CZ20014657A3 - Způsob přípravy substituovaných derivátů cyklopentanu a jejich nové krystalické struktury - Google Patents
Způsob přípravy substituovaných derivátů cyklopentanu a jejich nové krystalické struktury Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20014657A3 CZ20014657A3 CZ20014657A CZ20014657A CZ20014657A3 CZ 20014657 A3 CZ20014657 A3 CZ 20014657A3 CZ 20014657 A CZ20014657 A CZ 20014657A CZ 20014657 A CZ20014657 A CZ 20014657A CZ 20014657 A3 CZ20014657 A3 CZ 20014657A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- alkyl
- reacting
- group
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract 3
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical class [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 title abstract description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 title description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 177
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 38
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 28
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Natural products CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 59
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 57
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 54
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 50
- -1 alkali metal salts Chemical class 0.000 claims description 40
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 32
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 24
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 24
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 23
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 20
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 19
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 19
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 16
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 12
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 11
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 claims description 11
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 claims description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 9
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 claims description 9
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 8
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 8
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 8
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 6
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical class [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 5
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 claims description 4
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical group CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000005207 tetraalkylammonium group Chemical group 0.000 claims description 4
- LERMNEJZCOZNJZ-UHFFFAOYSA-N triazole-1-carboximidamide;hydrochloride Chemical group Cl.NC(=N)N1C=CN=N1 LERMNEJZCOZNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- RBZRMBCLZMEYEH-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazol-1-ium-1-carboximidamide;chloride Chemical group Cl.NC(=N)N1C=CC=N1 RBZRMBCLZMEYEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 3
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 claims description 2
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 claims 3
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims 3
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 56
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 46
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 20
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 20
- 239000000047 product Substances 0.000 description 19
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 17
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 16
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 14
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 14
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 14
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 13
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 12
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 11
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 11
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 11
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 10
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 7
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 7
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 5
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 5
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N trimethyl orthoformate Chemical compound COC(OC)OC PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 3
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- SNOZJPWYXUHYKF-VURMDHGXSA-N (1z)-2-ethyl-n-hydroxybutanimidoyl chloride Chemical compound CCC(CC)C(\Cl)=N\O SNOZJPWYXUHYKF-VURMDHGXSA-N 0.000 description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Chemical group 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 238000006352 cycloaddition reaction Methods 0.000 description 2
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 2
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 2
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- LAIZPRYFQUWUBN-UHFFFAOYSA-L nickel chloride hexahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.[Cl-].[Cl-].[Ni+2] LAIZPRYFQUWUBN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004684 trihydrates Chemical class 0.000 description 2
- JDDXNENZFOOLTP-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-triazol-1-ium-1-ylidenemethanediamine;chloride Chemical compound Cl.NC(=N)N1C=NC=N1 JDDXNENZFOOLTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFRHMTZYADABJZ-UHFFFAOYSA-N 1-(1,3-benzodioxol-5-yl)butan-2-amine;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCC(N)CC1=CC=C2OCOC2=C1 LFRHMTZYADABJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HGIWJIYAECWSED-UHFFFAOYSA-N 1-amino-2-hydroxycyclopentane-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1(N)CCCC1O HGIWJIYAECWSED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- UNNGUFMVYQJGTD-UHFFFAOYSA-N 2-Ethylbutanal Chemical compound CCC(CC)C=O UNNGUFMVYQJGTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDOYKFSQFYNPKF-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl-(carboxymethyl)amino]acetic acid;sodium Chemical compound [Na].[Na].OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O BDOYKFSQFYNPKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCHGSWURBGPKQZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxycyclopentane-1-carboxylic acid Chemical compound OC1CCCC1C(O)=O VCHGSWURBGPKQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006020 2-methyl-1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- FQACYBOWSQLXOW-UHFFFAOYSA-N 2H-cyclopenta[d][1,2]oxazole-6-carboxylic acid Chemical compound N1OC2=C(C(=O)O)C=CC2=C1 FQACYBOWSQLXOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N Cyclopentane Chemical class C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNKUSGQVOMIXLU-UHFFFAOYSA-N Formamidine Chemical group NC=N PNKUSGQVOMIXLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 241000406668 Loxodonta cyclotis Species 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021586 Nickel(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M Nitrite anion Chemical compound [O-]N=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282320 Panthera leo Species 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 239000012345 acetylating agent Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005210 alkyl ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOPRFYAPABFRPU-UHFFFAOYSA-N amino(imino)methanesulfonic acid Chemical compound NC(=N)S(O)(=O)=O AOPRFYAPABFRPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 239000012045 crude solution Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 150000001940 cyclopentanes Chemical class 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- ZFTFAPZRGNKQPU-UHFFFAOYSA-N dicarbonic acid Chemical compound OC(=O)OC(O)=O ZFTFAPZRGNKQPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 1
- UXOLDCOJRAMLTQ-UTCJRWHESA-N ethyl (2z)-2-chloro-2-hydroxyiminoacetate Chemical class CCOC(=O)C(\Cl)=N\O UXOLDCOJRAMLTQ-UTCJRWHESA-N 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000207 majorite Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- SDDKIZNHOCEXTF-UHFFFAOYSA-N methyl carbamimidothioate Chemical compound CSC(N)=N SDDKIZNHOCEXTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- QMMRZOWCJAIUJA-UHFFFAOYSA-L nickel dichloride Chemical compound Cl[Ni]Cl QMMRZOWCJAIUJA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000002905 orthoesters Chemical class 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195735 unsaturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
- C07D261/20—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C279/16—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/07—Optical isomers
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Virology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
ZPŮSOB PŘÍPRAVY SUBSTITUOVANÝCH DERIVÁTŮ CYKLOPENTANU A
JEJICH NOVÉ KRYSTALICKÉ STRUKTURY
Oblast techniky
Předložený vynález se týká způsobu přípravy substituovaných derivátů cyklopentanu majících obecný vzorec (I)
ve kterém substituent R1, R2, R3, R4, X a Y mají níže uvedený význam, a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Předložený vynález se dále týká způsobu purifikace sloučeniny obecného vzorce (la) a nových krystalických forem sloučeniny obecného vzorce (la)
Sloučeninv obecného vzorce (I) isou inhibitorv neiiraminidaqv které isou účinné >> S'--- J.......-----při ošetření influenzy a jiných virových infekcí.
Tato přihláška vychází z US předběžné přihlášky č. 60/141301 podané 28.6.1999.
• ·
Sloučeniny obecného vzorce (I) a způsob přípravy a použití sloučenin obecného vzorce (I) jsou popsány v přihlášce vynálezu PCT/US 98/26871, podané 17,prosince 1997.
Předložený vynález se týká účinnějšího způsobu přípravy sloučenin obecného vzorce (I), zejména způsobu, který umožňuje izolaci požadovaného stereoizomeru ve vysokém výtěžku bez použití chromatografického čištění.
Podstata vynálezu ♦··· · φ
Dosavadní stav techniky
Předložený vynález se týká způsobu přípravy sloučeniny obecného vzorce (I)
ve kterém substituent R1 je vybrán ze skupiny sestávající se z atomu vodíku, alkylové, cykloalkylové, arylové a aralkylové skupiny;
substituent Rz je vybrán ze skupiny sestávající se z atomu vodíku, alkylové a cykloalkylové skupiny, alkylové skupiny substituované halogenem, arylové a substituované arylové skupiny;
substituenty R3 a R4 jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající se z atomu vodíku, alkylové, alkylenové, cykloalkylové, arylové a substituované arylové skupiny, za předpokladu, že alespoň jeden ze substituentů RJ nebo R je alkylová skupina;
X je NHC(=NH)NH2;
• « · · · «·· ···· · e* ··· ·« ·«·«
Y je vybráno ze skupiny sestávající se z atomu vodíku, fluoru, hydroxy skupiny,
OR5, OCOR5, NH2, NHCOR5 a NR5R6, přičemž substituent R5 je vybrán ze skupiny sestávající se z alkylové a arylové skupiny, COR6 nebo COOR6; a kde substituent R6 je vybrán ze skupiny sestávající se z atomu vodíku, alkylové, alkylenové, cykloalkylové skupiny, arylové nebo substituované arylové skupiny;
a její farmaceuticky přijatelné soli;
zahrnující kroky:
cykloadiční reakci sloučeniny obecného vzorce (II), kde W je TV-chránicí skupina, s nitriloxidem obecného vzorce (III) při teplotč, která zabraňuje nekontrolovatelnému rozkladu sloučeniny obecného vzorce (III) za vzniku směsi dvou stereoizomerů dvou regioizomerů obecného vzorce (IV) a (IV');
hydrolýzu směsi sloučenin obecného vzorce (IV) a (IV') na odpovídající soli alkalických kovů obecného vzorce (V) a (V'), ve kterém M+ znamená kation alkalického kovu nebo tetra-alkylamonný kation;
reakci výsledné směsi solí obecného vzorce (V) a (V ) s kyselinou za vzniku odpovídající kyseliny obecného vzorce (VI) a (VI');
reakci kyseliny obecného vzorce (VI) a (VI') s amoniakem nebo aminem za vzniku precipitátu odpovídající soli obecného vzorce (VII), ve kterém Q+ znamená NH4+ nebo kation substituovaného amoniaku;
reakci soli obecného vzorce (VII) za vzniku sloučeniny obecného vzorce (IVa);
(IX) (IX»)
redukci sloučeniny obecného vzorce (IVa) borohydridem sodným a N1CI2 za vzniku směsi dvou stereoizomerů odpovídajícího aminoalkoholu obecného vzorce (IX);
izolaci požadovaného diastereoizomeru obecného vzorce (IXa) rekrystalizací z organického rozpouštědla nebo směsi vody a alkoholu;
(Ka)
reakci aminoalkoholu obecného vzorce (IXa) se sloučeninou obecného vzorce (X) nebo sloučeninou obecného vzorce (XI), kde V znamená chlor nebo brom, za vzniku odpovídající sloučeniny obecného vzorce (XII);
pokud ve sloučenině obecného vzorce (I) je Y jiné než hydroxyskupina mající konfiguraci uvedenou výše v obecném vzorci (XII), je sloučenina obecného vzorce (XII) dále konvertována na sloučeninu obecného vzorce (ΧΙΓ) standardními metodami, např.
_____τ re no/D-rmi _.-.j— ' 1 -τ ______·..
lvím, ikwiv jůmu. yupaaiij v pniiiaavu vynait^u 1V1 7O/ZAJO / i, vyuanc i / .piusmvc,
1997;
(XII) nebo par)
odstranění V-chránicí skupiny ze sloučeniny obecného vzorce (XII) nebo (ΧΙΓ) za vzniku odpovídajícího aminu obecného vzorce (XIII) nebo jeho soli;
hydrolýzu sloučeniny obecného vzorce (XIII) na odpovídající sůl obecného vzorce (XIV);
a reakci sloučeniny obecného vzorce (XIV) sguanylaěním Činidlem za vzniku sloučeniny obecného vzorce (I).
V případě sloučeniny obecného vzorce (XIII), kdy Y znamená NH2 nebo NR5R6, kde substituent R6 znamená atom vodíku, je Y chráněno chrániči skupinou jinou než W, přičemž jmenovaná chránící skupina se odstraní po guanylačním kroku standardními způsoby.
V dalším aspektu je předložený vynález zaměřen na rekrystalizaci za účelem puriíikace a tvorby stabilní krystalické formy sloučeniny obecného vzorce (la)
zahrnující rozpuštění surové sloučeniny obecného vzorce (Ia) ve směsi vody a methanolu při refluxu a ochlazení za účelem krystalizace čisté sloučeniny obecného vzorce (Ia).
Způsob podle předloženého vynálezu je výhodnější než dosud publikované způsoby v tom smyslu, že nevyžaduje chromatografickou separaci nebo purifikaci;
nevyžaduje použití vysoce hořlavých nebo toxických rozpouštědel, např. etheru,
CH2CI2, atp.;
je získán požadovaný produkt ve vysokém výtěžku a čistotě; a vhodný pro použití v průmyslovém měřítku.
Výše uvedená rekrystalizace může být používána pro získání buď dvou krystalických forem sloučeniny obecného vzorce (Ia), značené formy A a B, anebo jejich směsi.
Dále je předložený vynález zaměřen na nové krystalické struktury sloučeniny obecného vzorce (Ia), zejména formy A a B, charakterizované pomocí difrakěních práškových rentgenogramů.
Krystalická forma A sloučeniny obecného vzorce (Ia) je stabilnější vůči změnám pokojové relativní vlhkosti.
Termín „alkylová skupina“, jak je používán v předloženém vynálezu, ať už samostatně nebo jako část substituentové skupiny, se vztahuje na lineární nebo rozvětvené řetězce obsahující jeden až osm atomů uhlíku, výhodně jeden až tři atomy uhlíku.
• Φ · *· « ·· ·· * · · * · · · · · · · • · · · · · · · · φ »♦·· «φφ ·»·« · • φ · · · · ·
ΦΦΦ· · ·· »·· ·· φφφφ
Například alkylové radikály zahrnují methyl, ethyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, secbutyl, /-butyl, pentyl, atd.
Termín „alkylenová skupina“, jak je používán v předloženém vynálezu, ať už samostatně nebo jako část substituentové skupiny se vztahuje na lineární, rozvětvené nebo cyklické nenasycené uhlovodíkové skupiny obsahující dva až osm atomů uhlíku, výhodně dva až tři atomy uhlíku. Příklady alkylenových skupin zahrnují vinyl, 1-propenyl, allyl, 2propenyl, 2-methyl-1-propenyl, cyklopentenyl, atd.
Termín „cykloalkylová skupina“, jak je používán v předloženém vynálezu, a pokud není uvedeno jinak, se vztahuje na cyklické alifatické skupiny obsahující tři až osm atomů uhlíku v kruhu, případně substituované alkylovými skupinami, mající typicky jeden až šest atomů uhlíku. Obvykle je přítomen jedna nebo dvě substituentové skupiny. Vhodné příklady cykloalkylových skupin zahrnují cyklopropy lovou, cyklobuty lovou, cyklopentylovou, cyklohexylovou skupinu, atd.
Termín „arylová skupina“, jak je používán v předloženém vynálezu, a pokud není uvedeno jinak, se vztahuje na nesubstituované karbocyklické aromatické skupiny obsahující šest až čtrnáct atomů uhlíku, např. fenyl, naftyl, atd., výhodně fenyl.
Termín „aralkylová skupina“, jak je používán v předloženém vynálezu, a pokud není uvedeno jinak, se vztahuje na alkylovou skupinu substituovanou arylovou skupinou. Vhodné příklady aralkylových skupin zahrnují benzyl, fenylethyl, atd.
Substituenty na arylových a aralkylových skupinách, jak se vyskytují v předloženém vynálezu, a pokud není uvedeno jinak, jsou jeden nebo více, výhodně jeden nebo dva, atomů halogenu.
Termín „halogen“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na chlor, brom, fluor a jod.
Termín „amin“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na primární, sekundární nebo terciární amin, např. ethylamin, í-butylamin, dimethylamin, diethylamin, triethylamin, piperidin, morfolin, Λ'-methylmorfolin, atd.
Termín „guanylační činidlo“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na agens, které aduje formamidinovou skupinu na dusík aminu. Vhodné příklady guanylačního činidla zahrnují formamidinsulfonovou kyselinu, S-methyl-zzothiomočovinu, 1 //-pyrazol-1 -karboxamidin-monohydrochlorid, l//-triazol-1 karboxamidin-monohydrochlorid, atd. Výhodně je guanylační činidlo 1//-pyrazol-1karboxamidin-monohydrochlorid nebo 1 /í-triazol-1 -karboxamidin-monohydrochlorid, výhodněji l//-triazol-1 -karboxamidin-monohydrochlorid.
Termín ,,Λ-chránící skupina“, jak je používán v předloženém vynálezu, a pokud není uvedeno jinak, se vztahuje na funkční skupinu, která je vázána přímo na atom dusíku a je schopná chránit jej před nežádoucími reakcemi. Takové chránící skupiny jsou známy a popsané např. v Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie, Plenům Press, 1973; a Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, John Wiley & Sons, 1999. Volba vhodné V-chránicí skupiny není předem určena a záleží na každém, kterou skupinu zvolí.
Označení jak je používáno v předloženém vynálezu, znamená přítomnost stereogenního centra.
Tam, kde sloučeniny podle předloženého vynálezu mají stereogenní centrum, vyskytují se jako enantiomery. Tam, kde sloučeniny mají dvě nebo více stereogenní ch center, mohou se vyskytovat jako diastereoizomery. Všechny izomery a jejich směsi jsou zahrnuty do rozsahu předloženého vynálezu.
V souvislosti se substituenty znamená termín „nezávisle“, pokud je možný výskyt více než jednoho takového suhstituentu, takové substituenty, které mohou být jeden od druhého stejné nebo různé.
«·
Termín „teplota, která zabraňuje nekontrolovatelnému rozkladu“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na teplotu, která je bezpečně pod teplotou rozkladu. Například, pokud ve sloučenině obecného vzorce (III) jsou substituenty R3 a R4 každý ethyl, pak teplota, která zabraňuje nekontrolovatelnému rozkladu je < 90°C.
Farmaceuticky přijatelné soli sloučenin obecného vzorce (I) zahrnují sloučeniny, které jsou odvozené od farmaceuticky přijatelných anorganických nebo organických kyselin a bází. Příklady vhodných kyselin zahrnují kyselinu chlorovodíkovou, bromovodíkovou, sírovou, dusičnou, perchloristou, fumarovou, maleinovou, fosforečnou, glykolovou, mléčnou, salicylovou, sukcinovou, p-toluensulfonovou, tartarovou, octovou, citrónovou, methansulfonovou, mravenčí, benzoovou, malonovou, naftalen-2-sulfonovou, trifluoroctovou a benzensulfonovou.
Soli odvozené od příslušných bází zahrnují kationy alkalických kovů, např. sodný, draselný, apod.; a amonné ionty, např. amonný, alkylamonný, apod.
Ve výhodném provedení je předložený vynález používán při přípravě sloučenin obecného vzorce (I), ve kterém substituenty R1, R2, R3 a R4 jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající se z atomu vodíku nebo Ci-C4alkylové skupiny, substituent R5 je atom vodíku a Y je OH. Ve výhodnějším provedení je používána k přípravě sloučenina obecného vzorce (la).
schématu 1 uvedeného níže
Předložený vynález se týká způsobu přípravy sloučeniny obecného vzorce (I) podle
Φ· φ ·· φφφ · · φφφ · · • φφφφ · φ * • φ φ φ φφφφ · φ· φ φ φ φφφ •φ φφφφ
SCHÉMA 1
W-HN CO2R1
R? Θ Θ + )-ξ=Ν-0
R3 συ (πΐ)
(IV)
Pokud R1=H (IV’) ·· fl· · ·· fl · · · · · • · · · ♦ fl flflflfl * · · • · · · •··· fl ·· · • · • · fl fl • · • fl fl · • fl · • fl fl · · ·
(IX») (IX)
0 ··
0 0 · · · · ····» 0 • 9 9 9 ♦ · · « · · ·
ve kterém substituenty R1, R2, R3, R4, X, Y, Q, V a W jsou popsány výše.
fc· fc *· • fcfc » · • · * * · • fcfc·» · · fc • · » · fcfcfc· · fcfc
fc* fcfc
Detailněji je Λ'-chránčná sloučenina obecného vzorce(II), známá sloučenina nebo sloučenina připravená známými metodami, přidána do nitriloxidu obecného vzorce (III), sloučenina se připravená in šitu známými metodami, cykloadicí v inertním organickém rozpouštědle, např. toluenu, benzenu, xylenu, cyklohexanu, apod., při teplotě, která zabraňuje nekontrolovatelnému rozkladu sloučeniny obecného vzorce (III), výhodně při teplotě mezi 40 až 90°C, v přítomnosti terciárního aminu, např. triethylaminu, diizopropylethylaminu, V-methylmorfolinu, apod., výhodně triethylaminu, čímž se získá směs dvou stereoizomerů dvou regioizomerů obecného vzorce (IV) a (IV').
Substituovaný nitriloxid obecného vzorce (III) může být připraven in šitu známými metodami, výhodně zahřátím vhodně substituovaného chlorooximu (mající obecný vzorec R3R4CH-C(C1)=NOH). Například způsobem, který popsal Curran, D. P. & Gothe, S. A., Tetrahedron, 1988, 44(13), 3945-52.
K selektivní izolaci požadovaného stereizomeru, což je sloučenina obecného vzorce (IVa), je směs sloučenin obecného vzorce (IV) a (IV') v přítomnosti organického rozpouštědla hydrolyzována vodným roztokem báze, např. hydroxidu sodného, hydroxidu draselného, apod., výhodně hydroxidu sodného, za vzniku směsi odpovídajících solí alkalických kovů obecného vzorce (V) a (V'). Vodná fáze (obsahující soli alkalických kovů) je separována z organické fáze a smíchána s vhodným rozpouštědlem, např. organickým etherem, např. methyl-íerc-butyletherem; organickým esterem, např. ethylacetátem; uhlovodíkem, např. toluenem; ketonem mísitelným s vodou, např. methylizobutylketon; nebo alkoholem mísitelným s vodou, např. «-butanol; výhodně je rozpouštědlo methyl -zerc-butylether. Výsledná směs se nechá reagovat s kyselinou, např. octovou, chlorovodíkovou, sírovou, apod., výhodně chlorovodíkovou, tak, aby pH roztoku bylo 3-5, výhodně 4, za vzniku odpovídajících kyselin obecného vzorce (VI) a (VI'). Organická fáze se separuje a nechá reagovat s amoniakem nebo aminem, výhodně Z-butylaminem, výhodně při teplotě 15-30°C, výhodněji při pokojové teplotě (20-25°C), čímž precipituje odpovídající sůl, sloučenina obecného vzorce (VII), ve kterém Q+ znamená NH/ nebo substituovaný amonný kation.
Nebo je reakční směs obsahující sloučeninu obecného vzorce (V) a (V') okyselena kyselinou, např. octovou, sírovou, apod., výhodně chlorovodíkovou, na pH v rozmezí 0,5η
»* · ·· ·· · 9
3, výhodně na pH v rozmezí 1-2, za vzniku odpovídajících sloučenin obecného vzorce (VI) a (VI'). Organická fáze se pak separuje a nechá reagovat s amoniakem nebo organickým aminem, výhodně f-butlyaminem, výhodně při teplotě v rozmezí 15-3O°C, výhodněji při pokojové teplotě, čímž se získá odpovídající sloučenina obecného vzorce (VII) jako precipitát, ve kterém Q+ má výše uvedený význam.
Pokud ve sloučenině obecného vzorce (II) je substituent R1 atom vodíku, pak sloučenina obecného vzorce (II) se nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce (III) za výše uvedených podmínek, čímž se získají sloučeniny obecného vzorce (VI) a (VI') přímým způsobem.
Soli obecného vzorce (VII) se suspendují v alkoholu obecného vzorce R!OH, sloučenina obecného vzorce (VIII), se výhodně podrobí reakci s odpovídajícím orthoesterem. Výsledná suspenze se nechá reagovat se silnou bezvodou kyselinou, např. plynnou HCl, plynnou HBr, kyselinou chloristou, p-toluensulfonovou kyselinou, apod., výhodně plynnou HCl, při teplotě < 20°C, za vzniku sloučeniny obecného vzorce (IVa). Pokud je V-chránicí skupinou na sloučenině obecného vzorce (VII) /-butoxykarbony 1 (Boc), tak se roztok dále nechá reagovat s di-/erc-butyldikarbonátem (Boc anhydrid) a terciárním aminem, např. triethylaminem, diizopropylaminem, V-methylmorfolinem, atd., výhodně triethylaminem.
Nebo pokud V-chránicí skupina na sloučenině obecného vzorce (VII) je /-butoxykarbonyl (Boc), tak se sloučenina obecného vzorce (VII) suspenduje v organickém rozpouštědle, např. acetonu, 2-butanoIu, acetonitrilu, atd., výhodně acetonu, poté se nechá reagovat s bází, např. uhličitanem draselným, uhličitanem sodným, atd. nebo hydroxidem alkalický kovů, např. hydroxidem sodným, hydroxidem draselným, atd. nebo jejich směsí, výhodně jejich směs, např. směs hydroxidu sodného a uhličitanu sodného. Výhodně se výsledná suspenze zahřívá, čímž se odstraní aminový vedlejší produkt Q+, a poté se nechá reagovat s alkylačním činidlem, např. alkylhalogenidem, dimethylsulfátem, atd., výhodně dimethylsulfátem, za vzniku odpovídající sloučeniny obecného vzorce (IVa).
Stereoizomer obecného vzorce (IVa) se redukuje na odpovídající sloučeninu obecného vzorce (IX) pomocí borohydridu sodného, výhodně v rozmezí 2-3 molárních
0* 00 • * 0 0*0 ekvivalentů, a chloridu nikelnatého, výhodně v množství, které se rovná 1 molámímu ekvivalentu, v alkoholu, např. methanolu, ethanolu, atd., výhodně v alkoholu obecného vzorce (Vílí), výhodně při teplotě menší než 10°C. Produkt se izoluje adicí dusitanu sodného, hydroxidu amonného a chloridu amonného, čímž vznikne precipitát odpovídajícího aminoalkoholu obecného vzorce (IX).
Požadovaný diastereoizomer sloučeniny obecného vzorce (IXa) se izoluje rekrystalizací z organického rozpouštědla, např. toluenu, ethylacetátu, atd., nebo směsi alkoholu a vody, např. methanolu a vody, ethanolu a vody, atd., výhodně toluenu.
Nebo požadovaný diastereoizomer obecného vzorce (IXa) se izoluje rozpuštěním směsi obecného vzorce (IX) ve slabém vodném roztoku kyseliny, např. vodná kyselina chlorovodíková, kyselina octová, atd., čímž se upraví hodnota pH roztoku na > 7 hydroxidem amonným a látka se extrahuje organickým rozpouštědlem, např. ethylacetátem. Sloučenina obecného vzorce (IXa) se pak izoluje standardními způsoby.
Aminoalkohol obecného vzorce (IXa) se nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce (X) nebo sloučeninou obecného vzorce (XI), výhodně sloučeninou obecného vzorce (X), výhodně s 1 až 2 ekvivalenty, výhodněji 1 ekvivalentem, v inertním organickém rozpouštědle, např. toluenu, ethylacetátu, atd., výhodně toluenu, za vzniku odpovídající sloučeniny obecného vzorce (XII).
Pokud ve sloučenině obecného vzorce (I) je Y jiné než hydroxy skupina v konfiguraci, která je uvedena v obecném vzorci (XII), je sloučenina obecného vzorce (XII) dále konvertována na sloučeninu obecného vzorce (ΧΙΓ) standardními způsoby, např. způsobem, který je popsán v přihlášce vynálezu PCT/US 98/26871, podané 17.12.1997.
JV-chránicí skupina na sloučenině obecného vzorce (XII) nebo (ΧΙΓ) se odstraní standardními způsoby za vzniku odpovídajícího aminu obecného vzorce (XIII) nebo (Χ1ΙΓ), nebo jejích solí, přičemž aminy nebo jejich soli jsou přítomny ve svých rozpuštěných formách v oddělené vodné fázi.
«♦toto
Pokud 7V-chránicí skupina na sloučenině obecného vzorce (XII) nebo (ΧΙΓ) je Boc, pak se V-chránicí skupina odstraní reakcí sloučeniny obecného vzorce (XII) nebo (XII') přítomné v organickém rozpouštědle s kyselinou, např. vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové nebo bromovodíkové, výhodně vodný roztok kyseliny chlorovodíkové, při pH v rozmezí 0 až3, výhodně při pH < 1, výhodněji při pH = 0, výhodně při teplotě v rozmezí 0 až 20°C, za vzniku soli odpovídajícího aminu obecného vzorce (XIII) nebo (ΧΙΙΓ).
Do sěparované vodné fáze obsahující sloučeninu obecného vzorce (XIII) nebo (ΧΙΙΓ) se přidá báze, např, vodný roztok hydroxidu sodného, hydroxidu draselného, atd., k upravení pH na 6 až 13, výhodně na 12 až 13, výhodně při teplotě menší než nebo rovné 10°C, za vzniku sloučeniny obecného vzorce (XIV) nebo (XIV'). Do roztoku obsahujícího sloučeninu obecného vzorce (XIV) nebo (XIV') se přidá guanylační činidlo při pH 7,5 až 14, výhodně při 8 až 10, při teplotě v rozmezí 0 až 90°C, výhodně při teplotě v rozmezí 10 až 50°C, za vzniku sloučeniny obecného vzorce (Ib) nebo (I).
Výhodně se guanylační činidlo 177-pyrazol-l-karboxamÍdin-monohydrochlorid přidává pří pH = 9,5 a teplotě v rozmezí 40 až 50°C nebo guanylační činidlo 1/í-triazol-lkarboxamidin-monohydrochlorid se přidává při pH - 8,5 a teplotě v rozmezí 20 až 30°C. Výhodně je guanylačním činidlem 1/í-triazol-l-karboxamidin-monohydrochlorid.
Nebo sloučenina obecného vzorce (XII) může být hydrolyzována před odstraněním chránící skupiny.
Pokud ve sloučenině obecného vzorce (XIII) nebo (ΧΙΙΓ) je substituent R1 jiný než atom vodíku, pak se separovaná vodná fáze obsahující sloučeninu obecného vzorce (XIII) nebo (ΧΠΓ) nechá přímo reagovat s guanylačním činidlem při pH v rozmezí 7,5 až 14, výhodně v rozmezí 8 až 10 při teplotě v rozmezí 0 až 90°C, výhodně při teplotě v rozmezí 10 až 5UgC, za vzniku odpovídající sloučeniny obecného vzorce (lb) nebo (I).
Sloučenina obecného vzorce (la) se purifikuje rozpuštěním surového produktu ve směsi methanolu a vody, výhodně v poměru 5:95 až 50:50, výhodněji 10:90, při refluxu.
Výhodně se teplota roztoku udržuje při refluxu, dokud teplota varu nedosáhne rozmezí 854 ·
• 4 · · 4 4 * 4 « < · « 4
100°C, výhodněji 98-100°C. Výsledný roztok se ochladí za tvorby precipitátu čistého produktu obecného vzorce (la).
Výše uvedenou rekrystalizaci sloučeniny obecného vzorce (la) se získá jedna ze dvou nových krystalických forem, forma A a B, nebo jejich směs. Krystalická forma A se získá pomalou rekrystalizaci ze směsi vody a methanolu, přičemž objem roztoku je > 7 ml/g, výhodně > 10 ml/g, výhodně tam, kde se počáteční precipitace objeví při teplotě < 30°C: Krystalická forma B nebo směs krystalické formy A a B může být zcela převedena na formu A mícháním pevné fáze ve vodě, výhodně při teplotě > 20°C, výhodněji při teplotě 70-80°C, a výhodně ochladí na teplotu 0-5°C.
Výhodně je krystalická forma A připravena rychlou rekrystalizaci sloučeniny obecného vzorce (la) za vzniku formy B nebo směsi krystalické formy A a formy B, a poté úplnou konverzí za vzniku krystalické formy A.
Nové krystalické formy sloučeniny obecného vzorce (la) mohou být popsány svými příslušnými difrakčními práškovými rentgenogramy měřenými na práškovém difraktometru Philips PW3710 s radiací CuKa a za následujících podmínek měření:
a) záření CuKa, 30 mA, 40 KV
b) optika • divergence štěrbiny 1/12° • přijímací štěrbina 0,2
c) snímání 4 až 35°2Θ při rychlosti snímání 0,016° 2Θ sekund
d) hliníkový držák vzorků
Krystalická forma A sloučeniny obecného vzorce (la) má malé lesklé krystaly o vysoké hustutě, které mohou existovat jako di- nebo tri-hydrát a může být popsána svým difrakčním rentgenogramem:
·
• · · »
VÝSLEDKY Z RENTGENOVÉ PRÁŠKOVÉ DIFRAKCE FORMY A
| Úhel °2Θ | Vzdálenost d (Á) | Relativní intenzita |
| 4,27 | 20,70 | 16,1 |
| 4,74 | 18,65 | 100,0 |
| 6,08 | 14,54 | 43,0 |
| 6,49 | 13,62 | 26,2 |
| 7,61 | 11,61 | 19,9 |
| 7,70 | 11,47 | 18,5 |
| 9,01 | 9,81 | 20,7 |
| 9,30 | 9,50 | 65,0 |
| 9,41 | 9,40 | 32,3 |
| 10,09 | 8,76 | 2,8 |
| 11,08 | 7,98 | 1,7 |
| 11,96 | 7,40 | 23,5 |
| 12,08 | 7,32 | 28,0 |
| 12,43 | 7,12 | 8,3 |
| 12,88 | 6,87 | 32,1 |
| 13,00 | 6,81 | 30,7 |
| 13,28 | 6,66 | 19,9 |
| 13,92 | 6,36 | 24,4 |
| 14,06 | 6,30 | 13,8 |
| 15,17 | 5,84 | 69,4 |
| 15,33 | 5,78 | 51,5 |
| 16,60 | 5,34 | 20,0 |
| 17,18 | 5,16 | 11,8 |
| 18,62 | 4,76 | 35,4 |
| 18,81 | 4,71 | 21,2 |
| 19,62 | 4,52 | 47,0 |
| 20,11 | 4,41 | 46,5 |
| 20,27 | 4,38 | 47,3 |
* ·
Β *
| 20,76 | 4,28 | 42,3 |
| 21,33 | 4,16 | 25,8 |
| 21,85 | 4,06 | 22,5 |
| 22,88 | 3,88 | 27,5 |
| 23,77 | 3,74 | 43,2 |
| 24,20 | 3,68 | 58,9 |
| 24,81 | 3,59 | 31,3 |
| 26,23 | 3,40 | 46,3 |
| 26,50 | 3,36 | 47,7 |
| 27,25 | 3,27 | 26,7 |
| 27,83 | 3,20 | 45,3 |
| 28,60 | 3,12 | 23,0 |
| 29,56 | 3,02 | 33,3 |
| 30,50 | 2,93 | 41,1 |
| 30,76 | 2,90 | 38,9 |
| 31,28 | 2,86 | 29,5 |
| 31,95 | 2,80 | 21,8 |
| 33,63 | 2,66 | 29,2 |
| 34,26 | 2,62 | 20,2 |
Krystalická forma A sloučeniny obecného vzorce (la) může být popsána svým difřakčním rentgenogramem obsahujícím následující majoritní píky:
VÝSLEDKY Z RENTGENOVÉ PRÁŠKOVÉ DIFRAKCE FORMY A
| Úhel °20 | Vzdálenost d (Á) | Relativní intenzita |
| 4,74 | 18,65 | 100,0 |
| 6,08 | 14,54 | 43,0 |
| 6,49 | 13,62 | 26,2 |
| 7,61 | 11,61 | 19,9 |
| 9,30 | 9,50 | 65,0 |
fl · fl fl
| 10,09 | 8,76 | 2,8 |
| 11,08 | 7,98 | 1,7 |
| 12,08 | 7,32 | 28,0 |
| 13,00 | 6,81 | 30,7 |
| 13,92 | 6,36 | 24,4 |
| 15,17 | 5,84 | 69,4 |
| 16,60 | 5,34 | 20,0 |
| 17,18 | 5,16 | 11,8 |
| 18,62 | 4,76 | 35,4 |
| 19,62 | 4,52 | 47,0 |
| 20,11 | 4,41 | 46,5 |
| 20,76 | 4,28 | 42,3 |
| 21,85 | 4,06 | 22,5 |
| 22,88 | 3,88 | 27,5 |
| 23,77 | 3,74 | 43,2 |
| 24,20 | 3,68 | 58,9 |
| 24,81 | 3,59 | 31,3 |
| 26,50 | 3,36 | 47,7 |
| 27,83 | 3,20 | 45,3 |
| 28,60 | 3,12 | 23,0 |
| 29,56 | 3,02 | 33,3 |
| 30,50 | 2,93 | 41,1 |
| 31,28 | 2,86 | 29,5 |
| 31,95 | 2,80 | 21,8 |
| 33,63 | 2,66 | 29,2 |
| 34,26 | 2,62 | 20,2 |
Krvstalícká fnrma R sloněeninv nbec.nébn vzorce (Ta) má krvstalv v nodobě
V _ ---- -------- — _ .....V Z tS af 1.
vločkovitých jehliček o nízké hustotě a vyskytuje se jako di-hydrát a může být popsána svým difrakčním rentgenogramem:
VÝSLEDKY Z RENTGENOVÉ PRÁŠKOVÉ DIFRAKCE FORMY B
| Úhel °2θ | Vzdálenost d (Á) | Relativní intenzita |
| 8,90 | 9,93 | 25,2 |
| 10,00 | 8,84 | 35,6 |
| 10,17 | 8,70 | 72,9 |
| 10,48 | 8,43 | 9,7 |
| 12,59 | 7,03 | 44,1 |
| 12,79 | 6,92 | 35,6 |
| 13,76 | 6,43 | 2,3 |
| 14,52 | 6,10 | 62,5 |
| 14,65 | 6,04 | 92,8 |
| 15,47 | 5,73 | 9,7 |
| 15,59 | 5,68 | 9,5 |
| 17,31 | 5,12 | 9,4 |
| 17,94 | 4,94 | 36,7 |
| 19,41 | 4,57 | 4,2 |
| 20,39 | 4,35 | 32,8 |
| 20,59 | 4,31 | 36,1 |
| 21,18 | 4,19 | 1,4 |
| 22,70 | 3,91 | 100,0 |
| 23,30 | 3,82 | 23,7 |
| 23,62 | 3,76 | 32,1 |
| 24,00 | 3,70 | 14,6 |
| 24,56 | 3,62 | 26,2 |
| 25,32 | 3,52 | 10,6 |
| 25,88 | 3,44 | 42,6 |
| 26,18 | 3,40 | 9,1 |
| 27,04 | 3,30 | 19,0 |
| 28,43 | 3,14 | 30,4 |
| 28,83 | 3,09 | 23,1 |
• 1 «
| 29,33 | 3,04 | 16,2 |
| 29,43 | 3,03 | 14,2 |
| 31,53 | 2,84 | 12,0 |
| 31,87 | 2,81 | 12,1 |
| 32,08 | 2,79 | 12,5 |
| 32,86 | 2,72 | 15,3 |
| 33,44 | 2,68 | 18,5 |
Krystalická forma B sloučeniny obecného vzorce (la) může být popsána svým difřakčním rentgenogramem obsahujícím následující majoritní píky:
MAJORITNÍ PÍKY Z MĚŘENÍ RENTGENOVÉ PRÁŠKOVÉ DIFKRACE FORMY B
| Úhel °2Θ | Vzdálenost (Á) | Relativní intenzita |
| 8,90 | 9,93 | 25,2 |
| 10,17 | 8,70 | 72,9 |
| 10,48 | 8,43 | 9,7 |
| 12,59 | 7,03 | 44,1 |
| 12,79 | 6,92 | 35,6 |
| 13,76 | 6,43 | 2,3 |
| 14,65 | 6,04 | 92,8 |
| 15,59 | 5,68 | 9,5 |
| 17,31 | 5,12 | 9,4 |
| 17,94 | 4,94 | 36,7 |
| 19,41 | 4,57 | 4,2 |
| 20,59 | 4,31 | 36,1 |
| 22,70 | 3,91 | 100,0 |
| 23,30 | 3,82 | 23,7 |
| 23,62 | 3,76 | 32,1 |
| 24,56 | 3,62 | 26,2 |
| 25,88 | 3,44 | 42,6 |
• *
| 27,04 | 3,30 | 19,0 |
| 28,43 | 3,14 | 30,4 |
| 28,83 | 3,09 | 23,1 |
| 29,33 | 3,04 | 16,2 |
| 31,53 | 2,84 | 12,0 |
| 31,87 | 2,81 | 12,1 |
| 32,86 | 2,72 | 15,3 |
| 33,44 | 2,68 | 18,5 |
Následující příklady popisují předložený vynález detailněji a jsou zamýšleny tak, aby předložený vynález ilustrovaly a nikoliv limitovaly.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Příprava 2-ethyI-A-hydroxybutanimidoylchloridu
Hydroxylamin-hydrochlorid (230,lg, 3,31 mol) se rozpustí v purifikovaná vodě (220g), přidá se toluen (740 g) a 2-ethylbutyraldehyd (315,6g, 3,15 mol). Dvou fázová směs se za stálého míchání intenzivně míchá, pak se pomalu v průběhu 1 hodiny přidává roztok hydroxidu sodného (ca. 30%, 463 g, 3,47 mol) (reakce je silně exotermní) tak, aby se teplota udržela v rozmezí 15-25°C. Směs se míchá dalších 30-60 minut, pak se nechá stát, čímž se oddělí vrstvy. Organická vrstva obsahující oxim se použije v následujícím kroku bez dalšího čištění.
jV-chlorsukcinimid (NCS) (421,2g, 3,15 mol) se suspenduje v dimethylformamidu (DMF) (499,4 g) a ochladí na teplotu 10°C. Roztok oximu v toluenu (3,15 mol) se pomalu přidává v průběhu alespoň 2 hodin, přiěemž se dbá na dostatečné chlazení, aby se reakce udržovala v rozmezí teplot 10-25°C. Reakce je exotermní, nicméně uvolnění tepla není okamžité. Pak se přidá počáteční malé množství roztoku oximu (asi 5%). Jakmile se začne uvolňovat teplo přidá se zbylá část roztoku. Po dokončení přidání podílu oximu se směs míchá při teplotě 15-25°C po dobu alespoň 30 minut. Pomalu v průběhu 15 minut se přidá purifikovaná voda (1050 g) (mírně exotermní reakce), přičemž teplota se udržuje při 10-
• * · ♦ » • * * « • »*·· * » » • * « v * · · · 4 ·*
30°C. Dvou fázová směs se míchá po dobu 15 minut při teplotě 15-25°C a vrstvy se separují. Vodná vrstva se odstraní a organická vrstva se promyje purifikovanou vodou (3 x 1050 g). Organická vrstva obsahující chloroxim se izoluje a používá v následujícím kroku bez dalšího čištění. (Roztok je lakrymans).
Příklad 2 (3aR,4R,6S,6aS)-2,2-dimethylethylamonium-4-[[(l,l-dimethylethoxy)karbonyl]ammo]-3(l,-ethylpropyl)-3a,5,6,6a-tetrahydro-47/-cyklopent[í/]izoxazol-6-karboxylát (1 S,4R)-(-)-Methyl-[[( 1, l-dimethylethoxy)karbonyl]amino]cyklopent-2-en-1 karboxylát (50 g, 0,207 mol) se rozpustí v toluenu (310 g) a triethylamin (62,9 g, 0,622 mol) a reakční směs se zahřívají na teplotu 60-70°C. 2-Ethyl-Vhydroxybutanimidoylchlorid (93,0 g, 0,622 mol) v toluenu (130 g) se do výše uvedeného roztoku přidává, čímž precipituje bílá pevná látka (triethylammoniumchlorid). Po ukončeném přidání se reakční směs míchá po dalších 5 hodin při teplotě 60-70°C. Reakční směs se ochladí na teplotu 20-25°C, precipitát se odstraní filtrací a filtrační koláč se promyje toluenem (50 g). Spojené filtráty se podrobí reakci s roztokem hydroxidu sodného (12,4 g, 0,311 mol) ve vodě (37,3 g) při teplotě 15°C. Teplota se pomalu zvyšuje na 30°C. Reakční směs se zředí vodou (294 g) a fáze se separují. Organická fáze se extrahuje vodou (50 g) a spojené vodné fáze se extrahují toluenem (50 g). Do vodné fáze se přidá terčbutylmethylether (250 g) a přidáním koncentrované HCl (26,1 g, 0,265 mol) se pH směsi upraví na 4,0. Fáze se separují a vodná fáze se extrahuje fórc-butylmcthylctherem (250 g). Spojené organické fáze se suší nad síranem hořečnatým (20 g). Sušidlo se odfiltruje a promyje fórc-butyl methyl etherem (50 g). Spojený filtrát se zředí /erc-butylmethylethercm (250 g) a nechá reagovat s fórc-butylaminem (15,2 g, 0,207 mol) při teplotě 20-25°C. Produkt precipituje ve formě bílé pevné látky. Směs se míchá po dobu 3 hodin, pak se precipitát spojí filtrací, promyje fórc-butylmethyletherem (75 g) a suší po dobu 16 hodin při teplotě 40°C. Výtěžek činí 56,68 g (66 %), čistota (LC) > 98%.
Příklad 3 (3aR,4R,6S,6aS)-(+)-Methyl-4-[[(l,l-dimethylethoxy)karbonyl]amino]-3-(r-ethylpropyl)3a,5,6,6a-tetrahydro-4//-cyklopent[í/]izoxazoÍ-6-karboxylát
(3aR,4R,6S,6aS)-1,1 -dimethylethylamonium-4-[[( 1,1 dimethylethoxy)karbonyl]amino]-3-(l'-ethylpropyl)-4,5,6,6a-tetrahydro-3a//-cyklopent[£/]izoxazol-6-karboxylát (100 g, 0,242 mol) se suspenduje v methanolu (200 g) a přidá se trímethylorthoformiát (30,8 g, 0,290 mol). Reakční směs se ochladí na teplotu 10-20°C a plynná HCI (11,0 g, 0,302 mol) se nechá probublávat reakční směsí po dobu 15 minut (při maximální teplotě 20°C). Směs se krásně vyčeří. Roztok se míchá po dobu 2-3 hodin při teplotě 18-25°C, pak se přidá di-férc-butyldikarbonát (BOC anhydrid) (13,2 g, 0,06 mol) a směs se míchá po dobu 5 minut a pH směsi se upraví triethylaminem (9,0 g, 0,089 mol). Roztok se míchá po dobu 15-30 minut, pak ochladí na teplotu 12-18°C a zředí vodou (120 g), naočkuje a míchá po dobu 15-30 minut, přičemž produkt začne precipitovat. Přidá se další voda (200 g) a suspenze se ochladí na teplotu 0-5°C a míchá další 1-2 hodiny. Produkt se spojí filtrací, promyje vodou (150 g) a suší ve vakuu při teplotě 45-50°C. Výtěžek činí 82,82 g (96,6%), čistota (LC) 99,2%.
Příklad 4 (1 S,2S,3S,4R,rS)-methyl-3-[(ll-amino-2,-ethyl)butyl]-4-[[(l ,1 dimethylethoxy)karbonyl] amino] -2-hydroxycyklopentan-1 -karboxy lát (3 aR,4R,6 S ,6aS)-(+)-methyl-4-[ [(1,1 -dimethylethoxy)karbony 1] amino] -3 -(Γethylpropyl)-3a,5,6,6a-tetrahydro-4//-cyklopení[</|izoxazol-6-karboxylát (100 g, 0,282 mol) a hexahydrát chloridu nikelnatého (70,4 g, 0,296 mol) se rozpustí v methanolu (254 g). Zelený roztok se ochladí na teplotu 0-5°C, přičemž se vytvoří suspenze. Hydroxid sodný (0,5 g, 0,011 mol) a borohydrid sodný (28,0 g, 0,741 mol) se rozpustí v methanolu (228 g) a přidávají se do reakční směsi při teplotě 0-10°C v průběhu 4 hodin (reakce je silně exotermní). Vytvoří se černá suspenze společně s intenzivní únikem plynu. Po ukončení přidání roztoku borohydridu se reakční směs míchá po dobu 30 minut při teplotě 0-5°C. Roztok nitritu sodného (20 g, 0,291 mol), chloridu amonného (56,1 g, 1,05 mol) a 25% vodného roztoku hydroxidu amonného (65 g, 0,954 mol) ve vodě (639 g) se přidává takovým způsobem, aby se udržela reakční teplota pod nebo rovna 25UC. Černá pevná látka se rozpustí a vznikne hustá namodralá suspenze. Směs se míchá po dobu 12-16 hodin při teplotě 20-25°C. Precipitát se spojí filtrací a promyje dvakrát 25% vodným roztokem hydroxidu amonného (150 g). Suspenze se zahřívá při teplotě 70-80°C po dobu 30-60 minut. Získá se čirý dvou fázový systém. Fáze se separují a do organické fáze se přidá 25% • φ · · · φ · * · « «*»· » φφ vodný roztok hydroxidu amonného. Po zahřátí na teplotu 70-80°C se fáze separují a přidá se roztok dihydrátu dinatrium-ethylendiamintetraoctové kyseliny (EDTA) (150 g) ve vodě (200 g). Po 30-60 minutovém zahřívání při teplotě 70-80°C se fáze separují a organická vrstva se chladí na teplotu 0-5°C v průběhu 2-3 hodin. Vytvoří se rosolovitá suspenze. Po dalším 2-3 hodinovém míchání při teplotě při 0-5°C se produkt spojí filtrací a promyje toluenem (200 g). Vlhký produkt se suší za vakua při teplotě 40-50°C. Výtěžek činí 74,0 g (73,2%), čistota (LC) 98,2%.
Příklad 5 (1 S,2 S ,3 R,4R, Γ 5)-(-)-3 - [(Γ -acetylamino-2‘-ethy 1) butyl] -4 - [ [(aminoimino)methyl] amino] 2-hydroxycyklopentan-l -karboxylová kyselina (1 S,2S,3S,4R,rS)-methyl-3-[(r-amino-2'-ethyl)butyl] -4-[[(l ,1-dimethylethoxy)karbonyl]amino]-2-hydroxycyklopentan-l-karboxylát (21,16 g, 0,060 mol) se suspenduje v toluenu (88,7 g) a ochladí na teplotu 0-5°C. V průběhu 10 minut při teplotě 030°C se přidá anhydrid kyseliny octové (7,02 g, 0,069 mol). Reakční směs se míchá po dobu 1 hodiny při pokojové teplotě, extrahuje roztokem uhličitanu sodného (5,0 g, 0,047 mol) ve vodě (50 g). Vodná fáze se odstraní a organická se v průběhu 5 minut přidává do 37 hmotn.% roztoku kyseliny chlorovodíkové (23,2 g, 0,235 mol) při teplotě 0-5°C, čímž se začne uvolňovat plyn. Po 15 minutách se intenzita uvolňování plynu začne snižovat Po 1 hodinovém míchání při teplotě 0-10°C se vrstvy separují a organická vrstva se promyje vodou (10 g). Spojené vodné vrstvy se nechají reagovat s 30 hmotn.% roztokem hydroxidu sodného (celkově 36,1 g, 0,271 mol) ve vodě, přičemž se roztok přidává pomalu za stálé kontroly pH a při teplotě 0-10°C. Hodnota pH se upraví na 12,5. Zpočátku se pH snižuje velmi rychle a roztok hydroxidu sodného by se měl přidávat tak, aby se udržela tato hodnota pH. Po 45 minutách začne být hodnota pH konstantní, tzn. 12,5, Roztok se míchá po dalších 30 minut při teplotě 0-10°C. Při teplotě 0-30°C se přidává 1,2,4-triazol-lformamidin-hydrochlorid (10,78 g, 0,073 mol). Suspenze se míchá po dobu 15 minut a hodnota pH se upraví na 8,4 přidáním 30% vodného roztoku hydroxidu sodného (1,0 g, 0,08 mmol). Vytvoří se čirý roztok. Po 2 hodinách se začne precipitovat bílá pevná látka. Reakční směs se míchá při pokojové teplotě přes noc, zatímco hodnota pH se zvyšuje na 8,5. Suspenze se ochladí na teplotu 0-5°C a míchá další 2-3 hodiny. Produkt se spojí filtrací
• fl a promyje vodou (10 g). Produkt se dále pro rekrystalizační krok používá sušený vzduchem nebo jako vlhký koláč.
Příklad 6
Rekrystalizace (lS,2S,3R,4R,l'S)-(-)-3-[(l'-acetylamino-2'-ethyl)butyl]-4[ [(aminoimino)methyl] amino] -2-hydroxycyklopentan-1 -karboxylové kyseliny
Surová (1S ,2 S ,3 R,4R, 1 ’ S)-(-)-3 -[(1 ’-acetylamino-2'-ethyl)butyI] -4- [[(amino-imino)methyl]amino]-2-hydroxycyklopentan-l-karboxylová kyselina (97,0 g, 0,273 mol, 1,5 hydrát) se smíchá s destilovanou vodou (600 ml) a methanolem (70 ml). Směs se zahřívá k varu, dokud se pevná látka nerozpustí. Roztok se filtruje kvůli odstranění prachu nebo nerozpustných částeček. V zahřívání se pokračuje z počáteční teploty varu 84°C do té doby, dokud teplota varu nedosáhne 99-100°C, čímž se začne destilovat methanol na konečný objem roztoku 6 ml/g. Při chlazení směsi na pokojovou teplotu začne precipitovat produkt ve formě bílých jehliček krystalické formy B. Směs se míchá přes noc při pokojové teplotě. Pevná látka se pak spojí filtrací, promyje studenou vodou (5-10°C, 50 ml) a suší vzduchem za vzniku produktu o krystalické formě A jako bílé pevné látky/krystalů. Výtěžek izolované pevné látky činí 88,5 g (84,7% teoretického množství). Teplota tání 256-258°C (teplota rozkladu). Druhý výtěžek získaný po koncentraci matečného roztoku na 250 ml a míchání přes noc činí 8,5g, 8%.
Příklad 7 (3aR,4R,6S,6aS)-l ,1 -dimethylethylamonium-4-[[(l ,1 -dimethylethoxy)karbonyl]amino]-3(l'-ethylpropyl)-3a,5,6,6a-tetrahydro-4//-cyklopent[í/]izoxazol-6-karboxylát
Roztok (3aR,4R,6S,6aS)-(+)-methyl-4-[[(l, 1 -dimethylethoxy)karbonyl]amino]-3(1 '-ethylpropyl)-3a,5,6,6a-tetrahydro-4//-cyklopent[ť/]izoxazol-6-karboxylátu a jeho diastereoizomerů v toluenu (1943 g, 0,73 mol) se nechá reagovat s roztokem hydroxidu souneno g, i,u mvij ve vouc g) pří teplotě 20-25 C. Dvou fázový systcm se míchá po dobu 2,5-3,5 hodiny. V průběhu 30 minut se přidává 37 hmotn.% roztok kyseliny chlorovodíkové (142,9 g, 1,45 mol) rozpuštěný ve vodě (257 g). Fáze se separují a kyselá vodná fáze se odstraní. Organická fáze se nechá reagovat s terc-butyl aminem (62,17 g, 0,85 mol) při teplotě 20-40°C, Produkt precipituje ve formě slabě žluté pevné látky.
Reakční směs se zahřívá k refluxu a výsledná suspenze se míchá při teplotě 90-100°C po dobu 2,5 hodiny, pak ochladí na teplotu 20-25°C po dobu 2 hodin a míchá dalších 60 minut. Precipitát se spojí filtrací, promyje acetonem (500 g) a suší po dobu 12 hodin při teplotě 50°C. Výtěžek činí 286,24 g (67,4%), čistota (LC) > 97%.
Příklad 8 (3aR,4R,6S,6aS)-(+)-methyl-4-[[(l,l-dimethylethoxy)karbonyl]amino]-3-(r-ethylpropyl)3a,5,6,6a-tettahydro-4//-cyklopent[í/)izoxazol-6-karboxylát (3aR,4R,6S,6aS)-l, 1 -dimethylethylamonÍum-4-[[(l, 1 -dimethylethoxy)karbonyl]amino]-3-(l'-ethylpropyl)-4,5,6,6a-tetrahydro-3a/ícykIopent[J]izoxazol-6-karboxylát (422 g, 1,0 mol) se suspenduje v methanolu (500 g), pak se přidá trimethylorthoformiát (137,96 g, 1,3 mol) a reakční směs se ochladí na teplotu 10-15°C. V průběhu 15 minut se přidává roztok plynné HCl (6,0 mol/1) v methanolu (216,7 g, 1,3 mol) (maximální teplota by měla být 25°C). Roztok se míchá po dobu 2-2,5 hodiny při teplotě 15-25°C. Přidá se difórobutyldikarbonát (BOC-anhydrid) (54,56 g, 0,25 mol) a směs se míchá po dobu 10 minut. K upravení pH na 8-9 se do směsi přidá triethylamin (30,36 g, 0,30 mol). Roztok se míchá po dobu 30 minut a ochladí na teplotu 10-15°C. Pak se přidává 25% vodný roztok hydroxidu amonného (20,0 g, 0,29 mol) ve vodě (480 g), přičemž teplota se udržuje pod 15°C. Roztok se naočkuje a přidá se 25% vodný roztok hydroxidu amonného (20,0 g, 0,29 mol) ve vodě (480 g). Výsledná suspenze se ochladí na teplotu 0-5°C a míchá po dobu 2 hodin. Produkt se spojí filtrací, promyje vodou (500 g) a suší za vakua při teplotě 45°C. Výtěžek činí 343,34 g (96,9%), čistota (LC) 99,6%.
Příklad 9 (3 aR,4R,6S,6aS)-(+)-methyl-4- [[(1,1 -dimethylethoxy)karbonyl]amino]-3 -(1 ’-ethylpropyl)3a,5,6,6a-tetrahydro-47/-cyklopent[t/]izoxazol-6-karboxylát (3aR,4R,6S,óaS)- i, l-diuieíliy leíiiy lňiHůiiiuTii-4-[[ 1,1dimethylethoxy)karbonyl]amino]-3-(l'-ethylpropyl)-4,5,6,6a-tetrahydro-3ař/cyklopent[ď]izoxazol-6-karboxylát (211 g, 0,51 mol) se suspenduje v acetonu (400 g).
Přidá se uhličitan draselný (6,9 g, 0,05 mol), 30 hmotn.% roztok hydroxidu sodného ve vodě (66,7 g, 0,50 mol), 300 g rozpouštědla se oddestiluje, přidá se aceton (300 g), pak se
oddestiluje dalších 300 g rozpouštědla. Roztok se ochladí na teplotu 40-45°C. Do suspenze se přidá dimethylsulfát (91,0 g, 0,71 mol) a výsledný dvou fázový systém se míchá po dobu 60 minut při teplotě 40-45°C, pak ochladí na teplotu 15-20°C. Přidá se 25% vodného roztoku hydroxidu amonného (4,0 g, 0,06 mol) ve vodě (96 g). Reakční směs se míchá po dobu 20 minut, přidá se methanol (100 g) a reakční směs se ochladí na teplotu 0-5°C, naočkuje a míchá po dobu 20 minut, čímž krystalizuje produkt ve formě jemných jehliček. V průběhu 45 minut se k dokončení krystalizace přidává při teplotě 0-5°C 25% vodný roztok hydroxidu amonného (6,0 g, 0,088 mol) ve vodě (144 g). Produkt se spojí filtrací, promyje vodou (300 g) a suší za vakua při teplotě 45-50°C. Výtěžek činí 174,51 g (96,9%), čistota (LC) 99,2%.
Příklad 10 (1 S,2S,3 S,4R, 1 'S)-methyl-3 -[(1 '-amino-2'-ethyl)butyl]-4- [[(1,1dimethylethoxy)karbonyl]amino]-2-hydroxycyklopentan-l-karboxylát (3aR,4R,6S,6aS)-(+)-methyl-4-[[( 1,1 -dimethylethoxy)karbonyl]amino]-3-( 1 ethylpropyl)-3a,5,6,6a-tetrahydro-477-cyklopent[flr]izoxazol-6-karboxylát (70,5 g, 0,20 mol) a hexahydrát chloridu nikelnatého (50,0 g, 0,21 mol) se rozpustí v methanolu (180 g). Zelený roztok se ochladí na teplotu 0-5°C. Hydroxid sodný (0,44 g, 0,01 mol) a borohydrid sodný (20,0 g, 0,53 mol) se rozpustí v methanolu (160 g) a do reakční směsi se přidávají v průběhu 2 hodin, přičemž teplota reakční směs se udržuje při 0-10°C. Po ukončení přídavku roztoku borohydridu se reakční směs míchá po dobu 30 minut při teplotě 0-5°C a ohřívá na teplotu 10-15°C. Přidá se 37 hmotn.% kyseliny chlorovodíkové (12,0 g, 0,122 mol), poté se přidá roztok nitritu sodného (7,0 g, 0,10 mol) ve vodě (35 g) tak, aby se teplota reakce udržela pod 25°C. Po přidání nitritu se pH roztoku upraví na 6,85 přidáním 37 hmotn.% kyseliny chlorovodíkové (asi 35,7 g, 0,36 mol). Reakční směs se míchá při teplotě 20-25°C, dokud se veškerý černý precipitát nerozpustí a nevytvoří se suspenze. Přidá se roztok chloridu amonného (22,0 g, 0,41 mol) ve vodě (70 g) a 25% vodný roztok hydroxidu amonného (asi 180 g, 2,64 mol) se přidává do té doby, dokud není pH 9,6. K upravení pH na 9,87 se přidá 30 hmotn.% roztok hydroxidu sodného ve vodě (asi 20 g, 0,15 mol). Směs se míchá přes noc při teplotě 20-25°C, precipitát se spojí filtrací a jednou promyje roztokem 25% vodného roztoku hydroxidu amonného (30 g) ve vodě (170 g), čímž se získá vlhký surový produkt (230 g).
4«
Tento vlhký surový produkt se suspenduje v toluenu (870 g). Suspenze se zahřívá při teplotě 75-80°C po dobu 20 minut, čímž se získá dvou fázový systém, který se separuje na jednotlivé fáze a do organické fáze se přidá 25% vodný roztok hydroxidu amonného (110 g). Směs se znovu zahřívá při teplotě 80°C, fáze se separují a do organické fáze se znovu přidá 25% vodný roztok hydroxidu amonného (110 g). Směs se znovu zahřívá na teplotu 80°C, fáze se separují a organická vrstva se ochladí na teplotu 0-5°C po dobu 1,5 hodiny. Produkt se spojí filtrací a promývá toluenem (30 g). Vlhký produkt se suší za vakua při teplotě 40-50°C. Výtěžek činí 51,63 g (70 %), čistota (LC) 96,7%.
Příklad 11 (lS,2S,3R,4R,rS)-(-)-3-[(r-acetylamÍno-2'-ethyl)butyl]-4-[(aminoimino)methyl]amino]-2hydroxycyklopentan-1 -karboxyiová kyselina (1 S,2S,3 S,4R, l'S)-methyl-3 -[(1 ’-amino-2'-ethyl)butyl] -4[[(l,ldimethylethoxy)karbonyI]amino]-2-hydroxycyklopentan-l-karboxylát (2990 g, 8,34 mol) se suspenduje v toluenu (17090 g) a zahřívá při teplotě 48-53°C. Anhydrid octové kyseliny (929 g, 9,10 mol) se v průběhu 40 minut přidává do této kašovité směsi o teplotě 48-53°C. Po přidání acetylačního činidla se výsledný roztok co nej intenzivněji míchá po dobu 3 minut a přidá se 25% roztok hydroxidu amonného (752 g, 11,0 mol) ve vodě (3002 g). Fáze se separují a vodná fáze se odstraní, přičemž organická fáze se jednou promývá vodou (3751 g). Organická fáze se pak přidává v průběhu 30 minut při teplotě 0-10°C do 37 hmotn.% roztoku kyseliny chlorovodíkové (3277 g, 33,3 mol). Po 2 hodinovém míchání při teplotě 8-12°C se vrstvy separují a organická vrstva se promyje vodou (1439 g). Spojené vodné vrstvy se nechají reagovat s 30 hmotn.% roztokem hydroxidu sodného (celkově 4807,5 g, 36,06 mol) ve vodě - první podíl (2750 g, 20,57 mol) se přidá při teplotě 0-10°C, čímž se zvýší pH na neutrální pH, druhý podíl (přesně 1,85 ekvivalentů, 2057,5 g, 15,43 mol) se pak přidává v průběhu 2 hodin při teplotě -5-5°C. Roztok se míchá ___ J . 1 v * 1 f r\ * * .** Τ» - 1 . ν· 1 r v J 1 j y γΟ/Ί < 4 j * 1 1 Γ1 .... * J T .
pu uaibiuil υν IIU11UI pu V Ό* rUK fcC pnua pil icpiuic V’J hydrochlorid (1501 g, 10,2 mol). Suspenze se míchá po dobu 15 minut, teplota se nechá vystoupat na 20-25°C a pH se upraví na 8,3-8,5 přidáním 30% vodného roztoku hydroxidu sodného (227 g, 1,70 mol), čímž se vytvoří surový roztok. Po 2 hodinách se začne precipitovat bílá pevná látka. Reakční směs se míchá při pokojové teplotě přes noc, přičemž pH se sníží na 8,5. Suspenze se ochladí na teplotu 0-5°C a míchá další 2-3 hodiny. Produkt se spojí filtrací a promyje vodou (1160 g).
Příklad 12
Rekrystalizace (lS,2S,3R,4R,í'S)-(-)-3-[(l'-acetylammo-2'-ethyl)butyl]-4[ [(aminoimino)methyl] amino] -2-hydroxycyklopentan-1 -karboxylove kyseliny
Surová (lS,2S,3R,4R,l'S)-(-)-3-[(r-acetylamino-2'-ethyl)butyl]-4-[[(aminoimino)methyl]amino]-2-hydroxycyklopentan-l-karboxylová kyselina (3142 g) se suspenduje ve vodě (10656 g). Suspenze se zahřívá k refluxu a 655 g rozpouštědla se oddestiluje. Suspenze se ochladí na teplotu 70-80°C a přidá se voda (655 g). Přidá se aktivovaný uhlík (Nořit® C, 33 g) a methanol (2110 g). Reakční směs se zahřívá k refluxu a přefiltruje přes Hyflo Super Cel® (100 g). Filtrační koláč se promyje methanolem (100 g). Spojené filtráty se znovu zahřejí k refluxu a rozpouštědlo se oddestilovává, dokud se nedosáhne teploty varu 99-100°C. Směs během chlazení na teplotu 70-80°C precipituje. Směs se míchá přes noc při teplotě 70-80°C, dokud neproběhne transformace fáze krystalické formy A. Suspenze se pak ochladí na teplotu 0-5°C. Pevná látka se spojí filtrací, promyje studenou vodou (0-10°C, 1302 g) a suší na vzduchu nad baňkou s vodou, čímž se získá krystalická forma A jako trihydrát ve formě bílé pevné látky a krystalů. Výtěžek činí 2297 g, čistota 99,91%; teplota tání 256-258°C (teplota rozkladu).
Claims (30)
1. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce (I) ve kterém substituent R1 je vybrán ze skupiny sestávající se z atomu vodíku, alkylové, cykloalkylové, arylové a aralkylové skupiny;
substituent R2 je vybrán ze skupiny sestávající se z atomu vodíku, alkylové a cykloalkylové skupiny, alkylové skupiny substituované halogenem, arylové a substituované arylové skupiny;
substituenty R3 a R4 jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající se z atomu vodíku, alkylové, alkylenové, cykloalkylové, arylové a substituované arylové skupiny, za předpokladu, že alespoň jeden ze substituentů R3 nebo R4 je alkylová skupina;
Xje NHC(=NH)NH2;
Y je vybráno ze skupiny sestávající se z atomu vodíku, fluoru, hydroxy skupiny, OR5, OCOR5, NH2, NHCOR5 a NR5R6, přičemž substituent R5 je vybrán ze skupiny sestávající se z alkylové a arylové skupiny, COR6 nebo COOR6; a kde substituent R6 je vybrán 2c skupiny sestávající se 2 2-tomu. vodíku slkylové, slkylenove, cyklos-Ikylov^ skupiny, arylové a substituované arylové skupiny;
a její farmaceuticky přijatelné soli;
• * v
vyznačující se tím, že zahrnuje:
reakci jV-chráněné sloučeniny obecného vzorce (II), ve kterém W je JV-chráněná skupina s nitrjloxidem obecného vzorce (III)
R* © ©
2-=N-0
R3 (iii) při teplotě, která zabraňuje nekontrolovatelnému rozkladu sloučeniny obecného vzorce (III), za vzniku sloučenin obecného vzorce (IV) a (IV');
reakci směsi sloučenin obecného vzorce (IV) a (IV') za vzniku odpovídajících solí alkalických kovů obecného vzorce (V) a (V'), ve kterých M+ znamená kation alkalického kovu nebo kation tetra-alkyl-amonia;
reakci směsi sloučenin obecného vzorce (V) a (V') s kyselinou za vzniku odpovídajících kyselin obecného vzorce (VI) a (VI');
(VI)
R (ví’) reakci sloučenin obecného vzorce (VI) a (VI') s amoniakem nebo aminem, čímž precipituje odpovídající sůl obecného vzorce (VII), ve kterém Q+ znamená NH/ nebo subsituovaný kation amoniaku;
(VII) »« reakci sloučeniny obecného vzorce (VII) za vzniku sloučeniny obecného vzorce (IVa);
(IVa) redukci sloučeniny obecného vzorce (IVa) pomocí borohydridu sodného a N1CI2 za vzniku odpovídajícího aminoalkoholu obecného vzorce (IX);
rekrystalizaci sloučeniny obecného vzorce (IXa) z organického rozpouštědla nebo směsi alkoholu a vody k izolaci odpovídající sloučeniny obecného vzorce (IXa);
reakci sloučeniny obecného vzorce (IXa) se sloučeninou obecného vzorce (X), (R2CO)2O, nebo se sloučeninou obecného vzorce (XI), R2COV, ve kterém substituent R2 má výše uvedený význam a V je chlor nebo brom, za vzniku odpovídající sloučeniny obecného vzorce (XII);
W-Hfj Λ CO2R1
.. Π
-ΌΗ
R3/ qNHCOR2
ÍX1IJ konvertování sloučeniny obecného vzorce (XII) na sloučeninu obecného vzorce (ΧΙΓ);
• * 9 9 9 « « · · · 4
9 9 »99 9 9 odstranění Λ-chránicí skupiny ze sloučeniny obecného vzorce (XII') za vzniku odpovídající sloučeniny obecného vzorce (ΧΙΙΓ) nebo její soli;
reakci sloučeniny obecného vzorce (ΧΙΙΓ) za vzniku odpovídající solí kyseliny obecného vzorce (XIV');
reakci sloučeniny obecného vzorce (XIV') s guanylačním činidlem za vzniku odpovídající sloučeniny obecného vzorce (I).
2. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce (Ib) • fc · fc fcfc fcfc· • fcfcfc· fc fc « fc · * fc • fc • fcfcfc fc • · · • fc fcfcfc (Ib) ve kterém substituent R1 je vybrán ze skupiny sestávající se z atomu vodíku, alkylové, cykloalkylové, arylové a aralkylové skupiny;
substituent Rz je vybrán ze skupiny sestávající se z atomu vodíku, alkylové a cykloalkylové skupiny, alkylové skupiny substituované halogenem, arylové a substituované arylové skupiny;
substituenty R3 a R4 jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající se z atomu vodíku, alkylové, alkylenové, cykloalkylové, arylové a substituované arylové skupiny, za předpokladu, že alespoň jeden ze substituentů R3 nebo R4 je alkylová skupina;
X je NHC(=NH)NH2;
a její farmaceuticky přijatelné soli, podle nároku 1, vyznačující se tím, že zahrnuje:
reakci jV-chráněné sloučeniny obecného vzorce (II), ve kterém W je N-chráněná skupina
W-HN sCO2R
CIT) s nitriloxidem obecného vzorce (III) • · to • to to • ···* 4 • · ·*·· · to «
Rf © © y—=n-o
R3 (III) při teplotě, která zabraňuje nekontrolovatelnému rozkladu sloučeniny obecného vzorce (III), za vzniku sloučenin obecného vzorce (IV) a (IV');
reakci směsi sloučenin obecného vzorce (IV) a (IV') za vzniku odpovídajících solí alkalických kovů obecného vzorce (V) a (V'), ve kterých M+ znamená kation alkalického kovu nebo kation tetra-alkyl-amonia;
reakci směsi sloučenin obecného vzorce (V) a (V') s kyselinou za vzniku odpovídajících kyselin obecného vzorce (VI) a (VI');
•9 Mtl reakci sloučenin obecného vzorce (VI) a (VI') s amoniakem nebo aminem, čímž precipituje odpovídající sůl obecného vzorce (VII), ve kterém Q+ znamená NH4 + nebo reakci sloučeniny obecného vzorce (VII) za vzniku sloučeniny obecného vzorce (IVa);
redukci sloučeniny obecného vzorce (IVa) pomocí borohydridu sodného a N1CI2 za vzniku odpovídajícího aminoalkoholu obecného vzorce (IX);
rekrystalizaci sloučeniny obecného vzorce (IXa) z organického rozpouštědla nebo směsi alkoholu a vody k izolaci odpovídající sloučeniny obecného vzorce (IXa);
reakci sloučeniny obecného vzorce (IXa) se sloučeninou obecného vzorce (X), (R2CO)2O, nebo se sloučeninou obecného vzorce (XI), R2COV, ve kterém substituent R2 má výše uvedený význam a V je chlor nebo brom, za vzniku odpovídající sloučeniny obecného vzorce (XII);
odstranění N-chránicí skupiny ze sloučeniny obecného vzorce (XII) za vzniku odpovídající sloučeniny obecného vzorce (XIII) nebo její soli;
H2N, ?CO2R1
OH
NHCOR (XIII) reakci sloučeniny obecného vzorce (XIII) za vzniku odpovídající soli kyseliny obecného vzorce (XIV);
• *
9 · • ·
99* 9 » · 99 4
9 99** ·«« 9 · 9 9 reakci sloučeniny obecného vzorce (XIV) s guanylačním činidlem za vzniku odpovídající sloučeniny obecného vzorce (Ib).
3. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce (Ib) (Ib) ve kterém substituent R1 je atom vodíku;
substituent R je vybrán ze skupiny sestávající se z atomu vodíku, alkylové a cykloalkylové skupiny, alkylové skupiny substituované halogenem, arylové a substituované arylové skupiny;
substituenty R3 a R4 jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající se z atomu vodíku, alkylové, alkylenové, cykloalkylové, arylové a substituované arylové skupiny, za předpokladu, že alespoň jeden ze substituentů R3 nebo R4 je alkylová skupina;
X je NHC(=NH)NH2;
a její farmaceuticky přijatelné soli;
vyznačující se tím, že zahrnuje:
reakci ÝV-chráněné sloučeniny obecného vzorce (II), ve kterém W je /V-chráněná skupina • « · s nitriloxidem obecného vzorce (III)
Rf © © y—=n-o
R3 (III) při teplotě, která zabraňuje nekontrolovatelnému rozkladu sloučeniny obecného vzorce (III), za vzniku odpovídajících kyselin obecného vzorce (VI) a (VI');
reakci sloučenin obecného vzorce (VI) a (VI') s amoniakem nebo aminem, čímž precipituje odpovídající sůl obecného vzorce (VII), ve kterém Q+ znamená NH/ nebo (VII) • « reakci sloučeniny obecného vzorce (VII) za vzniku sloučeniny obecného vzorce (IVa);
redukci sloučeniny obecného vzorce (IVa) pomocí borohydridu sodného a NiCl2 za rekrystalizaci sloučeniny obecného vzorce (IXa) z organického rozpouštědla nebo směsi alkoholu a vody k izolaci odpovídající sloučeniny obecného vzorce (IXa);
reakci sloučeniny obecného vzorce (IXa) se sloučeninou obecného vzorce (X), (R2CO)2O, nebo se sloučeninou obecného vzorce (XI), R2COV, ve kterém substituent R2 má výše uvedený význam a V je chlor nebo brom, za vzniku odpovídající sloučeniny obecného vzorce (XII);
W-HN £O2R1 . V7
OH
Ra/ ^NHCOR2 (XII) odstranění yV-chránicí skupiny ze sloučeniny obecného vzorce (XII) za vzniku odpovídající sloučeniny obecného vzorce (XIII) nebo její soli;
♦ · reakci sloučeniny obecného vzorce (XIII) za vzniku odpovídající soli kyseliny obecného vzorce (XIV);
reakci sloučeniny obecného vzorce (XIV) s guanylačním činidlem za vzniku odpovídající sloučeniny obecného vzorce (Ib).
4. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že sloučenina obecného vzorce (Ib) je reprezentována obecným vzorcem (la):
5. Způsob podle nároku 4, vyznačující se tím, že V-chráněná skupina je t- butoxykarbonyl,
7O ΓΊV» 1 ť* nnrrtlzi) ΐτίττη O Xl * { f Ο Λ + Ía s4A1a il =» r^rirlÁní c^1 lAArJm r í-ipiUOVL·' ILUIUIVU. » J tjJlUVUJ lvi JV mu, UUIV 11 11C4J v JJiiWVUil ÚiV UWlJJliJ obecného vzorce (II) ke sloučenině obecného vzorce (III) při teplotě 40 až 90°C v přítomnosti terciárního aminu.
« ·
Ί. Způsob podle nároku 6, vyznačující se tím, že pokud sloučeniny obecného vzorce (VI) a (VI ) se nechají reagovat s aminem, pak amin je /-butylamin.
8. Způsob podle nároku 7, vyznačující se tím, že dále zahrnuje reakci sloučeniny obecného vzorce (IVa) s di-/erc-butyldikarbonátem a triethylaminem.
9. Způsob podle nároku 8, vyznačující se tím, že dále zahrnuje redukci sloučeniny obecného vzorce (IVa) pomocí 2 až 3 molárních ekvivalentů borohydridu sodného a alespoň 1 molárním ekvivalentem NiCL.
10. Způsob podle nároku 9, vyznačující se tím, že dále zahrnuje izolaci sloučeniny obecného vzorce (IX) přidáním nitritu sodného.
11. Způsob podle nároku 10, vyznačující se tím, že při rekrystalizaci sloučeniny obecného vzorce (IXa) je organickým rozpouštědlem toluen.
12. Způsob podle nároku 11, vyznačující se tím, že sloučenina obecného vzorce (IXa) se nechá reagovat s 1 ekvivalentem sloučeniny obecného vzorce (X) v toluenu.
13. Způsob podle nároku 12, vyznačující se tím, že W-chráněná skupina na sloučenině obecného vzorce (XII) se odstraní vodnou kyselinou chlorovodíkovou.
14. Způsob podle nároku 13, vyznačující se tím, že guanylační činidlo je IH-pyrazol1-karboxamidin-monohydrochlorid.
15. Způsob podle nároku 13, vyznačující se tím, že guanylační činidlo je l//-triazol-lkarboxamidin-monohydrochlorid.
16. Způsob podle nároku 15, vyznačující se tím, že dále zahrnuje reakci sloučeniny obecného vzorce (XIV) s guanylačním činidlem při pH 8,5 a teplotě v rozmezí 20 až 30°C.
17. Způsob čištění sloučeniny obecného vzorce (la) uvedený v nároku 4, vyznačující se tím, že zahrnuje rozpuštění surové sloučeniny obecného vzorce (la) ve směsi vody a methanolu při refluxu.
18. Způsob podle nároku 17, vyznačující se tím, že směs methanolu a vody je v poměru 5:95 až 50:50,
19. Krystalická forma sloučeniny obecného vzorce (la) vyznačující se následujícím difřakčním práškovým rentgenogramem:
VÝSLEDKY Z RENTGENOVÉ PRÁŠKOVÉ DIFRAKCE FORMY A
** to* to · ···»
ΦΦΦΦ 9 «φ
20. Krystalická forma sloučeniny obecného vzorce (la), uvedeného v nároku 19, vyznačující se následujícími píky při rentgenové difrakci:
PÍKY PŘI RENTGENOVÉ PRÁŠKOVÉ DIFRAKCI FORMY A
21. Krystalická forma sloučeniny obecného vzorce (la) vyznačující se následujícím difřakčním rentgenogramem:
VÝSLEDKY Z RENTGENOVÉ PRÁŠKOVÉ DIFRAKCE FORMY B
• · · · ·
22. Krystalická forma sloučeniny obecného vzorce (Ia), uvedeného v nároku 19, vyznačující se následujícími píky při rentgenové difrakci:
PÍKY PŘI RENTGENOVÉ PRÁŠKOVÉ DIFRAKCI FORMY B
23. Způsob podle nároku 4, vyznačující se tím, že sloučenina obecného vzorce (la) se připraví ve formě A.
«··· ♦ *4 9
24. Způsob podle nároku 4, vyznačující se tím, že sloučenina obecného vzorce (la) se připraví ve formě B.
25. Způsob podle nároku 4, vyznačující se tím, že sloučenina obecného vzorce (la) se připraví jako směs formy A a formy B.
26. Způsob podle nároku 24, vyznačující se tím, že dále zahrnuje konvertování formy B na formu A mícháním pevné fáze ve vodě.
27. Způsob podle nároku 26, vyznačující se tím, že dále zahrnuje zahřátí na teplotu vyšší než 20°C,
28. Způsob podle nároku 27, vyznačující se tím, že teplota je v rozmezí 70 až 80°C.
ve kterém substituenty R3 a R4 jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající se z atomu vodíku, alkylové, alkylenové, cykloalkylové, arylové a substituované arylové skupiny, za předpokladu, že alespoň jeden ze substituentů R3 nebo R4 je alkylová skupina;
W je A-chránicí skupina;
a Q+je NH/ nebo substituovaný kation amoniaku;
vyznačující se tím, že zahrnuje reakci směsi sloučeniny obecného vzorce (IV) a (IV'), ve kterém substituent R1 je vybrán ze skupiny sestávající se z atomu vodíku, alkylové, cykloalkylové, arylové a aralkylové skupiny;
»· za vzniku odpovídajících solí alkalických kovů obecného vzorce (V) a (V'), ve kterých M+ znamená kation alkalického kovu nebo kation tetra-alkyl-amonia;
reakci směsi sloučenin obecného vzorce (V) a (V') s kyselinou za vzniku odpovídajících kyselin obecného vzorce (VI) a (VI');
Λ Β · ··
Β * Β · • · *
Β · * • · · *9 9991 (VI)
R (ví’) reakci sloučenin obecného vzorce (VI) a (VI') s amoniakem nebo aminem, čímž precipituje odpovídající sůl obecného vzorce (VII).
30. Způsob podle nároku 29, vyznačující se tím, že substituent R3 je ethyl, substituent R4 je ethyl, W je /-butoxykarbonyl a Q+je /-butylamoniový kation.
31. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce (IX) ve kterém substituent R1 je vybrán ze skupiny sestávající se z atomu vodíku, alkylové, cykloalkylové, arylové a aralkylové skupiny;
substituenty R3 a R4 jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající se z atomu vodíku, alkylové, alkylenové, cykloalkylové, arylové a substituované arylové skupiny, za předpokladu, že alespoň jeden ze substituentů R3 nebo R4 je alkylová skupina;
a W je jV-chránicí skupina;
• fc * vyznačující se tím, Že zahrnuje redukci sloučeniny obecného vzorce (IVa) • fcfc • · · • · * fcfc • fcfc • fcfcfc fc fcfc fc fcfc 1 • fc 1 « · fc · • fcfc * ·· ··fcI (IVa) pomocí borohydridu sodného a NiCl2 za vzniku odpovídající sloučeniny obecného vzorce (IX).
32. Sloučenina obecného vzorce (VII) ve kterém substituenty R3 a R4 jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající se z atomu vodíku, alkylové, alkylenové, cykloalkylové, arylové a substituované arylové skupiny, za předpokladu, že alespoň jeden ze substituentů R3 nebo R4 je alkylová skupina;
W je V-chránicí skupina;
a je nm/ nebo substituovaný kation amoniaku.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US14130199P | 1999-06-28 | 1999-06-28 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20014657A3 true CZ20014657A3 (cs) | 2002-10-16 |
Family
ID=22495095
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20014657A CZ20014657A3 (cs) | 1999-06-28 | 2000-06-09 | Způsob přípravy substituovaných derivátů cyklopentanu a jejich nové krystalické struktury |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6576786B2 (cs) |
| EP (1) | EP1214294A1 (cs) |
| JP (2) | JP4262920B2 (cs) |
| KR (1) | KR20020022727A (cs) |
| CN (1) | CN1367776A (cs) |
| AR (1) | AR024494A1 (cs) |
| AU (1) | AU5732700A (cs) |
| BR (1) | BR0011902A (cs) |
| CA (1) | CA2377240A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ20014657A3 (cs) |
| HU (1) | HUP0202097A2 (cs) |
| IL (1) | IL147244A0 (cs) |
| NO (1) | NO20016389L (cs) |
| PL (1) | PL213231B1 (cs) |
| SK (1) | SK19042001A3 (cs) |
| WO (1) | WO2001000571A1 (cs) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL147244A0 (en) * | 1999-06-28 | 2002-08-14 | Biocryst Pharm Inc | Process for preparing substituted cyclopentane derivatives and novel crystalline structures thereof |
| WO2001062242A1 (en) * | 2000-02-24 | 2001-08-30 | Biocryst Pharmaceuticals, Inc. | Prodrugs of substituted cyclopentane and cyclopentene compounds useful as neuraminidase inhibitors |
| US7405336B2 (en) * | 2004-10-18 | 2008-07-29 | Fina Technology, Inc. | Promoters for controlling acidity and pore size of zeolite catalysts for use in alkylation |
| WO2007087056A2 (en) * | 2006-01-13 | 2007-08-02 | Scolr Pharma, Inc. | Peramivir derivative for oral administration |
| US20070203241A1 (en) | 2006-02-13 | 2007-08-30 | Babu Yarlagadda S | Antiviral treatments |
| US20070244193A1 (en) * | 2006-04-12 | 2007-10-18 | Babu Yarlagadda S | Intramuscular antiviral treatments |
| JP2008162935A (ja) * | 2006-12-28 | 2008-07-17 | Daicel Chem Ind Ltd | アミド又はラクタムの製造法 |
| CN101367750B (zh) | 2007-08-14 | 2012-05-23 | 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 | (1s,2s,3s,4r)-3-[(1s)-1-乙酰氨-2-乙基-丁基]-4-胍基-2-羟基-环戊基-1-羧酸水合物及其医药用途 |
| CN102584637B (zh) * | 2011-01-17 | 2014-07-09 | 天津药物研究院 | 帕拉米韦水合物晶体、制备方法、药用组合物及其用途 |
| CN102757365B (zh) * | 2011-04-29 | 2013-10-30 | 上海泓博智源医药技术有限公司 | 一种制备帕拉米韦关键中间体的方法 |
| CN102372657B (zh) * | 2011-11-14 | 2014-04-09 | 暨南大学 | 一种抗流感及禽流感病毒药物帕拉米韦的合成方法 |
| CN102863359B (zh) * | 2012-05-16 | 2014-05-07 | 常州制药厂有限公司 | 一种抗流感药物的合成方法 |
| CN105198827A (zh) * | 2015-04-13 | 2015-12-30 | 广州南新制药有限公司 | 一种帕拉米韦中间体的合成方法 |
| CN108997171B (zh) * | 2018-06-21 | 2020-11-27 | 苏州正济医药研究有限公司 | 一种3+2关环的合成方法 |
| CN112250601B (zh) * | 2020-09-08 | 2022-09-27 | 天津应天成科技有限公司 | 安全无毒去除帕拉米韦三水合物中间体m9中镍离子杂质的方法 |
| CN114181117B (zh) * | 2020-09-15 | 2023-05-05 | 南京正济医药研究有限公司 | 一种帕拉米韦中间体的制备方法 |
| CN116425659B (zh) * | 2023-03-02 | 2023-11-03 | 浙江康聚药业有限公司 | 一种合成帕拉米韦的方法 |
| CN117447359B (zh) * | 2023-10-26 | 2025-08-12 | 浙江诚意药业股份有限公司 | 一种高纯度帕拉米韦中间体的制备方法 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK1040094T3 (da) * | 1997-12-17 | 2009-06-02 | Biocryst Pharm Inc | Substitueret cyklopentan og cyklopenten-forbindelser anvendelige som neuraminidase-inhibitorer |
| IL147244A0 (en) * | 1999-06-28 | 2002-08-14 | Biocryst Pharm Inc | Process for preparing substituted cyclopentane derivatives and novel crystalline structures thereof |
-
2000
- 2000-06-09 IL IL14724400A patent/IL147244A0/xx unknown
- 2000-06-09 PL PL352992A patent/PL213231B1/pl unknown
- 2000-06-09 WO PCT/US2000/016013 patent/WO2001000571A1/en not_active Ceased
- 2000-06-09 JP JP2001506983A patent/JP4262920B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-09 EP EP00942747A patent/EP1214294A1/en not_active Withdrawn
- 2000-06-09 AU AU57327/00A patent/AU5732700A/en not_active Abandoned
- 2000-06-09 CN CN00809654A patent/CN1367776A/zh active Pending
- 2000-06-09 CZ CZ20014657A patent/CZ20014657A3/cs unknown
- 2000-06-09 CA CA002377240A patent/CA2377240A1/en not_active Abandoned
- 2000-06-09 SK SK1904-2001A patent/SK19042001A3/sk unknown
- 2000-06-09 KR KR1020017016653A patent/KR20020022727A/ko not_active Withdrawn
- 2000-06-09 HU HU0202097A patent/HUP0202097A2/hu unknown
- 2000-06-09 BR BR0011902-4A patent/BR0011902A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-06-27 AR ARP000103219A patent/AR024494A1/es unknown
-
2001
- 2001-11-26 US US09/991,753 patent/US6576786B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-27 NO NO20016389A patent/NO20016389L/no not_active Application Discontinuation
-
2008
- 2008-12-10 JP JP2008314190A patent/JP4597237B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL352992A1 (en) | 2003-09-22 |
| US20020061930A1 (en) | 2002-05-23 |
| SK19042001A3 (sk) | 2002-04-04 |
| IL147244A0 (en) | 2002-08-14 |
| BR0011902A (pt) | 2002-03-19 |
| HUP0202097A2 (en) | 2002-10-28 |
| JP2003503384A (ja) | 2003-01-28 |
| PL213231B1 (pl) | 2013-01-31 |
| JP2009073859A (ja) | 2009-04-09 |
| CA2377240A1 (en) | 2001-01-04 |
| EP1214294A1 (en) | 2002-06-19 |
| AR024494A1 (es) | 2002-10-02 |
| NO20016389L (no) | 2002-02-21 |
| NO20016389D0 (no) | 2001-12-27 |
| AU5732700A (en) | 2001-01-31 |
| JP4597237B2 (ja) | 2010-12-15 |
| WO2001000571A1 (en) | 2001-01-04 |
| JP4262920B2 (ja) | 2009-05-13 |
| US6576786B2 (en) | 2003-06-10 |
| KR20020022727A (ko) | 2002-03-27 |
| CN1367776A (zh) | 2002-09-04 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP4597237B2 (ja) | 置換シクロペンタン誘導体の調製方法及びその新規結晶構造 | |
| KR101841866B1 (ko) | N-[(3-아미노옥세탄-3-일)메틸]-2-(1,1-디옥소-3,5-디하이드로-1,4-벤조티아제핀-4-일)-6-메틸-퀴나졸린-4-아민의 제조 방법 | |
| US11718586B2 (en) | Method for preparing dexmedetomidine | |
| TW201713669A (zh) | 合成雷帕黴素衍生物的方法 | |
| BG108090A (bg) | Метод за получаване на мезилатни пиперазинови производни | |
| EP2401253B1 (en) | A process for the preparation of etoricoxib | |
| US10501403B2 (en) | Method for preparation of (S)-N1-(2-aminoethyl)-3-(4-alkoxyphenyl)propane-1,2-diamine trihydrochloride | |
| EP4063351A1 (en) | Preparation method of quinoline derivative compounds | |
| WO2011001976A1 (ja) | スレオ－３－（３，４－ジヒドロキシフェニル）－ｌ－セリンの製造法 | |
| EP2241552B1 (en) | Production method and beckmann rearrangement catalyst for producing a cyclic lactam compound | |
| KR20220061110A (ko) | 1,5-벤조티아제핀 화합물을 제조하기 위한 방법 | |
| JP4532801B2 (ja) | （−）−（１ｓ，４ｒ）ｎ保護４−アミノ−２−シクロペンテン−１−カルボン酸エステルの調製法 | |
| US6683182B2 (en) | Method for producing lamotrigine from α-oxo-2,3-dichlorophenyl acetamidino-aminoguanidino hydrazone by ring closure reaction | |
| EP4545523A1 (en) | Preparation process for jaktinib dihydrochloride monohydrate | |
| TW202545943A (zh) | 并環化合物的製備方法及其中間體 | |
| WO2023102800A1 (en) | Synthesis of 5, 7-dichloro-1, 6-naphthyridine | |
| WO2011124638A1 (en) | Pimobendan manufacturing process | |
| HK1214260B (en) | Method for the synthesis of a hydrazine that can be used in the treatment of the papilloma virus | |
| JPWO2001004088A1 (ja) | アニリン誘導体の製造方法 | |
| HK1214260A1 (zh) | 可用於治疗乳头瘤病毒的肼的合成方法 | |
| HK1231875A1 (en) | Process for the preparation of compound for prophylaxis and treatment of rsv |