CN105198827A

CN105198827A - 一种帕拉米韦中间体的合成方法

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Publication number: CN105198827A
Application number: CN201510482698.XA
Authority: CN
Inventors: 林寨伟; 罗军奇; 朱建平
Original assignee: GUANGZHOU NANXIN PHARMACEUTICAL CO Ltd
Current assignee: GUANGZHOU NANXIN PHARMACEUTICAL CO Ltd
Priority date: 2015-04-13
Filing date: 2015-08-10
Publication date: 2015-12-30

Abstract

本发明涉及抗流感药物帕拉米韦合成的一个关键中间体(3aR,4R,6S,6aS)-4-[[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-3-(1’-乙基丙基)-3a,5,6,6a-四氢-4H-环戊烷并[d]异噁唑-6-羧酸叔丁基铵（化合物IV）的合成方法。？本发明以(1S,4R)-(-)-[[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]环戊-2-烯-1-羧酸甲酯(化合物I)为原料（其制备参考专利CN101367750B），在金属催化剂催化下与丁亚胺酰氯进行环合反应生成目标化合物。本发明的制备方法使用了价廉易得、高效的金属催化剂，相比现有工艺步骤显著地提高了收率。工艺步骤简单，可以放大到工业规模化生产。

Description

一种帕拉米韦中间体的合成方法

技术领域

本发明涉及一种制备帕拉米韦关键中间体(3aR,4R,6S,6aS)-4-[[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-3-(1’-乙基丙基)-3a,5,6,6a-四氢-4H-环戊烷并[d]异噁唑-6-羧酸叔丁基铵（化合物IV，见下图）新方法，属于药物合成领域。

背景技术

帕拉米韦，英文名称Peramivir，化学名为（1S,2S,3S,4R）-3-[(1S)-1-乙酰氨基-2-乙基-丁基]-4-胍基-2-羟基-环戊基-1-羧酸。该药物是由美国BiocrystPharmaceutical公司开发的一种环戊炕衍生物类神经肢酸酶抑制剂，能够有效抑制各类流感病毒的复制，具有耐受性好、毒副性小、能够注射等优点，是一种前景广阔的广谱抗流感药物。在国内，中国军事药学科学院李松等人自主研发了帕拉米韦三水合物，并由南新制药通过进一步的工艺开发，领先实现了帕拉米韦在国内的工业规模化生产。该产品注射剂于2013年初在国内市场首次上市。由于市场需求潜力很大，而目前工艺生产成本较大，需要进一步改进各个步骤生产工艺。目前已公开的描述帕拉米韦或其三水合物的合成方法的文献专利包括CN101367750B，WO2012145932A1，CN100432047C，CN101538228B，CN101538228B，CN102863359B，WO2012145932A1等多个合成方案，都涉及到了(3aR,4R,6S,6aS)-4-[[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-3-(1’-乙基丙基)-3a,5,6,6a-四氢-4H-环戊烷并[d]异噁唑-6-羧酸叔丁基铵（化合物IV）合成，包括亚胺酰氯的环化步骤。但其描述的化合物IV的制备收率都偏低，例如专利CN101367750B和CN102863359B化合物IV合成的收率分别为62%、68%。WO2012145932A1也描述了类似的反应，收率较高，但是产物需经过柱层析，不适合工业规模化生产。由于该步骤收率低，导致现有工艺的帕拉米韦成品生产总收率偏低，加大了生产成本。

发明内容

有鉴于上面描述的情况，本发明的目的是克服现有公开的帕拉米韦三水合物合成的关键中间体(3aR,4R,6S,6aS)-4-[[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-3-(1’-乙基丙基)-3a,5,6,6a-四氢-4H-环戊烷并[d]异噁唑-6-羧酸叔丁基铵（化合物IV）方法中存在的问题，提供一种新颖实用、收率较高的制备方法。这个方法使用了含Pd、Cu金属催化剂，有效提高了反应效率。相比现有方法报道的60%左右的收率，本发明的方法收率达到80%以上，有了明显的提高。金属催化剂尤其是含Pd类催化剂，有“化学键焊接器”之称，在药物合成反应中能有效促进C-C键或C-N形成，已经在化工、制药工业广泛使用。金属催化剂在生产实践中，还可以回收、活化、再使用，相比无催化反应，更加绿色环保。

为了实现上述目的，本发明采用如下合成方法:

具体步骤如下：

以(1S,4R)-(-)-[[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]环戊-2-烯-1-羧酸甲酯(化合物I)为起始原料，经过下列步骤合成化合物IV。

1.一种帕拉米韦中间体的合成方法，其特征在于包括如下步骤:

步骤1：将盐酸羟胺、水、有机溶剂混合，搅拌下加入2-乙基丁醛，冷却至0～10⁰C。搅拌下滴加氢氧化钠溶液，控制反应温度在0～20⁰C。反应完毕，静置分层，取出有机层，直接用于下一步反应。将N-氯代琥珀酰亚胺(NCS)悬浮在有机溶剂中，冷却至0～10⁰C室温。加入上述肟的甲苯溶液，滴加时控制反应温度不超过40℃。加完后，继续搅拌。反应完毕加入水，搅拌、静置、分层，弃去水层。有机层用水洗涤，得到含2-乙基-N-羟基丁亚氨酰氯（化合物II，见说明书合成路线图）的溶液，直接用于下一步反应。

步骤2：将(1S,4R)-(-)-[[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]环戊-2-烯-1-羧酸甲酯(化合物I，见说明书合成路线图)、有机溶剂、有机碱混合加热溶解。然后加入含Pd或Cu的金属化合物催化剂。向该溶液中滴加步骤1所述的含2-乙基-N-羟基丁亚氨酰氯（化合物II）的溶液。加完后，反应混合物在加热条件下继续搅拌反应至完全。反应液加水溶解固体，静置分出有机层，有机层用水洗涤。将有机溶剂浓缩蒸去部分溶剂。往浓缩溶液中加入氢氧化钠水溶液，在室温搅拌、静置、分层。有机层用水洗涤。合并水层，水层中加入有机溶剂，用盐酸溶液中和反应液至微酸性，静置分出有机层（含化合物III）。在室温或加热条件下，往有机层滴加叔丁胺，析出白色固体产物。滴加完毕，加热搅拌，然后冷却结晶。离心分离，固体滤饼用丙酮洗涤，然后真空干燥得白色固体，即目标产物(3aR,4R,6S,6aS)-4-[[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-3-(1-乙基丙基)-3a,5,6,6a-四氢-4H-环戊烷并[d]异噁唑-6-羧酸叔丁基铵（化合物IV）。

在本发明优选的实施方案中，优选地，步骤1中盐酸羟胺、2-乙基丁醛反应有机溶剂为甲苯、甲基叔丁基醚等。最优地,使用溶剂为甲苯。

优选地，步骤1中反应温度为20～50⁰C，最优地，制备反应的温度为25～30⁰C。

优选地，步骤1中2-乙基丁醛：盐酸羟胺摩尔配比为1:1.0～1.5，最优地，为1：1.2。

优选地，步骤1所用氢氧化钠溶液浓度为20～40%，最优地，氢氧化钠浓度为30%。盐酸羟胺：水：有机溶剂：氢氧化钠重量配比为1:0.9～1.1:3.0～5.0:2.1～2.4，最优地，为1:0.95:3.0:2.3。

优选地，步骤1中NCS反应所述有机溶剂为甲苯、甲基叔丁基醚等。最优地，使用溶剂为甲苯。

优选地，步骤1所述NCS反应温度结为15～40⁰C，最优地，反应的温度为25～30⁰C。

步骤1所述试剂摩尔配比为2-乙基丁醛:N-氯代丁二酰亚胺1:1.0～1.2。最优地，

配比为1:1.1。

在本发明的优选方案中，步骤2所述的反应溶剂为四氢呋喃、甲苯等，最优地，反应溶剂为甲苯。

优选地，步骤2所述的催化剂为PdCl₂(PPh₃)₂、CuI或者PdCl₂(PPh₃)₂和CuI1.2的组合。化合物I：PdCl₂(PPh₃)₂摩尔配比为1:0.01～0.1，优选1:0.02；化合物I：CuI为1:0.01～0.1,，优选1:0.04；化合物I：PdCl₂(PPh₃)₂：CuI配比为1：0.01～0.1：0.01～0.1，优选1：0.02：0.04。最优地，是使用PdCl₂(PPh₃)₂和CuI的组合，化合物I：PdCl₂(PPh₃)₂：CuI配比为1：0.02：0.04。

优选地，步骤2反应温度为30-70⁰C。最优地反应温度为60-65⁰C。

优选地，步骤2所述有机碱为三乙胺、吡啶、二异丙基乙基胺等，最优地，使用有机碱为三乙胺。

与现有技术相比，本发明的有益技术效果体现在:

本发明涉及一种制备帕拉米韦关键中间体—(3aR,4R,6S,6aS)-4-[[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-3-(1’-乙基丙基)-3a,5,6,6a-四氢-4H-环戊烷并[d]异噁唑-6-羧酸叔丁基铵的（化合物IV）的新方法。本发明在恶唑啉环的形成步骤使用摩尔比极低的金属催化剂，有效地提高了反应收率。该方法涉及的催化剂价低易得，反应后处理简单，工业化生产时可以回收后作再活化处理。该方法可以放大到工业规模化生产，对降低帕拉米韦生产成本很有意义。

附图说明

图1是(3aR,4R,6S,6aS)-4-[[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-3-(1-乙基丙基)-3a,5,6,6a-四氢-4H-环戊烷并[d]异噁唑-6-羧酸叔丁基铵（化合物II）^lHNMR谱图。

图2是(3aR,4R,6S,6aS)-4-[[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-3-(1-乙基丙基)-3a,5,6,6a-四氢-4H-环戊烷并[d]异噁唑-6-羧酸叔丁基铵（化合物II）MS（ESI方法）谱图。

具体实施方式

参考专利CN101367750B中描述的方法制备(1S,4R)-(-)-[[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]环戊-2-烯-1-羧酸甲酯(化合物I)。

实施例1将盐酸羟胺34.5g（496mmol）、水33.0g、甲苯105.0g混合，搅拌下加入2-乙基丁醛47.4g(473mmol)。在10～25℃下，用1小时加入30％氢氧化钠溶液79.4g(含氢氧化钠23.8g)。加毕，继续搅拌1.5h。静置分层，取上层甲苯层，直接用于下一步。将N-氯琥珀酰亚胺(NCS)63.2g(473mmol)悬浮在二甲基甲酰胺75g中，冷却至0-10℃。用2.5小时加入上述肟的甲苯溶液，滴加时使反应温度不超过25℃。加完后，继续搅拌1.5小时。反应完毕加入水83g，搅拌30分钟，控制反应温度不超过30℃。静置分层，丢弃水层，有机层用水洗3次。分出含氯肟的甲苯层，直接用于下一步反应。

实施例2将(1S,4R)-(-)-[[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]环戊-2-烯-1-羧酸甲酯(化合物I)38.0g(157mmol)、甲苯78g、三乙胺48g混合加热至50℃-55℃溶解。然后加入PdCl₂(PPh₃)₂2.2g(3.14mmol)、CuI1.2(6.28mmol)g。向该溶液中滴加入含2-乙基-N-羟基丁亚氨酰氯70.8g(473mmol)（化合物II）的甲苯溶液120g。加完后，反应混合物在60-65℃继续搅拌约9小时。反应液加80g水溶解固体，静置分出甲苯层，甲苯层用水洗洗涤3次。然后，将甲苯层浓缩除去45g甲苯。往浓缩后的甲苯层加入15%氢氧化钠溶液63g（含氢氧化钠9.6g)，室温搅拌10小时。甲苯层用水15g洗涤。合并水层，水层中加入甲苯160g，剧烈搅拌下用4M盐酸中和反应液至pH~4，静置分出甲苯层。在20-40℃，往甲苯层滴加叔丁胺13.4g，析出白色固体产物，滴加完毕；于95～100℃加热2.5h，然后冷却到20～25℃。离心，固体用丙酮洗涤两次，于60℃干燥6小时，得白色固体53.2g（129mmol），(3aR,4R,6S,6aS)-4-[[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-3-(1-乙基丙基)-3a,5,6,6a-四氢-4H-环戊烷并[d]异噁唑-6-羧酸叔丁基铵（化合物IV），收率82.0％。¹HNMR(500MHz,DMSO-d ₆),化学位移8.07（brs,1H,COOH）,7.83-7.85(d,1H,-NH),5.01–5.03(dd,1H,-CH),3.88-3.90(m,1H,-CH),3.34–3.36(d,1H,-CH),2.65-2.67(d,1H,-CH),2.36–2.40(m,1H,-CH),1.81–1.83(d,1H,-CH₂),1.41–1.70[m,6H,(-CH₂)₂],1.36[s,9H,(-CH₃)₃],1.22[s,9H,(-CH₃)₃],0.79–0.85(m,3H,-CH₃);MS(ESI)m/z:338.9(M-H)^-,679.3[M+M-H]^-（二聚体)。产物的¹HNMR和MS谱图为图1，图2。

Claims

步骤1：将盐酸羟胺、水、有机溶剂混合，搅拌下加入2-乙基丁醛，冷却至0～10⁰C；

搅拌下滴加氢氧化钠溶液，控制反应温度在0～20⁰C；反应完毕，静置分层，取出有机层，直接用于下一步反应；将N-氯代琥珀酰亚胺(NCS)悬浮在有机溶剂中，冷却至0～10⁰C室温；加入上述肟的甲苯溶液，滴加时控制反应温度不超过40℃；加完后，继续搅拌；反应完毕加入水，搅拌、静置、分层，弃去水层；有机层用水洗涤，得到含2-乙基-N-羟基丁亚氨酰氯（化合物II，见说明书合成路线图）的溶液，直接用于下一步反应。

步骤2：将(1S,4R)-(-)-[[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]环戊-2-烯-1-羧酸甲酯(化合物I，见说明书合成路线图)、有机溶剂、有机碱混合加热溶解；然后加入含Pd或Cu的金属化合物催化剂；向该溶液中滴加步骤1所述的含2-乙基-N-羟基丁亚氨酰氯（化合物II）的溶液；加完后，反应混合物在加热条件下继续搅拌反应至完全；反应液加水溶解固体，静置分出有机层，有机层用水洗涤；将有机溶剂浓缩蒸去部分溶剂；往浓缩溶液中加入氢氧化钠水溶液，在室温搅拌、静置、分层；有机层用水洗涤；合并水层，水层中加入有机溶剂，用盐酸溶液中和反应液至微酸性，静置分出有机层（含化合物III）；在室温或加热条件下，往有机层滴加叔丁胺，析出白色固体产物；滴加完毕，加热搅拌，冷却结晶；离心分离，固体滤饼用丙酮洗涤，真空干燥得白色固体，即目标产物(3aR,4R,6S,6aS)-4-[[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-3-(1-乙基丙基)-3a,5,6,6a-四氢-4H-环戊烷并[d]异噁唑-6-羧酸叔丁基铵（化合物IV）。

2.按照权利要求1所述的合成方法，其特征在于步骤(1)2-乙基丁醛反应所述有机溶剂为甲苯、甲基叔丁基醚等，所用氢氧化钠溶液浓度为20-30%；NCS氯化反应溶剂为甲苯、甲基叔丁基醚，反应温度为25～40⁰C。

3.按照权利要求l所述的合成方法，其特征在于步骤(2)所述反应有机溶剂为甲苯、甲基叔丁基醚、THF等，所述有机碱为吡啶、三乙胺、二异丙基乙基胺等，所使用催化剂为PdCl₂(PPh₃)₂、CuI或者PdCl₂(PPh₃)₂和CuI的组合；化合物I：PdCl₂(PPh₃)₂摩尔比为1:0.01～0.10；化合物I：CuI摩尔比为1:0.01～0.10；化合物I：PdCl₂(PPh₃)₂：CuI摩尔比为1：0.01～0.1：0.01～0.1；催化反应温度为10～40⁰C。