[go: up one dir, main page]

CZ20013503A3 - C7 ester substituované taxany jako protinádorové látky - Google Patents

C7 ester substituované taxany jako protinádorové látky Download PDF

Info

Publication number
CZ20013503A3
CZ20013503A3 CZ20013503A CZ20013503A CZ20013503A3 CZ 20013503 A3 CZ20013503 A3 CZ 20013503A3 CZ 20013503 A CZ20013503 A CZ 20013503A CZ 20013503 A CZ20013503 A CZ 20013503A CZ 20013503 A3 CZ20013503 A3 CZ 20013503A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
pyridyl
furyl
thienyl
taxane
alkyl
Prior art date
Application number
CZ20013503A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ298484B6 (cs
Inventor
Robert A. Holton
Original Assignee
Florida State University Research Foundation, Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Florida State University Research Foundation, Inc. filed Critical Florida State University Research Foundation, Inc.
Publication of CZ20013503A3 publication Critical patent/CZ20013503A3/cs
Publication of CZ298484B6 publication Critical patent/CZ298484B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Cl ester substituované taxany jako protinádorové látky
Oblast techniky
Předkládaný vynález je zaměřen na nové taxany, které mají výjimečné použití jako protinádorové látky.
Dosavadní stav techniky
Taxanová rodina terpenů, jejíž členy jsou baccatin III a taxol, jsou předmětem výrazného zájmu v biologických i chemických oborech. Taxol sám o sobě je používán jako nádorová chemoterapeutická látka a má široké spektrum protinádorových aktivit. Taxol má 2'R, 3'S konfiguraci a následující strukturální vzorec:
CeHsCONb o
ĎH
kde Ac je acetyl.
Colin et al. zaznamenali v patentu US Patent 4814470, že určitá
taxolová analoga mají signifikantně vyšší aktivitu než má taxol.
Jeden z těchto analog, běžně nazývaný docetaxel, má následující strukturální vzorec:
Ačkoli taxol a docetaxel jsou užitečné chemoterapeutické látky, existují omezení jejich účinnosti, včetně omezené účinnosti proti určitým typům nádorů, a dále toxicity vůči jedincům, jsou-li tyto látky podávány v různých dávkách. Z tohoto důvodu zůstává potřeba dalších chemoterapeutických látek se zlepšenou účinností a nižší toxicitou.
Popis vynálezu
Mezi čili předkládaného vynálezu je proto poskytnutí taxanů, které mají srovnatelnou protinádorovou účinnost jako taxol a docetaxel a příznivě nízký výskyt nežádoucích účinků. Tyto taxany mají obecně jiný esterový substituent než formát, acetát a heterosubstituovaný acetát v poloze C-7, hydroxysubstituent v poloze C-10 a spektrum C3' substituentů.
Stručně řečeno je tedy předkládaný vynález zaměřen na taxanové preparáty jako takové, na farmaceutické preparáty obsahující taxan a farmaceuticky přijatelný nosič, a na způsoby podání.
Další cíle a rysy tohoto vynálezu budou částečně zřejmé z následující části.
DetaiJ.nl popis přednostních forem vynálezu
V jedné formě předkládaného vynálezu odpovídají taxany, které jsou předmětem předkládaného vynálezu vzorci (1):
kde
R2 je acyloxy;
R7 je R7aCOO-;
' R7a je hydrokarbyl, substitituovaný hydrokarbyl, nebo heterocyklo, kde řečený hydrokarbyl nebo substitituovaný hydrokarbyl obsahují • uhlíkové atomy v alfa a beta pozicích relativně k uhlíku, kterého je R7a substituent;
R9 je keto, hydroxy nebo acyloxy;
R10 je hydroxy;
R14 je hydrido nebo hydroxy;
X3 je substituovaný nebo nesubstituovaný alkyl, alkenyl, alkynyl, fenyl nebo heterocyklo;
X5 je -COXio, -COOXio, nebo -COONHX10;
X10 je hydrokarbyl, substituovaný hydrokarbyl, nebo heterocyklo;
• · · · • · · • · • · · • · · · · ·
Ac je acetyl; a
R7, Rg a Rio mají nezávisle alfa nebo konfiguraci.
beta stereochemickou
V jedné formě vynálezu je R2 ester (R2aC(O)O-), ), karbonát (R2aOC (O) O-), nebo thiokarbamát (R2aSC (O) O-), kde R2a a R2b jsou nezávisle vodík, hydrokarbyl, substituovaný hydrokarbyl nebo heterocyklo. V přednostní formě vynálezu je R2 ester (R2aC(O)O-), kde formě nebo jedné karbamát (R2aR2bNC (O) ΟR2a je aryl nebo heteroaromatický vynálezu je R2 ester nesubstituovaný fenyl, obzvláště přednostní formě kruh. V další přednostní (R2aC(O)O-), kde R2a je substituovaný furyl, thienyl nebo pyridyl. V vynálezu je R2 benzyloxy.
V jedné formě vynálezu je nebo nesubstituovaný C2 cyklický), jako je například etyl, propyl, butyl, pentyl nebo hexyl; (ii) substituovaný nebo nesubstituovaný C2 až C8 alkenyl (nevětvený,, větvený nebo cyklický), jako je například ethenyl, propenyl, butenyl, pentenyl nebo hexenyl; (iii) substituovaný nebo nesubstituovaný C2 až C8 alkynyl (nevětvený nebo větvený), jako je například ethynyl, propynyl, butynyl, pentynyl nebo hexynyl; (iv) substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl; nebo (v) substituovaný nebo nesubstituovaný heteroaromatický kruh, jako je například furyl, thienyl nebo pyridyl. Substituenty mohou být hydrokarbyl nebo jakýkoli z heteroatom obsahujících substituentů identifikovaných zde na substituovanou hydrokarbylovou skupinu. V přednostní formě vynálezu je R7a etyl, nevětvený, větvený, nebo cyklický propyl, nevětvený, větvený, nebo cyklický butyl, nevětvený, větvený, nebo cyklický pentyl, nevětvený, větvený, nebo cyklický hexyl, nevětvený nebo větvený propenyl, izobutenyl, furyl nebo thienyl. V další formě vynálezu je R7a substituovaný etyl, substituovaný propyl (nevětvený, větvený, nebo cyklický), větvený), substituovaný substituovaný thienyl, kde obsahující heterocyklo, hydroxy, thiolovou, υα.xuvu, uaivvuu, nikoli skupinu obsahující fosfor.
R7 R7aCOO-, kde R7a je (i) substituovaný až C8 alkyl (nevětvený, větvený nebo substituovaný propenyl (nevětvený nebo izobutenyl, substituovaný furyl nebo substituent(y) je/jsou vybrány ze skupiny alkoxy, alkenoxy, alkynoxy, aryloxy, chráněnou hydroxy, keto, acyloxy, nitro, amino, amido, ketalovou, acetalovou, esterovou a éterovou skupinu, ale
Zatímco Rg je keto v jedné formě vynálezu, v dalších Rg alfa nebo beta stereochemickou konfiguraci, stereochemickou konfiguraci, a může být například hydroxy nebo alfa nebo beta acyloxy. Je-li například formách může mít přednostně alfa nebo
Rg acyloxy, beta beta může být esterem (R9aC (0)0-), karbamátem (R9aR9bNC (0) 0-), karbonátem (R9aOC(O)o-) nebo thiokarbamátem (R9aSC (O)O-), kde R9a a R3b jsou nezávisle vodík, hydrokarbyl, substituovaný hydrokarbyl, nebo heterocyklo. Pokud je Rg esterem (R9aC(O)O~), je R9a substituovaný nebo nesubstituovaný alkyl, substituovaný nebo nesubstituovaný alkenyl, substituovaný nebo nesubstituovaný aryl, nebo substituovaný nebo nesubstituovaný heteroaromatický kruh. Ještě přednostněji je Rg esterem (R9aC(O)O-), kde R9a je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, substituovaný nebo nesubstituovaný thienyl, nebo substituovaný nebo nesubstituovaný pyridyl. V jedné formě vynálezu je R9 (R9a(C (O) 0-) , kde R5a je metyl, etyl, propyl (nevětvený, větvený, nebo cyklický), butyl (nevětvený, větvený, nebo cyklický), pentyl (nevětvený, větvený, nebo cyklický) nebo hexyl (nevětvený, větvený, nebo cyklický). V další formě vynálezu je Rg (R9aC(O)O-), kde R9a je substutuovaný metyl, substituovaný etyl, substituovaný propyl (nevětvený, větvený, nebo cyklický), substituovaný butyl (nevětvený, větvený, nebo cyklický), substituovaný substituovaný substituent/y pentyl (nevětvený, hexyl (nevětvený, je/jsou vybrány ze větvený, nebo cyklický), nebo větvený, nebo cyklický), kde skupiny obsahující heterocyklo, alkoxy, alkenoxy, alkynoxy, aryloxy, hydroxy, chráněnou hydroxy, keto, acyloxy, nitro, amino, amido, thiolovou, ketalovou.
acetalovou, esterovou a éterovou skupinu, ale nikoli skupinu obsahující fosfor.
Příkladné X3 substituenty zahrnují substituovaný nebo nesubstituovaný C2 až C8 alkyl, substituovaný nebo nesubstituovaný C2 až C8 alkenyl, substituovaný nebo nesubstituovaný C2 až Cs alkynyl, substituovaný nebo nesubstituovaný heteroaromatický kruh obsahující 5 nebo 6 atomů v kruhu a substituovaný nebo přednostní X3 substituenty nesubstituovaný etyl, propyl, nesubstituovaný fenyl. Příkladné zahrnují substituovaný nebo butyl, cyklopropyl, cyklobutyl, cyklohexyl, izobutenyl, furyl, thienyl a pyridyl.
Příkladné X5 substituenty zahrnují -COXio, -COOXi0 nebo -CONHX10, kde Xio je substituovaný nebo nesubstituovaný alkyl, alkenyl, fenyl nebo heteroaromatický kruh. Příkladné přednostní X5 substituenty zahrnují -COXio, -COOXio nebo -CONHXio, kde X10 je (i) substituovaný nebo nesubstituovaný C2 až C8 alkyl, jako jsou například nesubstituovaný metyl, etyl, propyl (nevětvený, větvený, nebo cyklický), butyl (nevětvený, větvený, nebo cyklický), pentyl (nevětvený, větvený, nebo cyklický) nebo hexyl (nevětvený, větvený, nebo cyklický); (ii) substituovaný nebo nesubstituovaný C2 až Ca alkenyl, jako jsou ·· • « • ·
například nesubstituovný ethenyl, propenyl (nevětvený, větvený, nebo cyklický), butenyl (nevětvený, větvený, nebo cyklický), pentenyl (nevětvený, větvený, nebo cyklický) nebo hexenyl (nevětvený, větvený, nebo cyklický); (iii) substituovaný nebo nesubstituovaný C2 až C8 alkynyl, jako je například substituovaný nebo nesubstituovaný ethynyl, propynyl (nevětvený nebo větvený), butynyl (nevětvený nebo větvený), pentynyl (nevětvený nebo větvený) nebo hexynyl (nevětvený nebo větvený); (iv) substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl; nebo (v) substituovaný nebo nesubstituovaný heteroaromatický kruh, jako je například furyl, thienyl nebo pyridyl, kde substituent(y) je/jsou vybrány ze skupiny obsahující heterocyklo, alkoxy, alkenoxy, alkynoxy, aryloxy, hydroxy, chráněnou hydroxy, keto, acyloxy, nitro, amino, amido, thiolovou, ketalovou, acetalovou, esterovou a éterovou skupinu, ale nikoli skupinu obsahující fosfor.
V jedné přednostní formě předmětem předkládaného vynálezu odpovídají taxany, které jsou vynálezu, následujícímu strukturálnímu vzorci (2)
(2) kde
R7 je R7aCOO~;
Rio je hydroxy;
X3 je substituovaný nebo nesubstituovaný alkyl, alkenyl, alkynyl, i nebo heterocyklový kruh;
X5 je -COXio, -COOX10, nebo -CONHX10;
. Xio je hydrokarbyl, substituovaný hydrokarbyl, nebo heterocyklický kruh;
R7a je hydrokarbyl, substitituovaný hydrokarbyl, nebo heterocyklický kruh, kde řečený hydrokarbyl nebo substitituovaný hydrokarbyl obsahují uhlíkové atomy v alfa a beta pozicích relativně k uhlíku, kterého je Ra substituent;
Bz je benzoyl; a
Ac je acetyl.
Například v této přednostní formě vynálezu, v které taxan odpovídá vzorci (2), může být R7a substituovaný nebo nesubstituovaný etyl, propyl, nebo butyl, přednostněji substituovaný nebo nesubstituovaný etyl nebo propyl, ještě nesubstituovaný etyl. Zatímco v jedné formě vynálezu X3 přednostněji substituovaný nebo R7a je vybrán z těchto skupin, je vybrán ze substituovaného nebo nesubstituovaného alkylu, kruhu, přednostněji ze alkenylu, fenylu nebo heterocyklického substituovaného nebo' nesubstituovaného alkenylu, fenylu nebo heterocyklického kruhu, ještě přednostněji ze substituovaného nebo nesubstituovaného fenylu nebo heterocyklického kruhu a ještě přednostněji z heterocyklického kruhu, jako jsou například furyl, thienyl nebo pyridyl. Zatímco R7a a X3 jsou vybrány z těchto skupin, je v jedné formě vynálezu X5 vybráno z -COX10, kde X10 je fenyl, alkyl nebo heterocyklo, přednostněji fenyl. Zatímco R7a a X3 jsou vybrány z těchto skupin, je X5 v jedné formě vynálezu alternativně vybrán z -COXio, kde X10 je fenyl, alkyl, nebo heterocyklický kruh, přednostněji fenyl, nebo je X5 -COOXio, kde X10 je alkyl, přednostně t-butyl. Mezi přednostnějšími formami vynálezu jsou proto taxany odpovídající vzorci 2, v kterých (i) X5 je -COOXio, kde Xio je tert-butyl nebo X5 je -COXio, kde X10 je fenyl, (ii) X3 je substituovaný nebo nesubstituovaný cykloalkyl, alkenyl, fenyl nebo heterocyklický kruh, přednostněji substituovaný nebo nesubstituovaný izobutenyl, fenyl, furyl, thienyl nebo pyridyl, ještě přednostněji nesubstituovaný izobutenyl, furyl, thienyl nebo pyridyl a (iii) R7a je nesubstituovaný etyl nebo propyl, přednostněji etyl.
Mezi přednostními formami vynálezu jsou proto taxany odpovídající vzorci 1 nebo 2, kde R7 je R7aCOO~, kde R7a je etyl. V této formě vynálezu je X3 přednostně cykloalkyl, izobutenyl, fenyl, substituovaný fenyl, jako je například p-nitrofenyl, nebo heterocyklický kruh, přednostněji heterocyklický kruh, ještě přednostněji furyl, thienyl nebo pyridyl; a X5 je přednostně benzoyl, alkoxykarbonyl nebo heterocyklokarbonyl, přednostněji benzoyl, tbutoxykarbonyl nebo t-amyloxykarbonyl. V jedné alternativě této formy vynálezu je X3 heterocyklický kruh; X5 je benzoyl, alkoxykarbonyl nebo heterocyklokarbonyl, přednostněji benzoyl, tbutoxykarbonyl nebo t-amyloxykarbonyl, ještě přednostněji tbutoxykarbonyl; R2 je benzoyl, Rg je keto a R14 je hydrido. V další alternativě této formy vynálezu je X3 heterocyklický kruh; X5 je benzoyl, alkoxykarbonyl, nebo heterocyklokarbonyl, přednostněji benzoyl, t-butoxykarbonyl nebo t-amyloxykarbonyl, ještě přednostněji t-butoxykarbonyl; R2 je benzoyl, Rg je keto a R14 je hydrido. V další alternativě této formy vynálezu je X3 heterocyklický kruh, X5 je benzoyl, alkoxykarbonyl, nebo heterocyklokarbonyl, přednostněji benzoyl, t-butoxykarbonyl nebo t-amyloxykarbonyl, ještě přednostněji t-butoxykarbonyl; R2 je benzoyl, R9 je keto a R14 je hydroxy. V další alternativě této formy vynálezu je X3 heterocyklický kruh; X5 je benzoyl, alkoxykarbonyl, nebo heterocyklokarbonyl, přednostněji benzoyl, t-butoxykarbonyl nebo t-amyloxykarbonyl, ještě přednostněji t-butoxykarbonyl; R2 je benzoyl, R9 je hydroxy a R14 je hydroxy.
V další alternativě této formy vynálezu je X3 heterocyklický kruh; X5 je benzoyl, alkoxykarbonyl, nebo heterocyklokarbonyl, přednostněji benzoyl, t-butoxykarbonyl nebo t-amyloxykarbonyl, ještě přednostněji t-butoxykarbonyl; R2 je benzoyl, R9 je hydroxy a Ri4 je hydrido.
V další alternativě této formy vynálezu je X3 heterocyklický kruh; X5 je benzoyl, alkoxykarbonyl, nebo heterocyklokarbonyl, přednostněji benzoyl, t-butoxykarbonyl nebo t-amyloxykarbonyl, ještě přednostněji t-butoxykarbonyl; R2 je benzoyl, R9 je acyloxy a R14 je hydroxy.
V další alternativě této formy vynálezu je X3 heterocyklický kruh; X5 je benzoyl, alkoxykarbonyl, nebo heterocyklokarbonyl, přednostněji benzoyl, t-butoxykarbonyl nebo t-amyloxykarbonyl, ještě přednostněji t-butoxykarbonyl; R2 je benzoyl, R9 je acyloxy a R14 je hydrido.
V každé z alternativ této formy vynálezu, kde taxan má vzorec 1, mohou mít R7 a Ri0 beta stereochemickou konfiguraci, R7 a R10 mohou mít alfa stereochemickou konfiguraci, R7 může mít alfa stereochemickou konfiguraci, zatímco Ri0 má beta stereochemickou konfiguraci, nebo R7 může mít beta stereochemickou konfiguraci, zatímco R10 má alfa stereochemickou konfiguraci.
Mezi přednostními formami vynálezu jsou také taxany odpovídající vzorci 1 nebo 2, kde R7 je R7aCOO-, kde R7a je propyl. V této formě vynálezu je X3 přednostně cykloalkyl, izobutenyl, fenyl, substituovaný fenyl, jako je například p-nitrofenyl, nebo heterocyklický kruh, přednostněji heterocyklický kruh, ještě přednostněji furyl, thienyl nebo pyridyl; a X5 je přednostně benzoyl, alkoxykarbonyl nebo heterocyklokarbonyl, přednostněji benzoyl, tbutoxykarbonyl nebo t-amyloxykarbonyl. V jedné alternativě této formy vynálezu je X3 heterocyklický kruh; Xs je benzoyl, alkoxykarbonyl nebo heterocyklokarbonyl, přednostněji benzoyl, tbutoxykarbonyl nebo t-amyloxykarbonyl, ještě přednostněji tbutoxykarbonyl; R2 je benzoyl, Rg je keto a R14 je hydrido. V další alternativě této formy vynálezu je X3 heterocyklický kruh; X5 je benzoyl, alkoxykarbonyl, nebo heterocyklokarbonyl, přednostněji benzoyl, t-butoxykarbonyl nebo t-amyloxykarbonyl, ještě přednostněji t-butoxykarbonyl; R2 je benzoyl, Rs je keto a R14 je hydrido. V další alternativě této formy vynálezu je X3 heterocyklický kruh, X5 je
·· ·♦ • « · ® · • · · • · · · · « · ··· · ·· · benzoyl, alkoxykarbonyl, nebo heterocyklokarbonyl, přednostněji benzoyl, t-butoxykarbonyl nebo t-amyloxykarbonyl, ještě přednostněji t-butoxykarbonyl; R2 je benzoyl, R9 je keto a R14 je hydroxy. V další alternativě této formy vynálezu je X3 heterocyklický kruh; X5 je benzoyl, alkoxykarbonyl, nebo heterocyklokarbonyl, přednostněji benzoyl, t-butoxykarbonyl nebo t-amyloxykarbonyl, ještě přednostněji t-butoxykarbonyl; R2 je benzoyl, R9 je hydroxy a R14 je hydroxy.
V další alternativě této formy vynálezu je X3 heterocyklický kruh; X5 je benzoyl, alkoxykarbonyl, nebo heterocyklokarbonyl, přednostněji benzoyl, t-butoxykarbonyl nebo t-amyloxykarbonyl, ještě přednostněji t-butoxykarbonyl; R2 je benzoyl, Rg je hydroxy a R14 je hydrido.
V další alternativě této formy vynálezu je X3 heterocyklický kruh; X5 je benzoyl, alkoxykarbonyl, nebo heterocyklokarbonyl, přednostněji benzoyl, t-butoxykarbonyl nebo t-amyloxykarbonyl, ještě přednostněji t-butoxykarbonyl; R2 je benzoyl, R9 je acyloxy a RX4 je hydroxy.
V další alternativě této formy vynálezu je X3 heterocyklický kruh; Xs je benzoyl, alkoxykarbonyl, nebo heterocyklokarbonyl, přednostněji benzoyl, t-butoxykarbonyl nebo t-amyloxykarbonyl, ještě přednostněji t-butoxykarbonyl; R2 je benzoyl, R9 je acyloxy a Ri4 je hydrido.
V každé z alternativ této formy vynálezu, kde taxan má vzorec 1, mohou mít R7 a R10 beta stereochemickou konfiguraci, R7 a Ri0 mohou mit alfa stereochemickou konfiguraci, R7 může mít alfa stereochemickou konfiguraci, zatímco R10 má beta stereochemickou konfiguraci, nebo R7 může mit beta stereochemickou konfiguraci, zatímco Rio má alfa stereochemickou konfiguraci.
Taxany mající obecný vzorec 1 mohou být získány reakcí β-laktamu s alkoxidem majícím taxanové tetracyklické jádro a C-13 metalický oxid jako substituent za vzniku sloučenin majících β-amido esterový substituent v poloze C-13 (jak je popsáno plně v patentu US Patent 5466834, autor Holton) s následným odstraněním hydroxy chránících skupin. β-Laktam má následující strukturální vzorec (3)
(3) kde P2 je hydroxy chránící skupina a X3 a X5 jsou stejné, jak bylo popsáno výše a alkoxid má strukturální vzorec (4) • ·
999 kde M je kov nebo amonium, P10 je hydroxy chránící skupina a R2, Rg, R7 a Ru jsou stejné, jak bylo definováno výše.
Alkoxid 4 může být připraven z 10-deacetylbaccatinu III (nebo jeho derivátu) selektivní protekcí C-10 hydroxylové skupiny a poté esterifikací C-7 hydroxylové skupiny s následnou reakcí s metalickým amidem. V jedné formě předkládaného vynálezu je C(10) hydroxylová skupina 10-deacetylbaccatinu III selektivně chráněna silylovou skupinou za použití například silylamidu nebo -bissilylamidu jako silylační látky. Přednostní silylační látky zahrnují tri(hydrokarbyl) silyl-trifluorometylacetamidy a bis tri(hydrokarbyl) silyltrifluorometylacetamidy (s hydrokarbylovou skupinou, která je substituovaným nebo nesubstituovaným alkylem nebo arylem, jako jsou například N, O-bis-(trimetylsilyl trifluoroacetamid, N, O-bis-(trietylsilyl trifluoroacetamid, N-metylN-trietylsilyltrifluoroacetamid a N,O-bis(t-butyldimetylsilyl) trifluoroacetamid. Silylační látky mohou být být použity buďto samotné nebo v kombinaci s katalytickým množstvím zásady, jako je například zásada alkalických kovů. Preferovány jsou amidy alkalických kovů, jako jsou například katalyzátory s lithium amidem obecně, a konkrétně lithium hexametyldisilazid. Rozpouštědlem pro selektivni silylační reakci je přednostně éterové rozpouštědlo, jako je například tetrahydrofuran. Alternativně však mohou být použity další rozpouštědla, jako jsou například éter nebo dimetoxyetan. Teplota, při které je C(10) selektivní silylace prováděna není úzce kritická. Obecně je však prováděna při teplotě 0°C nebo vyšší.
Selektivní esterifikace C(7) hydroxylové skupiny C(10) chráněného taxanu může být dosažena za použití jakékoli z celé řady běžných acylačních látek zahrnujících, ale neomezujících se na substituované a nesubstituované deriváty karboxylové kyseliny, například halidy karboxylové kyseliny, anhydridy karboxylové kyseliny, dikarbonáty karboxylové kyseliny, isocyanáty karboxylové kyseliny a haloformáty karboxylové kyseliny. Například C(7) hydroxylová skupina 10chráněného -10- deacetyl baccatinu III může být selektivně acylovaná dibenzyl dikarbonátem, dialyl dikarbonátem, 2,2,2- trichloretyl • 4
Φ · • Φ
ΦΦ· jinou chráněného taxanu jsou běžnou acylační • φ • φ •
Φ • ΦΦ Φ chloroformátem, benzyl chloroformátem nebo látkou. Acylace C(7) hydroxy skupiny C(10) obecně účinnější a selektivnější než jsou C(7) acylace 7,10dihydroxy taxanu, jako je například 10-DAB, jinými slovy, pokud je C(10) hydroxylová skupina chráněna, existuje významný rozdíl v reaktivitě zbývajících C(7), C(13) a C(l) hydroxylových skupin.
Tyto acylační reakce mohou být volitelně provedeny v přítomnosti nebo za absence aminové báze.
Deriváty 10-deacetylbaccatinu III mající alternativní substituenty v poloze C(2), C(9) a C(14),. a postupy jejich přípravy jsou známy v oboru. Mohou být připraveny deriváty taxanu mající acyloxy substituenty jiné než benzoyloxy v poloze C(2), například, jak je popsáno v patentu autorů Holton et al. US Patent č. 5728725, nebo Kingston et al. US Patent č. 6002023. Mohou být připraveny taxany majícj. acyloxy nebo hydroxy substituenty v poloze- C(9) na místo keto skupiny, například, jak je popsáno v patentu autorů Holton et al. US Patent č. 6011056 nebo Gunawardana et al. US Patent č. 5352806. Taxany mající beta hydroxy substituent v poloze C(14) mohou být připraveny z přirozeně se vyskytujícího 14-hydroxy -1deacetylbaccatinu III.
Potupy přípravy a rezoluce β-laktamového výchozího materiálu jsou obecně dobře známy. β-Laktam může být například připraven, jak je popsáno v patentu US Patent č. 5430160 a výsledné enantiomerní směsi mohou být rozloženy stereoselektivní hydrolýzou za použití lipázy, nebo enzymu, jak je popsáno například v patentu US Patent č. 5879929, Patel US Patent č. 5567614 nebo v jaterním homogenátu, jak je popsáno například v patentové přihlášce PCT č. 00/41204. V přednostní formě vynálezu, v které je β-laktam substituován furylem v pozici C(4), může být β-laktam připraven, jak je ilustrováno v následujícím reakčním schématu:
11 99 99 9 9 9 9 9 9 9 9 999 9 9 9 9999 99 9 · ·· • 9 · 4 9 9- 9 9 9 9 9 9 · 9 9 9 9 9 9 • · * 9·· 9»
nh2 Krok A
ΓΚ + RqA-CHO toluen + AcOFT 0
OCH3
5 6 7 8
Krok E Krok c H3C0 rozvolněni buněk hovězích jater
Krok D
CAN, CH3CN
KOH
Krok F
kde Ac je acetyl, NET3 je trietylamin, CAN je ceric amonium nitrát a p-TsOH je p-toluensulfonová kyselina. Rozvolněni buněk hovězích jater může být provedeno například zkombinováním enantiomerni βlaktamové směsi se suspenzí hovězích jater (připraveny například přidáním 20 g zmrzlých hovězích jater do míchače a poté přidáním pufru o pH 8 za vzniku celkového objemu 11).
Sloučeniny, které jsou definované vzorcem 1 předkládaného vynálezu, jsou užitečné pro inhibici nádorového růstu u savců včetně člověka, a jsou přednostně podávány ve formě farmaceutického preparátu obsahujícího účinné protinádorové množství sloučeniny předkládaného vynálezu v kombinaci s alespoň jedním farmaceuticky nebo farmakologicky přijatelným nosičem. Nosič, také známý v oboru jako excipientní látka, vehikulum, pomocná, adjuvantni nebo ředicí látka, je jakákoli látka, která je farmaceuticky inertní, udílí vhodnou konzistenci, nebo tvoři preparát, a nesnižuje terapeutickou účinnost protinádorových sloučenin. Nosič je farmaceuticky nebo farmakologicky přijatelný”, pokud není zdrojem nežádoucí, alergické nebo jiné nepříznivé reakce po podání savci nebo člověku..
Farmaceutické preparáty obsahující protinádorové sloučeniny předkládaného vynálezu mohou být formulovány jakýmkoli konvenčním způsobem. Správná formulace je závislá na zvoleném způsobu podání. Preparáty vynálezu mohou být formulovány pro jakýkoli způsob podání, pokud je cílová tkáň dostupná tímto způsobem. Vhodné způsoby podáni zahrnuji, ale nejsou omezeny na perorálni, parenterální (například intravenózní, intraarteriální, subkutánní, rektální, subkutánní, intramuskulární, intraorbitální, intrakapsulární, intraspinální, intraperitoneální nebo intrasternální), topické (nazální, transdermální, intraokulární), intravezikální, intrathekální, enterální, plicní, intralymfatické, intrakavitální, vaginální, transuretrální, intradermální, aurální, intramamární, bukální, ortotopické, intratracheální, intralézní, perkutánní, endoskopické, transmukózní, sublingvální a intestinální podání.
Farmaceuticky přijatelné nosiče pro použití v preparátech předkládaného vynálezu jsou dobře známy běžně zkušeným osobám a jsou vybrány na základě celé řady faktorů, jako jsou konkrétní použitá protinádorová sloučenina a její koncentrace, stabilita a zamýšlená biodostupnost; onemocnění, porucha nebo stav, který má být léčen preparátem; jedinec, jeho věk, velikost a celkový stav a způsob podání. Vhodné nosiče jsou snadno určeny osobou běžně zkušenou v oboru (viz například JG Nairn v: Remington's Pharmaceutical Science (A. Genaro ed.) Mack Publishing Co., Easton, Pa., (1985, str. 1492-1517, jejichž obsah je tímto začleněn jako reference).
Preparáty jsou přednostně formulovány jako tablety, disperovatelné prášky, pilulky, kapsle, želatinové kapsle, gely, lipozómy, granule, roztoky, suspenze, emulze, sirupy, elixíry, pastilky, dražé, pokroutky, nebo jakékoli jiné dávkové formy, které mohou být podávány perorálně. Techniky a preparáty pro tvorbu perorálních dávkových forem užitečných v předkládaném vynálezu jsou popsány v následujících referencích: 7 Modern Pharmaceutics, Kapitoly 9 a 10 (Bankéř a Rhodes, Editors, 1979); Lieberman et al., Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (1981); a Ansel, Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms 2. vydání (1976).
Preparáty vynálezu pro perorálni podání obsahují účinné protinádorové množství sloučeniny vynálezu ve farmaceuticky přijatelném nosiči. Vhodné nosiče pro pevné dávkové formy zahrnují
• · ·· ·
9 t • · · ·
• • · ·
9 ··· * ·
0 ♦ ·
··
• ·· •
·· • • ··
• ♦ • •
9 • · •
» • • •
»· · • * ©♦·
cukry, škroby a další konvenčni substance zahrnující laktózu, talek, sacharózu, želatinu, karboxymetylcelulózu, agar, manitol, sorbitol, calcium fosfát, uhličitan vápenatý, uhličitan sodný, kaolin, alginovou kyselinu, akácii, kukuřičný škrob, bramborový škrob, sacharin sodný, uhličitan hořečnatý, tragakant, mikrokrystalickou celulózu, koloidni silikon dioxid, sodnou kroskarmelózu, talek, stearát hořečnatý a kyselinu stearovou. Tyto pevné dávkové formy mohou být dále nepotažené, nebo mohou být potažené známými technikami; například za účelem zpožděni dezintegrace a absorbce.
Protinádorové sloučeniny předkládaného vynálezu jsou také přednostně formulovány pro parenterálni podání, například jsou formulovány pro injekce cestou intravenózní, intraarteriální, subkutánní, rektální, subkutánni, intramuskulární, intraorbitálni, intrakapsulární, intraspinálni, intraperitoneální nebo intrasternálni. Preparáty vynálezu pro parenterálni podáni obsahuji účinné protinádorové množství protinádorové sloučeniny ve farmaceuticky přijatelném nosiči. Dávkové formy vhodné pro parenterálni podání zahrnují roztoky, suspenze, disperze, emulze nebo jakoukoli jinou dávkovou formu, která může být podána parenterálně. Techniky a preparáty pro tvorbu parenterálnich dávkových forem jsou známy v oboru.
Vhodné nosiče používané k formulaci tekutých dávkových forem pro perorálni nebo parenterálni podáni zahrnuji nevodné, farmaceuticky přijatelné polární rozpouštědla, jako jsou oleje, alkoholy, amidy, estery, étery, ketony, uhlovodíky a jejich směsi, stejně tak jako vodu roztoky solí, roztoky dextrózy (například DW5), elektrolytové roztoky, nebo jakoukoli jinou vodnou farmaceuticky přijatelnou tekutinu.
Vhodná nevodná, farmaceuticky přijatelná polární rozpouštědla zahrnuji, ale nejsou omezena na alkoholy (například a-glycerol formal, β-glycerol formal,, 1,3-butylenglykol, aromatické alkoholy mající 2-30 například metnol, etanol, propanol, hexanol, octanol, amylen (glycerol), glykol, hexylen laurylalkohol, cetylalkohol kyselin nebo mastné alkoholy, alifatické atomů, butanol, alkohol, uhlíkových izopropanol, hydrát, benzyl glykol, tetrahydrofurfuryl nebo stearylalkohol, estery jako jsou nebo jako jsou t-butanol, glycerin alkohol, mastných například polyalkylen glykoly (například polypropylen glykol, polyetylén glykol), sorbitan, sacharóza a cholesterol); amidy (například dimetylacetamid (DMA, benzyl benzoát DMA, dimetylformamid, N-(β-hydroxyetyl)laktamid, N,N-dimetylacetamid amidy, 2-pyrolidinony, l-metyl-2• · ♦
l-metyl-214 • ·«· • 4444 • ·· · ··· •♦ ♦·♦· ·♦· pyrolidinon nebo polyvinylpyrolidinon); pyrolidinon, 2-pyrolidininon, acetátové monoacetin, diacetin triacetin, jako jsou například etylkaprylát nebo oktanoát, alkyl oleát, benzoát, benzyl acetát, dimetylsulfoxid jako jsou například mono-di, nebo tartaráty, etyl benzoát, etyl acetát, etyl oleát, estery mastných kyselin sorbitanu, odvozené PEG estery, glyceryl monostearát, jsou například mono, di nebo triglyceridy jako je například izopropyl myristát, PEG estery, jako jsou například hydroxystearát, sorbitol olejové 6o sorbitol póly (oxyetylen) 15_2o mono 12-hydroxystearát a póly (oxyetylen) 15_20 mono ricinoleát, polyoxyetylen sorbitanové estery, jako jsou například polyoxyetylen sorbitan monooleát, polyoxyetylen sorbitan monopalmitát, polyoxyetylen sorbitan monolaurát, polyoxyetylen sorbitan monostearát a Polysorbát® 20, 40, ICI Americas, Wilmington, DE, polyvinylpyrolidon modifikované estery hydrogenované ricinové Cremophor® RH 40), kondenzační produkt monosacharidu xyloza, lyxoza a xyluloza, a sorboza (například estery (například estery, jako jsou například alifatické nebo aromatické estery, benzyl (DMSO), estery glycerolu, tri-glycerylcitráty nebo etyl karbonát, etyl laktát, z mastných kyselin glyceridové estery, jako , estery mastných kyselin, z mastných kyselin odvozené jako jsou například PEG hydroxyoleát a PEGN-metylpyrolidon, pluronic 60, polyoxyetylen polyestery, jako jsou například póly (etoxylované) 30_ póly (oleát) 2-4, póly (oxyetylen) i5_20 monooleát, polyoxyetylen sorbitanové estery, sorbitan monooleát, polyoxyetylen polyoxyetylen sorbitan monolaurát, nebo 80 od společnosti , alkylenoxy jako jsou polyoxyl 40 Cremophor® EL, nebo roztok mastných kyselin (tj. pentoz, jako jsou riboza, arabinoza, xyloza, lyxoza a xyluloza, hexoz, jako jsou fruktoza, galaktoza, manoza a sorboza, triozy, tetrozy, a oktozy), disacharidu (například sacharóza, maltóza, a threalóza), nebo oligosacharidu nebo jeho směsi s C4-C22 , jako kaprová, kyselina . nenasycené mastné kyselina olejová, linoleová), nebo étery mající 2-30 tertrahydrofuran, glykofurol ketony mající , metyl cykloalifatické nebo aromatické atomů (například benzen, hexan, n-dekan, n-dodekan, ntetrametylensulfoxid, toluen, mastných oleje (např. sacharidové
DE, kyselin, roztok estery (např.
ribuloza, glukóza, heptozy laktóza, mastou(ými) kyselinou(ami) (například nasycené mastné kyseliny jsou například kyselina kaprylová, kyselina I laurová, kyselina palmitová a kyselina stearová, a kyseliny, jako jsou například kyselina palmitová, kyselina elaidová, kyselina eruková a kyselina steroidní estery); alkylové, arylové nebo cyklické uhlíkových atomů dimetylizosorbid, (tetrahydrofurfuryl 3-30 uhlíkových atomů (například aceton, metyl etyl keton izobutyl keton; alifatické, uhlovodíky mající 4-30 uhlíkových cyklohexan, dichlormetan, dioxolany, hexan, sulfolan, tertrametylensulfon, (například dietyléter, dietylenglykol monoetyl éter); alkohol polyetylén glykol éter);
oleje ·· • ·
dimetylsulfoxid (DMSO) nebo tetrametylensulfoxid);
minerálního, rostlinného, živočišného nebo syntetického původu (například minerální oleje, jako jsou například alifatické uhlovodíky nebo uhlovodíky voskového charakteru, aromatické uhlovodíky, smíšené alifatické a aromatické uhlovodíky, a rafinovaný parafinový olej, rostlinné oleje, jako jsou například olej lněný, tonkový, světlicový, sójový, ricinový, z bavlněných semínek, podzemnicový, řepkový, kokosový, palmový, olivový, kukuřičný, z kukuřičných semínek, sezamový, persikový, nebo z burských oříšků, a glyceridy, jako jsou například mono, do, nebo triglycerldy, živočišné oleje, jako jsou například rybí, z mořských ryb, vorvaní, z jater tresek, haliverový, skvalenový a skvalanový, a olej ze žraločích jater, olejové oleje a poloxyetylovaný ricinový olej); alkylové nebo arylové halidy mající 1-30 uhlíkových atomů a volitelně více než jeden halogenový substituent; metylen chlorid; monoetanolamin; petrol benzin; trolamin; omega-3 polynenasycené mastné kyseliny (například alfa linolenová kyselina, eikosapentaneová kyselina, dokosapentaneová kyselina, nebo dokosapentaneová kyselina); polyglykolový ester 12-hydroxystearové kyseliny a polyetylén glykol (Solutol® HS-15 od společnosti BASF, Ludwigshafen, Německo); polyoxyetylenový glycerol; laurát sodný; oleát sodný; nebo sorbitan monooleát.
Osobám znalým oboru jsou dobře známa další farmaceuticky přijatelná rozpouštědla pro použití ve vynálezu, která jsou identifikována v The Chemotherapy Source Book (Williams a Wilkens Publishing), The Handbook of Pharmaceutical Excipiens (Američan Pharmaceutical Asociation, Washington D.C., a The Pharmaceutical Society of Great Brotain, Londýn, Anglie, 1968), Modern Pharmaceutics, (G Bankéř et al. eds., 3rd ed)(Marcel Dekker, lne, New York, New York, 1995), The Pharmaceutical Basis of Therapeutics (Goodman a Gilman, McGraw Hill Publishing) , Pharmaceutical Dosage Forms, (H Lieberman et al, eds.)(Marcel Dekker, lne, New York, New York, 1980), Remington's Pharmaceutical Sciences (A. Gennaro, ed., 19th ed.) (Mack Publishing, Easto, PA, 1995), The United States Pharmacopeia 24, The National Formulary 19, (National Publishing, Philadelphia, PA, 2000), A.J. Spiegel et al., a Use of Non-aquaeous Solvents in Parenteral Products, Journl of Pharmaceutical Sciences, Sv. 52, č. 10, str. 917-927 (1963). Přednostní rozpouštědla zahrnují rozpouštědla, o kterých je známo, že stabilizují protinádorové sloučeniny, jako jsou například oleje bohaté na triglyceridy, například světlicový olej, sójový olej, nebo jejich směsi, a alkylenoxy modifikované estery mastných kyselin, jako jsou například polyoxyl 40 hydrogenovaný ricinový olej a polyoxyetylované ricinové oleje (například roztok Cremophor® EL nebo roztok Cremophor® RH 40). Komerčně dostupné triglyceridy zahrnují Intralipid®, emulzifikovaný sójový olej (Kabi-Pharmacia lne., Švédsko), emulzi Nutralipid® (McGaw, Irvine, Kalifornie), Liposyn® II 20% emulze (20% tuková emulze obsahující 100 mg světlicového oleje, 100 mg sójového oleje, 12 mg vaječných fosfatidů, a 25 mg glycerinu na mg roztoku; Abbott Laboratories, Chicago, Illinois), Liposyn®III 2% emulze (2% tuková emulze obsahující 100 mg světlicového oleje, 100 mg sójového oleje, 12 mg vaječných fosfatidů, a 25 mg glycerinu na mg roztoku; Abbott Laboratories, Chicago, Illinois), deriváty přirozeného nebo syntetického glycerolu obsahující dokosahexaenoylovou skupinu v koncentracích mezi 25% a 100% váhově na základě celkového obsahu mastných kyselin (Dhasco® (od Martek Biosciences Corp., Columbia, MD), DHA Maguro® (od společnosti Daito Enterprises, Los Angeles, CA), Soyacal® a Travelulsion®) . Etanol je přednostní rozpouštědlo pro použití na rozpuštění protinádorové sloučeniny za vzniku roztoků, emulzí a podobně.
V preparátech, které jsou předmětem vynálezu, mohou být obsaženy další méně významné komponenty pro celou řadu účelů dobře známých ve farmaceutickém průmyslu. Tyto komponenty propůjčují hlavně vlastnosti, které zvyšují zadržování protinádorové sloučeniny na místě podání, chrání stabilitu preparátu, kontrolují pH, usnadňují zpracování protinádorové sloučeniny do farmaceutických preparátů, a podobně. Každá z těchto sloučenin může být přítomna přednostně v množství menším než 15 váhových % z celkového složení, přednostněji v množství menším než 5 váhových % z celkového složení, a nejpřednostněji v množství menším než 0,5 váhových % z celkového složení. Některé komponenty, jako jsou například plnící látky nebo látky ředící mohou tvořit až 90 váhových % z celkového složení, jak je dobře známo v oboru tvorby léků. Taková aditiva zahrnují cytopřotektivní látky k zabránění reprecipitace taxanu, povrchově aktivní, zvlhčující nebo emulzifikujícl látky (například lecitin, polysorbát 80, Tween® 80, pluronic 60, polyoxyetylen stearát), konzervační látky (například etyl-p-hydroxybenzoát), mikrobiální konzervační látky (například benzyl alkohol, fenol, m-kresol, chlorobutanol, sorbová kyselina, thimerosal a paraben), látky upravující pH, nebo pufrující látky (například kyseliny, zásady, octan sodný, sorbitan monolaurát), látky pro úpravu osmolarity (například glycerin), zahušťující látky (například aluminium stearát, kyselina stearová, cetyl alkohol, stearyl alkohol, guarová guma, metylcelulóza, hydroxypropylcelulóza, tristearin, estery cetylové vosku, polyetylén glykol), kolorující látky, barviva, látky
ΦΦ ΦΦ · · φφ·
9 9 9 ·· ·· · Φ·· • · · · Φ Φ ··
Φ ΦΦΦ φ · Φ Φ Φ ·Φ • Φ Φ · ♦ ·9
ΦΦΦΦ ΦΦ ΦΦΦ ΦΦΦ ·Φ ΦΦΦ pomáhající průtoku, netěkavé silikony (například cyklometikon), jílovité látky (například bentonity), adhezíva, látky zvyšující objem, dochucující látky, sladící látky, adsorbenty, plnící látky, (například cukry, jako jsou laktóza, sacharóza, manitol nebo sorbitol, celulóza nebo kalcium fosfát), ředící látky (například voda, solný roztok, elktrolytové roztoky), vazebné látky (například škroby, jako jsou například kukuřičný škrob, pšeničný škrob, rýžový škrob nebo bramborový škrob, želatina, tragakantová guma, metyl celulóza, hydroxypropyl metylcelulóza, karboxymetyl celulóza sodná, polyvinylpyrolidon, cukry, polymery, akácie), dezintegrační látky (například škroby, jako jsou kukuřičný škrob, pšeničný škrob, rýžový škrob, bramborový škrob nebo karboxymetylový škrob, zesiťovaný polyvinyl pyrolidon, agar, alginová kyselina nebo její soli, jako jsou například alginát sodný sodná kroskarmelóza nebo krospovidon), lubrikační látky (například silika, talek, stearová kyselina nebo jejich soli, jako jsou napříkad magnézium stearát nebo polyetylén glykol), potahující látky (například koncentrované roztoky cukru zahrnující arabskou gumu, talek, polyvinyl pyrolidon, karbopol gel, plyetylen glykol nebo titan dioxid), a antioxidancia (například metabisulfit sodný, bisulfit sodný, sulfit sodný, dextróza, fenoly a thiofenoly).
V přednostní formě vynálezu obsahuje farmaceutický preparát, který je předmětem vynálezu, alespoň jedno nevodné, farmaceuticky přijatelné rozpouštědlo a protinádorovou sloučeninu mající rozpustnost v etanolu alespoň 100, 200, 300, 400, 500, 600, 700 nebo 800 mg/ml. Ačkoli to není podloženo specifickou teorií, věří se, že rozpustnost protinádorové sloučeniny v etanolu může být v přímém vztahu k její účinnosti. Protinádorová sloučenina může být také schopná krystalizace z roztoku. Jinými slovy, může být krystalická protinádorová sloučenina, jako je například sloučenina 1393, rozpuštěna v rozpouštědle za vzniku roztoku a poté rekrystalizována po odpaření rozpouštědla bez tvorby jakékoli amorfní protinádorové sloučeniny. Je také preferováno, aby protinádorová sloučenina měla hodnotu ID50 (tj. koncentraci léku vedoucí k 50% inhibici tvorby kolonií) alespoň 4,5,6,7,8,9 nebo 10 krát nižší než je tomu u paclitaxelu při měření protokolu uvedeného v příkladech provedení vynálezu.
Podání dávkové formy těmito cestami může být kontinuální nebo intermitentní, závisející například na fyziologickém stavu pacienta, zdali účel podání je terapeutický nebo profylaktický a další faktory známé a posoudítelné osobou zkušenou v oboru. Dávkování a režimy pro podáni farmaceutických preparátů, které jsou předmětem vynálezu, mohou být snadno určeny osobami běžně znalými v léčbě nádorových onemocněních. Je rozuměno, že dávkování protinádorových sloučenin bude závislá na věku, pohlaví,, zdraví a hmotnosti recipienta, typu souběžné terapie, pokud je podávána, frekvenci podávání terapie a charakteru požadovaného efektu. Pro jakýkoli způsob podání bude skutečné množství dopravené protinádorové sloučeniny, stejně tak jako dávkovači schéma nezbytné k dosažení výhodných účinků popsaných zde, také záviset částečně na takových faktorech, jako je například biodostupnost protinádorové sloučeniny, onemocnění, které má být léčeno, požadovaná terapeutická dávka a další faktory, které jsou známé osobám znalým oboru. Dávka podávaná živočichovi, obzvláště člověku, v kontextu předkládaného vynálezu by měla být dostatečná k účinku požadované terapeutické odpovědi u živočicha po dostatečnou dobu. Účinné množství protinádorové sloučeniny, ať už podané perorálně nebo jiným způsobem, v jakémkoli množství, které by vedlo k požadované terapeutické odpovědi, je-li podané tímto způsobem. Preparáty pro perorální podání jsou přednostně připraveny takovým způsobem, že jedna dávka v jednom nebo více preparátech obsahuje alespoň 20 mg protinádorové sloučeniny na m2 povrchu těla pacienta, nebo alespoň 50, 100, 150, 200, 300, 400 nebo 500 mg protinádorové sloučeniny na m2 povrchu těla pacienta, kde průměrná plocha těla člověka je 1,8 m2. Jedna dávka preparátu pro perorální podání obsahuje přednostně od zhruba 20 do zhruba 600 mg protinádorové sloučeniny a m2 povrchu těla pacienta, přednostněji od zhruba 25 do zhruba 4 00 mg/m2, dokonce přednostněji od zhruba 40 do zhruba 300 mg/m2, a dokonce ještě přednostněji od zhruba 50 do zhruba 200 mg/m2. Preparáty pro parenterální podání jsou přednostně připraveny takovým způsobem, že jedna dávka obsahuje alespoň 20 mg protinádorové sloučeniny na m2 povrchu těla pacienta, nebo alespoň 40, 50, 100, 150, 200, 300, 400 nebo 500 mg protinádorové sloučeniny na m2 povrchu těla pacienta. Jedna dávka v jednom nebo více parenterálních preparátech obsahuje přednostně od zhruba 20 do zhruba 500 mg protinádorové sloučeniny na m2 povrchu těla pacienta, přednostněji od zhruba 40 do zhruba 400 mg/m2, a dokonce ještě přednostněji od zhruba 60 do zhruba 350 mg/m2. Dávkování se však může lišit v závislosti na dávkovacím schématu, které může být upraveno podle potřeby, aby bylo možnou dosáhnout požadovaného terapeutického efektu. Mělo by být poznamenáno, že rozmezí účinných dávek zde uvedených není zamýšleno, aby došlo k omezení vynálezu a představuje přednostní dávkové rozmezí. Nejpřednostnější . dávkování může být upraveno podle konkrétního jedince, jak je rozuměno a může být určeno osobou běžně znalou oboru bez nepatřičného experimentování.
• · »9* • ·# ··· · • · «· ,· ··; *:
··«· ····· « • 9 « • · ·· ♦ · · • · · <
• ♦ · • ·· ·*·
Koncentrace protinádorové sloučeniny v tekutém farmaceutickém preparátu je přednostně mezi zhruba 0,01 mg a zhruba 10 mg na ml preparátu, přednostněji mezi zhruba 0,1 mg a zhruba 7 mg na ml, dokonce přednostněji mezi zhruba 0,5 mg a zhruba 5 mg na ml, a nejpřednostněji mezi zhruba 1,5 mg a zhruba 4 mg na ml. Obecně jsou preferovány jsou relativně nízké koncentrace, protože protinádorová sloučenina je nej rozpustnější v roztoku při nízkých koncentracích. Koncentrace protinádorové sloučeniny v pevném farmaceutickém preparátu pro perorálni podání je přednostně mezi zhruba 5 váhovými % a zhruba 50 váhovými % celkové váhy preparátu, přednostněji mezi zhruba 8 váhovými % a zhruba 40 váhovými % celkové váhy preparátu a nejpřednostněji mezi zhruba 10 váhovými % a zhruba 30 váhovými %.
V jedné formě preparátu jsou roztoky pro perorálni podáni připraveny rozpuštěním protinádorové sloučeniny v jakémkoli farmaceuticky přijatelném rozpouštědle schopném rozpustit sloučeninu (například etanol nebo metylen chlorid) za vzniku roztoku. Vhodný objem nosiče, který je roztokem, jako je například roztok Cremophor® EL, je přidán k roztoku při promíchávání za vzniku farmaceuticky přijatelného roztoku pro perorálni podání pacientovi. Takové roztoky mohou být, pokud je to požadováno, formulovány, aby obsahovaly minimální množství etanolu, nebo aby etanol neobsahovaly vůbec. O etanolu je známo, že způsobuje nežádoucí fyziologické účinky, pokud je podán v určitých koncentracích v perorálních preparátech.
V další formě vynálezu jsou prášky nebo tablety pro perorálni podání připraveny rozpuštěním protinádorové sloučeniny v jakémkoli farmaceuticky přijatelném rozpouštědle schopným rozpustit sloučeninu (například etanol nebo metylen chlorid) za vzniku roztoku. Rozpouštědlo může být volitelně schopné odpaření, je-li roztok vysušen pod vakuem. K roztoku může být přidán další nosič před vysušením, jako je například roztok Cremophor®. Výsledný roztok je poté vysušen pod vakuem za vzniku skloviny. Sklovina je poté smíšena s vazebnou látkou za vzniku prášku. Prášek může být smíšen s plnícími látkami nebo dalšími tabletovacími látkami a zpracován za vzniku tablety pro perorálni podání pacientovi. Prášek může být také pro perorálni podání přidán k jakémukoli tekutému nosiči, jak popsáno výše, za vzniku roztoku, emulze, suspenze nebo podobně. Emulze pro parenterálni podání může být připravena rozpuštěním protinádorové sloučeniny v jakémkoli farmaceuticky přijatelném rozpouštědle schopným rozpustit sloučeninu (například etanol nebo metylen chlorid) za vzniku roztoku. K roztoku je přidán za ····
• 9 » •
• • ·· ·· • • • ·
• • • • •
··· · • • * · 9
• • • » »
·· «♦ · ♦ · ·
emulzí, který je
Liposyn® promíchávání příslušný objem nosiče, například emulze Liposyn® II nebo farmaceuticky přijatelné emulze pro parenterální Pokud je vyžadováno, mohou být takové emulze jako je III za vzniku podání pacienta, formulovány, aby obsahovaly minimální množství etanolu nebo roztoku Cremophor®, nebo aby etanol nebo roztok Cremophor® neobsahovaly vůbec. O etanolu a roztoku Cremophor® je známo, že způsobuje nežádoucí fyziologické účinky, pokud je podán v určitých koncentracích v parenterálních preparátech.
Roztoky pro parenterální podání mohou být připraveny rozpuštěním protinádorové sloučeniny v jakémkoli farmaceuticky přijatelném rozpouštědle schopném rozpustit sloučeninu (například etanol nebo metylen chlorid) za vzniku roztoku. Vhodný objem nosiče, který je roztokem, jako je například roztok Cremophor® EL, je přidán k roztoku při promíchávání za vzniku farmaceuticky přijatelného roztoku pro perorální podání pacientovi. Takové roztoky mohou být, pokud je to požadováno, formulovány, aby obsahovaly minimální množství etanolu nebo roztoku Cremophor®, nebo aby etanol nebo roztok Cremophor® neobsahovaly vůbec. O etanolu a roztoku Cremophor® je známo, že způsobuje nežádoucí fyziologické účinky, pokud je podán v určitých koncentracích v parenterálnich preparátech.
Pokud je to požadováno, mohou být emulze nebo roztoky popsané výše pro orální nebo parenterální podání připraveny v IV sáčcích, vialkách nebo jiných konvenčních nádobkách v koncentrované formě a naředěné jakoukoli farmaceuticky přijatelnou tekutinou, jako je například solný roztok, za vzniku přijatelné koncentrace taxanu před použitím, jak je známo v oboru.
Definice
Termíny uhlovodík a hydrokarbyl, jak jsou používány zde popisují organické sloučeniny nebo radikály skládající se exkluzivně z uhlíku a vodíku. Tyto skupiny zahrnují alkyl, alkenyl, alkynyl a aryl. Tyto skupiny také zahrnuji alkyl, alkenyl, alkynyl a aryl substituované dalšími alifatickými nebo cyklickými skupinami, jako jsou například alkaryl, alkeranyl a alkynaryl. Pokud není uvedeno jinak, obsahuji tyto skupiny přednostně 1 až 20 uhlíkových atomů.
Substituované hydrokarbylové skupiny zde popsané jsou hydrokarbylové skupiny, které jsou substituovány alespoň jedním atomem jiným než je uhlík, včetně skupin, v kterých je uhlíkový atom řetězce substituován heteroatomem, jako jsou například atomy dusíku,
·· 0 9 ·· ·
9 · • e ·· ·· • • ··
• • · • • • •
• 4*· · • • • · •
• • • • •
·· • 4« ··»
kyslíku, křemíku, fosforu, bóru, síry nebo halogenu. Tyto substituenty zahrnují halogen, heterocyklo, alkoxy, alkenoxy, alkynoxy, aryloxy, hydroxy, chráněné hydroxy, keto, acyl, acyloxy, nitro, amino, amido, nitro, kyano, thiol, ketaly, acetaly, estery a étery.
Termín heteroatom bude znamenat atomy jiné uhlíkové a vodíkové.
Heterosubstituované metylové skupiny zde popsané jsou metylové skupiny, v kterých je uhlíkový atom kovalentně navázán k alespoň jednomu heteroatomu a volitelně pomocí vodíku, kdy heteroatom je například atom dusíku, kyslíku, křemíku, fosforu, bóru, síry nebo halogenu. Heteroatom může být dále substituován dalšími atomy za vzniku heterocyklo, alkoxy, alkenoxy, alkynoxy, aryloxy, hydroxy, chráněné hydroxy, oxy, acyloxy, nitro, amino, amido, thiolu, ketalu, acetalu, esteru a éteru.
Heterosubstituované acetátové skupiny zde popsané jsou metylové skupiny, v kterých je uhlíkový atom metylové skupiny kovalentně navázán k alespoň jednomu heteroatomu a volitelně pomocí vodíku, kdy heteroatom je například atom dusíku, kyslíku, křemíku, fosforu, bóru, síry nebo halogenu. Heteroatom může být dále substituován dalšími atomy za vzniku heterocyklo, alkoxy, alkenoxy, alkynoxy, aryloxy, hydroxy, chráněné hydroxy, oxy, acyloxy, nitro, amino, amido, thiolu, ketalu, acetalu, esteru a éteru.
Pokud není jinak uvedeno, jsou alkylové skupiny zde popsané přednostně nižší alkyl obsahující od jednoho do osmi uhlíkových atomů v hlavním řetězci a do 20 uhlíkových atomů. Mohou být nevětvené nebo větvené, nebo cyklické a zahrnují metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, hexyl a podobně.
Pokud není jinak uvedeno, jsou alkenylové skupiny zde popsané přednostně nižší alkenyl obsahující od dvou do osmi uhlíkových atomů v hlavním řetězci a do 20 uhlíkových atomů. Mohou být nevětvené nebo větvené, nebo cyklické a zahrnují etenyl, propenyl, izopropenyl, butenyl, hexenyl a podobně.
Pokud není jinak uvedeno, jsou alkynylové skupiny zde popsané přednostně nižší alkynyl obsahující od dvou do osmi uhlíkových atomů v hlavním řetězci a do 20 uhlíkových atomů. Mohou být nevětvené nebo • · • · · · · · · · oo · ··· · · · · · · · zz © ©····· ···· ·· ··· ··· ·· ··· větvené a zahrnuji etynyl, propynyl, butynyl, izobutynyl, hexynyl a podobně.
Terminy aryl'· nebo ar, jak jsou zde používány samotné nebo jako součást jiné skupiny označuji volitelně substituované homocyklické aromatické skupiny, přednostně monocyklické nebo bicyklické skupiny obsahující od 6 do 12 uhlíků v části kruhu, jako jsou například fenyl, bifenyl, naftyl, substituovaný fenyl, substituovaný bifenyl nebo substituovaný naftyl. Fenyl a substituovaný fenyl jsou přednostnějším arylem.
Termíny halogen nebo halo, jak jsou používány zde samotné nebo jako součást jiné skupiny se týkají chléru, brómu, fluóru a j ódu.
Termíny heterocyklo nebo heterocyklický, jak jsou používány zde samotné nebo jako součást jiné skupiny označuji volitelně substituované, plně nasycené nebo nenasycené, monocyklické nebo bicyklické, aromatické nebo nearomatické skupiny mající alespoň jeden heteroatom v alespoň jednom kruhu a přednostně 5 nebo 6 atomů v každém kruhu. Heterocyklická skupina má v kruhu přednostně 1 nebo 2 kyslíkové atomy, 1 nebo 2 atomy síry, a/nebo 1 až 4 dusíkové atomy a může být navázána ke zbytku molekuly přes uhlík nebo heteroatom. Příkladné heterocyklické skupiny zahrnují heteroaromatické skupiny, jako jsou například furyl, thienyl, pyridyl, oxazolyl, pyrolyl, indolyl, chinolinyl nebo izochinolinyl a podobně. Příkladné substituenty zahrnují jednu nebo více z následujících skupin: hydrokarbyl, substituovaný hydrokarbyl, keto, hydroxy, chráněné hydroxy, acyl, acyloxy, alkenoxy, alkynoxy, aryloxy, halogen, amido, amino, nitro, kyano, thiol, ketaly, acetaly, estery a étery.
Termín heteroaromatický, jak je používán zde samotný nebo jako součást jiné skupiny označuje volitelně substituované aromatické skupiny mající alespoň jeden heteroatom v alespoň jednom kruhu a přednostně 5 nebo 6 atomů v každém kruhu. Heterocyklická skupina má v kruhu přednostně 1 nebo 2 kyslíkové atomy, 1 nebo 2 atomy síry, a/nebo 1 až 4 dusíkové atomy a může být navázána ke zbytku molekuly přes uhlík nebo heteroatom. Příkladné heteroaromatické skupiny zahrnují furyl, thienyl, pyridyl, oxazolyl, pyrolyl, indolyl, chinolinyl nebo izochinolinyl a podobně. Příkladné substituenty zahrnují jednu nebo více z následujících skupin: hydrokarbyl, substituovaný hydrokarbyl, keto, hydroxy, chráněné
hydroxy, acyl, acyloxy, alkenoxy, alkynoxy, aryloxy, halogen; amido, amino, nitro, kyano, thiol, ketaly, acetaly, estery a étery.
Termín acyl, jak je používán zde samotný nebo jako součást jiné skupiny označuje skupinu tvořenou odstraněním hydroxylové skupiny ze skupiny -COOH organické karboxylové skupiny, například RC(O)-, kde R je R', Rx0-, RXR2N-, nebo RXS-, R1 je hydrokarbyl, heterosubstituovaný hydrokarbyl nebo heterocyklo a R2 je vodík, hydrokarbyl nebo substituovaný hydrokarbyl.
Termín acyloxy“, jak je používán zde samotný nebo jako součást jiné skupiny označuje acylovou skupinu, jak je popsaná výše, navázanou přes kyslíkovou vazbu (-0-), například RC(O)O-, kde R je, jak je definováno ve spojení s termínem acyl.
Pokud není jinak uvedeno, zahrnují alkoxykarbonyloxy skupiny popsané zde nižší uhlovodík nebo substituovaný uhlovodík.
Pokud není jinak uvedeno, jsou alkoxykarbonyloxy skupiny popsané zde deriváty kyseliny karbamové, v které jeden nebo oba aminové vodíky jsou volitelně nahrazeny hydrokarbylovou, substituovanou hydrokarbylovou nebo heterocyklickou skupinou.
Termíny hydroxylová chránící skupina a hydroxy chránící skupina, jak jsou zde používány, označují skupinu schopnou chránit volnou hydroxylovou skupinu (chráněný hydroxyl), která následně k reakci, pro kterou je použita protekce, může být odstraněna bez narušení zbytku molekuly. Celá řada chránících skupin pro hydroxylovou skupinu a jejich syntéza může být nalezena v Protective Groups in Organic Synthesis, autoři TW Greene, John Wiley and Sons, 1981, nebo Fieser a Fieser. Příkladné hydroxyl chránící skupiny zahrnují metoxymetyl, 1-etoxyetyl, benzyloxymetyl (beta-trimetylsilyletoxy) metyl, tetrahydropyranyl, 2,2,2trichloroetoxykarbonyl, t-butyl(difenyl) silyl, trialkylsilyl, trichlorometoxykarbonyl a 2,2,2-trichloroetoxymetyl.
Jak je zde používáno, znamená Ac acetyl, Bz znamená benzyl, ”Et znamená etyl, Me znamená metyl, Ph znamená fenyl, Pr znamená propyi, Bu znamená butyl, Am znamená amyl, cpro znamená cyklopropyl, iPr znamená izopropyl, tBu a t-Bu znamená tert-butyl, R znamená nižší alkyl, ledaže je definováno jinak, Py znamená pyridin nebo pyridyl, TES znamená trietylsilyl, TMS znamená trimetylsilyl, LAH znamená lithium aluminium hydrid, 10• · • ♦ ·· · • · · · · · · · • *> · · · • 4 · · · 9 • · · · · • · · · · · · · · · ·
DAB znamená 10-desacetylbaccatin III, amin chránící skupina zahrnuje, ale není omezena na karbamáty, například . 2,2,2trichloretylkarbamát nebo tertbutylkarbamát, chránící hydroxy znamená OP, kde P je hydroxy chránící skupina, PhCO” znamená fenylkarbonyl, tBuOCO a Boc znamená tert-butoxykarbonyl, ''tAmOCO znamená tert-amyloxykarbonyl, 2-FuCO znamená 2 furylkarbonyl, 2-ThCO znamená 2-thienylkarbonyl, 2-PyCO znamená
2-pyridylkarbonyl, 3- PyCO znamená 3-pyridylkarbonyl, 4-PyCO” znamená 4-pyridylkarbonyl, C4H7COznamená butenylkarbonyl, ibueCO izobutylkarbonyl, znamená znamená izobutenylkarbonyl, iBuCO znamená iBuOCO znamená izobutoxykarbonyl, izopropyloxykarbonyl, nPrOCO znamená n-propyloxykarbonyl, znamená n-propylkarbonyl, ibue znamená izobutenyl, THF tetrahydrofuran, DMAP znamená 4-dimetylamino pyridin, znamená Lithium HexametylDiSilazanid.
iPrOCO nPrCO znamená
LHMDS
Příklady provedeni vynálezu Následující příklady ilustruji vynález.
Příklad 1
10-Trietylsilyl-10-deacetyl baccatin III. K roztoku 1,0 g (1,84 mmol) 10-deacetyl baccatinu III v 50 ml THF bylo přidáno při teplotě —10°C pod dusíkovou atmosférou 0,857 ml (2,76 mmol, 1,5 mol ekviv)
N, O-(bis)-TES- trifluoroacetamidu po dobu 3 minut. Toto bylo následováno přidáním 0,062 ml 0,89 M THF roztoku lithium bis(trimetylsilyl) amidu (0,055 mmol, 0,03 mol equiv). Po 10 minutách bylo přidáno 0,038 ml (0,92 mmol, 0,5 mol equiv) metanolu metanolu a po dalších 5 minutách bylo přidáno 4 ml (0,005 mmol,
O, 03 mol equiv) kyseliny octové. Roztok byl naředěn 300 ml etyl • · nasyceného vodného roztoku vrstvy byly extrahovány 100 acetátu a promyt dvakrát 100 ml bikarbonátu sodného. Kombinované vodné ml etylacetátu a zkombinované vodné vrstvy byly promyty solným roztokem, vysušeny síranem sodným a zakoncentrovány pod sníženým tlakem. K reziduu bylo přidáno 100 ml hexanu a pevná látka (1,23 g, 101%) byla sbírána filtrací. Rekrystalizace pevné látky rozpuštěním ve vařícím etylacetátu (20 ml, 17 ml/g) a ochlazení na pokojovou teplotu vedlo ke vzniku 1,132 g (94%) bílé pevné látky. Bod tání 242°C; [a]D 25 -60, 4 (c0,7, CHC13) ; XH NMR (CDC13, 400 Mhz) δ (p.p.m.): 8,10 (2H,d, Jm = 7,5 Hz, Bzo), 7,60 (lH,t, Jm = 7,5 Hz, Bzp), 7,47 (2H, t, Jo = 7,5 Hz, Bzm) , 5,64 (1H, d, J3 = 6,9 Hz, H2) , 5,26 (lH,S,H10), 4,97 (1H, dd, J6p = 2,2 Hz, J6a = 9,9 Hz, H5), 4,85 (1H, dd, J14a = 8,9 Hz, J14p = 8,9 Hz, H13), 4,30 (lH,d J20p = 8,5 Hz,
H20a), 4,23 (1H, ddd, J7OH = 4,.5 Hz, J6a =6,6 Hz, J6p = 11,0 Hz, H7),.v4,15 (lH,d, J6a = 8,5 Hz, Η20β), 4,00 (lH,d, J2 = 6,9 Hz, H3), 2,58 (1H, ddd, J7 = 6,6 Hz, J5 = 9,9 Hz, J6p = 14,5 Hz, H6oc) , 2,28
2,25 (5H, m, 4Ac, Η14α, Η14β), 2,02 (3H,s, 18 Me), 1,97 (lH,d, J7 =
4,5 Hz, H7OH) , 1,78 (lH,ddd, J7 = 11,0 Hz, J5 = 2,2 Hz, J6a = 14,5 Hz, Η14β), 1,68 (3H,s, 19 Me), 1,56 (1H,S, OHI), 1,32 (lH,d, J13 = 8,8 Hz, OH13), 1,18 (3H,s, 17 Me) , 1,06 (3H,s, 16 Me), 0,98 (9H,t, JCH2 (TES) =7,3 Hz, CH3(TES)), 0,65 (6H, dq, JCH3 (TES) =7,3 Hz, CH2(TES)) .
lO-Trietylsilyl-10-deacetyl -7- propionyl baccatin III. K roztoku 1,0 g (1,517 mmol) 10-trietylsilyl -10- deacetyl baccatinu III a 37,0 mg (0,303 mmol) DMAP ve 20 ml dichlormetanu bylo při pokojové teplotě pod dusíkovou atmosférou přidáno 0,920 ml (11,381 mmol) pyridinu a 0,329 ml (3,794 mmol, 2,5 mol ekviv) propinyl chloridu v tomto pořadí. Směs byla promíchávána při pokojové teplotě po dobu 6 hodin, naředěna 350 ml etylacetátu a extrahována 50 10% vodného roztoku síranu měďnatého. Organická vrstva byla promyta 50 ml • · • φ • ·· · nasyceného vodného roztoku bikarbonátu sodného, ml solného roztoku, vysušena síranem sodným a zakoncentrována pod sníženým tlakem. Hrubý produkt byl rozpuštěn v 75 ml etylacetátu, bylo přidáno 100 mg Nořit A, směs byla zfiltrována přes celit a zakoncentrována pod sníženým tlakem za vzniku 1,13 g materiálu. Rekrystalizace z etyl acetátu/hexanu (rozpuštěno v 6,5 ml refluxujícího etylacetátu, poté přidáno 24 ml hexanu, ochlazeno na pokojovou teplotu a ponecháno stát po dobu 17 hodin) vedlo ke vzniku 787 mg (72,5%) bílé krystalické pevné látky. Druhá rekrystalizace (cca 340 mg materiálu rozpuštěného v 2 ml refluxujícího etyl acetátu, poté přidáno 10 ml hexanu, ochlazeno na pokojovou teplotu a ponecháno stát po dobu 17 hodin) vedlo ke vzniku 181 mg (16,7%) bílé krystalické pevné látky. Kombinovaný výtěžek po trekrystalizaci byl 89,2%, bod tání 129°C; [a]D 25 -47, 9 (c 1,0 CHC13) ; NMR XH (CDC13, 300
MHz) δ (ppm): 8,10 (2H,d, Jm = 7,4 Hz, Bzo) , 7,60 (lH,t, Jm = 7,4 Hz, H2) , 5,47 (1H, dd, J6a = 7,4 Hz, ύ6β =B10,1Hz, H7), 5,28 (1H, s, H10), 4,94 (1H, d, J6cc = 9,4 Hz, H5) , 4,80-4,90 (1H, m, H13) , 4,31 (1H, d, J20p = 8,1 Hz, H20a), 4,16 (1H, d, J20a = 8,1 Hz, Η20β), 4,06 (lH,d J2 = 7,4 Hz, H3), 2,55 (1H, ddd, J7 = 7,4 Hz, J5 = 9,4 Hz, J6p = 14,8 Hz, H6a) , 2,28 (3H,s, 4Ac) , 2,23-2,32 (4H,m, 7CH2, Η14α, Η14β), 2,07 (3H, s, 18 Me), 2,02 (1H, d, J13 = 4,7 Hz), OH13), 1,76-1,87 (4H,m, Η14β, 19Me), 1,60 (lH,s, OHI), 1,17 (3H,s, 17Me), 1,09 (3H, t, J7CH2 = 7,4 Hz, 7CH3) , 1,04 (3H,S, 16 Me), 0,96 (9H,t, JCH2 (TES) =8,0 Hz, CH3(TES)), 0,52-0,62 (6H, m, CH2(TES)).
2'-O-MOP-3'- desfenyl -3'- (2-furyl) -10- trietylsilyl-7- propionyl taxoter. K roztoku 493 mg (0,690 mmol) 10-trietylsilyl -10- deacetyl -7- propionyl baccatinu III v 4 ml bezvodého THF bylo při teplotě 45°C pod dusíkovou atmosférou přidáno 0,72 ml (0,72 mmol) 1M roztoku
LiHMDS v THF. Po 0,5 hodině byl přidán roztok 263 mg (0,814 mmol) bLaktamu (předem vysušeno, jak popsáno výše) ve 2 ml bezvodého THF. Směs byla zahřáta na teplotu 0°C a po 2 hodinách bylo přidáno 0,5 ml nasyceného vodného roztoku bikarbonátu sodného. Směs byla naředěna 50 ml etyl acetátu a dvakrát promyta 5 ml solného roztoku. Organická vrstva byla vysušena síranem sodným a zakoncentrována pod sníženým tlakem za vzniku 742 mg (104%) slabě žlutého roztoku. Pevná látka byla rekrystalizována rozpuštěním ve 12 ml směsi 1:5 etylacetátu a hexanu pod zpětným chlazením a poté ochlazena na pokojovou teplotu za vzniku 627 mg (88% bílé krystalické pevné látky. Odpaření mateřské tekutiny vedlo ke vzniku 96 mg materiálu, který byl rekrystalizován, jak je uvedeno výše, ze 2 ml směsi 1:5 etylacetátu a hexanu za vzniku dalších 46 mg (6%) bílé krystalické pevné látky. Celkový výtěžek z rekrystalizace byl 94%. Odpaření mateřské tekutiny vedlo ke vzniku 46 mg materiálu, který byl purifikován sloupcovou chroni^tografií na silika gelu za vzniku dalších 20 mg (3%) produktu. Bod tání 207-209 °C; [a]D 25 -30, 0 (c 5,0 metanol); A NMR (CDC13, 400 MHz) δ (ppm): 8,09-8,11 (m, 2H) , 7,58-7,61 (m, 1H) , 7,47-7,51 (m,
2H) , 7,39 (d, J = 0,8 Hz, 1H) , 6,34 (dd, J = 3,2, 1,6 Hz, 1H, 6,26 (d, J = 3,2 Hz), 6,14 (dd, J = 8,8, 8,8 Hz, 1H), 5,71 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 5,47 (dd, J = 10,0, 7,2 Hz, 1H), 5,30-5,36 (m, 2H) , 5,28 (s, 1H), 4,95 (d, J = 7,6 Hz, 1H) , 4,76 (s, 1H) , 4,33 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,19 (d, J= 8,4 Hz, 1H) , 4,03 (d, J = 6,8 (m, 2H), 2,28 (q,
J = 7,6 Hz, 2H), 2,55 (ddd, J = 17,2, 9,6, 7,6, 1H) , 2,50 (s, 3H) ,
2,20-2,40 (m,2H), 2,28 (q, J= 7,6 Hz, 2H), 1,95 (s, 3H), 1,84 (ddd, J = 14,8, 10,8, 2 Hz), 1,80 (s, 3H) , 1,67 (s, 1H) , 1,39 (s, 9H) ,
1,32 (s, 3H), 1,21 (s, 3H), 1,20 (s, 3H), 1,74 (s, 3H) , 1,09 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 0,93-0,99 (m, 9H) , 0,50-0,65 (m, 6H).
3'- desfenyl -3'- (2-furyl) -7- propionyl taxoter. (1393). K roztoku
206 mg (0,199 mmol) 2'-O-MOP-3'- desfenyl -3Z- (2-furyl) -1028 trietylsilyl-7- propionyl taxoter v 1,7 ml pridinu a 5,4 ml acetonitrilu bylo při teplotě -0°C přidáno 0,80 ml (2,0 mmol). vodného roztoku obsahujícího 49% HF. Směs byla zahřívána na pokojovou teplotu po dobu 14 hodin a poté naředěna 20 ml etylacetátu a promyta třikrát 2 ml nasyceného vodného bikarbonátu sodného a poté 8 ml solného roztoku. Organická vrstva byla vysušena síranem sodným a zakoncentrována pod sníženým tlakem za vzniku 170 mg (100%) bílé pevné látky. Hrubý produkt byl krystalizován 2 ml rozpouštědla (CH2C12: hexan = 1:1,7) za vzniku 155 mg (90,5%) bílých krystalů. Zakoncentrování mateřské tekutiny pod sníženým tlakem vedlo ke vzniku 15 mg materiálu, který byl rekrystalizován za použití 0,2 ml 1:1,7 směsi metylen chloridu a hexanu za vzniku dalších 11 mg (7,5% bílých krystalů. Celkový výtěžek z rekrystalizace byl 98%. Bod tání 150-152 °C; [a]D 25 -27,0 (c 5,0, metanol); Analytický výpočet pro
C44H55NO16 x 0,5 H2O: C, 61,18, H 6,48. Nalezeno C 61,40, H 6,65. ΧΗ NMR CC.DCI3, 500 MHz) d (ppm): 8,11 (d, J = 7,5 Hz, - 2H) , 7,61 (dd, J = 7,5, 7,5 Hz, 1H), 7,50 (dd, J = 8,0, 7,5 Hz, 2H), 7,41 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 6,38 (dd, J = 3,0, 2,0 Hz), 1H), 6,33 (d, J = 3,5 Hz), 6,22 (dd, J = 9,5, 9,5 Hz, 1H) , 5,69 (d, J = 7,0 Hz, 1H) , 5,49 (dd, J = 11,0, 7,5 Hz, 1H), 5,35 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 5,33 (d, J = 1,5 Hz,
1H), 5,25 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 4,94 (d, J = 8,5 Hz, 1H) , 4,71 (dd, J = 5,5, 2,0 Hz, 1H), 4,33 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,21 (d, J = 8,5 Hz,
1H), 4,01 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 3,97 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 3,30 (d, J = 5,5 hz, 1H), 2,54 (ddd, J = 16,5, 9,5, 7,0, 1H) , 2,41 (s,3H), 2,37 (dd, J =15,0, 9,0 Hz, 1H) , 2,30 (dd, J = 17,5, 9,5 Hz, 1H), 2,25(q,
J = 7,5 Hz, 2H), 1,96 (s, 3H), 1,93 (ddd, J = 14,5, 11,0, 2,5 Hz), 1,85 (s, 3H), 1,64 (s, 1H) , 1,36 (s, 9H) , 1,23 (s, 3H) , 1,10 (t, J = 7,5 Hz, 3H) .
Příklad 2
Postupy popsané v Příkladu 1 byly zopakovány, ale další vhodně chráněné β-laktamy byly substituovány za β-laktam z Příkladu 1 za účelem přípravy série sloučenin majících strukturální vzorec (13) a kombinace substituentů identifikovaných v následující tabulce.
Sloučenina χ5 X3 R7
1351 tBuOCO- ibue EtCOO-
1364 tBuOCO- 2-pyridyl EtCOO-
1372 tBuOCO- 3-pyridyl EtCOO-
1386 tBuOCO- 4-pyridyl EtCOO-
1393 tBuOCO- 2-furyl EtCOO-
1401 tBuOCO- 3-furyl EtCOO-
1418 tBuOCO- 2-thienyl EtCOO-
1424 tBuOCO- 3-thienyl EtCOO-
1434 tBuOCO- izopropyl EtCOO-
1447 tBuOCO- cyklobutyl EtCOO-
1458 tBuOCO- fenyl EtCOO-
3069 2-FuCO- 2-thienyl EtCOO-
3082 iPrOCO- 2-thienyl EtCOO-
3171 nprCO- 2-furyl EtCOO-
3196 ibuOCO- 2-furyl EtCOO-
3232 ibuOCO- 2-thienyl EtCOO-
3327 nPrCO- 2-thienyl EtCOO-
3388 PhCO- 3-thienyl EtCOO-
3444 iPrOCO- 2-furyl EtCOO-
3479 2-ThCO- 2-thienyl EtCOO-
3555 CáH7CO- 2-thienyl EtCOO-
3560 tC3H5CO- 2-thienyl EtCOO-
3611 EtOCO- 2-furyl EtCOO-
3629 2-FuCO- 2-furyl EtCOO-
3632 2-ThCO- 2-furyl EtCOO-
3708 tC3H5CO- 2-furyl EtCOO-
3713 C4H7CO- 2-furyl EtCOO-
4017 PhCO- 2-furyl EtCOO-
4044 EtOCO- 2-thienyl EtCOO-
4106 3-PyCO- 2-thienyl EtCOO-
4135 iPrOCO- 2-thienyl PrCOO-
4175 PhCO- 2-thienyl PrCOO-
4219 2-FuCO- 2-thienyl PrCOO-
4256 tBuOCO- 2-thienyl PrCOO-
4283 ibueCO- 2-thienyl PrCOO-
4290 ibuOCO- 2-thienyl PrCOO-
4312 ibueCO- 2-thienyl EtCOO-
4388 2-ThCO- 2-thienyl PrCOO-
4394 tBuOCO- 3-furyl PrCOO-
4406 tBuOCO- izobutenyl PrCOO-
4446 tBuOCO- 3-thienyl PrCOO-
4499 tBuOCO- 2-furyl PrCOO-
4544 iBuOCO- 3-thienyl EtCOO-
4600 iBuOCO- 3-thienyl PrCOO-
4616 iBuOCO- 2-furyl PrCOO-
4737 tC3H5CO- 2-furyl PrCOO-
4757 tC3H5CO- 2-thienyl PrCOO-
6171 ibueOCO- 2-furyl EtCOO-
6131 ibueOCO- 2-furyl iBuCOO-
5989 ibueOCO- 2-furyl iPrCOO-
6141 ibueOCO- 2-furyl nBuCOO-
6181 ibueOCO- 2-furyl nPrCOO-
6040 ibuOCO- 2-furyl ibueCOO-
6121 iPrCO- 2-furyl iPrCOO-
6424 tTAmOCO- 2-furyl EtCOO-
6212 tTAmOCO- 2-furyl EtCOO-
6282 tTAmOCO- 2-furyl iBuCOO-
6252 tTAmOCO- 2-furyl iPrCOO-
6343 tTAmOCO- 2-furyl nBuCOO-
6272 tTAmOCO- 2-furyl nPrCOO-
6202 tC3H5CO- 2-furyl iPrCOO-
4454 2-ThCO- 2-thienyl nPrCOO-
4414 PhCO- 2-thienyl nPrCOO-
6333 tBuOCO- 2-thienyl iPrCOO-
6686 tBuOCO- 2-thienyl tC3HsCOO-
6363 tBuOCO- 2-thiazo EtCOO-
4787 iBuOCO- 3-furyl EtCOO-
4828 iBuOCO- 3-furyl nPrCOO-
4898 tC3H5CO- 3-furyl EtCOO-
4939 tC3H5CO- 3-furyl nPrCOO-
5020 tC3H5CO- 3-thienyl EtCOO-
5030 tC3HsCO- 3-thienyl nPrCOO-
5191 iBuOCO- cpro EtCOO-
5202 iBuOCO- cpro nPrCOO-
5070 tBuOCO- cpro EtCOO-
5080 tBuOCO- cpro nPrCOO-
5121 iBuOCO- ibue EtCOO-
5131 iBuOCO- ibue nPrCOO-
Přiklad 3
Podle postupů popsaných v Příkladu 1 a dále zde mohou být připraveny následující specifické taxany mající strukturální vzorec 14, kde R7 je stejný, jak bylo definováno dříve, včetně kde R7 je R7aCOO- a R7a je (i) substituovaný nebo nesubstituovaný C2 až C8 alkyl (nevětvený, větvený nebo cyklický), jako jsou například etyl, propyl, butyl, pentyl nebo hexyl, (ii) substituovaný nebo nesubstituovaný C2 až C8 alkenyl (nevětvený, větvený nebo cyklický), jako jsou například etenyl, propenyl, butenyl, pentenyl nebo hexenyl, (iii) substituovaný nebo nesubstituovaný C2 až C8 alkynyl (nevětvený nebo větvený), jako jsou například etynyl, propynyl, butynyl, pentynyl nebo hexynyl, (iv) substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, nebo (v) substituovaný nebo nesubstituovaný heterocyklo, jako jsou například furyl, thienyl, nebo pyridyl. Substituenty mohou být hydrokarbyl, nebo jakýkoli heteroatom obsahující substituenty vybrané ze skupiny obsahující skupiny heterocyklo, alkoxy, alkenoxy, alkynoxy, aryloxy, hydroxy, chráněné hydroxy, keto acyloxy, nitro, amino, amido, thiolové, ketalové, acetalové, esterové a éterové, ale ne skupiny obsahující fosfor.
x5 X3 R7
tBuOCO- 2-furyl • RaCOO-
tBuOCO- 3-furyl RaCOO-
tBuOCO- 2-thienyl RaCOO-
tBuOCO- 3-thienyl RaCOO-
tBuOCO- 2-pyridyl RaCOO-
tBuOCO- 3-pyridyl RaCOO~
tBuOCO- 4-pyridyl RaCOO-
tBuOCO- Izobutenyl RaCOO-
tBuOCO- Izopropyl RaCOO-
tBuOCO- Cyklopropyl RaCOO-
tBuOCO- Cyklobutyl RaCOO-
tBuOCO- Cyklopentyl RaCOO-
tBuOCO- Fenyl RaCOO-
Benzoyl 2-furyl RaCOO-
Benzoyl 3-furyl RaCOO-
Benzoyl 2-thienyl RaCOO-
Benzoyl 3-thienyl RaCOO-
Benzoyl 2-pyridyl RaCOO-
Benzoyl 3-pyridyl RaCOO-
Benzoyl 4-pyridyl RaCOO-
Benzoyl Izobutenyl RaCOO-
Benzoyl Izopropyl RaCOO-
Benzoyl Cyklopropyl RaCOO-
Benzoyl Cyklobutyl RaCOO-
Benzoyl Cyklopentyl RaCOO-
Benzoyl Fenyl RaCOO-
2-FuCO- 2-furyl RaCOO-
2-FuCO- 3-furyl RaCOO-
2-FuCO- 2-thienyl RaCOO-
2-FuCO- 3-thienyl RaCOO-
2-FuCO- 2-pyridyl RaCOO-
2-FuCO- 3-pyridyl RaCOO-
2-FuCO- 4-pyridyl RaCOO-
2-FuCO- Izobutenyl RaCOO-
2-FuCO- Izopropyl RaCOO-
2-FuCO- Cyklopropyl RaCOO-
2-FuCO- Cyklobutyl RaCOO-
2-FuCO- Cyklopentyl RaCOO-
2-FuCO- Fenyl RaCOO-
2-ThCO- 2-furyl RaCOO-
2-ThCO- 3-furyl RaCOO-
2-ThCO- 2-thienyl RaCOO-
2-ThCO- 3-thienyl RaCOO-
2-ThCO- 2-pyridyl RaCOO-
2-ThCO- 3-pyridyl RaCOO-
2-ThCO- 4-pyridyl RaCOO-
2-ThCO- Izobutenyl RaCOO-
2-ThCO- Izopropyl RaCOO-
2-ThCO- Cyklopropyl RaCOO-
2-ThCO- Cyklobutyl RaCOO-
2-ThCO- Cyklopentyl RaCOO-
2-ThCO- Fenyl RaCOO-
2-PyCO 2-furyl RaCOO-
2-PyCO 3-furyl RaCOO-
2-PyCO 2-thienyl RaCOO-
2-PyCO 3-thienyl RaCOO-
2-PyCO 2-pyridyl RaCOO-
2-PyCO 3-pyridyl RaCOO-
2-PyCO 4-pyridyl RaCOO-
2-PyCO Izobutenyl RaCOO-
2-PyCO Izopropyl RaCOO-
2-PyCO Cyklopropyl RaCOO-
2-PyCO Cyklobutyl RaCOO-
2-PyCO Cyklopentyl RaCOO-
2-PyCO Fenyl RaCOO-
3-PyCO 2-furyl RaCOO-
3-PyCO 3-furyl RaCOO-
3-PyCO 2-thienyl RaCOO-
3-PyCO 3-thienyl RaCOO-
3-PyCO 2-pyridyl RaCOO-
3-PyCO 3-pyridyl RaCOO-
3-PyCO 4-pyridyl RaCOO-
3-PyCO Izobutenyl RaCOO-
3-PyCO Izopropyl RaCOO-
3-PyCO Cyklopropyl RaCOO-
3-PyCO Cyklobutyl RaCOO-
3-PyCO Cyklopentyl RaCOO-
3-PyCO Fenyl RaCOO-
4-PyCO 2-furyl RaCOO-
4-PyCO 3-furyl RaCOO-
4-PyCO 2-thienyl RaCOO-
4-PyCO 3-thienyl RaCOO-
4-PyCO 2-pyridyl RaCOO-
4-PyCO 3-pyridyl RaCOO-
4-PyCO 4-pyridyl RaCOO-
4-PyCO Izobutenyl RaCOO-
4-PyCO Izopropyl RaCOO-
4-PyCO Cyklopropyl RaCOO-
Φφ φφ φ Φ · · φ φ ♦ • ΦΦΦ < φ · φφφφ ·φ
4-PyCO Cyklobutyl RaCOO-
4-PyCO Cyklopentyl RaCOO-
4-PyCO Fenyl RaCOO-
C4H7CO- 2-furyl RaCOO-
c4h7co- 3-furyl RaCOO-
c4h7co- 2-thienyl RaCOO-
c4h7co- 3-thienyl RaCOO-
c4h7co- 2-pyridyl RaCOO-
c4h7co- 3-pyridyl RaCOO-
c4h7co- 4-pyridyl RaCOO-
c4h7co- Izobutenyl RaCOO-
c4h7co- Izopropyl RaCOO-
c4h7co- Cyklopropyl RaCOO-
c4h7co- Cyklobutyl RaCOO-
c4h7co- Cyklopentyl RaCOO-
c4h7co- Fenyl RaCOO-
EtOCO- 2-furyl RaCOO-
EtOCO- 3-furyl RaCOO-
EtOCO- 2-thienyl RaCOO-
EtOCO- 3-thienyl RaCOO-
EtOCO- 2-pyridyl RaCOO-
EtOCO- 3-pyridyl RaCOO-
EtOCO- 4-pyridyl RaCOO-
EtOCO- Izobutenyl RaCOO-
EtOCO- Izopropyl RaCOO-
EtOCO- Cyklopropyl RaCOO-
EtOCO- Cyklobutyl RaCOO-
EtOCO- Cyklopentyl RaCOO-
EtOCO- Fenyl RaCOO-
ibueCO- 2-furyl RaCOO-
ibueCO- 3-furyl RaCOO-
ibueCO- 2-thienyl RaCOO-
ibueCO- 3-thienyl RaCOO-
ibueCO- 2-pyridyl RaCOO-
ibueCO- 3-pyridyl RaCOO-
ibueCO- 4-pyridyl RaCOO-
ibueCO- Izobutenyl RaCOO-
ibueCO- Izopropyl RaCOO-
ibueCO- Cyklopropyl RaCOO-
ibueCO- Cyklobutyl RaCOO-
ibueCO- Cyklopentyl RaCOO-
ibueCO- Fenyl RaCOO-
iBuCO- 2-furyl RaCOO-
iBuCO- 3-furyl RaCOO-
iBuCO- 2-thienyl RaCOO-
iBuCO- 3-thienyl RaCOO-
iBuCO- 2-pyridyl RaCOO-
iBuCO- 3-pyridyl RaCOO-
iBuCO- 4-pyridyl RaCOO-
iBuCO- Izobutenyl RaCOO-
iBuCO- Izopropyl RaCOO-
iBuCO- Cyklopropyl RaCOO-
iBuCO- Cyklobutyl RaCOO-
♦♦ • ♦ · · • · 9 • ··· • · ·Φ
9 9
9 9 99
♦ •
9 9 9
• •
• 9 9 99
• 9 · · * 9
9 9
iBuCO- Cyklopentyl RaCOO-
iBuCO- Fenyl RaCOO-
iBuOCO- 2-furyl RaCOO-
iBuOCO- 3-furyl RaCOO-
iBuOCO- 2-thienyl RaCOO-
iBuOCO- 3-thienyl RaCOO-
iBuOCO- 2-pyridyl RaCOO-
iBuOCO- 3-pyridyl RaCOO-
iBuOCO- 4-pyridyl RaCOO-
iBuOCO- Izobutenyl RaCOO-
iBuOCO- Izopropyl RaCOO-
iBuOCO- Cyklopropyl RaCOO-
iBuOCO- Cyklobutyl RaCOO-
iBuOCO- Cyklopentyl RaCOO-
iBuOCO- Fenyl RaCOO-
iPrOCO- 2-furyl RaCOO-
iPrOCO- 3-furyl RaCOO-
iPrOCO- 2-thienyl RaCOO-
iPrOCO- 3-thienyl RaCOO-
iPrOCO- 2-pyridyl RaCOO-
iPrOCO- 3-pyridyl RaCOO-
iPrOCO- 4-pyridyl RaCOO-
iPíOCO- Izobutenyl RaCOO-
iPrOCO- Izopropyl RaCOO-
iPrOCO- Cyklopropyl RaCOO-
iPrOCO- Cyklobutyl RaCOO-
iPrOCO- Cyklopentyl RaCOO-
iPrOCO- Fenyl RaCOO-
nPrOCO- 2-furyl RaCOO-
nPrOCO- 3-furyl RaCOO-
nPrOCO- 2-thienyl RaCOO-
nPrOCO- 3-thienyl RaCOO-
nPrOCO- 2-pyridyl RaCOO-
nPrOCO- 3-pyridyl RaCOO-
nPrOCO- 4-pyridyl RaCOO-
nPrOCO- Izobutenyl RaCOO-
nPrOCO- Izopropyl RaCOO-
nPrOCO- Cyklopropyl RaCOO-
nPrOCO- Cyklobutyl RaCOO-
nPrOCO- Cyklopentyl RaCOO-
nPrOCO- Fenyl RaCOO-
nPrCO- 2-furyl RaCOO-
nPrCO- 3-furyl RaCOO-
nPrCO- 2-thienyl RaCOO-
nPrCO- 3-thienyl RaCOO-
nPrCO- 2-pyridyl RaCOO-
nPrCO- 3-pyridyl RaCOO-
nPrCO- 4-pyridyl RaCOO-
nPrCO- Izobutenyl RaCOO-
nPrCO- Izopropyl RaCOO-
nPrCO~ Cyklopropyl RaCOO-
nPrCO- Cyklobutyl RaCOO-
nPrCO- Cyklopentyl RaCOO-
nPrCO- Fenyl RaCOO-
tBuOCO- cyklopentyl EtCOO-
benzoyl 3-furyl EtCOO-
benzoyl 2-thienyl EtCOO-
benzoyl 2-pyridyl EtCOO-
benzoyl 3-pyridyl EtCOO-
benzoyl 4-pyridyl EtCOO-
benzoyl Izobutenyl EtCOO-
benzoyl Izopropyl EtCOO-
benzoyl Cyklopropyl EtCOO-
benzoyl Cyklobutyl EtCOO-
benzoyl Cyklopentyl EtCOO-
benzoyl Fenyl EtCOO-
2-FuCO- 3-furyl EtCOO-
2-FuCO- 3-thienyl EtCOO-
2-FuCO- 2-pyridyl EtCOO-
2-FuCO- 3-pyridyl EtCOO-
2-FuCO- 4-pyridyl EtCOO-
2-FuCO- Izobutenyl EtCOO-
2-FuCO- Izopropyl EtCOO-
2-FuCO- Cyklopropyl EtCOO-
2-FuCO- Cyklobutyl EtCOO-
2-FuCO- Cyklopentyl EtCOO-
2-FuCO- Fenyl EtCOO-
2-ThCO- 3-furyl EtCOO-
2-ThCO- 3-thienyl EtCOO-
2-ThCO- 2-pyridyl EtCOO-
2-ThCO- 3-pyridyl EtCOO-
2-ThCO- 4-pyridyl EtCOO-
2-ThCO- Izobutenyl EtCOO-
2-ThCO- Izopropyl EtCOO-
2-ThCO- Cyklopropyl EtCOO-
2-ThCO- Cyklobutyl EtCOO-
2-ThCO- Cyklopentyl EtCOO-
2-ThCO- Fenyl EtCOO-
2-PyCO 2-furyl EtCOO-
2-PyCO 3-furyl EtCOO-
2-PyCO 2-thienyl EtCOO-
2-PyCO 3-thienyl EtCOO-
2-PyCO 2-pyridyl EtCOO-
2-PyCO 3-pyridyl EtCOO-
2-PyCO 4-pyridyl EtCOO-
2-PyCO Izobutenyl EtCOO-
2-PyCO Izopropyl EtCOO-
2-PyCO Cyklopropyl EtCOO-
2-PyCO Cyklobutyl EtCOO-
2-PyCO Cyklopentyl EtCOO-
2-PyCO Fenyl EtCOO-
3-PyCO 2-furyl EtCOO-
3-PyCO 3-furyl EtCOO-
3-PyCO 3-thienyl EtCOO-
3-PyCO 2-pyridyl EtCOO-
3-PyCO 3-pyridyl EtCOO-
3-FyCO 4-pyridyl EtCOO-
3-PyCO Izobutenyl EtCOO-
3-PyCO Izopropyl EtCOO-
3-PyCO Cyklopropyl EtCOO-
3-PyCO Cyklobutyl EtCOO-
3-PyCO Cyklopentyl EtCOO-
3-PyCO Fenyl EtCOO-
4-PyCO 2-furyl EtCOO-
4-PyCO 3-furyl EtCOO-
4-PyCO 2-thienyl EtCOO-
4-PyCO 3-thienyl EtCOO-
4-PyCO 2-pyridyl EtCOO-
4-PyCO 3-pyrid.yl EtCOO-
4-PyCO 4-pyridyl EtCOO-
4-PyCO Izobutenyl EtCOO-
4-PyCO Izopropyl EtCOO-
4-PyCO Cyklopropyl EtCOO-
4-PyCO Cyklobutyl EtCOO-
4-PyCO Cyklopentyl EtCOO-
4-PyCO Eenyl EtCOO-
C4H7CO- 3-furyl EtCOO-
C4H7CO- 3-thienyl EtCOO-
C4H7CO- 2-pyridyl EtCOO-
C4H7CO- 3-pyridyl EtCOO-
c4h7co- 4-pyridyl EtCOO-
C4H7CO- Izobutenyl EtCOO-
C4H7CO- Izopropyl EtCOO-
C4H7CO- Cyklopropyl EtCOO-
C4H7CO- Cyklobutyl EtCOO-
C4H7CO- Cyklopentyl EtCOO-
C4H7CO- Fenyl EtCOO-
EtOCO- 3-furyl EtCOO-
EtOCO- 3-thienyl EtCOO-
EtOCO- 2-pyridyl EtCOO-
EtOCO- 3-pyridyl EtCOO-
EtOCO- 4-pyridyl EtCOO-
EtOCO- Izobutenyl EtCOO-
EtOCO- Izopropyl EtCOO-
EtOCO- Cyklopropyl EtCOO-
EtOCO- Cyklobutyl EtCOO-
EtOCO- Cyklopentyl EtCOO-
EtOCO- Fenyl EtCOO-
ibueCO- 2-furyl EtCOO-
ibueCO- 3-furyl EtCOO-
ibueCO- 2-thienyl EtCOO-
ibueCO- 3-thienyl EtCOO-
ibueCO- 2-pyridyl EtCOO-
ibueCO- 3-pyrídyl EtCOO-
ibueCO- 4-pyridyl EtCOO-
ibueCO- Izobutenyl EtCOO-
ibueCO- Izopropyl EtCOO-
ibueCO- Cyklopropyl EtCOO-
ibueCO- Cyklobutyl EtCOO-
·· • ·
• 4 ·· •
• · • ♦ ·· 9
• • · 9
9 999 9 9
• 9 9
··♦· 99 9·9 9
ibueCO- Cyklopentyl EtCOO-
ibueCO- Fenyl EtCOO-
iBuCO- 2-furyl EtCOO-
iBuCO- 3-furyl EtCOO-
iBuCO- 2-thienyl EtCOO-
iBuCO- 3-thienyl EtCOO-
iBuCO- 2-pyridyl EtCOO-
iBuCO- 3-pyridyl EtCOO-
ÍBuCO- 4-pyridyl EtCOO-
iBuCO- Izobutenyl EtCOO-
iBuCO- Izopropyl EtCOO-
iBuCO- Cyklopropyl EtCOO-
ÍBUCO- Cyklobutyl EtCOO-
iBuCO- Cyklopentyl EtCOO-
ÍBuCO- Fenyl EtCOO-
ÍBuOCO- 2-pyridyl EtCOO-
ÍBuOCO- 3-pyridyl EtCOO-
ÍBuOCO- 4-pyridyl EtCOO-
ÍBuOCO- Izobutenyl EtCOO-
ÍBuOCO- Izopropyl EtCOO-
ÍBuOCO- Cyklopropyl EtCOO-
ÍBuOCO- Cyklobutyl EtCOO-
ÍBuOCO- Cyklopentyl EtCOO-
ÍBuOCO- Fenyl EtCOO-
iPrOCO- 3-furyl EtCOO-
iPrOCO- 3-thienyl EtCOO-
iPrOCO- 2-pyridyl EtCOO-
iPrOCO- 3-pyridyl EtCOO-
iPrOCO- 4-pyridyl EtCOO-
iPrOCO- Izobutenyl EtCOO-
iPrOCO- Izopropyl EtCOO-
iPrOCO- Cyklopropyl EtCOO-
iPrOCO- Cyklobutyl EtCOO-
iPrOCO- Cyklopentyl EtCOO-
iPrOCO- Fenyl EtCOO-
nPrOCO- 2-furyl EtCOO-
nPrOCO- 3-furyl EtCOO-
nPrOCO- 2-thienyl EtCOO-
nPrOCO- 3-thienyl EtCOO-
nPrOCO- 2-pyridyl EtCOO-
nPrOCO- 3-pyridyl EtCOO-
nPrOCO- 4-pyridyl EtCOO-
nPrOCO- Izobutenyl EtCOO-
nPrOCO- Izopropyl EtCOO-
nPrOCO- Cyklopropyl EtCOO-
nPrOCO- Cyklobutyl EtCOO-
nPrOCO- Cyklopentyl EtCOO-
nPrOCO- Fenyl EtCOO-
nPrCO- 3-furyl EtCOO-
nPrCO- 3-thienyl EtCOO-
nPrCO- 2-pyridyl EtCOO-
nPrCO- 3-pyridyl EtCOO-
nPrCO- 4-pyridyl EtCOO-
• 9 • 9 •
• · 9 9 99 9
• • 9 •
• >♦· 9 •
• 9 •
• ••9 ♦ ♦ • 9 9 9
t ·
nPrCO- Izobutenyl EtCOO-
nPrCO- Izopropyl EtCOO-
nPrCO- Cyklopropyl EtCOO-
nPrCO- Cyklobutyl EtCOO-
nPrCO- Cyklopentyl EtCOO-
nPrCO- Fenyl EtCOO-
Přiklad 4
Podle postupů popsaných v Příkladu 1 a dále zde mohou být připraveny následující specifické taxany mající strukturální vzorec 15, kde Ri0 je hydroxy a R7 v každé sérii (což znamená každá ze série A až K) je stejné, jak bylo definováno dříve, včetně kde R7 je R7aCOO- a R7a je (i) substituovaný nebo nesubstituovaný C2 až C8 alkyl (nevětvený, větvený nebo cyklický), jako jsou například etyl, propyl, butyl, pentyl nebo hexyl, (ii) substituovaný nebo nesubstituovaný, přednostně nesubstituovaný C2 až C8 alkenyl (nevětvený, větvený nebo cyklický), jako jsou například etenyl, propenyl, butenyl, pentenyl nebo hexenyl, (iii) substituovaný nebo nesubstituovaný, přednostně nesubstituovaný C2 až C8 alkynyl (nevětvený nebo větvený), jako jsou například etynyl, propynyl, butynyl, pentynyl nebo hexynyl, (iv) substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, nebo (v) substituovaný nebo nesubstituovaný, přednostně nesubstituovaný heteroaromatický kruh, jako jsou například furyl, thienyl, nebo pyridyl.
V sérii A“ sloučenin je Xx0 takový, jak je definováno zde. Heterocyklo je přednostně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl nebo pyridyl, Xlo je substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl (například tertbutyl), a R7 a Ri0 mají každý beta stereochemickou konfiguraci.
V sérii B sloučenin jsou X10 a R2a takové, jak je definováno zde. Heterocyklo je přednostně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl nebo pyridyl, Xi0 je substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl (například tertbutyl), R2a je přednostně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl a R7 a R10 mají každý beta stereochemickou konfiguraci.
• ·
« · ·· • · ·· • * 9 · • · «
• • • ···♦ • · ··· · • • · • t « • • © · « ♦ ♦ ♦ • • ···
V sérii C sloučenin jsou X10 a RSa takové, jak je definováno zde. Heterocyklo je přednostně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl nebo pyridyl, Xi0 je substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl (například tertbutyl), R9a je přednostně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl a R7, R9 a Rlo mají každý beta stereochemickou konfiguraci.
V sérii D a E” sloučenin je Xlo takový, jak je definováno zde. Heterocyklo je přednostně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl nebo pyridyl, Χί0 je substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl (například tertbutyl), a R7, R9 (série D) a R10 máji každý beta stereochemickou konfiguraci.
V sérii F” sloučenin jsou X10, R2a a R9a takové, jak je definováno zde. Heterocyklo je přednostně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl nebo pyridyl, Χχ0 je substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl (například tert-butyl), R2a je přednostně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl a R7, Rg a R10 mají každý beta stereochemickou konfiguraci.
V sérii G sloučenin jsou X10 a R2a takové, jak je definováno zde. Heterocyklo je přednostně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl nebo pyridyl, Χχο je substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl (například tertbutyl), R2a je přednostně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl a R7, R9 a Rí0 mají každý beta stereochemickou konfiguraci.
V sérii. H sloučenin je Xxo takový, jak je definováno zde. Heterocyklo je přednostně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl nebo pyridyl, X10 je substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl (například tertbutyl), R2a je přednostně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl a R7 a R10 mají každý beta stereochemickou konfiguraci.
···· · * ’·* • · · * ·· *· · ··♦ • i ♦ · · · ·♦ • ·r« · « ·«·· · • · ♦ © · 9· ···« t· ·♦· ·····
V sérii I sloučenin jsou Xi0 a R2a takové, jak je definováno zde. Heterocyklo je. přednostně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl nebo pyridyl, Xi0 je substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl (například tertbutyl), R2a je přednostně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl a R7, a R10 mají každý beta stereochemickou konfiguraci.
V sérii J sloučenin jsou Xxo a R2a takové, jak je definováno zde. Heterocyklo je přednostně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl nebo pyridyl, X10 je substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl (například tertbutyl), R2a je přednostně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl a R7, Rg a R10 mají každý beta stereochemickou konfiguraci.
V sérii K” sloučenin jsou XiOř R2a a R9a takové, jak je definováno zde. Heterocyklo je přednostně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl nebo pyridyl, X10 je substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl (například tert-butyl), R2a je přednostně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl a R7, Rg a Rio mají každý beta stereochemickou konfiguraci.
Jakýkoli substituent z každého X3, X5, R2, R7 a Rg může být hydrokarbyl, nebo jakýkoli heteroatom obsahující substituenty vybrané ze skupiny obsahující skupiny heterocyklo, alkoxy, alkenoxy, alkynoxy, aryloxy, hydroxy, chráněné hydroxy, keto acyloxy, nitro, amino, amido, thiolové, ketalové, acetalové, esterové a éterové, ale ne skupiny obsahující fosfor.
(15)
Série XS X3 r2 r9 R14
AI -COOXio Heterocyklo R7aCOO- CgHsCOO- 0 H
A2 -COXio Heterocyklo R7aCOO- C6H5COO- 0 H
A3 -CONHXio Heterocyklo R7aCOO- C6H5COO- 0 H
A4 -COOXio Volitelně substituovaný C2 až C8 alkyl R7aCOO“ C6H5COO- 0 H
A5 -COXio Volitelně substituovaný C2 až C8 alkyl R7aCOO- C6H5COO- 0 H
A6 -CONHXio Volitelně substituovaný C2 až C8 alkyl R7aCOO- c6h5coo- 0 H
A7 -COOXio Volitelně substituovaný C2 až C8 alkenyl R7aCOO- c6h5coo- 0 H
A8 -COXio Volitelně substituovaný C2 až C8 alkenyl R7aCOO- C6HsCOO- 0 H
A9 -CONHXio Volitelně substituovaný C2 až Cs alkenyl R7aCOO- CgHsCOO- 0 H
A10 -COOXio Volitelně substituovaný C2 až C8 alkynyl R7aCOO- CgHgCOO- 0 H
All -COXio Volitelně substituovaný C2 až C8 alkynyl R7aCOO- C6H5COO- 0 H
AI 2 -CONHXio Volitelně substituovaný C2 až c8 alkynyl R7aCOO C6H5COO- 0 H
B1 -COOXio Heterocyklo R7aCOO- C6H5COO- 0 H
B2 -COXio Heterocyklo R7aCOO- C6H5COO- 0 H
B3 -CONHXio Heterocyklo R7aCOO- c6h5coo- 0 H
B4 -COOXio Volitelně substituovaný C2 až C8 alkyl R7aCOO- R2aCOO- 0 H
B5 -COXio Volitelně substituovaný C2 až C8 alkyl R7aCOO- R2aCOO“ 0 H
B6 -CONHXio Volitelně substituovaný C2 až C8 alkyl R7aCOO- R2aCOO- • 0 H
B7 -COOXio Volitelně substituovaný C2 až C8 alkenyl R7aCOO- R2aCOO- 0 H
B8 -COXio Volitelně substituovaný C2 až C8 alkenyl RyaCOO- R2aCOO- 0 H
B9 -CONHXio Volitelně substituovaný C2 až C8 alkenyl R7aCOO- R2aCOO- 0 H
BIO -COOXio Volitelně substituovaný C2 až C8 alkynyl R7aCOO- R2aCOO- 0 H
BII -COXio Volitelně substituovaný C2 až C8 alkynyl R7aCOO- R2aCOO- 0 H
B12 -CONHXio Volitelně substituovaný C2 až C8 alkynyl R7aCOO- R2aCOO- 0 H
Cl -COOXio Heterocyklo R7aCOO- C6H5COO- RgaCOO- H
C2 -COXio Heterocyklo R7aCOO- C6H5COO- RgaCOO- H
4 * • • • · « W • • 9 • ·» © ♦ · • · • · t ·· •
• • ® · • • • · · • * > •
• • Λ ♦ · «· «»· ·· · ·· ···
C3 -CONHX10 Heterocyklo R7aCOO- C6H5COO- R9aCOO- H
C4 -COOXio Volitelně substituovaný C2 až C8 alkyl R7aCOO- C6H5COO- RgaCOO- H
C5 -COXio Volitelně substituovaný C2 až C8 alkyl R7aCOO- CgHsCOO- RgaCOO“ H
06 -CONHXio Volitelně substituovaný C2 až C8 alkyl R7aCOO- C6H5COO- RSaCOO- H
C7 -COOXio Volitelně substituovaný C2 až C8alkenyl R7aCOO- c6h5coo- RgaCOO“ H
C8 -cox10 Volitelně substituovaný C2 až C8 alkenyl R7aCOO- CgHsCOO- RgaCOO“ H
C9 -CONHXio Volitelně substituovaný C2 až C8 alkenyl R7aCOO- CgHsCOO- RgaCOO“·· H
C10 -COOXio Volitelně substituovaný C2 až C8 alkynyl R7aCOO- C6H5COO- RgaCOO“ H
C11 -COXio Volitelně substituovaný c2 až C8 alkynyl R7aCOO- C6HsCOO- RgaCOO- H
C12 -CONHXio Volitelně substituovaný C2 až C8 alkynyl R7aCOO- C6HsCOO- RgaCOO- H
Dl -COOXio Heterocyklo R7aCOO- C6H5COO- OH H
D2 -COXio Heterocyklo R7aCOO- C6HsCOO- OH H
D3 -CONHXio Heterocyklo R7aCOO- CgHjCOO- OH H
D4 -COOXio Volitelně substituovaný C2 až Cg alkyl R7aCOO- CgHjCOO- OH H
D5 -COXio Volitelně substituovaný C2 až C8 alkyl R7aCOO- C6H5COO- OH H
D6 -CONHXio Volitelně substituovaný C2 až- Cg alkyl R7aCOO- c6h5coo- OH H
D7 -COOXio Volitelně substituovaný C2 až C8 alkenyl R7aCOO- C6H5COO- OH H
D8 -COXio Volitelně substituovaný C2 až Cgalkenyl R7aCOO— C6H5COO- OH H
D9 . -CONHXio Volitelně substituovaný C2 . až. .Cg alkenyl ... R7aCOO- C6H5COO- OH H
D10 -COOXio Volitelně substituovaný C2 až C8 alkynyl R7aCOO“ C6H5COO- OH H
Dli -COXio Volitelně substituovaný C2 až Cg alkynyl R7aCOO- c6h5coo- OH H
D12 -CONHXio Volitelně substituovaný C2 až C8 alkynyl R7aCOO- c6h5coo- OH H
El -COOXio Heterocyklo R7aCOO- c6h5coo- OH H
E2 -COXio Heterocyklo R7aCOO- c6h5coo- OH H
E3 -CONHX10 Heterocyklo R7aCOO- c6hscoo- OH H
E4 -COOXio Volitelně substituovaný C2 až Ce alkyl R7aCOO- C6H5COO- OH H
E5 -COXio Volitelně R7aCOO- C6H5COO- OH H
49 99 • 9 49 •
• 9 9 9 • 9 99 9 • 9 9
« • · 4 9 9 • 9
• • 49 4 4 4 • · 9 4
• • 4 • • 9 9
··*· ·· 994 9©· 44 • 99
substituovaný C2 až C8 alkyl
Ε6 -CONHXío Volitelně substituovaný C2 až C8 alkyl R7aCOO- C6H5COO- OH H
Ε7 -COOX10 Volitelně substituovaný C2 až Cg alkenyl RýgCOO“ CeHsCOO- OH H
Ε8 -COX10 Volitelně substituovaný C2 až Cg alkenyl R7aCOO- C6H5COO- OH H
Ε9 -CONHXío Volitelně substituovaný C? až C8 alkenyl R7aCOO- c6h5coo- OH H
Ε10 -COOXio Volitelně substituovaný C2 až C8 alkynyl R7aCOO- c6h5coo- OH H
Ell -COXio Volitelně substituovaný C2 až C8 alkynyl RýaCOO“ c6hscoo- OH H
E12 -CONHX10 Volitelně substituovaný C2 až C8 alkynyl R7aCOO- c6h5coo- OH H
F1 -COOXio Heterocyklo R7aCOO- R2aCOO- RgaCOO- H
F2 -COXio Heterocyklo R7aCOO- R2aCOO- R9aCOO- H
F3 -CONHXío Heterocyklo R7aCOO- R2aCOO- R9aCOO- H
F4 -COOXio Volitelně substituovaný C2 až Cg alkyl R7aCOO- R2aCOO- RgaCOO- H
F5 -COXio Volitelně substituovaný C2 až C8 alkyl R7aCOO- R2aCOO— RgaCOO- H
F6 -CONHXío Volitelně substituovaný C2 až Cs alkyl R7aCOO- B2aCOO~ RgaCOO- H
F7 -COOXio Volitelně substituovaný C2 až Cg alkenyl R7aCOO- R2aCOO- RgaCOO- H
F8 -COXio Volitelně substituovaný C2 až C0 alkenyl R7aCOO- R2aCOO- RgaCOO- H
F9 -CONHXío Volitelně substituovaný C2 až C8 alkenyl R7aCOO- R2aCOO- RgaCOO- H
F1O -COOXio Volitelně substituovaný C2 až C8 alkynyl R7aCOO- R2aCOO- RgaCOO- H
Fll -cox10 Volitelně substituovaný C2 až C8 alkynyl R7aCOO- R2aCOO- RgaCOO“ H
F12 -CONHXío Volitelně substituovaný C2 až C'B alkynyl R7aCOO- R2aCOO- RgaCOO“ H
G1 -COOXio Heterocyklo R7aCOO- R2aCOO“ OH H
G2 -COXio Heterocyklo RvaCOO- R2aCOO- OH H
G3 -CONHXío Heterocyklo R7aCOO- RzaCOO- OH H
G4 -COOXio Volitelně substituovaný C2 až C8 alkyl R7aCOO- R2aCOO- OH H
G5 -COXio Volitelně substituovaný C2 až Cg alkyl R7aCOO- R2aCOO- OH H
G6 -CONHXío Volitelně substituovaný C2 až C9 alkyl R7aCOO- RzaCOO- OH H
99 •
• · • ·
• • · •
• ··« · •
• •
»··· 99 ···
• ·· 9
99 • 9 99
• • 9 9
• 9 9 9 9
e 9 9 9
··· 99 999
G7 -COOXio Volitelně substituovaný C2 až C0 alkenyl R7aCOO- R2aCOO- OH H
G8 -COXití Volitelně substituovaný C2 až C9 alkenyl R7aCOO- R2aCOO- OH H
G9 -CONHXío Volitelně substituovaný C2 až Cg alkenyl R7aCOO- R2aCOO- OH H
G10 -COOXio Volitelně substituovaný C2 až Ce alkynyl R7nCOO- Rz.,COO- OH H
Gll -cox10 Volitelně substituovaný C2 až Ca alkynyl R7aCOO- R2aCOO“~ OH H
G12 -CONHXío Volitelně substituovaný C2 až Ce alkynyl R7aCOO- . R2aCOO- OH H
H1 -COOXio Heterocyklo R7aCOO- C6H5COO- OH OH
H2 -COXio Heterocyklo R7aCOO- C6H5COO- OH OH
H3 -CONHXío Heterocyklo R7aCOO- c6h5coo- OH OH
H4 -COOXio Volitelně substituovaný C2 až Ce alkyl K7aCOO- c6h5coo- OH OH
H5 -cox10 Volitelně substituovaný C2 až C8 alkyl R7aCOO- c6h5coo- OH OH
H6 -CONHXío Volitelně substituovaný C2 až Cg alkyl R7aCOO-* C6H'5COO- OH OH
H7 -COOXio Volitelně substituovaný C2 až C8 alkenyl R7aCOO- C6H5COO- OH OH
H8 -COXio Volitelně substituovaný C2 až Cg alkenyl R7aCOO- c6h3coo- OH OH
H9 -CONHXío Volitelně substituovaný C2 až C8 alkenyl R7 acoo- CgHgCOO- OH OH
H1O -COOXio. Volitelně substituovaný C2 až Cg alkynyl R7aCOO- . CgHgCOO- OH . OH
Hll -COXio Volitelně substituovaný C2 až C8 alkynyl R7aCOO- CgH5COO- OH OH
H12 -CONHXío Volitelně substituovaný C2 až C8 alkynyl R7aCOO- C6H5COO- OH OH
11 -COOXio Heterocyklo R7aCOO- R2aCOO- H OH
12 -COXio Heterocyklo R7aCOO — R2aC00“ H OH
13 -CONHX10 Heterocyklo R7aCOO- R2aCOO- H OH
14 -COOXio Volitelně substituovaný C2 až Ce alkyl R7aCOO- ' R2aCOO- H OH
15 -COXio Volitelně substituovaný C2 až C8 alkyl R7aCOO- RžaCOO- Ή OH
16 -CONHXío Volitelně substituovaný C2 až C8 alkyl R7aCCO- R2aCOO- H OH
17 -COOXio Volitelně substituovaný C2 až C8 alkenyl R.7 aCOO~ R2aCOO- H OH
18 -COXio Volitelně substituovaný C2 až C8 alkenyl RgaCOO- R-gaCQC)'· H· OH-
19 -CONHXio Volitelně substituovaný C2 až Ce alkenyl R7aCOO- RgaCOO- H OH
110 -COOXio Volitelně substituovaný C2 až Ce alkynyl RfaCOO- RžaCOO- H OH
111 -COX10 Volitelně substituovaný C2 až C8 alkynyl R7aCOO- R2aCOO- H OH
112 -CONHX10 Volitelně substituovaný C2 až CB alkynyl R7aCOO- R2aCOO- H OH
JI -COOXio Heterocyklo R7aCOO- R2aCOO~ OH OH
J2 -COXio Heterocyklo R7aCOO- RgaCOO- OH OH
J3 -CONHXio Heterocyklo R7aCOO- RýaCOO OH OH
J4 -COOXio Volitelná substituovaný C2 až C8 alkyl R7aCOO- RgaCOO- OH OH
J5 -cox10 Volitelně substituovaný C2 až C8 alkyl R7aC00- RgaCOO- OH OH
J6 -CONHXio Volitelně substituovaný c2 až C8 alkyl R7aCOO- RgaCOO- OH OH
J7 -COOXio Volitelně substituovaný C2 až Ca alkenyl R7aCOO- R2aCOO- OH OH
J8 -COXio Volitelně substituovaný C2 až C8 alkenyl R7aCOO- RgaCOO— OH OH
J9 -CONHXio Volitelně substituovaný C2 až C8 alkenyl R7aCOO- RgaCOO- OH OH
J1O -COOXio Volitelně substituovaný C2 až Cfl alkynyl R7i£COO- RgaCOO- OH OH
Jll -COXio Volitelně substituovaný C2 až C8 alkynyl R7aCOO- RgaCOO- OH OH
JI 2 -CONHX10.. Volitelně substituovaný C2 až Cg alkynyl R7aCOO- RgaCOO- OH . OH
K1 -COOXio Heterocyklo R7aCOO- RgaCOO- R9aCOO- OH
K2 -COXio Heterocyklo R7aCOO- RgaCOO- R9aCOO- OH
K3 -CONHXW Heterocyklo R7aCOO- RgaCOO- RSaCOO- OH
K4 ' -COOXio Vóliťélftě substituovaný C2 až C8 alkyl R-aCOO- RgaCOO- RgaCOO- OH
K5 -COXio Volitelně substituovaný C2 až C8 alkyl R7aCOO- RgaCOO- RgaCOO- OH
K6 -CONHX10 Volitelně' substituovaný C2 až Cg alkyl R7aCOO- R2aCOO- RgaCOO- OH
K7 -COOXio Volitelně substituovaný C2 až C8 alkenyl R7aCOO- RgaCOO- RáaCOO- OH
K8 -COXio Volitelně substituovaný C2 až Cg alkenyl R7aCOO- RgaCOO- RgaCOO- OH·
K9 -CONHX10 Volitelně substituovaný C2 až C8 alkenyl R7aCOO- RgaCOO- RgaCOO~ OH
K1O COOXio Volitelně substituovaný C2 až C8 alkynyl R7aCOO- R-9aC00 OH-
• ·
Kil -COX10 Volitelně substituovaný C2 až Ce alkynyl R7aCOO- R2aCOO- R9aCOO- OH
K12 -CONHXio Volitelně substituovaný C2 až Cfl alkynyl R7aCOO- R2aCOO- R9aCOO- OH
Příklad 5
Cytotoxicita in vitro měřená pomocí testu tvorby buněčných kolonií 400 buněk (HCT 116 bylo umístěno do 60 mm Petriho misek obsahujících 2,7 ml média (modifikované McCoy médium obsahující 10% bovinní sérum a 100 jednotek/ml penicilinu a 100 g/ml streptomycinu) . Tyto buňky byly inkubovány v CO2 inkubátoru při teplotě 37°C po dobu 5 hodin, aby se uchytily na dně Petriho misek. Sloučeniny identifikované v Příkladu 2 byly čerstvě přidány do média v desetinásobku finální koncentrace k 2,7 ml média v misce. Buňky byly poté inkubovány s léky po dobu 72 hodin při teplotě 37°C. Na konci inkubace byla média obsahující lék dekantována, misky byly promyty 4 ml Hankova Balance Salt Soloution (HBSS), bylo přidáno 5 ml čerstvého média a misky byly vráceny do inkubátoru ke tvorbě kolonií. Buněčné kolonie byly spočítány za použití počítače kolonií po inkubaci trvající 7 dnů. Bylo vypočteno přežívání buněk a byly určeny hodnoty ID50 (koncentrace léku vedoucí k 50% inhibici tvorby kolonií) pro každou testovanou sloučeninu.
Sloučenina In vitro ID50 (nm) HCT116
Taxol 2,1
Docetaxel 0, 6
1351 Méně než 1
1364 Méně než 10
1372 26,1
1386 Méně než 1
1393 Méně než 1
1401 Méně než 1
1418 Méně než 1
1424 Méně než 1
1434 Méně než 10
1447 Méně než 10
1458 Méně než 10
3069 Méně než 1
3082 Méně než 1
3171 Méně než 1
3196 Méně než 10
3232 Méně než 1
3327 Méně než 10
3388 Méně než 10
3444 Méně než 1
3479 Méně než 1
3555 Méně než 10
3560 Méně než 1
3611 Méně než 1
3629 Méně než 1
3632 Méně než 1
3708 Méně než 1
3713 Méně než 10
4017 Méně než 10
4044 Méně než 1
4106 Méně než 10
4135 Méně než 1
4175 Méně než 10
4219 29,0
4256 Méně než 1
4283 Méně než 1
4290 Méně než 10
4312 Méně než 1
4388 Méně než 1
4394 Méně než 1
4406 Méně než 1
4446 Méně než 1
4499 Méně než 1
4544 Méně než 10
4600 Méně než 10
4616 Méně než 1
4737 Méně než 1
4757 Méně než 1
6171 Méně než 10
6131 Méně než 1
5989 Méně než 10
6141 Méně než 1
6181 Méně než 1
6040 Méně než 10
6121 Méně než 10
6424 21,7
6212 Méně než 1
6282 Méně než 10
6252 Méně než 1
6343 Méně než 10
6272 Méně než 1
6202 Méně než 1
4454 Méně než 1
4414 Méně než 1
6333 Méně než 1
6686 Méně než 1
6363 Méně než 10
4787 Méně než 10
4828 Méně než 10
4898 Méně než 1
4939 Méně než 1
5020 Méně než 1
5030 Méně než 1
5191 Méně než 10
5202 Méně než 10
5070 Méně než 10
5080 Méně než 1
5121 Méně než 121,1
5131 Méně než 10
Příklad 6
Příprava roztoků pro perorální podání
Roztok 1: Protinádorová sloučenina 1393 byla rozpuštěna v etanolu za vzniku roztoku obsahujícího 140 mg sloučeniny na ml roztoku. K roztoku byl za promíchávání přidán stejný objem roztoku Cremophor® EL za vzniku roztoku obsahujícího 70 mg sloučeniny 1393 na ml. Tento roztok byl naředěn za použití 9 váhových dílů solného roztoku za vzniku farmaceuticky přijatelného roztoku pro podání pacientovi.
Roztok 2: Protinádorová sloučenina 1458 byla rozpuštěna v etanolu za vzniku roztoku obsahujícího 310 mg sloučeniny na ml roztoku. K roztoku byl za promíchávání přidán stejný objem roztoku Cremophor® EL za vzniku roztoku obsahujícího 155 mg sloučeniny 1458 na ml. Tento roztok byl naředěn za použití 9 váhových dílů solného roztoku za vzniku farmaceuticky přijatelného roztoku pro podání pacientovi.
Roztok 3: Protinádorová sloučenina 1351 byla rozpuštěna v etanolu za vzniku roztoku obsahujícího 145 mg sloučeniny na ml roztoku. K roztoku byl za promíchávání přidán stejný objem roztoku Cremophor® EL za vzniku roztoku obsahujícího 72,5 mg sloučeniny 1351 na ml. Tento roztok byl naředěn za použití 9 váhových dílů solného roztoku za vzniku farmaceuticky přijatelného roztoku pro podání pacientovi.
Roztok 4: Protinádorová sloučenina 4017 byla rozpuštěna v etanolu za vzniku roztoku obsahujícího 214 mg sloučeniny na ml roztoku. K roztoku byl za promíchávání přidán stejný objem roztoku Cremophor® EL za vzniku roztoku obsahujícího 107 mg sloučeniny 4017 na ml. Tento roztok byl naředěn za použiti 9 váhových dílů solného roztoku za vzniku farmaceuticky přijatelného roztoku pro podání pacientovi.
Roztok 5: Protinádorová sloučenina 1393 byla rozpuštěna ve 100% etanolu a poté smíšena se stejným objemem roztoku Cremophor® EL za vzniku roztoku obsahujícího 70 mg sloučeniny 1393 na ml. Tento roztok byl naředěn za použiti 9 váhových dílů D%W (vodný roztok
obsahující 9 váhových dílů dextrózy) nebo 0,9% solného roztoku za vzniku farmaceuticky přijatelného roztoku pro podání pacientovi.
Příklad 7
Příprava suspenze obsahující sloučeninu 1393 pro perorální podání
Perorálni preparát protinárorové sloučeniny 1393 bylo připraveno suspendací 25 mg sloučeniny 1393 ve formě jemného prášku v jednom ml nosiče obsahujícím 1% karboxymetylcelulózu (CMC) v deionizované vodě.
Příklad 8
Příprava tablety obsahující sloučeninu 1393 pro perorální podání
Protinárorová sloučenina 1393 byla rozpuštěna v metylen chloridu (2 ml) a byl přidán roztok Cremophor® EL (100 mg) . Metylen chlorid byl odpařen pod vakuem za vzniku skloviny. Ke sklovině byla přidána mikrokrystalická celulóza (600 mg) a promíchána za vzniku prášku, který může být zpracován za vzniku tablety.
Příklad 9
Příprava emulzí obsahujících sloučeninu 1393 pro parenterální podání Emulze 1: Protinárorová sloučenina 1393 byla rozpuštěna ve 100% etanolu za vzniku roztoku obsahujícího 40 mg sloučeniny 1393 na ml roztoku. Roztok byl poté naředěn 19 váhovými díly preparátu Liposyn®
II (20%) za promíchávání za vzniku emulze obsahující 2 mg sloučeniny 1393 na ml parenterálního preparátu.
Emulze 2: Protinárorová sloučenina 1393 byla rozpuštěna ve 100% etanolu za vzniku roztoku obsahujícího 40 mg sloučeniny 1393 na ml roztoku. Roztok byl poté naředěn 19 váhovými díly preparátu Liposyn®
III (2%) za promícháváni za vzniku emulze obsahující 2 mg sloučeniny 1393 na ml parenterálního preparátu.
Emulze 3: Protinárorová sloučenina 1393 byla rozpuštěna ve 100% etanolu za vzniku roztoku obsahujícího mg sloučeniny 1393 na ml roztoku. Roztok byl poté naředěn 9 váhovými díly preparátu Liposyn® III (2%) za promíchávání za vzniku emulze obsahující 4 mg sloučeniny 1393 na ml parenterálního preparátu.
Příklad 10
Příprava roztoků obsahujících sloučeninu 1393 pro parenterální podáni
Roztok 1: Protinárorová sloučenina 1393 byla rozpuštěna ve 100% etanolu za vzniku roztoku obsahujícího 140 mg sloučeniny 1393 na ml.
Roztok byl poté naředěn stejným objemem promíchávání a poté naředěn 9 váhovými .· . : - · · ;
roztqlfii, Cjsamoplipr,.. EL .ca · díly normálního solného roztoku za vzniku roztoku obsahujícího 7 mg sloučeniny 1393 na ml roztoku pro parenterálni podání.
Roztok 2: Protinárorová sloučenina 1393 byla rozpuštěna ve 100% etanolu za vzniku roztoku obsahujícího 140 mg sloučeniny 1393 na ml. Roztok byl poté naředěn stejným objemem roztoku Cremophor® EL za promícháváni a poté naředěn 4 váhovými díly normálního solného roztoku za vzniku roztoku obsahujícího 11,7 mg sloučeniny 1393 na ml roztoku pro parenterálni podání.
Roztok 3: Protinárorová sloučenina 1393 byla rozpuštěna ve 100% etanolu za vzniku roztoku obsahujícího 140 mg sloučeniny 1393 na ml. Roztok byl poté naředěn stejným objemem roztoku Cremophor® EL za promíchávání a poté naředěn 2,33 váhovými díly normálního solného roztoku za vzniku roztoku obsahujícího 16,2 mg sloučeniny 1393 na ml roztoku pro parenterálni podání.

Claims (164)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Taxan mající vzorec
    Rg
    R2 je acyloxy;
    R7 j e..v.R7aCOO-;
    R7a je hydrokarbyl, substitituovaný hydrokarbyl, nebo heterocyklo, kde řečený hydrokarbyl nebo substitituovaný hydrokarbyl obsahují uhlíkové atomy v alfa a beta pozicích relativně k uhlíku, kterého je R7a substituent;
    R9 je keto, hydroxy nebo acyloxy;
    Rio je hydroxy;
    Ri4 je hydrido nebo hydroxy;
    X3 je substituovaný nebo nesubstituovaný alkyl, alkenyl, alkynyl, fenyl nebo heterocyklo;
    Xs je -COXio, -COOX10, nebo -COONHX10;
    Xio je hydrokarbyl, substituovaný hydrokarbyl, nebo heterocyklo;
    Ac je acetyl.
  2. 2. Taxan podle patentového nároku 1, kde R7a je substituovaný nebo nesubstituovaný C2-8 alkyl, C2_8 alkenyl nebo C2-s alkynyl.
  3. 3. Taxan podle patentového nároku 2, kde X3 je 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci_e alkyl, C2-8 alkenyl nebo C2_8 alkynyl.
  4. 4. Taxan podle patentového nároku 2, kde X3 je -COXio a Xx0 je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci_8 alkyl, C2-a alkenyl nebo C2_8 alkynyl, nebo X5 je -COOXio a Xí0 je substituovaný nebo nesubstituovaný Ci_8 alkyl, C2-8 alkenyl nebo C2_ 8 alkynyl.
  5. 5. Taxan podle patentového nároku 2, kde X5 je -COXio a Xi0 je fenyl, nebo X5 je -COOXio a Xi0 je t-butyl.
  6. 6. Taxan podle patentového nároku 2, kde Ri4 je hydrido.
  7. 7. Taxan podle patentového nároku 6, kde X3 je 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci_8 alkyl, C2-s alkenyl nebo C2_8 alkynyl.
  8. 8. Taxan podle patentového nároku 6, kde X5 je -COX10 a X10 je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci~8 alkyl, C2_8 alkenyl nebo C2_8 alkynyl, nebo X5 je -COOXio a X10 je substituovaný nebo nesubstituovaný Ci-g alkyl, C2_8 alkenyl nebo C2_ 8 alkynyl.
  9. 9. Taxan podle patentového nároku 6, kde X5 je -COXi0 a X10 je fenyl, nebo X5 je -COOX10 a X10 je t-butyl.
  10. 10. Taxan podle patentového nároku 2, kde R2 je benzyloxy.
  11. 11. Taxan podle patentového nároku 10, kde X3 je 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci~8 alkyl, C2_8 alkenyl nebo C2-8 alkynyl.
  12. 12. Taxan podle patentového nároku 10, kde X5 je -COXio a X10 je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci_8 alkyl, C2-8 alkenyl nebo C2_8 alkynyl, nebo X5 je -COOXio a Xi0 je substituovaný nebo nesubstituovaný Ci_e alkyl, C2-8 alkenyl nebo C2_ 8 alkynyl.
  13. 13. Taxan podle patentového nároku 10, kde X5 je -COXio a X10 je fenyl, nebo X5 je -COOXio a X10 je t-butyl.
  14. 14. Taxan podle patentového nároku 2, kde Rí4 je hydrido a R9 je keto.
  15. 15. Taxan podle patentového nároku 14, kde X3 je 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci_8 alkyl, C2-a alkenyl nebo C2-8 alkynyl.
  16. 16. Taxan podle patentového nároku 10, kde X5 je -COXio a X10 je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci_8 alkyl, C2-8 alkenyl nebo C2_8 alkynyl, nebo X5 je -COOXio a X10 je substituovaný nebo nesubstituovaný Ci-8 alkyl, C2-8 alkenyl nebo C2_ s alkynyl.
  17. 17. Taxan podle patentového nároku 14, kde X5 je -COXio a X10 je fenyl, nebo X5 je -COOXio a Xi0 je t-butyl.
  18. 18. Taxan podle patentového nároku 2, kde R2 je benzyloxy a R9 je keto.
  19. 19. Taxan podle patentového nároku 18, kde X3 je 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci-8 alkyl, C2-8 alkenyl nebo C2_8 alkynyl.
  20. 20. Taxan podle patentového nároku 18, kde X5 je -COXio a Xlo je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci_8 alkyl,
    • · • · • · ·· · • · ♦ · • · • · * * * * • • · • • • e 9 • · · · • • • · 9 • • • • • · · · • · • · · • *· • · • ·
    C2-8 alkenyl nebo C2-s alkynyl, nebo X5 je -COOXio a Xlo je substituovaný nebo nesubstituovaný Ci_8 alkyl, C2-s alkenyl nebo C2 8 alkynyl.
  21. 21. Taxan podle patentového nároku 18, kde X5 je -COXio a Χχ0 je fenyl, nebo X5 je -COOX10 a X10 je t-butyl.
  22. 22. Taxan podle patentového nároku 2, kde R14 je hydrido a R2 je benzyloxy.
  23. 23. Taxan podle patentového nároku 22, kde X3 je 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Cx_8 alkyl, C2-8 alkenyl nebo C2-e alkynyl.
  24. 2 4. Taxan podle patentového nároku 22, kde X5 je -COX10 a X10 je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci_8 alkyl, C2-s alkenyl nebo C2_8 alkynyl, nebo X5 je -COOX10 a Xxo je substituovaný nebo nesubstituovaný Ci_a alkyl, C2_8 alkenyl nebo C2_ s alkynyl.
  25. 25. Taxan podle patentového nároku 22, kde X5 je -COXio a X10 je fenyl, nebo X5 je -COOX10 a Xlo je t-butyl.
  26. 26. Taxan podle patentového nároku 2, kde R14je hydrido a Rg je keto a R2 je benzyloxy.
  27. 27. Taxan podle patentového nároku 26, kde X3 je 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 0χ_8 alkyl, C2-8 alkenyl nebo C2_8 alkynyl.
  28. 2 8. Taxan podle patentového nároku 26, kde X5 je -COXio a Xxo je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Cx_8 alkyl, C2-s alkenyl nebo C2_8 alkynyl, nebo X5 je -COOX10 a X10 substituovaný nebo nesubstituovaný Cx_8 alkyl, C2_8 alkenyl nebo C2_ 8 alkynyl.
  29. 29. Taxan podle patentového nároku 26, kde X5 je -COX10 a X10 je fenyl, nebo X5 je -COOX10 a Xlo je t-butyl.
  30. 30. Taxan podle patentového nároku 1, kde R7a je C2-e alkyl.
  31. 31. Taxan podle patentového nároku 30, kde X3 je 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Cx_8 alkyl, C2-e alkenyl nebo C2_8 alkynyl.
  32. 32. Taxan podle patentového nároku 30, kde X5 je -COX10 a X10 je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Cx_8 alkyl, C2_8 alkenyl nebo C2_s alkynyl, nebo X5 je -COOXio a X10 substituovaný nebo nesubstituovaný Cx_8 alkyl, C2_8 alkenyl nebo C2_ 8 alkynyl.
  33. 33. Taxan podle patentového nároku 30, kde X5 je -ΟΟΧ20 a X10 je fenyl, nebo X5 je —COOXio a Χχο je t—butyl.
    ·· ··
    9 9
    9 99
    9 9999
    99 9 999
  34. 34. Taxan podle patentového nároku 30, kde Rm je hydrido.
  35. 35. Taxan podle patentového nároku 34, kde X3 je 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci_8 alkyl, C2-s alkenyl nebo C2_8 alkynyl.
  36. 36. Taxan podle patentového nároku 34, kde X5 je -COXi0 a X10 je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci-8 alkyl, C2-s alkenyl nebo C2_8 alkynyl, nebo X5 je -COOXio a X10 substituovaný nebo nesubstituovaný Ci-6 alkyl, C2_8 alkenyl nebo C2 8 alkynyl.
  37. 37. Taxan podle patentového nároku 34, kde Xs je -COXio a Xlo je fenyl, nebo X5 je -COOXio a Χίο je t-butyl.
  38. 38. Taxan podle patentového nároku 30, kde R2je benzyloxy.
  39. 39. Taxan podle patentového nároku 38, kde X3 je 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci-8 alkyl, C2-8 alkenyl nebo C2_8 alkynyl.
  40. 40. Taxan podle patentového nároku 38, kde X5 je -COXio a Xlo je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Cx-8 alkyl, C2_8 alkenyl nebo C2-s alkynyl, nebo Xs je -COOXio a Xi0 substituovaný nebo nesubstituovaný Ci_8 alkyl, C2-8 alkenyl nebo C2_ 8 alkynyl.
  41. 41. Taxan podle patentového nároku 38, kde X5 je -COXio a X10 je fenyl, nebo X5 je -COOXio a X10 je t-butyl.
  42. 42. Taxan podle patentového nároku 30, kde Ri4 je hydrido a R9 je keto.
  43. 43. Taxan podle patentového nároku 42, kde X3 je 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci-e alkyl, C2-8 alkenyl nebo C2_8 alkynyl.
  44. 44. Taxan podle patentového nároku 42, kde X5 je -COXio a X10 je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci_8 alkyl, C2_8 alkenyl nebo C2_8 alkynyl, nebo X5 je -COOXio a Xi0 substituovaný nebo nesubstituovaný Ci_8 alkyl, C2_s alkenyl nebo C2_ 6 alkynyl.
  45. 45. Taxan podle patentového nároku 42, kde X5 je -COXio a Xi0 je fenyl, nebo X5 je -COOXio a Xi0 je t-butyl.
  46. 46. Taxan podle patentového nároku 30, kde R2 je benzyloxy a R9 je keto.
  47. 47. Taxan podle patentového nároku 46, kde X3 je 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci_3 alkyl, C2_a alkenyl nebo C2-s alkynyl.
  48. 4 8. Taxan podle patentového nároku 4 6, kde X5 je -COXio a Xio je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, 2-furyl, 3-furyl, 255
    0 00 0 thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci_8 alkyl,
    C2-8 alkenyl nebo C2-e alkynyl, nebo X5 je -COOXio a Xlo substituovaný nebo nesubstituovaný Ci_6 alkyl, C2_8 alkenyl nebo C2_ 8 alkynyl.
  49. 4 9.Taxan podle patentového nároku 46, kde X5 je -COXio a Χίο je fenyl, nebo Xg je -COOXio a X10 je t-butyl.
  50. 50. Taxan podle patentového nároku 30, kde R14 je hydrido a R2 je benzyloxy.
  51. 51. Taxan podle patentového nároku 50, kde X3 je 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci_8 alkyl, C2-8 alkenyl nebo C2-a alkynyl.
  52. 52. Taxan podle patentového nároku 50, kde X5 je -COXio a Χχ0 je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci_8 alkyl, C2-8 alkenyl nebo C2-s alkynyl, nebo Xs je -COOXio a X10 substituovaný nebo nesubstituovaný Cx-8 alkyl, C2_8 alkenyl nebo C2_ s alkynyl.
  53. 53. Taxan podle patentového nároku 50, kde X5 je -COXio a Xi0 je fenyl, nebo X5 je -COOXio a Xi0 je t-butyl.
  54. 54. Taxan podle patentového nároku 30, kde R14 je hydrido, Rg je keto a R2 je benzyloxy,
  55. 55. Taxan podle patentového nároku 54, kde X3 je 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci_8 alkyl, C2-8 alkenyl nebo C2_8 alkynyl.
  56. 56. Taxan podle patentového nároku 54, kde X5 je -COXio a X10 je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci-8 alkyl, C2-b alkenyl nebo C2_g alkynyl, nebo X5 je -COOXio a Xi0 substituovaný nebo nesubstituovaný Ci_8 alkyl, C2_8 alkenyl nebo C2 8 alkynyl.
  57. 57. Taxan podle patentového nároku 54, kde X5 je -COXio a X10 je fenyl, nebo X5 je -COOXio a Χί0 je t-butyl.
  58. 58. Taxan podle patentového nároku 1, kde R7a je etyl.
  59. 59. Taxan podle patentového nároku 58, kde X3 je 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci_8 alkyl, C2_8 alkenyl nebo C2_8 alkynyl.
  60. 60. Taxan podle patentového nároku 58, kde X5 je -COXio a Xio je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci_8 alkyl, C2~g alkenyl nebo C2_8 alkynyl, nebo X5 je -COOXio a Xi0 substituovaný nebo nesubstituovaný Ci_8 alkyl, C2_8 alkenyl nebo C2_ 8 alkynyl.
    ·· ·♦ ♦ ♦ · · · ·<
    • · · 9 • 9 · · · *
    9 ·· • · · · ·· · · · ♦ ·♦ · • · · ·· · • 9 99
    9 9 9 99
    9 9 99
    999 99999
  61. 61. Taxan podle patentového nároku 58, kde X5 je -COXio a X10 je fenyl, nebo X5 je -COOXio a Xio je t-butyl.
  62. 62. Taxan podle patentového nároku 58, kde Ri4je hydrido.
  63. 63. Taxan podle patentového nároku 62, kde X3 je 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci_8 alkyl, C2_8 alkenyl nebo C2-s alkynyl.
  64. 64. Taxan podle patentového nároku 62, kde X5 je -COXio a Xio j® substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci_8 alkyl, C2_s alkenyl nebo C2-8 alkynyl, nebo X5 je -COOXio a X10 substituovaný nebo nesubstituovaný Ci_8 alkyl, C2-8 alkenyl nebo C2_ 8 alkynyl.
  65. 65. Taxan podle patentového nároku 62, kde X5 je -COX10 a Xi0 j® fenyl, nebo X5 je -COOXio a Xi0 je t-butyl.
  66. 66. Taxan podle patentového nároku 58, kde R2 je benzyloxy.
  67. 67. Taxan podle patentového nároku 66, kde X3 je 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci_8 alkyl, C2-8 alkenyl nebo C2_8 alkynyl.
  68. 68. Taxan podle patentového nároku 66, kde X5 je -COXio a Xx0 je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci_8 alkyl, C2_8 alkenyl nebo C2_8 alkynyl, nebo X5 je -COOX10 a Xi0 substituovaný nebo nesubstituovaný Ci_8 alkyl, C2-s alkenyl nebo C2_ s alkynyl.
  69. 69. Taxan podle patentového nároku 66, kde X5 je -COXio a Xi0 je fenyl, nebo X5 je -COOXio a Χί0 j® t-butyl.
  70. 70. Taxan podle patentového nároku 58, kde Ru je hydrido R9 je keto.
  71. 71. Taxan podle patentového nároku 70, kde X3 je 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci-8 alkyl, C2_8 alkenyl nebo C2-a alkynyl.
  72. 72. Taxan podle patentového nároku 70, kde X5 je -COXio a Xi0 je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci-8 alkyl, C2~8 alkenyl nebo C2-s alkynyl, nebo X5 je -COOXio a X10 substituovaný nebo nesubstituovaný Cx_8 alkyl, C2_8 alkenyl nebo C2 8 alkynyl.
  73. 73. Taxan podle patentového nároku 70, kde X5 je -COXio a Χί0 je fenyl, nebo X5 je -COOXio a Xi0 je t-butyl.
  74. 74. Taxan podle patentového nároku 58, kde R2 je benzyloxy a R9 je keto.
  75. 75. Taxan podle patentového nároku 74, kde X3 je 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci_8 alkyl, C2_s alkenyl nebo C2-s alkynyl.
    ·»« 9
  76. 76. Taxan podle patentového nároku 74, kde X5 je -COXi0 a X10 je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci_8 alkyl, C2-8 alkenyl nebo C2-8 alkynyl, nebo X5 je -COOX10 a X10 substituovaný nebo nesubstituovaný Ci_8 alkyl, C2.8 alkenyl nebo C2_ 8 alkynyl.
  77. 77. Taxan podle patentového nároku 74, kde X5 je -COX10 a Xi0 je fenyl, nebo X5 je -COOXio a X10 je t-butyl.
  78. 78. Taxan podle patentového nároku 58, kde Ri4 je hydrido a R2 je benzyloxy.
  79. 79. Taxan podle patentového nároku 78, kde X3 je 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci_8 alkyl, C2-8 alkenyl nebo C2-8 alkynyl.
  80. 80. Taxan podle patentového nároku 78, kde Xs je -COX10 a Xi0 je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci_8 alkyl, C2_8 alkenyl nebo C2_8 alkynyl, nebo X5 je -COOXio a X10 substituovaný nebo nesubstituovaný Ci_e alkyl, C2_8 alkenyl nebo C2_ 8 alkynyl.
    81.Taxan podle patentového nároku 78, nebo X5 je -COOXio a Χχ0 je t-butyl. kde X5 je —COXio a Xio je fenyl, 82.Taxan podle patentového nároku 58, kde R14 je hydrido, R9 je keto a Ra je benzyloxy. 83.Taxan podle patentového nároku 82, kde X3 je 2-furyl, 3- -furyl, 2-
    thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci_8 alkyl, C2~g alkenyl nebo C2_8 alkynyl.
  81. 84. Taxan podle patentového nároku 82, kde X5 je -COXi0 a Xi0 je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci_8 alkyl, C2.8 alkenyl nebo C2_8 alkynyl, nebo Xs je -COOXio a Xio substituovaný nebo nesubstituovaný Ci_8 alkyl, C2_8 alkenyl nebo Cz_ 8 alkynyl.
  82. 85. Taxan podle patentového nároku 82, kde X5 je -COXio a X10 je fenyl, nebo X5 je -COOXio a Χί0 je t-butyl.
  83. 86. Taxan podle patentového nároku 82, kde X5 je -COOXio butyl.
  84. 87. Taxan podle patentového nároku 86, kde X3 je 2-furyl,
    4-pyridyl, a Xio je t3-furyl, 2Ci_8 alkyl,
    thienyl, 3- thienyl, 2-pyridyl, 3- -pyridyl f C2_8 alkenyl nebo C2-8 alkynyl. 88.Taxan podle patentového nároku 86, kde X3 je 89.Taxan podle patentového nároku 86, kde X3 je 90.Taxan podle patentového nároku 86, kde X3 je 91.Taxan podle patentového nároku 86, kde X3 je
    furyl nebo thienyl.
    2-furyl.
    2-thienyl. cykloalkyl.
    φ φ
    φ φ
    φ • · φφφ
  85. 92. Taxan mající vzorec
    Ξ>-Γθ OAc
    R2 je benzoyloxy;
    R7 je RgaCOO-; alkyl, alkenyl, alkynyl nebo heterocyklo
    X3 je substituovaný nebo nesubstituovaný alkyl, alkenyl, alkynyl nebo heterocyklo;
    Xs je -COX10, -COOXio, nebo -COONHX10;
    Xio je hydrokarbyl, substituovaný hydrokarbyl, nebo heterocyklo; a
    R7a je hydrokarbyl, substitituovaný hydrokarbyl, nebo heterocyklo, kde řečený hydrokarbyl nebo substitituovaný hydrokarbyl obsahují uhlíkové atomy v alfa a beta pozicích relativně k uhlíku, kterého je R7a substituent; a
    Ac je acetyl.
  86. 93. Taxan podle patentového nároku 92, kde X3 je 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci_8 alkyl, C2-8 alkenyl nebo C2_8 alkynyl.
  87. 94. Taxan podle patentového nároku 93, kde X5 je -COX10 a X70 je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci_8 alkyl, C2-8 alkenyl nebo C2-8 alkynyl, nebo Xs je -COOX10 a X10 substituovaný nebo nesubstituovaný Ci_8 alkyl, C2-8 alkenyl nebo C2_ s alkynyl.
  88. 95-Taxan podle patentového nároku 93, kde Xs je -COX10 a Xi0 je fenyl, nebo X5 je -COOX10 a X10 je t-butyl.
  89. 96. Taxan podle patentového nároku 92, kde X3 je furyl nebo thienyl.'
  90. 97. Taxan podle patentového nároku 96, kde X5 je -COXio a X10 je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci_8 alkyl, C2_8 alkenyl nebo C2_8 alkynyl, nebo X5 je -COOXio a X10 substituovaný nebo nesubstituovaný Ci_8 alkyl, C2_8 alkenyl nebo C2s alkynyl.
  91. 98. Taxan podle patentového nároku 96, kde X5 je -COXio a Xio je fenyl, nebo X5 je -COOXio a X10 je t-butyl.
  92. 99. Taxan podle patentového nároku 93, kde X3 je cykloalkyl.
  93. 100. Taxan podle patentového nároku 99, kde X5 je -COXio a X10 je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci_8 alkyl, C2-8 alkenyl nebo C2_8 alkynyl, nebo X5 je -COOXio a Χχ0 substituovaný nebo nesubstituovaný Ci_8 alkyl, C2_8 alkenyl nebo C2_ 8 alkynyl.
  94. 101. Taxan podle patentového nároku 99, kde X5 je -COXio a Χχ0 je fenyl, nebo Xs je -COOXio a Xio je t-butyl.
  95. 102. Taxan podle patentového nároku 93, kde X3 je izobutenyl.
  96. 103. Taxan podle patentového nároku 102, kde X5 je -COXio a X10 je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci_8 alkyl, C2_8 alkenyl nebo C2_8 · alkynyl, nebo X5 je -COOXio a Xio substituovaný nebo nesubstituovaný Ci_8 alkyl, C2_8 alkenyl nebo C2_ 8 alkynyl.
  97. 104. Taxan podle patentového nároku 102, kde X5 je -COX10 a Xx0 je fenyl, nebo X5 je -COOXio a X10 je t-butyl.
  98. 105. Taxan podle patentového nároku 92, kde R7a je etyl nebo propyl.
  99. 106. Taxan podle patentového nároku 105, kde X3 je 2-furyl, 3-furyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci-8 alkyl, C2-8 alkenyl nebo C2_8 alkynyl.
  100. 107. Taxan podle patentového nároku 106, kde X5 je -COXio a Χχ0 je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci_8 alkyl,
    C2_s alkenyl nebo C2_8 alkynyl, nebo X5 je -COOX10 a X10 substituovaný nebo nesubstituovaný Ci_8 alkyl, C2-8 alkenyl nebo c2- s alkynyl. 108. Taxan podle patentového nároku 106, kde X5 je -COXio a X10 je fenyl, nebo X5 je -COOX10 a X10 je t- -butyl. 109. Taxan podle patentového nároku 105, kde X3 je furyl nebo thienyl. 110. Taxan podle patentového nároku 109, kde X5 je -COXio a X10 je
    substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci_8 alkyl, C2-8 alkenyl nebo C2-8 alkynyl, nebo X5 je -COOXio a Xlo substituovaný nebo nesubstituovaný Ci_8 alkyl, C2_8 alkenyl nebo C2_ 8 alkynyl.
  101. 111. Taxan podle patentového nároku 109, kde X5 je -COXio a X30 je fenyl, nebo Xs je -COOXio a Xxo je t-butyl.
  102. 112. Taxan podle patentového nároku 105, kde X3 je cykloalkyl.
  103. 113. Taxan podle patentového nároku 112, kde X5 je -COX10 a X10 je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci_8 alkyl, C2-8 alkenyl nebo C2_8 alkynyl, nebo X5 je -COOXio a Xi0 substituovaný nebo nesubstituovaný Ci_8 alkyl, C2-s alkenyl nebo C2_ 8 alkynyl.
  104. 114. Taxan podle patentového nároku 112, kde X5 je -COX10 a Xlo je fenyl, nebo X5 je -COOXio a Xi0 je t-butyl.
  105. 115. Taxan podle patentového nároku 105, kde X3 je izobutenyl.
  106. 116. Taxan podle patentového nároku 115, kde X5 je -COX10 a Xlo je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci_8 alkyl, C2„8 alkenyl nebo C2_8 alkynyl, nebo X5 je -COOXio a Xlo substituovaný nebo nesubstituovaný Ci_8 alkyl, C2_8 alkenyl nebo C2_ 8 alkynyl.
  107. 117. Taxan podle patentového nároku 115, kde X5 je -COXio a Xi0 je fenyl, nebo X5 je -COOXio a Χχ0 je t-butyl.
  108. 118. Taxan podle patentového nároku 92, kde X3 je furyl nebo thienyl, R7a je etyl a X5 je -COX10 a Xi0 je fenyl, nebo X5 je -COOXio a X10 je t-butyl.
  109. 119. Taxan podle patentového nároku 92, kde X3 je substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, R7a je etyl a Xs je -COXio a Xxo je fenyl, nebo X5 je -COOXio a Χί0 je t-butyl.
  110. 120. Taxan podle patentového nároku 92, kde X3 je substituovaný nebo nesubstituovaný thienyl, R7a je etyl a X5 je -COXio a X10 je fenyl, nebo X5 je -COOXio a Χ20 je t-butyl.
  111. 121. Taxan podle patentového nároku 92, kde X3 je izobutenyl, R7a je etyl a X5 je -COXio a je fenyl, nebo X5 je -COOXio a Xi0 je tbutyl.
  112. 122. Taxan podle patentového nároku 92, kde X3 je alkyl, R7a je etyl a X5 je -COXio a Xi0 je fenyl, nebo X5 je -COOXio a XL0 je t-butyl.
    . Taxan podle patentového nároku 92, kde X3 je 2-furyl nebo 2- thienyl, R?a je etyl a X5 je -COOXio a X io je t-butyl. . Taxan podle patentového nároku 92, kde X3 je 2-furyl, R7a je etyl a X; 5 je -COOXio a Xio je t-butyl. . Taxan podle patentového nároku 92, kde X3 je 2-thienyl, R7a je
    etyl a Xs je -COOXio a Χϊ0 je t-butyl.
  113. 126. Taxan podle patentového nároku 92, kde X3 je izobutenyl, X5 je COOXio a Xio je t-butyl.
  114. 127. Taxan podle patentového nároku 92, kde X3 je cykloalkyl, R7a je etyl a X5 je -COOXio a Χ70 je t-butyl.
  115. 128. Farmaceutický preparát obsahující taxan podle patentového nároku 1 a alespoň jeden farmaceuticky přijatelný nosič.
    φ φ
    φ φ · • Φ ·· • φ · · • Φ · • ΦΦ φ φ
  116. 129. Farmaceutický preparát podle patentového nároku 128, kde X3 je
    2- furyl, 3-furyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4pyridyl, Cx_8 alkyl, C2-8 alkenyl nebo C2-8 alkynyl.
  117. 130. Farmaceutický preparát podle patentového nároku 129, kde X5 je -COXio a Xio je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, 2-furyl,
    3- furyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci-8 alkyl, C2-g alkenyl nebo C2_8 alkynyl, nebo X5 je -COOXio a Xxo substituovaný nebo nesubstituovaný Cx_8 alkyl, C2_8 alkenyl nebo C2_ 8 alkynyl.
  118. 131. Farmaceutický preparát podle patentového nároku 129, kde Xs je -COXio a Xio je fenyl, nebo X5 je -COOX10 a X10 je t-butyl.
  119. 132. Farmaceutický preparát podle patentového nároku 129, kde R7a je etyl nebo propyl.
  120. 133. Farmaceutický preparát podle patentového nároku 132, kde X3 je
    2- furyl, 3-furyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4pyridyl, Cx_8 alkyl, C2_8 alkenyl nebo C2_8 alkynyl.
  121. 134. Farmaceutický preparát podle patentového nároku 133, kde X5 je -COX10 a Xxo je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, 2-furyl,
    3- furyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci_8 alkyl, C2_8 alkenyl nebo C2_8 alkynyl, nebo X5 je -COOX10 a X10 substituovaný nebo nesubstituovaný Ci_8 alkyl, C2-8 alkenyl nebo C2_ 8 alkynyl.
  122. 135. Farmaceutický preparát podle patentového nároku 133, kde X5 je -COXio a Xio je fenyl, nebo Xs je -COOXxo a Xx0 je t-butyl.
  123. 136. Farmaceutický preparát podle patentového nároku 129, kde X3 je furyl nebo thienyl, R7a je etyl a X5 je -COXio a Xxo je fenyl, nebo X5 je -COOXio a Xxo je t-butyl.
  124. 137. Farmaceutický preparát podle patentového nároku 129, kde X3 je substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, R7a je etyl a X5 je COXio a Xio je fenyl, nebo Xs je -COOXio a Χχ0 je t-butyl.
  125. 138. Farmaceutický preparát podle patentového nároku 129, kde X3 je substituovaný nebo nesubstituovaný thienyl, R7a je etyl a X5 je COXio a Xio je fenyl, nebo Xs je -COOXio a Xxo je t-butyl.
  126. 139. Farmaceutický preparát podle patentového nároku 129, kde X3 je izobutenyl, R7a je etyl a X5 je -COX10 a Xx0 je fenyl, nebo X5 je COOXio a Xxo je t-butyl.
  127. 140. Farmaceutický preparát podle patentového nároku 129, kde X3 je alkyl, R7a je etyl a X5 je -COXio a Xxo je fenyl, nebo X5 je -COOXxo a Xxo je t-butyl.
  128. 141. Farmaceutický preparát podle patentového nároku 129, kde X3 je 2-furyl nebo 2-thienyl, R7a je etyl a X5 je -COOXx0 a Xx0 je tbutyl.
    ··· ·
  129. 142. Farmaceutický preparát podle patentového nároku 129, kde X3 je 2-furyl, R7a je etyl a Xs je -COOXio a X10 je t-butyl.
  130. 143. Farmaceutický preparát podle patentového nároku 129, kde X3 je 2-thienyl, R7a je etyl a X5 je -COOX10 a X10 je t-butyl.
  131. 144. Farmaceutický preparát podle patentového nároku 129, kde X3 je izobutenyl, X5 je -COOXio a X10 je t-butyl.
  132. 145. Farmaceutický preparát podle patentového nároku 129, kde X3 je cykloalkyl, R7a je etyl a X5 je -COOXio a Xlo je t-butyl.
  133. 146. Preparát pro perorální podání obsahující taxan podle patentového nároku 1 a alespoň jeden farmaceuticky přijatelný nosič.
  134. 147. Preparát podle patentového nároku 146, kde X3 je 2-furyl, 3furyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, C3_8 alkyl, C2-s alkenyl nebo C2_8 alkynyl.
  135. 148. Preparát podle patentového nároku 146, kde X5 je -COXio a Χχο je fenyl, nebo X5 je -COOXio a Xio je t-butyl.
  136. 149. Preparát podle patentového nároku 146, kde R7a je etyl nebo propyl.
  137. 150. Preparát podle patentového nároku 149, kde X3 je 2-furyl, 3furyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci-8 alkyl, C2~8 alkenyl nebo C2-8 alkynyl.
  138. 151. Preparát podle patentového nároku 150, kde X5 je -COXio a Xi0 je fenyl, nebo X5 je -COOXio a X10 je t-butyl.
  139. 152. Preparát podle patentového nároku 150, kde X3 je furyl, thienyl, nebo izobutenyl, R7a je etyl a X5 je -COXio a Xio je fenyl, nebo X5 je -COOXio a Xi0 je t-butyl.
  140. 153. Preparát podle patentového nároku 146, kde X3 je alkyl, R7a je etyl a X5 je -COXio a Xi0 je fenyl, nebo X5 je -COOXio a X10 je tbutyl.
  141. 154. Preparát podle patentového nároku 152, kde X3je 2-furyl nebo 2thienyl, R7a je etyl a X5 je-COOXi0 a Xxo je t-butyl, nebo X5 je COXio a Xio je fenyl.
  142. 155. Preparát podle patentového nároku 154, kde X3 je 2-furyl, R7a je etyl, X5 je -COXio a Xio je fenyl.
  143. 156. Preparát podle patentového nároku 154, kde X3 je 2-thienyl, R7a je etyl, X5 je -COOXio a Χχ0 je t-butyl.
  144. 157. Preparát podle patentového nároku 152, kde X3 je izobutenyl, R7a je etyl a X5 je -COXio a X10 je fenyl, nebo Xs je-COOXi0 a Xx0 je tbutyl.
  145. 158. Preparát podle patentového nároku 157, kde X3 je izobutenyl, R7a je etyl, X5 je -COOXio a X30 je t-butyl.
  146. 159. Preparát podle patentového nároku 152, kde X3 je fenyl, R7a je etyl, X5 je -COOXio a Xlo je t-butyl.
  147. 160. Způsob inhibice nádorového růstu u savce, kdy řečený způsob zahrnuje perorální podání terapeuticky účinného množství farmaceutického preparátu obsahujícího taxan podle patentového nároku 1 a alespoň jeden farmaceuticky přijatelný nosič.
  148. 161. Způsob podle patentového nároku 160, kde X3 je 2-furyl, 3furyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci_s alkyl, C2_e alkenyl nebo C2_8 alkynyl.
  149. 162. Způsob podle patentového nároku 161, kde X5 je -COXio a X10 je fenyl, nebo X5 je -COOXio a X10 je t-butyl.
  150. 163. Způsob podle patentového nároku 160, kde R7a je etyl nebo propyl.
  151. 164. Způsob podle patentového nároku 163, kde X3 je 2-furyl, 3furyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci_8 alkyl, C2-8 alkenyl nebo C2-8 alkynyl.
  152. 165. Způsob podle patentového nároku 164, kde X5 je -COXio a Xx0 je fenyl, nebo X5 je -COOXio a Xi0 je t-butyl.
  153. 166. Způsob podle patentového nároku 160, kde X3 je furyl, thienyl, nebo izobutenyl, R7a je etyl a X5 je -COXio a Xlo je fenyl, nebo X5 je -COOXio a Xio je t-butyl.
  154. 167. Způsob podle patentového nároku 166, kde X3 je alkyl, R7a je etyl a X5 je -COXio a Xi0 je fenyl, nebo X5 je -COOX10 a Xi0 je tbutyl.
  155. 168. Způsob podle patentového nároku 166, kde X3 je 2-furyl nebo 2thienyl, R7a je etyl a X5 je-COOXi0 a Xi0 je t-butyl, nebo X5 je COXio a X10 je fenyl.
  156. 169. Způsob podle patentového nároku 168, kde X3 je 2-furyl, R7a je etyl, X5 je -COXio a Xi0 je fenyl.
  157. 170. Způsob podle patentového nároku 166, kde X3 je 2-thienyl, R7a je etyl, X5 je -COOX10 a Xlo je t-butyl.
  158. 171. Způsob podle patentového nároku 166, kde X3 je izobutenyl, R7a je etyl a X5 je -COXio a Xi0 je fenyl, nebo Xs je-COOX10 a Xxo je tbutyl.
  159. 172. Způsob podle patentového nároku 171, kde X3 je izobutenyl, R7a je etyl, X5 je -COOXio a X10 je t-butyl.
  160. 173. Způsob podle patentového nároku 166, kde X3 je fenyl, R7a je etyl, X5 je -COOXio a X10 je t-butyl.
  161. 174. Způsob inhibice nádorového růstu u savce, kdy řečený způsob zahrnuje perorální podání terapeuticky účinného množství farmaceutického preparátu obsahujícího taxan podle patentového nároku 92 a alespoň jeden farmaceuticky přijatelný nosič.
  162. 175. Způsob podle patentového nároku 174, kde X3 je fenyl, izobutenyl, furyl nebo thienyl, R7a je etyl, X5 je -COOXio a Xi0 je t-butyl, nebo X5 je -COOXio a Χχο je t-butyl.
    ·· φ« • · · φ « φ φ φ ··« φ » φ φφφφ ·· « Φ· * •Φ φ · ·· * « φ φ φ φ φ φ · φ · φ φ φφφ φφ φφφ
  163. 176. Farmaceutický preparát obsahující taxan podle patentového nároku 92 a alespoň jeden farmaceuticky přijatelný nosič.
  164. 177. Farmaceutický preparát obsahující taxan podle patentového nároku 96 a alespoň jeden farmaceuticky přijatelný nosič.
CZ20013503A 2000-02-02 2001-02-02 Taxan a farmaceutická kompozice s jeho obsahem CZ298484B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US17979400P 2000-02-02 2000-02-02

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20013503A3 true CZ20013503A3 (cs) 2002-03-13
CZ298484B6 CZ298484B6 (cs) 2007-10-17

Family

ID=22658029

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20013503A CZ298484B6 (cs) 2000-02-02 2001-02-02 Taxan a farmaceutická kompozice s jeho obsahem

Country Status (35)

Country Link
US (3) US6610860B2 (cs)
EP (1) EP1183253B8 (cs)
JP (1) JP2003522167A (cs)
KR (1) KR100784161B1 (cs)
CN (1) CN1362955A (cs)
AR (1) AR030188A1 (cs)
AT (1) ATE396188T1 (cs)
AU (1) AU776051B2 (cs)
BG (1) BG65279B1 (cs)
BR (1) BR0104749A (cs)
CA (1) CA2368993C (cs)
CO (1) CO5280224A1 (cs)
CZ (1) CZ298484B6 (cs)
DE (1) DE60134094D1 (cs)
DK (1) DK1183253T3 (cs)
ES (1) ES2307588T3 (cs)
GE (1) GEP20043322B (cs)
HK (1) HK1047938A1 (cs)
HU (1) HUP0200917A3 (cs)
IL (1) IL145641A0 (cs)
MX (1) MXPA01009901A (cs)
MY (1) MY137637A (cs)
NO (1) NO327982B1 (cs)
NZ (1) NZ514409A (cs)
PL (1) PL202668B1 (cs)
PT (1) PT1183253E (cs)
RO (1) RO121777B1 (cs)
RU (1) RU2265017C2 (cs)
SA (1) SA01220045B1 (cs)
SK (1) SK13712001A3 (cs)
TR (1) TR200102856T1 (cs)
TW (1) TWI291873B (cs)
UA (1) UA75573C2 (cs)
WO (1) WO2001057027A1 (cs)
ZA (1) ZA200108060B (cs)

Families Citing this family (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6638973B2 (en) * 2000-02-02 2003-10-28 Fsu Research Foundation, Inc. Taxane formulations
AR030188A1 (es) * 2000-02-02 2003-08-13 Univ Florida State Res Found Compuestos de taxano sustituidos con esteres en el c7; composiciones farmaceuticas que los contienen y proceso para tratar un sujeto mamifero que sufre de una condicion que responde a los taxanos
CA2354486A1 (en) * 2001-07-31 2003-01-31 Florida State University Research Foundation, Inc. C7 ester substituted taxanes
SG125889A1 (en) * 2001-08-01 2006-10-30 Univ Florida State Res Found C7 ester subsituted taxanes
KR100819578B1 (ko) * 2001-08-01 2008-04-04 플로리다 스테이트 유니버시티 리서치 파운데이션, 인크 Ｃ７ 에스테르 치환된 탁산
US20030082229A1 (en) * 2001-11-01 2003-05-01 Board Of Regents, The University Of Texas Systems Parenteral chlorambucil for treatment of malignant and autoimmune disease and methods of use
US8012950B2 (en) * 2003-08-29 2011-09-06 Wisconsin Alumni Research Foundation Method to diagnose and treat degenerative joint disease
SI1664033T1 (sl) * 2003-09-25 2008-04-30 Tapestry Pharmaceuticals Inc Analogi 9,10-alfa,alfa-oh-taksana in postopki za proizvodnjo le-teh
AU2004275881A1 (en) 2003-09-25 2005-04-07 Tapestry Pharmaceuticals, Inc. 9,10-alpha,alpha-OH-taxane analogs and methods for production thereof
WO2005087222A1 (en) * 2004-03-05 2005-09-22 Florida State University Research Foundation, Inc. C7 lactyloxy-substituted taxanes
TW200533339A (en) 2004-03-16 2005-10-16 Bristol Myers Squibb Co Therapeutic synergy of anti-cancer compounds
CA2583389A1 (en) * 2004-10-07 2006-04-20 Emory University Multifunctional nanoparticles conjugates and their use
NZ589418A (en) 2004-10-25 2012-03-30 Dekk Tec Inc Salts of isophosphoramide mustard and analogs thereof as anti-tumor agents
US20060216767A1 (en) * 2005-03-22 2006-09-28 Saladax Biomedical Inc. Docetaxel immunoassay
PL217731B1 (pl) 2006-06-01 2014-08-29 Tomasz Byrski Sposób wykrywania genetycznie uwarunkowanej obniżonej odpowiedzi na chemioterapię cytostatykiem taksanowym, zastosowanie mutacji założycielskiej oraz zestawu do wykrywania takiej odpowiedzi
EP1913958B1 (en) * 2006-08-03 2009-12-23 Sanofi-Aventis Antitumor compositions containing acetylcyclopropyl docetaxel and trastuzumab
US11786504B2 (en) 2006-09-28 2023-10-17 Tapestry Pharmaceuticals, Inc. Taxane analogs for the treatment of brain cancer
US11873308B2 (en) 2006-11-06 2024-01-16 Tapestry Pharmaceuticals, Inc. Biologically active taxane analogs and methods of treatment by oral administration
WO2008121476A1 (en) 2007-03-28 2008-10-09 Tapestry Pharmaceuticals, Inc. Biologically active taxane analogs and methods of treatment by oral administration
EP2118079A1 (en) 2007-02-07 2009-11-18 The Government of the United States of America as represented by the Secretary of the Department of Health and Human Services Synthetic macrocyclic compounds for treating cancer
WO2008109360A1 (en) 2007-02-28 2008-09-12 Tapestry Pharmaceuticals, Inc Taxane analogs for the treatment of brain cancer
CN101679265B (zh) 2007-04-06 2014-10-29 Zio医药肿瘤学公司 异磷酰胺芥及其类似物的盐
MX2011001122A (es) 2008-07-31 2011-03-29 Ziopharm Oncology Inc Sintesis y formulaciones de sales de mostaza de isofosforoamida y analogos de las mismas.
JP5779106B2 (ja) 2009-02-24 2015-09-16 デック−テック， インコーポレイテッド 抗腫瘍剤としての４−ヒドロペルオキシイホスファミドの錯体
WO2010138686A1 (en) 2009-05-29 2010-12-02 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Mdri-inverse agents
US9492405B2 (en) 2010-03-10 2016-11-15 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Use of fenoterol and fenoterol analogues in the treatment of glioblastomas and astrocytomas
WO2012033601A1 (en) 2010-08-20 2012-03-15 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health & Human Services Thiosemicarbazones with mdr1 - inverse activity
CN103781495A (zh) 2011-07-11 2014-05-07 美国政府(由卫生和人类服务部的部长所代表) 光敏抗体-荧光团缀合物
JP6130495B2 (ja) 2012-05-25 2017-05-17 アメリカ合衆国 カンナビノイド受容体活性関連障害及び疾患を調節する方法
ES2960807T3 (es) 2013-10-11 2024-03-06 Us Health Anticuerpos contra TEM8 y su uso
JP6796058B2 (ja) 2014-08-08 2020-12-02 ザ ユナイテッド ステイツ オブ アメリカ， アズ リプレゼンテッド バイ ザ セクレタリー， デパートメント オブ ヘルス アンド ヒューマン サービシーズ インビトロおよびインビボにおける標的の光制御除去
CN111556757A (zh) 2017-10-31 2020-08-18 西方溶瘤细胞有限公司 用于全身递送的平台溶瘤载体
WO2019099615A1 (en) 2017-11-17 2019-05-23 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Use of copeptin to modulate the immune response and hematopoiesis, and stimulate bone growth
US20210079112A1 (en) 2018-04-10 2021-03-18 The United States of America, as represented by the Secretary, Department of Health and Human Ser Combination of near infrared photoimmunotherapy targeting cancer cells and host-immune activation
EP3994173A1 (en) 2019-07-02 2022-05-11 The United States of America, as represented by the Secretary, Department of Health and Human Services Monoclonal antibodies that bind egfrviii and their use
US12503695B2 (en) 2020-01-27 2025-12-23 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services RAB13 and NET1 antisense oligonucleotides to treat metastatic cancer
KR20230110545A (ko) 2020-11-19 2023-07-24 칼리버 임뮤노쎄라퓨틱스, 인크. 종양 미세환경 재형성에 의한 종양용해 면역요법
AU2022213415A1 (en) 2021-01-29 2023-08-03 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Near infrared photoimmunotherapy (nir-pit) combination therapy to treat cancer
MX2023012608A (es) 2021-04-30 2023-11-03 Kalivir Immunotherapeutics Inc Virus oncoliticos para la expresion modificada del mhc.
WO2024006965A1 (en) 2022-06-30 2024-01-04 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Cd25-specific antibodies and uses thereof
AU2024296940A1 (en) 2023-07-07 2026-01-29 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Humanized 40h3 antibody

Family Cites Families (60)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2601675B1 (fr) * 1986-07-17 1988-09-23 Rhone Poulenc Sante Derives du taxol, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US5321128A (en) * 1988-09-06 1994-06-14 Kabi Pharmacia Ab Prostaglandin derivatives for the treatment of glaucoma or ocular hypertension
US4960790A (en) 1989-03-09 1990-10-02 University Of Kansas Derivatives of taxol, pharmaceutical compositions thereof and methods for the preparation thereof
SE463189B (sv) 1989-03-13 1990-10-22 Eston Joensson Preparat avsett att tillfoeras amalgamfyllningar i taender foer att daerigenom hindra eller minska avgaang av kvicksilver eller kvicksilveraanga
US5175315A (en) 1989-05-31 1992-12-29 Florida State University Method for preparation of taxol using β-lactam
FR2679230B1 (fr) 1991-07-16 1993-11-19 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveaux derives d'analogues du taxol, leur preparation et les compositions qui les contiennent.
US5714513A (en) 1991-09-23 1998-02-03 Florida State University C10 taxane derivatives and pharmaceutical compositions
US5243045A (en) 1991-09-23 1993-09-07 Florida State University Certain alkoxy substituted taxanes and pharmaceutical compositions containing them
US5227400A (en) 1991-09-23 1993-07-13 Florida State University Furyl and thienyl substituted taxanes and pharmaceutical compositions containing them
US5430160A (en) 1991-09-23 1995-07-04 Florida State University Preparation of substituted isoserine esters using β-lactams and metal or ammonium alkoxides
US5721268A (en) 1991-09-23 1998-02-24 Florida State University C7 taxane derivatives and pharmaceutical compositions containing them
SG46582A1 (en) 1991-09-23 1998-02-20 Univ Florida State 10-Desacetoxytaxol derivatives
US5489601A (en) * 1991-09-23 1996-02-06 Florida State University Taxanes having a pyridyl substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them
US5283253A (en) 1991-09-23 1994-02-01 Florida State University Furyl or thienyl carbonyl substituted taxanes and pharmaceutical compositions containing them
RU2059631C1 (ru) * 1991-11-29 1996-05-10 Дзе Юниверсити оф Канзас Производные таксола и фармацевтическая композиция, обладающая противоопухолевой активностью
CA2087359A1 (en) 1992-01-15 1993-07-16 Ramesh N. Patel Enzymatic processes for resolution of enantiomeric mixtures of compoundsuseful as intermediates in the preparation of taxanes
US5272171A (en) 1992-02-13 1993-12-21 Bristol-Myers Squibb Company Phosphonooxy and carbonate derivatives of taxol
US5200534A (en) 1992-03-13 1993-04-06 University Of Florida Process for the preparation of taxol and 10-deacetyltaxol
JPH07505887A (ja) 1992-04-17 1995-06-29 アボツト・ラボラトリーズ タキソール誘導体
US5248796A (en) 1992-06-18 1993-09-28 Bristol-Myers Squibb Company Taxol derivatives
US5319112A (en) 1992-08-18 1994-06-07 Virgnia Tech Intellectual Properties, Inc. Method for the conversion of cephalomannine to taxol and for the preparation of N-acyl analogs of taxol
WO1994005282A1 (en) 1992-09-04 1994-03-17 The Scripps Research Institute Water soluble taxol derivatives
CA2100808A1 (en) 1992-10-01 1994-04-02 Vittorio Farina Deoxy paclitaxels
HU222175B1 (hu) 1992-12-23 2003-04-28 Bristol-Myers Squibb Co. Oldalláncot hordozó taxánszármazékok és eljárások előállításukra
IL108443A0 (en) * 1993-01-29 1994-04-12 Univ Florida State C7 taxane derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US5703247A (en) 1993-03-11 1997-12-30 Virginia Tech Intellectual Properties, Inc. 2-Debenzoyl-2-acyl taxol derivatives and methods for making same
WO1994021252A1 (en) * 1993-03-22 1994-09-29 Florida State University Taxanes having a pyridyl substituted side-chain
JP3759601B2 (ja) * 1993-03-22 2006-03-29 フロリダ・ステート・ユニバーシティー アミノ置換側鎖を有するタキサン
JPH08508255A (ja) * 1993-03-22 1996-09-03 フロリダ・ステート・ユニバーシティー フリルまたはチエニル置換側鎖を有するタキサン
EP0703909B1 (en) 1993-06-11 2000-04-26 PHARMACIA &amp; UPJOHN COMPANY Delta 6,7 -taxols antineoplastic use and pharmaceutical compositions containing them
IL109926A (en) 1993-06-15 2000-02-29 Bristol Myers Squibb Co Methods for the preparation of taxanes and microorganisms and enzymes utilized therein
TW397866B (en) 1993-07-14 2000-07-11 Bristol Myers Squibb Co Enzymatic processes for the resolution of enantiomeric mixtures of compounds useful as intermediates in the preparation of taxanes
FR2711369B1 (fr) 1993-10-20 1995-11-17 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveaux taxoïdes, leur préparation et les compositions qui les contiennent.
US5415869A (en) 1993-11-12 1995-05-16 The Research Foundation Of State University Of New York Taxol formulation
US5414869A (en) * 1993-11-26 1995-05-16 Thomson; Margaret I. Knotless scarf and method of making same
FR2721024B1 (fr) * 1994-06-09 1996-07-12 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveaux taxoïdes, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
AU4133096A (en) * 1994-10-28 1996-05-23 Research Foundation Of The State University Of New York, The Taxoid derivatives, their preparation and their use as antitumor agents
TW354293B (en) 1995-06-06 1999-03-11 Bristol Myers Squibb Co Prodrugs of paclitaxel derivatives
US5780653A (en) 1995-06-07 1998-07-14 Vivorx Pharmaceuticals, Inc. Nitrophenyl, 10-deacetylated substituted taxol derivatives as dual functional cytotoxic/radiosensitizers
CA2231837A1 (en) 1995-09-13 1997-03-20 Florida State University Radiosensitizing taxanes and their pharmaceutical preparations
US5767297A (en) 1997-02-05 1998-06-16 Ensuiko Sugar Refining Co., Ltd. Taxoid derivative and method of producing thereof
FR2745814B1 (fr) * 1996-03-06 1998-04-03 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveaux taxoides, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
CN1221412A (zh) 1996-05-06 1999-06-30 佛罗里达州立大学 1－脱氧浆果赤霉素ⅲ,1－脱氧紫杉醇和1－脱氧紫杉醇类似物及其制备方法
CA2254121A1 (en) * 1996-05-17 1997-11-27 Bruno Hancock Compositions for a once a day treatment of cyclooxygenase-2 mediated diseases
EP0914116B1 (en) * 1996-05-22 2000-10-11 Protarga Inc. Compositions comprising conjugates of cis-docosahexaenoic acid and taxotere
US6576636B2 (en) 1996-05-22 2003-06-10 Protarga, Inc. Method of treating a liver disorder with fatty acid-antiviral agent conjugates
US5795909A (en) * 1996-05-22 1998-08-18 Neuromedica, Inc. DHA-pharmaceutical agent conjugates of taxanes
US5811452A (en) 1997-01-08 1998-09-22 The Research Foundation Of State University Of New York Taxoid reversal agents for drug-resistance in cancer chemotherapy and pharmaceutical compositions thereof
US5912264A (en) 1997-03-03 1999-06-15 Bristol-Myers Squibb Company 6-halo-or nitrate-substituted paclitaxels
US7288665B1 (en) 1997-08-18 2007-10-30 Florida State University Process for selective derivatization of taxanes
WO1999018113A1 (fr) * 1997-10-08 1999-04-15 Bio Research Corporation Of Yokohama Derives taxoides et leur procede de production
US6136988A (en) 1998-04-10 2000-10-24 Hauser, Inc. 7-hexanoyltaxol and methods for preparing the same
US5964739A (en) * 1998-06-18 1999-10-12 Champ; Raynido A. Safety disposable needle structure
US6146659A (en) * 1998-07-01 2000-11-14 Neopharm, Inc. Method of administering liposomal encapsulated taxane
TR200103747T2 (tr) 1999-06-21 2002-04-22 Napro Biotherapeutics, Inc. C-2 Hidroksil korumalı N-Akril (2R, 3S)-3- Fenilizoserin ile aktifleştirilen esterler ve bunların üretilmesi yöntemi
WO2001025223A1 (en) 1999-10-06 2001-04-12 The Research Foundation Of State University Of New York Stabilization of taxane-containing dispersed systems
AR030188A1 (es) * 2000-02-02 2003-08-13 Univ Florida State Res Found Compuestos de taxano sustituidos con esteres en el c7; composiciones farmaceuticas que los contienen y proceso para tratar un sujeto mamifero que sufre de una condicion que responde a los taxanos
KR20010111580A (ko) 2000-02-02 2001-12-19 플로리다 스테이트 유니버시티 리서치 파운데이션, 인크 개선된 용해도를 갖는 탁산 제형물
US6638973B2 (en) * 2000-02-02 2003-10-28 Fsu Research Foundation, Inc. Taxane formulations
IT1319168B1 (it) 2000-03-17 2003-09-26 Indena Spa Derivati di condensazione ad attivita' antitumorale, loro metodo dipreparazione e formulazioni che li contengono.

Also Published As

Publication number Publication date
UA75573C2 (en) 2006-05-15
CO5280224A1 (es) 2003-05-30
DE60134094D1 (de) 2008-07-03
NO20014759L (no) 2001-11-29
KR20010111583A (ko) 2001-12-19
US20020013346A1 (en) 2002-01-31
CA2368993A1 (en) 2001-08-09
IL145641A0 (en) 2002-06-30
US6610860B2 (en) 2003-08-26
PL350026A1 (en) 2002-10-21
HK1047938A1 (zh) 2003-03-14
EP1183253B1 (en) 2008-05-21
EP1183253B8 (en) 2009-01-07
TWI291873B (en) 2008-01-01
AU3323901A (en) 2001-08-14
SA01220045B1 (ar) 2008-06-07
ES2307588T3 (es) 2008-12-01
RU2265017C2 (ru) 2005-11-27
US20040014979A1 (en) 2004-01-22
NO20014759D0 (no) 2001-10-01
BG65279B1 (bg) 2007-11-30
TR200102856T1 (tr) 2002-06-21
HU0200917D0 (en) 2002-04-29
WO2001057027A1 (en) 2001-08-09
CA2368993C (en) 2009-10-20
CZ298484B6 (cs) 2007-10-17
CN1362955A (zh) 2002-08-07
MXPA01009901A (es) 2003-07-28
RO121777B1 (ro) 2008-04-30
ZA200108060B (en) 2003-12-01
BR0104749A (pt) 2001-12-26
ATE396188T1 (de) 2008-06-15
US7186849B2 (en) 2007-03-06
NO327982B1 (no) 2009-11-02
NZ514409A (en) 2004-03-26
US20070249708A1 (en) 2007-10-25
HUP0200917A2 (en) 2002-08-28
JP2003522167A (ja) 2003-07-22
PL202668B1 (pl) 2009-07-31
GEP20043322B (en) 2003-12-10
AU776051B2 (en) 2004-08-26
PT1183253E (pt) 2008-08-04
BG105967A (en) 2002-08-30
MY137637A (en) 2009-02-27
EP1183253A1 (en) 2002-03-06
DK1183253T3 (da) 2008-09-22
SK13712001A3 (sk) 2002-05-09
HUP0200917A3 (en) 2004-07-28
AR030188A1 (es) 2003-08-13
KR100784161B1 (ko) 2007-12-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20013503A3 (cs) C7 ester substituované taxany jako protinádorové látky
KR20020002416A (ko) 항종양제로서 ｃ10 에스테르 치환된 탁산
US20070249707A1 (en) Taxanes having c7 hydroxy and c10 heterosubstituted acetate substituents
US6673833B2 (en) C7 heterosubstituted acetate taxanes
SK13632001A3 (sk) C10 karbonátom substituované taxány ako protinádorové činidlá
US6780879B2 (en) C7 carbonate substituted taxanes
US6596737B2 (en) C10 carbamoyloxy substituted taxanes
US6750245B2 (en) C7 carbamate substituted taxanes
CZ20013430A3 (cs) Taxany substituované v poloze C10 esterovou skupinou

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20100202