BG112473A

BG112473A - Хранителна добавка за поддържане и възстановяване на нормалната функция и архитектоника на черния дроб

Info

Publication number: BG112473A
Application number: BG112473A
Authority: BG
Inventors: Иванов Иванов Георги; Венев Величков Венислав
Original assignee: "Натурфарма България" Еоод
Priority date: 2017-03-09
Filing date: 2017-03-09
Publication date: 2018-09-28

Abstract

Изобретението се отнася до синергична хранителна добавка за поддържане и възстановяване на нормалната функция и архитектоника на черния дроб, включваща сух екстракт от Sylibum marianum, и един или повече компоненти, избрани от холин цитрат, DL-алфа-токоферил ацетат, уридин монофосфат, фолиева киселина, Витамин В12, Витамин А, бета-каротен, Витамин D, Витамин Е, Витамин K, Витамин В1, Витамин В2 (рибофлавин), Ниацин като никотинова киселина, Ниацин като никотинамид, пантотенова киселина, Витамин В6, фолиева киселина, биотин, Витамин С, калций, магнезий, желязо, мед, йод, цинк, манган, селен, хром (тривалентен), молибден, фосфорхолин цитрат, DL-алфа-токоферил ацетат, уридин монофосфат, фолиева киселина и Витамин В12 и носители и ексципиенти. За предпочитане хранителната добавка включва холин цитрат в количество 237,14 mg, сух екстракт от Sylibum marianum в количество 22,2 mg, DL-алфа-токоферил ацетат в количество 100 mg, уридин монофосфат в количество 50 mg, фолиева киселина в количество 400 µg и Витамин В12 в количество от 6 µg. Хранителната добавка, чрез своите ингредиенти съгласно полезния модел действа синергично като антиоксидант, намалява възпалението в черния дроб, намалява натрупването на мазнини в черния дроб, нормализира нивата на чернодробните трансаминази и намалява на виремията при хепатит, инхибира трансформацията на чернодробните стелатни клетки в активирани миофибробласти, редуцира плазмените нива на хомоцистеина, стабилизира клетъчните мембрани на хепатоцитите, подобрява митохондриалната функция на чернодробните клетки, повишава синтезата на нуклеинови киселини и фосфолипиди в клетките на черния дроб, стимулира настъпването на тъканна регенерация и способства за възстановяването на нормалната архитектоника на черния дроб.

Description

ХРАНИТЕЛНА ДОБАВКА ЗА ПОДДЪРЖАНЕ И’ВЪЗСТАНОВЯВАНЕ НА НОРМАЛНАТА ФУНКЦИЯ И АРХИТЕКТОНИКА НА ЧЕРНИЯ ДРОБ

ОПИСАНИЕ

ОБЛАСТ НА ТЕХНИКАТА

Настоящото изобретение се отнася към областта на хранителните добавки и по специално до хранителна добавка за възстановяване на нормалната функция и архитектониката на черния дроб.

ПРЕДШЕСТВАЩО СЪСТОЯНИЕ НА ТЕХНИКАТА

Международна заявка за патент WO2013124700, публикувана на 29 август 2013 г. разкрива фармацевтичен състав, съдържащ масло, изолирано от семена на Silybum marianum като единствен активен компонент и фармацевтично приемливи носители и ексципиенти. Съставът съгласно WO2013124700 има хепатопротективни свойства, осигурени от маслен екстракт на Silybum marianum. Във WO2013124700 нито се споменава, нито се цели осигуряване на синергичен комбиниран ефект върху възстановяването на нормалната функция и архитектониката на черния дроб.

ТЕХНИЧЕСКА СЪЩНОСТ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО

Предмет на изобретението е осигуряване на хранителна добавка, която едновременно да оказва стимулиращо въздействие върху възстановяването на нормалната функция и архитониката на черния дроб. За целта беше създадена хранителна добавка, съдържаща сух екстракт от Sylibum marianum (бял трън) и поне един или повече от следните компоненти: холин цитрат, DL-алфатокоферил ацетат, уридин монофосфат , фолиева киселина и Витамин В12 и освен това в даден случай включваща едно или повече от следващите Витамин А, бета-каротен, Витамин D, Витамин Е, Витамин К, Витамин В1, Витамин В2 (рибофлавин), Ниацин като никотинова киселина, Ниацин като никотинамид, пантотенова киселина, Витамин В6, фолиева киселина, Витамин В12, Биотин, Витамин С, калций, магнезий, желязо, мед, йод, цинк, манган, селен, хром (тривалентен), молибден, фосфор,

Холин цитрат беше включен в препарата тъй като е установено, че приемът на ниски нива на холин с храната води до развитие на чернодробна увреда, като спектърът на тази увреда варира от стеатоза до хепатоцелуларен карцином (ХЦК). Холинът е важна част от митохондриалната мембрана, а дисфункцията на митохондриите играе централна роля в патогенезата на чернодробните заболявания. Холинът заедно с фолиевата киселина участват в превръщането на хомоцистеина в метионин. Изследвания със здрави доброволци установяват, че консумацията на адекватни количества фолиева киселина и метионин, но намален прием на холин може да доведе до натрупване на мазнини в черния дроб и мускулна увреда, които се възстановяват след прием на допълнителен холин.

Силимарин (Silymarin) е природен продукт, намиращ се във вида Silybum marianum, известен като бял трън. Растението съдържа седем флаволигнани и флавоноида таксифолин. Сухият екстракт от Sylibum marianum се получава от семена, които се подлагат на технологична процедура, включваща например екстракция от разтворител, свръхкритична екстракция, студено пресоване, горещо пресоване и подобни процеси на пресоване.

Силимарин упражнява хепатопротективен ефект посредством следните механизми¹⁹:

о Действа като антиоксидант срещу липидната пероксидация о Стабилизира клетъчните мембрани, като регулира техния пермеабилитет в присъствие на ксенобиотици и инхибира абсобцията на токсини о Регулира генната експресия. Този ефект се дължи на структурно подобие на молекулата с тази на стероидните хормони, а като резултат настъпва тъканна регенерация.

о Намалява възпалението в черния дроб, като резултат от намалената секреция на цитокини и намалена тъканна увреда о Инхибира трансформацията на чернодробните стелатни клетки в активирани миофибробласти, които са отговорни за депозицията на колагенови фибрили, водещи до цироза

Силимаринът има оздравителен ефект при редица чернодробни заболявания като стеатозната болест, цирозата, алкохолната болест, хемохроматозата, вирусния хепатит. Постига се нормализиране на серумните нива на чернодробните ензими, виремията и подобрение на клиничните симптоми.

Установено е, че Silymarin води до сигнификантна редукция от 7% на смъртността свързана с черния дроб (OR: 0.54, р < 0.01).

DL-алфа-токоферил ацетат Витамин Е е мастно-разтворим витамин, който има отлични антиоксидантни свойства. Тези свойства се дължат на неговата химическа структура, която има дълга верига на 2-ра позиция улесняваща инкорпорирането на Витамин Е в биомембраните, така, че хидроксилната (ОН) група върху цикличната структура става оптимална за улавянето на свободни радикали и прекратяването на липидната пероксидация. Поради своята структура, Витамин Е изпълнява две важни функции по отношение на клетъчните мембрани¹⁶:

1) Предпазва полиненаситените мастни киселини от увредата на свободни радикали - действа като антиоксидант

2) Предпазва фосфолипидите от увреда - действа като мембранностабилизиращ агент

Установено е сигнификантно намаление на серумните аланин аминотрансфераза и глутамил трансфераза и намаление на маркерите за оксидативен стрес тиреодоксин и тиобарбитурова к-на при пациенти със стеатохепатит. Едновременно с това се наблюдава хистологично подобрение изразяващо се в намаляване на некроинфламаторната активност и фиброзата.

Уридин монофосфат е нуклеотид, със следната химична формула.

UMP изпълнява многообразни ефекти, тъй като от него се получават редица други биологично-активни молекули³⁰·³¹:

> ► РНК - UMP е една от четирите бази на РНК и учатва в нейния синтез > Други нуклеодити - чрез пиримидин спасителния път (pyrimidine salvage pathway) UMP може да бъде съхранен под формата на уридин трифосфат (UTP) и цитидин трифосфат (СТР)

Гликоген - комбинацията от UTP с глюкозо-1-фосфат образува уридин дифосфат глюкоза (UDPG), който е основна изграждаща единица за биосинтеза на гликоген > - Гликопротеини - комбинацията от UTP с N-ацетилглюкозамин (GIcNAc) образува UDP-GIcNAc, който е донорен субстрат за гликозилирането на протеините > Фосфолипиди - комбинацията на СТР с фосфохолин образува цитидин дифосфохолин (CDPC), който е есенциална молекула за биосинтеза на мембранни фосфолипиди

Нарушаването на уридиновата хомеостаза води до нарушаване на пиримидиновия синтез в черния дроб. Съществуват данни, че ниските нива на пиримидини могат да отключат клетъчен арест и апоптоза и като следствие натрупвне на мазнини. UMP подтиска акумулирането на мазнини в черния дроб чрез моделиране на ацетилирането на протеини от черния дроб. Това означава, че уридин променя активирането на ензими участващи в метаболизма, окислително-редукционните и антиоксидантни процеси и конкретно съотношението NAD+/NADH.

Терапевтичния потенциал на уридин за превенция на лекарствено индуцирана стеатоза е доказан с фенофибрат и тамоксифен, за които е известно, че водят до натрупване на мастни киселини в черния дроб. Ефекта по отношение на индуцираната стеатоза се обяснява с пиримидиновия синтез, който ускорява биосинтеза на мембранни фосфолипиди.

UMP подобрява митохондриалната функция при пациенти с ХИВ, оценена с 13С-метионинов тест и изразяваща се в увеличаване на подкожната мастна тъкан при липоатрофични ХИВ-пациенти без да се увеличава количеството на чернодробните мазнини. Счита се, че пероралния прием на UMP предпазва от изчерпване на уридин на клетъчно ниво, тъй като ключовият ензим за ендогенния пиримидинов синтез се кодира от митохондриалната ДНК и затова може да бъде засегнат при увреда на митохондриите и изчерпване на митохонриалната ДНК.

Фолиевата киселина, наричана още витамин В9, е един от най-важните за здравето. Дефицитът на фолиева киселина в организма предизвиква нарушения на клетъчното деление. Големият брой нейни производни съединения със сходна биологична активност, наречени фолати, са включени в редица ензими, участващи в синтеза на голям брой аминокиселини и на нуклеотидите и оттук те играят ключова роля в синтеза на ДНК и РНК, които определят клетъчното делене.

> Дефицитът на Фолиева киселина води до намален de novo синтез на фосфатидилхолин, което клинично се изразява в натрупване на триглицериди при пациентите с неалкохолна стеатозна болест > Дефицитът на Фолиева киселина увеличава оксидативния стрес на черния дроб и променя метаболизма на метионина, което е свързано с увеличена хепатоцелуларна апоптоза.

> Приемът на Фолиева к-на ефективно инхибира МАО(Р)Н-оксидаза медиираното производство на супероксиден анион, което води до намалена пероксидация на липидите в черния дроб и хепатопротективен ефект >- Фолиевата киселина регулира* нивата на‘хомоцистейн* който е свързан с чернодробната и сърдечно-съдовата увреда. Установено е, че приемът на хранителни добавки съдържащи фолиева киселина водят до ефективно намаляване на концентрацията на хомоцистеин.

> Комбинираният прием на Витамин В12 и Фолиевата киселина редуцира сигнификантно повече плазмените нива на хомоцистеина в сравнение с ефекта на фолиевата киселина приемана самостоятелно. Тези резултати показват, че двата витамина действат синергично и упражняват хепатопротективен ефект.

Проспективно кохортно проучване с 415 пациента с хепатит В проследени за период от 4 години, установява, че по-високите нива на Фолиева киселина са свързани с по-ниски нива на ALT, чернодробна увреда и риск от развитие на хепатоцелуларен карцином

Витамин В12 съдържа кобалтов комплекс и затова е известен като кобаламин. Неговата молекулна маса е най-голяма в сравнение с всички останали витамини и е известно, че се натрупва в черния дроб, който служи като резервоар. При увреда на черния дроб, складираният Витамин В12 се отделя в кръвта, което води до остър дефицит на Витамин В12 и като резултат се появява метаболитна дисфункция. Диета бедна на Витамин В12 води до чернодробна увреда и дори до спонтанно развитие на хепатоцелуларен карцином.

Статистиката сочи, че между 5% и 20% от възрастното население има дефицит на Витамин В12, а до 40% имат ниски плазмени нива на Витамин В12, поради което ежедневния прием е от важно значение.

> Съществуват доказателства за протективен ефект на Витамин В12 срещу остра чернодробна увреда >- Нарушаването на интегритета на митохондриите в резултат на изчерпани нива на Витамин В12 и глутатион в черния дроб допринася за увеличаване на гликолитичната активност и остро намаляване резервите на чернодробен гликоген при фиброза

Витамин В12 значимо намалява активността на Стелатните клетки и увеличава хидролизата на депозирания колаген, което подпомага регенерацията на хепатоцитите. Терапията с Витамин В12 води до възстановяване на биомаркерите за чернодробна функция, съдържанието на гликоген и чернодробните резерви на Витамин В12.

Витамин В12 способства за възстановяването на нормалната архитектоника на черния дроб при експериментални модели. По тази причина авторите препоръчват Витамин В12 да се включва в терапията на чернодробната фиброза

5^ Освен намаляване нивата на чернодробните ензими, Витамин В12 води до инхибиране акумулирането на колагенови фибрили. Чрез обратнотранскриптазна верижна реакция (RT-PCR) е доказано, че генната експресия на двата маркера за фиброза (гладкомускулния актин и топлинно шоков протеин 47) е подтисната от Витамин В12. Предполага се, че кобалтовият комплекс на Витамин В12 играе роля в инхибирането на чернодробното възпаление и фиброгенеза. Тези данни показват, че Витамин В12 е хепатопротективен агент

В допълнение е намерено, че Витамин В12 (под формата на цианокобаламин или метилкобалтамин когато присъства е в количество до 300 uq. По същия начин когато присъства Фолиевата киселина, под Формата на Фолиева киселина или сол на Фолиева киселина т.е. Фолат е в количество до токоферил ацетат или сукцинат или D-алфа-токоферил ацетат или сукцинат е в количество до 500 mg; холинът, под формата на цитрат или друга сол присъства в количество до 1000 mg; уридинът, под Формата на уридин или на уридин

В допълнение хранителната добавка, съгласно изобретението, съдържа подходящо избрани фармацевтично приемливи носители и/или екципиенти. Носителите и ексципиентите е възможно да са избрани от групата на посладители, оцветители, влагозадържащи, емулгатори. Само като примери без ограничение за пояснение посочваме следните малтодекстрин (charge agent), микрокристална целулоза (charge agent), магнезиев стеарат (антиагломериращо средство), бели желатинови капсули п° 00 (оцветител Е-171 титанов диоксид).Хранителната добавка, съгласно полезния модел може да бъде формулирана във всякакъв вид дозирана форма, събразно избрания начин на приложение. Предпочетената форма на приложение е твърда дозирана форма, по специално капсулирана, като за целта са приложими и желатинови и нежелатинови капсули. Хранителната добавка, съгласно полезния модел се получава по обичайните процедури, основно чрез предварително смесване на компонентите. Фармацевтично приемливи носители и ексципиенти подходящи за състава на хранителната добавка от полезния модел са известни от наръчниците, достъпни на специалистите в областта (например Revesz Piroska, Gyogyszertechnologia, Theory Book, издание 1, JATE Press, Szeged, Hungary, 2009., Paal Tamas (Editor Board of Hungarian Pharmacopoeia, National Institute of Pharmacy), 2006. Magyar Gyogyszerkonyv - Pharmacopoea Hungarica. Medicina Konyvkiado Zrt. Будапеща, Унгария, European Directory of Quality of Medicines (EDQM), 2005, Европейска фармакопея, публикувана EDQM, Страсбург, P. Франция).

По-долу изобретението ще бъде допънително разкрито с представения конкретен пример за изпълнение, който пример обаче по никакъв начин не следва да се разбира като ограничение за обхвата на защита, дефиниран от формулираните претенции.

ПРИМЕР

В едно изпълнение хранителната добавка предмет на изобретението съдържа в една капсула с вместимост 755 мг ± 5%. следните компоненти:

Холин цитрат (със съдържание* на’Холин*83’тд) -“£37,14 тд

Силимарин (сух екстракт от бял трън (Sylibum marianum)-22,2 mg

DL-алфа-токоферил ацетат (със съдържание на Витамин Е - 50 mg), антиоксидант 100 mg

Уридин монофосфат 50 mg

Фолиева киселина 400 pg

Витамин В12 (цианокобаламин) 6 pg

В допълнение към посочения състав се включват носители и ексципиенти като посладители, оцветители, влагозадържащи, емулгатори. За пояснение уточняваме, че като такива са включени малтодекстрин, микрокристална целулоза, магнезиев стеарат, а капсулите са бели желатинови капсули п° 00 (оцветител Е-171 титанов диоксид). Общото количество на включените носители и ексципиенти е до достигане на общата количествена маса за вместимостта на избраната капсула.

За получаване на така представения състав е предвидено предварително претегляне на представените компоненти на калибрирана аналитична везна. След това се провежда смесване и хомогенизиране в смесител като смесването продължава до постигане на напълно еднородна смес, която в последствеи се напълва в предварително осигурени капсули. Капсулите е възможно да бъдат от желатинов и нежелатинов тип.

Изобретението показва, че в резултат на синергичното действие на компонентите, хранителната добавка действа като:

Антиоксидант като улавя свободните радикали и увеличава съдържанието на клетъчния глутатион (естествен антиоксидант)

Намалява възпалението в черния дроб, като следствие от намалената секреция на цитокини и намалената тъканна увреда

Намалява натрупването на мазнини в черния дроб в резултат на инхибиране на липидната пероксидация • · · · · · · ··

Нормализира низата**на Ч^рнбйробгМтй трансаминази и намалява на виремията при хепатит

Инхибира трансформацията на чернодробните стелатни клетки в активирани миофибробласти, които са отговорни за депозицията на колагенови фибрили, водещи до цироза

Редуцира плазмените нива на хомоцистеина, който е свързан с чернодробната увреда

Стабилизира клетъчните мембрани на хепатоцитите като регулира техния пермеабилитет в присъствие на ксенобиотици и инхибира абсобцията на токсини

Подобрява митохондриалната функция на чернодробните клетки

Повишава синтеза на нуклеинови киселини и фосфолипиди в клетките на черния дроб

Стимулира настъпването на тъканна регенерация и способства за възстановяването на нормалната архитектоника на черния дроб.

Claims

ПРЕТЕНЦИИ ··

1. Хранителна добавка за поддържане и възстановяване на нормалната функция и архитектоника на черния дроб, включваща сух екстракт от Sylibum marianum и носители и ексципиенти, характеризираща се с това, че съдържа и един или повече компоненти избрани от холин цитрат, DL-алфа-токоферил ацетат, уридин монофосфат , фолиева киселина, Витамин В12, Витамин А, бета-каротен, Витамин D, Витамин Е, Витамин К, Витамин В1, Витамин В2 (рибофлавин), Ниацин като никотинова киселина, Ниацин като никотинамид, пантотенова киселина, Витамин В6, фолиева киселина, биотин, Витамин С, калций, магнезий, желязо, мед, йод, цинк, манган, селен, хром (тривалентен), молибден, фосфорхолин цитрат, DL-алфа-токоферил ацетат, уридин монофосфат, фолиева киселина и Витамин В12.
2. Хранителна добавка, съгласно претенция 1 характеризираща се с това, че съдържа холин цитрат в количество 237,14 mg, сух екстракт от Sylibum marianum в количество 22,2 mg, DL-алфа-токоферил ацетат в количество 100 mg, уридин монофосфат в количество 50 mg, фолиевата киселина в количество 400 pg и Витамин В12 в количество от 6 pg.
3. Хранителна добавка, съгласно всяка от претенции 1 и 2 , характеризираща се с това, че носителите и ексципиентите са избрани от групата на посладители, оцветители, влагозадържащи, емулгатори.
4. Хранителна добавка, съгласно претенция 3 , характеризираща се с това, че носителите и ексципиентите са избрани от малтодекстрин, микрокристална целулоза, магнезиев стеарат , титанов диоксид.