných stavů, na jejichž exacerbaci a/nebo vzniku se podílí nadměrná nebo neregulovaná produkce IL-8. Jako tyto choroby, pro které je charakteristická masivní infiltrace neutrofilů, je možno uvést psoriasis, zánětlivou chorobu střev, asthma, reperfusní poškození srdce a ledvin, syndrom respirační tísně u dospělých, thrombosu a glomerulonefritis. Všechny tyto choroby jsou spojeny se zvýšenou produkcí IL-8, který je zodpovědný za chemotaxí neutrofilů do místa zánětu. IL-8 má oproti jiným zánětlivým cytokinům (IL-1, TNF a IL-6) jedinečnou schopnost iniciovat chemotaxí a aktivaci neutrofilů. Inhibice produkce IL-8 tudíž může vést k přímému snížení infiltrace neutrofilů.

Sloučeniny obecného vzorce I se podávají v množství, které je dostatečné pro inhibici produkce cytokinů, zejména IL-1, IL-6, IL-8 nebo TNF, která je regulací snižována na normální úroveň nebo v některých případech na subnormální úroveň tak, že dochází ke zmírnění nebo prevenci chorobného stavu. V souvislosti s tímto vynálezem abnormální hladinu IL-1, IL-6, IL-8 nebo TNF tvoří (i) hladina volného (nevázaného v buňce) IL-1, IL-6, IL-8 nebo TNF vyšší nebo rovná 1 pg/ml; (ii) veškerý IL-1, IL-6, IL-8 nebo TNF asociovaný s buňkou; nebo (iii) přítomnost mRNA IL-1, IL-6, IL-8 nebo TNF vyšší, než je bazální hladina v buňkách nebo tkáních, které IL-1, IL-6, IL-8 nebo TNF produkuj í.

Zjištění, že sloučeniny obecného vzorce I jsou inhibitory cytokinů, zejména IL-1, IL-6, IL-8 a TNF, je založeno na jejich účincích na produkci IL-1, IL-8 a TNF při in vitro stanoveních, která jsou popsána v tomto textu nebo jsou známa odborníkům v tomto oboru.

···· · · • ···· · • ·· · ·

Pod pojmem inhibice produkce IL-1 (IL-6, IL-8 nebo TNF) se rozumí

a) snížení nadměrné hladiny cytokinů (IL-1, IL-6, IL-8 nebo TNF) in vivo u člověka na normální nebo subnormální hladinu prostřednictvím inhibice uvolňování cytokinů in vivo všemi buňkami, jejichž neomezujícími příklady jsou monocyty a makrofágy;

b) negativní regulace nadměrné hladiny cytokinů (IL-1, IL-6, IL-8 nebo TNF) na genomové úrovni in vivo u člověka na normální nebo subnormální hladinu;

c) negativní regulace prostřednictvím inhibice přímé syntézy cytokinů (IL-1, IL-6, IL-8 nebo TNF) jako posttranslační ho jevu na normální nebo subnormální hladinu; nebo

d) negativní regulace nadměrné hladiny cytokinů (IL-1, IL-6, IL-8 nebo TNF) na translační úrovni in vivo u člověka na normální nebo subnormální hladinu.

Pod pojmem množství, které je účinné pro interferenci s cytokiny nebo množství potlačující cytokiny se rozumí účinné množství sloučeniny obecného vzorce I, které po podání pacientu při léčení chorobného stavu, který se zhoršuje nebo je vyvolán nadměrnou nebo neregulovanou produkci cytokinů, vyvolá snížení hladiny cytokinů in vivo na normální nebo subnormální úroveň.

Pod pojmem cytokin se ve slovním pojení inhibice cytokinů pro použití při léčení člověka infikovaného HIV rozumí cytokin, který se podílí na (a) iniciaci a/nebo udržování aktivace T buněk a/nebo genové expresi a/nebo replikaci HIV zprostředkované T buňkami a/nebo (b) problému spojeném s chorobou zprostředkovanou cytokinem, jako je kachexie nebo svalová degenerace.

• · • · · • · · · ·

QS · · ··· ··· o<u ··· · ·· · ·· *

Jelikož TNF-β a TNF-α (také znám jako kachektin) vykazují vzájemné blízkou strukturní homologii, indukují podobné biologické odpovědi a vážou se ke stejnému buněčnému receptorů, jsou oba inhibovány sloučeninami podle vynálezu, a tedy uváděny pod souhrnným označením TNF, pokud konkrétně není uvedeno jinak.

Relativně nový člen rodiny MAP kinas, alternativně označovaný jako CSBP, p38 nebo RK, byl identifikován v několika laboratořích [viz Lee et al., Nátuře, sv. 300, n(72), 739 až 746 (1994)]. Aktivace této protein kinasy prostřednictvím duální fosforylace byla pozorována u různých buněčných systémů po stimulaci širokým spektrem stimulů, jako je fyzikálněchemický stres a aplikace lipopolysacharidu nebo prozánětlivých cytokinů, jako interleukinu-1 a faktoru nekrosy nádorů. Zjistilo se, že inhibitory biosyntézy cytokinů podle vynálezu, sloučeniny obecného vzorce I, jsou účinnými a selektivními inhibitory aktivity kinasy CSBP/p38/RK. Tyto inhibitory lze použít při stanovení účasti signálních drah na zánětlivých odpovědích. Konkrétně Zejména je určitou dráhu transdukce signálu možno připsat působení lipopolysacharidu při produkci cytokinů v makrofázích. Kromě chorob, které již byly uvedeny výše, lze také léčit choroby, jako je apoplexie, neurotrauraa/ /CNS poranění hlavy, reperfusní poškození srdce, mozku a ledvin, trombosa, glomerulonefritis, diabetes a choroba pankreatických β buněk, roztroušená sklerosa, svalová degenerace, ekzém, psoriasis, spáleniny od slunce a konjunktivitis.

Inhibitory cytokinů byly následně zkoušeny na protizánětlivou aktivitu na řadě zvířecích modelů. Byly zvoleny modely relativně necitlivé na inhibitory cyklooxygenasy, aby se mohla projevit specifická aktivita činidel potlačujících cytokiny. Tyto inhibitory vykazují významnou aktivitu u mnoha takových studií in vivo. Nejpozoruhodnější je jejich účinnost při modelové zkoušce arthritis indukované kolagenem a inhibici ·· ·

• · · · · ··· • · · ·· ·· · · ····· • · · · · · • · · · · · produkce TNF na modelu endotoxického šoku. Při pozdější studii snížení hladiny TNF v plasmě korelovalo s přežitím a ochranou před mortalitou při endotoxickém šoku. Velmi významná je také účinnost těchto sloučenin při inhibici resorpce kosti u kultivačního systému dlouhých kostí fetu potkana [Griswold et al., (1988) Arthritis Rheum. 31: 1406 až 1412; Badger, et al. , (1989) Circ. Shock 27, 51 až 61; Votta et al., (1994) in vitro. Bone 15, 533 až 538; Lee et al., (1993), B Ann. N. Y.

Acad. Sci. 696, 149-170].

Také se zjistilo, že IL-6 i IL-8 jsou produkovány během infekcí rhinovirem (HRV) a podílejí se na pathogenesi běžného nachlazení a exacerbaci asthma spojené s infekcí HRV (Turner et al. , (1998), Clin. Infec. Dis., sv. 26, str. 840; Teren et al. (1997), Am. J. Respir. Crit. Care Med., sv. 155, str.

1362; Grunberg et al. (1997), Am. J. Respir. Crit. Care Med., sv. 156, str. 609 a Zhu et al., J. Clin. Invest. (1996), sv.

97, str. 421). In vitro se rovněž prokázalo, že infekce buněk plicního epithelu HRV vede k produkci IL-6 a IL-8 (Subauste et al., J. Clin. Invest. (1995), sv. 96, str. 549). Buňky epithelu představují primární místo infekce HRV. Předmětem vynálezu je tudíž také způsob potlačování zánětu, který souvisí a infekcí rhinovirem a nezbytně nemusí být přímo vyvolán virem samotným.

Předmětem vynálezu je také nové použití těchto inhibitorů p38/cytokinů pro léčení chronických zánětlivých nebo proliferační ch nebo angiogenních chorob, které jsou vyvolány nadměrnou nebo nepřiměřenou angiogenesi.

Chronickými chorobami, na nichž se podílí nepřiměřená angiogeneze, jsou různé oční neovaskularizace, jako diabetická retinopathe a degenerace makuly. Jako jiné chronické choroby, při nichž dochází k nadměrné nebo zvýšené proliferaci vaskulatury, lze uvést nádorové bujení a metastázy, atherosklerosu a • · · · · · ·· · ♦ · « • · ftft· • · · · · · · ftft··· ft ft · · ft · · • · · · · • ftft ftft · určité arthritické stavy. Inhibitory cytokinů tedy budou užitečné při blokování angiogenní složky těchto chorobných stavů.

Pod pojmem nadměrná nebo zvýšená proliferace vaskulatury se rozumí například choroby, pro které jsou charakteristické hemangiomy, oční choroby apod.

Pod pojmem nepřiměřená angiogeneze se rozumí choroby, pro které je charakteristická vesikulární proliferace s průvodní proliferaci tkáně, jak k ní dochází u rakoviny, metastáz, arthritis, atherosklerosy apod.

Předmětem vynálezu jsou také způsoby léčení nebo prevence poruch, které lze léčit nebo jimž lze předcházet inhibici ERK/MAP u savců, přednostně lidí, jejichž podstata spočívá v tom, že se takovému savci podá účinné množství sloučeniny obecného vzorce I.

Předmětem vynálezu je tedy způsob léčení chorob zprostředkovaných kinasou p38 u savce, který takové léčení potřebuje, přednostně člověka, jehož podstata spočívá v tom, že se takovému savci podává účinné množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodné soli.

Jako neomezující příklady přednostních léčených chorob je možno uvést psoriatickou arthritis, Reiterův syndrom, rheumatoidní arthritis, dnu, traumatickou arthritis, zarděnkovou arthritis, akutní synovitis, rheumatoidní spondylitis, osteoarthritis, dnavou arthritis a jiné arthritické stavy, sepsi, septický šok, endotoxický šok, gram-negativní sepsi, syndrom toxického šoku, Alzheimerovu chorobu, apoplexii, ischemickou a hemoratickou apoplexii, neurotrauma/uzavřené poranění hlavy, asthma, syndrom respirační tísně u dospělých, chronickou obstrukční plicní chorobu, mozkovou malárii, meningitis, chronickou plicní zánětlivou chorobu, silikosu, plicní « · 44 · ·· *

4 4 · · 444

444 4 444 4 44«

4444 4 4 4 4444 4 4 4 4444 · 444 444

..........

sarkostosu, choroby, při nichž dochází k resorpci kosti, osteoporosu, restenosu, reperfusní poškození srdce, reperfusní poškození mozku a ledvin, degeneraci makuly, reakci graft versus host, odmítnutí alloštěpu, zánětlivou chorobu střev, Crohnovu chorobu, ulcerosní kolitis, neurodegenerativní choroby, roztroušenou sklerosu, svalovou degeneraci, diabetickou retinopatii, degeneraci makuly, nádorové bujení a metastázování, angiogenní choroby, rhinovirové infekce, choroby úst, jako gingivitis a periodontitis, ekzémy, kontaktní dermatitis, psoriasis, spáleniny od slunce a konjunktivitis.

Pod pojmem léčení se v tomto textu rozumí revertování, zmírňování, zastavení progrese nebo prevence choroby nebo vztahu, k nimž se pojem léčení vztahuje, nebo jednoho nebo více symptomů takové choroby nebo stavu.

Předmětem vynálezu jsou také farmaceutické kompozice pro léčení stavu zvoleného ze souboru sestávajícího z psoriatické arthritis, Reiterova syndromu, rheumatoidní arthritis, dny, traumatické arthritis, zarděnkové arthritis, akutní synovitis, rheumatoidní spondylitis, osteoarthritis, dnavé arthritis a jiných arthritických stavů, sepse, septického šoku, endotoxického šoku, gram-negativní sepse, syndromu toxického šoku, Alzheimerovy choroby, apoplexie, ischemické a hemoragické apoplexie, neurotraumatu/uzavřeného poranění hlavy, asthma, syndromu respirační tísně u dospělých, chronické obstrukční plicní choroby, mozkové malárie, meningitis, chronické plicní zánětlivé choroby, silikosy, plicní sarkostosy, chorob, při nichž dochází k resorpci kosti, osteoporosy, restenosy, reperfušního poškození srdce, reperfušního poškození mozku a ledvin, degenerace makuly, reakce graft versus host, odmítnutí alloštěpu, zánětlivé choroby střev, Crohnovy choroby, ulcerosní kolitis, neurodegenerativních chorob, roztroušené sklerosy, svalové degenerace, diabetické retinopatie, degenerace makuly, nádorového bujení a metastázování, angionenních chorob, rhino-

9 ·

9 9 9 9

9··· virových infekci, chorob úst, jako gingivitis a periodontitis, ekzémů, kontaktní dermatitis, psoriasis, spálenin od slunce a konjunktivitis, jejíž podstata spočívá v tom, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodnou sůl v množství, které je účinné při takovém léčení, a farmaceuticky vhodný nosič.

Předmětem vynálezu je také farmaceutická kompozice pro léčení stavu, který lze léčit inhibici ERK/MAP kinasy, u savce, jako člověka, jejíž podstata spočívá v tom, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodnou sůl v množství, které je účinné při takovém léčení, a farmaceuticky vhodný nosič.

Předmětem vynálezu je rovněž farmaceutická kompozice pro léčení stavu, který je možno léčit inhibici p38 kinasy u savce, jako člověka, jejíž podstata spočívá v tom, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodnou sůl v množství, které je účinné při takovém léčení, a farmaceuticky vhodný nosič.

Do rozsahu vynálezu také spadají farmaceutické kompozice, které obsahují proléčiva sloučenin obecného vzorce I. Sloučeniny obecného vzorce I, které obsahují volné aminoskupiny, amidoskupiny, hydroxyskupiny nebo skupiny karboxyiové kyseliny, je možno převádět na proléčiva. Jako proléčiva je možno uvést sloučeniny, v nichž k volné amidoskupině, aminoskupině, hydroxyskupině nebo karboxyskupině sloučeniny obecného vzorce I je kovalentně, prostřednictvím peptidové vazby, připojen zbytek aminokyseliny nebo polypeptidový řetězec dvou nebo více (například dvou, tří nebo čtyř) aminokyselinových zbytků. Aminokyselinové zbytky zahrnují 20 přirozených aminokyselin, které se standardně označují třípísmenným kódem, a dále 4-hydroxyprolin, hydroxylysin, démosin, isodemosin, 3-methylhistidin, norvalin, beta-alanin, gamma-aminomáselnou kyselinu,

ΦΦΦΦ · φ φφφφφ φ · citrulin, homocystein, homoserin, ornithin a methionin sulfon. Do rozsahu proléčiv také spadají sloučeniny, v nichž k výše uvedeným substituentům sloučeniny obecného vzorce I jsou prostřednictvím karbonylového uhlíku postranního řetězce proléčiva připojeny karbonátové, karbamátové, amidové a alkylesterové skupiny.

Do rozsahu vynálezu spadají také kompozice s prodlouženým uvolňováním.

Odborníkům v tomto oboru bude zřejmé, že sloučeniny podle vynálezu jsou užitečné při léčení řady různých chorob a že při léčení konkrétních chorob lze sloučeniny podle vynálezu kombinovat s různými již existujícími terapeutickými činidly, která jsou užitečná při léčení takových chorob.

Při léčení rheumatoidní arthritis je sloučeniny podle vynálezu možno kombinovat s takovými činidly, jako jsou inhibitory TNF-α, jako anti-TNF monoklonální protilátky (jako je Remicade, CSP-780 a D₂E₇) a molekulami imunoglobulinu receptoru TNF (jako je Enbrel®) , inhibitory COX-2 (jako je celekoxib, rofekoxib, valdekoxib a etorikoxib), nízkou dávkou metotrexatu, lefunomidem, hydroxychlorochinem, d-penicilaminem, auranofinem nebo parenterálním nebo perorálním zlatém.

Sloučenin podle vynálezu lze také použít v kombinaci s existujícími terapeutickými činidly pro léčení osteoarthritis. Jako činidla vhodná pro tuto kombinaci je možno uvést standardní nesteroidní protizánětlivá činidla (NSAID), jako piroxikam, diklofenak, propionové kyseliny, jako naproxen, flubiprofen, fenoprofen, ketoprofen a ibuprofen, fenamáty, jako mefenamovou kyselinu, indomethacin, sulindak, apazon, pyrazolony, jako fenylbutazon, salicyláty, jako aspirin, inhibitory COX-2, jako celekoxib, valdekoxib, etorikoxib a • · rofekoxib, analgetika, a intraartikulární terapie, jako kortikosteroidy a hyaluronové kyseliny, jako hyalgan a synvisc.

Sloučenin podle vynálezu je dále možno používat v kombinaci s protirakovinnými činidly, jako je endostatin a angiostatin, nebo cytotoxickými léčivy, jako je adriamycin, daunomycin, cis-platina, etoposid, taxol, taxoter a alkaloidy, jako je vinkristin, a antimetabolity, jako je metotrexát.

Sloučenin podle vynálezu lze také použít v kombinaci s protivirovými činidly, jako je Verancept, AZT, aciklovir a famciklovir, a antiseptickými sloučeninami, jako je Valant.

Sloučenin podle vynálezu lze rovněž použít v kombinaci s kardiovaskulárními činidly, jako jsou blokátory vápníkového kanálu, činidla snižující lipidy, jako statiny, fibráty, beta-blokátory, inhibitory Ace, antagonisty receptoru angiotensinu-2 a inhibitory agregace destiček.

Sloučeniny podle vynálezu je také možno kombinovat s CNS činidly, jako jsou antidepresiva (jako sertralin), antiparkinsonika (jako deprenyl, L-dopa, Requib, Mirapex, inhibitory MAOB, jako selegin a rasagilin, inhibitory comP, jako Tasmar, inhibitory A-2, inhibitory zpětného vychytávání dopaminu, antagonisty NMDA, agonisty nikotinu, agonisty dopaminu a inhibitory neuronální oxid dusnatý synthasy) a antialzheimerovská léčiva, jako donepezil, takrin, inhibitory COX-2, propentofylin nebo metryfonat.

V úvahu také přicházejí kombinace sloučenin podle vynálezu s činidly proti osteoporose, jako je roloxifen, droloxifen, lasofoxifen nebo fosomax a imunosupresivy, jako je FK-506 a rapamycin.

• · • · ·· · · • · · ·

• · • · • · · ·· ·

Následuje podrobnější popis vynálezu.

Sloučeniny obecného vzorce I je možno připravovat způsobem znázorněným v následujících reakčních schématech a popsaných v navazující diskusi. Pokud není uvedeno jinak, v těchto schématech a diskusi mají obecné symboly m, n, p, s, B, R¹ až R¹⁶ a Het a obecný vzorec I výše uvedený význam.

• · * ·

Schéma

• · • · ····

Schéma 3

III ·· ·

• 00 0

0 0 0

0 0 0 0 0

000000 0 0000

0 0 0

00 · • · ·

0 · • 00 ·· • 0

000 ·

·♦ · • · • · · · · · • · ·· · · ···«· ·· · · ♦ · · · • ···· · 4

Schéma 6

L· ^.N

Η XVI

L

XXI

R³).

IV

Schéma • ·· ♦ • · · · • · · · · · ·»·· · · · ···» • · · · » ·· · • · · · • «···»

L. .N

XXVI ^1 O

OH

XXIV

XXIII

IV

100 • · ·· · • · · • · »· · • · • ftft ft ·· « • · · • · · · • ftft··· ♦ • · · ·· · • ft ft ft ftft • « · · • · · · ft ft • ftft • ft ·

Schéma 8

XXIX

XXVIII

H

XXVII • · ·

4444 · · ··· 4 *·

101 • · • · 4 • 4444 4 ·

• · · • 4 4 · • 4 · 4 4 · • 4 ·

4* ·

Ve schématu 1 je znázorněn dvoustupňový způsob výroby sloučenin obecného vzorce I ze sloučenin obecného vzorce III. Při postupu podle schématu 1 se sloučenina obecného vzorce III, kde L představuje vhodnou odstupující skupinu, jako fluor, brom, chlor nebo methansulfonylskupinu (MeSO₂) , přednostně brom nebo chlor, převede na odpovídající sloučeninu obecného vzorce II reakcí s hydrazinem za vzniku hydrazinopyridinu a poté se provede reakce s acylačním činidlem. Reakce sloučeniny obecného vzorce III s hydrazinem se provádí v polárním rozpouštědle, jako pyridinu, ethanolu nebo terc-butanolu, nebo v hydrazinu in substancia, přednostně v hydrazinu in substancia. Tato reakce se provádí při teplotě od asi 40 do asi 80°C, přednostně při asi 70°C, po dobu asi 10 minut až asi 60 minut, přednostně asi 15 minut. Acylace získaného hydrazinopyridinu za vzniku sloučeniny obecného vzorce II se provádí za použití chloridu kyseliny za přítomnosti báze, jako triethylaminu, v rozpouštědle, jako dichlormethanu, tetrahydrofuranu, Ν,Ν-dimethylformamidu, přednostně dichlormethanu, po dobu asi 10 minut až asi 120 minut, přednostně asi 30 minut, při teplotě od asi 0 do asi 22°C, přednostně při asi 0°C. Alternativně je hydrazinopyridin možno acylovat za vzniku sloučeniny obecného vzorce II za použití karboxylové kyseliny a amidového kopulačního činidla způsobem, který je odborníkům v tomto oboru dobře znám.

Sloučeninu obecného vzorce II je možno převést na sloučeninu obecného vzorce I za použití vhodného dehydratačního činidla nebo za podmínek, které podporují dehydratační cyklizaci. Jako dehydradační činidla vhodná pro převádění sloučenin obecného vzorce II na sloučeniny obecného vzorce I lze uvést fosforoxychlorid a dichlortrifenylfosforán, přednostně fosfořoxychlorid. Reakce za použití fosforoxychloridu se provádějí ve fosforoxychloridu in substancia při teplotě od asi 60 do asi 110°C po dobu asi 2 až asi 16 hodin. Reakce za použití dichlortrifenylfosforánu se provádějí za přítomnosti báze, • · • · · • ···· φ ·

102

jako triethylaminu, v polárním rozpouštědle, jako acetonitrilu, při teplotě od asi 60°C do teploty zpětného toku po dobu asi 1 hodiny až asi 8 hodin.

Sloučeniny obecného vzorce III je možno připravovat způsoby znázorněnými ve schématu 2.

Schéma 2 se týká přípravy sloučenin obecného vzorce III, které jsou meziprodukty užitečné při přípravě sloučenin obecného vzorce I podle schématu 1. Při postupu podle schématu 2 se sloučenina obecného vzorce III, kde zbytek (R³) _s-fenyl-Het odpovídá vzorci c nebo f, je možno připravovat ze sloučenin obecného vzorce VII reakcí s aminačním činidlem. Jako vhodná aminační činidla lze uvést hydraziny vzorce H₂N-NH-R⁷ v polárním rozpouštědle. Jako vhodná rozpouštědla je možno jmenovat alkoholy, jako ethanol, propanol, butanol a směsi alkoholů s kyselinou octovou, přednostně ethanol nebo směs ethanolu a kyseliny octové. Tato reakce se provádí při teplotě od asi 10 do asi 100°C, přednostně od asi 22 do 65°C, po dobu asi 1 hodiny až asi 24 hodin, přednostně po dobu asi 3 hodin.

Alternativně je sloučeniny obecného vzorce III, kde zbytek (R³) _s-fenyl-Het odpovídá vzorci e, připravovat ze sloučenin obecného vzorce VII reakcí s hydrochloridem hydroxylaminu a bází. Jako vhodné báze lze uvést pyridin nebo trialkylamin, přednostně pyridin. Jako rozpouštědla je možno použít Ν,Ν-dimethylformamid, tetrahydrofuran nebo pyridin, přednostně pyridin. Tato reakce se provádí při teplotě od asi 0 do asi 100°C, přednostně při asi 60°C, podobu od asi 1 hodiny do asi 48 hodin, přednostně po dobu asi 20 hodin.

Sloučeniny obecného vzorce VII se připravují ze sloučenin obecného vzorce IV reakcí s acetalem, jako dimethylformamiddimethylacetalem, při teplotě od asi 60 do asi 90°C, přednostně při asi 80°C, po dobu asi 1 hodiny až asi 6 hodin, přednostně po dobu asi 3 hodin.

• ·

Alternativně je sloučeniny obecného vzorce III, kde zbytek (R³) _s-fenyl-Het odpovídá vzorci c nebo f, možno připravovat ze sloučenin obecného vzorce VIII reakcí s aminačním činidlem, jako činidlem obecného vzorce H₂N-NH-R⁷, podobným způsobem, jakým se sloučeniny obecného vzorce VII převádějí na sloučeniny obecného vzorce III.

Alternativně je sloučeniny obecného vzorce III, kde zbytek (R³) _s-fenyl-Het odpovídá vzorci e, možno připravovat ze sloučenin obecného vzorce VIII reakcí s hydrochloridem hydroxylaminu podobným způsobem, jakým se sloučeniny obecného vzorce VII převádějí na sloučeniny vzorce III.

Sloučeniny obecného vzorce VIII se připravují ze sloučenin obecného vzorce IV reakcí s isothiokyanátem. Jako vhodné isothiokyanáty lze uvést sloučeniny obecného vzorce R⁴-N=C=S.

Reakce s isothiokyanátem se usnadní přídavkem báze, jako hydridu sodného, diisopropylamidu lithného nebo jiné vhodné silné báze. Jako rozpouštědla vhodná při výše popsané reakci lze uvést pyridin, N,N-dimethylformamid nebo tetrahydrofuran, přednostně pyridin. Tato reakce se provádí po dobu asi 0,5 hodiny až asi 4 hodin při teplotě od asi 0 do asi 30°C. Po deprotonační reakci s výše uvedenými bázemi se přidá vhodný isothiokyanát a reakce se provádí po dobu asi 10 minut až asi 20 hodin při teplotě od asi 0 do asi 30°C, přednostně při asi 22°C, po dobu asi 0,5 hodiny až asi 24 hodin.

Alternativně je sloučeniny obecného vzorce III, kde zbytek (R³)_s-fenyl-Het odpovídá vzorci d, možno připravovat ze sloučenin obecného vzorce VI reakcí s aldehydem obecného vzorce R³-(C=0)-H za přítomnosti octanu měďného a zdroje amonných iontů v polárním rozpouštědle. Jako vhodné zdroje amonných iontů lze uvést trifluoracetát amonný, amoniak a octan amonný, přednostně octan amonný. Výše uvedená reakce se může provádět in substancia nebo za přítomnosti rozpouštědla, • · · · · · · • 9 9 9 9·9

9 99· · · · ·

99·· · · ····· · · ·····

104 jako alkoholu (methanolu, ethanolu nebo butanolu) a kyseliny octové. Lze ji provádět při teplotě od asi 20 do asi 80°C po dobu asi 15 minut až asi 4 hodin, přednostně in substancia při asi 60 °C po dobu 2 hodin.

Sloučeniny obecného vzorce VI se připravují ze sloučenin obecného vzorce V reakcí s methoxidem sodným, ethoxidem sodným nebo terc-butoxidem sodným, přednostně methoxidem sodným, v alkoholickém rozpouštědle, jako methanolu, ethanolu nebo isopropylalkoholu, přednostně methanolu, při teplotě od 0 do 30°C, přednostně při 22°C, po dobu 15 minut až asi 3 hodin, přednostně po dobu 30 minut. Po této reakci se provádí zpracování vodnou kyselinou.

Sloučeniny obecného vzorce V se připravují ze sloučenin obecného vzorce IV reakcí s bromem (Br₂) v polárním rozpouštědle. Jako vhodná rozpouštědla lze uvést kyselinu octovou, chloroform nebo methylenchlorid, přednostně kyselinu octovou. Tato reakce se provádí při teplotě od asi 0 do asi 30°C, přednostně při asi 22°C (teplotě místnosti), po dobu asi 10 minut až asi 4 hodin, přednostně po dobu asi 30 minut.

Alternativně je sloučeniny obecného vzorce III, kde zbytek (R³) _s-fenyl-Het odpovídá vzorci a, možno připravovat ze sloučenin obecného vzorce IX reakcí se zdrojem amonných iontů a octanem mědňým v polárním rozpouštědle. Jako vhodné zdroje amonných iontů lze uvést trifluoracetát amonný, amoniak a octan amonný, přednostně octan amonný. Výše uvedená reakce se může provádět in substancia nebo za přítomnosti rozpouštědla, jako alkoholu (methanolu, ethanolu nebo butanolu) a kyseliny octové. Lze ji provádět při teplotě od asi 20 do asi 80°C po dobu asi 15 minut až asi 4 hodin, přednostně in substancia při asi 60°C po dobu 2 hodin.

Sloučeniny obecného vzorce IX se připravují ze sloučenin obecného vzorce IV reakcí s činidlem vzorce X • · • · • · · · » · · · · · · 4

105 • · · ·

(X) jako chlor, brom, jod kde L představuje odstupující skupinu, nebo methansulfonylskupinu, za přítomnosti báze a rozpouštědla. Jako vhodné báze lze uvést hydrid sodný a n-butyllithium. Jako vhodná rozpouštědla lze uvést tetrahydrofuran a dimethylformanid. Tuto reakci je možno provádět při teplotě od asi -30°C přibližně do teploty zpětného toku rozpouštědla po dobu asi 5 minut až asi 24 hodin.

Alternativně je sloučeniny obecného vzorce III(e) možno připravovat ze sloučenin obecného vzorce IV za použití způsobů popsaných v US patentu č. 5 859 257 nebo 5 633 272.

Sloučeniny obecných vzorců IV a VI se připravují způsoby znázorněnými ve schématu 6. Další způsoby syntézy sloučenin podobných sloučeninám obecného vzorce IV jsou popsány v literatuře: Davies, I. W. ; Marcoux, J. F.; Corley, E. G.; Journet, M. ; Cai, D. W.; Palucki, M.; Wu, J.; Larsen, R. D.; Rossen,

K.; Pye, P. J.; DiMichele, L.; Dormer, P.; Reider, P. J.; J. Org. Chem., sv. 65, str. 8415 až 8420 (2000). Sloučeniny obecného vzorce X se připravují způsoby, které jsou odborníkům v tomto oboru dobře známy.

Alternativně je sloučeniny obecného vzorce III(g) a (h) možno připravovat ze sloučenin obecného vzorce IV za použití způsobů popsaných v literatuře (Gauthier, J. Y.; Leblanc, Y.; Black, C.; Chán, C.-C.; Cromlish, W. A.; Gordon, R.; Kennedey, Β. P.; Lau, C. K.; Lger, S.; Wang, Z.; Ethier, D.; Guay, J.; Mancini, J.; Riendeau, D.; Tagari, P.; Vickers, P.; Wong, E.; Xu, L.; Prášit, P. Bioorg. Med. Chem. Lett. 1996, 6, 87-92).

• · · · ·

106

Schéma 3 se týká přípravy sloučenin obecného vzorce III, kde zbytek (R³) s-fenyl-Het odpovídá vzorci b nebo d, což jsou meziprodukty užitečné při přípravě sloučenin obecného vzorce I podle schématu 1. Při postupu podle schématu 3 je sloučeniny obecného vzorce III, kde zbytek (R³) s-fenyl-Het odpovídá vzorci b, je možno připravovat ze sloučenin obecného vzorce XI reakcí se sloučeninou obecného vzorce XIII

za přítomnosti polárního rozpouštědla. Jako vhodná rozpouštědla je možno uvést Ν,Ν-dimethylformamid, chloroform, dimethylsulfoxid, tetrahydrofuran a ethanol, přednostně Ν,Ν-dimethylformamid. Tato reakce se provádí při teplotě od asi 15 do asi 80°C, přednostně při 60°C, po dobu asi 4 hodin až asi 4 dní, přednostně po dobu asi 4 hodin.

Alternativně je sloučeniny obecného vzorce III, kde zbytek (R³)_s-fenyl-Het odpovídá vzorci d, možno připravovat ze sloučenin obecného vzorce XI reakcí s aldehydem vzorce R⁶-(C=O)-H za přítomnosti katalyzátoru a zdroje amonných iontů podobnými způsoby, jakých se používá pro prvádění sloučenin obecného vzorce VI na sloučeniny obecného vzorce III podle schématu 2.

Sloučeniny obecného vzorce XI, kde zbytek (R³) _s-fenyl-Het odpovídá vzorci d, se připravují ze sloučenin obecného vzorce XII reakcí s methoxidem sodným, ethoxidem sodným nebo terc-butoxidem sodným, přednostně methoxidem sodným, v alkoholickém rozpouštědle, jako methanolu, ethanolu, isopropylalkoholu, přednostně methanolu, při teplotě 0 až 30°C, přednostně při 22°C, po dobu 15 minut až asi 3 hodin, přednostně po dobu 30 minut.

• · · · · ·

107

Po této reakci se provede zpracování vodnou kyselinou.

Sloučeniny obecného vzorce XII se připravují ze sloučenin obecného vzorce XIV reakcí s bromem (Br₂) v polárním nebo nepolárním rozpouštědla. Jako vhodná rozpouštědla lze uvést kyselinu octovou, dichlormethan a chloroform, přednostně kyselinu octovou. Tato reakce se provádí při teplotě od asi 0 do asi 30°C, přednostně při asi 22°C (teplotě místnosti) po dobu asi 10 minut až 4 hodin, přednostně po dobu 30 minut.

Sloučeniny obecného vzorce XIV se připravují ze sloučenin obecného vzorce XV, kde každý z P² a P³ nezávisle představuje (Ci-C6)alkylskupinu, reakcí s Grignardovým činidlem vzorce (R³) g-fenyl-(CH2)-M, kde M představuje aktivační skupinu, jako mangesiumbromid nebo chlorid, v rozpouštědle. Jako vhodná rozpouštědla lze uvést tetrahydrofuran, diethylether, dioxan, dimethylethylether, přednostně tetrahydrofuran. Tato reakce se provádí při teplotě od asi 0 do asi 30°C, přednostně při asi 22°C, po dobu asi 6 až asi 48 hodin, přednostně po dobu asi 6 hodin.

Sloučeniny obecného vzorce XV je možno připravovat způsoby, které jsou odborníkům v tomto oboru dobře známy [viz Gomtsyan, A., Org. Lett., 2, 11-13 (2000)]. Činidla vzorce (R³) g-fenyl-(CH₂)-M jsou dostupná na trhu nebo je lze připravovat známými způsoby.

Schéma 4 se týká přípravy sloučenin obecného vzorce III, kde zbytek (R³) _s-fenyl-Het odpovídá vzorci b nebo d, R⁶představuje vodík a L představuje vhodnou odstupující skupinu, jako odstupující skupinu popsanou v souvislosti se schématem

I. Při postupu podle schématu 4 je sloučeniny obecného vzorce

II, kde (R³) _s-fenyl-Het odpovídá vzorci d, možno připravovat ze sloučenin obecného vzorce XVI reakcí s isokyanidem obecného vzorce XVII • 99 • · · • · · · · ·

za přítomnosti báze. Jako vhodná báze lze uvést uhličitan draselný, triethylamin a piperazin, přednostně uhličitan draselný. Vhodnými rozpouštědly mohou být polární rozpouštědla, jako tetrahydrofuran nebo N,N-dimethylformamid, přednostně Ν,N-dimethylformamid. Tuto reakci je možno provádět při teplotě od asi 22 do asi 70°C, přednostně při asi 22°C, po dobu asi 2 až asi 4 hodin a poté při teplotě asi 70°C po dobu asi 6 až asi 10 hodin.

Podobně je možno připravovat sloučeniny obecného vzorce III, kde zbytek (R³) s-fenyl-Het odpovídá vzorci b, tak, že se nejprve reakcí sloučeniny obecného vzorce XVI s vhodným aminem vzorce NH2R⁵ za dehydratačních podmínek připraví intermediární imin vzorce XVIII. Jako příklad takových podmínek lze uvést reakcí sloučeniny obecného vzorce XVI a aminu vzorce NH2R⁵ v rozpouštědle, jako tetrahydrofuranu nebo dichlormethanu za přítomnosti dehydratačního činidla, jako bezvodého síranu hořečnatého nebo molekulárního síta. Alternativně je možno připravit imin obecného vzorce XVIII, který se poté nechá reagovat ve vodném médiu způsobem popsaným v literatuře (Sisko, J.; Kassik, A. J.; Mellinger, M.; Filan, J. J.; Allen, A; Olsen, M. A.; J. Org. Chem. 2000, 65, 1516 až 1524) . Reakce iminu obecného vzorce XVI s vhodným isokyanidem obecného vzorce XVII se provádí při asi 22°C po dobu asi 1 dne až asi 21 dní, přednostně po dobu asi 1 dne.

109

Sloučeniny obecného vzorce XVI jsou známé z literatury (sloučeniny, kde L představuje chlor viz Corey, E. J.; Loh, T P.; Achyutha Rao, S.; Daley, D. C. ; Sarshar, S. J. Org. Chem., 1993, 58, 5600 až 5602) nebo je lze připravovat za použití způsobů, které jsou odborníkům v tomto oboru dobře známy.

Schéma 5 se týká alternativních způsobů výroby sloučenin obecného vzorce III, které jsou meziprodukty užitečnými při výrobě sloučenin obecného vzorce I podle schématu 1. Při postupu podle schématu 5 je sloučeniny obecného vzorce III možno připravovat ze sloučenin obecného vzorce XIX za použití způsobu popsaného výše v souvislosti se schématem 2.

Sloučeniny obecného vzorce XIX je možno připravovat ze sloučenin obecného vzorce XX reakcí s esterem obecného vzorce (R³) _s-fenyl-CO2P¹, kde P¹ představuje methylskupinu nebo ethylskupinu, za přítomnosti báze a rozpouštědla. Jako vhodné báze lze uvést hydrid sodný, diisopropylamid lithný nebo alkoxid sodný, přednostně ethoxid sodný. Jako vhodná rozpouštědla je možno jmenovat alkoholy, jako methanol, ethanol, propanol, butanol, nebo tetrahydrofuran, přednostně ethanol. Tato reakce se provádí při teplotě od asi 23 do asi 65°C, přednostně při asi 50°C, po dobu asi 2 hodin až asi 24 hodin, přednostně po dobu asi 20 hodin.

Sloučeniny obecného vzorce XX je možno připravovat způsoby, které jsou odborníkům v tomto oboru dobře známy.

Schéma 6 se týká přípravy sloučenin obecného vzorce IV a VI, které jsou meziprodukty užitečné při přípravě sloučenin obecného vzorce I podle schématu 2.

Sloučeniny obecného vzorce IV je možno připravovat ze sloučenin obecného vzorce XXI, kde OL představuje acetoxyskupinu, brom nebo chlor, reakcí s redukčním činidlem. Jako • · • ···· · · · ···· · · 9 ···· • · · · · 9 9 9

999 9 99 · ·· ·

110 činidla vhodná pro redukci sloučenin obecného vzorce XXI, kde OL představuje acetoxyskupinu, lze uvést titan na grafitu, chlorid nikelnatý a tetrahydroboritan sodný. Jako činidla vhodná pro redukci sloučenin obecného vzorce XXI, kde OL představuje brom nebo chlor, je možno uvést zinkový prach, naftalid sodný a jodid samaritý.

Sloučeniny obecného vzorce XXI, kde OL představuje odstupující skupinu, jako acetoxyskupinu, je možno připravovat ze sloučenin obecného vzorce VI reakcí s acylačním činidlem, jako acetylchloridem nebo acetanhydridem, za přítomnosti báze, jako pyridinu, při teploté od asi 10 do asi 65°C, přednostně při asi 50°C, po dobu asi 1 hodiny až asi 4 hodin, přednostně po dobu 2 hodin. Sloučeniny obecného vzorce XXI, kde OL představuje odstupující skupinu, jako chlor nebo brom, je možno připravovat ze sloučenin obecného vzorce VI reakcí s halogenačním činidlem, jako oxalylchloridem, thionylchloridem, chloridem fosforečným a fosforoxychloridem, bromem v kyselině octové, při teplotě od asi 10 do asi 65°C, přednostně při asi 50°C, po dobu asi 1 hodiny až asi 4 hodin, přednostně po dobu asi 2 hodin.

Sloučeniny obecného vzorce VI je možno připravovat ze sloučenin obecného vzorce XXII reakcí s vhodně substituovaným Grignardovým činidlem vzorce (R³) s-fenyl-M, kde M představuje aktivační skupinu, jako magnesiumbromid nebo chlorid (viz například Jackson, W. R.; Jacobs, H. A.; Jayatilake, G. S.; Matthews, B. R.; Watson, K. G. Aust. J. Chem. 1990, 43, 2045 až 2062). Činidla vzorce (R³) s-fenyl-M jsou dostupná na trhu nebo je odborníci v tomto oboru jsou schopni připravit.

Sloučeniny obecného vzorce XVI je možno připravovat a převádět na trimethylsilylkyanohydriny obecného vzorce XXII za použití způsobů, které jsou odborníkům v tomto oboru známé • · · ·«·· · «

fc · • fcfc • fcfcfcfc

111 (viz například Pirrung, M. ; Shuey, S. W.; J. Org. Chem. 1994, 59, 3890 až 3897) .

Schéma 7 se týká přípravy sloučenin obecného vzorce IV, ktkeré jsou meziprodukty užitečnými při přípravě sloučenin obecného vzorce III podle schématu 2. Při postupu podle schématu 7 se sloučeniny obecného vzorce IV připravují ze sloučenin obecného vzorce XXIII reakcí s Grignardovým činidlem vzorce (R³) s-fenyl-M, kde M představuje aktivační skupinu, jako magnesiumbromid nebo mangesiumchlorid, v rozpouštědle. Jako vhodná rozpouštědla je možno uvést tetrahydrofúran, dioxan, dimethylethylether nebo diethylether, přednostně tetrahydrofuran. Tato reakce se provádí při teplotě od asi -78°C do 0°C po dobu asi 10 minut až asi 24 hodin, přednostně po dobu asi 2 hodin. Činidla vzorce (R³) s-fenyl-M jsou dostupná na trhu nebo je jsou chopni připravovat odborníci v tomto oboru.

Sloučeniny obecného vzorce XXIII se připravují ze sloučenin obecného vzorce XXIV reakcí s hydroxylaminem obecného vzorce XXV

HN-O-P³ (XXV) kde P² a P³ představuje každý nezávisle (Ci-C₆)alkylskupinu, přednostně methylskupinu, a aktivačním činidlem. Jako vhodná aktivační činidlo lze uvést karbonyldiimidazol nebo oxalylchlorid, přednostně karbonyldiimidazol. Jako vhodná rozpouštědla lze uvést methylenchlorid nebo dichlormethan.

Sloučeniny obecného vzorce XXIV se připravují ze sloučenin obecného vzorce XXVI kyselou hydrolýzou, jako reakcí se směsí kyseliny sírové a vody (přednostně v poměru 1:1) při teplotě od asi 100 do asi 120°C, přednostně při asi 110°C, po dobu asi 1 hodiny až asi 6 hodin, přednostně po dobu asi 4 hodin. Alternativně se sloučeniny obecného vzorce XXII připravují ·· · • •9 9 999 9 999

9999 99 9 9999 99 9 9999 • 9 9 9 9 999

999 9 99 9 99 9

112 bázickou hydrolýzou, jako reakcí s hydroxidem lithným ve vodě, při teplotě od asi 23 do asi 100°C, přednostně asi 80°C, po dobu asi 4 až 10 hodin.

Schéma 8 se týká přípravy sloučenin obecného vzorce I, kde zbytek (R³) a-fenyl-Het odpovídá vzorci b nebo d, a R⁶ představuje vodík, které jsou meziprodukty užitečnými při přípravě sloučenin obecného vzorce I podle schématu 1. Postupem podle schématu 8 je sloučeniny obecného vzorce I, kde (R³)a-fenyl-Het odpovídá vzorci b nebo d, a R⁶ představuje vodík, možno připravovat z aldehydů obecného vzorce XXVII za použiti způsobu, který je popsán výše v souvislosti se schématem 4 pro převádění sloučenin obecného vzorce XVI na sloučeniny obecného vzorce

III. Sloučeniny obecného vzorce XXVII se připravují ze sloučenin obecného vzorce XXVIII formylační reakcí. Jako vhodné formylační podmínky lze uvést výměnu kov-halogen za použití isopropylmagnesiumchloridu v rozpouštědle, jako tetrahydrofuranu, prováděnou při teplotě asi 0°C po dobu asi 30 minut, po níž se při 0°C přidá N,N-dimethylformamid a reakce se nechá probíhat 2,5 hodiny při teplotě asi 50°C.

Sloučeniny obecného vzorce XXVIII se připravují způsoby popsanými v literatuře (Moran, D. B.; Morton, G. O.; Albright, J. D., J. Heterocycl. Chem., sv. 23, str. 1071-1077 (1986)) nebo ze sloučenin obecného vzorce XXIX, kde L' představuje brom nebo fluor, způsobem, kterým se převádějí sloučeniny obecného vzorce III na sloučeniny obecného vzorce I podle schématu 1. Sloučeniny obecného vzorce XXIX jsou dostupné na trhu.

Sloučeniny obecného vzorce I, které mají bázickou povahu jsou schopny tvořit řadu různých solí s anorganickými a organickými kyselinami. Přestože tyto soli musí být pro podávání živočichům farmaceuticky vhodné, často je v praxi žádoucí izolovat sloučeninu obecného vzorce I z reakční směsi nejprve ·« · • · · • · · · •ΦΦΦΦ φ · • ·

113

• · • φφφ • >

ve formě farmaceuticky nevhodné soli, potom tuto nevhodnou sůl převést na volnou bázi zpracováním alkalickým činidlem a nakonec převést vzniklou volnou bázi na adiční sůl s farmaceuticky vhodnou kyselinou. Adiční soli bazických sloučenin podle vynálezu s kyselinami se snadno vyrábějí tak, že se na bazickou sloučeninu působí v podstatě ekvivalentním množstvím zvolené minerální nebo organické kyseliny ve vodném rozpouštedlovém médiu nebo ve vhodném organickém rozpouštědle, jako je methanol nebo ethanol. Požadovanou pevnou sůl je pak možno získat po šetrném odpaření rozpouštědla.

Pro přípravu farmaceuticky vhodných adičních solí bazických sloučenin podle vynálezu s kyselinami se používá kyselin, které tvoří netoxické adiční soli, tj. soli, jež obsahují farmakologický vhodné anionty. Jako příklady takových solí je možno uvést hydrochloridy, hydrobromidy, hydrojodidy, nitráty, sulfáty, hydrogensulfáty, fosfáty, hydrogenfosfáty, acetáty, laktáty, citráty, hydrogencitráty, tartráty, hydrogentartráty, sukcináty, maleáty, fumaráty, glukonáty, sacharáty, benzoáty, methansulfonáty a pamoáty (tj. 1,1'-methylenbis(2-hydroxy-3-naftoáty)).

Sloučeniny obecného vzorce I, které mají kyselou povahu, například kde R¹ až R¹⁶ obsahuje skupinu COOH nebo tetrazolový zbytek, jsou schopny tvořit soli s bázemi obsahující různé farmakologický vhodné kationty. Jako příklady takových solí je možno uvést soli alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, zejména sodné a draselné soli. Všechny tyto soli se vyrábějí konvenčními postupy. Jako vhodné báze, kterých se může používat jako reakčních činidel při výrobě farmaceuticky vhodných solí s bázemi podle tohoto vynálezu, je možno uvést báze, které vytvářejí netoxické soli s výše popsanými kyselými sloučeninami obecného vzorce I. Netoxické soli těchto sloučenin s bázemi zahrnují soli odvozené od farmakologický vhodných <·· · • » · • · · · * Φ » • * Φ • · • · • ···· 9 9

9 9 • · <·< ·

9 9

9

114 kationtů, jako je sodík, draslík, vápník, hořčík atd. Tyto soli je možno snadno vyrábět tak, že se na odpovídající kyselou sloučeninu působí vodným roztokem obsahujícím požadované farmakologicky vhodné kationty a potom se vzniklý roztok odpaří do sucha, přednostně za sníženého tlaku. Alternativně se takové soli mohou vyrábět tak, že se roztok kyselé sloučeniny v nižším alkanolu uvede do styku s požadovaným alkoxidem alkalického kovu a potom se vzniklý roztok odpaří do sucha stejným způsobem, jaký byl popsán výše. V obou případech se přednostně používá stechiometrických množství reakčních činidel, aby se zajistila úplnost reakce a maximální výtěžky požadovaných konečných produktů.

Účinnost sloučenin podle vynálezu při léčení různých chorob uvedených výše je možno stanovit za použití dále popsaných zkoušek. Všechny sloučeniny podle vynálezu, které byly zkoušeny, vykazují při TNF-α a MAPKAP in vitro stanovení hodnotu IC₅₀ méně než ΙΟμΜ a při TNF-α stanovení in vivo hodnotu ED_5o méně než 50 mg/kg.

Sloučeniny podle vynálezu také vykazují různou aktivitu (tj. selektivitu) v případě jednotlivých kinas p38 (tj. α, β, γ a δ) . Některé sloučeniny jsou selektivní vůči p3 8a oproti ρ38β, γ a δ, jiné jsou selektivní pro p38/3 oproti ρ38α, γ a δ, jiné jsou selektivní pro p38a a β oproti ρ38γ a δ. Selektivita se měří standardními zkouškami jako poměr IC₅₀ u inhibice při každé zkoušce.

Inhibice produkce TNF-α u lidských monocytů stimulovaných LPS

Jednojaderné buňky se izolují z heparinizované krve (do každých 50 ml vzorku se přidá 1,5 ml 1000 jednotek/ml heparinu pro injekce, Elkins-Sinn, lne.) za použití zkumavek Accuspin System-Histopaque-1077 (Sigma A-7054). Do každé zkumavky se přidá 35 ml plné krve. Zkumavky se 20 minut při teplotě míst·· 9 ·♦· ··· ··· ··· · 9 9 9 9 9 9 9 • 9999 99 9 9999 99 9 9999 „ . „ 9 9 9 9 9 9 9 9

H5 ··· · ·· · ·· ♦ nosti centrifugují při 2100 min'¹ v centrifuze Beckman GS-6KR s odbržděním. Jednojaderné buňky, které se shromáždily na dělicí ploše se oddělí, zředí médiem bez séra Macrophage-SF (GibcoBRL) (dále médium) do konečného objemu 50 ml a shromáždí lOminutovou centrifugací. Supernatant se odloží a buněčná peleta se promyje 2 x 50 ml média. Před druhým promytím se odebere vzorek suspendovaných buněk a spočítá se. Na základě tohoto počtu se promyté buňky zředí médiem obsahujícím 1% FBS na konečnou koncentraci 2,7 x 10⁶ buněk/ml. Tato buněčná suspenze se navzorkuje na 96jamkovou plotnu (75 μΐ/jamka).

Příprava sloučenin

Sloučeniny se rutinně zkoušejí při konečných koncentracích 2μΜ až Ο,ΟΙδμΜ, ale v závislosti na aktivitě je lze zkoušet i při jiných koncentracích. Zkoušená činidla se zředí dimethylsulf oxidem na konečnou koncentraci 2mM. Tento zásobní roztok se nejprve zředí v poměru 1 : 25 (5 μΐ 2mM zásobního roztoku + 120 μΐ média obsahujícího LPS (400 ng/ml) a 1% FBS, poté se 40 μΐ takto zředěného roztoku zředí 360 μΐ média s LPS. Sériové ředění (1/5) se provede tak, že se 20 μΐ takto zředěného roztoku přidá do 80 μΐ média obsahujícího LPS a 0,4% DMSO, takže se získají roztoky obsahující zkoušené činidlo v 8μΜ, 1,6μΜ, 0,32μΜ a 0,064μΜ koncentraci.

Zkouška

Zkouška se zahájí tak, že se k suspenzi jednojaderných buněk přidá 25 μΐ zředěných roztoků sloučenin a buňky se inkubují 4 hodiny při 37°C v atmosféře 5% oxidu uhličitého.

96jamkové plotny se poté 10 minut centrifugují při 2000 min'¹ a 4°C v centrifuze Beckman GS-6KR, aby se odstranily buňky a buněčné fragmenty. Odebere se 90μ1 alikvot každého supernatantu, který se navzorkuje na na plotnu s 96 jamkami s kulatým dnem. Tato plotna se ještě jednou centrifuguje, aby se • · • · · ·

116 zajistilo úplné odstranění buněčných fragmentů. Odebere se 80 μΐ supernatantu, které se navzorkují na novou plotnu s jamkami s kulatým dnem.

Supernatanty se analyzují na obsah TNF-α za použití R&D ELISA. 25 μΐ každého vzorku se přidá do misky pro ELISA obsahující 25 μΐ zkouškového ředidla RD1F a 75 μΐ zkouškového ředidla RD5. Zkouška se provádí podle pokynů přiložených ke kitu s tím rozdílem, že se použije 100 μί roztoků konjugátu a substrátu.

Interpretace

Množství imunoreaktivity TNF-α ve vzorcích se vypočítá podle následujícího vzorce % kontroly = (X-B)/(CELK-B) x 100 kde

X = OD₄₅₀ jamky se zkoušenou sloučeninou

B = OD₄₅₀ jamek bez činidla na ELISA

CELK = OD450 buněk, které byly ošetřeny pouze 0,1% DMSO

Zkouška s MAPKAP kinasou-2

Příprava monocytů

Jednojaderné buňky se shromáždí z heparinizované krve způsobem popsaným výše. Promyté buňky se navzorkují na 6jamkové blokové plotny v hustotě 1 χ 10⁷ buněk/jamka (ve 2 ml média). Plotny se inkubují 2 hodiny při 37°C v atmosféře 5% C0₂, což umožní jejich přilnutí. Poté se odsají supernatanty, které obsahují nechycené buňky a do každé jamky se přidají 2 ml čerstvého média. Plotny se inkubují přes noc při 37°C v atmosféře 5% oxidu uhličitého.

117 • · · · · · · β • · · · · · · · · • · · « · « · · · · · • ···· · · · ···· · » · ···· • · *·· « · · • ·· · ·· · · · ·

Aktivace buněk

Médium se odsaje. Přichycené buňky se dvakrát promyjí čerstvým médiem a poté se do každé jamky přidají 2 ml D-MEM média obsahujícího 10% tepelně inaktivované FBS. Zkoušené sloučeniny se připraví jako 30mM zásobní roztoky v DMSO, které se za použití D-MEM obsahujícího 1% DMSO a 10% FBS zředí na 1250, 250, 50, 10, 2a 0,4μΜ koncentraci. Do jednotlivých jamek s kulturami monocytů se přidá vždy 20 μΐ roztoku zkoušeného činidla o každé koncentraci, takže konečné koncentrace zkoušeného činidla jsou 12,5, 2,5, 0,5, 0,02 a 0,004μΜ. Po lOminutové preinkubaci se do každé jamky přidá 20 μΐ roztoku LPS o koncentraci 10 μ9/πι1. Plotny se inkubují 3 0 minut při 37°C a poté se odsaje médium. Přichycené monocyty se dvakrát promyjí solným roztokem pufrovaným fosforečnanem. Do každé jamky se přidá 1 ml solného roztoku pufrovaného fosforečnanem, který obsahuje 1% Triton X-100 (lyzační pufr; který rovněž obsahuje 1 tabletu Complete® (Boehringer č. 1697498) na 10 ml pufru). Plotny se 10 minut inkubují na ledu. Lyzáty se sklidí a umístí do centrifugačních zkumavek. Po shromáždění všech vzorků se vzorky vyčeří centrifugací (45 000 min'¹, po dobu 20 minut). Izolují se supernatanty.

Imunoprecipitace MAPKAP kinasy-2

Do mikrocentrifugační zkumavky obsahující 1 ml 5% suspenze proteinu G na Sepharose (Sigma č. P3296) v PBS se přidá 5 μΐ antiséra proti MAPKAP kinase-2 (Upstate Biotechnology č. 06-534) (1 zkumavka na každý z výše uvedených buněčných lyzátů).

Tyto směsi se 1 hodinu inkubují při 4°C (za třepání). Poté se perly s navázaným IgG izolují centrifugací a dvakrát promyjí 50mM Tris (pH 7,5) obsahujícím EDTA (lmM), EGTA (lmM), orthovanadičnan (0,5mM), 2-merkaptoethanol (0,1%), Triton X-100 (1%), pyrofosforečnan sodný (5mM), 0-glycerofosfát sodný (lOmM), fenylmethylsulfonylfluorid (0,lmM), leupeptin (1 • ·

118 • 9 9 · · · • · · 9 9 · • 9 9 9 · ··· β 9999 · · · 9999 · · 9 999 • 9 999 999

999 ·» 9» 9 9 9 9 gg/ml), pepstatin (1 gg/ml) a fluorid sodný (50mM) [pufr A] s opakovanou centrifugací. Do každé zkumavky obsahující peletu proteinu G na Sepharose s navázaným IgG se přidají jednotlivé extrakty monocytů (připravené výše popsaným způsobem). Vzniklé směsi se 2 hodiny inkubují při 4°C (za třepání). Perly se sklidí centrifugací a pelety se promyjí jedenkrát 0,5 ml pufru A obsahujícího 0,5M chlorid sodný, jedenkrát 0,5 ml pufru A a jedenkrát 0,1 ml pufru o následujícím složení: 20mM MOPS, pH 7,2, 25mM jS-glycerof osf át sodný, 5mM EGTA, lmM orthovanadičnan a lmM díthiothreitol (pufru B).

Stanovení aktivity MAPKAP kinasy-2

Připraví se zásobní roztok kinasové reakční směsi o následujícím složení: 2,2 μΐ lOmCi/ml γ[³²Ρ]ΑΤΡ, 88 μΐ roztoku peptidového substrátu MAPKAP kinasy-2 (Upstate Biotechnology č. 12-240) (1,3 μ9/ΐη1) , 11 μΐ lOmM ATP, 8,8 μΐ 1M chloridu hořečnatého a 770 μΐ pufru B. Ke každé z pelet s imunitním komplexem a proteinem G se přidá 40 μΐ kinasové reakční směsi. Zkumavky se 30 minut inkubují při 30°C a poté vyčeří centrifugací. 25 μΐ každého supernatantu se nanese na kotouček filtračního papíru P81 (Whatman č. 3698-023). Veškerá kapalina se nechá nasáknout do filtru. Každý kotouček se umístí do jednotlivých jamek 6jamkových blokových ploten a filtry se postupně promyjí 2 ml 0,75% kyseliny fosforečné (3 promytí každých 15 minut) a jednou acetonem (10 minut), vysuší vzduchem a umístí do lahviček pro kapalinovou scintilaci, které obsahují vždy 5 ml scintilační kapaliny. Radioaktivita se stanoví v kapalinovém scintilačním zařízení. Množství radioaktivity navázané na filtr při každé koncentraci zkoušeného činidla se vyjádří jako procentní podíl vzhledem k radioaktivitě zjištěné u buněk stimulovaných LPS za nepřítomnosti zkoušeného činidla.

Inhibice TNF-α in vivo • ·

9 · 9 9 ·

9 9 9 · · · · • 9999999 9 99 9

119

9-9 9 9 9 9

Potkani se zváží a podá se jim vehikulum (0,5% methylcelulosa, Sigma) nebo léčivo. Po jedné hodině se zvířatům injekčně (i.p.) podá LPS (50 gg/potkan, Sigma L-4130). Po dalších 19 minutách se zvířata usmrtí udušením oxidem uhličitým a vykrvácejí srdeční punkcí. Krev se shromáždí ve zkumavkách Vaccutainer a 20 minut centrifuguje při 3000 min'¹. Za použití ELISA (R&D Systems) se stanoví hladina TNF-a.

Do rozsahu vynálezu také spadají farmaceutické kompozice, které obsahují proléčiva sloučenin obecného vzorce I a dále způsoby léčení nebo prevence, při nichž se takových proléčiv používá. Sloučeniny obecného vzorce I, které obsahují volné aminoskupiny, amidoskupiny, hydroxyskupiny nebo skupiny sulfonamidu nebo karboxylové kyseliny, je možno převést na proléčiva. Jako proléčiva je možno uvést sloučeniny, v nichž k volné amidoskupině, aminoskupině, hydroxyskupině nebo karboxyskupině sloučeniny obecného vzorce I je kovalentně, prostřednictvím peptidové vazby, připojen zbytek aminokyseliny nebo polypeptidový řetězec dvou nebo více (například dvou, tří nebo čtyř) aminokyselinových zbytků. Aminokyselinové zbytky zahrnují 20 přirozených aminokyselin, které se standardně označují třípísmenným kódem, a dále 4-hydroxyprolin, hydroxylysin, demosin, isodemosin, 3-methylhistidin, norvalin, beta-alanin, gamma-aminomáselnou kyselinu, citrulin, homocystein, homoserin, ornithin a methionin sulfon. Do rozsahu proléčiv také spadají sloučeniny, v nichž k výše uvedeným substituentům sloučeniny obecného vzorce I jsou prostřednictvím karbonylového uhlíku postranního řetězce proléčiva připojeny karbonátové, karbamátové, amidové a alkylesterové skupiny.

Sloučeniny podle vynálezu je možno formulovat obvyklými způsoby za použití jednoho nebo více farmaceuticky vhodných nosičů. Účinné sloučeniny podle vynálezu je tedy možno zpracovávat na formy pro perorální, bukální, intranasální, parenterální (například intravenosní, intramuskulární nebo »··· 4 4 • · · 4 · · • · 4 · 9

4 4 · 4 4 4

44444 4 4 44444 ·* 4 4W · subkutánní) nebo rektální podávání nebo na formy vhodné pro podávání inhalací nebo insuflací.

Farmaceutické kompozice pro perorální podávání mohou mít například formu tablet nebo tobolek, které se připravují obvyklými způsoby za použití farmaceuticky vhodných excipientů, jako jsou pojivá (například předželatinovaný kukuřičný škrob, polyvinylpyrrolidon nebo hydroxypropylmethylcelulosa); plniva (například laktosa, mikrokrystalická celulosa nebo fosforečnan vápenatý); lubrikanty (například stearan hořečnatý, mastek nebo silika); rozvolňovadla (například bramborový škrob nebo sodná sůl škrobového glykolátu); nebo smáčedla (například natriumlaurylsulfát). Tablety lze obalovat způsoby dobře známými v tomto oboru. Kapalné přípravky pro perorální podávání mohou mít například formu roztoků, sirupů nebo suspenzí, nebo formu suchého produktu určeného pro přípravu kapalného přípravku před aplikací za použití vody nebo jiného vhodného vehikula. Kapalné přípravky je možno připravovat obvyklými způsoby za použití farmaceuticky vhodných přídavných látek, jako jsou suspenzní činidla (například sorbitolový sirup, methylcelulosa nebo hydrogenované jedlé tuky); emulgační činidla (například lecithin nebo klovatina); nevodná vehikula (například mandlový olej, olejové estery nebo ethanol) a konzervační činidla (například methyl- nebo propyl-p-hydroxybenzoát nebo kyselina sorbová).

Kompozice pro bukální podávání mohou mít formu tablet nebo pastilek připravovaných obvyklými způsoby.

Účinná činidla lze formulovat na prostředky s trvalým uvolňováním za použití způsobů známých odborníkům v tomto oboru. Příklady takových formulací lze nalézt v US patentech č. 3 538 214, 4 060 598, 4 173 626, 3 119, 742 a 3 492 397.

• · • * · « · · · · · • · · · · · · 4 4 4 4 • 44 44 · 4 4 4444 44 4 «44 » 4 · · 4 4 4 *··· · 44 ·

121

Účinné sloučeniny podle vynálezu je možno zpracovávat na kompozice pro parenterální podávání pomocí injekcí, včetně použití obvyklých katétrizačních technik, nebo infusí. Kompozice pro injekční podávání mohou mít podobu jednotkových dávkovačích forem, například v ampulích nebo vícedávkových kontejnerech a mohou obsahovat konzervační činidla. Kompozice mohou být formulovány jako suspenze, roztoky nebo emulze v olejových nebo vodných vehikulích a mohou obsahovat formulační činidla, jako suspenzní, stabilizační a/nebo disperzní činidla. Účinná složka může alternativně být v suché formě, která slouží pro rekonstituci před aplikací za použití vhodného vehikula, například sterilní apyrogenní vody.

Účinné sloučeniny podle vynálezu lze také formulovat jako rektální kompozice, jako čípky nebo retenční střevní nálevy, které například obsahují obvyklé základy pro výrobu čípků, jako kakaové máslo nebo jiné glyceridy.

Při intranasálním podávání nebo inhalačním podávání se sloučenina podle vynálezu obvykle aplikuje ve formě roztoku nebo suspenze ze sprejové nádobky vybavené pumpičkou, kterou stlačuje pacient, nebo jako aerosolový sprej z tlakovky nebo rozmlžovače za použití obvyklých propelentů, například dichlordifluormethanu, trichlorfluormethanu, dichlortetrafluorethanu, oxidu uhličitého nebo jiných vhodných plynů. V případě tlakovek lze dávkovači jednotku vymezit pomocí ventilu pro dodávku odměřeného množství. Tlakovky nebo rozmlžovače mohou obsahovat roztok nebo suspenzi účinné sloučeniny. Lze také připravovat tobolky nebo patrony (například ze želatiny) pro použití v inhalátorech nebo insuflátorech, které obsahují práškovou směs sloučeniny podle vynálezu a vhodného práškového základu, jako laktosy nebo škrobu.

• · · «· · • * * ··· · · φ • · · · · « « · · · · * ······ ···>«»« ···· • · · 9 9 · V V

122 ..........

Navrhovaná dávka účinných sloučenin podle vynálezu pro perorální, parenterální nebo bukální podávání průměrnému dospělému člověku při léčení stavů uvedených výše (například zánětu) je 0,1 až 200 mg účinné přísady na jednotkovou dávku, kterou lze podávat například jedenkrát až čtyřikrát za den.

Aerosolové formulace pro léčení výše uvedených stavů (například syndromu respirační tísně u dospělých) u průměrného dospělého člověka jsou přednostně nastaveny tak, aby každá uvolňovaná dávka nebo výstřik aerosolu obsahoval 20 gg až 1000 gg sloučeniny podle vynálezu. Celková denní dávka při podávání ve formě aerosolu leží v rozmezí od 100 gg do 10 mg. Aerosol lze podávat několikrát za den, například 2, 3, 4 nebo 8x, přičemž se vždy podává například 1, 2 nebo 3 dávky.

Aerosolové kombinační formulace pro léčení výše uvedených stavů jsou v případě průměrného dospělého člověka přednostně nastaveny tak, aby každá uvolňovaná dávka nebo výstřik aerosolu obsahoval asi 0,01 mg až asi 100 mg účinné sloučeniny podle vynálezu, přednostně asi 1 mg až asi 10 mg takové sloučeniny. Aerosol lze podávat několikrát za den, například 2, 3, 4 nebo 8x, přičemž se vždy podává například 1, 2 nebo 3 dávky.

Aerosolové formulace pro léčení výše uvedených stavů jsou v případě průměrného dospělého člověka přednostně nastaveny tak, aby každá uvolňovaná dávka nebo výstřik aerosolu obsahoval asi 0,01 mg až asi 2000 mg inhibitoru ERK kinasy, přednostně asi 200 mg inhibitoru kinasy p38. Aerosol lze podávat několikrát za den, například 2, 3, 4 nebo 8x, přičemž se vždy podává například 1, 2 nebo 3 dávky.

φ * · · · « • · · · · · · • · · ·* * · ····· • · · φ ·· · · · ·

123

Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.

Uváděné teploty tání jsou nekorigované. NMR data jsou uváděna v dílech na milion dílů (δ) a jsou vztažena k zaklíčovanému signálu deuteria ze vzorku rozpouštědla (kterým je deuteriochloroform, pokud není uvedeno jinak). Data hmotnostního spektra byla získána za použití hmotnostního spektrometru Micromass ZMD APCI vybaveného gradientním vysoce účinným kapalinovým chromatografem (Gilson). Při analýze se používá následujících rozpouštědel a gradientů: rozpouštědlo A: 98 % voda/2 % acetonitril/O,01 % kyselina mravenčí; a rozpouštědlo B: acetonitril obsahující 0,005 % kyseliny mravenčí. Typicky se eluce provádí po dobu asi 4 minut za použití elučního gradientu 95% rozpouštědlo A až 100% rozpouštědlo B. Poté se stanoví hmotnostní spektrum hlavní eluční složky se záznamem kladných nebo záporných iontů při molekulární hmotnosti v rozmezí od 165 do 1100. Specifické rotace se měří při teplotě místnosti za použití čáry sodíku D (589 nm). Činidel, která jsou dostupná na trhu, se používá bez dalšího přečištění. Pod zkratkou THF se rozumí tetrahydrofuran a pod zkratkou DMF se rozumí Ν,Ν-dimethylformamid. Pod pojmem chromatografie se rozumí chromatografie na sloupci silikagelu (32 až 33 mm) prováděná pod tlakem dusíku (mžiková chromatorafie). Pod pojmem teplota místnosti nebo teplota okolí se rozumí teplota 20 až 25°C. Všechny reakce v nevodném prostředí se z důvodu účelnosti a maximalizace výtěžků provádějí pod atmosférou dusíku. Zkoncentrováním za sníženého tlaku se rozumí použití rotačního odpařováku.

Odborníkům v tomto oboru bude zřejmé, že během přípravy může vyvstat potřeba použití chránících skupin. Po získání cílové molekuly je chránící skupiny možno odstraňovat o sobě známými způsoby, například způsoby popsanými v Greene and

124

Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, (2. vydání, John Wiley & Sons, 1991).

Příklady provedení

Příklad 1

3-Isopropyl-6-(4-fenyloxazol-5-yl)-[1,2,4] triazolo[4,3-a]pyridin

/ N

A) 6-Chlor-N-methoxy-N-methylnikotinamid

K roztoku β-chlornikotinkarboxylové kyseliny (40 g, 284 mmol) v dichlormethanu (500 ml) se přidá 5 ml N,N-dimethylformamidu. Ke vzniklé směsi se při teplotě místnosti přikape 2M roztok oxalylchloridu v dichlormethanu (167 ml, 330 mmol). Reakční směs se 2 hodiny zahřívá na 40°C a poté 18 hodin míchá při teplotě místnosti. Vzniklý roztok chloridu kyseliny se zkoncentruje za sníženého tlaku a na 1 hodinu umístí do vakua. K roztoku hydrochloridu N,O-dimethylhydroxylaminu (32 g, 330 mmol) v dichlormethanu (400 ml) se přidá triethylamin. Výsledná směs se ochladí na 0°C a přikape se k ní roztok dříve připraveného chloridu kyseliny v dichlormethanu (100 ml) takovou rychlostí, aby se udržela teplota 0°C. Po dokončení přídavku se ledová lázeň odstaví. Reakční směs se nechá zahřát na tep» » · · « · • · ttt • · * · · ♦ • · · · · * · · ·« · * * « »« «·· • · * · «Μ» « « · »

125 lotu místnosti a 20 hodin míchá, načež se k ni přidá nasycený hydrogenfosforečnan sodný. Organická vrstva se extrahuje, promyje vodou a vodným chloridem sodným, vysuší síranem sodným a přefiltruje. Filtrační roztok se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (48,9 g, 96 %).

B) 6-Chlorpyridin-3-karbaldehyd

Viz Corey, E. J.; Loh, T-P.; Achyutha Rao, S.; Daley, D.

C. ; Sarshar, S.; J. Org. Chem. 1993, 58, 5600 až 5602. Roztok 6-chlor-N-methoxy-N-methylnikotinamidu (5 g, 25 mmol) v tetrahydrofuranu (50 ml) v nádobě vysušené plamenem se pod atmosférou dusíku ochladí v ledové lázni. K tomuto roztoku se přidá 1,5M roztok diisobutylaluminiumhydridu v toluenu (24,9 ml, 37 mmol) takovou rychlostí, aby se vnitřní teplota reakční směsi udržela pod 20°C. Reakční směs se 3 hodiny míchá při teplotě místnosti. Výsledná reakční směs se ochladí v ledové lázni a opatrně rozloží 1M kyselinou chlorovodíkovou. Získaná směs se míchá dalších 15 minut bez chlazení v ledové lázni a poté extrahuje ethylacetátem. Extrakty se promyjí vodným chloridem sodným, vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Žlutý pevný zbytek (3,3 g) se rozpustí v etheru. Etherový roztok se přefiltruje přes infusoriovou hlinku, aby se odstranily nerozpustné látky. Filtrát se zředí hexany a petroletherem. Uvedená sloučenina se přes noc nechá vykrystalovat. Vyloučená sraženina se shromáždí a vysuší (850 mg, 24 %); Teplota tání 78 až 78°C. Druhá frakce se shromáždí a vysuší (375 mg, 11 %).

C) 2-Chlor-5-(4-fenyloxazol-5-yl)pyridin

Roztok 6-chlorpyridin-3-karbaldehydu (1,98 g, 14,0 mmol), fenyltolylsulfonomethylisokyanidu (Joseph Sisko, Mark Mellinger, Peter W. Sheldrake, a Neil H. Baine, Organic Synthesis, sv. 77, 198 až 205 (1999)) (3,8 g, 14,0 mmol) a uhličitanu draselného (2,13 g, 15,4 mmol) v dimethylformamidu (20 ml) se • · • · · 4 · 4 4 « 44«

4444*4 ··««·«« 44444 * · <44 « · 4 • 44 4 «4 « tt »

126 hodiny míchá při teplotě okolí a poté 18 hodin zahřívá na 70°C. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a rozloží vodou. Vodná směs se extrahuje ethylacetátem (3x). Spojené organické vrstvy se promyjí vodou a vodným chloridem sodným, vysuší síranem sodným a přefiltrují. Filtrát se za sníženého tlaku zkoncentruje. Tmavý olejovitý zbytek se přečistí mžikovou chromatografií za použití směsi hexanů a ethylacetátu v poměru 4 : 1 jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě žluté pevné látky {2,55 g, 71 %).

D) 5-(4-Fenyloxazol-5-yl)pyridin-2-ylhydrazin

Suspenze 2-chlor-5-(4-fenyloxazol-5-yl)pyridinu (2,55 g, 9,9 mmol) v hydrazinu (8 ml) se zahřívá na 70°C, dokud nevznikne roztok (asi 20 minut). Vzniklý produkt se odstaví od zdroje tepla a zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se sloučenina uvedená výše ve formě tmavé pevné látky (2,5 g, 100 %).

E) Ν' -[5-(4-Fenyloxazol-5-yl)pyridin-2-yl]hydrazid isomáselné kyseliny

K roztoku 5-(4-fenyloxazol-5-yl)pyridin-2-ylhydrazinu (2,5 g, 9,9 mmol) a N,N-diisopropylethylaminu (8,6 mL, 50 mmol) v dichlormethanu (8 ml) se při 0°C přikape isobutyrylchlorid (1,04 ml, 9,9 mmol). Výsledná směs se 2 hodiny míchá při 0°C a poté rozloží vodou. Vodná směs se extrahuje dichlormethanem (3x). Spojené organické vrstvy se promyjí vodou a vodným chloridem sodným, vysuší síranem sodným, přefiltrují a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku na tmavou lepkavou pevnou látku. Tento zbytek se přečistí mžikovou chromatografií za použití směsi ethylacetátu a hexanů v poměru 3 : 1 jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě žluté pevné látky.

F) 3-Isopropyl-6-(4-fenyloxazol-5-yl)-[1,2,4]triazolo[4,3-a] pyridin • · • 0 • 00 • 0000 ·

• · · ·

127

Ν' -[5-(4-Fenyloxazol-5-yl)pyridin-2-yl]hydrazid isomáselné kyseliny (730 mg, 2,26 mmol) se vyjme do fosforoxychloridu (10 ml). Vzniklá směs se 18 hodin zahřívá na 75°C, poté ochladí v ledové lázni a přidá do kádinky s vodou (50 ml). Vodná směs se zalkalizuje přikapáním 3M hydroxidu sodného. Bázická směs se extrahuje ethylacetátem (3x). Spojené organické vrstvy se promyjí vodným chloridem sodným, vysuší síranem sodným, přefiltrují a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Žlutý olejovitý zbytek se překrystaluje ze směsi ethylacetátu a methanolu v poměru 95 : 5. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě žlutých krystalů (294 mg, 43 %) . Filtrát se přečistí mžikovou chromatografií za použití směsi ethylacetátu a methanolu v poměru 97:3 jako elučního činidla. Získá se další dávka sloučeniny uvedené v nadpisu (220 mg, 32 %). LCMS (m/z) 305 M+l. NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 8,22 (s 1 Η), 8,05 (s, 1 Η), 7,84 (d, 1 H, J=9,8 Hz), 7,64-7,66 (m, 2 Η), 7,44 7,49 (m, 4 Η), 3,29-3,34 (m, 1 Η), 1,51 (d, 6 H, J=7,2 Hz).

Příklad 2

3-Ethyl-6-(4-m-tolyloxazol-5-yl)-[1,2,4] triazolo[4,3-a]pyridin

Tato sloučenina se připraví podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 1, za použití 3-methylfenyltolylsulfonomethylisokyanidu (Joseph Sisko, Mark Mellinger, Peter W. Sheldrake a Neil H. Baine, Organic Synthesis, sv. 77, 198 až

128

205 (1999); Joseph Sisko, Mark Mellinger, Peter W. Sheldrake, a Neil H. Baine, Tetrahedron Letters, sv. 37, č. 45, 8113 až 8116, (1996); U.S. patent c. 5 756 499; připraveného za použití podobného způsobu z 3-methylbenzylaldehydu) ve stupni C a propionylchloridu ve stupni E. LCMS (m/z) 305 M+1.

Příklad 3

3-Cyklopropyl-6-[4-(4-fluořfenyl)oxazol-5-yl)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin

Tato sloučenina se připraví podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 1, za použití 4-fluorfenyltolylsulfonomethylisokyanide (Joseph Sisko, Mark Mellinger, Peter W. Sheldrake a Neil H. Baine, Tetrahedron Letters, sv. 37, č. 45, 8113-8116, (1996); US patent č. 5 756 499) ve stupni C a cyklopropankarbonylchloridu ve stupni E. LCMS (m/z) 321 M+1.

Příklad 4

3-Cyklobutyl-6-[4-(4-fluořfenyl)oxazol-5-yl)-[1,2,4]triazolo[4,3 -a] pyridin

9« 9 • · · *99 *· 9 99 9 • · ·

129

Tato sloučenina se připraví podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 1, za použití 4-fluorfenyltolylsulfonomethylisokyanidu jako výchozí látky ve stupni C a cyklobutankarbonylchloridu ve stupni E. LCMS (m/z) 335 M+l.

Příklad 5

3-Difluormethyl-6-(4-fenyloxazol-5-yl)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin

F

• toto to toto·· to to ···· to to

130

Tato sloučenina se připraví podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 1, za použití acylchloridu odvozeného od difluoroctové kyseliny (připraveného za použití oxalylchloridu v dichlormethanu s 1 kapkou dimethylformamidu) ve stupni E a dichlortrifenylfosforanu v acetonitrilu s triethylaminem ve stupni F. LCMS (m/z) 313 M+l.

Příklad 6

3-Isoxazol-5-yl-6-(4-fenyloxazol-5-yl)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin

v N

Tato sloučenina se připraví podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 1, za použití acylchloridu isoxazol-5-karboxylové kyseliny (připraveného za použití oxalylchloridu v dichlormethanu s 1 kapkou dimethylformamidu) ve stupni E. LCMS (m/z) 330 M+l.

Příklad 7

6-(4-Fenyloxazol-5-yl)-3-(2,2,2-trifluorěthyl)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin • · • · « • · * · ·

131

Tato sloučenina se připraví podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 1, za použití acylchloridu 3,3,3-trifluorpropionové kyseliny (připraveného za použití oxalylchloridu v dichlormethanu s 1 kapkou dimethylformamidu) ve stupni E a za použití dichlortrifenylfosforanu v aceonitrilu s triethylaminem ve stupni E. LCMS (m/z) 345 M+l.

Příklad

3-Cyklobutyl-6-(4-fenyloxazol-5-yl)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin

• fc • fcfcfc

132

Tato sloučenina se připraví podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 1, za použití cyklobutankarbonylchloridu ve stupni E. LCMS (m/z) 317 M+l.

Příklad 9

3-Cyklopropyl-6-(4-fenyloxazol-5-yl)-[1,2,4]triazolo[4,3 -a] pyridin

Tato sloučenina se připraví podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 1, za použití cyklopropankarbonylchloridu ve stupni E. LCMS (m/z) 303 M+l.

Příklad 10

3-Ethyl-6-(4-fenyloxazol-5-yl)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin

φ« φ φ φ φ • φφφ φ φφφφ φφφ φφ · • φφ · • φφφ • · φ φφφ φφφφφφ φ Φ·· φ φφφ * φφ φ

133

Tato sloučenina se připraví podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 1, za použití propionylchloridu ve stupni E. LCMS (m/z) 291 M+l.

Příklad 11

3-Ethyl-6-[4-(4-fluorfenyl)oxazol-5-yl]-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin

Tato sloučenina se připraví podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 1, za použití 4-fluorfenyltolylsulfonomethylisokyanidu ve stupni C a propionylchloridu ve stupni E. LCMS (m/z) 309 M+l.

Příklad 12

6- [4-(4-Fluorfenyl)oxazol-5-yl]-3-isopropyl-[1,2,4]triazolo[4,3 -a] pyridin «

• 0 0

0 0

0 0 0 0

0

000 0 • ·

0 0 • ····

0 0

0 0 0

0 0000

0 0

0

134

Tato sloučenina se připraví podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 1, za použití 4-fluorfenyltolylsulfonomethylisokyanidu ve stupni C. LCMS (m/z) 323 M+l.

Příklad 13

3-Cyklobutyl-6-(4-m-tolyloxazol-5-yl)-[1,2,4]triazolo[4,3 -a] pyridin

φ φ φφφ φ φφφφ

φ φ

135

Tato sloučenina se připraví podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 1, za použití 3-methylfenyltolylsulfonomethylisokyanidu ve stupni C a cyklobutankarbonylchloridu ve stupni E. LCMS (m/z) 331 M+l.

Příklad 14

3-Isopropyl-β-(4-m-tolyloxazol-5-yl)-[1,2,4] triazolo[4,3-a] pyridin

Tato sloučenina se připraví podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 1, za použití 3-methylfenyltolylsulfonomethyl isokyanidu ve stupni C. LCMS (m/z) 319 M+l.

Příklad 15

6-[4-(4-Fluor-3-methylfenyl)oxazol-5-yl]-3-isopropyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin

4· ·

Tato sloučenina se připraví podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 1, za použití 4-fluor-3-methylfenyltolylsulfonomethylisokyanidu (připraveného z 4-fluor-3-methylbenzaldehydu, připraveného z 4-fluor-3-methylfenylmagnesiumbromidu a DMF) jako výchozí látky ve stupni C. LCMS (m/z) 337 M+l.

Příklad 16

3-Cyklopropyl-6-[4-(4-fluor-3-methylfenyl)oxazol-5-yl][1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin

I

• · · ·

4 4·*·

4« ·♦ ·

137

Tato sloučenina se připraví podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 1, za použití 4-fluor-3-methylfenyltolylsulfonomethylisokyanidu jako výchozí látky ve stupni C a cyklopropankarbonylchloridu ve stupni E. LCMS (m/z) 335 M+l.

Příklad 17

6- [4-(4-Fluorfenyl)oxazol-5-yl]-3-fenyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin

Tato sloučenina se připraví podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 1, za použití 4-fluorfenyltolylsulfonomethylisokyanidu jako výchozí látky ve stupni C a benzoylchloridu ve stupni E. LCMS (m/z) 357 M+l.

Příklad 18

3-Isopropyl-6-(2-methyl-4-fenyloxazol-5-yl)-[1,2,4]triazolo[4,3-a] pyridin

O • 4 * •444 4 4

4 44 4 * 4 4 4 »

4 4 4 4 4 4

44444 4 4 4444 * 4 444 444

44 4 »44 44 4

138

A) 2-Chlor-5-(2-methyl-4-fenyloxazol-5-yl)pyridin

K chladnému (0°C) roztoku 6-chlorpyridin-3-karbaldehydu a 5 mg jodidu zinečnatého ve 3 ml dichlormethanu se za míchání pod atmosférou dusíku injekční stříkačkou přidá 0,40 ml trimethylsilylkyanidu. Ledová lázeň se odstaví a vzniklý žlutý roztok/suspenze se 1,5 hodiny míchá při 22°C. Poté se reakční směs zředí zředěným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje dichlormethanem (2x). Extrakty se promyjí vodou, vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a filtrát se zkoncentruje. Žlutý olejovitý zbytek se zředí 1 ml suchého diethyletheru a pomocí injekční stříkačky při 0°C pomalu přidá k míchané směsi 1,1 ml fenylmagnesiumbromidu (3M v diethyletheru) a 1 ml diethyletheru. Výsledná pasta se po přídavku dalších 2 ml diethyletheru zahřívá ke zpětnému toku. Po 1,75 hodiny se směs ochladí na 22°C a zředí 6 ml 2M kyseliny chlorovodíkové, 2 ml diethyletheru a 2 ml ethylacetátu. Vzniklá směs se 1 hodinu míchá a poté extrahuje ethylacetátem (3x). Ethylacetátové extrakty se promyjí vodou a vodným chloridem sodným, vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a filtrát se zkoncentruje. Žlutý olejovitý zbytek se přečistí mžikovou chromatografií za použití směsi ethylacetátu a hexanů v poměru 35:65 jako elučního činidla. Získá se benzoin 2-(6-chlorpyridin-3-yl)-2-hydroxy-l-fenylethanon. Tato látka se poté dvakrát zkoncentruje z 1 ml pyridinu a 0,75 ml acetanhydridu. Výsledný acetát se v 15 ml kyseliny octové a 1,6 g octanu amonného zahřívá ke zpětnému toku. Získaná směs se ochladí na 22°C a poté zkoncentruje. Žlutý olejovitý zbytek se zředí vodným hydrogenuhličitanem sodným a extrahuje ethylacetátem (2x). Spojené extrakty se promyjí vodným chloridem sodným, vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a filtrát se zkoncentruje. Oranžový olejovitý zbytek se přečistí mžikovou chromatografií za použití směsi ethylacetátu a hexanů v poměru 1:3 jako elučního činidla. Získá se 273 mg 2-chlor-5-(2-methyl-4-fenyloxazol-5-yl)pyridinu ve formě světle žluté pevné látky.

·· · ·

• · ···· ·

139

Β) 5-(2-Methyl-4-fenyloxazol-5-yl)pyridin-2-ylhydrazin

Směs 120 mg 2-chlor-5-(2-methyl-4-fenyloxazol-5-yl)pyridi nu v 1 ml hydrazinu (98%) se 45 minut zahřívá na 70 °C, načež se k ní přidá 0,5 ml dichlormethanu, aby se dosáhlo lepšího smísení hydrazinu a chlorpyridinu. Po odpaření dichlormethanu se ke směsi přidá 0,5 ml ethanolu. Výsledná směs se 11 hodin zahřívá. Vrstvy se oddělí. Ethanolická vrstva se zředí ethylacetátem a ethylacetátová směs se promyje vodným uhličitanem sodným (2x), vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se odpaří. Získá se 110 mg surového 5-(2-methyl-4-fenyloxazol-5-yl)pyridin-2-ylhydrazinu ve formě oranžového oleje. Získaného produktu se v následujícím stupni použije bez dalšího přečištění.

C) Ν' -[5-(2-Methyl-4-fenyloxazol-5-yl)pyridin-2-yl]hydrazid isomáselné kyseliny

K chladnému (0°C) roztoku 5-(2-methyl-4-fenyloxyzol-5-yl)pyridin-2-ylhdrazinu v 0,5 ml dichlormethanu a 0,3 ml dimethylformamidu a 0,325 ml N,N-diisopropylethylaminu se za míchání přidá 0,02 ml isobutyrylchloridu. Ke vzniklé směsi se po 5 minutách přidá další dávka (0,005 ml) isobutyrylchloridu. Po 1 minutě se reakční směs rozloží vodou. Vodná směs se extrahuje dichlormethanem (3x), promyje vodou (2x) a vodným chloridem sodným (lx), vysuší síranem sodným, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje na tmavé oranžový olej. Tento zbytek se přečistí mžikovou chromatografií za použití směsi ethylacetátu a hexanů v poměru 5 ; 1 jako elučního činidla. Získá se 23 mg Ν' -[5-(2-methyl-4-fenyloxazol-5-yl)pyridin-2-yl] hydrazidu isomáselné kyseliny ve formě oranžové pevné látky.

D) 3-Isopropyl-6-(2-methyl-4-fenyloxazol-5-yl)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin • 9 «9 * • · · • · · ·

9 • · · · · • · · · • ···· · · β · · • ···· · · • · ·

9 ····

140

Směs 23 mg N'-[5-(2-methyl-4-fenyloxazol-5-yl)pyridin-2-yl]hydrazidu isomáselné kyseliny v 0,68 ml fosforoxychloridu se 16 hodin zahřívá na 60°C, poté ochladí na 22°C a opatrně přidá ke 25 ml vody. Vodná vrstva se zalkalizuje 3M hydroxidem sodným a extrahuje ethylacetátem (3x). Spojené extrakty se promyjí vodným chloridem sodným, vysuší síranem sodným, přefiltrují a filtrát se žkoncentruje. Tmavě žlutý olejovitý zbytek se přečistí mžikovou chromatografií za použití směsi ethylacetátu a methanolu v poměru 97:3 jako elučního činidla. Získá se 14 mg 3-isopropyl-6-(2-methyl-4-fenyloxazol-5-yl)[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridinu ve formě světle žluté pevné látky. LCMS (m/z) 319 M+l. ^XH NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 8,18 (s,

1H), 7,85 (d, 1 H, J=9,8 Hz), 7,60-7,62 (m, 2 Η), 7,42-7,49 (m, 4 Η), 3,32-3,34 (m, 1 Η), 2,63 (s, 3 Η), 1,51 (d, 6 H,

J=6,7 Hz) .

Příklad 19

6-[4-(4-Fluorfenyl)-2-methyloxazol-5-yl]-3-isopropyl-[1,2,4]triazolo[4,3a]-pyridin

Tato sloučenina se připraví podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 18, za použití 4-fluorfenylmagnesiumbromidu jako výchozí látky ve stupni A. LCMS (m/z) 337 M+l.

• · · · · · · ··· ···· · · · ···· · · · ····

141 • · · · · · · ·· ·

Sloučeniny z příkladů 20 až 33 lze připravovat podle příkladů 1 až 19.

Tabulka 1

Příklad číslo	Molekulární struktura	Název podle IUPAC	LCMS m/ z
20	o	Ethylester {6-[4-(4-	367
	n-n Λ	fluorfenyl)oxazol-5-
	Pj ''Ή,	-yl]-[1,2,4] triazolo-
		[4,3-a]pyridin-3-yl}-
		octové kyseliny

21		3-(2-Chlorfenyl)-6-(4-	387
		-m-tolyloxazol-5-yl)-
		[1,2,4]triazolo[4,3-a]-
	⁰	pyridin
	Ó ζ^α
	Ν—\__/
	Ο

9 ··· 9 9 9 «99 · · · · · · ··· · · · · · · · · • 9999 · · · 9999 · 9 · 9999 • · ··· 9 9 · • · · 9 99 9 99 ·

142

22	ifV	6- [4- (2-Fluor-5- methylfenyl)oxazol-5- -yl]-3-isopropyl- [1,2,4]triazolo- [4,3-a] pyridin	337
J cf <2 nVc <*3	.N «3
23	^f€l		6- [4- (4-Fluorfenyl)- oxazol-5-yl]-3-o-tolyl-	371
	CT	0 >—o	[1,2,4]triazolo- [4,3-a] pyridin
	c	CHj 5
24	n Cí	x>	3- (2-Fluorfenyl)-6-(4- -m-tolyloxazol-5-yl)- [1,2,4]triazolo- [4,3-a] pyridin	371
	\\ '^n5SJ\x	F Ί

• · ··· · · · · · * • · · · ··· · · · · • ···· · · · ···· · · · ···· • · ··· ··· ··· · · · · · · ·

143

25	^ν\^οη₃ / h₃c	{6-[4-(4-Fluorfenyl)- oxazol-5-yl]-[1,2,4]- triazolo[4,3-a]pyridin- 3-yl}dimethylamin	324
26	ϋο jfjl 'b	6- [4-(4-Fluor-3-methyl- fenyl)oxazol-5-yl]-3- -fenyl-[1,2,4]triazolo- [4,3 -a] pyridin	371
27	Cl 'Λ.. ;0> ch₃	6- [4-(3-Chlor-4-fluorfenyl) oxazol-5-yl] -3- -isopropyl-[1,2,4]- triazolo[4,3-a]pyridin	357

• · • · · · • · · · · · ···· · · · ····

144

28		6- [4-(3-Fluorfenyl)- oxazol-5-yl]-3-isopro- pyl-[1,2,4]triazolo- [4,3-a] pyridin	323
	CH,
29	^FOU	5	3-(2-Chlorfenyl)-6-[4- -(4-fluorfenyl)oxazol-	391
	Ύ	-5-yl]-[1,2,4]triazolo-
	fi	'0	[4,3-a] pyridin
	A Cl ^N==/^S
30	F		6- [4-(3,4-Difluor-	341
	^f>A		fenyl)oxazol-5-yl] -3-
	W	-N	-i sopropy1-[1,2,4] -
	Cí /-N	triazolo[4,3-a]pyridin
	CH,

145

31	VL _N« V⁰ ³	6- [4-(4-Fluorfenyl)-2- -methyloxazol-5-yl]-3- fenyl[1,2,4]triazolo- [4,3-a]pyridin	371
32	F	6- [4-(3-Fluorfenyl)-	357
		oxazol-5-yl]-3-fenyl-
		[1,2,4]triazolo[4,3-a]-
	_ X> £j °	pyridin
	\ /
	^N==\^-

Příklad 33

6-[5-(4-Fluorfenyl)-3H-imidazol-4-yl]-3-isopropyl[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin

146

A) 3-Isopropyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-6-karbaldehyd

Směs 22,1 g 5-brom-2-fluorpyridinu a 10 ml 55% vodného hydrazinu ve 165 ml pyridinu se 7 hodin zahřívá ke zpětnému toku. Reakční směs se ochladí na 22°C a zkoncentruje téměř do sucha. Světle žlutý pevný zbytek se suspenduje ve vodném hydroxidu sodném a toluenu. Vzniklá suspenze se míchá, načež se z ní vakuovou filtrací oddělí pevná látka. Získá se 22 g 5-brompyridin-2-ylhydrazinu ve formě slabě žluté pevné látky.

K chladnému (0°C) roztoku 5,5 g 5-brompyridin-2-ylhydrazinu ve 40 ml dichlormethanu, 30 ml N,N-dimethylformamidu a 26 ml N,N-diisopropylethylaminu se za míchání přikape 3,1 ml isobutyrylchloridu. Výsledná směs se 1 hodinu míchá při 0°C a dojde ke vzniku sraženiny. Směs se zředí vodou a pevná látka se odfiltruje. Získá se 5,9 g Ν'-(5-brompyridin-2-yl)hydrazidu isomáselné kyseliny ve formě světle žluté pevné látky.

Směs 3 g Ν' -(5-brompyridin-2-yl)hydrazidu isomáselné kyseliny ve 25 ml fosforoxychloridu se 18 hodin zahřívá na

80°C. Reakční směs se ochladí v ledové lázni a pomalu přidá do kádinky obsahující zředěný hydroxid sodný. Výsledná směs se extrahuje ethylacetátem (3x). Extrakty se promyjí vodným • · • · · · ·

147 • · · · · • · ···· · · • · · · · · • * · · · · chloridem sodným, vysuší síranem sodným, přefiltrují a filtrát se zkoncentruje na 3,4 g hnědého oleje. Tento olej se přečistí mžikovou chromatografii za použití směsi ethylacetátu a hexanů v poměru 6:1 jako elučního činidla. Získá se 2,0 g 6-brom-3-isopropyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridinu ve formě tmavého oleje.

K chladnému (0°C) tmavě hnědému roztoku 0,48 g 6-brom-3-isopropyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridinu v 5 ml tetrahydrofuranu se za míchání pomalu přidá 1,3 ml 2M isopropylmagnesiumchloridu v tetrahydrofuranu. Ke vzniklé směsi se po 30 minutách přidá Ν,Ν-dimethylformamid. Ledová lázeň se odstaví a směs se 150 minut zahřívá na 50°C, ochladí na 22°C a zředí 1M kyselinou chlorovodíkovou. Zředěná směs se 10 minut míchá, poté zalkalizuje nasyceným vodným uhličitanem sodným a extrahuje ethylacetátem (3x) . Spojené organické extrakty se promyjí ethylacetátem (3x). Spojené extrakty se promyjí vodným chloridem sodným (2x), vysuší síranem sodným, přefiltrují a filtrát se zkoncentruje. Světle žlutý pevný zbytek se nechá vykrystalovat (ethylacetát, hexany a methanol). Získá se 0,19 g 3-isopropyl- [1,2,4]triazolo [4,3-a]pyridin-6-karbaldehydu ve formě nažloutlé pevné látky.

B) 6-[5-(4-Fluorfenyl)-3H-imidazol-4-yl]-3-isopropyl[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin

Roztok 0,2 g 3-isopropyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-6-karbaldehydu v 50 ml tetrahydrofuranu a 0,1 g koncentrovaného hydroxidu amonného se 18 hodin míchá při 22°C. K takto vzniklému intermediárnímu iminu se přidá 0,09 g piperazinu a 0,3 g 4-fluorfenyltolylsulfonomethylisokyanidu. Vzniklá směs se 24 hodin míchá při 22°C, poté zředí vodou a extrahuje dichlormethanem. Extrakty se promyjí vodou a vodným chloridem sodným, vysuší síranem sodným, přefiltrují a filtrát se zkoncentruje. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografii za ·

148 • · · · · · 9 999

9999 9 9 99999 9 9 99··· • · * · · · · • 99 9 99 9 použití směsi ethylacetátu a methanolu v poměru 85:15 jako elučního činidla. Získá se 6-[5-(4-fluorfenyl)-3H-imidazol-4-yl]-3-isopropyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin, který během stání vykrystaluje jako bílá pevná látka. LCMS m/z 322 (M+l). Podobné práce viz Sisko, J.; Kassick, A. J.; Mellinger, M.; Filan, J. J.; Allen, A.; Olsen, M. A. J. Org. Chem. 2000, 65, 1516 až 1524.

kde

Het

představuje popřípadě substituovanou pětičlennou heteroarylskupinu, která dohromady se skupinou (R³)_s-fenyl tvoří zbytek zvolený ze souboru sestávajícího ze skupin vzorce a, b, c, d, e, f, g a h

·· «

R¹ je při každém svém výskytu nezávisle zvolen ze souboru sestávajícího z vodíku, (Cx-Cg)alkylskupiny, fenylskupiny, (C1-C10) heteroarylskupiny, (Cx-Cxo) heterocyklu a (C₃-C₁₀) cykloalkylskupiny; přičemž každý z (Cx-C₆)alkylových, fenylových, (Cx-Cxo) heteroarylových, (Cx-C₁₀) heterocyklických a (C₃-C₁₀)cykloalkylových substituentů uvedených výše v definici R¹ je popřípadě substituován jedním až čtyřmi zbytky nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z halogenu, (Cx-C₆) alkylskupiny, (C₂-C₆) alkenylskupiny, (C₂-C₆) alkynylskupiny, perhalogen (Cx-C₆) alkylskupiny, f enylskupiny, (Cx-Cxo) heteroarylskupiny, (Cx-Cxo) heterocyklu, (C₃-Cio) cykloalkylskupiny, hydroxyskupiny, (Ci-C₆)alkoxyskupiny, perhalogen(Ci~C₆)alkoxyskupiny, fenoxyskupiny, skupiny (C1-C10) heteroaryl-0-, (Cx-C₁₀) heterocyklus-0-, (C₃-Ci₀) cykloalkyl-O-, (Cx-C₆) alkyl-S-, (Cx-C₆) alkyl-SO₂-, (Ci-C₆) alkyl-NH-SO₂-, -N0₂, aminoskupiny, (Ci-C₆) alkylaminoskupiny, [ (Cx-C₆) alkyl] ₂-aminoskupiny, skupiny (Cx-C₆) alkyl-SO₂-NH-, (Cx-Cg) alkyl-(C=0)-NH-, (Cx-Cg) alkyl- (C=0) - [ ( (Cx-Cg) alkyl) -N] - , fenyl- (C=0) -NH- , fenyl-(C=0)-[( (Cx-Cg) alkyl)-N]-, -CN, (Cx-Cg) alkyl-(C=0) - , f enyl-(C=0) - , (Ci-C₁₀) heteroaryl - (C=0) - , (Ci-Ci₀) heterocyklus-(C=0) - , (C₃-C₁₀) cykloalkyl-(C=0) - , HO-(C=O)-, (Ci-C₆) alkyl-O-(C=0)-, H₂N(C=0)- (Cx-Cg) alkyl-NH-(C=0) - , • · ♦ · · *· * ·· · · · · 9 9 9

9 9 9 9 9 9 · 9 9 9

9999 9 9 9 9999 9 9 · ·»·« • · < · · « · ·

151 *.....* ·* * [ (Cx-Cg) alkyl] 2-N-(C=0)fenyl-NH-(C=0)-, fenyl-[((Cx-C₆) alkyl) -N] - (C=0) - , (Cx-C₁₀) heteroaryl-NH- (C=0) - , (Cx-C₁₀) heterocyklus-NH- (C=0) -, (C₃-Cx₀) cykloalkyl-NH- (C=0) -, (Cx-Cg)alkyl-(C=0)-0- a fenyl-(C=0)-0-; přičemž dvě R¹ (CxCg) alkylskupiny mohou být brány dohromady s atomem dusíku, k němuž jsou připojeny, za vzniku 5- až 6členného heterocyklického nebo heteroarylového kruhu;

R² je zvolen ze souboru sestávajícího z vodíku, skupiny -CN, (Cx-Cg) alkylskupiny, (C2-C6) alkenylskupiny, (C2 - Cg) alkynylskupiny, (C3-C10) cykloalkylskupiny, fenylskupiny, (Cx-Cxo)heteroarylskupiny, (Cx-C10) heterocyklu a skupiny (R¹)2-N-; přičemž každý z uvedených (Cx-C₆) alkylových, (C₃-C₁₀) cykloalkylových, fenylových, (Cx-C₁₀) heteroarylových a (CxCxo) heterocyklických substituentů je popřípadě nezávisle substituován 1 až 4 zbytky nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z halogenu, (Cx-C₆)alkylskupiny, (C₂-C₆)alkenylskupiny, (C₂-Cg) alkynyl skupiny, perhalogen (Cx-Cg)alkylskupiny, fenylskupiny, (C₃-Cx₀)cykloalkylskupiny, (Cx-Cxo) heteroarylskupiny, (Cx-C₁₀) heterocyklu, formylskupiny, skupiny -CN, (Οχ-Cg) alkyl-(C=0) - , fenyl-(C=0)-, HO-(C=O)-, (Cx-Cg) alkyl-O-(C=0)-, (Cx-Cg) alkyl-NH- (C=0) - , [ (Cx-Cg) alkyl] ₂-N-(C=0) - , fenyl-NH-(C=0) - , fenyl-[( (Cx-Cg) alkyl)-N] - (C=0) -, -N0₂, aminoskupiny, (Cx-C₆)alkylaminoskupiny, [ (Cx-Cg) alkyl] ₂aminoskupiny, skupiny (Cx-Cg) alkyl- (C=0) -NH- , (Cx-Cg) alkyl- (C=0) - [ ( (Cx-Cg) alkyl) -N] - , f enyl-(C=0)-NH-, f enyl-(C=0)-[( (Cx-Cg) alkyl)-N] - , H₂N-(C=0)-NH-, (Cx-Cg) alkyl-HN-(C=0)-NH-, [ (Cx-Cg) alkyl] ₂N- (C=0) -NH-, (Cx-Cg) alkyl-HN- (C=0) - [ ( (Cx-Cg) alkyl) -N] -, [ (Cx-Cg) alkyl] ₂N-(C=0)-[( (Cx-Cg) alkyl)-N]-, fenyl-HN-(C=0)-NH-, (fenyl) ₂N-(C=0)-NH-, fenyl-HN- (C=0) - [ ( (Cx-Cg) alkyl) -N] - , (fenyl-) ₂N- (C=0) - [ ( (Cx-Cg) alkyl) -N] - , (Cx-Cg) alkyl-O- (C=0) -NH- , (Cx-Cg) alkyl-O- (C=0) - [ ( (Cx-Cg) alkyl)-N]-, fenyl-O-(C=0)-NH-, fenyl-O-(C=0)-[((Cx-C₆)alkyl)-N]-, (Cx-C₆) alkyl-SO₂NH- , fenyl-S0₂NH-, (Cx-C₆) ·· · ·· ·

152 alkyl-SO₂-, fenyl-SO₂-, hydroxyskupiny, (Cx-Cg) alkoxyskupiny, perhalogen (Cx-Cg) alkoxyskupiny, fenoxyskupiny, skupiny (Cx-C₆)alkyl-(C=0)-0-, fenyl-(C=0)-0-,

H₂N-(C=0)-0-, (Cx-Cg)alkyl-HN- (C=0) -0-, [ (Cx-Cg) alkyl] ₂N-(C=O)-O-, fenyl-HN-(C=0)-0-, (fenyl) ₂N-(C=0)-0-; přičemž když fenylskupina v R² obsahuje dva sousedící substituenty, potom takové substituenty mohou být popřípadě brány dohromady s atomy uhlíku, k nimž jsou připojeny, za vzniku 5- až 6členného karbocyklického nebo heterocyklického kruhu; přičemž každý z uvedených zbytků obsahujících fenyl je popřípadě substituován jedním nebo dvěma zbytky nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z (Cx-C₆) alkylskupiny, halogenu, (Cx-Cg)alkoxyskupiny, perhalogen(Cx-Cg) alkylskupiny a perhalogen (Cx-Cg) alkoxyskupiny ;

R³ je při každém svém výskytu nezávisle zvolen ze souboru sestávajícího z halogenu, (Cx-C₆)alkylskupiny, (C₂-C₆)alkenyl skupiny, (C₂-C₆) alkynyl skupiny, perhalogen (Cx-C₆) alkylskupiny, fenylskupiny, (Cx-C₁₀)heteroarylskupiny, (Cx-Cxo) heterocyklu, (C₃-C_1Q) cykloalkylskupiny, hydroxyskupiny, (Cx-Cg) alkoxyskupiny, perhalogen (Cx-Cg) alkoxyskupiny, f enoxyskupiny, skupiny (Cx-C₁₀) heteroaryl-O-, (Cx-Cxo) heterocyklus-O-, (C₃-C₁₀) cykloalkyl-O-, (Cx-C₆) alkyl-S-, (Cx-Cg) alkyl-SO₂-, (Cx-C₆) alkyl-NH-SO₂-, -N0₂, aminoskupíny, (Cx-Cg) alkylaminoskupiny, [ (Cx-C₆) alkyl] ₂- aminoskupíny, skupiny (Cx-Cg) alkyl-SO₂-NH-, (Cx-C₆) alkyl-(C=0)-NH-, (Cx-Cg) alkyl-(C=0)-[((Cx-Cg) alkyl)-N]-, fenyl-(C=O)-NH-, fenyl-(C=0)-[( (Cx-Cg) alkyl)-N]-, -CN, (Cx-Cg)alkyl-(C=0) - , f enyl-(C=0) - , (Cx-Cxo) heteroaryl-(C=0) - , (Cx-Cxo) heterocyklus- (C=0) - , (C₃-C₁₀) cykloalkyl- (C=0) - ,

HO-(C=O)-, (Cx-Cg) alkyl-O-(C=0)-, H₂N(C=O)-, (Cx-Cg) alkyl-NH-(C=O)-, [ (Cx-Cg) alkyl] 2-N-(C=0)-, f enyl-NH-(C=0) - , fenyl- [ ( (Cx-Cg) alkyl) -N] - (C=0) - , (Cx-C₁₀) heteroaryl-NH-(C=0)-, (Cx-Cxo) heterocyklus-NH- (C=0) - , (C₃-C₁₀) cykloalkyl -NH-(C=0)- a (Cx-Cg)alkyl-(C=0)-0-; přičemž dva • · • · · • · · · · • ·

153 sousední R³ substituenty mohou být popřípadě brány dohromady s atomy uhlíku, k nimž jsou připojeny, za vzniku 5- až 6členného karbocyklického nebo heterocyklického kruhu;

s představuje celé číslo 0 až 5;

R⁴ a R⁶ je každý nezávisle zvolen ze souboru sestávajícího z vodíku, halogenu a skupiny R⁹-B-(CH₂) _n-;

n představuje celé číslo 0 až 6;

B představuje při každém svém výskytu nezávisle vazbu, skupinu - (CHR¹⁰)-, -0-, -S-, -(S02)-, -(C=0)-, -0- (C=0) -, -(C=0)-0-, - (C=0) -NR¹⁰-, -(R¹⁰-N)~, - (R¹⁰-N) -S02-,

- (R¹⁰-N) - (C=0)-S0₂- (NR¹⁰) -, - (R¹⁰-N) - (C=0) - (NR¹¹) -,

- (0) - (C=0) - (NR¹⁰) - nebo - (R¹⁰-N) - (C=0) -0- ;

R⁵ a R⁷ je každý nezávisle zvolen ze souboru sestávajícího z vodíku, skupiny R¹⁴-(CR^1SH)_p-, fenylskupiny, (Ci-Cio) heteroarylskupiny, (Ci-Ci₀) heterocyklu, (C₃-Ci₀) cykloalkylskupiny, skupiny (Ci-C₆) alkyl-(S0₂) - , f enyl-(S0₂) - , H₂N-(SO₂)-, (Ci-Cg) alkyl-NH-(S0₂)-, [ (Cx-Cg) alkyl] ₂N-(S0₂) -, fenyl-NH- (S0₂) (fenyl) ₂N- (S0₂) - , R¹⁶-(C_x-Cg) alkyl-(C=0) - , fenyl-(C=0) -, (Cx-C₁₀) heteroaryl-(C=0) -, (Cx-Cxo) heterocyklus- (C=0) - , (C₃-Ci₀) cykloalkyl-(C=0) - , (Ci-C₆) alkyl-0-(C=0)-, (Ci-Cio) heterocyklus-O- (C=0) - , (C3-C10) cykloalkyl -0-(C=0)-, H₂N-(C=0)-, (Ci-Cg) alkyl-NH-(C=0)-, fenyl-NH-(C=0)-, (C1-C10) heteroaryl-NH- (C=0) - , (Cx-C₁₀) heterocyklus-NH-(C=0)-, (C₃-C₁₀) cykloalkyl-NH- (C=0) - , [(C_x-Cg)alkyl] ₂N-(C=0)-, (fenyl) ₂N-(C=0)-, fenyl-[( (Ci-C₆) alkyl)-N] - (C=0) - , (Cx-Cxo) heteroaryl- [ ((Ci-C₆) alkyl) -N] - (C=0) - , (C1-C10) heterocyklus-[( (Ci-Cg) alkyl)-N] - (C=0) - a (C₃-C₁₀)cykloalkyl-[((Ci-C₆)alkyl)-N]-(C=0)-; přičemž každý z výše uvedených fenylových, heterocyklických, heteroarylových nebo cykloalkylových R⁵ a R⁷ substituentů je nezávisle • · · · · · ·· · ·· · • · · · · • · · · · · · ····· · · · · · ·

154 popřípadě substituován 1 až 4 zbytky nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z halogenu, R¹⁶-(Ci-C₆) alkylskupiny, (C₂-C₆) alkenylskupiny, (C₂-C₆) alkynylskupiny, perhalogen (Ci-C₆) alkylskupiny, (C₃-C₁₀) cykloalkylskupiny, fenylskupiny, benzylskupiny, (Cx-C₁₀) heterocyklů, (Cx-C₁₀) heteroarylskupiny, (Ci-C₆)alkyl-SO₂-, formylskupiny, skupiny -CN, (Ci»C₆) alkyl-(C=0) -, (C₃-C₁₀) cykloalkyl-(C=0)-, fenyl-(C=0)-, (Ci-Ci₀) heterocyklus-(C=0) - , (Ci-C₁₀) heteroaryl-(C=0)-, HO-(C=O)-, (Cx-C₆) alkyl-O-(C=0)-, (C₃-Cio) cykloalkyl-O-(C=0) - , (Cx-C₁₀) heterocyklus-0- (C=0) - , (Ci-C₆) alkyl-NH- (C=0) - , (C₃-C₁₀) cykloalkyl-NH-(C=0)-, fenyl-NH-(C=0)-, (Cx-C₁₀) heterocyklus-NH-(C=0)-, (Ci-Cio) heteroaryl-NH-(C=0) - , [ (Ci-C₆) alkyl] ₂-N-(C=0)-, fenyl-[((Ci-C₆)alkyl)-N]-(C=0)-, hydroxyskupiny, (Ci-Cg) alkoxyskupiny, perhalogen (Cx-C₆) alkoxyskupiny, skupiny (C₃-Ci₀)cykloalkyl-O-, fenoxyskupiny, skupiny (Ci-Cio) heterocyklus-O-, (Cx-C₁₀) heteroaryl-O-, (Cx-C₆)alkyl-(C=0)-0-, (C₃-C₁₀) cykloalkyl- (C=0) -0-, fenyl- (C=0) -0-, (Ci-Cio) heterocyklus-(C=0) -0-, (Ci-C₁₀) heteroaryl-(C=0)-0-, -N0₂, aminoskupiny, (Ci-C₆) alkylaminoskupiny, [ (Cx-Cg) alkyl] ₂-aminoskupiny, formamidylskupiny, skupiny (Cx-C₆) alkyl-(C=0) -NH- , (C₃-C₁₀) cykloalkyl- (C=0) -NH-, fenyl-(C=0)-NH-, (Cx-C_1Q)heterocyklus-(C=0)-NH-, (Ci-Cio) heteroaryl- (C=0) -NH- , (Cx-C₆) alkyl- (C=0) - [ ( (Cx-C₆) alkyl)-N]-, fenyl-(C=0)-[ (Ci-C₆) alkyl-N] -, (Cx-Cg) alkyl-SO₂NH-, (C₃-C₁₀) cykloalkyl-SO₂NH-, f enyl-S0₂NH-, (Cx-Cxo)heterocyklus-SO₂NH- a (Cx-C₁₀) heteroaryl-S0₂NH- ; přičemž každý z uvedených fenylových a heteroarylových zbytků je popřípadě substituován 1 nebo 2 zbytky nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z halogenu, (Cx-C₆)alkylsku piny, (Cx-Cg) alkoxyskupiny, perfluor (Cx-C₆) alkylskupiny a perfluor (Cx-Cg) alkoxyskupiny;

představuje celé číslo 1 až 6,4 4 4 • 4444

155

4444 4 4

R⁹ je zvolen ze souboru sestávajícího z vodíku, skupiny -CF3, -CN, R¹³-(R¹²CH) m-, fenylskupiny, (Cx-C₁₀) heterocyklu, (Ci-Cio) heteroarylskupiny a (C₃-C₁₀) cykloalkylskupiny ; přičemž každý z výše uvedených R⁹ fenylových, (Cx-Cxo) heteroarylových, (Cx-C₁₀) heterocyklických a (C₃-C₁₀) cykloalkylových substituentů je popřípadě substituován 1 až 4 zbytky nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z halogenu, (Cx-C₆) alkylskupiny, (C₂-C₆) alkenylskupiny, (C₂-C₆) alkynylskupiny, perhalogen (Cx-C₆) alkylskupiny, fenylskupiny, (Cx-Cxo) heteroarylskupiny, (Cx-Cxo) heterocyklu, (C3-C10) cykloalkylskupiny, hydroxyskupiny, (Cx-C₆) alkoxyskupiny, perhalogen (Cx-Cg) alkoxyskupiny, fenoxyskupiny, skupiny (Cx-C₁₀) heteroaryl-O-, (Cx-C₁₀) heterocyklus-Ο-, (C₃-Cxo) cykloalkyl-O-, (Cx-Cg) alkyl-S-, (Cx-Cg) alkyl-SO₂-, (Cx-Cg) alkyl-NH-SO₂-, -N0₂, aminoskupiny, (Cx-Cg) alkylaminoskupiny, [ (Cx-Cg) alkyl] ₂-aminoskupiny, skupiny (Cx-C₆) alkyl-SO₂-NH- , (Cx-Cg) alkyl- (C=0) -NH- , (Cx-Cg) alkyl- (C=0) - [ ( (Cx-C₆) alkyl) -N] -, fenyl- (C=0) -NH-, fenyl-(C=0)-[( (Cx-Cg) alkyl)-N]-CN, (Cx-Cg) alkyl-(C=0) -, f enyl-(C=0) - , (Cx-Cxo) heteroaryl-(C=0) - , (Cx-C₁₀) heterocyklus- (C=0) -, (C₃-C₁₀) cykloalkyl-(C=0)-, HO-(C=O)-, (Cx-Cg) alkyl-O- (C=0) -, H₂N(C=O)- (C_x-Cg) alkyl-NH-(C=0) - , [ (Cx-Cg) alkyl] ₂-N-(C=0) - , fenyl-NH-(C=0)-, fenyl-[( (Cx-C₆) alkyl)-N] - (C=0)-, (Cx-Cxo) heteroaryl-NH- (C=0) - , (Cx-Cxo)heterocyklus-NH- (C=0) -, (C₃-C₁₀) cykloalkyl-NH- (C=O) - , (Cx-Cg)alkyl-(C=O)-0- a fenyl-(C=0)-0-; přičemž dva sousející substituenty uvedených fenylových, (Cx-C₁₀) heteroarylových, (Cx-C₁₀) heterocyklických a (C₃-C₁₀) cykloalkylových R⁹ substituentů mohou být brány dohromady s uhlíkovým atomem nebo heteroatomem, ke kterému jsou připojeny, za vzniku 5- nebo 6členného karbocyklického nebo heterocyklického kruhu;

představuje celé číslo 1 až 6;

0 cr ·«······ iJU ··· 0 ·· 0 ·* *

R¹⁰ představuje vodík nebo skupinu (Ci-C₆) alkyl-S0₂- nebo (Ci-C₆) alkyl skupinu;

R¹¹ představuje vodík nebo (Ci-C₆) alkylskupinu;

R¹² je nezávisle zvolen ze souboru sestávajícího z vodíku, aminoskupiny, (Ci-C₆) alkoxyskupiny a (Ci-C₆) alkylskupiny;

R¹³ je zvolen ze souboru sestávajícího z vodíku, (Ci-C₆) alkyl skupiny, (C₂-C₆) alkenyl skupiny, (C₂-C₆) alkynyl skupiny, f enylskupiny, (Ci-Cio) heteroarylskupiny, (Cx-Cio) heterocyklu, (C₃-C₁₀) cykloalkylskupiny, hydroxyskupiny, (Ci-C₆) alkoxyskupiny, perhalogen(Ci-C₆)alkoxyskupiny, fenoxyskupiny, skupiny (Ci-Ci₀) heteroaryl-O-, (Ci-C₁₀) heterocyklus -0-, (C₃-Ci₀) cykloalkyl-0-, (Ci-C₆) alkyl-S-, (Ci-C₆) alkyl-S0₂-, (Ci-C₆) alkyl-NH-S0₂-, -N0₂, aminoskupiny, (Ci-C₆)alkylaminoskupiny, [ (Ci-C₆) alkyl] ₂-aminoskupiny, skupiny (Ci - C₆) alkyl-SOz-NH-, f enyl-S0₂-NH-, (Ci-C₆) alkyl-S0₂- [ ( (Ci-C₆) alkyl) -N] - , fenyl-S0₂- [ ( (Ci-C₆) alkyl) -N] - , (Ci-C₆) alkyl- (C=0) -NH- , (Ci-C₆) alkyl- (C=0) - [ ( (Ci~C₆) alkyl)

-N] - , fenyl-(C=0)-NH-, fenyl-(C=0)-[( (Ci-C₆) alkyl)-N] - , -CN, (Ci-C₆) alkyl-(C=0) - , fenyl-(C=0) -, (C1.-C10) heteroaryl

-(C=0)~, (Ci-C10) heterocyklus-(C=0) - , (C₃-Ci₀) cykloalkyl-(C=0)-, HO-(C=O)-, (Ci-C₆) alkyl-O- (C=0) -, H₂N(C=0)-, (Cx-Cg) alkyl-NH-(C=0)-, [ (Ci-C₆) alkyl] ₂-N-(C=0) -, fenyl-NH-(C=0)-, fenyl-[((Ci-C₆) alkyl)-N] - (C=0)-, (C1-C10) heteroaryl-NH- (C=0) - , (C1-C10) heterocyklus-NH- (C=0) - , (C₃-Cio) cykloalkyl-NH- (C=0) (Ci-C₆) alkyl-(C=0)-O- a fenyl-(C=0)-0-;

R¹⁴ je zvolen ze souboru sestávajícího z vodíku, halogenu, (Ci-C₆) alkylskupiny, (C₂-C₆) alkenylskupiny, (C₂-C₆) alkynyl skupiny, perhalogen (Ci-C₆) alkylskupiny, (C₃-Ci₀) cykloalkyl skupiny, fenylskupiny, (Ci~C₁₀) heterocyklu, (C1-C10) hetero arylskupiny, skupiny fenyl-(S=0)-, (Ci-C₆)alkyl-SO₂-, fenyl-SO₂-, H₂N-SO₂-, (Ci-C₆)alkyl-NH-SO₂-, fenyl-NH-S0₂-,

9

157 [ (Cx-Cg) alkyl] ₂N-SO₂-, (fenyl) ₂N-SO₂-, formyl skupiny, -CN, (Ci~C₆) alkyl- (C=0) - , f enyl-(C=0) - , (Οχ-Ο₁₀) heteroaryl-(C=0)-, (Ci-C₁₀) heterocyklus-(C=0) -, (C₃-Cxo) cykloalkyl -(C=0)-, HO-(C=O)-, R¹⁶-(Cx-Cg) alkyl-O- (C=0) -, (C3-C10) cykloalkyl-O- (C=0) - , (Οχ-Οχ0) heterocyklus-O- (C=0) - , H2N-(C=O)-, R¹⁶- (Cx-Cg) alkyl-NH- (C=0) -, (C3-C₁₀) cykloalkyl -NH-(C=O)-, f enyl-NH-(C=0) -, (Οχ-Οχο) heterocyklus-NH- (C=O) - , (Οχ-Οχο) heteroaryl-NH-(C=O) - , [ (Cx-C₆) alkyl] ₂-N-(C=O)~, fenyl-[( (Cx-C₆) alkyl)-N] - (C=0) - , (Οχ-Ο₁₀) heteroaryl- [ ( (Οχ-Cg) alkyl) -N] - (C=0) - , (Cx-C₁₀) heterocyklus[ ( (Cx-Cg) alkyl) -N] - (C=O) - , (C₃-C₁₀) cykloalkyl [ ( (Οχ-Cg) alkyl) -N] - (C=0) - , hydroxyskupiny, R¹⁶- (Cx-Cs) alkoxyskupiny, perhalogen (Cx-C6) alkoxyskupiny, skupiny (C3-C10) cykloalkyl -0-, fenoxyskupiny, skupiny (Cx-Cx0)heterocyklus-O-, (ΟχΟχο) heteroaryl-O-, R¹⁶- (Οχ-Cg) alkyl-(C=0) -O-, (C3-C₁₀) cykloalkyl - (C=0) -O-, fenyl-(C=0)-0-, (Cx-C₁₀) heterocyklus-(0=0)-0-, (Οχ-Οχο) heteroaryl-(C=0)-0-, -N0₂, aminoskupiny, R¹⁶- (Cx~C6) alkylaminoskupiny, [ (Cx-C5) alkyl] 2-aminoskupiny, formamidylskupiny, skupiny R¹⁶- (Cx-Cg) alkyl-(C=O) -NH- , (C3-Cxo) cykloalkyl-(C=0)-NH-, fenyl- (C=0) -NH- , (Cx-Cxo) heterocyklus-(C=0)-NH-, (Cx-Cxo)heteroaryl-(C=0)-NH-,

R¹⁶- (Cx-C6) alkyl- (C=0) - [ ( (Cx-Ce) alkyl) -N] - , fenyl- (C=0) -[( (Ci-C6) alkyl)-N]-, R^1S-(Cx-C6) alkyl-S0₂NH- , (C₃-Cx₀)cykloalkyl-S0₂NH-, f enyl-S0₂NH-, (Cx-Cxo) heterocyklus-SO₂NH- a (Cx-Cxo)heteroaryl-SO₂NH-; přičemž každý z uvedených fenylových, heterocyklických, heteroarylových nebo cykloalkylových R¹⁴ substituentů je popřípadě nezávisle substituován 1 až 4 zbytky nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z halogenu, R¹⁶-(Cx-Cg) alkylskupiny, (C₂-C₆) alkenylskupiny, (C₂-C₆) alkynyl skup iny, perhalogen (Cx-Cg) alkylskupiny, (C₃-C₁₀) cykloalkyl skupiny, f enylskupiny, benzyl skupiny, (Cx-C₁₀) heterocyklu, (Cx-Cxo) heteroarylskupiny, skupiny (Cx-Cg) alkyl-S0₂-, formyl skupiny, skupiny -CN, R¹⁶- (Cx-C₆) alkyl-(C=0) - , • · • · · • · · · 4 • · · ♦ · ·

158 • · · (C3-C10) cykloalkyl-(C=0) - , f enyl-(C=0) - , (C1-C10) heterocyklus- (C=0) - , (C1-C10) heteroaryl-(C=0) - , HO-(C=O)-, (Ci-C₆) alkyl-O- (C=0) - , (C₃-C₁₀) cykloalkyl-O- (C=0) - , (Ci-C₁₀) heterocyklus-O- (C=0) - , (C1-C10) heteroaryl-O- (C=O) - ,

H₂N-(C=O)-, R¹⁶- (Ci-Ce) alkyl-NH- (C=0) (C3-C10) cykloalkyl-NH-(C=O)-Z fenyl-NH-(C=0)-, (C1-C10) heterocyklus-NH-(0=0)-, (Ci-Οχο) heteroaryl-NH-(C=0) - , [ (Ci-Cs) alkyl] 2-N- (C=0) - , fenyl- [ ( (Ci-Cs) alkyl) -N] - (C=O) - , hydroxyskupiny, R¹⁶- (Ci-C6) alkoxyskupiny, perhalogen (Ci-C₆) alkoxyskupiny, skupiny (C₃-Ci₀) cykloalkyl-O-, fenoxyskupiny, skupiny (C1-C10) heterocyklus-O- , (C1-C10) heteroaryl-O- ,

R¹⁶- (Ci-C₆) alkyl- (C=0) -0- , (C₃-Ci₀) cykloalkyl- (C=0) -0- , f enyl-(C=0)-0-, (Ci-Ci₀) heterocyklus-(C=0)-O-, (C_x-Cio) heteroaryl-(C=0)-O-, -N0₂, aminoskupiny, R¹⁶-(Ci-C6)alkylaminoskupiny, [ (Ci-C6) alkyl] 2-aminoskupiny, formamidylskupiny, skupiny R¹⁶- (Ci~C6) alkyl-(C=0) -NH- , (Ο₃-Ο_ϊ0)cykloalkyl-(C=0)-NH-, fenyl-(C=0)-NH-, (Ci-Ci₀)heterocyklus- (C=0) -NH- , (Ci-Cio) heteroaryl- (C=0) -NH- ,

R¹⁶- (Ci-C6) alkyl- (C=0) - [ ( (Ci-C6) alkyl) -N] - , fenyl- (C=O) [( (Ci-C6) alkyl) -N] -, R¹⁶- (Ci-C6) alkyl-SO₂NH-, (C₃-Ci₀) cykloalkyl-SO₂NH-, f enyl-S0₂NH-, (Ci-Cio) heterocyklus-SO₂NH- a (Ci-Cio) heteroaryl-SO₂NH-; přičemž každý z uvedených fenylových a heteroarylových zbytků je popřípadě substituován 1 nebo 2 zbytky nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z halogenu, (Ci-C₆) alkylskupiny, (Οι-Οβ) alkoxyskupiny, perf luor (Ci-C₆) alkylskupiny a perf luor (Ci-C₆) alkoxyskupiny ;

R¹⁵ je každý nezávisle zvolen ze souboru sestávajícího z vodíku, halogenu, (Ci-C₆) alkylskupiny, (C₂-C₆) alkenylskupiny, perhalogen(Ci-C₆)alkylskupiny, skupiny HO-(C=0)(Ci-C₆) alkyl-O-(C=0)-, H₂N-(C=O)-, (Ci-C₆) alkyl-NH-(C=0) - , [ (Ci-C₆) alkyl] ₂-N-(C=0) - , hydroxyskupiny, (Ci-C₆) alkoxyskupiny, skupiny (Ci-C₆)alkyl-(C=0)-0-, aminoskupiny,

9999

9·· 9 ·

159

9 9

999 9 99 (Ci-C₆) alkylaminoskupiny, [ (Ci-C₆) alkyl] ₂-aminoskupiny, formamidylskupiny a skupiny (C_x-C₆)alkyl-(C=0)-NH-;

R¹⁶ je každý nezávisle zvolen ze souboru sestávajícího z vodíku, halogenu, (CL-C₆) alkylskupiny, (C₂-C₆) alkenylskupiny, (C₂-C₆) alkynylskupiny, perhalogen (CL-C₆) alkylskupiny, (Ci-Cio) heterocyklu, skupiny HO-(C=O)-, (Ci-C₆)alkyl-O- (C=O) - , H₂N-(C=O)-, (Cx-C₆) alkyl-NH-(C=O) - , [ (Ci-C₆) alkyl] 2-N-(C=0) -, hydroxyskupiny, (CL-C₆) alkoxyskupiny, perhalogen (Cx-Cg) alkoxyskupiny, skupiny (CL-Cg) alkyl-(C=0)-O-, -NO₂, aminoskupiny, (Cx-Cg)alkylaminoskupiny, [ (Cx-Cg) alkyl] ₂-aminoskupiny, formamidylskupiny a skupiny (Cx-Cg) alkyl-(C=O)-NH-; přičemž (Cx-Cxo) heterocyklus je popřípadě substituován 1 až 3 substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z halogenu, (Cx-Cg) alkylskupiny, (Cx-Cg) alkoxyskupiny, benzyl skupiny, aminoskupiny, (Cx-Cg) alkylaminoskupiny a [ (Cx-Cg) alkyl] ₂aminoskupiny;

nebo

R⁴ a R⁶ nebo R⁴ a R⁷ nebo R⁵ a R⁶ mohou být brány dohromady s atomy, k nimž jsou připojeny, za vzniku popřípadě substituovaného 5- až lOčlenného nasyceného, nenasyceného nebo aromatického kruhu, který popřípadě obsahuje 2 až 3 heteroatomy nezávisle zvolené ze souboru sestávajícího z NH, N, 0, S, SO a S0₂; přičemž tento kruh je popřípadě substituován 1 až 3 substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z oxoskupiny, halogenu, (Cx-C₆)alkylskupiny, fenylskupiny, (Cx-C₁₀)heteroarylskupiny, (Cx-Cxo) heterocyklu, (C₃-C₁₀) cykloalkylskupiny, hydroxyskupiny, (Cx-Cg)alkoxyskupiny, fenoxyskupiny, skupiny (Cx-Cx₀) heteroaryl-O-, (Cx-C₁₀) heterocyklus-O- , (C₃-C₁₀) cykloalkyl-O-, (Οχ-Cg) alkyl-S-, (Cx-Cg) alkyl-SO₂-, fenyl-S-, fenyl-(S=0)-, fenyl-SO₂-, (Cx-C₆)alkyl-NH-SO₂-, ·· ·

1rn · · · · · · ·

160 ··· · .· · .· « [ (Ci-C₆) alkyl] 2-N-SO2-, fenyl-NH-SO₂- , (fenyl) ₂-N-SO₂-, fenyl-[N (Ci-C₆) alkyl]-SO₂-, formyl skupiny, skupiny (C_x-C₆) alkyl-(C=O) - , f enyl-(C=O) - , (C1-C10)heteroaryl-(C=O) -, (C1-C10) heterocyklus (C=O)-, (C₃-C₁₀) cykloalkyl-(C=O) - ,

HO-(C=O)-, (Cx-Cg) alkyl-O- (C=O) -, (Οχ-Οχ₀) heterocyklus-O-(C=O) -, (C₃-Cxo) cykloalkyl-O-(C=O)-, H₂N-(C=O)-, (Cx-C₆)alkyl-NH- (C=O) -, [ (Cx-C₆) alkyl] ₂-N-(C=O) - , fenyl-NH-(C=O)-, fenyl-[ (Cx-C₆) alkyl)-N] - (C=O) - , (Cx-C₁₀) heteroaryl-NH- (C=O) - , (Cx-C₁₀) heteroaryl- [ (Cx-C₆) alkyl) -N] -(0=0)-, (Οχ-Οχο) heterocyklus-NH- (C=O) - , (Cx-C₁₀) heterocyklus- [ ( (Cx-C₆) alkyl) -N] - (C=0) - , (C₃-C₁₀) cykloalkyl-NH- (C=O) - , (C₃-C₁₀) cykloalkyl- [ ( (Cx-C₆) alkyl) -N] - (C=O) - , aminoskupiny, (Cx-C₆) alkylaminoskupiny, [ (Cx-C₆) alkyl] ₂* aminoskupiny, skupiny (Cx-C₆) alkyl-SO₂-NH-, fenyl-SO₂-NH-, (Cx - C₆) alkyl-SO₂- [ ( (Cx-C₆) alkyl) -N] -, fenyl-SO₂- [ ( (Cx-C₆) alkyl)-N] -, formamidylskupiny, skupiny (Cx-C₆)alkyl-(C=O)-NH-, (Cx-C₆) alkyl-(C=O)-[((Ci-C₆) alkyl)-N] -, fenyl-(C=0)-NH-, fenyl-(C=O)-[((Cx-C₆)alkyl)-Ν] , (Cx-Cxo)hetero aryl- (C=0) -NH-, (Cx-C₁₀) heteroaryl- (C=O) - [ ( (Cx-C₆) alkyl) -N]-, (Cx-Cxo) heterocyklus- (C=0) -NH- , (Οχ-Οχο) heterocyklus - (C=O) - E ( (Cx-C₆) alkyl) -N] - , (C₃-Cx₀) cykloalkyl- (C=0) -NH- , (C₃-Ci₀) cykloalkyl- (C=O) - [ ( (Cx-C₆) alkyl) -N] -, H₂N(C=O) -NH(Cx-C₆) alkyl-HN- (C=O) -NH-, (0χ-0₆) alkyl-HN- (C=O) - [ ( (Cx-C₆) alkyl) -N] - , [ (Cx-C₆) alkyl] ₂-N-(C=0)-NH-, [(Cx-C_s)alkyl]₂-N-(C=0)-[((Cx-C₆)alkyl)-N]-, fenyl-HN-(C=0)-NH-, fenyl-HN- (C=O) - [ ( (Cx-C₆) alkyl) -N] -, (fenyl) ₂-N- (C=O) -NH-, (fenyl) ₂-N- (C=O) - [ ( (Cx~C₆) alkyl) -N] - , (Cx-C₁₀) heteroaryl-HN- (C=O) -NH- , (Cx-Cxo) heteroaryl-HN- (C=O) - [ ( (Cx-C₆) alkyl) -N] - , [ (Cx-Cxo) heteroaryl] 2-N- (C=0) - [ ( (Cx-C₆) alkyl) -N] -,

E (Cx-Cxo) heteroaryl] ₂-N- (C=O) -NH- , (Cx-C₁₀) heterocyklus-HN- (C=0) -NH- , (Cx-Cxo) heterocyklus-HN- (C=0) - [ ( (Cx-C₆) alkyl) -N] - , [ (Cx-C₁₀) heterocyklus] ₂-N- (C=0) - [ ( (Cx-C₆) alkyl)-N]-, [ (Cx-C₁₀) heterocyklus] ₂-N-(C=O)-NH-, (C₃-C₁₀) cykloalkyl-HN- (C=O) -NH- , (C₃-Cx₀) cykloalkyl-HN- (C=O) • · • ·

1ΖΊ ········

161 ··· ♦ ·· · ·· ·

- [ ( (Cx-Cg) alkyl) -N] - , [ (C₃-Cx₀) cykloalkyl] ₂-N- (C=O) - [ ( (Cx-Cg) alkyl) -N] - , [ (C₃-C₁₀) cykloalkyl] ₂-N- (C=0) -NH- , (Ci-C₆) alkyl-(C=0) -0-, f enyl-(C=0)-0-, (Οχ-Cxo) heteroaryl- (C=0) -0-, (Cx-Cxo) heterocyklus-(C=0)-0-, (C₃-C₁₀) cykloalkyl-(C=0)-0-, (Cx-Cg) alkyl-NH-(C=0)-0-, [ (Cx-Cg) alkyl] ₂-N-(C=0)-0-, fenyl-NH-(C=0)-O-, (Cx-Cxo) heteroaryl-NH- (C=0) -O-, (Cx-Cxo) heterocyklus-NH- (C=0) -O- a (C₃-C₁₀) cykloalkyl-NH-(C=0)-O-;

Claims

a jejich farmaceuticky vhodné soli.
2. Sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, kde R²představuje popřípadě substituovanou (Cx-Cg)alkylskupinu, f enylskupinu, (C₃-C₁₀) cykloalkyl skupinu, (Cx-Cx₀) heteroarylskupinu nebo popřípadě substituovaný (Cx-C₁₀)heterocyklus; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
3. Sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, kde R²představuje (Cx-Cg)alkylskupinu, která je popřípadě substituována 1 až
4 substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z halogenu, hydroxyskupiny (Cx-Cg)alkylskupiny, (C₂-C₆) alkenylskupiny, (C₂-Cg) alkynyl skupiny, (Cx-Cg) alkoxyskupiny, perhalogen (Cx-Cg) alkylskupiny, perhalogen (Cx-Cg) alkoxyskupiny, skupiny -CN, -N0₂, aminoskupiny, (Cx-Cg) alkylaminoskupiny, [ (Cx-Cg) alkyl] ₂-aminoskupiny, skupiny HO-(C=0) - , (Ci-C₆) alkyl-(C=0) -, (Cx-Cg) alkyl-O-(C=0) -, (Cx-Cg) alkyl-CO₂-, (Cx-Cg) alkyl-(C=0)-NH-, (Cx~C₆) alkyl-NH-(C=0) -, (Cx-C₆) alkyl- (C=0) - [ ( (Cx-Cg) alkyl) -N] - , (Cx-Cg) alkyl- [ ( (Cx-C₆) alkyl) -N] -(C=0)-, (Cx-Cg) alkyl-SO₂NH-, (Cx-Cg) alkyl-SO₂-, skupiny popřípadě substituovaný fenyl-(C=0)-, popřípadě substituovaný fenyl-(C=0)-0-, popřípadě substituované fenoxyskupiny, skupiny popřípadě substituovaný fenyl-NH-(C=0)-, popřípadě substituovaný fenyl-[((Cx-Cg)alkyl)-N]-(C=0) - , popřípadě substituovaný fenyl-(C=0)-NH- a popřípadě substituovaný fenyl-(C=0)-[((Cx-Cg) alkyl)-N] -; a jejich farmaceuticky vhodné soli.

·· · a jejich farmaceuticky vhodné soli.
5. Sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I(c) a jejich farmaceuticky vhodné soli • 9 Φ

Φ Φ • · • · · φ

Φ φφφφφ φφφ

163
6. Sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I(d) a jejich farmaceuticky vhodné soli.
7. Sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I(e) a jejich farmaceuticky vhodné soli.
8. Sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I(f) • · φφφ φφφφφ

164 • · φ φ φ φ φ φ · (I(f)) a jejich farmaceuticky vhodné soli.
9. Sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde R⁴představuje vodík; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
10. Sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde R⁷ je zvolen ze souboru sestávajícího z vodíku a popřípadě substituované fenylové, (Cx-Cxo) heteroarylové, (Cx-Cxo) heterocyklické a (C₃-C₁₀) cykloalkylové skupiny; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
11. Sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde R⁶představuje vodík; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
12. Sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde s představuje celé číslo 0 až 2 a každý R³ je nezávisle zvolen ze souboru sestávajícího z halogenu, (Cx-Cg)alkylskupiny, perhalogen (Cx-Cg) alkylskupiny , (Cx-Cg) alkoxyskupiny, perhalogen (Cx-Cg)alkoxyskupiny a skupiny -CN; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
13. Sloučeniny podle nároku 1 zvolené ze souboru sestávajícího z

3-isopropyl-6-(4-fenyloxazol-5-yl)-[1,2,4] triazolo[4,3-a]pyridinu;

165 fcfc · fcfc fc • · · fcfcfc fc fcfcfc · fcfcfc • fc fcfcfcfc fcfc fcfc··· • fcfc fcfcfc

3-ethyl-6-(4-m-tolyloxazol-5-yl)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridinu;

3-cyklopropyl-6-[4-(4-fluorfenyl)oxazol-5-yl]-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridinu;

3-cyklobutyl-6-[4-(4-fluorfenyl)oxazol-5-yl]-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridinu;

3-cyklobutyl-6-(4-fenyloxazol-5-yl)-[1,2,4] triazolo[4,3-a]pyridinu;

3-cyklopropyl-6-(4-fenyloxazol-5-yl)-[1,2,4] triazolo[4,3-a]pyridinu;

3-ethyl-6-(4-fenyloxazol-5-yl)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridinu;

3-ethyl-6-[4-(4-fluorfenyl)oxazol-5-yl]-[1,2,4] triazolo[4,3-a]pyridinu;

6-[4-(4-fluorfenyl)oxazol-5-yl]-3-isopropyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridinu;

3-cyklobutyl-6-(4-m-tolyloxazol-5-yl)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridinu;

3-isopropyl-6-(4-m-tolyloxazol-5-yl)-[1,2,4] triazolo[4,3-a]pyridinu;

6-[4-(4-fluor-3-methylfenyl)oxazol-5-yl]-3-isopropyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridinu;

3-cyklopropyl-6-[4-(4-fluor-3-methylfenyl)oxazol-5-yl][1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridinu;

6-[4-(4-fluorfenyl)oxazol-5-yl]-3-fenyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a] pyridinu;

3-isopropyl-6-(2-methyl-4-fenyloxazol-5-yl)-[1,2,4] triazolo[4,3-a]pyridinu; a

166 • ·* · ·· · • * · · · » · • · ···· ···· ···· » · 9 9999 9 9 9 9999 • · · · 9 9 9

99 ·· · ·« ·

6- [4-(4-fluorfenyl)-2-methyloxazol-5-yl]-3-isopropyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridinu.
14. Způsob léčení chorob zprostředkovaných ERK/MAP kinasou u savců, kteří takové léčení potřebují, vyznačující se tím, že se takovému savci podá účinné množství sloučeniny podle kteréhokoliv z předchozích nároků.
15. Farmaceutická kompozice pro léčení stavů, které lze léčit inhibici ERK/MAP kinasy u savců, včetně člověka, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle nároku 1 v množství, které je účinné při takovém léčení a farmaceuticky vhodný nosič.