CZ20014187A3 - Farmaceutický preparát s účinnou látkou diamorfin a jeho pouľití při způsobu oąetřování závislosti na opiátech - Google Patents
Farmaceutický preparát s účinnou látkou diamorfin a jeho pouľití při způsobu oąetřování závislosti na opiátech Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20014187A3 CZ20014187A3 CZ20014187A CZ20014187A CZ20014187A3 CZ 20014187 A3 CZ20014187 A3 CZ 20014187A3 CZ 20014187 A CZ20014187 A CZ 20014187A CZ 20014187 A CZ20014187 A CZ 20014187A CZ 20014187 A3 CZ20014187 A3 CZ 20014187A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- active ingredient
- transdermal therapeutic
- morphine
- pharmaceutically acceptable
- diamorphine
- Prior art date
Links
- GVGLGOZIDCSQPN-PVHGPHFFSA-N Heroin Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)OC(C)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4OC(C)=O GVGLGOZIDCSQPN-PVHGPHFFSA-N 0.000 title claims abstract description 70
- 229960002069 diamorphine Drugs 0.000 title claims abstract description 69
- 239000013543 active substance Substances 0.000 title claims abstract description 27
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 27
- 208000026251 Opioid-Related disease Diseases 0.000 title claims abstract description 18
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title claims abstract description 11
- 201000005040 opiate dependence Diseases 0.000 title abstract description 16
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 23
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 18
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical group O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 claims description 62
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 61
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 45
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 32
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 18
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 claims description 17
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 17
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 claims description 17
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 claims description 17
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 claims description 17
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 16
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 12
- -1 suppositorium Substances 0.000 claims description 12
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 claims description 11
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 claims description 11
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 11
- KVYGGMBOZFWZBQ-UHFFFAOYSA-N benzyl nicotinate Chemical compound C=1C=CN=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 KVYGGMBOZFWZBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 9
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 claims description 8
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 claims description 7
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 7
- XMGQYMWWDOXHJM-JTQLQIEISA-N (+)-α-limonene Chemical compound CC(=C)[C@@H]1CCC(C)=CC1 XMGQYMWWDOXHJM-JTQLQIEISA-N 0.000 claims description 6
- BQJCRHHNABKAKU-XKUOQXLYSA-N (-)-Morphine Natural products O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-XKUOQXLYSA-N 0.000 claims description 5
- 208000007271 Substance Withdrawal Syndrome Diseases 0.000 claims description 5
- 229950004580 benzyl nicotinate Drugs 0.000 claims description 5
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 claims description 5
- 239000007943 implant Substances 0.000 claims description 5
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 claims description 5
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 claims description 5
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 claims description 5
- MEJYDZQQVZJMPP-ULAWRXDQSA-N (3s,3ar,6r,6ar)-3,6-dimethoxy-2,3,3a,5,6,6a-hexahydrofuro[3,2-b]furan Chemical compound CO[C@H]1CO[C@@H]2[C@H](OC)CO[C@@H]21 MEJYDZQQVZJMPP-ULAWRXDQSA-N 0.000 claims description 4
- 150000001252 acrylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 4
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 4
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 claims description 4
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 claims description 4
- 150000003712 vitamin E derivatives Chemical class 0.000 claims description 4
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 claims description 3
- XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N Vinyl acetate Chemical compound CC(=O)OC=C XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 claims description 3
- 150000002734 metacrylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 3
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 claims description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 3
- 206010013654 Drug abuse Diseases 0.000 claims description 2
- 229920002367 Polyisobutene Polymers 0.000 claims description 2
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 claims description 2
- 239000004147 Sorbitan trioleate Substances 0.000 claims description 2
- PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N Sorbitan trioleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 claims description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 claims description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 claims description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 claims description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 claims description 2
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 claims description 2
- 239000006072 paste Substances 0.000 claims description 2
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 claims description 2
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 claims description 2
- 235000010483 polyoxyethylene sorbitan monopalmitate Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000249 polyoxyethylene sorbitan monopalmitate Substances 0.000 claims description 2
- 239000001818 polyoxyethylene sorbitan monostearate Substances 0.000 claims description 2
- 235000010989 polyoxyethylene sorbitan monostearate Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 2
- 235000019337 sorbitan trioleate Nutrition 0.000 claims description 2
- 229960000391 sorbitan trioleate Drugs 0.000 claims description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 claims description 2
- 229920003048 styrene butadiene rubber Polymers 0.000 claims description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 3
- DCTOHCCUXLBQMS-UHFFFAOYSA-N 1-undecene Chemical compound CCCCCCCCCC=C DCTOHCCUXLBQMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- WOYWLLHHWAMFCB-UHFFFAOYSA-N 2-ethylhexyl acetate Chemical compound CCCCC(CC)COC(C)=O WOYWLLHHWAMFCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RSWGJHLUYNHPMX-ONCXSQPRSA-N abietic acid Chemical class C([C@@H]12)CC(C(C)C)=CC1=CC[C@@H]1[C@]2(C)CCC[C@@]1(C)C(O)=O RSWGJHLUYNHPMX-ONCXSQPRSA-N 0.000 claims 1
- 238000007596 consolidation process Methods 0.000 claims 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims 1
- 238000000151 deposition Methods 0.000 claims 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 claims 1
- 201000000988 opioid abuse Diseases 0.000 claims 1
- 239000002861 polymer material Substances 0.000 claims 1
- 239000001816 polyoxyethylene sorbitan tristearate Substances 0.000 claims 1
- 235000010988 polyoxyethylene sorbitan tristearate Nutrition 0.000 claims 1
- 208000003698 Heroin Dependence Diseases 0.000 abstract description 12
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 18
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 18
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 16
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 15
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 13
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 12
- 229940127240 opiate Drugs 0.000 description 12
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 9
- 239000012790 adhesive layer Substances 0.000 description 8
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 7
- 229960001736 buprenorphine Drugs 0.000 description 7
- RMRJXGBAOAMLHD-IHFGGWKQSA-N buprenorphine Chemical compound C([C@]12[C@H]3OC=4C(O)=CC=C(C2=4)C[C@@H]2[C@]11CC[C@]3([C@H](C1)[C@](C)(O)C(C)(C)C)OC)CN2CC1CC1 RMRJXGBAOAMLHD-IHFGGWKQSA-N 0.000 description 7
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 7
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 7
- 229920000139 polyethylene terephthalate Polymers 0.000 description 7
- 239000005020 polyethylene terephthalate Substances 0.000 description 7
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 description 6
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 6
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 239000011241 protective layer Substances 0.000 description 6
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 5
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 229930013053 morphinan alkaloid Natural products 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 4
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N codeine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N 0.000 description 4
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 4
- USSIQXCVUWKGNF-UHFFFAOYSA-N 6-(dimethylamino)-4,4-diphenylheptan-3-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CC(C)N(C)C)(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 USSIQXCVUWKGNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008896 Opium Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 229960001797 methadone Drugs 0.000 description 3
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 3
- 230000003232 mucoadhesive effect Effects 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960001027 opium Drugs 0.000 description 3
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 3
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 3
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 3
- JJGYGPZNTOPXGV-SSTWWWIQSA-N 6-Acetylmorphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)OC(C)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O JJGYGPZNTOPXGV-SSTWWWIQSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 206010048909 Boredom Diseases 0.000 description 2
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 2
- DEXMFYZAHXMZNM-UHFFFAOYSA-N Narceine Chemical compound OC(=O)C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C(=O)CC1=C(CCN(C)C)C=C(OCO2)C2=C1OC DEXMFYZAHXMZNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- 240000001090 Papaver somniferum Species 0.000 description 2
- QJTBIAMBPGGIGI-UHFFFAOYSA-N Papaveraldine Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C(=O)C1=NC=CC2=CC(OC)=C(OC)C=C12 QJTBIAMBPGGIGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000036983 biotransformation Effects 0.000 description 2
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N cocaine Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 description 2
- 229960004126 codeine Drugs 0.000 description 2
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- VOZRXNHHFUQHIL-UHFFFAOYSA-N glycidyl methacrylate Chemical compound CC(=C)C(=O)OCC1CO1 VOZRXNHHFUQHIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N hydrocodone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 2
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010033675 panniculitis Diseases 0.000 description 2
- XQYZDYMELSJDRZ-UHFFFAOYSA-N papaverine Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CC1=NC=CC2=CC(OC)=C(OC)C=C12 XQYZDYMELSJDRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001792 phenanthrenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3C=CC12)* 0.000 description 2
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- 210000004304 subcutaneous tissue Anatomy 0.000 description 2
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 2
- 230000035900 sweating Effects 0.000 description 2
- 229960000984 tocofersolan Drugs 0.000 description 2
- 239000002076 α-tocopherol Substances 0.000 description 2
- 235000004835 α-tocopherol Nutrition 0.000 description 2
- MXYUKLILVYORSK-UHFFFAOYSA-N (+/-)-allo-lobeline Natural products C1CCC(CC(=O)C=2C=CC=CC=2)N(C)C1CC(O)C1=CC=CC=C1 MXYUKLILVYORSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- MXYUKLILVYORSK-HBMCJLEFSA-N (-)-lobeline Chemical compound C1([C@@H](O)C[C@H]2N([C@H](CCC2)CC(=O)C=2C=CC=CC=2)C)=CC=CC=C1 MXYUKLILVYORSK-HBMCJLEFSA-N 0.000 description 1
- AKNNEGZIBPJZJG-MSOLQXFVSA-N (-)-noscapine Chemical compound CN1CCC2=CC=3OCOC=3C(OC)=C2[C@@H]1[C@@H]1C2=CC=C(OC)C(OC)=C2C(=O)O1 AKNNEGZIBPJZJG-MSOLQXFVSA-N 0.000 description 1
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical compound C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- GOXQRTZXKQZDDN-UHFFFAOYSA-N 2-Ethylhexyl acrylate Chemical compound CCCCC(CC)COC(=O)C=C GOXQRTZXKQZDDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WROUWQQRXUBECT-UHFFFAOYSA-M 2-ethylacrylate Chemical compound CCC(=C)C([O-])=O WROUWQQRXUBECT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IJVCSMSMFSCRME-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-2,4,4a,5,6,7,7a,13-octahydro-1h-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-7,9-diol Chemical compound C12CCC(O)C3OC4=C5C32CCN(C)C1CC5=CC=C4O IJVCSMSMFSCRME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930008281 A03AD01 - Papaverine Natural products 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010001928 Amenorrhoea Diseases 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 206010002942 Apathy Diseases 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010008531 Chills Diseases 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- IELOKBJPULMYRW-NJQVLOCASA-N D-alpha-Tocopheryl Acid Succinate Chemical compound OC(=O)CCC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C IELOKBJPULMYRW-NJQVLOCASA-N 0.000 description 1
- ZAKOWWREFLAJOT-CEFNRUSXSA-N D-alpha-tocopherylacetate Chemical compound CC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C ZAKOWWREFLAJOT-CEFNRUSXSA-N 0.000 description 1
- 206010012374 Depressed mood Diseases 0.000 description 1
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 description 1
- 241000976924 Inca Species 0.000 description 1
- 150000000994 L-ascorbates Chemical class 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KGPAYJZAMGEDIQ-KRWDZBQOSA-N Laudanosine Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C[C@H]1C2=CC(OC)=C(OC)C=C2CCN1C KGPAYJZAMGEDIQ-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 description 1
- 206010057852 Nicotine dependence Diseases 0.000 description 1
- 235000011096 Papaver Nutrition 0.000 description 1
- 235000008753 Papaver somniferum Nutrition 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- 239000004820 Pressure-sensitive adhesive Substances 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000004756 Respiratory Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010038678 Respiratory depression Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N Titanium Chemical compound [Ti] RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000025569 Tobacco Use disease Diseases 0.000 description 1
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- XBMIVRRWGCYBTQ-UHFFFAOYSA-N acetylmethadol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CC(C)N(C)C)(C(OC(C)=O)CC)C1=CC=CC=C1 XBMIVRRWGCYBTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950005506 acetylmethadol Drugs 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000002313 adhesive film Substances 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- AKNNEGZIBPJZJG-UHFFFAOYSA-N alpha-noscapine Natural products CN1CCC2=CC=3OCOC=3C(OC)=C2C1C1C2=CC=C(OC)C(OC)=C2C(=O)O1 AKNNEGZIBPJZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000002821 alveolar epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 229940025084 amphetamine Drugs 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000001399 anti-metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004596 appetite loss Effects 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940125717 barbiturate Drugs 0.000 description 1
- 239000000227 bioadhesive Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 239000013522 chelant Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019504 cigarettes Nutrition 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000011247 coating layer Substances 0.000 description 1
- 229960003920 cocaine Drugs 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 235000019788 craving Nutrition 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 229940099418 d- alpha-tocopherol succinate Drugs 0.000 description 1
- ZAKOWWREFLAJOT-UHFFFAOYSA-N d-alpha-Tocopheryl acetate Natural products CC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C ZAKOWWREFLAJOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 1
- 230000003001 depressive effect Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- RBOXVHNMENFORY-DNJOTXNNSA-N dihydrocodeine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC RBOXVHNMENFORY-DNJOTXNNSA-N 0.000 description 1
- 229960000920 dihydrocodeine Drugs 0.000 description 1
- XYYVYLMBEZUESM-UHFFFAOYSA-N dihydrocodeine Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(=O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC XYYVYLMBEZUESM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 238000007876 drug discovery Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 235000006694 eating habits Nutrition 0.000 description 1
- 238000004049 embossing Methods 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000004675 formic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 230000005802 health problem Effects 0.000 description 1
- 230000003862 health status Effects 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 235000003642 hunger Nutrition 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 208000028774 intestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 150000004694 iodide salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 150000002537 isoquinolines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- KGPAYJZAMGEDIQ-UHFFFAOYSA-N laudanosine Natural products C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CC1C2=CC(OC)=C(OC)C=C2CCN1C KGPAYJZAMGEDIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021266 loss of appetite Nutrition 0.000 description 1
- 208000019017 loss of appetite Diseases 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 240000004308 marijuana Species 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 239000012982 microporous membrane Substances 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- DQCKKXVULJGBQN-XFWGSAIBSA-N naltrexone Chemical compound N1([C@@H]2CC3=CC=C(C=4O[C@@H]5[C@](C3=4)([C@]2(CCC5=O)O)CC1)O)CC1CC1 DQCKKXVULJGBQN-XFWGSAIBSA-N 0.000 description 1
- 229960003086 naltrexone Drugs 0.000 description 1
- 230000003533 narcotic effect Effects 0.000 description 1
- PLPRGLOFPNJOTN-UHFFFAOYSA-N narcotine Natural products COc1ccc2C(OC(=O)c2c1OC)C3Cc4c(CN3C)cc5OCOc5c4OC PLPRGLOFPNJOTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 description 1
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000474 nursing effect Effects 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- 229960002969 oleic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000021313 oleic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003402 opiate agonist Substances 0.000 description 1
- 239000000014 opioid analgesic Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001789 papaverine Drugs 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 239000002574 poison Substances 0.000 description 1
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 1
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 206010037844 rash Diseases 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 208000012201 sexual and gender identity disease Diseases 0.000 description 1
- 208000015891 sexual disease Diseases 0.000 description 1
- 238000010008 shearing Methods 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 230000000391 smoking effect Effects 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 208000018556 stomach disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002344 surface layer Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 229940126703 systemic medication Drugs 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000004753 textile Substances 0.000 description 1
- 229910052719 titanium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010936 titanium Substances 0.000 description 1
- 229940042585 tocopherol acetate Drugs 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000003204 tranquilizing agent Substances 0.000 description 1
- 230000002936 tranquilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000007740 vapor deposition Methods 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 238000011179 visual inspection Methods 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
- A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
- A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
- A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
- A61K9/7053—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl, polyisobutylene, polystyrene
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
- A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
- A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
- A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
- A61K9/7053—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl, polyisobutylene, polystyrene
- A61K9/7061—Polyacrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/36—Opioid-abuse
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Addiction (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
(54) Název přihlášky vynálezu:
Farmaceutický preparát s účinnou látkou diamorfín a jeho použití při způsobu ošetřování závislosti na opiátech (57) Anotace:
Řešení se týká farmaceutického preparátu k použití při způsobu ošetřování závislosti na opiátech resp. jejich vyhledávání, obzvláště závislosti na heroinu. Účinná látka přitom použitá je s výhodou diamorfín (heroin, diacetylmorfin) a/nebo některá z jeho farmaceuticky akceptovatelných adičních solí s kyselinami. Řešení se rovněž týká způsobu ošetřování závislosti na opiátech.
• fc
Farmaceutický preparát s účinnou látkou diamorfin a jeho závislosti na opiátech použiti při způsobu ošetřován
Oblast techniky
Předložený vynález se týká k použití při způsobu ošetřování resp. jejich vyhledávání, obzvlá Účinná látka přitom použitá je s diacetylmorfin) a/nebo některá z vatelných kyselých adičních solí farmaceutického preparátu závislosti na opiátech ště závislosti na heroinu, výhodou diamorfin (heroin, jeho farmaceuticky akceptoDosavadní stav techniky
Opiáty j sou účinnými látka ferum). K nejvýznamnějším zástu kodein a heroin. Také narkotin, in, laudanosin, xanthalin a nose surového opia. Avšak ale pouze narkotizační a bolesti tišící úč mi z máku (Papaver somnipcům patří opium, morfium, papaverin, narcein, thebaapin j sou obsahovými látkami morfinové alkaloidy vykazují inky.
Při častém používání opiát alkaloidů jako heroin, dochází k útěk před realitou všedního dne) tělesný návyk. Při odepření kon k typickým abstinenčním jevům, o nenčním bolestem. Závislost na opiátech tak již nevyplývá z euf vnímání, která je požadována kon závislosti, nýbrž obzvláště na o nenčních bolestí vyskytujících s ů, obzvláště morfinových fyzickému návyku (příkladně , ke kterému se připojuje zumovaných opiátů dochází bzvláště k silným abstiopiátech, případně touha po orizace případně změny zumenty v počátečním stadiu dstranění masivních abstie při poddávkování bolestí.
1r
Nový přísun opiátu potom sice krátkodobě vede k vymizení abstinenčních bolestí, při dlouhodobém užívání opiátů však dochází vedle tělesné degradace (bledost, výrony potu při sebemenší příčině, poruchy žaludku a střev, vyrážky, ataky angíny pectoris, poruchy v sexuální oblasti spolu s dysa amenorrhoe, snížení potence, poruchy zárodečných žláz atd.) také k psychickým poruchám (podrážděnost, rozladěnost, deprese atd.) a inelektuální výpadky (poruchy paměti, ztráta schopnosti koncentrace, psychotické vynucené představy atd.). To vede závislé do isolace od dřívějšího okruhu známých, dlouhodobě k sociálnímu úpadku a nikoli naposledy ke kriminalitě.
K ošetřování závislých na heroinu se již nějakou dobu používá methadon, plně syntetické opioidní analgetikum. Ten však při terapii nedosahuje účinku heroinu dokonce ani při inntravenosním podávání, jak ukázal ve Švýcarsku od roku 1994 běžící a vědecky vyhodnocovaný pokus při státem kontrolovaném podávání heroinu. Tam bylo 969 vybraným závislým osobám na heroinu, jejichž historie nemoci vykazovala již několik neúspěšných terapeutických pokusů a vážné zdravotní problémy vyplývající primárně nebo sekundárně ze závislosti na heroinu, podáván kontrolované heroin intravenosní aplikací nebo příjmem plícemi pomocí cigaret. Podávané dávky se mohly po počátečním vzestupu (podmíněném zamýšlenou velmi nízkou počáteční koncentrací) od 6. měsíce udržovat konstantní, částečně i mírně snižovat. Výrazné zlepšení zdravotního stavu závislých osob na heroinu se dosáhlo státně kontrolovaným podáváním heroinu. Rovněž byl přitom pozorován výrazný pokles obstaravatelské kriminality závislých osob na heroinu. Celkový národně-hospodářský užitek spojený s poklesem obstaravatelské kriminality činí ve Švýcarsku 96 franků na osobu a den.
• · • ·· ·
Intravenosní podávání heroinu má však za následek silné kolísání hladiny plasmatu. Tak překračuje koncentrace heroinu v krevní plasmě krátce po injekci silně minimální nutnou hodnotu pro potlačení abstinenčních jevů a v oblasti toxicity se dosahuje závažných vedlejších účinků a ztráty zdravého úsudku. Biotransformací poklesá hladina v plasmatu již po několika hodinách opět na koncentraci pod prahem účinnosti a dochází k nežádoucím abstinenčním jevům.
Použití buprenorfinu k ošetřování závislosti na heroinu také nemohlo být úspěšně aplikováno. To může být způsobeno tím, že buprenorfin je velmi drahý a jako parciální agonista opiátů může při možném předávkování vyvodit velké problémy, protože případně vyvolané deprese dýchání nej sou terapeuticky zvládány podáním obvykle nasazovaných antagonistů. Kromě toho se při delším podávání buprenorphinu objevuje náchylnost k závislosti, ostatně analogicky dlouhodobé terapii methadonem.
Transdermální terapeutické systémy k ošetřování závislostí a/nebo potlačování potřeby jsou známy, tyto systémy však vedly dosud pouze v případě závislosti na nikotinu ke komerčně dodávaným produktům a určitým úspěchům terapie. Především při závislosti na opiátech a zneužívání opiátů, obzvláště zneužívání heroinu se nesplnily naděje s lobelinem nebo methadonem.
V německém vykládacím spise DE 196 42 043 Al se ještě navrhuje použití acetylmethadolu, naltrexonu, kodeinu, dihydrokodeinu a rovněž morfinu k ošetřování drogové závislosti nebo vyhledávání drog. Protože až na buprenorfin žádná ze jmenovaných účinných látek nepřekonává analgetřekou « 4 účinnost heroinu, mají tyto látky při ošetřováni nej těžších závislostí na heroinu omezení.
Ačkoliv se evidentně nabízí volit účinnou látku diamorphin jako účinnou látku, se kterou by bylo možné realizovat trvalou terapii závislosti na heroinu, nejsou překvapivě transdermální terapeutické systémy ke kontinuálnímu a řízenému uvolňování diamorphinu k ošetřování abstinenčních symptomů při těžké závislosti na heroinu dosud známé. To může spočívat v tom, že účinná látka diamorphin se poměrně snadno hydrolyzuje a proto se výroba farmaceutického preparátu, který by účinnou látku dlouhodobě uvolňoval a také během doby předcházejícího skladování nepodléhal rozkladu, dosud nepodařila.
Avšak právě taková aplikační forma je výhodná pro konstantní hladinu plasmatu, protože cestou přes kůži a vhodnou volbou velikosti permeační plochy se dosahuje řízeným způsobem terapeuticky účinný koncentrační koridor. Konstantní hladina plasmatu bez maxim, která způsobují vedlejší účinky a poddávkování spojené s těžkými projevy abstinence je však předpokladem pro úspěšnou terapii s aspektem resocializace, jak jednoznačně ukázal v roce 1994 ve Švýcarsku velkoryse založený a vědecky vyhodnocovaný pokus v terénu, týkající se státem kontrolovaného podávání heroinu (I.Veber, Verschreibung von Heroin fur Drogenabhángige, Deutsche Apotheker Zeitung, 138, 57, 1998).
Úkolem předloženého vynálezu je dát k dispozici přípravek a způsob ošetřování uvedených symptomů, ke kterým dochází v rámci náhlého odnětí opiátů u závislých osob, obzvláště pro specielní případ závislosti na heroinu. Osoby závislé na drogách (závislý = pacient) se mají zabráněním případně omezením abstinenčních symptomů oprostit od nekontrolvaného braní opiátů as konečně se zbavit pravidelného přijímání opipátů.
Další úkol spočívá v tom, konstruovat přípravek tak, aby v něm obsažená aktivní účinná látka mohla být uvolňována po delší období a aby bylo zaručeno, že se aktivní účinná látka během skladování přípravku nerozloží nebo jiným způsobem neztratí svoji aktivitu.
Podstata vynálezu
Úkol je vyřešen přípravkem, který je schopný kontinuálně a řízené uvolňovat aktivní účinnou látku, kterou je s výhodou diamorfinová báze nebo kyselá adiční sůl diamorfinu. Přípravek je vhodný pro aplikaci na kůži nebo na sliznice a rovněž pro parenterální aplikaci s využitím resorpčního procesu. Výhodným přípravkem je transdermální terapeutický systém (TTS).
Skladba takového transdermálního terapeutického systému je odborníkům známá. Charakteristickými znaky takového TTS je nejméně jedna vrstva obsahující účinnou látku a rovněž prostředek k upevnění TTS na kůži, obecně lepicí přilnavá vrstva. Přípravek ale také může být orálně aplikovatelnou formou podávání, příkladně tableta, kapsle nebo oplatka.
Jedna zvláštní forma provedení přípravku se vyznačuje tím, že aktivní látka, příkladně diamorfin a/nebo farmaceuticky akceptovatelná kyselá adiční sůl diamorfinu je obsažena ve farmaceuticky akceptovatelném aprotickém rozpouštědle a/nebo ve farmaceuticky akceptovatelném rozpouštědle a mini• · mální protolytickou aktivitou. K takovým farmaceuticky akceptovatelným aprotickým rozpouštědlům případně rozpouštědlům s minimální protolytickou aktivitou patří obzvláště N-methylpyrrolidon, R-(+)-limonen, benzylnikotinát, kyselina olejová, dimethylisosorbid, Oleum citri, Tween 80 a vitamin E.
V jedné obzvláště výhodné formě provedení se vitamin E a/nebo deriváty vitaminu E použijí jako takové aprotické rozpouštědlo nebo se přidají nejméně v podílu 5 % hmotnostních k aprotickému rozpouštědlu nebo rozpouštědlu s minimální protolytickou aktivitou. Ukazuje se, že taková kombinace vitaminu E s dalším farmaceuticky akceptovatelným aprotickým rozpouštědlem případně rozpouštědlem s minimální protolytickou aktivitou vykazuje překvapivě pozitivní stabilizační efekt na míru hydrolyzačního odbourání diacetylmorfinu. Výsledky těchto pokusů jsou uvedeny v tabulce 1. Tento efekt má význam obzvláště pro dlouhodobou skladovací stabilitu přípravku.
• φ ·« · 9 9 99
9999 99 99 9
9 9 9 9
9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9
9999 999 999 999 99 9
Tabulka 1
Vliv vitaminu E na míru hydrolytického odbourání (*) diamorfinové báze
| Rozpouštědlo | Rozpustnost do nasycení (v mg/ml) | Obsah diamorfinu (v %, ΐ=0,5 h) | Obsah diamorfinu (v %, ΐ=0,5 h) |
| N-methylpyrrolidon | 32,2 | 97,8 | 87,8 |
| R-(+)-limonen | 25,1 | 96,7 | 87,7 |
| Benzylnikotinát | 23,2 | 97,8 | 86,5 |
| Kyselina olejová | 22,6 | 97,4 | 90,3 |
| Dimethylisosorbi | 12,8 | 98,5 | 93,5 |
| Oleum citri | 10,3 | 93,5 | 80,5 |
| Tween 80 | 5,81 | 99,0 | 93,4 |
| Vitamin E | 1,62 | 100 | 100 |
| N-methylopyrrolidon/Vitamin E | 24,8 | 99,8 | 99,7 |
| 1 : 1 |
| R-(+)-limonen/ Vitamin E 1 : 1 | 19,0 | 99,7 | 99,6 |
| Benzylnikotinát/ Vitamin E 1 : 1 | 17,7 | 99,2 | 99,0 |
| Kyselina olejová Vitamin E 1 : 1 | 17,2 | 99,6 | 99,6 |
• · • · • «
| Dimethylisosorbid/Vitamin E 1 : 1 | 9,82 | 100 | 99,8 |
| Oleum citri/ Vitamin E 1 : 1 | 8,0 | 99,1 | 98,9 |
| Tween 80/ Vitamin E 1 : 1 | 4,45 | 100 | 100 |
* jako produkty odbourání byly kvantifikovány morfin a monoacetylmorfin (objemová procenta)
Dále je výhodné případně použít během výrobního procesu takové farmaceuticky akceptovatelné aprotické rozpouštědlo a/nebo farmaceuticky akceptovatelné rozpouštědlo s minimální protolytickou aktivitou jako rozpouštědlo nebo nosnou substanci pro aktivní účinnou látku.
Při orální formě podávání se jako aprotické rozpouštědlo případně jako farmaceuticky akceptovatelné rozpouštědlo s minimální protolytickou aktivitou použije s výhodou takové, které má teplotu tání pod 35 °C.
V jedné další výhodné formě provedení přípravku je aktivní účinná látka, obzvláště diacetylmorfin, ve farmaceutické čistotě. Tím se rozumí, že je dosaženo stupně čistoty 99 % ve vztahu k celkovému množství aktivní účinné látky. Celkové množství neidentifikovatelných cizích látek je pod 1 %, obzvláště výhodně méně než 0,1 % vztaženo na aktivní látku.
• · · · · · • «· · ···· « · · · · · *··· ··· ··· ··· ··
Další výhodou přípravku podle vynálezu je snadná aplikovatelnost, která umožňuje šelf administering. To je pro terapii nejenom v případě pacientů, ale i z hlediska případně se vyskytujícího časového zatížení lékaře případně ošetřujícího personálu velkou výhodou.
Při způsobu ošetřování závislosti na opiátech se v první fázi závislým osobám (to znamená pacientům) podává aktivní účinná látka kontinuálně řízeným způsobem, přičemž se nejprve podává dávka přizpůsobená denní potřebě těchto pacientů. Tímto způsobem se nejprve dosáhne řízeného podání opiátu, které nahrazuje zneužitelné a neřízené podávání opiátů.
Ve druhé fázi procesu se množství aktivní účinné látky podávané pacientům kontinuálně a řízené šetrně snižuje.
Tímto způsobem se dosahuje pomalého a řízeného poklesu hladiny morfinu v krvi pacientů (tak zvaná terapie do ztracena). Ke konci druhé fáze, která se případně může rozdělit do několika, to znamená nejméně do dvou stupňů, může být v optimálním případě zcela odstraněno další podávání aktivní účinné látky.
Abstinenční projevy vyvolané neřízeným odebráním v důsledku snížení nebo náhléhom ukončení dávek opiátu, tedy obzvláště tělesné a psychické projevy abstinence (příkladně abstinenční bolesti) se tímto způsobem vyloučí případně omezí. Rovněž se omezí intenzita projevů, ke kterým dochází při zneužívání dlouhodobým užívání opiátů, totiž tělesné degradace, psychických poruch a intelektuálních výpadků.
Důležitým aspektem řešení je tak také účelné podávání aktivní účinné látky, obzvláště diamorfinu, které umožňuje konstantní koncentraci aktivní účinné látky případně hlavních metabolitů morfinu v průběhu terapeuticky účelného koncentračního koridoru v definovaném časovém období.
Morfiny se od většiny alkaloidů odlišují svoji komplikovanou molekulovou stavbou. Tak lze považovat morfin samotný za derivát ísochinolínu, na druhé straně lze považovat fenanthrenovou struktutru za vlastní kmenový cyklický systém morfinových alkaloidů. Změnami základních struktur morfinu /(-)-morfin = řízenou tvorbou derivátů na určitých místech molekuly je možné rozdílné znaky účinku zdůraznit. Při trvalém užívání opiátů dochází již po krátké době k návykovému efektu, takže k dosažení dalšího účinku se musí dávka zvyšovat.
Také diamorfin se odvozuje od polosyntetického opioidu morfinu; patří proto rovněž ke skupině opiátů. Vzniká dvojnásobnou acetylací fenolických a alkoholických hydroxyskupin morfinu. Látky s acetylovými skupinami jsou velmi náchylné k hydrolyze. Diamorfin se proto také cestou biotransformace přes monoacetylmorfin odbourává opět na morfin; morfin je tak jako hlavní metabolit vlastni účinná forma diamorfinu. Hydrolytické odbourání diamorfinu na morfin se uskutečňuje dokonce v aprotických rozpouštědlech, i když nikoliv tak dramatickým způsobem jako v protických rozpouštědlech.
Diamorfin (heroin, diacetylmorfin) tedy patří jako také příkladně hydromorfin a buprenorfin do skupiny částečně synteticky vyrobených derivátů morfinu. Má zásadní charakter účinnosti opiátů, ke kterým patří na prvním místě utlumení reflektorických reakcí organismu na rušivé vlivy. Tak způsobuje tato třída substancí výrazné utlumení bolestí, mírní dráždění ke kašli, působí anxiolyticky a antieme11 ticky. Morfiny mají ale také zároveň účinek opstipirační a tlumicí hlad.
K lepšímu porozumění vynálezu slouží následující definice :
Mezi pacienty patří osoby, které trpí závislostí na opiátech a tím jsou závislé na pravidelném, v podstatě neřízeném přijímání opiátů. Pojmy touha, závislost a zneužívání a tak dále je třeba ve smyslu předloženého popisu považovat za synonyma, i když v odborných kruzích mohou být tyto pojmy příležitostně definovány rozdílně. Druh zneužívání drog, který má být ošetřen předloženým vynálezem, je však drogová závislost na opiátovém typu. Osoby závislé na opiátech (příkladně závislé na heroinu) se stávají pacienty, jakmile se rozhodnou podrobit se abstinenční terapii.
V případě dotčených opiátů vyvolávajících závislost se jedná o takové, které při dlouhodobém zneužívaném přijímání vyvozují závislost, tedy morfinové alkaloidy jako heroin, morfin, opium nebo kokain, ale také vzájemné kombinace těchto látek nebo s jinými omamnými prostředky případně omamnými jedy (jako je alkohol, nikotin, amfetamin, cannabis, barbituráty a tak dále).
V případě pacientů, kteří se chtějí podrobit odvykání, dochází při náhlém přerušní dávek opiátu k abstinenčním příznakům, a sice tělesným a rovněž psychickým. K tomu patří : zvláštní vyžadování opiátu označované jako craving, deprese a depresivní nálady, podrážděnost, ztráta vitality, nedostatek motivace, ztráta chuti a změněné stravovací návyky, únava, chvění, neklid, psychomotorické změny a nepravidelný spánek.
• · « ·
Přípravek k řízenému a kontinuálnímu dávkování se vyznačuje obsahem aktivní účinné látky. V případě aktivní účinné látky se jedná o deriváty isocholinu a/nebo deriváty fenanthrenu. Tím jsou mezi jiným míněny morfinové alkaloidy, tedy deriváty (-)-morfinu a/nebo farmaceuticky akceptovatelné kyselé adiční soli derivátů morfinu. Výhodnou aktivní účinnou látkou je diamorfin, který je k dispozici jako báze diamorfinu a/nebo ve formě farmaceuticky akceptovatelných kyselých adičních solí derivátů diamorfinu. Aktivní účinná látka ale také může být kombinací nejméně jednoho derivátu (-)-morfinu se základním to znamená chemicky nezměněným (-)-morfinem. Aktivní účinná látka může být konečně také ve formě adičních sloučenin, příkladně s cyklodextriny, a/nebo se může vázat na iontoměničové pryskyřice.
K farmaceuticky akceptovatelným kyselým adičním solím aktivní účinné látky patří soli, které se tvoří při reakci bázických center morfinových alkaloidů s odpovídajícími kyselinami. Ke vhodným kyselinám patří kyselina solná, kyselina sírová, bromovodík, kyselina mléčná, kyselina mravenčí, kyselina propionová, kyselina octová, kyselina olejová, kyselina fosforečná, kyselina citrónová, kyselina askorbová a kyselina vinná. Jako farmaceuticky akceptovatelné kyselé adiční soli se při tom tvoří hydrochloridy, sulfáty, kyselé sulfáty, hydrobromidy, jodidy, laktáty, acetáty, mravenčany, propionáty, oleáty, fosforečnany a kyselé fosforečnany, citráty, askorbáty a tartráty. Výhodnými farmaceuticky akceptovatelnými kyselými adičními solemi diamorfinu jsou diamorfin-hydrochlorid, diamorfin-hydrogensulfát, diamorfintartrát, diamorfin-citrát, diamorfin-acetát, diamorfinlaktát a diamorfin-hydrobromid.
4 • 4
Přípravek může mít formu roztoku, suspenze, emulze, pěny, implantátu, masti, pasty, suppositoria, tablet, prášku, dražé, spreje nebo aerosolu. Výhodnou formou přípravku je transdermální terapeutický systém.
Aplikace přípravku se provádí na kůži nebo na sliznici pacienta. To znamená, že druhy aplikace jsou transdermální, mukosální, bukální, linguální, sublinguální, enterální (= perorální), intestinální, nasální, rektální a inhalačně. Pokud je přípravek roztok nebo implantát, může se také provádět parenterální aplikace do tělesných dutin pacienta. Tento druh aplikace se provádí ale výhradně s využitím resorpčního procesu, tedy intrakutánně, subkutánně, intramuskulámě nebo intraperitoneálně.
Přípravek je dále schopný uvolňovat aktivní účinnou látku řízené a kontrolované. Tím se rozumí, že aktivní účinná látka se v místě aplikace uvolňuje po delší časový úsek. Jako místo aplikace přicházejí v úvahu neporušená kůže, ústní, jazykové, nosní, žaludeční, střevní a rektální sliznice a rovněž bronchiální a alveolární epitel. V případě parenterální aplikace s využitím resorpčního procesu jsou vhodnými místy aplikace kůže, podkoži, svaly a dutina břišní. V každém případě se uvolňování aktivní účinné látky děje řízeným způsobem, tedy s časovým zpožděním.
Jako takový delší časový úsek se rozumí nejméně několikahodinový časový úsek. V úvahu přicházejí periody nejméně asi 6, 12, nebo 16 hodin. Výhodné jsou však časové úseky 24, 48 nebo 72 hodin. V případě implantátu může delší časový úsek zasahovat nejméně asi 3 až 7 dní, s výhodou však nejméně asi 14 dní až 3 měsíce. V případě, že přípravek je transdermální terapeutický systém jsou výhodnými časovými »»·« ··· úseky asi 16, 24, 48 nebo 72 hodin.
K farmaceuticky akceptovatelným aprotickým rozpouštědlům a/nebo farmaceuticky akceptovatelným rozpouštědlům s minimální protolytickou aktivitou, používaným s výhodou při výrobě přípravku jako rozpouštědlo nebo nosič pro aktivní účinnou látku patří N-methylpyrrolidon, benzylester kyseliny nikotinové, R-(+)-limonen, Oleum citri, kyselina olejová, kyselina undecenová, dimethylisosorbid, poly-oxyethylensorbitan-monolaurát, polyoxyethylen-sorbitanmonooleát, polyoxyethylen-sorbitan-monopalmitát, polyoxyethylensorbitan-monostearát, polyoxyethylen-sorbitan-tri-oleát, polyoxyethylen-sorbitan-tristearát, (které jsou také obsaženy v produktech známých pod obchodními jmény Tveen 20, 40, 60, 80 nebo 85) a jejich kombinací.
Jako obzvláště výhodné rozpouštědlo nebo nosič pro aktivní účinnou látku přicházejí v úvahu vitamin E, tedy (+)-α-tokoferol, D,L-a-tokoferol a deriváty vitaminu E jako vitamin E-acetát a vitamin E-sukcinát.
Způsob ošetřování závislosti na opiátech, při němž se přípravek používá, se může rozdělit na dvě stadia. Doba trvání procesu závisí na intenzitě závislosti na opiátech. Je jasné, že obzvláště výhodné ošetřování aktivní účinnou látkou 24 hodin denně, protože již několik málo hodin po posledním podání opiátu způsobujícího závislost může dojít k abstinenčním symptomům.
V první fázi procesu ošetřování závislosti na opiátech se pacientovi podává aktivní účinná látka kontinuálně a řízeným způsobem, přičemž se nejprve denně podává dávka přizpůsobená dosavadní denní potřebě tohoto pacienta.
« fc · · • fc • · • · fcfcfcfc fcfcfc fc « • · · * · fcfc · > fc • fcfc ·
Zároveň se zcela vyloučí zneužívané, to znamená neřízené podávání opiátů. Doba trvání této první fáze procesu může činit několik dní nebo týdnů.
Ve druhé fázi procesu, která se případně může rozdělit na několik stupňů, se množství aktivní účinné látky podávané pacientovi kontinuálně a řízené opatrně snižuje. Tím se rozumí , že denní podávaná dávka leží mírně pod dosavadní denní potřebou pacienta. Taková dávka se v prvním stupni podává v časovém úseku několika dnů nebo týdnů. V dalších stupních se potom opakovaně snižuje denní podávaná dávka pod úroveň denní dávky podávané v předcházejícím stupni. Tímto způsobem dochází k postupnému snižování denně podávané dávky aktivní účinné látky, přičemž každý stupeň může zasahovat do časového období několika dnů nebo týdnů. Přesný plán terapie s přesnými údaji denních dávek podávaných v těchto stupních však může sestavit pouze lékař individuálně pro každého pacienta způsobem odpovídajícím intenzitě závislosti na opiátech.
Tímto způsobem se dosahuje pomalého a řízeného poklesu hladiny morfinu v krvi pacienta (tak zvaná terapie do ztracena). Ke konci této druhé fáze může být další podávání aktivní účinné látky zcela vyloučeno. Celková terapie může trvat několik týdnů nebo měsíců.
V rámci takové terapie se přípravek, který se předpokládá užívat jednou denně, to znamená, že je schopný 24-hodinového kontinuálního a řízeného uvolňování aktivní účinné látky, nahradí jednou denně odpovídajícím novým přípravkem. Pokud se používá přípravek, u kterého se předpokládá dvoudenní nebo třídění podávání, potom se musí tento přípravek v rámci terapie odpovídajícím způsobem vyměnit za .t * · · • · 0 «
0 0 0 0 0 0 0 0 • 0 0 0 0 nový přípravek každý druhý případně každý třetí den.
V rámci takové terapie se používá přípravek podle vynálezu, který kontinuálně a řízené uvolňuje aktivní účinnou látku. Pokud se v případě použitého přípravku jedná o transdermální terapeutický systém s aktivní účinnou látkou, který řízené uvolňuje účinnou látku po dobu 16 hodin, tak se tento přípravek příkladně ráno nanese na kůži, nosí se přes den po dobu 16 hodin a před spaním se stáhne. Příští ráno se potom aplikuje další 16-ti hodinový transdermální terapeutický systém. Při použití transdermálního terapeutického systému s aktivní účinnou látkou, který tuto účinnou látku řízené uvolňuje po dobu 24 hodin se tento přípravek příkladně nanese ráno na neporušenou kůži, nosí se přes celý den a v nadcházející noci a příští ráno se vymění za další 24-hodinový transdermální terapeutický systém. V souladu s cílem postupného snižování denně podávaných dávek aktivní účinné látky ve druhé fázi procesu se vždy na počátku dalšího nového stupně použije přípravek podle vynálezu, který uvolňuje menší množství aktivní účinné látky.
Při použití přípravku podle vynálezu, který kontinuálně řízeným způsobem uvolňuje aktivní účinnou látku po delší časové období se tento přípravek v odpovídajících časových úsecích vymění za nový přípravek. Při zvláštní formě provedení může začátek nového stupně, kdy se ve druhé fázi podává v denní dávce redukované oproti dávce podané v předcházejícím stupni, souhlasit s podáním nového přípravku s nižším uvolňováním účinné látky. To se může provádět příkladně při podávání implantátu.
V každém případě se pomocí přípravku podle vynálezu dosahuje v průběhu první fáze i v průběhu každého stupně • o • · druhé fáze konstantní hladiny plasmatu. Tímto způsobem je zaručeno, aby v průběhu celé doby procesu byla v krvi pacienta řízená koncentrace morfinu.
Terapie, to znamená způsob podle vynálezu se může případně provádět nejméně dočasně za přidáváni léku podporujících krevní oběh, vitaminů, trankvilizérů a podobně. Rovněž je výhodné podporovat terapii dodatečným psychologickým ošetřováním.
Dále jsou popsány konkrétní formy provedení přípravku podle vynálezu :
Při formulaci pro orální podávání je účinná látka v kapsli ze semipermeabilní membrány, která příkladně obsahuje acetát celulózy. Vrtákem nebo laserem se do materiálu kapsle vyvrtá malý otvor. V těle ošetřovaného pacienta se po přijetí přípravku materiálem kapsle absorbuje dovnitř voda. Aktivní účinná látka se potom osmotickým tlakem požadovaným kontinuálním a řízeným způsobem uvolňuje malým otvorem ven. Takové systémy se popisují příkladně v US-patentech 3 760 805 a US 3 987 790. V těchto systémech mohou být farmaceuticky účinné látky v pevné formě nebo adsorbovány na iontoměničových pryskyřicích.
Při mukoadhesivní formě provedení přípravku (podávané orálně) se aktivní účinná látka zapracuje do polymerní matrice, která je bioadhesivní, biokompatibilní, ve vodě rozpustná a/nebo nejméně botnavá ve vodě. Taková polymerní matrice může obsahovat příkladně kyselinu polyakrylovoukarboxymethylcelulozu a další polymery známé z EP 421 454 A jako ve vodě botnavé polymery. Mukoadhesivní přípravky se mohou ve stavbě podobat transdermálním systémům, aniž by
mohlo docházet k oboustrannému uvolňování účinné látky, to znamená jak ve směru mucosa tak i do odvráceného směru (tedy do tělesných dutin, příkladně žaludek, střeva a podobně). Stavba rozdílných mukoadhesivních systémů se popisuje v Ahuja, Khar, Ali v Drug Development and Industrial Pharmacy,
23, (5), 489-515 (1997).
Transdermální terapeutický systém je vícevrstvé koncipovaná farmaceutická forma podávání. Obsahuje krycí vrstvu, která je pro aktivní účinnou látku/účinné látky nepropustná a přilnavou lepicí vrstvu, která obsahuje aktivní účinnou látku/účinné látky. Existují také typy transdermálních terapeutických systémů, u kterých je uvolňování účinné látky řízeno semipermeabilní nebo mikroporezní membránou. Základní typy transdermálních terapeutických systémů jsou v detailu popsány v Y.V.Chien, Developmental Concepts and Practice in Transdermal Therapeutic Systems v Y.V.Chien, Transdermal Controlled Systemic Medications, Marcel Dekker lne., New York, 1982, kapitola 2, strany 25-81. Aby se vyloučilo opakování, je třeba přijmout podstatný obsah této kapitoly jako část zveřejnění tohoto vynálezu .
Jako matrice pro transdermální terapeutický systém přicházejí s výhodou v úvahu ve vodě nerozpustná lepidla (anglicky : pressure sensitive adhesives), příkladně na bázi polyakrylátů, polymetakrylátů, polyisobutylenu, silikonu, kopolymerů styren-butadien nebo kopolymerů styren-isopren, přičemž jako přilnavá matrice jsou obzvláště výhodné polymery na bázi akrylátů a/nebo metakrylátů, obzvláště kopolymerů akrylátů z 2-ethylhexylakrylátu, vinylacetátu, kyseliny akrylové a glycidylmetakrylátu spolu s titanchelátovým esterem případně bez něj.
• · • * ·· · • » ♦ · * • · ···· · · · ·
Další formy provedení vhodných transdermálních terapeutických systémů se popisují v německém patentu DE 33 15 272 (odpovídající US 4 769 028). Tento systém sestává z nepropustné krycí vrstvy, s ní spojeného zvláštně uzpůsobeného rezervoáru s účinnou látkou z polymerní matrice, přilnavé lepicí vrstvy spojené s rezervoárem, která je propustná pro účinnou látku a ochranné vrstvy kryjící přilnavou lepicí vrstvu, která se před použitím odstraní. Jsou možné také systémy, ve kterých má vrstva rezervoáru tak vysokou vlastní lepivost, že představuje zároveň přilnavou lepicí vrstvu. Takový systém popisuje německý patent DE 38 43 239 (odpovídající US 5 089 267).
Další vhodné transdermální terapeutické systémy se popisují v patentech US 3 742 951, US 3 797 494, US 3 996 934 a US 4 031 894. Tyto typy transdermálních terapeutických systémů sestávají v zásadě z krycí vrstvy, která představuje jeden z povrchů, lepicí vrstvy propustné pro účinnou látku, která představuje druhou povrchovou vrstvu a konečně z rezervoáru, který obsahuje účinnou látku mezi oběma vrstvami tvořícími povrch. Alternativně může být také účinná látka obsažena ve větším množství mikrokapslí, které jsou umístěny na propustné lepicí vrstvě. V každém případě se účinná látka kontinuálně uvolňuje z rezervoáru nebo z mikrokapslí membránou do lepicí vrstvy, která je v kontaktu s kůží nebo se sliznicí pacienta a je propustná pro účinnou látku. V případě mikrokapslí může materiál kapsle sloužit také jako membrána.
Koncentrace aktivní účinné látky závisí na velikosti plochy rezervoáru uvolňující účinnou látku. Obsah aktivní účinné látky tak může být od 0,1 do 50 % hmotnostních póly• · měrní matrice. Obzvláště výhodný je obsah mezi 10 a 15 % hmotnostních.
Výhodné transdermální terapeutické systémy mají vrstvu obsahující aktivní účinnou látku od 3 do 25 % hmotnostních. Obzvláště výhodný je obsah od 10 do 20 % hmotnostních, příkladně diamorfinu a/nebo nějaké farmaceuticky akceptovatelné kyselé adiční soli diamorfinu.
Transdermální terapeutické systémy podle vynálezu mohou ve vrstvě obsahující aktivní účinnou látku navíc obsahovat nejméně jedno rozpouštědlo nebo nosič pro aktivní účinnou látku.
Matrice transdermálních terapeutických systémů podle vynálezu může dále obsahovat vitamin E nebo derivát vitaminu E. V jedné výhodné formě provedení činí tento obsah něco mezi 5 až 15 % hmotnostních, vztaženo na celkovou hmotnost polymerní matrice.
V jedné další výhodné formě provedení podle vynálezu je vitamin E obsažen jako olej ovitý roztok D-α-tokoferolu v polymerní matrici v množství do 6,25 % hmotnostních. Přísada vitaminu E nebo uvedených derivátů kromě toho snižuje rozpustnost aktivní účinné látky v materiálu matrice. Tím se příznivě ovlivňuje větší průnik do krve, protože se zvýší termodynamická aktivita aktivní účinné látky v polymerní matrici.
Předávací plochu matrice účinné látky je možné měnit pevným spojením s nosnou folií (backing layer). Tato folie, která je ve výhodné formě provedení nepropustná pro vodní páry, může být příkladně z polyesteru, polypropylenu nebo z potahovaného papíru o síle vrstvy 10 až 100 μιη. Při jedné výhodné formě provedení sestává nosná vrstva z polyet hylentereftalátu (PET) se sílou vrstvy 15 až 50 μιη, přičemž polyethylentereftalát může být čirý, opakní nebo potištěný.
Transdermální terapeutický systém může být případně ještě vybaven tak zvaným přebalem nebo coverpatch z textilní tkaniny, aby se dosáhlo dostatečné fixace na kůži příkladně i při silném pocení.
Dále je transdermální terapeutický systém charakterizován odstranitelnou ochrannou vrstvou (release liner) o síle vrstvy asi 40 až 100 μιη. Odstranitelná ochranná vrstva, která je v kontaktu s vrstvou rezervoáru a před použitím transdermálního terapeutického systému se musí stáhnout, sestává příkladně ze stejných materiálů, které se používají k výrobě krycí vrstvy. Možnosti stáhnut se dosahuje příkladně ošetřením povrchu folií silikonem. Případně může být ochranná vrstva vedle silikonizace navíc ještě metalizována, příkladně napařením hliníku. Ochranná vrstva může být navíc ještě opatřena aplikačními pomůckami, s jejichž pomocí se snadněji odstraní z transdermálního terapeutického systému. Nejjednodušší aplikační pomůckou je přetažení formátu ochranné vrstvy oproti formátu matrice obsahující účinnou látku. Další možnou aplikační pomůckou je ražení různých plošných segmentů ochranné folie. Při vý hodné formě provedení sestává ochranná vrstva z polyethylen tereftalátu (PET) o síle vrstvy asi 100 μιη, přičemž polyethylenteref talát může být čirý, opakní nebo potištěný.
Výhodou přípravku jsou obzvláště nízké náklady terapie. To je způsobena jednak tím, že není nutné zapojit odborný personál (lékaři, sestry) k aplikování přípravku.
Kromě toho se popsané přípravky vyrábějí cenově příznivěji než srovnatelné přípravky pro parenterální podávání se zohledněním resorpce, tedy infusni lahve a inj ekční stříkačky.
Další výhodou popsaných přípravků je rozdíl od injikování nebo kouření heroinu, které je obvyklé při zneužívání. Jednak odpadají následky trvalého injikování, jako příkladně abcesy nebo jiná onemocnění cév případně nebezpečí embolie, jednak se vyloučí infekce jako HIV případně hepatitis, ke kterým může dojít při nevhodném injikování.
Pro tuto aplikaci aktivní účinné látky, obzvláště v případě diamorfinu ve formě transdermálního terapeutického systému navíc hovoří i bezpečnostní aspekt z hlediska možného zneužití. Zneužití přípravku je na rozdíl od dosud používaných podávačích forem diamorfinu téměř vyloučeno, protože extrakce a isolace účinné látky matrice transdermálního terapeutického systému není možná bez odborných znalostí a nejnákladnějšího laboratorního vybavení.
Vysvětlení obrázků na výkresech
Na obrázku 1 je srovnání permeace kůží (nudě guinea pig) různých opiátových bází z receptur pro transdermální terapeutický systém (uvolněno v citrátovém pufru pH =
3,0 ± 0,1 % NaN-j při T = 37 °C) . Stanovení morfinu se provádí jako součet heroin + metabolit morfin.
Obrázek ukazuje lepší průchod diamorfinu kůží oproti morfinu a buprenorfinu, řízené uvolňování na modelu kůže in • · · ··* vitro nudě guinea pig z matricového systému se stejnou základní recepturou a míru nasycení. Průtok kůží v rovnoa vážném stavu (míra permeace v pg/cm ) sahá nejméně do časového úseku t = 48 hodin a částečně je také výrazně vyšší než v případě morfinu a buprenorfinu. Tím je doložena vynikající kontinuální a řízená transdermální aplikace aktivní účinné látky ve smyslu předloženého vynálezu k ošetřování závislosti na heroinu.
Obrázek 2 srovnává permeaci kůží (lidská kůže, ID 446) diamorfinové báze různých transdermálních terapeutických systémů na bázi polyakrylátů (obsah účinné látky =
10,0 % hmotnostních).
Obrázek ukazuje průběh permeace transdermálních terapeutických systémů podle vynálezu za podmínek in vitro při teplotě 37 °C na modelu difúze kůže humanhaut. K tomu se vyrobí transdermální terapeutický systém s permeační plochou 1,54 cm^, nalepí se na povrch kůže preparovaných vzorků lidské kůže (operační materiál redukce prsů u žen bez podkožního tkaniva) a v modifikovaných difuzních buňkách FRANZ se pomocí HPLC vyšetřuje jejich míra permeace (závislost koncentrace permeované účinné látky jako časová funkce v mediu akceptora). Jako akceptor slouží 0,9 % roztok ku- chyňské soli s 0,1 % přídavkem azidu sodného. Transdermální terapeutické systémy mají stejnou základní recepturu a obsah účinné látky. Rozlišují se pouze volbou rozpouštědla případně změkčovadla. Protože se průtok kůží (míra permeace v gg/cm^ x h) v steady statě (rovnovážný stav) dosahuje nejméně časového úseku t = 48 hodin, je tak vytvořen předpoklad pro řízenou transdermální aplikaci kůží ve smyslu ošetřování závislosti na heroinu.
• * · · · · • ·· · ··· ··· ··· ·♦
K objasnění výroby přípravků podle vynálezu slouží následující příklady provedení.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Výroba a komponenty receptury transdermálního terapeutického systému podle vynálezu
0,3125 g D-a-tokoferolu (odpovídá 6,25 % hmotnostních) se předloží do míchané nádoby a přidáním 0,3125 g N-methylpyrrolidonu (odpovídá 6,25 % hmotnostních) se uvede do roztoku. Do tohoto roztoku se po částech přidá za míchání 0,5 g diamorfinové báze (odpovídá 10 % hmotnostních). Po přídavku 1 ml ethylacetátu se míchá až k úplnému rozpuštění pevné látky (asi 15 minut, vizuální kontrola). Tento roztok se potom za míchání po částech vmíchá do 10,39 g samozesífujícího akrylátového kopolymerů z 2-ethylakrylátu, vinylacetátu, kyseliny akrylové a glycidylmetakrylátu (37,3 % hmotnostních ve směsi rozpouštědel ethylacetát : 2-propanol : hexan 54 : 35 : 11, typ DuroTak 1753 firmy National Starch, Neustadt/Veinstrasse).
Následně se potom násada míchá asi 30 minut při teplotě místnosti a 15 minut při T = 40 °C se ošetří v ultrazvukové lázni k odstranění přebytečného vzduchu ze hmoty.
Roztok lepidla se potom natře vhodnou špachtli v síle vlhké vrsty 300 pm na silikonizovanou polyethylentereftalátovou folii (Hostaphan RN 100 54B/54B firmy Hoechst, Frankfurt).
Po odstranění rozpouštědla 30-minutovým sušením při teplotě 50 °C se lepicí film pokryje kašírováním 15 pm silnou • * · · · ♦ · ··*· ··* «·· ··* ·· ··· polyesterovou folií. Vhodnými střihacími nástroji se vyrazí potřebné aplikační plochy a okraje se odstraní.
Příklad 2
Výroba a komponenty receptury dalšího transdermálního terapeutického systému podle vynálezu
Opakuje se příklad 1 s tím rozdílem, že místo N-methylpyrrolidonu se použijí stejné hmotnostní díly kyseliny olejové.
Příklad 3
Výroba a komponenty receptury dalšího transdermálního terapeutického systému podle vynálezu
Opakuje se příklad 1 s tím rozdílem, že se místo N-methylpyrrolidonu použijí stejné hmotnostní díly R-(+)-limonenu.
Claims (16)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Farmaceutický přípravek ke kontinuálnímu a řízenému uvolňování alespoň jedné aktivní účinné látky pro aplikaci na kůži, na sliznici nebo parenterálně s využitím resorpčního procesu, vyznačující se tím, že aktivní účinná látka je derivát (-)-morfinu a/nebo farmaceuticky akceptovatelná adiční sůl derivátu (-)-morfinu s kyselinou.
- 2. Farmaceutický přípravek podle nároku 1, vyznačující se tím, že je ve formě roztoku, suspenze, emulze, pěny, implantátu, masti, pasty, suppositoria, tablet, prášku, dražé, jako transdermální terapeutický systém, spreje nebo aerosolu.
- 3. Farmaceutický přípravek podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že aktivní účinná látka je diamorfin, který je ve formě diamorfinové báze a/nebo ve formě farmaceuticky akceptovatelných adičních solí diamorfinu s kyselinou.
- 4. Farmaceutický přípravek podle některého z nároků 1 až3, vyznačující se tím, že aktivní účinná látka obsahuje navíc (-)-morfin a/nebo farmaceuticky akceptovatelnou adiční sůl (-)-morfinu s kyselinou.
- 5. Farmaceutický přípravek podle některého z nároků 1 až4, vyznačující se tím, že má formu vrstevnatě uspořádáného transdermálního terapeutického systému s vrstvou obsahující přilnavé lepidlo.• · *
- 6. Transdermální terapeutický systém podle nároku 5, vyznačující se tím, že přilnavé lepidlo ob sáhuje polymery, které se vyberou ze skupiny polymerů na bá zi akrylátů a/nebo metakrylátů, polyisobutylenu, silikonu, kopolymerů styren-butadien, kopolymerů styren-isopren a esterů hydrogenovaného kolofonia.
- 7. Transdermální terapeutický systém podle nároku 6, vyznačující se tím, že polymery obsažené v přilnavém lepidle jsou samozesífující akrylátové polymery na bázi akrylátů a/nebo metakrylátů.
- 8. Transdermální terapeutický systém podle nároku 7, vyznačující se tím, že ve složení monomerů samozesífujících akrylátových polymerů jsou obsaženy 2-ethylhexylacetát, vinylacetát a kyselina akrylová.
- 9. Transdermální terapeutický systém podle nároku 5, vyznačující se tím, že jedna vrstva obsahuj 0,1 až 50 % hmotnostních aktivní účinné látky a/nebo farmaceuticky akceptovatelné kyselé adiční soli.
- 10. Transdermální terapeutický systém podle nároku 5, vyznačující se tím, že je dále obsažena lát ka, která se vybere ze skupiny N-methylpyrrolidon, benzyles ter kyseliny nikotinové, R-(+)-limonen, Oleum citri, kyselí na olejová, kyselina undecenová, dimethylisosorbid, polyoxyethylen-sorbitan-monolaurát, polyoxyethylen-sorbitanmonooleát, polyoxyethylen-sorbitan-monopalmitát, polyoxyethylen- sorbitan-monostearát , polyoxyethylen-sorbitan-trioleát, polyoxyethylen-sorbitan-tristearát.
- 11. Transdermální terapeutický systém podle nároku 5, vyznačující se tím, že vrstva obsahující ak0 0 0 0 • 0 0 0 0 0 00 0 00 0 0 00 0 0 0 0 00000 000 000 000 00 tivní účinnou látku obsahuje navíc 1 až 15 % hmotnostních vitaminu E a/nebo derivátu vitaminu E.
- 12. Způsob výroby farmaceutického přípravku obsahujícího jako aktivní účinnou látku derivát (-)-morfinu a/nebo farma ceuticky akceptovatelnou kyselou adiční sůl derivátu (-)-morfinu, vyznačující se tím, že v průběhu výrobního procesu přípravku se jako rozpouštědlo nebo jako nosná subs tance pro aktivní účinnou látku použije farmaceuticky akcep tovatelné aprotické rozpouštědlo a/nebo farmaceuticky akcep tovatelné aprotické rozpouštědlo s minimální protolytickou aktivitou.
- 13. Způsob výroby farmaceutického přípravku podle nároku 5, vyznačující se těmito kroky :a) vnesení aktivní účinné látky do roztoku nebo taveniny polymerní nosné substance,b) nanesení tohoto polymerního roztoku nebo taveniny polymeru obsahujícího účinnou látku na nosný element ,c) zpevnění naneseného polymerního roztoku nebo taveniny polymeru obsahujícího účinnou látku odstraněním rozpouštědel nebo rozpouštědla ochlazením nebo odstavením, případně za zesítění polymeru, ad) vyražení jednotlivých náplastí z polymerní hmoty obsahující účinnou látku, získané po zpevnění.
- 14. Použití derivátu (-)-morfinu a/nebo farmaceuticky akceptovatelné kyselé adiční soli (-)-morfinu k výrobě léčiva • 4 pro použití ke kontinuálnímu a řízenému podávání aktivní účinné látky při způsobu ošetřováni tělesných a/nebo psychických abstinenčních symptomů spojených s náhlým ukončením zneužívání opiátů.
- 15. Způsob odvykání pacientů závislých na nekontrolovaném příjmu opiátů, vyznačující se:a) první fází, při které se podává aktivní účinná látka kontinuálně řízeným způsobem v dávce přizpůsobené denní potřebě opiátů pacientů ab) druhou fází, která obsahuje nejméně jeden stupeň, přičemž se při tomto nejméně jednom stupni denně podává kontinuálně a řízené dávka aktivní účinné látky, která je menší než dávka, která byla podávána pacientovi v první fázi.
- 16. Způsob podle nároku 15, vyznačující se tím, že druhá fáze obsahuje nejméně jeden další stupeň, při kterém se denně podává kontinuálně a řízené dávka aktivní účinné látky, která je menší než dávka, která byla podávána pacientovi v předchozím stupni.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19923551A DE19923551A1 (de) | 1999-05-21 | 1999-05-21 | Pharmazeutisches Präparat mit dem Wirkstoff Diamorphin und seine Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung der Opiatsucht |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20014187A3 true CZ20014187A3 (cs) | 2002-03-13 |
| CZ301230B6 CZ301230B6 (cs) | 2009-12-16 |
Family
ID=7908879
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20014187A CZ301230B6 (cs) | 1999-05-21 | 2000-05-17 | Farmaceutický prípravek pro kontinuální a rízené podávání, transdermální terapeutický systém, zpusob jejich výroby a jejich použití pro výrobu léciv pro ošetrení závislosti na opiátech |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20050053647A1 (cs) |
| EP (1) | EP1183029B1 (cs) |
| JP (1) | JP4892148B2 (cs) |
| KR (1) | KR100742471B1 (cs) |
| CN (1) | CN100457107C (cs) |
| AR (1) | AR024013A1 (cs) |
| AT (1) | ATE300301T1 (cs) |
| AU (1) | AU772139B2 (cs) |
| BR (1) | BR0011286A (cs) |
| CA (1) | CA2372339C (cs) |
| CZ (1) | CZ301230B6 (cs) |
| DE (2) | DE19923551A1 (cs) |
| DK (1) | DK1183029T3 (cs) |
| ES (1) | ES2245311T3 (cs) |
| HU (1) | HUP0201349A3 (cs) |
| IL (2) | IL146277A0 (cs) |
| MX (1) | MXPA01011921A (cs) |
| NZ (1) | NZ515301A (cs) |
| PL (1) | PL196741B1 (cs) |
| PT (1) | PT1183029E (cs) |
| RU (1) | RU2254130C2 (cs) |
| TR (1) | TR200103302T2 (cs) |
| TW (1) | TWI241910B (cs) |
| WO (1) | WO2000071125A2 (cs) |
| ZA (1) | ZA200109517B (cs) |
Families Citing this family (37)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19960154A1 (de) * | 1999-12-14 | 2001-07-12 | Lohmann Therapie Syst Lts | Flache Arzneizubereitung zur transmucosalen Verabreichung von Oxycodon oder einem vergleichbaren Wirkstoff in der Mundhöhle, für die Anwendung in der Schmerztherapie und Suchttherapie |
| AU2001284466A1 (en) * | 2000-09-08 | 2002-03-22 | San-Ei Gen F.F.I., Inc. | Tetraphenylbacteriochlorin derivatives and compositions containing the same |
| US20030003113A1 (en) * | 2001-06-29 | 2003-01-02 | Lewandowski Leon J. | Individualized addiction cessation therapy |
| DE10159745A1 (de) * | 2001-12-05 | 2003-07-03 | Lohmann Therapie Syst Lts | Transdermales Therapeutisches System mit verbessertem Langzeittragekomfort |
| WO2003049774A1 (en) * | 2001-12-13 | 2003-06-19 | Vital Health Sciences Pty Ltd | Transdermal transport of compounds |
| DE10237057A1 (de) * | 2002-08-09 | 2004-03-25 | Grünenthal GmbH | Opioid-Rezeptor-Antagonisten in Pflasterformulierungen |
| AU2002950713A0 (en) | 2002-08-09 | 2002-09-12 | Vital Health Sciences Pty Ltd | Carrier |
| MX366832B (es) * | 2004-10-01 | 2019-07-24 | Ramscor Inc | Composiciones de farmaco de liberacion sostenida convenientemente implantables. |
| ES2557475T3 (es) | 2005-06-17 | 2016-01-26 | Vital Health Sciences Pty Ltd. | Un portador que comprende uno o más derivados di- y/o monofosfato de agentes de transferencia de electrones |
| US8852638B2 (en) | 2005-09-30 | 2014-10-07 | Durect Corporation | Sustained release small molecule drug formulation |
| US20070202185A1 (en) * | 2005-12-28 | 2007-08-30 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Microencapsulated Delivery Vehicles Having Fugitive Layers |
| US20070149435A1 (en) * | 2005-12-28 | 2007-06-28 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Cleansing composition including microencapsulated delivery vehicles |
| US20070145619A1 (en) * | 2005-12-28 | 2007-06-28 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Processes for producing microencapsulated delivery vehicles |
| US20070148448A1 (en) * | 2005-12-28 | 2007-06-28 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Microencapsulated delivery vehicles including cooling agents |
| US20070145618A1 (en) * | 2005-12-28 | 2007-06-28 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Methods of making microencapsulated delivery vehicles |
| US20070148446A1 (en) * | 2005-12-28 | 2007-06-28 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Wipes including microencapsulated delivery vehicles and processes of producing the same |
| US7914891B2 (en) * | 2005-12-28 | 2011-03-29 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Wipes including microencapsulated delivery vehicles and phase change materials |
| US7442439B2 (en) * | 2005-12-28 | 2008-10-28 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Microencapsulated heat delivery vehicles |
| US20070148459A1 (en) * | 2005-12-28 | 2007-06-28 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Microencapsulated delivery vehicles |
| US7654412B2 (en) * | 2006-05-30 | 2010-02-02 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Wet wipe dispensing system for dispensing warm wet wipes |
| US7497351B2 (en) | 2006-05-30 | 2009-03-03 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Wet wipe dispensing system |
| US7648046B2 (en) * | 2006-05-30 | 2010-01-19 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Dispensing system for dispensing warm wet wipes |
| EP1889608B1 (en) * | 2006-08-09 | 2012-11-28 | Korea Atomic Energy Research Institute | Therapeutic hydrogel for atopic dermatitis and preparation method thereof |
| US8192841B2 (en) * | 2006-12-14 | 2012-06-05 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Microencapsulated delivery vehicle having an aqueous core |
| US7517582B2 (en) | 2006-12-14 | 2009-04-14 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Supersaturated solutions using crystallization enthalpy to impart temperature change to wet wipes |
| WO2008136699A1 (fr) * | 2007-05-04 | 2008-11-13 | Igor Alexandrovich Bazikov | Patch transdermique à microcapsules et procédé de fabrication correspondant |
| WO2008153611A2 (en) | 2007-05-25 | 2008-12-18 | Qlt Usa, Inc. | Sustained delivery formulations of risperidone compounds |
| US7924142B2 (en) * | 2008-06-30 | 2011-04-12 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Patterned self-warming wipe substrates |
| US10071030B2 (en) | 2010-02-05 | 2018-09-11 | Phosphagenics Limited | Carrier comprising non-neutralised tocopheryl phosphate |
| ES2829386T3 (es) | 2010-03-30 | 2021-05-31 | Phosphagenics Ltd | Parche de administración transdérmica |
| GB2481017B (en) | 2010-06-08 | 2015-01-07 | Rb Pharmaceuticals Ltd | Microparticle buprenorphine suspension |
| US9272044B2 (en) | 2010-06-08 | 2016-03-01 | Indivior Uk Limited | Injectable flowable composition buprenorphine |
| EP2685992A4 (en) | 2011-03-15 | 2014-09-10 | Phosphagenics Ltd | AMINOCHINOLINE AS A KINASEHEMMER |
| AU2012386221A1 (en) | 2012-07-26 | 2015-02-26 | Wockhardt Limited | Pharmaceutical composition comprising diamorphine for intranasal administration |
| GB201404139D0 (en) | 2014-03-10 | 2014-04-23 | Rb Pharmaceuticals Ltd | Sustained release buprenorphine solution formulations |
| ES2981002T3 (es) | 2015-12-09 | 2024-10-04 | Avecho Biotechnology Ltd | Formulación farmacéutica |
| JP7198754B2 (ja) | 2016-12-21 | 2023-01-04 | アベーチョ バイオテクノロジー リミテッド | 方法 |
Family Cites Families (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3797494A (en) * | 1969-04-01 | 1974-03-19 | Alza Corp | Bandage for the administration of drug by controlled metering through microporous materials |
| US3760805A (en) * | 1971-01-13 | 1973-09-25 | Alza Corp | Osmotic dispenser with collapsible supply container |
| US3742951A (en) * | 1971-08-09 | 1973-07-03 | Alza Corp | Bandage for controlled release of vasodilators |
| US3996934A (en) * | 1971-08-09 | 1976-12-14 | Alza Corporation | Medical bandage |
| US3987790A (en) * | 1975-10-01 | 1976-10-26 | Alza Corporation | Osmotically driven fluid dispenser |
| US4031894A (en) * | 1975-12-08 | 1977-06-28 | Alza Corporation | Bandage for transdermally administering scopolamine to prevent nausea |
| US4626539A (en) * | 1984-08-10 | 1986-12-02 | E. I. Dupont De Nemours And Company | Trandermal delivery of opioids |
| SU1706624A1 (ru) * | 1988-11-24 | 1992-01-23 | Киевский научно-исследовательский институт кардиологии им.акад.Н.Д.Стражеско | Способ лечени опиумно-морфинных наркоманий |
| DE3902013A1 (de) * | 1989-01-25 | 1990-09-20 | Knoll Ag | Pflaster zur transdermalen anwendung |
| DE3939376C1 (cs) * | 1989-11-29 | 1991-05-08 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Gmbh & Co. Kg, 5450 Neuwied, De | |
| SE9003665D0 (sv) * | 1990-11-16 | 1990-11-16 | Kabivitrum Ab | Morphine prodrugs |
| WO1992013540A1 (fr) * | 1991-02-06 | 1992-08-20 | Guy Parent | Onguent antalgique |
| DE4238223C1 (de) * | 1992-11-12 | 1994-05-26 | Lohmann Therapie Syst Lts | Transdermales therapeutisches System zur Verabreichung von Physostigmin an die Haut und Verfahren zu dessen Herstellung |
| JPH0733681A (ja) * | 1993-05-18 | 1995-02-03 | Sekisui Chem Co Ltd | 経皮吸収貼付剤 |
| DE69429710T2 (de) * | 1993-11-23 | 2002-08-08 | Euro-Celtique S.A., Luxemburg/Luxembourg | Verfahren zur Herstellung einer Arzneizusammensetzung mit verzögerter Wirkstoffabgabe |
| US5843480A (en) * | 1994-03-14 | 1998-12-01 | Euro-Celtique, S.A. | Controlled release diamorphine formulation |
| EP0672416A1 (en) * | 1994-03-14 | 1995-09-20 | Euro-Celtique S.A. | Pharmaceutical composition comprising diamorphine |
| RU2168331C2 (ru) * | 1994-03-17 | 2001-06-10 | Наннинь Мапле Лиаф Фармацевтикал Ко., Лтд. | Применение соединений аминогидрогенизированного хиназолина и их производных для лечения наркотической зависимости |
| JPH08143458A (ja) * | 1994-11-17 | 1996-06-04 | Sekisui Chem Co Ltd | 経皮吸収貼付剤 |
| DE19642043A1 (de) * | 1995-10-23 | 1997-04-24 | Hexal Ag | Transdermales therapeutisches System (TTS) für die Verabreichung von Wirkstoffen zur Behandlung von Drogenabhängigkeit oder Drogensucht |
| GB9605867D0 (en) * | 1996-03-20 | 1996-05-22 | Svedman Paul | Transdermal device |
| DE19654468C1 (de) * | 1996-12-27 | 1998-01-22 | Lohmann Therapie Syst Lts | Extrem flexibles, dermal oder transdermal wirkendes Pflaster und Verfahren zu seiner Herstellung |
| US6143278A (en) * | 1998-02-23 | 2000-11-07 | Elkhoury; George F. | Topical application of opioid analgesic drugs such as morphine |
| DE19901085C2 (de) * | 1999-01-14 | 2003-12-18 | Lohmann Therapie Syst Lts | Transdermales therapeutisches System mit einer selbstklebenden Matrix, enthaltend organische Säure-Additionssalze von Alkaloiden des Morphin- bzw. Morphinantyps |
-
1999
- 1999-05-21 DE DE19923551A patent/DE19923551A1/de not_active Withdrawn
-
2000
- 2000-05-17 RU RU2001134016/15A patent/RU2254130C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-05-17 CZ CZ20014187A patent/CZ301230B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-05-17 DK DK00929536T patent/DK1183029T3/da active
- 2000-05-17 AU AU47577/00A patent/AU772139B2/en not_active Ceased
- 2000-05-17 KR KR1020017014818A patent/KR100742471B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2000-05-17 JP JP2001505144A patent/JP4892148B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2000-05-17 BR BR0011286-0A patent/BR0011286A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-05-17 DE DE50010833T patent/DE50010833D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-17 HU HU0201349A patent/HUP0201349A3/hu unknown
- 2000-05-17 IL IL14627700A patent/IL146277A0/xx active IP Right Grant
- 2000-05-17 MX MXPA01011921A patent/MXPA01011921A/es active IP Right Grant
- 2000-05-17 CA CA002372339A patent/CA2372339C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-05-17 EP EP00929536A patent/EP1183029B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-17 PT PT00929536T patent/PT1183029E/pt unknown
- 2000-05-17 TR TR2001/03302T patent/TR200103302T2/xx unknown
- 2000-05-17 PL PL351681A patent/PL196741B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2000-05-17 AT AT00929536T patent/ATE300301T1/de active
- 2000-05-17 ES ES00929536T patent/ES2245311T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-17 WO PCT/EP2000/004458 patent/WO2000071125A2/de not_active Ceased
- 2000-05-17 NZ NZ515301A patent/NZ515301A/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-05-17 CN CNB008078823A patent/CN100457107C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-05-18 TW TW089109605A patent/TWI241910B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-05-19 AR ARP000102385A patent/AR024013A1/es not_active Application Discontinuation
-
2001
- 2001-11-01 IL IL146277A patent/IL146277A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-11-19 ZA ZA200109517A patent/ZA200109517B/en unknown
-
2004
- 2004-09-16 US US10/942,297 patent/US20050053647A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ20014187A3 (cs) | Farmaceutický preparát s účinnou látkou diamorfin a jeho pouľití při způsobu oąetřování závislosti na opiátech | |
| JP6212104B2 (ja) | オピエートアゴニスト及びアゴニスト−アンタゴニストの乱用抑止性経皮製剤 | |
| US6271240B1 (en) | Methods for improved regulation of endogenous dopamine in prolonged treatment of opioid addicted individuals | |
| KR101784035B1 (ko) | 메만틴의 경피 투여 | |
| EP2514415A1 (en) | Transdermally absorbed preparation of anti-dementia drug | |
| US20060216340A1 (en) | Method of providing sustained analgesia with buprenorphine | |
| US20030211157A1 (en) | Semi-sol delivery blend for water soluble molecules | |
| WO1998036728A9 (en) | Sustained analgesia achieved with buprenorphine | |
| CZ282557B6 (cs) | Způsob výroby transdermálního terapeutického systému s buprenorfinem jako aktivní součástí | |
| Cleary | Transdermal delivery systems: a medical rationale | |
| ZA200706640B (en) | Method for a treatment with a medicament combination and medicament combinations suitable for the same | |
| CA2438339A1 (en) | Use of buprenorphine for treatment of urinary incontinence | |
| KR20050016985A (ko) | 조합 치료법 및 이 치료법을 수행하기 위한 수단 | |
| MX2008014151A (es) | Preparaciones de absorcion percutanea de drogas contra demencia. | |
| JPWO2001093868A1 (ja) | ブプレノルフィン含有貼付剤 | |
| HK1153376A (en) | Sustained analgesia achieved with buprenorphine |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20120517 |