CZ200258A3 - Farmaceutické a nutriční preparáty obsahující esenciální mastné kyseliny a látky sniľující hladinu homocysteinu - Google Patents

Description

Farmaceutické a mastné kyseliny a

Oblast techniky

Předkládaný vynález se týká oblasti kombinovaného použití alespoň jedné esenciální mastné kyseliny z řady n-6 nebo n-3 mastných kyselin, volitelně spolu s další mastnou kyselinou (ami) z řady n-β nebo n-3, spolu s jednou nebo více látek snižujících hladinu homocysteinu. Látka snižující hladinu homocysteinu je vybrána z vitaminu B12, kyseliny listové, . sloučeniny příbuzné kyselině listové s podobnou biologickou aktivitou a vitamínu- B6.

Dosavadní stav techniky

V posledních 10 lety se nahromadily důkazy, že zvýšené hladiny homocysteinu v krvi a v tkáních ukazují na zvýšené riziko všech forem kardiovaskulárních onemocnění (zahrnující ischemickou chorobu srdeční, žilní a arteriální trombózu a choroby, perfiferních cév) (M den Heijer et al, Arterioscler Thromb Vasc Biol 18:356-361, 1998; M den Heijer et al, Thromb Hamostas 80:874-877,1998; LM Taylor et al, J Vasc Surgery 29:8-21,1999; NJ Wald et al, Arch Intern med 158:862-867,1998;

Refsum et al, Ann Rev Med 49:31-62,1998), cerebrovaskulárních onemocnění a mozkových mrtvicí (J H Yoo et al, Stroke 29: 2478-2483, 1998; CDA Stehouwer et al,

Arterioscler Thromb Vasc Biol 18: 1895-1901), diabetů, prediabetu (insulinová rezistence nebo syndrom X) a jeho různých komplikací zahrnujících cévní choroby, choroby ledvin, poškození nervů a oka (S Neugebauer et al, Lancet 352: 454,

1998; AK Aarsand et al, J Internal Med 244: 169-174, 1998; EJ Giltay et al, Atherosclerosis 139: 197-198, 1998; E Okada et al, Diabetes Care 22: 484-490, 1999), celé řady t

psychiatrických onemocnění zahrnujících deprese a schizofrenii (E Susser et al, Biol Psychiatry 44: 141-143, 1998; T Arinami • · • · · · • · • · φ · · · · · · · • · · ······ · et al, Am J Med Genetics 74: 526-528, 1997; C Gomes-Trolin et al, J Neural Trans, 105:1293-1305, 1998; B Regland et al, J Neural Transm 98:143-152, -1994; JE Albert et al, Nutrition Rev 54: 382-390, 1996), neurologických onemocnění zahrnujících Alzheimerovu chorobu a další typy demence (E Jensen et al, Arch Gerontol Geriatr 26:215-226, 1998; R Clarke et al, Arch Neurol 55: 1449-1455, 1998; M Lehman et al, Dementia 10:12-20, 1999), roztroušené sklerózy (STEM Frequin et al, J Neurol 240: 305-308, 1993; GA Qureshi et al, Biogenic Amines 12: 353-376, 1996) a Parkinsonovy choroby, onemocnění ledvin a ledvinného selhání (T Tamura et al, Tím J Kidney Dis 32:475-481, 1998; A Vychytil et al, Kidney Int 53: 1775-1782, 1998), zánětlivých onemocnění, zahrnujících nespecifické střevní záněty a artritid (SL Morgan et al, J Rheumatol 25: 441-446, 1998; M Cattaneo et al, Netherl J Med 52:S1-61, 1998), onemocnění ucha i oka zahrnujících stářím způsobenou makulární degeneraci, stářím způsobenou ztrátu sluchu a tinitus (DK Houston et al, Am J Clin Nutr 69: 564-571, 1999), nádorových onemocnění (DG Weir et al, Am J Clin Nutr 68: 763-764, 1998; E Giovannucci et al, Ann Intern Med 129: 517-524, 1998) a celkové mortality (EK Hoogeveen et al, Netherlands J Med 52: Sl-61, 1998). Hladiny homocysteinu mohou být zvýšeny také při obezitě. obzvláště během její léčby (BF Henning et al, Res Exp Med 198: 37-42, 1998). Živiny snižující hladiny homocysteinu mohou být také cenné v léčbě bolesti (J Leuschner, Arzneim-Forsch 42: 114115, 1992) a během těhotenství pro prevenci kongenítálních poruch, jako je například spina bifida a problémy v těhotenství, jako jsou například pre-eklampsie nebo retardace růstu plodu (M Leeda et al, Am J Obstet Gynecol 179: 135-139, 1998). Mechanismus těchto širokých vazeb mezi zvýšenou hladinou homocysteinu a onemocněním zůstává neznámý, ale je pravděpodobné, že tento faktor účinkuje na základní biochemické úrovni v mnoha různých tkáních. Jedním z kandidátních mechanismů je nadměrná oxidace podporovaná • · · ·

•· · ·· ·· • · · ♦ · · · • · · · · · · • · ······· · · • · · · · · • · · · · · · · · homocysteinem a jeho metabolitů vedoucí ke změnám funkce proteinů a lipidů (PB Young et al, Atherosclerosis 129:67-71, 1997). Obzvláště zranitelné může být endotel, a protože, endotel je důležitý v každé tkáni těla, může tento fakt vysvětlit výjimečný rozsah onemocnění, která jsou sdružena se zvýšenými hladinami homocysteinu (JC Chambers et al. Circulation 99: 1156-1160,1999).

Hlavními determinantami zvýšených hladin homocysteinu jsou deficit kyseliny listové a vitamínu B12 a do menší míry pyridoxinu a příbuzných látek s aktivitou vitamínu B6. Homocystein je metabolizován hlavně konverzí na methionin, který může být poté využit k tvorbě S-adenosyl-methioninu, což je látka používaná jako metylový donor v mnoha esenciálních reakcích zahrnujících regulaci funkcí DNA a RNA a syntézy fosfolipidů, neurotransmiterů a komplexních sacharidů. Konverze homocysteinu je katalyzovaná enzymem methionin syntetázou: metyl-kobalamin, jedna z forem vitaminu B12, hraje kritickou úlohu v této reakci. Požadovaný kofaktor pro enzym je kyselina listová ve formě metyltetrahydrofolátu. V průběhu této reakce je přenášena metylová reakce z 5metyltetrahydrofolátu na homocystein, čímž vzniká tetrahydrofolát a methionin. Adekvátní příjem a absorpce kyseliny listové i vitamínu B12 jsou proto vyžadovány & udržení nízkých hladin homocysteinu a k zajištění správných metylačních reakcí.

Druhá dráha metabolismu homocysteinu zahrnuje jeho konverzi na cystathionin a poté na cystein ve dvou separátních reakcích, které obě vyžadují vitamín B6 jako kofaktor. Nedostatečná dostupnost pyridoxinu nebo příbuzných molekul se může proto spolupodílet na zvýšených hladinách homocysteinu.

• · · · · · • · · ·» ·· • · · · · · · • · · · · · ·

Optimální kontrola metabolismu homocysteinu proto vyžaduje optimální hladiny vitaminu B12 a B6 v těle, a také kyseliny listové, nebo metyltetrahydrofolátu, nebo jakýchkoli jiných příbuzných látek, které mohou poskytnout kyselinu listovou. Vitamín B6 musí být podáván v dávce alespoň 2 mg denně, a přednostně 5 mg až 200 mg denně. Vitamín B12 je normálně podáván injekčně, ale může být podán perorálně, dokonce i u jedinců, kteří postrádají žaludeční vnitřní faktor vyžadovaný pro účinnou absorpci ze střeva. Denní perorální dávky vitaminu B12 alespoň 200 ug, a přednostně 500 až 10000 ug jsou vyžadovány k zajištění adekvátních hladin v tkáních u jedinců, jako jsou například staří jedinci, u kterých absorpce vitamínu B12 nemusí být zcela normální. Vitamín B12 může být podáván jako kyanokobalamin nebo hydroxokobalamin nebo v jakékoli jiné biologicky aktivní formě vitamínu. Hydroxokobalamin je přednostní formou, protože je relativně stabilní a neúčinkuje jako kyanidový donor. Kyselina listová by měla být poskytnuta v dávce alespoň 200 ug/den a přednostně v dávce více než 500 ug/den. Nej lepší výsledky v kontrole zvýšených hladin homocysteinu jsou získány vhodným perorálním podáním všech tří vitaminů. Příslušné denní dávky aplikovatelné většině lidí jsou 1 mg až 5 mg vitamínu B12, přednostně ve formě hydroxokobalaminu, 0,5 až 5 mg kyseliny listové, a 2 mg až 20 mg pyridoxinu.

Esenciální mastné kyseliny jsou další třídou esenciálních živin/ které jsou takto nazývány, protože nemohou být přijímány potravou. Existují dva typy esenciálních mastných kyselin, n-3 (neboli omega-3) a n-6 (neboli omega-6), které nejsou zaměnitelné. Hlavní mateřská esenciální mastná kyselina ze skupiny n-β mastných kyselin je kyselina linoleová, zatímco hlavní mateřská esenciální mastná kyselina ze skupiny n-3 mastných kyselin je kyselina alfa-linolenová (Obrázek 1) . Ačkoli linoleová a linolenová kyselina jsou nejdůležitějšími •· ···· esenciálními mastnými kyselinami v dietě, jsou to jejich metabolity, které hrají nej důležitější úlohu v těle. Ačkoli metabolity nemohou být syntetizovány de novo, mohou být vytvořeny z mateřských esenciálních mastných kyselin v dráhách uvedených na Obrázku 1. Obzvláště důležitými členy rodin esenciálních mastných kyselin s ohledem na jejich biologické účinky jsou dihomogamalinolenová kyselina (DGLA), kyselina arachidonová (AA) , kyselina eikosapentaenová (EPA) a kyselina dokosahexanoová (DHA) .

Stejně tak, jako jsou sdruženy zvýšené hladiny homocysteinu s významným počtem onemocnění, jsou také nízké hladiny esenciálních mastných kyselin, a obzvláště nízké hladiny metabolitů DGLA, AA, EPA a DHA sdruženy s širokým a podobným spektrem onemocnění. Onemocnění, u kterých jsou sníženy hladiny těchto mastných kyselin, zahrnují kardiovaskulární onemocnění, cerebrovaskulární onemocnění, trombotické nemoci, psychiatrická onemocnění, jako jsou například schizofrenie, deprese a bipolární poruchy, zánětlivá onemocnění, jako jsou například různé formy artritidy, ekzémy, astma a nespecifické střevní záněty, diabetes a jeho komplikace, onemocnění ledvin, neurodegenerativní onemocnění, jako je například Alzheimerova nemoc a další demece, a Parkinsonova choroba, onemocnění ledvin, mnoho forem nádorových onemocnění, poruchy reprodukčního systému zahrnující mužskou a ženskou infertilitu, a onemocnění prsu a prostaty (DE Horobin, ed, Omega-β Essential Fatty Acids: Pathophysiology and Roles in Clinical Medicine, Wiley-Liss, New York, 1990; DF Horobin a CN Bennet. Prostaglandins Leukotr Essential Fatty Acids, 60: v tisku, 1999; A Leaf et al. World Rev Nutr Diet 83: 2437,1998; DF Horrobin, Prostaglandins Leukotr Essential Fatty

Acids, 53:385-396, 1995).

• · · ·

Bylo provedeno mnoho studií, v kterých byly použity esenciální »· ·»·· mastné kyseliny kardiovaskulárních psychiatrických a za účelem léčby onemocnění, včetně a cerebrovaskulárních onemocnění, neurologických onemocnění, onemocnění ledvin, zánětlivých onemocnění kůže, kloubů, respiračního a gastrointestinálního systému, nádorových onemocnění a mnoha dalších stavů. Mezi esenciálními mastnými kyselinami, které byly použity, byly zejména kyselina gama linolenová (GLA), DGLA, AA, EPA a DHA, ale také kyselina alfa linolenová, kyselina linoleová a kyselina steridonová. Výsledky prokázaly celkově prospěšné účinky, ale tyto účinky byly stejně nižší než účinky, v které doufali autoři. Ve studiích byly také zaznamenány hladiny esenciálních mastných kyselin a hladiny homocysteinu u pacientů nebo jedinců: například u pacientů s onemocněními ledvin v terminálním stádiu, byl zaznamenán inverzní vztah mezi hladinami homocysteinu a hladinami DGLA, AA, EPA a DHA. Snížení hladin homocysteinu léčbou kyselinou listovou vedlo ke zvýšení těchto čtyř mastných kyselin a tato zvýšení byla signifikantní v případech DGLA a AA, ale nebyla signifikantní v případech EPA a DHA (S Hirose et al. Jap J Nephrol 1998:40:8-16). Podobně u potkanů, u kterých byla navozena deficience kyseliny listové, došlo ke zvýšení hladin homocysteinu a současně k poklesu plazmatických hladin AA, EPA a DHA, kde poslední dvě mastné kyseliny poklesly signifikantně (P Durand et al, Atherosclerosis 1996:121:231-243). V další studii byly vztaženy lidské mateřské hladiny homocysteinu k hladinám mastných kyselin v červených krvinkách dětí. Byl zjištěn silný inverzní vztah mezi mateřskými hladinami homocysteinu a dětskými hladinami DHA (H Bohles et al., Eur J Pediatrics 158: 243-246, 1999).

Popis vynálezu

Předkládaný vynález je založen na pozorování vynálezců, že může existovat úzký vztah mezi zvýšením hladin homocysteinu a ·· 99

9 9 9 • «· · » 9 · • 9 deficitem esenciálních mastných kyselin, obzvláště AA, EPA a DHA. Esenciální mastné kyseliny s mnoha dvojnými vazbami mezi uhlíkovými atomy jsou vysoce náchylné k oxidacím. Homocystein a jeho metabolity mohou podporovat oxidaci esenciálních mastných kyselin a snižovat tak jejich hladiny.

Efekt podávání esenciálních mastných kyselin používaných v pokuse léčit onemocnění může být eliminován jejich probíhající oxidací v důsledku zvýšených hladin homocysteinu. Změny hladin esenciálních mastných kyselin a jejich terapeutické účinky budou tedy nižší, než bylo očekáváno. Navíc protože některé z oxidovaných esenciálních mastných kyselin mohou být toxické, mohou být žádoucí účinky převáženy účinky nežádoucími.

Pokusy snížit hladiny homocysteinu pomocí kyseliny listové, vitaminu B12, nebo vitamínu B6, buďto samotných nebo v kombinaci měly stejně žádoucí účinky, ale někdy byly tyto žádoucí účinky než bylo očekáváno. To může být vysvětleno toxicitou homocysteinu způsobujícímu pokles esenciálních mastných kyselin. Korekce zvýšených hladin homocysteinu zabrání pokračujícímu poškozování esenciálních mastných kyselin. Protože však esenciální mastné kyseliny nemohou být syntetizovány v těle de novo, kontrola hladin homocysteinu neudělá nic se zásobou esenciálních mastných kyselin a nedokáže nahradit ty, které byly ztraceny.

Následující vynález tedy poskytuje kombinované použití jedné nebo více esenciálních mastných kyselin spolu s jednou nebo více látek snižujících hladiny homocysteinu, pro použití v léčbě jakéhokoli onemocnění, ale obzvláště onemocnění diskutovaných výše v této přihlášce. Je preferováno, aby esenciální mastné kyseliny byly podávány v preparátu, který nemá významná množství dalších mikroživin, přednostně se aktivní složky preparátu skládají v podstatě plně z vybraných «♦ esenciálních mastných kyselin a látky(ek) snižující(ch) hladiny homocysteinu.

Látky snižující hladiny homocysteinu jsou přednostně vybrané z vitamínu B12, kyseliny listové, sloučeniny příbuzné kyselině listové s podobnou biologickou aktivitou a vitamínu B6. Všechny tyto čtyři látky snižující hladinu homocysteinu mohou být podány spolu s esenciální mastnou kyselinou, nebo s dvěmi či třemi esenciálními mastnými kyselinami. Nemusí být například vhodné podávat kyselinu listovou a sloučeninu příbuznou kyselině listové. Kyselina listová může být podávána s vitaminem B12 nebo s vitaminem B6 nebo s oběmi. Další možností je zvolit jen jednu z látek snižujících hladiny homocysteinu.

Nejpřednostněj ší v preparátech esenciální mastné kyseliny použité předkládaného vynálezu jsou kyselina eikosapentaenová (EPA) a kyselina arachidonová (AA). EPA může být ve formě čistého tri-EPA triglyceridu nebo, přednostněji, etylesteru. Jakákoli z vybraných EPA může být v purifikované nebo částečně purifikované formě, avšak přednostně v purifikované formě. Preparáty, které jsou předmětem předkládaného vynálezu, jsou uvedeny v připojených patentových nárocích.

Snížení hladiny homocysteinu zabrání probíhajícímu poškozování esenciálních mastných kyselin a je tak pravděpodobné, že bude po podání esenciálních mastných kyselin dosaženo žádoucích výsledků. Zásobení esenciálními mastnými kyselinami doplní mastné kyseliny ztracené při zvýšených hladinách homocysteinu, a žádoucí odpověď na snížení hladin homocysteinu se tak stane pravděpodobněj ší.

* · • · ·· ·♦

Esenciální mastné kyseliny a živiny snižující hladiny homocysteinu byly přirozeně spolupodávány ve formě lidského a umělého mléka, vajec a dalších potravin s kompletními živinami. Tyto látky však nebyly dříve podávány ve farmaceutických nebo nutričních suplementačních dávkových formách, ani v dávkách pravděpodobně vyžadovaných pro terapeutické účinky oproti účinkům nutričním. Perorální podání vitaminu B12 v relativně vysokých dávkách bylo použito obzvláště zřídka, ani přirozené mikronutriční směsi pro perorální ani umělé mléko, ani nebo enterální podání neobsahovaly hladiny vitaminu B12, které by byly blízké 200 ug/den. Tyto potraviny podobně obsahují hladiny kyseliny listové a vitamínu B6, které jsou daleko pod hodnotou 100 ug/den pro kyselinu listovou a 1,5 mg/den pro vitamín B6.

Například sušené mléko, které je kompletní potravinou bohatou na tyto živiny obsahuje pouze 0,23 mg vitamínu B6, 2,0 ug vitamínu B12 a 40 ug kyseliny listové na 100 g (The Composition of Foods, AA Paul and DAT Southgate, HMSO, Londýn 1988). 100 g sušeného mléka poskytuje zhruba 500 kalorii .a bylo by tak nemožné konzumovat více než 500 g/den sušeného mléka. Dokonce i tak velké množství by poskytlo pouze 1,15 mg vitamínu B6 a 10,0 vitamínu B12.

Esenciální mastné kyseliny v preparátech a v použití, které jsou předmětem předkládaného vynálezu, mohou být v jakékoli formě, která vede ke zvýšení hladiny relevantní molekuly esenciální mastné kyseliny v plazmě nebo v buněčných membránách. Vhodné formy zahrnují mono-, dí- a tríglyceridy, fosfolipidy, estery jakékoli formy zahrnující otyl, propandiol, nebo jakoukoli jinou vhodnou formu esteru, amidy, soli, zahrnující soli lithia, sodné a draselné soli, a jakékoli jiné sloučeniny, které po perorálním, parenterálním nebo topickém podání vedou ke zvýšení hladin konkrétních • a ·* · » 9 · • · 4.444 ··«· • · · · · « 4 · · 4 .Λ · · »··· ···· · · · 4 ll) ······· 4 4 4 •· · · ·· · ·*···· esenciálních mastných kyselin. Obzvláště vhodné formy, o kterých je známo, že jsou vysoce kompatibilní s podáním člověku či živočichu, jsou triglyceridy a etylestery, například GLA, DGLA, AA, EPA nebo DHA. Esenciální mastné kyseliny mohou být podávány v dávkách od 10 mg do 100 mg/den, přednostně 50 až 20 g/den, a velmi přednostně v dávce 100 mg až 5 g/den. Esenciální mastné kyseliny mohou být poskytnuty ve formě přírodních olejů, částečně nebo kompletně purifikovaných přírodních olejů, z kterých byly odstraněny jiné složky, nebo v chemicky derivatizovaných čistých nebo částečně purifikovaných lipidových formách. Složka esenciální mastné kyseliny v preparátu musí obsahovat alespoň 5% relevantní esenciální mastné kyseliny nebo jejího derivátu, přednostně více než 15%, a velmi přednostně více než 30%, 50%, 90% nebo

95%.

Látky používané ke snižování hladin homocysteinu v preparátech a v použitích, které jsou předmětem předkládaného vynálezu, jsou vybrány z vitamínu B12, kyseliny listové nebo příbuzné sloučeniny s podobnou biologickou aktivitou, a vitamínu B6. Přednostní formou vitamínu B12 je hydroxokobalamin, avšak může být použit kyanokobalamin, nebo jakákoli jiná biologicky aktivní forma vitamínu. Přednostní dávkování je alespoň 200 ug, přednostně 500-10000 ug, ještě přednostněji 1 mg - 5 mg/den. Kyselina listová může být použita jako taková, nebo ve formě metyltetrahydrofolátu nebo může být použit jakákoli jiná látka, která poskytuje kyselinu listovou. Přednostní dávkování je alespoň 200 ug, přednostně více než 500 ug a ještě přednostněji 0,5-5 mg/den. Vitamín B6 může být použit ve formě pyridoxinu. Pokud je přítomen, je požadováno alespoň 1,5 mg/den vitamínu B6. Přednostní dávka je alespoň 2 mg, přednostně 5-200 mg, ještě přednostněji 2-20 mg/den. Celkově je preferováno, aby bylo vyžadováno alespoň 200 ug/den látky ·· ···· • · · · · *· fc 1 · fc ♦ · ♦ • · · · · · · « · fc······ · · fcfcfc · · · • fc · · » · fc · · snižující hladinu homocysteinu, bez ohledu na identitu řečené látky(ek).

Esenciální mastné kyseliny a živiny snižující hladiny homocysteinu mohou být smíšeny dohromady v prášcích nebo tekutinách, mohou být podány společně v tabletách, tvrdých nebo měkkých želatinových kapslích, mikrokapslích nebo v jakékoli jiné dávkové formě známé osobám znalých oboru. Esenciální mastné kyseliny a živiny snižující hladiny homocysteinu mohou být také podávány v oddělených dávkových formách, ale poskytnuté spolu v jednom balení s instrukcemi pro denní podání obou složek. Preparáty mohou obsahovat konvenční diluční látku a/nebo mohou být přidány excipientní a dochucovací látky.

Jedním z problémů použití esenciálních mastných kyselin buďto ve výživě nebo léčebně, je fakt, že jsou snadno oxidovatelné v těle na celou řadu produktů, z nichž některé mohou být škodlivé. Tělo má systém antioxidačních mechanismů, které jsou schopny se s tím vypořádat, ale ne každý jedinec má antioxidační mechanismy dostatečně vyvinuté. Je tomu tak, protože několik z klíčových antioxidantu jsou esenciálními živinami, které musí být poskytnuty v dietě, a ne každá dieta je adekvátní. Je proto s výhodou poskytnout s preparátem jednu nebo více antioxidačních látek. Antioxidační látky obzvláštního významu jsou vitamín E v jakýchkoli jeho přirozených nebo umělých formách, koenzym Q v jakýchkoli jeho přirozených nebo umělých formách, kyselina alfa-lipoová v jakýchkoli jejích přirozených nebo umělých formách a vitamín C jakýchkoli jeho přirozených nebo umělých formách. Je-li vyžadována antioxidační složka, může zahrnovat jakoukoli z těchto látek nebo jakoukoli jejich kombinaci. Pokud je přítomna, je dávka antioxidační látky přednostně od 1 mg do 5000 mg/den.

·· ···· »·«· · ·

Stručný popis obrázků

Obrázek 1. n-3 a n-6 esenciální mastné kyseliny

Příklady provedení vynálezu

1. Tvrdé a měkké želatinové kapsle obsahující 500 mg etylnebo triglyceridů eikosapentanové s 1 mg kyseliny a 2 mg pyridoxinu, eikosapentaenoátu kyseliny, . spolu hydroxokobalaminu, listové, 1 mg které mají být podávány dva až čtyřikrát denně.

2. Preparát jako v příkladu 1, v kterém eikosapentaenová kyselina je nejprve mikroenkapsulovaná pomocí jakékoli vhodné mikroenkapsulační látky a poté tabletována s jinými složkami.

3. Roztok pro perorální podání, v kterém je přítomno 500 mg derivátu kyseliny eikosapentaenové, 1 mg kyseliny listové, 1 mg hydroxokobalaminu, a 2 mg pyridoxinu v 5 ml s příslušnou dochucující látkou.

4. Emulze pro parenterální podání, v kterém je emulzifikováno 500 mg derivátu kyseliny eikosapentaenové v celkovém objemu 10 ml, který obsahuje v roztoku 1 mg hydroxokobalaminu, 1 mg kyseliny listové a 5 mg pyridoxinu.

5-8. Jako v příkladech 1 až 4, ale v kterých je esenciální mastná kyselina vybrána z kyseliny arachidonové, kyseliny gama-linolenové, dihomogamalinolenové, kyseliny stearidonové, kyseliny eikosapentaenové, kyseliny dokosapentaenové, kyseliny dokosahexaenové, kyseliny linoleové nebo kyseliny apfa-linolenové, nebo jejich derivátů.

9-12. Jako v příkladech 1 až 4, ale v kterých jsou dvě nebo tři esenciální mastné kyseliny vybrané ze seznamu z příkladů 1-8 podány společně, aby byli podáno celkem 500 mg esenciálních mastných kyselin v perorální enkapsulované • 4 • 4 nebo tabletové dávkové formě, v 5 ml roztoku, nebo v 10 ml parenterální emulze.

4 · · · 4 · * 4 4 · 4 4 4444

4 4 4 4 4 4 • 4 ·· ·· 4

4 4

4 4 4·

13-24. Jako v příkladech 1-12, ale v poskytnutou složkou snižující hladinu vitamin B12.

25-36. Jako v příkladech· 1-12, ale v poskytnutou složkou snižující hladinu kyselina listová.

37-48. Jako v příkladech 1-12, ale v poskytnutou složkou snižující hladinu kterých jedinou homocysteinu je kterých jedinou homocysteinu je kterých jedinou homocysteinu je vitamin B6.

49-96. Jako v příkladech 1-48, v kterých jedna nebo více antioxidačních látek vybraných z vitamínu E, koenzymu Q, alfa-lipoové kyseliny a vitamínu C, je přidána k preparátu. Vitamín E, koenzym Q, kyselina alfa-lipoová a vitamín C mohou být použity v dávkách od 1 mg do 5000 mg/den.

Claims (4)

1. Farmaceutický preparát obsahující jednu nebo více esenciálních mastných kyselin vybraných z esenciálních mastných kyselin uvedených na Obrázku 1 spolu s jednou nebo více látek snižujících hladinu homocysteinu, vybraných ze skupiny obsahující:

vitamín B12, přednostně v maximální denní dávce 5 mg; kyselinu listovou, nebo sloučeninu příbuznou kyselině listové s podobnou biologickou aktivitou přednostně v maximální denní dávce 5 mg; a vitamín B6 v maximální denní dávce 20 mg za den spolu s farmaceuticky přijatelnou excipientní látku a volitelně antioxidační látkou, kde nejsou významná množství dalších mikroživin.

2. Nutriční preparát v dávkové formě, jako je tvrdá nebo měkká želatinová kapsle obsahující jednu nebo více esenciálních mastných kyselin vybraných z esenciálních mastných kyselin uvedených na Obrázku 1 .spolu s jednou nebo více látek snižujících hladinu homocysteinu, vybraných ze skupiny obsahující:

vitamín B12,· přednostně v maximální denní dávce 5 mg; kyselinu listovou, nebo sloučeninu příbuznou kyselině listové s podobnou biologickou aktivitou přednostně v maximální denní dávce 5 mg; a vitamín B6 v maximální denní dávce 20 mg za den spolu s farmaceuticky přijatelnou excipientní látku a volitelně antioxidační látkou, kde nejsou významná množství dalších mikroživin.

3. Farmaceutický nebo nutriční preparát podle patentových nároků 1 nebo 2 obsahující alespoň 200 ug jedné nebo více látek snižujících hladinu homocysteinu.

5.

6.

9.

00 00

00 0 000 0000 000 00 0 0 00 ·

0 0 0 0 0 0 0000 * 0 0 0

0000 00 0 000

00 00 00 0 00 0000 ·< 0·00

00 0

Farmaceutický nebo nutriční preparát podle patentových nároků 1, 2, nebo 3, v kterých je vitamín B12, pokud je přítomen, v maximální denní dávce 5 mg.

Preparát podle jakéhokoli z předcházejících patentových nároků, v kterém je esenciální mastnou kyselinou kyselina eikosapentaenová (EPA) .

Preparát podle jakéhokoli z patentových nároků 1-4, v kterém je esenciální mastnou kyselinou kyselina eikosapentaenová (EPA) ve formě etylesteru nebo čistého tri-EPA triglyceridu.

7.

Preparát podle jakéhokoli z patentových nároků 1-4, v kterém je esenciální mastnou kyselinou kyselina arachidonová. Preparát podle jakéhokoli z patentových nároků 1-4, v kterém je esenciální mastnou kyselinou kyselina gama- linolenová nebo kyselina dihomogama-linolenová. Preparát podle jakéhokoli z patentových nároků 1-4, v kterém je esenciální mastnou kyselinou kyselina čokosahexaenová. Preparát podle jakéhokoli z předcházejících patentových

nároků obsahující dvě nebo více esenciální mastné kyseliny. Preparát podle jakéhokoli z předcházejících patentových nároků obsahující alespoň 5% esenciálních mastných kyselin, přednostně více než 15% esenciálních mastných kyselin, velmi přednostně více než 30% esenciálních mastných kyselin, více než 50%, více než 90%, nebo více než 95% esenciálních mastných kyselin.

Preparát podle jakéhokoli z předcházejících patentových nároků obsahující vitamín B12, přednostně ve formě hydroxokobalaminu jako jediné látky snižující hladinu homocysteinu.

Preparát podle jakéhokoli z patentových nároků 1-11 obsahující kyselinu listovou nebo příbuznou sloučeninu ·· · ·· ·· ····

a.

• · « • · a a • ···· · a • a « s podobnou biologickou aktivitou jako jediné látky snižující hladinu homocysteinu.

14. Preparát podle jakéhokoli z předcházejících patentových nároků ve formě vhodné pro perorální podání.

15. Preparát podle jakéhokoli z předcházejících patentových nároků dále obsahující jednu nebo více antioxidačních látek vybraných z přirozených, syntetických nebo semisyntetických forem vitamínu E, koenzymu Q, kyseliny alfalipoové a vitaminu C.

16. Preparát podle jakéhokoli z patentových nároků 1 a 3-15 pro použití v léčbě nebo prevenci, nebo pro použití v léčbě nebo prevenci jednoho nebo více z následujících stavů:

a. jakéhokoli onemocnění;

b. jakéhokoli kardiovaskulárního nebo cerebrovaskulárního onemocnění zahrnujícího jakoukoli formu aterosklerózy koronárních, cerebrálních nebo periferních krevních cév, jakoukoli formu onemocnění srdce, jakoukoli formu cerebrovaskulárního onemocnění nebo mozkové mrtvice, jakoukoli formu periferního vaskulárního onemocnění a jakoukoli formu trombózy;

c. jakoukoli formu diabetů nebo pre-diabetu {syndrom X) a jakoukoli z makro nebo mikrovaskulárních komplikací diabetů zahrnující kardiovaskulární onemocnění, retinopatii, nefropatii, nebo neuropatii;

d. jakoukoli formu psychiatrického onemocnění zahrnující schizofrenii, schizotypová onemocnění a další schizofreniformni poruchy, bipolární poruchy (mánie nebo manická deprese), deprese jakékoli formy, a panické a úzkostné poruchy, poruchy spánku a sociální fóbie;

e. jakoukoli formu neurologického nebo neurodegenerativního onemocnění zahrnující Alzheimerovu chorobu a další formy demence, Parkinsonovu chorobu, roztroušenou sklerózu, Huntingtonovu nemoc a jakoukoli formu chronické bolesti;

f. jakoukoli formu onemocnění ledvin;

·· 0

0 0 0 0 ·· 000·

0 0 0 0 * • 00

g. jakoukoli formu zánětlivého nebo imunologického onemocnění gastrointestinálního traktu, respiračního systému, kůže a slizničních membrán, nebo kloubů či jakýchkoli jiných tkání;

h. jakoukoli formu onemocnění oka . či poruch sluchu zahrnující stářím způsobenou makulární degeneraci, stářím způsobenou ztrátu sluchu a tinitus;

i. jakoukoli formu obezity a obzvláště jakýkoli způsob léčby obezity;

j. jakoukoli formu nádorového onemocnění.

17. Farmaceutický preparát obsahující eikosapentaenovou kyselinu (EPA) ve formě etylesteru nebo čistého triglyceridu s jednou nebo více látek snižujících hladinu homocysteinu, vybraných ze skupiny obsahující:

vitamin B12;

kyselinu listovou, nebo sloučeninu příbuznou kyselině listové s podobnou biologickou aktivitou; a vitamín B6 spolu s farmaceuticky přijatelnou excipientní látku a volitelně antioxidační látkou, kde nejsou významná množství dalších mikroživin.

18. Nutriční preparát v dávkové formě, jako je tvrdá nebo měkká želatinová kapsle obsahující eikosapentaenovou kyselinu (EPA) ve formě etylesteru nebo čistého triglyceridu s jednou nebo více látek snižujících hladinu homocysteinu, vybraných ze skupiny obsahující:

vitamín B12;

kyselinu listovou, nebo sloučeninu příbuznou kyselině listové s podobnou biologickou aktivitou; a vitamín B6 spolu s farmaceuticky přijatelnou excipientní látku a volitelně antioxidační látkou, kde nejsou významná množství dalších mikroživin.

19. Preparát podle patentových nároků 17 nebo 18, v kterém je vitamín B12 přítomen v maximální denní dávce 5 mg, kyselina listová nebo sloučenina jí příbuzná je přítomna v maximální • · · • ♦ · ·

4444 denní dávce 5 mg; a vitamín Ββ je přítomen v maximální

44 4444 • 4 · · • 4 4 « * 4 4 • 4 4 denní dávce 20 mg za den.

20. Farmaceutický nebo nutriční preparát podle jakéhokoli z patentových nároků 17 až 19 obsahující alespoň 200 ug jedné nebo více látek snižujících hladinu homocysteinu.

21. Preparát podle jakéhokoli z patentových nároků 17 až 20 obsahující alespoň 5% esenciálních mastných kyselin, přednostně více než 15% esenciálních mastných kyselin, velmi přednostně více než 30% esenciálních mastných kyselin, více než 50%, více než 90%, nebo více než 95% esenciálních mastných kyselin.

22. Preparát podle jakéhokoli z patentových nároků 17 až 21 obsahující vitamín B12, přednostně ve formě hydroxokobalaminu jako jediné látky snižující hladinu homocysteinu.

23. Preparát podle jakéhokoli z patentových nároků 17 až 21 obsahující kyselinu listovou nebo příbuznou sloučeninu s podobnou biologickou aktivitou jako jediné látky snižující hladinu homocysteinu.

24. Preparát podle jakéhokoli z patentových nároků 17 až 23 ve formě vhodné pro perorální podání.

25. Preparát podle jakéhokoli z patentových nároků 17 až 24 dále obsahující jednu nebo více antioxidačních látek vybraných z přirozených, syntetických nebo semisyntetických forem vitamínu E, koenzymu Q, kyseliny alfalipoové a vitamínu C.

26. Preparát podle jakéhokoli z patentových nároků 17 a 23-25 pro použití v léčbě nebo prevenci, nebo pro použití v léčbě nebo prevenci jednoho nebo více z následujících stavů:

a. jakéhokoli onemocnění;

b. jakéhokoli kardiovaskulárního nebo cerebrovaskulárního onemocnění zahrnujícího jakoukoli formu aterosklerózy koronárních, cerebrálních nebo periferních krevních cév, jakoukoli formu onemocnění srdce, jakoukoli formu »4

4 4

4· Mkv

4 4 4 4 4 cerebrovaskulárního onemocnění nebo mozkové mrtvice, jakoukoli formu periferního vaskulárního onemocnění a jakoukoli formu trombózy;

c. jakoukoli formu diabetů nebo pre-diabetu (syndrom X) a jakoukoli z makro nebo mikrovaskulárních komplikací diabetů zahrnující kardiovaskulární onemocnění, retinopatii, nefropatíi, nebo neuropatii;

d. jakoukoli formu psychiatrického onemocnění zahrnující schizofrenii, schizotypová onemocnění a další schizofreniformní poruchy, bipolární poruchy (mánie nebo manická deprese), deprese jakékoli formy, a panické a úzkostné poruchy, poruchy spánku a sociální fóbie;

e. jakoukoli formu neurologického nebo neurodegenerativního onemocnění zahrnující Alzheimerovu chorobu a další formy demence, Parkinsonovu chorobu, roztroušenou sklerózu, Huntingtonovu nemoc a jakoukoli formu chronické bolesti;

f. jakoukoli formu onemocnění ledvin;

g. jakoukoli formu zánětlivého nebo imunologického onemocnění gastrointestinálního traktu, respiračního systému, kůže a slizničních membrán, nebo kloubů či jakýchkoli jiných tkání;

h. jakoukoli formu onemocnění oka či poruch sluchu zahrnující stářím způsobenou makulární degeneraci, stářím způsobenou ztrátu sluchu a tinitus;

i. jakoukoli formu obezity a obzvláště jakýkoli způsob léčby obezity;

j. jakoukoli formu nádorového onemocnění.