[go: up one dir, main page]

CZ20012785A3 - Derivát ß-alaninu - Google Patents

Derivát ß-alaninu Download PDF

Info

Publication number
CZ20012785A3
CZ20012785A3 CZ20012785A CZ20012785A CZ20012785A3 CZ 20012785 A3 CZ20012785 A3 CZ 20012785A3 CZ 20012785 A CZ20012785 A CZ 20012785A CZ 20012785 A CZ20012785 A CZ 20012785A CZ 20012785 A3 CZ20012785 A3 CZ 20012785A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
ylamino
propionic acid
acetylamino
nitrophenyl
methylpyridin
Prior art date
Application number
CZ20012785A
Other languages
English (en)
Inventor
Günter Hölzemann
Simon Goodman
Alfred Jonczyk
Wolfgang Stähle
Original Assignee
Merck Patent Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent Gmbh filed Critical Merck Patent Gmbh
Publication of CZ20012785A3 publication Critical patent/CZ20012785A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/30—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/34—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/34—One oxygen atom
    • C07D239/36—One oxygen atom as doubly bound oxygen atom or as unsubstituted hydroxy radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

Derivát β-alaninu
Oblast techniky
Vynález se týká derivátu β-alaninu obecného vzorce
COOR6 ( I) kde znamená
Ql, Q2, Q3 nebo Q4 vždy na sobě nezávisle CH nebo N,
R1
H, A, Ar, Hal,
OH, OA, CF3 nebo OCF3
R3
H nebo A,
nebo
R4 a R5
vždy na sobě nezávisle H, A, Hal, OH, OA, CF3,
OCF3, CN, NH2, NHA, NA2 nebo NH-C(O)A,
H, A, -CCH2)m-OH, -(CHa)m-0-C( 0)A nebo -(CH2)m-Ar, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
Ar arylovou skupinu nesubstituovanou nebo s jedním, se dvěma nebo se třemi substituenty,
Hal
F,
Cl
Br nebo J,
2,
3,
4, 5 nebo 6,
1,
2, nebo 4, * a jejich fyziologicky přijatelných solí a solvátů.
Dosavadní stav techniky
Částečně podobné sloučeniny jsou známy ze světových patentových spisů číslo WO 97/26250 a WO 97/24124.
Úkolem vynáleu je vyvinout nové sloučeniny s hodnotnými víastnostmi, zvláště hodící se pro výrobu léčiv.
Podstata vynálezu /
Podstatou vynálezu jsou shora definované deriváty p-alaninu obecného vzorce I.
Zjistilo se, že sloučeniny obecného vzorce I a jejich so- li mají při dobré snášenlivosti velmi hodnotné farmakologické vlastnosti. Především působí jako inhibitory integrinu, přičemž především inhibují vzájemné působení <χνβ3- nebo <χνβ5-integr i nových receptorů s ligandy jako například vázání vitronektinu na <χνβ3- integrinový receptor.
Integriny jsou na membrány vázané, heterodimerní glykoproteiny, které sestávají z jedné cc-podjetnotky a z jedné menší β-pod jednotky. Relativní afinita a spécificičnost pro ligandové vázání se určuje kombi• ·
nací různých oř- a β- pod jednotek. Obzvláštní účinnost vykazují sloučeniny podle vynálezu v případě integrinů cťvpl, ανβ3, <χνβ5, cřIIb/33 jakož také <χνβ6 a ctv/38, zvláště však cív/33 a cív/35. Byly nalezeny zvláště mocné selektivní inhibitory integrinů cřv/33. Integrin ctvp3 se exprimuje na řadě buněk, jako jsou například endotelové buňky, buňky hladkého cévního svalstva například aorty, buňky k výstavbě kostních matric (osteoklasty) nebo nádorové buňky.
Působení sloučenin podle vynálezu lze doložit například způsobem, který popsal J. W. Smith a kol. (J.Biol.Chem. 265, str. 12267 až 12271, 1990).
P.C. Brooks, R.A. Clark a D.A. Cheresh (Science 264, str. 569 až 571, 1994) popisují závislost vzniku angiogeneze na vzájemném působení vaskulárního integrinů a extracelulárních matricových proteinů.
Možnost inhibice tohoto vzájemného působení a tím navození apoptozy (programované umírání buněk) angiogenních vaskulárních buněk působením cyklického peptidu popsal P.C. Brooks, A.M. Montgomery, M. Rosenfeld, R.A. Reisfeld, T.-Hu, G. Klier /
a D.A. Cheresh (Cell 79, str.1157 až 1164, 1994). Jsou například popsány ανβ3-antagonisty nebo protilátky proti <χνβ3, které ovlivňují smrštění nádorů navozením apoptózy.
Experimentální důkaz, že také sloučeniny podle vynálezu brání vázání živoucích buněk na odpovodající matricové proteiny a tím také brání vázání nádorových buněk na matricové proteiny, je možno také odvozovat z testu adheze buněk, prováděném podobným způsobem, jako popsali F. Mitjans a kol. (J. Cell Science 108, str. 2825 až 2838, 1995).
Sloučeniny obecného vzorce I mohou brzdit vázání metalloproteináz na integriny a tak bránit, aby buňky mohly využívat
je schopnost bránit enzymatickou aktivitu proteináz. Příkladem vázání MMP-2- (matrice-metalloproteináza-2-) na vitronektinový receptor ctv/33 cyklo-RGD-peptidem, jak popsal Brooks a kol. (Cell 85, str. 683 až 693, 1996).
Sloučeniny obecného vzorce I, které blokují vzájemné působení integrinových receptorů a ligandu, jako například fibrinogen na fibrinogenovém receptorů (glykoprotein Ilb/IIIa) brání jakožto antagonisty šíření nádorových buněk prostřednictvím metastáz a mohou se proto požívat jako antimetastatických látek při operacích, při kterých se nádory chirurgicky odstraňují nebo napadají. Tento poznatek dokládají následující pozorování:
Síření nádorových buněk z jednoho místního nádoru do vaskulárního systému probíhá vázáním mikroagregátů (mikrothrombů) vzájemným působením nádorových buněk a krevních destiček. Nádorové buňky jsou chráněním v mikroagregátech odstíněny a nejsou rozpoznány buňkami imunního systému. Mikroagregáty se mohou pevně zachytit na stěnách cév, čímž se usnadňuje další pronikání nádorových buněk do tkáně. Jelikož vázání mikrothrombů ligandovou vazbou na odpovídající integrinové receptory, například cíví33 nebo atIIb/33 je zprostředkováváno na aktivovaných krevních destičkách, mohou být odpovídající antagonisty považovány za účinnou brzdu metastáz.
Sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I se mohou používat jako účinné látky v humánní a veterinární medicíně v profylaxi a/nebo v léčení nemocí krevního oběhu, thrombóz, infarktu srdce, arteriosklerózy, apoplexie, angíny pektoris, nádorových onemocnění, jako jsou vývoj nádoru a vytváření metastáz, osteolytických onemocnění, jako je osteoporóza, patologických ang i ogenních onemocnění, jako jsou napříkad záněty, ofthalmologických onemocnění, diabetické retinopathie, svalové degenerace, myopie, oční histoplasmózy, reumatické artritidy.
osteoartritidy, rubeotického glaukomu, nádorové kol itidy, Crohnovy nemoci, aterosklerózy, lupénky, restenózy po angioplastii, rozptýlené sklerózy, virové infekce, bakteriální infekce, houbové infekce, při akutním selhání ledvin a při hojení ran k podpoře procesu hojení.
Sloučenin obecného vzorce I se může používat jakožto antimikrobiálně účinných látek při operacích, kdy se používá biologických materiálů, implantátů, katheterů nebo stimulátorů srdce. Působí totiž antiseptický. Účinnost antimikrobiální aktivity se může doložit způsobem, který popsal P.Valentin-Weigund a kol. (Infection and Immunity, str. 2851 až 2855, 1988).
Vybrané sloučeniny obecného vzorce I jsou zvláště selektivními cív/33 a cřv/36 integrinovými receptorovými inhibitory. Vybrané sloučeniny obecného vzorce I jsou zvláště selektivními ctvp5 a ctvp6 integr i novým i receptorovými inhibitory. Vybrané sloučeniny obecného vzorce I jsou zvláště selektivními <χνβ3, <χνβ5 a cřv/36 i ntegr i novým i receptorovými inhibitory.
Působení sloučeniny na oř V05-i ntegr i nový receptor a tak aktivitu jakožto inhibitoru je možno doložit způsobem, který popsal J.W. Smith a kol. (J. Biol. Chem. 265, str. 12267 až 12271, 1990).
Působení sloučeniny na dv/36-integr i nový receptor a tak aktivitu jakožto inhibitoru je možno doložit způsobem, který popsal J.W. Smith a kol. (J. Biol. Chem. 265, str. 12267 až 12271, 1990).
Vybrané sloučeniny se hodí obzvláště pro terapii nebo potírání patologických pochodů, které jsou ovlivnitelné integriny <χνβ3 a/nebo ctv/35 a/nebo ořv/36. Angiogenními patologiemi jsou například onemocnění kůže, jako je lupénka, vleklé puchýřnaté kožní onemocnění pemfigus, dermatitida a erytemy, jař
kož také fibróza plic, cystická fibróza, endometrióza, cirhóza jater nebo per i odont i t ida a jsou ovlivnitelné cřv/33 a/nebo <χνβ5 inhibitory, přičemž obzvláště karcinomy jakož také shora připomínaná kožní onemocnění a fibróza plic jsou také patologiemi ep i tělových buněk a jsou ovlivnitelné cřví)6 inhibitory (Healy
D.L. a kol., Hum Reprod. Update 4(5), str. 736 až 740, 1998; Creamer D. a kol., Br. J. Dermatol., 137, str. 851 až 855, 1997; Norrby K., APMIS, 105, str. 417 až 437, 1997; Creamer D.
7 a kol . , Br. J. Dermatol., 136, str. 859 až 865, 1997; Polveri-
< ni P.J . , Cri t. Rev. Oral. Biol . Med. 6, str. 230 až 247, 1995;
Brown L.F. a kol., J. Invest. Dermatol. 104, str. 744 až 749,
1995; Hoyt D.G. a ko1., Am. J. Physiol. 273, str. L612 až
L617, 1997; Pilewski J.M. a kol., Am. J. Physiol. 273, str.
L256 až L263, 1997; nebo Goldman M. a kol. Gene. Ther. 3, str.
811 až 818, 1996). Výhodné použití těchto vybraných sloučenin je v terapii rakoviny.
Řešení terapie rakoviny se zpravidla soustřeďuje na boj s dílčí oblastí, s oddílem, ve vývoji pevného nádoru. Oddíly jsou kromě jiného vývoj nádoru sám o sobě nebo krevní cévy ve vrostlém nádorem, které jsou zodpovědné za přívod živin do nádoru. Jakmile se přívod živin do nádoru omezí, spouší transkriptionální aktivátory alespoň prostřednictvím hypoxických nebo hypoglykemických promotorů produkci a sekreci polypeptických růstových faktorů. Ty aktivují vyrážení krevních cév.
i., Aby se mohly endotelové buňky krevních cév dělit, jsou nutné φ antiapoptotické signály, které se uvolňují z buněčných povrchových receptorů integrinů. Zodpovědné pro toto uvolňování
F čg jsou zvláště integrinové receptory ctv/33 a cřV/35 (P.C. Brooks,
Eur. J. Cancer, 32A, str. 2423 až 2429, 1996; P.C. Brooks a
kol . , Cell., 79, str. 1157 až 1164, 1994).
Inhibice těchto integrinových receptorů <χνβ3 a ανβ5 zvláště cív/33 navozuje apoptozu aktivovaných endotelových buněk krevních cév, která vrůstají do nádoru, zatímco klidové nor-
malní lože cév zůstává nedotčeno. Nádor ztrácí svůj přívod živin a na tomto základě se jeho vývoj zastavuje. Nádor jako takový, to znamená změněné rakovinové buňky, nejsou však při nasazení takové terapie nepříznivě ovlivněny, takže růst nádoru po přerušení takového ošetřování opět pokračuje.
5»
Integrinové receptory na povrchu nádorových buněk se výrazně odlišují od buněk, které se exprimují na normální tkáni. Například se na mnoha nádorech nalezla vysoká de novo-exprese vzácného integrinu «νβ6 zatímco ctvp3 je dobrý markér pro vývoj maligní melanomy. Dále je známo, že cevpé zasahuje do mechanizmu vlastního vývoje nádorů a do mechanismu napadání zdravé tkáně změněnými buňkami metastazováním.
Kombinovaná terapie, která je schopná současné angiogeneze nádorové tkáně a potírání nádorové tkáně, byla dosud popsána jen prostřednictvím kombinovaného nasazení ανβ3 integrinových inhibitorů s cytotoxickými látkami (chemoterapie) nebo ozářením (radioterapie). S překvapením se zjistilo, že použití selektivních «νβ3 integrinových inhibitorů a použití selektivních <χνβ6 integrinových inhibitorů pro výrobu léčiva je vhodné pro takovou kombinovanou terapii. Pozoruje se synergický jev. Vysokou selektivitou inhibice ανβ3 integrinových receptorů a <χνβ6 integrinových receptorů se nedostavuje další inhibice jiných integrinů, například «5/31 nebo ctllb03 , které *.·. mají například v normální tkáni důležitou a rozhodující funkci
V
Dále se zjistilo, že použití selektivních ανβ5 íntegrino• vých inhibitorů a použití selektivních <χνβ€> integrinových inhibitorů pro výrobu léčiv pro takovou kombinovanou terapii je rovněž vhodné stejně jako kombinované použití selektivních <χνβ3, cíví15 a ανβ6 integrinových inhibitorů. Vždy se pozoruje synergické působení.
Sloučeniny obecného vzorce I mají alespoň jedno chirál-
ní centrum a mohou být proto v několika stereisoomerních formách. Všechny tyto formy (například D- a L-formy) a jejich směsi (například DL-formy) obecný vzorec I zahrnuje.
Vynález zahrnuje také tak zvané prodrogové deriváty, to znamená sloučeniny obecného vzorce I, které jsou obměněny alkylovými skupinami nebo acylovými skupinami, cukry nebo oligopeptidy, které se v organismu rychle štěpí za uvolnění účinné sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I.
Kromě toho mohou být volné aminoskupiny nebo volné hydroxylové skupiny jakožto substituenty sloučenin obecného vzorce I, chráněny odpovídajícími chránícími skupinami.
Solváty sloučenin obecného vzorce I se rozumí adiční sloučeniny molekul inertních rozpouštědel na sloučeniny obecného vzorce I, které se vytvářejí na základě vzájemných přitažlivých sil. Solváty jsou například monohydráty, dihydráty nebo adiční sloučeniny s alkoholy, například s methanolem nebo s ethanolem.
* Podstatou vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli a solváty. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I a jejich solí a solvátů, kde jednotlivé symboly mají shora uvedený význam, spočívá podle vynálezu v tom, že
a) se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce II kde Qi, Qz,
uvedený význam.
• · sloučeninou obecného vzorce III
COORS ( III) kde R2, R3, R4, R5, a R6 mají shora uvedený význam a popřípadě se R6 převádí na atom vodíku, pokud R6 atom vodíku neznamená, nebo
b) se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce IV
( IV) kde Qi, Q2, Q3, Q4, R1, R2 a n mají shora uvedený význam, sez sloučeninou obecného vzorce V
(V) kde R3, R4, R5 a R6 mají shora uvedený význam a popřípadě se R6 převádí na atom vodíku, pokud R6 atom vodíku neznamená, nebo
c) ve sloučenině obecného vzorce I se jedna nebo několik skupin symbolu R1, R2, R3, R4 a/nebo R5 převádí na jednu nebo několik* jiných skupin R1, R2, R3, R4 a/nebo R5 tak, že .-.10. se například _________i ) hydrLOxyLlová_skupj na a 1 _kylju j^L,_____________________________.
i i) esterová skupina se hydrolyzuje na karboxylovou skupinu, i i i) karboxylová skupina se esterifikuje, iv) aminoskupina se alkyluje nebo
v) aminoskupina se acyluje a/nebo se zásaditá nebo kyselá sloučenina obecného vzorce I převádí zpracováním kyselinou nebo zásadou na svoji sůl nebo solvát.
Ve shora uvedených vzorcích znamená A alkylovou skupinu, lineární nebo rozvětvenou, která má 1 až 6 atomů uhlíku, s výhodou 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomů uhlíku. Symbol A znamená zvláště skupinu jako je skupina methylová, dále ethylová, n-propylová, isopropylová, n-butylová, sek-butylová nebo terc-butylová, dále také skupina pentylová, 1-, 2- nebo 3-methylbutylová, 1,1-, 1,2- nebo 2,2-dimethylpropylová, 1-ethylpropylová, hexylová, 1-, 2-, 3- nebo 4-methylpentylová, 1,1-, 1,2-,
1,3-, 2,2-, 2,3- nebo 3,3-dimethylbutylová, 1- nebo 2-ethyl- butylová, 1-ethyl -1-methylpropylová, 1-ethyl-2-methylpropylová, 1,1,2- nebo 1,2,2-trimethylpropylová skupina. Obzvláště /
s výhodou znamená A skupinu methylovou, ethylovou, n-propylovou, isopropylovou, n-butylovou nebo terc-butylovou.
Symbol Ar znamená arylovou skupinu nesubstituovanou nebo s jedním, se dvěma nebo se třemi substituenty, ze souboru zahrnujícího skupinu A, CF3, OH, OA, OCF3, CN, NO2 a Hal, přičemž arylem je fenyl, naftyl, anthryl nebo bifenylyl. S výhodou znamená Ar nesubstituovanou skupinu nebo skupinu fenylovou nebo naftylovou skupinu s jedním, se dvěma nebo se třemi substituenty, ze souboru zahrnujícího skupinu A, CF3, OH, OA, OCF3, CN, N02 a Hal.
Ar znamená s výhodou skupinu fenylovou, o-, m- nebo
·♦ p-methylfenylovou, o-, m- nebo p-ethylfenylovou, o-, m- nebo p-propylfenylovou,—o-, m- nebo -p=-i sopropy4 Eeny l ovouy - o - , m nebo p-terc-butylfenylovou, o-, m- nebo p-hydroxyfenylovou, o-, m- nebo p-methoxyfenylovou, o-, mnebo p-ethoxyfenylovou, o -, m- nebo p-tr i fluormethylfenylovou, p-fluorfenylovou, o-, m- nebo p-bromfenylovou, o-, m- nebo p-chlorfenylovou, dále s výhodou skupinu, 2,3-,
2,4-, 2,5-,
2, 6-,
3,4nebo 3,5-dimethylfenylovou, 2,3-, 2,4-,
2,5-, 2,6-, 3,4nebo
3,5-dihydroxyfenylovou, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- nebo
3,5di f luorfenylovou, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- nebo 3,5-dichlorfenylovou, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- nebo 3,5-dibromfenylovou, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- nebo 3, 5-dimethoxyfenylovou, 3-chlor-4-fluorfenylovou, 4-fluor-2-hydroxyfenylovou, naftalen-1-ylovou, naftalen-2-ylovou nebo
2-, 3-,
4-, 5-,
6-, 7- nebo 8-methylnaftalen-1-ylovou,
2-,
3-,
4-, 56-, 7nebo 8-ethylnaftalen-1-ylovou, 2-,
3-,
5-,
6-, 7nebo 8-chlornaftalen-1-ylovou.
2-, 3-,
4-,
5-,
6-, 7- nebo 8-fluornaftalen-1-ylovou.
2-,
3-,
4-,
5-,
6-, 7nebo 8-bromnaftalen- 1-ylovou,
2-,
3- ,
4-,
5-,
6- ,
7nebo 8-hydroxynaftalen-1-ylovou,
3-,
4-,
5-,
6-, 7nebo 8-methylnaftalen-2-ylovou,
1-,
3-,
4-,
5-,
6-, 7nebo 8-ethylnaftalen-2-ylovou,
1-,
3-,
4-,
7nebo 8-chlornaftalen-2-ylovou,
1-,
3-,
4-,
5- , e-,
7nebo 8-fluornaftalen-2-ylovou, 1-, 3-,
4-,
5-,
6-,
7nebo 8-bromnaftalen-2-ylovou, 1-, 3-, 4-, 5-,
6-,
7- nebo
8-hydroxyna f talen-2-ylovou.
'ř
Zcela především znamená Ar skupinu fenylovou, o-, m- nebo p-fluor-fenylovou, m- nebo p-chlorfenylovou, p-methylfenylovou, p-trifluormethylfenylovou, 3-chlor-4-fluorfenylovou, 4-fluor-2-hydroxyfenylovou, naftalen-1-ylovou nebo naftalen-2-ylovou skupinu.
Ve skupině vzorce -(CH2)m_Ar má Ar některý ze shora uvedených výhodných významů, přičemž m znamená 1 nebo 2. Obzvláště s výhodou znamená -(CHzlm-Ar benzylovou skupinu.
%
<4 tp t
Ve skupině vzorce -(CHz)m-OH znamená ml, 2, 3 nebo 4.
S výhodou znamená -(CHz)m-OH skupinu hydroxymethylovou, hydroxyethylovou, hydroxypropylovou nebo hydroxybutylovou a zcela především hydroxyetylovou skupinu.
Ve skupině vzorce -(CHz)n-0-C(0)A má A shora uvedený výhodný význam, přičemž m znamená 1 nebo 2. S výhodou znamená A terc-butylovou skupinu a m číslo 1.
Hal znamená s výhodou atom fluoru, chloru nebo bromu.
Index n znamená 2, 3, 4, 5 nebo 6 a zcela především 3, 4 nebo 5.
Obecný vzorec
R4 znamená s výhodou skupinu 3-(trifluormethoxy)fenylovou nebo 4-(trifluormethoxy)fenylovou.
r.
Obecný vzorce
znamená s výhodou skupinu bifenyl-4-ylovou,
4'-fluorbifenyl-4-ylovou, 4’-fluorbifenyl-3-ylovou, 3‘ -fluorbifenyl-4-ylovou, 2’ -fluorbifenyl-4-ylovou, 4* -chlorbifenyl-4-ylovou, 3' -chlorbifenyl-4-ylovou, 4’ -methylbifenyl-4-ylovou, 4’ -(trifluormethyl)bifenyl-4-ylovou, 3’ -chlor-4’ -fluorbifenyl-4-ylovou, 4*fluor-2-hydroxybifenyl-4-ylovou, 4’-fluor-2'-hydroxybifenyl-4-
ylovou, 4' -fluor-2' -hydroxybifenyl-3-ylovou, 4-(naftalen-1-y1 jLfenylo vou, 4-(naftalen-2-yl)fenylovou nebo__4- ( naf talen- 1 -yl)-3-hydroxyfenylovou.
í·
Obecný vzorce
znamená s výhodou skupinu 2-,
3- nebo 4-nitrofenylovou,
4-methyl-3-nitrofenylovou, 4-chlor-3-nitrofenylovou, 3-nitro
-2-hydroxyfenylovou nebo 3-brom-6-hydroxy-5-nitrofenylovou,
Symboly Qi, Q2, Q3 nebo Q4 znamenají vždy na sobě nezávisle skupinu CH nebo N. Qi znamená s výhodou skupinu CH nebo N, Q2 s výhodou skupinu CH, Q3 s výhodou skupinu CH a Q4 s výhodou skupinu CH: obzvláště s výhodou znamenají Qi, Q2, Q3 a Q4 skup i nu CH.
Symbol R1 znamená H, A, Ar, Hal, OH, OA, CF3 nebo OCF3, přiěem^ A, Ar a Hal mají shora uvedený význam nebo obzvláště {
výhodný význam. S výhodou znamená R1 atom vodíku nebo skupinu A. Výhodnou polohou skupiny R1 je poloha 4 nebo 6. Obzvláště výhodnou polohou skupiny R1 je poloha 4 na kruhovém systému.
Symbol R2 výhodou atom vodíku.
Symbol R3 skupinu obecného nebo A, obzvl
OCF kde R4 a R5 zn
I
14.i • · · • ·
CF3, -OCF3, CN, NH2, NHA, NA2 nebo NH-C(O)A a Ar má shora uvedený význam. -------------------------------------- -— —
Obzvláště s výhodou znamená R4 atom vodíku, skupinu A, hydroxylovou skupinu nebo atom halogenu.
Obzvláště s výhodou znamená
R5 atom vodíku nebo hydroxy<· lovou skupinu.
Obzvláště s výhodou znamená
R4 a R5 atom vodíku ve skupi ně obecného vzorce
Obzvláště s výhodou znamená
R4 atom vodíku nebo hydroxylovou skupinu a Ar nesubstituovanou fenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu substituovanou atomem halogenu, skupinou A nebo trifluormethylovou skupinou nebo znamená nesubstituovanou naftylovou skupinu ve skupině obecného vzorce j;
Obzvláště s bo atom halogenu skupině obecného
výhodou znamená R4 atom vodíku, skupinu A nea R5 atpm vodíku nebo hydroxylovou skupinu ve vzorce
φφ
Symbol R3 znamená s výhodou skupinu 2-, 3- nebo 4-trifluormethoxyfenylovou, 2-. 3- nebo 4-nitrofenylovou._bifenyl
-3-ylovou, bifenyl-4-ylovou, 3-methyl-, 4-methyl-, 5-methylnebo 6-methyl-2-(trifluormethoxy)fenylovou, 3-ethyl-, 4-ethyl-,
5-ethyl- nebo 6-ethyl-2-(trifluormethoxy)fenylovou, 2-methyl-, 4-methyl-, 5-methyl- nebo 6-methyl 3-( trifluormethoxy)fenylovou, 2-ethyl, 4-ethyl-, 5-ethyl- nebo 6-ethyl-3-( trifluormethoxy) fenyl ovou, 2-methyl-, 3-methyl-, 5-methyl- nebo 6-methyl-4-(trifluormethoxy)fenylovou, 2-ethyl-, 3-ethyl-, 5-ethylnebo 6-ethyl- 4-(trif1uormethoxy)fenylovou, 3-methyl-, 4-met hyl-, 5-methyl- nebo 6-methyl-2-nitrofenylovou, 3-ethyl-, 4
-ethyl-, 5-ethyl- nebo 6-ethyl-2-nitrofenylovou, 2-methyl-, 4
-methyl-, 5-methyl- nebo 6-methyl-3-nitrofenylovou, 2-ethyl-,
4-ethyl-, 5-ethyl- nebo 6-ethyl-3-nitrofenylovou, 2-methyl-,
3-methyl-, 5-methyl- nebo 6-methyl-4-nitrofenylovou, 2-ethyl-,
3-ethyl-,
5-ethyl- nebo 6-ethyl-4-nitrofenylovou,
3-chlor-,
4-chlor-,
5-chlor- nebo 6-chlor-2-nitrofenylovou.
2-chlor-, 4-chlor-,
5-chlor- nebo 6-chlor-3-nitrofenylovou,
2-chlor-,
3-chlor-,
5-chlor- nebo 6-chlor-4-nitrofenylovou, 3-nitro-2-
-hydroxyfenylovou, 3-brom-6-hydroxy-5-nitrofenylovou, 4’-fluorbifenyl-4-ylovou, 4' -fluorbifenyl-3-ylovou, 3' -f1uorbifeny1 -4ylovou, 2* -fluorbifenyl-4-ylovou, 4’-chlorbifenyl-4-ylovou,
Z
3' -chlorbifenyl-4-ylovou, 4’ -methylbifenyl-4-ylovou, 4’ -(trifluormethýl)bifenyl-4-ylovou, 3’ -chlor-4’ -fluorbifenyl-4-ylονου, 4’ -f1uor-2-hydroxybifenyl-4-ylovou, 4' - f luor-2' -hydroxybifenyl-4-ylovou, 4’ -fluor-2' -hydroxybifenyl-3-ylovou, 4-(naftalen-1-yl)fenylovou, 4-(naftalen-2-yl)fenylovou nebo 4-(naftalen-1-yl)-3-hydroxyfenylovou skupinu.
Obzvláště s výhodou znamená R3 skupinu 4-trifluormethoxyfenylovou, 3-trifluormethoxyfenylovou, 2-nitrofenylovou, 3-nitrofenylovou, 4-nitrofenylovou, bifenyl-4-ylovou, 4-methyl-3-nitrofenylovou, 4-fluor-2-hydroxyfenylovou nebo 4-chlor-3-nitrofenylovou, 4’ -fluorbifenyl-4-ylovou, 4’ -f1uorbifenyl-3-ylovou, 3’ -f1uorbifenyl-4-ylovou, 2’ -f1uorbifenyl-4-ylovou,
4' -chlorbifenyl-4-ylovou, 3'-chlorbifenyl-4-ylovou, 4’-methyl____________ bi feny L-4-ylovou,______4* - t tri fluormethyl )bi fenyl -4-ylovou, 3* -chlor-4' -fluorbifenyl-4-ylovou, 4' -f1 uor - 2 - hydr oxybifenyl-4ylovou, 4' -fluor-2’ -hydroxybifenyl-4-ylovou, 4’ -fluor-2’ -hydroxybifenyl-3-ylovou, 4-(nafbalen-1-yl)fenylovou, 4-(naftalen-2-yl)fenylovou nebo 4-(naftalen-1-yl)-3-hydroxyfenylovou nebo
3-brom-6-hydroxy-5-niLrofenylovou skupinu.
Symbol R6 znamená skupinu H, A, -(CH2>m-0H, -(CH2)m-O-CÍ0)A i nebo -(CH2)m-Ar, přičemž A, -(CHalm-OH, -(CH2)m-0-C(O)A a
-(CH2)m-Ar mají shora uvedený výhodný nebo obzvláště výhodný význam.
Sloučeniny obecného vzorce I, kde R6 znamená s výhodou skupinu A, -(CH2>m-0H, -(CH2)m-0-C(O)A nebo -(CH2)m-Ar, a jejich solváty jsou tak zvanými prodrogami, to znamená že při testech in vitro jsou neaktivní, jelikož jejich biologicky aktivní karboxylové skupiny jsou maskovány. Prodrogy se však v těle metabolicky převádějí na biologicky aktivní formu. Odpovídající volné kyseliny obecného vzorce I, kde znamená R6 atom vodíku, jakož také jeich soli a solváty jsou in vitro aktivní.
/.· *5 Proto jsou podstatou vynálezu zvláště sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých alespoň jeden ze symbolů má shora uvedený výhodný význam. Některými výhodnými skupinami sloučenin obec? něho vzorce I jsou následující sloučeniny dílčích vzorců Ia až
Ik, kde zvlášť neuvedené symboly mají význam uvedený u obecné* ho vzorce I, přičemž znamená v obecném vzorci
Ia R3 skupinu obecného vzorce
Ib R3 skupinu obecného vzorce
Ic R3 skupinu obecného vzorce
Id Qi, Q2, Q3 a Q4 skupinu CH
COOR6
If
R1 H nebo A a
R3 skupinu obecného vzorce
Ig R1 H nebo A a ______R3 skupinu—obecného—vzorce
Ql N a Q2, Q3 a Q4 skupinu CH;
Ih
R1 H nebo A,
Ql, Q2, Q3, a Q4 CH
li R1 H nebo A a
Ik R1 H nebo A a
R3 skupinu obecného vzorce
Obzvláště výhodnými sloučeninami obecného vzorce Ia jsou
.- ------------3-(2- [ 4 - ( 4 - me t hy 1 pyrf d i n—2- yl am i no) but yry l am i no ] ace t y l am i no ) -- 3 - ( 4-tr i f1uormethoxyfenyl)propionová kysel ina, 3-(2-15-( 4-methylpyridin-2-ylamino)pentanoylamino]acetylamino)- 3-(4-tri fluormethoxyfenyl)propionová kyselina,
·> 3-(2-(5-( 4-methylpyri di n-2-ylamino)pentanoylamino]acetylamino)- 3-( 3-trifluormethoxyfenyl)propionová kyselina, 3-(2-(4-( 4-methylpyridin-2-ylamino)butyrylamino]acetylamino) - 3 - ( 3-tri fluormethoxyfenyl)propionová kyselina, a jejich fyziologicky přijatelné soli a solváty. Obzvláště výhodnými sloučeninami obecného vzorce lb jsou 3 - ( 4-methyl -3-ni trofeny1)-3-(2-(4-(pyridin-2-ylamino)butyry1 amino]acetylamino)propionová kyselina, 3 - ( 4-methyl-3-ni trofenyl)-3-(2-(5-(pyridin-2-ylamino)pentanoylaminoJacetylaminolpropionová kyselina,
¢- 3 - ( 4-methyl -3-ni trofenyl)-3-(2-(5-(4-methylpyridin-2-ylamino)-
pentanoylamino]acetylaminolpropionová kyselina,
3 - ( 4-methyl-3-ni trofenyl)-3-(2-(4-(4-methylpyridin-2-ylamino) -
s butyrylamino]acetylamino)propionová kyselina, 3 - ( 2-ni trofenyl)-3-(2-(5-(pyridin-2-ylamino)pentanoylamino]acetylaminolpropionová kyselina, 3-(2-(4-( 4-methylpyridin-2-ylamino)butyrylamino]acetylamino)-3-(2-nitrofenyl)propionová kyselina,
·· - .20 *· .· ,·♦ .
• · · · · · · · · · '· · ··· · · · · · · · • · · ······· ·· · · · ·· ·· ·· ···
3-{2-[5-( 4-methylpyridin-2-ylamino)pentanoylamino]acetylamino)—3 - (-2 - n i tref eny l) prop i onová—kyše 1 i na;-----------------------
- ( 2- ni trof enyl) -3-(2-(4-( pyridi n-2-ylamino) butyrylamino] acetylaminolpropionová kyselina,
- ( 3-ni trof enyl ) -3-(2-(4-( 4-methyl pyr idin-2-ylamino) butyryl aminojacetylaminolpropionová kyselina,
- ( 3-ni trofenyl)-3-(2-(5-(4-methylpyridin-2-ylam ino)pentanoylaminolacetylaminolpropionová kyselina,
- ( 4-methyl -3-ni trofenyl)-3-(2-(4-(6-methylpyr idin-2-y1amino)butyrylamino]acetylaminolpropionová kyselina, methylester 3 - (4-methyl-3-ni trofenyl)-3-(2-15-( 4-methylpyr i din-2-ylamino)pentanoylaminoJacetylaminolpropionové kyseliny,
- ( 4-methyl-3-n i trofenyl)-3-(2-15-(6-methylpyri di n-2-ylam i no)pentanoylamino]acetylamino)propionová kyselina.
- ( 4-chlor-3-ni trofenyl)-3-(2-(5-(4-methylpyri di n-2-y1ami no)pentanoylamino]acetylamino)propionová kyselina,
3-(. 4- methyl -3 - n i trof enyl) - 3-(2-(4-( pyr idi n-2-y 1 am i no) butyrylamino]acetylamino)propionová kyselina,
- ( 4-methyl-3-ni trofenyl)-3-(2-(5-(pyridin-2-ylamino) pentanoylaminojacetylaminolpropionová kyselina a jejich fyziologicky přijatelné soli a solváty.
Obzvláště výhodnými sloučeninami obecného vzorce Ic jsou
3-(2-(4-( 4-methylpyridin-2-ylamino)butýrylamino]acetylamino)• · · · ·»· · · • · «· · · · · * ·· · • · · · · ·· · ·.
·· ··· ·· ·,*' ·· »··
-3-(4-bi fenylyl)propionová kyselina,
3-(2-[4-(pyridin-2-ylamino)butyrylamino]acetylamino)-3-(4-bifenylyl)propionová kyselina,
3-<2-[5-(pyrimidin-2-ylamino)pentanoylamino]acetylamino)-3- ( 4-bi fenylyl)propionová kyselina,
3-(2-(4-( pyrimidin-2-ylamino)butyrylamino]acetylamino)-3-(4-bifenylyl)propionová kyselina,
- (2 - (5-( pyridin-2-ylamino)pentanoylamino]acetylamino)-3-(4-bifenylyl)propionová kyselina,
3-(2-(4-( 4-methylpyridin-2-ylamino)butyrylamino]acetylamino)-3-(4-bifenylyl)propionová kysel ina a jejich fyziologicky přijatelné soli a solváty.
Obzvláště výhodnými sloučeninami obecného vzorce Id jsou
3-(2-(4-( 4-methylpyridin-2-ylamino)butyrylamino]acetylamino)-3-(4-trifluormethoxyfenyl)propionová kyselina,
3-(2-(5-( 4-methylpyridin-2-ylamino)pentanoylamino]acetylami no) -3-(4-trifluormethoxyfenyl)propionová kyselina,
3-(2-(5-( 4-methylpyridin-2-ylamino)pentanoylamino]acetylamino)-3- ( 3-tri fluormethoxyfenyl)propionová kyselina,
3-(2-(4-( 4-methylpyridin-2-ylamino)butyrylamino]acetylamino)-3- ( 3-tri fluormethoxyfenyl)propionová kyselina,
- (4-methyl-3-n itrofenyl)-3-(2-(4-(pyridin-2-ylamino)butyrylamino]acetylamino)propionová kyselina, • ·- - ·* ,, *· « • * · · · · ·' · · · · · ······· · · ♦ • · · ······· ·· ··· ·· ·.· '·· ♦ ··
3-(4-methyl-3-ni trofenyl)-3-(2-(5-( pyridin-2-ylamino)pentanoyl_________________aminolácetylamino)propionová—kyselina^----——-------------------------------------3 - ( 4-methyl-3-ni trofenyl)-3-(2-(5-( 4-methylpyridin-2-ylamino)pentanoylam i no1acety1am i no1propi onová‘kyše1 i na, ř
3-(4-methyl-3-nitrofenyl)-3-(2-(4-( 4-methylpyridin-2-ylamino)ř buLyry1am i no]ace ty1amino)prop i onová kyše1 i na, <4
- ( 2-ni trofenyl)-3-(2-(5-(pyridin-2-ylamino)pentanoylaminolacetylamino)propionová kyselina,
3-(2-(4-( 4-methylpyridin-2-ylamino)butyrylamino]acetylamino)-3-( 2-nitrofenyl)propionová kyselina,
3-(2-(5-(4-methylpyridin-2-ylamino)pentanoylamino]acetylamino)-3-( 2-nitrofenyl)propionová kyselina,
3-(2-n itrofenyl)-3-(2-(4-(pyri di n-2-ylam i no)butyrylam i no]acetylaminolpropionová kyselina,
3-(3-ni trofenyl)-3-(2-(4-(4-methylpyridin-2-ylami no)butyrylamino]acetylamino)propionová kyselina,
- (3-ni trofenyl)-3-(2-(5-(4-methylpyridin-2-ylamino)pentanoylam i no] acety 1 am i no) propi onová kyselina, c 3-(4-methyl-3-ni trofenyl)-3-(2-(4-( 6-methylpyri di n-2-ylam i no)& butyrylamino)acetylamino)propionová kyselina, • methylester 3-(4-methyl-3-ni trofenyl)-3-(2-(5-( 4-methylpyridin-2-ylamino)pentanoylamino]acetylamino)propionové kyseliny,
- ( 4-methyl-3-ni trofenyl)-3-(2-(5-( 6-methylpyridin-2-ylamino)pentanoylamino]acetylamino)propionová kyselina,
• · · · · · ·
1'
3-(4-chlor-3-ni trofenyl)-3-(2-[5-( 4-methylpyridin-2-ylamino)____________pentanoylamino]acetylamino)propionová kysel ina,____________________________
3-(2-(4-(4-methylpyridin-2-ylamino)butyrylamino]acetylamino)
3-(4-bifenylyl)propionová kyselina, ř
3-(2-14-(pyridin-2-ylamino)butyrylamino]acetylamino)
3-(4-bifenylyl)propionová kyselina, «
3-(2-[5-(pyridin-2-ylamino)pentanoylamino]acetylamino)
3-(4-bi fenylyl)propionová kyselina,
3-(2-15-(4-methylpyridin-2-ylamino)pentanoylamino]acetylamino)
3-(4-bifenylyl)propionová kyselina a jejich fyziologicky přijatelné soli a solváty.
Obzvláště výhodnými sloučeninami obecného vzorce Ie jsou
3-(4-methyl-3-ni trofenyl)-3-(2-(4-(pyrimidin-2-ylamino)butyrylaminojacetylaminolpropionová kyselina,
3-(4-methyl -3-nitrofenyl)-3-(2-(5-(pyrimidin-2-ylamino)pentanoylamino]acetylamino)propionová kyselina,
3-(2-(5-(pyrimidin-2-ylamino)pentanoylamino]acetylamino)(p -3-( 4-bi fenylyl ) propionová kyselina,
3-(2-(4-(pyrimidin-2-ylamino)butyrylamino]acetylamino), -3-(4-bifenylyl)propionová kyselina a jejich fyziologicky přijatelné soli a solváty.
Obzvláště výhodnými sloučeninami obecného vzorce If jsou
3-(2-(4-(pyridin-2-ylamino)butyrylamino]acetylamino)-3-(4-bife··- 24 - ·· ·· ··· • » · · · '· · · · ·· · ··· · · · · · ·0 • · 0 ·«······ · 0 0 0 · ··· · ·· • · · 0 « · ♦ 0 0 · · · · · nylyl)propionová kyselina,
3-<2-[5-(4-methylpyridin-2-ylamino)pentanoylamino]acetylamino)-3-(4-bifenylyl)propionová kyselina,
3-(2-[5-(pyridin-2-ylamino)pentanoylamino]acetylamino)-3-(4-bifenylyl)propionová kyselina,
3-{2-[4-( 4-methylpyridin-2-ylamino)butyrylamino]acetylamino), -3-(4-bifenylyl)propionová kyselina a jejich fyziologicky přijatelné soli a solváty.
Sloučeniny obecného vzorce I a výchozí látky pro jejich přípravu se připravují o sobě známými způsoby, které jsou popsány v literatuře (například ve standardních publikacích jako Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme Verlag, Stuttgart) , a to za reakčních podmínek, které jsou pro jmenované reakce známy a vhodné. Přitom se' může také používat o sobě známých, zde blíže nepopisovaných variant.
Výchozí látky se mohou popřípadě vytvářet in šitu, to znamená že se z reakční směsi neizolují, nýbrž se reakční smě<. si ihned používá pro přípravu sloučenin obecného vzorce I.
< V molekule výchozích látek může být také jedna nebo několik chráněných aminoskupin a/nebo hydřoxylových skupin. Pokud jsou chránící skupiny navzájem odlišné, mohou se ve mnoha případech selektivně odštěpovat (T.W. Greene, P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, 2. vydání. Wiley, New York 1991; nebo P.J. Kocienski, Protéct ing Groups, 1. vydání, Georg-Thieme Verlag, Stuttgart - New York, 1994; H. Kunz, H. Waldmann, Comprehensive Organic Synthesis, svazek 6, (B.M.
Trošt, I. Fleming, E. Winterfeldt) Pergamon, Oxford, str. 631 až 701, 1991).
4 4 • « « 4 4
• • « 4 • • • 4 • 4 4 4
• • • • • • · • ♦
• • • • • • · •'4 4
4 4 444 • t 4 4 4 4 4 ·
Výraz skupina chránící aminoskupinu je obecně znám a _____________jjde_o skupiny, které--jsou—vhodné—k—ochraně—(k—blokován í)—aminoskupiny před chemickými reakcemi, které jsou však snadno odstranitelné, když je žádoucí reakce na jiném místě molekuly provedena. Typické pro takové skupiny jsou zvláště nesubstituováné nebo substituované skupiny acylové, arylové, aralkoxymethylové nebo aralkýlové. Jelikož se skupiny, chránící amino4 skupinu, po žádoucí reakci (nebo po sledu reakcí) odstraňují, nemá jejich druh a velikost rozhodující význam. Výhodnými jsou však skupiny s 1 až 20 a zvláště s 1 až 8 atomy uhlíku. Výraz acylová skupina je zde vždy míněn v nejširším slova smyslu. Zahrnuje acylové skupiny odvozené od alifatických, aralifatických, aromatických, a1 icyk1 ických nebo heterocyklických karboxylových nebo sulfonových kyselin, jakož zvláště skupiny alkoxykarbonylové, alkenyloxykarbonylové, aryloxykarbonylové a především ara1koxykarbony1ové. Jakožto příklady takových acylových skupin se uvádějí skupiny alkanoylové jako acetylóvá, propionylová, butyrylová skupina: aralkanoylové jako fenylacetylová skupina; aroylové jako benzoylová nebo toluylová skupina; aryloxyalkanoylově jako fenoxyacetylová skupina; alkoxykarbonylové jako skupina methoxykarbonylová, ethoxykarbonylová, 2, 2, 2-trichlorethoxykarbonylová, terč.-butoxykarbonylová (BOC), 2-jodethoxykarbonylová; alkenyloxykarbonylové jako skují, pina allyloxkarbonylová (Aloe); aralkyloxykarbonylové jako skupina benzyloxykarbonylová (CBZ, synonym se Z), 4-methoxyί.Ί benzyloxykarbonylová (MOZ), 4-nitrobenzyloxykarbonylová nebo * 9-fluorenylmethoxykarbonylová (FMOC) skupina; 2-(fenylsulfonyl)ethoxykarbonylová; trimethylsilylethoxykarbonylová (Teoc);
» nebo arylsulfonylová skupina jako skupina 4-methoxy-2,3,6-tri methylfenylsulfonylová (Mtr). Výhodnými skupinami, chránícími aminoskupinu, jsou skupiny BOC, Fmoc a Aloe dále CBZ, benzylová a acetylóvá skupina.
Výraz skupina chránící hydroxyskupinu“ je obecně rovněž znám a jde o skupiny, které jsou vhodné k ochraně (k bloková«·· · · *· · · * • · · ······· ♦ · «·· ♦ · ·♦ ·· ·. · · ní) hydroxyskupiny před chemickými reakcemi, které jsou však . snadno odstranitelná,______když . ježádoucí_______reakce na jiném___místě molekuly provedena. Typické pro takové skupiny jsou shora uvedené nesubstituované nebo substituované skupiny arylové, aralkýlové, aroylové, nebo acylové dále také skupiny alkylové, alkylsilylové, arylsilylové, nebo aralkylsilylové, nebo 0,0- nebo O,S-acetalové. Jelikož se skupiny, chránící hydroxyskupinu, ; po žádoucí reakci (nebo reakčním sledu) odstraňují, nemá jejich druh a velikost rozhodující význam. Výhodnými jsou však . skupiny s 1 až 20 a zvláště s 1 až 10 atomy uhlíku. Jakožto příklady skupin chránících hydroxylovou skupinu, se uvádějí příkladně skupiny aralkylové jako benzylová, 4-methoxybenzylová nebo 2,4-dimethoxybenzylová; skupiny aroylové jako benzoylová nebo p-nitrobenzoylová; acylové jako acetylová nebo pivaloylová; p-toluensulfony1ová; alkylové skupiny jako skupina methylová nebo terc-butylová; avšak také skupina allylová; skupiny alkylsilylové jako trimethylsilylová (TMS), triisopropylsilylová (TIPS), terc-butyldimethylsilylová (TBS) nebo triethylsilylová, trimethylsilylethylová; aralkylsi1 ilové skupiny jako terc-butyldifenylsilylová (TBDPS); cyklické acetalové skupiny jako isopropylidenacetaíová, cyklopentylidenacetalová, cyklohexylidenacetalová, benzylidenacetalová, p-methoxybenzy1idenacetalová nebo o,p-dimethoxybenzi1idenacetalová; acyklιοί.- ké acetalové skupiny jako tetrahydropyranylová (Thp) , methoxymethylová (MOM), methoxyethoxymethylová (MEM), benzyloxymethyP lová (BOM) nebo methylthiomethylová (MTM). Obzvláště výhodnými skupinami, chránícími hydroxylovou skupinu, jsou skupina benzylová, acetylová, terc-butylová nebo TBS.
Uvolňování sloučeniny obecného vzorce I z jejích funkčních derivátů je pro každou použitou chránící skupinu z literatury známé (například (T.W. Greene, P.G.M. Wuts, Protéct ive Groups in Organ i c Chemistry, 2. vydání. Wiley, New York 1991; nebo P. J. Kocienski, Protecting Groups, 1. vydání, Georg-Thieme Verlag, Stuttgart - New York, 1994) . Může se také používat o sobě
- • 99 •99
99999
9* ·®Á • ttt · ··· • '« 99 · 99
9 9 · · ··
99 ··99 známých, zde blíže nepřipomínaných variant takových způsobů.
Skupiny BOC a O-terc-butylová But se mohou například s výhodou odštěpovat kyselinou trifluoroctovou v dichlormethanu nebo přibližně 3 až 5n kyselinou chlorovodíkovou v dioxanu při teplotě 15 až 30 C, skupina FMOC 5 až 50% roztokem dimethylaminu, diethylaminu nebo piperidinu v dimethylformám idu při teplotě 15 až 30 C. Skupina Aloe se může šetřně odštěpovat za katalýzy ušlechtilým kovem v chloroformu při teplotě 20 až 30
C. Výhodným katalyzátorem je tetrakis(trifenylfosfin) palladium(0).
Výchozí látky obecného vzorce II až V jsou zpravidla známy. Pokud jsou nové, mohou se však připravovat o sobě známými způsoby.
Sloučeniny obecného vzorce II se mohou získat například z kopulace odpovídajících 2-aminosloučenin heterocyklu, kde Qi, Q2, Q3 nebo Q4 má shora uvedený význam s odpovídajícími estery n-bromkarboxylových kyselin (Br-[CH2Jn-COOSG1, přičemž SG1 znamená skupinu chránící hydroxylovou skupinu shora uvedenou) v přítomnosti zásady a následným odštěpením chránící skupiny za standardních podmínek.
Sloučeniny obecného vzorce IV se mohou připravovat obdobou peptidové kopulace sloučenin obecného vzorce II s glycinovým derivátem H2N-CH2-COOSG2, přičemž SG2 znamená skupinu chránící hydroxylovou skupinu shora uvedenou, za standardních podmínek.
Sloučeniny obecného vzorce V (β-aminokyseliny) se mohou připravovat obdobně jako popsal Skinner a kol. (J. Org. Chem. 25, str. 1756, 1960). Reakcí odpovídajícího aldehydu R3-CH0 s malonovou kyselinou a s octaném amonným ve vhodném rozpouštědle, kterým je obzvláště s výhodou alkohol, například etha- £8
nol, se připraví p-aminokyseliny obecného vzorce V, přičemž R6 -------znamená atom. vodiJsu___Esterifikace této volné kyseliny obecného vzorce V za standardních podmínek poskytuje sloučeniny obecného vzorce V, kde znamená R6 skupinu A nebo -(CH2)m~Ar.
Pro výrobu sloučenin obecného vzorce III se kopuluje β-aminokyseli na obecného vzorce V na kyselé skupině chráněná buď odpovídající chránící skupinou nebo pokud R6 znamená skupinu A, -(CHz)m-OH, - ( CH2)m-0C(0)A nebo -(CH2)m-Ar, s derivátem glycinu SG3-NH-CH2-COOH. Substituent SG3 derivátu glycinu SG3-NH-CH2-C00H znamená skupinu chránící aminoskupinu, shora / popsanou, která se následně odštěpí. Běžné způsoby peptidové syntézy jsou popsány například v publikaci Houben-Weyl, l.c, svazek 15/11, str. 1 až 806, 1974.
řr
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou připravit tak, že se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce II se sloučeninou obecného vzorce III a následně se chránící skupina odštěpí nebo se R6 ve významu skupiny A, -(CH2)m-0H, - ( CH2 ) m Ό-C( 0) A nebo -(CH2)m-Ar, převádí na R6 ve významu atomu vodíku.
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou rovněž připravit tak, že se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce IV se sloučeninou obecného vzorce V a následně se chránící skupina odštěpí nebo se R6, které znamená skupinu A, -(CH2)m-0H , tí, - ( CH2)b> -0-C( O) A nebo -(CH2)m-Ar, převádí na R6 ve významu , atomu vodíku.
s Kopulační reakce se obzvláště daří v přítomnosti dehydratačního činidla, například karbodiimidu, jako je dicyklohexylkarbodiimid (DCC), N-(3-dimethylaminopropyl)-N*-ethylkarbodiimidhydrochlorid (EDC) nebo di isopropylkarbodiimid (DIO, dále například v přítomnosti anhydridu propanfosfonové kyseliny (Angew. Chem. 92, str. 129, 1980), difenylfosforylazidu nebo
2-ethoxy-N-ethoxykarbonyl-1,2-dihydrochinolinu, v inertním rozpouštědle, například v halogenovaném uhlovodíku, jako je
—-d-ich 1 ořmethanjv etheru, jako je tetrahydrofuran nebo dioxan, amidu, jako je dimethyl formámid nebo dimethylacetamid, nitrilu, jako je acetoni trii, v dimethylsulfoxidu nebo přítomnosti těchto rozpouštědel při teplotě -10 až 40, s výhodou 0 až 30 C. Reakční doba je podle použitých podmínek několik minut až několik dní.
Jakožto obzvláště výhodná se osvědčila přísada kopulačního činidla o-benzotriazol-1-yl)-N,NN’,N'-tetramethyluroniumtetrafluorborát (TBTU) nebo o-benzo triazol-l-yl)-N,N,N’,N'_ tetraměthyluroňi umhexafluorfosfát, jelikož v přítomnosti těchto sloučenin dochází pouze k nepatrné racemizaci a nevznikají žádné cytotoxické vedlejší produkty.
M í sto sloučenin obecného vzorce II a /nebo IV se také mohou používat deriváty sloučenin obecného vzorce II a /nebo IV s výhodou předaktivované karboxylové kyseliny, nebo halogenid karboxylové kyseliny, symetrický nebo směsný anhydrid nebo aktivní ester. Takové zbytky k aktivaci karboxylových skupin v typických acylačních reakcích jsou popsány v literatuře (například ve standardn í ch publi kácí ch jako Houben-Weyl,
Methoden der organischen Chemie,
Georg-Thieme Verlag, Stuttgart). Aktivované estery se účelně
-hydroxybenzotr i azo1u vytvářejí in (HOBt) nebo N šitu, například přísadou hydroxysukc i n i m i du.
Reakce se zpravidla provádí v inertním rozpouštědle za » použití halogenidu karboxylové kyseliny v přítomnosti činidla vázajícího kyselinu, s výhodou organické zásady, jako je triethylamin, dimethylani1in, pyridin nebo chinolin.
Příznivá může být také přísada hydroxidu, uhličitanu nebo hydrogenuhličitanu alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy nebo jiné soli slabé kyseliny a alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy s výhodou draslíku, sodíku, cesia nebo vápníku.
Zásada obecného vzorce I se může kyselinou převádět na pří slušnou -a d i č n í—sůl— s—kyse14 nous__například reakcí ekvi valentního množství zásady a kyseliny v inertním rozpouštědle, jako je například ethanol a následným odpařením rozpouštědla. Pro tuto reakci přicházejí v úvahu zvláště kyseliny, které poskytují fyziologicky přijatelné soli. Může se používat anorganických kyselin, jako jsou kyselina sírová, siřičitý, dithionová, dusičná, halogenovodíkové kyseliny, jako chlorovodíková nebo bromovodíková, fosforečné kyseliny, jako kyselina ortofosforečná, sulfaminová kyselina a ogranické kyseliny, zvláště alifatické, alicyklické, aralifatické, aromatické nebo heterocyklické jednosytné nebo několikasytné karboxylové, sulfonové nebo sírové kyseliny, jako jsou kyselina mravenčí, octová, propionová, hexanová, oktanová, dekanová,hexadekanová, oktadekanová, pivalová, diethyloctová, malonová, jantarová, pimelová, fumarová, maleinová, mléčná, vinná, jablečná, citrónová, glúkonová, askorbová, nikotinová, isonikot inová, methansulfonová, ethansulfonová, benzensulfonová, trimethoxybenzoová, adamantankarboxylová, p-toluensulfonová, glykolová, embonová, chlorfenoxyoctová, asparagová, glutaminová, prolin, glyoxylová, palmitová, parachlorfenoxyisomáselná, cyklohexankarboxylová, glukozo-1 - fosfát, naftalenmonosulfonová a naftalendisulfonová a laurylsírová kyselina. Solí s fysiologicky nevhodnými kyselinami, například pikrátů, se může používat k izolaci a/nebo k čištění sloučenin obecného vzorce I.
Na druhé straně se sloučeniny obecného vzorce I reakcí se zásadou (například s hydroxidem nebo s uhličitanem sodným nebo draselným) mohou převádět na odpovídající soli kovové, zvláště s alkalickým kovem nebo s kovem alkalické zeminy nebo na odpovídající amoniové soli.
Podstatou vynálezu jsou také sloučeniny obecného vzorce I a jejich fyziologicky přijatelné soli nebo solváty jakožto účinné látky léčiv.
/' /
~ Kromě toho
jsou—podstatou—vynálezu.__sloučeniny obecného vzorce I a jejich fyziologicky přijatelné soli nebo solváty jakožto integrinové inhibitory.
Podstatou vynálezu jsou také sloučeniny obecného vzorce I a jejich fyziologicky přijatelné soli nebo solváty pro použití k léčení nemocí.
Podstatou vynálezu je také použití kombinace selektivních i ntegr i nových inhibitorů ze souboru zahrnujícího selektivní ctvp3 integrinové inhibitory kombinované se selektivními <χνβ6 integrinovými inhibitory nebo selektivní ctv/35 integrinové inhibitory kombinované se selektivními oev/26 integrinovými inhibitory nebo selektivní ανβ3 integrinové inhibitory kombinované se selektivními «νβ5 integrinovými inhibitory a se selektivními cívp6 integrinovými inhibitory pro výrobu léčiv k léčení patologických pochodů, které se ovlivňují integriny ανβ3 a/nebo dvp5 a ocv/36.
Podstatou vynálezu je také použití kombinace selektivních integrinových inhibitorů ze souboru zahrnujícího selektivní cřvp3 integrinové inhibitory kombinované se selektivními <xv06 integrinovými inhibitory nebo selektivní cřv/35 integrinové inhibitory kombinované se selektivními cev/36 integrinovými inhi«', b i tory nebo selektivní ανβ3 integrinové inhibitory kombinované se selektivními <*νβ5 integrinovými inhibitory a se selektivními ocvp6 integrinovými inhibitory pro výrobu léčiv k léčení rakoviny, přičemž se brzděním ανβ3 integrinového receptorů a/ nebo cřv/35 integr i nového receptorů podvazu je jednak angiogeneze do nádoru vrůstajících krevních cév, jednak vývoj nádoru brzděním otvpó integrinového receptorů.
Podstatou vynálezu je použití kombinace selektivních tfv/33 integrinových inhibitorů a/nebo selektivních tív/35 integrino-
vých inhibitorů a selektivních cřvpé integrinových inhibitorů —pro—výrobu 1éč i v k léčení nemocí, které jsou spojeny s rakovinou, jako jsou metastázy pevných nádorů, angiofibromatóza, retrolentální fibroplazie, hemangiom nebo Kaposi sarkom.
Následuje seznam vybraných sloučenin obecného vzorce I, které jsou obzvláště selektivními ανβ3 a <χνβ€> i ntegr i novým i receptorovýni inhibitory
a) trifluoracetát 3-(2-[5-(4-methylpyridin-2-ylamino)pentanoylamino]acetylamino)-3-(4-chlor-3-nitrofenyl)propionové kyseliny,
b) .trifluoracetát 3 - (4-methyl-3-ni trofenyl)-3-(2-[5-(4-methyl - pyridin-2-ylamino)pentanoylamino]acetylamino)propionové kyše 1 i ny,
c) tr i f1uoracetát 3-(4-methyl -3-n i trofenyl)-3-(2-[4-(pyridin- . -2-y1amino)butyry1am i no]ace ty1am i no)prop i onové kyše1 i ny,
d) trifluoracetát 3-(2-[5-(4-methylpyridin-2-y1amino)pentanoylamino]acetylamino)-3-(4-tri f1uormethoxyfenyl)propionové kysiel iny,
e) trifluoracetát 3-(bifenyl-4-y1)-3-(2-[5-(pyridin-2-ylamino)pentanoylamino]acetylamino)propionové kyseliny.
Následuje seznam vybraných sloučenin obecného vzorce I, které jsou obzvláště selektivními otv/35 a ctv/36 i ntegr i novým i receptorovýni inhibitory
a) trifluoracetát 3-(2-[4-(4-methylpyridin-2-ylamino)butyrylamino]acetylamino)-3-(3 -tri f1uormethoxyfenyl)propionové kyše1 i ny,
b) trifluoracetát 3-( 3-nitrofeny 1)-3-{2-[5-(4-methylpyridin-
- 2 - y 1 am i no) péri t aňóý l ánTi no l^íče^VyTam i no ) pr op i onové—kyse l i ny.
Následuje seznam vybraných sloučenin obecného vzorce I, které jsou obzvláště selektivními cřv/33, cfv/35 a cxv/36 integrinovými receptorovýrii inhibitory:
a) trifluoracetát 3-<2-[4-(4-methylpyridin-2-ylamino)butyrylamino]acetylamino)-3-(4-methyl-3-ni trofeny1)propionové kyše1 i ny,
b) trif1uoracetát 3-(3-nitrofenyl)-3-(2-[4-(4-methylpyridin-2-ylamino)butyrylamino]acetylamino)propionové kyseliny,
c) tri fluoracetát 3-C2-L4-(4-methyl pyrxdi n-2-ylamino)butyrýlamino] acetylamino)-3-( 4-tri fluormethoxy fenyl) propionové
T_. Ί Í ,
A / p C A t 117 ,
d) tri f luoracetát 3-( 2-[5-( 4-methylpyridin-2-ylamino)pentanoy lam i no] acetylamino) -3 - ( 3- tri f 1 uormethqxyf eny 1) propionové kyseliny nebo
e) hydrochlorid 3-(3-nitrofenyl)-3-(2-[5-(4-methylpyridin-2-ylamino)pentanoylami no]acety1amino)propionové kyseliny.
V'
Obzvláště vhodnými pro použití při výrobě léčiv pro > terapii nebo potlačování patologických pochodů, které jsou ov* livnítelné ctv/33 a/nebo <xv05 a ctv&6 integriny, zvláště při léčení rakoviny, jak shora uvedeno, jsou integrinové inhibitory
a) tri f luoracetát 3-<2-[5-( 4-methy 1 pyridin-2-ylamino) pentanoy 1 am i no]acety1am i no)-3-(4 - chlor-3-n i trofenyl)propionové kyseliny,
b) tri fluoracetát 3 - ( 4-methyl-3-nitrofenyl)-3-<2-[5-( 4-methyl pyr i di n-2-y lam i no) pentanoyl amino] acety lam i no) propi onové kyše1 i ny,
c) trif1uoracetát 3-(4-methyl-3-nitrofenyl)-3-(2-[4-(pyridin-2-ylamino)butyrylamino]acetylamino)propionové kyseliny, á·
d) trifluoracetát 3-(2-[5-( 4-methylpyridin-2-ylamino)pentanoyl am i no] acety 1 am i no) - 3-( 4-tr i f 1 uormethoxyf eny 1) propi onové # kyše 1 i ny, , e) trif1uoracetát 3-( bifeny1 - 4-y1)-3-(2-[5-(pyridin-2-y1 amino)pentanoylam ino]acetylami no)propionové kysel iny.
f) tr i f luoracetát 3-<2-[4-( 4-methylpyridin-2-ylamino)butyryl -
J aminojacetylamino)-3-( 3-tr i f 1 uormethoxyfeny 1) propionové kyseliny,
g) trif1uoracetát 3-( 3-nitrofeny1)-3-<2-[5-(4-methy1pyridin-2-ylamino)pentanoylamino]acety1amino)propionové kyseliny.
h) tri f luoracetát 3-( 2-[ 4-( 4-methylpyr idi n-2-ylam i no) butyry 1 am i no] acety lam i no) - 3-(4 - methyl-3-ni tro fenyl) propionové kyše1 i ny,
i) trif1uoracetát 3-(3-nitrofenyl)-3-(2-[4-(4-methylpyridin-2-ylamino)butyrylamino]acetylamino)propionové kyseliny, * j) trifluoracetát 3-( 2-[ 4-( 4-methy 1 pyr i di n-2-y lam i no) butyryl - am i no] acetyl am i no) - 3-(4-trifl uormethoxyf enyl) propionové • kyseliny,
k) tr i f luoracetát 3 - {2 - [ 5-( 4-methy 1 pyr i di n-2-y 1 am i no) pentanoylamino] acetylamino) -3- ( 3-tri fluormethoxyfenyl)propionové kyše1 i ny nebo
Ϊ
l) hydrochlorid 3-(3-nitrofeny1)- 3-( 2-[5-( 4-methy1pyridin-
β φ φ♦ φφ φφ φφ • · φ φ φ · φ φ φ φ φ φ
ΦΦ
-2-ylamino)pentanoylamino]acetylamino)propionové kyseliny.
Podstatou vynálezu je dále použití selektivních integrinových inhibitorů ze souboru zahrnujícího
a) trifluoracetát 3-<2-I5-(4-methylpyridin-2-ylamino) pentanoy1am i no]acetylamino)-3-(4-chlor-3-ni trofenyl)propionové kyseliny,
b) trif1uoracetát 3-(4-methyl-3-nitrofenyl)-3-(2-[5-(4-methylpyridin-2-ylamino)pentanoylamino]acetylamino)propionové kyše 1 i ny, , c) trif1uoracetát 3-(4-methyl-3-nitrofenyl)-3-(2-[4-(pyridin-2-ylamino)butyrylamino]acetylamino)propionové kyseliny,
d) tri fluoracetát 3-(2-[5-(4-methylpyridin-2-ylamíno)penta; noy 1 ami no]acety1amino)-3-(4-trifluormethoxyfenyl)propionové kyseliny,
e) tri f luoracetát 3-(bifenyl-4-y1)-3-<2-t5-(pyridin-2-ylamino)pentanoylamino]acetylamino)propionové kyseliny.
f) trifluoracetát 3-<2-[4-(4-methy1pyridin-2-ylami no)butyry1 - aminolacetylamino) -3-( 3- tri fluormethoxyf enyl ) propi onove kyseliny, * .#
g) trifluoracetát 3-(3-nitrofenyl)-3-<2-[5-(4-methylpyridin-2-ylamino)pentanoylaminolacetylaminolpropionové kyseliny.
h) trifluoracetát 3-<2-[4-(4-methyípyridin-2-ylaminó)butyrylam i no] acetyl amino) -3-(. 4-methyl -3-ni trof enyl) propionové kyseliny,
i) trifluoracetát 3-(3-nitrofenyl)-3-<2-[4-(4-methylpyridin-
-2-ylamino)butyrylamino]acetylamino)propionové kyseliny,
j) trifluoracetát 3-(2-[4-(4-methylpyridin-2-ylamino)butyrylamino]acetylamino)-3-(4-tri fluormethoxyfenyl)propionové kyseliny,
k) trifluoracetát 3-(2-[5-(4-methylpyridin-2-ylamino)pentanoyl amino]acetylamino)-3 - (3-tri fluormethoxyfenyl)propionové kyše1 i ny nebo
l) hydrochlorid 3-(3-nitrofeny1)-3-(2-[5-( 4-methy1pyridin-
-2-y1am i no)pentanoylam i no]acetylam i no)prop i onové kyše1 i ny pro výrobu léčiv k potírání patologických pochodů, které jsou ovlivnitelné integriny acv/33 a/nebo otv/35 a <xv/36.
také použití selektivních inhibitorů integrinů ze souboru zahrnujícího
a) tr i f luoracetát 3-(2-[5-( 4-methylpyridin-2-ylamino) peritanoylam i no]acetylam i no)-3- (4-chlor-3-ni trofenyl)propionové kysel iny,
b) trif1uoracetát 3-(4-methyl-3-nitrofenyl)-3-(2-í5-(4-methyl pyr idin-2-ylami no)pentanoylam i no]acetylam i no)propi onové kyseliny, z
c) trifluoracetát 3-(4-methyl-3-nitrofenyl)-3-( 2-[4-(pyridin-2-ylamino)butyrylamino]acetylamino)propionové kyše1 iny,
d) trifluoracetát 3-(2-[5-( 4-methylpyridin-2-ylamino)pentanoyl am i no]acety1amino)-3-(4-trifluormethoxyfenyl)prop i onové kyseliny,
e) trifluoracetát 3-(bifenyl-4-yl)-3-(2-[5-(pyridin-2-ylamino)pentanoylamino]acetylamino)propionové kyseliny.
i’ ·
• ♦
f) trifluoracetát 3-{2-[4-(4-methy1pyridin-2-y1amino)butyryl -
------------------amino] acetylami no)—3^ ( 3 - trj f-luormethoxyf enyD-propionové----kyše1 i ny,
g) trifluoracetát 3-(3-nitrofenyl)-3-<2-[5-( 4-methy1pyridin-2-ylamino)pentanoylamino]acetylamino)propionové kyseliny.
h) trifluoracetát 3-<2-[4-(4-methy1pyridin-2-y1amino)butyry1 ami no]acetylami no)-3-(4-methyl-3-ni trofenyl)propionové kyseliny,
i) trif1uoracetát 3-(3-nitrofenyl)-3-(2-[4-( 4-methylpyridin-
-2-y1am i no)butyrylamino]acetylam i no)propionové kyše1 i ny,
j) trifluoracetát 3-<2-[4-(4-methylpyridin-2-ylamino)butyrylamino]acetylamino)-3-(4-trifluormethoxyfenyl)propionové kyseliny,
k) trifluoracetát 3-(2-[5-(4-methylpyridin-2-y1ámino)pentanoylaminolacetylamino)-3-(3-tri fluormethoxyfenyl)propionové kyseliny nebo /
l) hydrochlorid 3-(3-nitrofenyl)-3-<2-[5-( 4-methylpyridin-2-ylamino)pentanoylamino]acetylamino)propionové kyseliny.
pro výrobu léčiv pro terapii rakoviny, přičemž se brzděním ořV03 integr inového receptorů a/nebo cfví)5 integr i nového receptoru podvazuje jednak angiogeneze do nádoru vrůstajících krevních cév, jednak vývoj nádoru brzděním atvp6 integrinového receptoru.
Podstou vynálezu je také použití selektivních cřv/33 integr i nových inhibitorů a/nebo selektivních ctv/35 integrinových inhibitorů a selektivních ceví)6 integrinových inhibitorů ze souboru zahrnujícího . - .38 » ♦ · . ··· • ·* . ·· · • ·« ·····
a) trifluoracetát 3-{2-[5-(4-methylpyridin-2-ylamino)penta-
-----------noylamino] aceby lamino) - 3 - (-4 -chlor-3-nřbrofeny1)propionové— kyseliny,
b) trifluoracetát 3-(4-methy1-3-nitrofeny1)-3-(2-[5-(4-methy1 pyr idin-2-ylamino)pentanoylamino]ace ty1am i no)prop i onové kyseliny,
c) trif1uoracetát 3-(4-methy1-3-nitrofeny1)-3-(2-[4-(pyridin-2-ylamino)butyrylamino]acetylamino)propionové kyseliny,
d) trifluoracetát 3-(2-[5-(4-methylpyridin-2-ylamino)pentanoy lam i no]acetylamino!-3-(4-tri f1uormethoxyfenyl)propionové kyseliny,
e) trif1uoracetát 3-(bifeny1 -4-y1)-3-(2-[5-(pyridin-2-ylamino)pentanoylamino]acetylaminolpropionové kyseliny.
f) trifluoracetát 3-(2-[4-(4-methylpyridin-2-ylamino)butyrylamino] acetyl ami no)-3-(3-tri f1uormethoxyfenyí)propionové kyseliny,
g) trifluoracetát 3-(3-nitrofenyl)-3-(2-[5-( 4-methylpyridin-2-ylamino)pentanoylamiho]acetylamino)propionové kyseliny.
h) trifluoracetát 3-(2-[4-(4-methy1pyridin-2-ylamino)butyrylamino] ace ty lam i no) -3-(4-methyl-3-nitrofenyl)propionové kyseliny,
i) trifluoracetát 3-(3-nitrofenyl)-3-(2-[4-(4-methylpyridin-2-ylamino)butyrylamino]acetylamino)propionové kyseliny,
j) trifluoracetát 3-(2-[4-(4-methylpyridin-2-ylamino)butyrylamino]acetylamino)-3-(4-tri fluormethoxyfenyl)propionové kyseliny,
♦
k) trifluoraceiát 3-( 2-[5-(4-methylpyridin-2-ylamino)pentanoylatoi no] acetyl am ino) - 3-(3 -tri fluormethoxyfenyl ) propionové kyseliny nebo
1) hydrochlorid 3-(3-nitrofeny1)-3-(2-[5-(4-methy 1 pyridin-2-ylamino)pentanoylaminolacetylaminolpropionové kyseliny pro výrobu léčiv k léčení nemocí, které jsou spojeny s rakovinou, jako jsou metastázy pevných nádorů, angíofibromatóza, retrolentální fibroplazie, hemangiom nebo Kaposi sarkom.
Obzvláště vhodné pro použití k výrobě léčiva pro terapii rakoviny, přičemž se brzděním ctvp3 integr i nového receptoru podvazuje jednak angiogeneze do nádoru vrůstajících krevních cév, jednak vývoj nádoru brzděním ctv/36 integr i novým receptorem, jsou deriváty β-alaninu
a) trifluoracetát 3-( 2-(5-(4-methylpyridin-2-y1amino)pentanoylamino]acetylamino)-3-(4-chlor-3-nitrofenyl)propionové kyseliny,
b) trifluoracetát 3-(4-methy1 -3-nitrofeny1)-3-(2-[5-( 4-methyl pyr i din-2-yl am i no)pentanoy1am i no]acetylamino)prop i onové kyseliny,
c) trifluoracetát 3-( 4-methyl-3-nitrofenyl)-3-(2-[4-( pyridin-2-ylamino)butyrylamino]acetylamino)propionové kyseliny,
d) trifluoracetát 3-(2-[5-(4-methylpyridin-2-ýlamino)pentanoylami no]acetylamino)-3-(4-tri fluormethoxyfenyl)propionové kyseliny,
e) trifluoracetát 3-(bifeny1-4-yl)-3-(2-[5-(pyridin-2-yl- am i no)pentanoy1am i no]ace ty1am i no)prop i onové kyše1 i ny.
é.
Obzvláště vhodné pro použití k výrobě léčiva pro terapii
rakoviny, přičemž se brzděním cev/35 integr i nového receptoru podvazuje jednak angiogenezedonádoru vrůstájícíchkrevních cév, jednak vývoj nádoru brzděním cív/36 i ntegr i nového receptoru, jsou deriváty β-alaninu
a) trifluoracetát 3-{2-[4-(4-methylpyridin-2-ylamino)butyrylamino] acetylamino)-3-(3 -tri f1uormethoxyfenyl)propionové kyše1 i ny,
b) trifluoracetát 3-(3-nitrofenyl)-3-(2-[5-( 4-methylpyridin-
-2-ylamino)pentanoylamino]acetylamino)propionové kyseliny,
Obzvláště vhodné pro použití k výrobě léčiva pro terapii rakoviny, přičemž se brzděním «νβ3 a ώνβ5 integrinových receptorů podvazuje jednak angiogeneze do nádoru vrůstajících krevních cév, jednak vývoj nádoru brzděním <ϊνβ6 i ntegr i nového receptoru, jsou deriváty β-alaninu
a) trifluoracetát 3-(2-[4-(4-methylpyrídin-2-ylamino)butyrylamino]acetylamino)-3-(4-methyl-3-nitrofenyl)propionové kyseliny,
b) trifluoracetát 3-(3-nitrofenyl)-3-(2-[4-( 4-methylpyridin-2-y1ami no)butyrylamino]acety1amino)prop ionové kyše1 iny,
c) trifluoracetát 3-(2-[4-(4-methylpyridin-2-ylamino)butyrylamino]acetylamino)-3-(4-tri f1uormethoxyfenyl)propionové kyseliny,
d) trifluoracetát 3-(2-[5-(4-methylpyridin-2-ylamino)penta- noylamino]acetylamino)-3-(3-trif1uormethoxyfenyl)propionové kyseliny nebo '
I
e) hydrochloridř 3-(3-nitrofenyl)-3-<2-[5-(4-methylpyridin- >
-2-ylamino)pentanoylamino]acetylamino)propionové kyseliny.
• ·
Přídavně k použití podle vynálezu selektivních integrinových receptorových inhibitorů jakožto iYfterrrí~kombinované terapie alespoň dvěma integrinovmi inhibitory jsou myslitelné také další kombinace s dosavadními terapiemi, jako jsou radioterapie, vakcinace nádoru, imunteraie a chemoterapie. Tyto kombinované interní a externí nasazené terapie by měly dále zvýšit efektivitu ošetřování, především snížit dávky toxických terapeutik a tak snížit vedlejší jevy podmíněné dávkou.
Podstatou vynálezu jsou také farmaceutické prostředky obsahující alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I a/nebo její fyziologicky přijatelné soli nebo solváty, které se vyrábějí zvláště nechemickou cestou. Za tímto účelem se mohou převádět na vhodnou dávkovači formu s alespoň jedním pevným nebo kapalným a/nebo polokapalným nosičem nebo pomocnou látkou a popřípadě ve směsi s jednou nebo s několika jinými účinnými 1átkami.
Těchto prostředků podle vynálezu se může používat jakožto léčiv v humánní a ve veterinární medicíně. Jakožto nosiče přicházejí v úvahu anorganické nebo organické látky, které jsou vhodné-pro enterální (například orální) nebo pro parenterální nebo topické podávání a které nereagují se sloučeninami obecného vzorce I, jako jsou například voda, rostlinné oleje, benzylalkoholy, alkylenglykoly, polyethylenglykoly, glycerintriacetát, želatina, uhlohydráty, jako laktóza nebo škroby, stearát hořečnatý, mastek a vaselina. Pro orální použití se hodí zvláště tablety, pilulky, dražé, kapsle, prášky, granuláty, sirupy, šťávy nebo kapky, pro rektální použití čípky, pro parenterální použití roztoky, zvláště olejové nebo vodné roztoky, dále suspenze, emulze nebo implantáty, pro topické použití masti, krémy nebo pudry. Sloučeniny podle vynálezu se také mohou lyofilizovat a získaných lyofilizátů se může například používat pro přípravu vstřikovátelných prostředků. Prostředky se mohou steri Povát a/nebo mohou obsahovat pomocné látky, jako jsou kluzná činidla.
činidla a/nebo smáčedla, emulgátory, ry, barviva, chuťové přísady a/nebo ještě jednu další nebo ještě několik dalších účinných látek.
jako jsou například vitaminy.
Pro podávání ve formě inhalačních sprejů se účinná látka rozpouští nebo suspenduje ve hnacím plynu nebo ve směsi hnacích plynů (jako jsou například oxid uhličitý nebo fluorchlorované uhlovodíky). V takovém případě se přitom používá účinné látky v mikronizované formě, přičemž se může přidávat alespoň jedno fyziologické kompatibilní rozpouštědlo, například ethanol. Inhalační roztoky se mohou podávat za použití o sobě známých inhalátorů k tomuto účelu.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich fyziologicky přijatelné soli nebo solváty se mohou používat jakožto intégrinové inhibitory při ošetřování nemocí zvláště thrombóz, infarktu srdce, koronárních onemocnění srdce, arteriosklerózy, nádorů, osteoporózy, zánětů a infekcí.
/Sloučeniny obecného vzorce I a/mebo jejich fyziologicky přijatelné soli nebo solváty se mohou také používat při ošetw řování patologických pochodů, které se udržují nebo šíří angiogenezí, zvláště nádorů a reumatoidní artritidy.
Vybrané sloučeniny obecného vzorce I a/mebo jejich solváty, shora popsané, se mohou také používat při ošetřování patologických pochodů, které jsou ovlivnitelné integriny cťv£3 a/ nebo <χνβ5 a otvpó, při ošetřování rakoviny, přičemž se brzděním cív|33 a cívp5 integr i nových receptorů a/nebo ctv<35 integr inových receptorů podvazuje jednak angiogeneze do nádoru vrůstajících krevních cév, jednak vývoj nádoru brzděním av&G integr i nového p receptoru.
Sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu se zpravidla používá v dávkách podobných jako sloučenin~podTe~světových-patentových spisů číslo WO 97/26250 a WO 97/24124, s výhodou v dávce přibližně 0,05 až 500 mg, zvláště 0,5 až 100 mg na r dávkovači jednotku. Denní dávka je s výhodou přibližně 0,01 až mg/kg tělesné hmotnostní. Určitá dávka pro každého jednotí i» vého jedince závisí na nejrůznějších faktorech, například na '· účinnosti určité použité sloučeniny, na stáří, tělesné hmotnosti, všeobecném zdravotním stavu, pohlaví, stravě, na okam* šiku a cestě podání, na rychlosti vylučování, na kombinaci léčiv a na závažnosti určitého onemocnění. Výhodné je parenterální podávání.
Sloučenin obecného vzorce I se také může používat jakožto integrinových ligandů pro výrobu sloupců pro afínitní chromatografii při výrobě čistých integrinů,
Ligand, to znamená sloučenina obecného vzorce I, se prostřednictvím kotvící skupiny, například karboxylové skupiny kovalentně kopuluje na polymerní nosič.
Jakožto polymerní nosiče jsou vhodné o sobě v chemi i polypeptidů známé polymerní pevné fáze, které mají s výhodou * hydrofilní vlastnosti, například příčně zesítěné polycukry, jako celulóza, Sepharose nebo SephadexR, akrylamidy, polymery na polyethylenglykolové bázi nebo TentakelpolymeryR.
Výroba materiálů pro afínitní chromatografii pro čištění integrinů se provádí za o sobě známých podmínek, běžných pro kondenzac i aminokyse1 i n.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou mít jedno nebo několik chirálních center a mohou být proto v racemické nebo v opticky aktivní formě. Popřípadě se získané racemáty mohou o sobě známými způsoby mechanicky nebo chemicky dělit na své enan♦ ·
tiomery. S výhodou se vytvářejí diastereomery z racemátu reakcí s opticky aktivním dělicím činidlem. Jakožto příklady takových dělicích činidel se uvádějí opticky aktivní kyseliny, jako jsou D a L formy kysel iny vinné, diacetylvinné, dibenzoylvinné, kyseliny mandlové, jablečné nebo mléčné nebo různé opticky aktivní kaf rsul f onové kyseliny, jako je kyselina /3-kafrsulfonová. Výhodné je také dělení enantiomerů pomocí sloupců plněných opticky aktivními dělicími činidly (například dínitrobenzoylfenylglycinem); jako eluční činidlo je vhodná například směs hexan/isopropanol/acetonitri 1 například v objemovém poměru 82 :15=3.
Je také samozřejmě možné opticky aktivní sloučeniny obecného vzorce I získat některým ze shora uvedených způsobů, přičemž se vychází z opticky aktivních látek.
Vynález objasňují, nijak však neomezují následující příklady praktického provedení. Teploty se uvádějí vždy ve stupních Celsia. Výraz obvyklé zpracování v následujících příkladech praktického provedení znamená:
Popřípadě se přidává voda, popřípadě podle konstituce konečného produktu Se hodnota pH nastavuje na 2 až 10, reakční směs se extrahuje ethylacetátem nebo dichlormethanem, provádí se oddělení, vysušení organické fáze síranem sodným, odpaření a čištění preparát ivní chromatografii HPLC na silikagelu a/nebo krystalizací. Vyčištěné sloučeniny se také popřípadě suší vymrazováním.
RT je retenční doba (v minutách) při HPLC v následujících systémech :
sloupec: Lichrosorb RP-18 (5 ym) 250 x 4 mm;
Lichrosorb RP-18 (15 ym) 250 x 50 mm;
jakožto eluentů se používaá gradientu acetonitrilu (B) s 0,1 %
· • ·
tri f luoroctové kyseliny (TFA) a vody (A) s 0, 1 % (TFA). Gradient se uvádá ve objemových procentech acetonitrilu. Výhodný je gradient: 5 minut při 20 % B a 55 minut na 90 % B.
Detekce při 225 nm.
Hvězdičkou χ označené retenční doby jsou měřeny při gradientu 5 minut při 5 % B a 40 minut až na 80 % B.
Praparativní chromatografii HPLC čištěné sloučeniny se izolují ve formě trifluoracetátu.
Hmotová spektrometrie (MS) prostřednictvím FAB (bombardování rychlými atomy): MS FAB (M+H)+.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1 (1) Vaří se pod zpětným chladičem 10,5 g 4-(trifluormethoxy)benzaldehydu, 5,72 g kyseliny malonové, 8,5 g octanu amonného a 40 ml ethanolu po dobu osm hodin a míchá se přes noc při teplotě místnosti. Vychladlá reakční směs se odsaje, promyje se ethanolem a etherem a vysuší se na vzduchu. Získá se 3-amino-3-( 4-trifluormethoxyfenyl)propionové kyseliny o teplotě tání 258 až 260 C.
Aktivuje se 7,5 g 3-amino-3-(4-trif1uormethoxyfenyl)propionové kyseliny thionylchloridem (1,2 ekvivalenty) a esterifikuje se methanolem při teplotě varu za standardních podmínek. Po obvyklém zpracování se získá methylester 3-amino-3-(4- trifluormethoxyfenyl)propionové kyseliny. FAB-MS (M+H)+ 263.
(2) Rozpustí se 0,364 g [4-(pyridín-2-ylamino)butyrylamino]octové kyseliny [získané peptidickou kopulací 4-(pyridin-2-ylamino)máselné kyseliny s glycinmethylesterem v přítomnosti HOBT/TBTU a následným zmýdelněním methylesteru vždy za standardních podmínek] ve 30 ml dimethylformamidu a přidá se 0,3 g
a r.
methylesteru 3-amino-3-(4-tri £luormethoxyfenyl)propionové kyseliny a reakční směs se ochladí na teplotu -30 C. Po přidání 0,321 g TBTU a 0,045 g HOBT se neutralizuje 0,22 ml N-methylmorfolinu (NMM). Reakční směs se míchá dva dny při teplotě místnosti. Po oddestilování rozpouštědla se zbytek vyjme do ethylacetátu, promyje se roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného a dále se zpracuje obvyklým způsobem. Získá se methylester 3-<2-(4-(4-methylpyridin-2- ylami no)butyrylami no]acety1am i no)-3-(4-tr i f1uormethoxyfenyl)propionové kyseliny. FAB-MS (M+H) + 497.
(3) Rozpustí se 280 mg methylesteru 3-(2-[4-(4-methylpyridin-2-ylam i no)butyrylamino]acety1amino)-3-(4- trifluormethoxyfe nyl)propionové kyseliny (surový produkt) ve 30 ml dioxanu a přidá se 0,61 ml roztoku hydroxidu sodného (2 mol/1). Míchá se přes noc při teplotě místnosti, rozpoštěalo se oddestilije a zpracuje se obvyklým způsobem. Získá se 3-í2-[4-(4-methylpyri din-2-ylamino)butyrylamino]acetylamino)-3-(4 -tri fluormethoxy fenyl)propionová kyselina.
Pokud se zpracovává nadbytkem hydroxidu sodného získá se sodná sůl 3-(2-(4-(4-methylpyridin-2-ylamino)butyrylamino]acetylamino)-3-(4-trifluormethoxyfenyl)propionové kyseliny. Preparativní HPLC se získá triafluorcetát 3-(2-[4-(4-methylpyridin-2-ylam i no)butyrylam i no]acetylamino)-3-(4- tri f1uormethoxy fenyl)propionové kyseliny. RT 24,93 min, FAB-MS (M+H)* 483.
Příklad 2 (1) Vaří se pod zpětným chladičem 0,06 mol 2-nitrobenzaldehydu, 5,72 g kyseliny malonové, 8,5 g octanu amonného a 40 ml ethanolu po dobu osm hodin a míchá se přes noc při teplotě místnosti. Vychladlá reakční směs se odsaje, promyje se ethanolem a etherem a vysuší se na vzduchu. Získá se 3-amino-3-(2o
-nitrofenyl)propionová kyselina o teplotě tání 222 C.
♦ ·♦ ι-
Následnou esterifikací aktivací thiony1chloridem a reakcí s methanolem za standardních podmínek še“”ž~í^ká me^thyrester“3-amino-3- ( 2-ni trofenyl)propionové kyseliny.
(2) Methylester 3-amino-3-(2-nitrofenyl)propionové kyseliny se podobně jako podle příkladu 1 (2) nechá reagovat s glycinem chráněným BOC (BOC-Gly-OH). Po odštěpní skupiny BOC, chránící aminoskupiny, za standardních podmínek se získá hydrochlorid methylesteru 3-(2-aminoacetylamino)-3- ( 2-ni trofenyl)propionové kyseliny. FAB-MS (M+H)+ 317.
(3) Rozpustí se 360 mg hydrochloridu methylesteru 3-(2-aminoacetylamino)-3-(2-nitrofenyl)propionové kyseliny ve 35 ml dimethylformamidu a přidá se 190 mg 4-(4-methylpyridin-2-ylami- o
no)máselné kyseliny. Ochladí se na teplotu O C a do reakční směsi se přidá 450 ffig TETU a 63 mg HOBT: Reakční směs se neutralizuje 0,15 ml N-methylmorfolinu. Reakční směss se míchá přes noc při teplotě místnosti. Po oddesti 1ování rozpouštědla se zbytek smíchá se 30 ml ethylacetátu, promyje se polonasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného a dále se zpracuje obvyklým způsobem. Získá se methylester 3-(2-E4-(4-methylpyridin-2-ylamino)butyrylamino]acetylamino)-3-(2-nitrofenyl)propionové kyseliny.
(4) Rozpustí se 280 mg methylesteru 3-(2-E4-(4-methylpyridin-2-ylamino)butyrylamino]acetylamino)-3-( 2-nitrofenyl)propi onové kyseliny (surový produkt) ve 30 ml dioxanu a přidá se 0,61 ml roztoku hydroxidu sodného (2 mol/1) . Míchá se přes noc při teplotě místnosti, rozpoštědlo se oddestilije a zpracuje se obvyklým způsobem. Získá se 3-<2-E4-(4-methylpyridin-2-ylamino)butyrylamino]acetylamino)-3-(2-ni trofenyl)propionové kysel i na.
Pokud se zpracovává nadbytkem hydroxidu sodného získá se sodná sůl 3-( 2-[ 4-( 4-methylpyr idin-2-ylamino)butyrylamino] ace48
tylamino)-3-(2-nitrofenyl)propionové kyseliny. Preparátivní HPLC se získá tr i f luoracetát 3-(2-(4-(4-methýrpyřidih-2-yTamino)butyrylamino]acetylamino)-3-(2-ni trofenyl)propionové kyseliny. RT 16,14 min, FAB-MS (M+H)+ 444.
Příklad 3
Podobně jako podle příkladu 2 se reakcí 4-(4-methylpyridin-2-ylamino)máselné kyseliny AB s hydrochlořidem methylesteru 3-(2-aminoacetylamino)-3-(3-trif1uormethoxyfeny1)propionové kyše1 iny methylester 3-(2-(4-(4-methylpyridin-2-ylamino)butyrylamino]acetylamino)-3-(3-tri fluormethoxyfenyl)propionové kyseliny;
s hydrochloridem methylesteru ·»> x 2 ~ utni 1 tylamino)-3-(4-methyl-3-nitrofeny1)propionové kyseliny methylester 3-(4-methyl-3-nitrofeny1)-3-(2-(4-(4-methylpyridin-2-ylamino)butyrylamino]acetylamino)propionové kyseliny;
s hydrochlořidem methylesteru 3-(2-aminoacetylamino)-3-(3-nitrofenyl)propionové kyseliny methylester 3-(3-nitrofenyl)-3-(2-(4-(4-methylpyridin-2-ylami no)butyrylamino]acetylamino)propionové kyseliny, po preparativní chromatografii HPLC se získá trifluoracetát methylesteru 3-(3-nitrofenyl)-3-(2-(4-(4-methylpyridin-2-ylami no)butyryla minolacetylaminolpropionové kyseliny, RT* 19,09, FAB-MS (M+H)+ 458: nebo s hydrochlořidem methylesteru 3-( 2-aminoacetylamino)-3-(4-bifenylyl)propionové kyseliny methylester 3-(2-(4-(4-methylpyridin-2-ylamino)butyrylamino]acetylamino)-3-(4-bi fenylyl)propionové kyseliny.
Příklad 4
Zmýdelněním methylesteru sloučenin podle příkladu 3 obdobně jako podle příkladu 2(4) se získá 3-<2-[4-(4-methylpyridin-2-ylamino)butyrylamino]acetylamino)-3-(3- tri fluormethoxyfenyl)propionová kysel ina;
sodná sůl 3-{2-[4-(4-methylpyridin-2-ylamino)butyrylamino]acetyl amino)-3-(3-tri fluormethoxyfenyl)propionové kyseliny;
tri fluoracetát 3-(2-(4-(4-methylpyridin-2-ylamino)butyrylami no]acetylamino)-3-(3 -tri fluormethoxyfenyl)propionové kyseliny, RT 24,40 min, FAB-MS (M+H)+ 483;
3-(4-methyl-3-ni trofenyl)-3-(2-14-(4-methylpyridin-2-ylamino)butyrylamino]acetylaminó)propionová kyselina;
sodná sůl 3-(4-methyl-3-nitrofenyl)-3-(2-[4-(4-methy1pyridin-2-ylamino)butyryÍaminojacěl/la“iino}propionové kyseliny;
trif1uoracetát 3-(4-methyl-3-nitrofenyl)-3-(2-(4-(4-methylpyridin-2-ylamino)butyrylamino]acetylamino)propionové kyseliny, RT 19,18 min, FAB-MS (M+H)+ 458;
3-<2-[4-(4-methylpyridin-2-ylamino)butyrylamino]acetylamino)-3-(3-nitrofenyl)propionová kyselina;
sodná sůl 3-<2-[4-(4-methylpyridin-2-ylamino)butyrylamino]acetylamino)-3-(3-nitrofenyl)propionové kyseliny;
tri fluoracetát 3-(2-[4-(4-methylpyridín-2-ylamino)butyrylaminoJacetylamino)-3-(3-nitrofenyl)propionové kyseliny,
RT 17,68 min, FAB-MS (M+H)* 444; nebo
3-(2-(4-(4-methy1pyridin-2-ylamino)butyrylamino]acetylamino)-3-(4-bifenylyl)propionová kyselina;
sodná sůl 3-(2-[4-(4-methylpyridin-2-ylamino)butyrylamino]acetylamino)-3-(4-bifenylyl)propionové kyseliny;
tri fluoracetát 3-(2-(4-( 4-methylpyridin-2-ylamino)butyrylamí no] acetylamino)-3-(4-bifenylyl)propionové kyseliny,
RT 25,65 min, FAB-MS (M+H)* 475.
• · ·
Příklad 5
Obdobně jako podle příkladu 2 se získá reakcí 5-(4-methylpyrxdin-2-ylamino)pentanové kyseliny BC s hydrochloridem methylesteru 3-(2-aminoacetylamino)-3-(4-trifluormethoxyfenyl)propionové kyseliny methyl ester 3-(2-15-( 4-methylpyridin-2-ylamino) pentanoylaoiino) acetylamino}-3-(4-tri f1uormethoxyfenyl)propionové kysel i ny;
s hydrochloridem methylesteru 3-(2-aminoacetylamino)-3-(3-trif1uormethoxyfenyl)propionové kyseliny methylester 3-(2-[5-(4-methylpyridin-2-ylamino)pentanoylamino] acetylamino)-3-(3-trifluormethoxyfenyl)propionové kyseliny;
s hydrochloridem methylesteru 3-(2-aminoacetylamino)-3-(4-methyl-3-nitrofenyl)propionové kyseliny methylester 3-(4-methyl-3-nitrofenyl)-3-(2-15-(4-methylpyridin -2-ylamino)pentanoylaminojacetylaminolpropionové kyseliny; po chromatografii HPLC se získá trifluoracetát methylesteru 3-(4methyl-3-nitrofenyl)-3-(2-15-(4-methylpyridin-2-ylamino)pentanoylami no] acetylamino} propi onové kyseliny,
RT 23,81 min, FAB-MS (M+H)+ 486;
s hydrochloridem methylesteru 3-(2-aminoacetylamino)-3-(2-nitrofenyl)propionové kyseliny methylester 3-(2-15-(4-methylpyridin-2-ylamino)pentanoylaminolacetylamino)-3-(2-nitrofenyl)propionové kyseliny;
s hydrochloridem methylesteru 3-(2-aminoacetylamino)-3-(3-nitrofenyl)propionové kyseliny methylester 3 - ( 3-n i trofenyl)-3-(2-15-(4-methylpyridi n-2-ylami no)pentanoylaminojacetylaminolprópionové kyseliny;
t
Λ s hydrochloridem methylesteru 3-(2-aminoacetylamino)-3-(4-met hyl-3-nitrofenyl)propionové kyseliny ~ Tne^ChyTester 3^ (4-methyl·-^-ni-trofenyD.=3--(2-15- ( 4-methy 1 pyr idin-2-ylamino) pentanoylaminolacetylaniinoJpropionové kysel iny;
e s hydrochloridem methylesteru 3-(2-aminoacetylamino)-3-(4-naftalen-2-ylfenyl)propionové kyseliny methylester 3-(4-naftalen-2-ylfenyl)-3-(2-[5-(4-methylpyridin-2-ylamino)pentanoylamino]acetylamino)propionové kyseliny;
, s hydrochloridem methylesteru 3-(2-aminoacetylamino)-3-(4-chlor-3-nitrofenyl)propionové kyseliny methylester 3 - ( 4-chlor-3-n i trofenyl)-3-(2-15-(4-methylpyri di n-2-ylamino)pentanoylaminolacetylaminolpropionové kyseliny; nebo s hydrochloridem methylesteru 3-(2-aminoacetylamino)-3-(4-bifenylyl)propionové kyseliny methylester 3-(bi fenyl-4-yl)-3-(2-[5-( 4-methylpyr idin-2-yla·’ mino) pentanoylai»ino]acetylamino)propionové kyseliny; po preparativní chromatografii HPLC se získá trifluoracetát methylesteru 3-(bi fenyl-4-yl)-3-(2-15-(4-methylpyridin-2-ylamino)pentanoyl aminolacetylaminoJpropionové kyseliny,
RT 30,13 min, FAB-MS (M+H)* 503.
ř Příklad 6 t· Zmýdelněním methylesteru sloučenin podle příkladu 5 podobně jako podle příkladu 2 (4) se získá * 3-(2-[5-(4-methylpyridin-2-ylamino)pentanoylaminolacetylamino)-3- ( 4-tri fluormethoxyfenyl)propionová kysel ina;
sodná sůl 3-( 2-[5-( 4-methylpyridin-2-ylamino)pentanoylamino]acetylamino)-3-(4-tri f1uormethoxyfeny1)propionové kyseliny;
tri fluoracetát 3-(2-15-(4-methylpyridin-2-ylamino)pentanoylami no]acetylamino)-3-(4-trifluormethoxyfenyl)propionové kyseliny, RT 24,88 min, FAB-MS (M+H)+ 497;
c-Λ · · · ·· ·· ·· · ~ *”· · · · < · · · · ·· ··· ···· · · · • · · ···· ·· · ·· ··· ·· ·· · · ·· ·
3-(2-(5-( 4-methylpyri di n-2-y1amino)pentanoylam i no]acetylamino)-3-(3-tri fluormethoxyfenyl)propionová kyselina;
sodná sůl 3-(2-(5-( 4-methylpyridin-2-ylamino)pentanoylamino]acetylamino)-3-(3-tri f1uormethoxyfenyl)propionové kyseliny;
trifluoracetát 3-( 2-(5-( 4-methylpyridin-2-ylamino)pentanoylam i no]acetylam i no)-3-(3-tr i f1 uormethoxyfenyl)propionové kysel i ny, RT 24,61 min, FAB-MS (M+H)+ 497;
f » 3 - ( 4-methyl-3-ni trofenyl)-3-(2-(5-(4-methylpyridin-2-ylamino)pentanoylamino]acetylamino)propionová kyselina;
sodná sůl 3-( 4-methyl-3-nitrofenyl)-3-(2-[5-(4-methylpyridin-2-ylamino)pentanoylamino]acetylamino)propionové kyseliny;
tri fluoracetát 3-(4-methyl -3-nitrofenyl)-3-(2-(5-( 4-methylpyridin-2-ylamino)pentanoylamino]acetylamino)propionové kysel i ny, RT 22,13 min, FAB-MS (M+H)+ 472:
3-(2-(5-( 4-methylpyridi n-2-ylami no)pentanoylami no]acetylamino)-3-(2-nitrofenyl)propionová kyselina;
sodná sůl 3-( 2-[5-(4-methylpyridin-2-ylamino)pentanoylamino] acetylamino)-3-(2-nitrofenyl)propionové kyseliny;
tri flupracetát 3-(2-(5-( 4-methylpyridin-2-ylamino)pentanoylamino]acetylami no)- 3-(2-ni trofenyl)propionové kysel i ny, ř RT 16,98 min, FAB-MS (M+H)+ 458;
. 3 - ( 3-ni trof enyl ) - 3-(2-(5-( 4-methylpyr i din-2-y lam i no) pentanoyl 5 am i no]acety1am i no)prop i onová kyše1 i na;
sodná sůl 3-( 3-nitrofenyl)-3-(2-í5-(4-methylpyridin-2-ylami, no)pentanoylamino]acetylamino)propionové kyseliny;
tri fluoracetát 3-(3-ni trofenyl)-3-(2-(5-(4-methylpyridin-2-yl amino)pentanoylamino]acetylamino)propionové kyseliny,
RT 17,29 min, FAB-MS (M+H)+ 458;
- ( 4-naftalen-2-ylfenyl)-3-(2-(5-(4-methylpyridin-2-ylamino)pentanoylam i no]acetylam i no)propionová kysel i na;
/· r L sodná sůl 3-( 4-naftalen-2-ylfenyl)-3-(2-[5-( 4-methylpyridin-2-ylamino)pentanoylaminolacetylaminolpropionové kyseliny; tri fluoracetát 3-(4-naftalen-2-ylfenyl)-3-(2-(5-( 4-methylpyri din-2-ylamino)pentanoylamino]acetylamino)propionové kyseliny;
:iř
- ( 4-chlor-3-ni trofenyl)-3-(2-(5-(4-methy1pyridi n-2-ylami no)* pentanoylamino]acetylamino)propionová kyselina;
sodná sůl 3-( 4-chlor-3-nitrofenyl)-3-(2-[5-( 4-methylpyridin-2-ylamino)pentanoylamino]acetylamino)propionové kyseliny;, ’ tri fluoracetát 3-(4-chlor-3-ni trofenyl)-3-(2-(5-( 4-methylpyri din-2-ylamino)pentanoylamino]acetylamino)propionové kyseliny, RT 22,34 min, FAB-MS (M+H)+ 492; nebo
- ( bi f enyl-4-yl)-3-(2-(5-(4-methylpyridin-2-ylamino)pentanoylaminolacetylaminolpropionová kyselina;
sodná sůl 3-(b i fenyl-4-yl)-3-(2-(5-(4-methylpyr idin-2-ylamino)pentanoylamino]acetylamino)propionové kyseliny;
trifluoracetát 3-(bifenyl-4-yl)-3-(2-(5-( 4-methylpyridin-2-ylamino)pentanoylami no]acetylamino)propionové kyseliny,
RT 27,09 min, FAB-MS (M+H)+ 489.
Příklad 7 e Podobně jako podle příkladu 2 se získá reakcí 4-(pyridin2-ylamino)máselné kyseliny CD s hydrochloridem methylesteru 3-(2-aminoacetylamino)-3-( 4-methyl-3-nitrofenyl)propionové kyseliny methyl ester 3-(4-methyl-3-nitrofenyl)-3-(2-(4-(pyridin-2-ylamino)butyrylamino]acetylamino)propionové kyseliny;
s hydrochloridem methylesteru 3-(2-aminoacetylamino)-3-(2-nitrofenyl)propionové kyseliny methylester 3-( 2-nitrofenyl)-3-(2-(4-(pyridin-2-ylamino)butyý rylamino]acetylamino)propionové kyseliny; nébo ií s hydrochloridem methylesteru 3-(2-aminoacetylamino)-3-(4-bifenylyl)propionové kyseliny methylester 3-<2-[4-( pyr idin-2-ylamino)butyrylamino]acetylamino)-3-(4-bifenylyl)propionové kyseliny.
Příklad 8
Zmýdelněním methylesteru sloučenin podle příkladu 7 podobně jako podle příkladu 2 (4) se získá
3- ( 4-methyl-3-ni trofenyl)-3-(2-[4-< pyridin-2-ylamino)butyrylamino]acetylaminolpropionová kysel ina;
sodný sůl 3-(4-methyl-3-nitrofeny1)-3-{2-[4-( pyridin-2-y1amino)butyrylamino]acetylamino)propionové kyseliny;
tri f1uoracetát 3-( 4- methyl-3-ni trofenyl)-3-<2-[4-( pyr idin-2-ylamino)butyrylamino]acetylamino)propionové kyseliny,
RT 19,12 min, FAB-MS (M+H)+ 444;
- ( 2-ni trofenyl)-3-<2-[4-(pyridin-2-ylamino)butyrylamino]acetylaminolpropionová kyselina;
sodná sůl 3-(2-nitrofenyl)-3-{2-[4-( pyridin-2-ylamino)butyrylamiholacetylaMinolpropionové kyseliny;
tr i f1uoracetát 3-(2-ni trofenyl)-3-í2-[4-( pyr i di n-2-ylam i no)butyrylaminolacetylaminolpropionové kyseliny,
RT 12,42 min, FAB-MS (M+H)+ 430; nebo
3-bi fenyl-4-yl-3-í2-[4-(pyridin-2-ylamino)butyrylamino]acetylaminolpropionová kyselina;
sodná sůl 3-bifenyl-4-yl-3-<2-[4-(pyridin-2-ylamino)butyrylamino]acetylamino)propionové kyseliny;
tri fluoracetát 3-bi fenyl-4-yl-3-<2-[4-(pyridin-2-ylam ino)butyrylamino]acetylamino!propionové kyseliny,
RT 25,20 min, FAB-MS (M+H)+ 461.
’· · ·· ·· e« • '») t · ♦ <
Příklad 9
Podobně jako podle příkladu 2 se získá reakcí 5-(pyridin-
2- ylamino)pentanové kyseliny DE“ s hydrochloridem methylesteru 3-(2-aminoacetylamino)-3-(4-methyl-3-nitrofenyl)propionové kyseliny methylester 3 - (4-methyl -3-ni trofenyl)-3-(2-[5-(pyridin-2-ylamino)pentanoylaminolacetylaminolpropionové kyseliny;
s hydrochloridem methylesteru 3-(2-aminoacetylamino)-3-(2-nitrofenyl)propionové kyseliny methyl ester 3-(. 2-ni trofenyl) -3-<2-[5-( pyr i din-2-y lamino) pentanoylaminolacetylaminolpropionové kyseliny; nebo s hydrochlor idem methylesteru 3-( 2 a«ninoacetyla!nino)-3-( 4-bi fenylyl)propionové kyseliny methylester 3-bi fenyl-4-yl-3-(2-[5- ( pyridin-2-ylamino)pentanoylaminolacetylaminoJpropionové kyseliny, po preparátivní chromatografii HPLC se získá trifluoracetát methylesteru 3-bifenyl-4-yl-3-< 2-[5-(pyridin-2-ylamíno)pentanoylaminolacetyla mino)propionové kyseliny, RT 28,88 min, FAB-MS (M+H)+ 489.
Příklad 10
Zmýdelněním methylesteru sloučenin podle příkladu 9 podobně jako podle příkladu 2 (4) se získá
3- (4-methyl-3-nitrofenyl)-3-(2-[5-( pyridin-2-ylamino)pentanoyl aminolacetylaminolpropionová kyselina;
sodná sůl 3-(4-methyl-3-nitrofenyl)-3-<2-[5-(pyridin-2-ylamino)pentanoylaminolacetylaminolpropionové kyseliny;
trifluoracetát 3-(4-methyl-3-nitrofenyl)-3-<2-[5-(pyridin-2-yl amino)pentanoylaminolacetylaminolpropionové kyseliny,
RT 19,78 min, FAB-MS (M+H)+ 458;
- 5&·-. .
3-(2-ni trofenyl)-3-(2-(5-(pyr i din-2-y1ami no)pentanoylamino]acetylaminolpropionová kyselina;
sodná sůl 3-( 2-nitrofeny1)-3-(2-(5-(pyridin-2-y1amino)pentanoylaminolacetylaminoJpropionové kyseliny;
tri fluoracetát 3-(2-nitrofenyl)-3-(2-(5-(pyridin-2-ylamino)pentanoylamino]acetylaminolpropionové kyseliny.
RT 12,80 min, FAB-MS (M+H)+ 444; nebo
3-b i fenyl-4-yl-3-(2-(5-(pyr i di n-2-ylami no)pentanoylam i no]acetylamino)propionová kyselina;
sodná sůl 3-bi fenyl-4-yl-3-(2-(5-(pyridin-2-ylamino)pentanoylamino]acety1amino)propionové kyseliny;
tri f1uoracetát 3-bi fenyl-4-yl-3-(2-(5-(pyridin-2-ylam ino)pentanoylamino]acetylamino)propionové kyseliny,
RT 25,84 min, FAB-MS (M+H)+ 475.
Příklad 11
Podobně jako podle příkladu 2 se získá reakcí 4-(6-methylpyridin-2-ylamino)máselné kyseliny EF s hydrochloridem methylesteru 3-(2-aminoacetylamino)-3-(4-methyl -3-ni trofenyl ) propionové kyseliny methylester 3-(4-methyl -3-ni trofenyl)-3-(2-(4-(6-methylpyr i din-2-ylamino)butyrylamino]acetylamino}propionové kyseliny.
Podobně jako podle příkladu 2 se získá reakcí 5-(6-methylpyrxdin-2-ylamino)pentanové kyseliny “FG s hydrochloridem methylesteru 3-(2-aminoacetylamino)-3-(4-methyl-3-nitrofenyl)propionové kyše1 iny methylester 3-(4-methyl-3-nitrofenyl)-3-(2-(5-(6-methylpyri din-2-ylamino)pentanoylamino]acetylamino)propionové kyseliny.
• · · · · · · « · · «· ··· ·· «· ·« ···
Příklad 12
Zmýdelněním methylesteru sloučenin podle příkladu 11 podobně jako podle příkladu 2 (4) se získá
3-(4-methyl-3-ni trofenyl)-3-(2-(4-(6-methylpyridin-2-ylamino)butyrylaminoJacetylaminoJpropionová kyselina;
sodná sůl 3-( 4-methyl-3-nitrofenyl)-3-(2-[4-(6-methylpyridin- 2-ylamino)butyrylamino]acetylam ino)propionové kyseliny;
tri fluoracetát 3-(4-methyl-3-nitrofenyl)-3-(2-14-(6-methylpyridin-2-ylamino)butyrylamino]acetylanino}propionové kyseliny; nebo
- ( 4-methyl -3-ni trofenyl)-3-(2-15-(6-methylpyr í di n-2-y1am ino)pentanoylamino]acetylamino)propionová kyselina;
sodná sůl 3-( 4-methyl-3-nitrofenyl)-3-(2-(5-(6-methylpyri din-2-ylamino)pentanoylamino]acetylamino)propionové kyseliny; tr i f1uoracetát 3-(4-methyl-3-ni trofenyl)-3-(2-(5-(6-methylpyridin-2-yl amino) pentanoy1amino]acetylamino)propionové kyseliny.
Příklad 13
Podobně jako podle příkladu 2 se získá reakcí 4-(pyrimidin-2-ylamino)máselné kyseliny GH s hydrochloridem methylesteru 3-(2-aminoacetylamino)-3-(4-methyl-3-nitrofenyl)propionové kyseliny methylester 3 - ( 4-methyl-3-ni trofenyl)-3-(2-(4-(pyrimidin-2-ylafflino)butyrylanino]acetylaniino)propionové kysel iny;
s hydrochloridem methylesteru 3-(2-aminoacetylamino)-3-( 4bifenylyl)propionové kyseliny methylester 3-(2-(4-(pyrimidin-2-ylamino)butyrylamino]acetylamino)-3-(4-bi fenylyl)propionové kyseliny.
>
Podobně jako podle příkladu 2 se získá din-2-ylamino)pentanové kyseliny HK reakcí 5-(pyrimi«F s hydrochloridem methylesteru 3-(2-amínoacetylamino)-3-( 4-methyl-3-nitrofenyl)propionové kyseliny methylester 3 - ( 4-methyl-3-ni trofenyl)-3-(2-(5-(pyr imidin-2-ylamino)pentanoylamino]acetylamino)propionové kyseliny;
s hydrochloridem methylesteru 3-(2-aminoacetylamino)-3-( 4-bi fenylyl)propionové kyseliny methylester 3-(2-(5-(pyrimidin-2-ylamino)pentanoylaminolacetylamino)-3-( 4-bifenylyl)propionové kyseliny.
Příklad 14
- ( 4-methyl-3-ni trofenyl)-3-(2-(4-(pyrimidin-2-y1amino) butyrylamino]acetylamino)propionová kyselina;
sodná sůl 3 - ( 4-methyl-3-ni trofeny1)-3-(2-(4-(pyr imidin-2-ylam i no)butyry1am i no]acetylamino)prop i onové kyše1 i ny;
tr i f1uoracetát 3-(4-methyl -3-ni trofenyl)-3-(2-(4-( pyr imidin-2-y1am i no)butyry1am i no]acety1am i no)prop i onové kyše1 i ny,
RT 16,33 min, FAB-MS (M+H)+ 445;
3-bi fenyl -4-yl - 3- (2 - [4- ( pyrimidin-2-ylamino)butyrylamino]acetylamino)propionové kyselina;
sodná sůl 3-bifenyl-4-yl-3-(2-[4-(pyrimidin-2-ylamino)butyrylamino]acetylamino)propionové kyseliny;
trifluroacetát 3-bifeny1-4-yl-3-(2-[4-(pyrimidin-2-ylamino) butyrylamino]acetylamino)propionové kyseliny,
RT 24,45 min, FAB-MS (M+H)+ 462;
3- ( 4-methyl-3-ni trofenyl)-3-(2-(5-(pyrimidin-2-ylamino)penta ·· · noylamino]acetylamino)propionová kysel ina;
sodná sůl 3-(4-methyl-3-ni trofenyl)-3-(2-(5-( pyrim i din-2-ylamino)pentanoylami no]acetylamino)propionové kyseliny;
tri f1uoracetát 3-(4-methyl-3-ni trofenyl)-3-(2-(5-( pyri midin-2*· -ylamino) pentanoylaminolacetylaminolpropionové kyseliny;
<· 3-bi f enyl - 4-yl-3-<2-[5-( pyr im i din-2-ylami no) pentanoyl amino] ' acetylamino)propionová kyselina;
sodná sůl 3-bifenyl-4-yl-3-(2-[5-(pyrimidin-2-ylamino) penta- 4 noylaminolacetylaminolpropionové kyseliny;
tri f 1 uoracetát 3-bi fenyl - 4-yl-3-(2-(5.-( pyr imi din-2-yl amino) pentanoylamino]acetylamino)propionové kyseliny.
Příklad 15 r\ _J_ V _ V _· _ 1 _J T _ Λ£Ζ1_Ί — J-- **» · £ 1 - — - — 1 £ Λ f SZ — X ruuuoiie j cusu puuie i λ a auu β e? «ώΐ&Λα i < o-mc u _ hylpyridin-2-ylamino)máselné kyseliny EF“ s hydrochloridem methylesteru 3-(2-aminoacetylamino)- 3-(4-methyl -3-ni trofenyl)propionové kyseliny methylester 3 -( 4-methyl-3-nitrofenyl)-3-(2-(4-(6-methylpyri din-2-ylamino)butyrylamino]acetylamino)propionové kyseliny.
* Zmýdelněním methylesteru podobně jako podle příkladu (4) se získá
3- ( 4-methyl-3-ni trofenyl)-3-(2-(4-(6-methylpyridin-2-ylam ino)butyrylamino]acetylaminolpropionová kyselina;
sodná sůl 3-( 4-methyl-3-nitrofenyl)-3-(2-(4-(6-methylpyri din-2-ylamino)butyrylamino]acetylamino)propionové kyseliny;
tr i f1uoracetát 3-(4-methyl-3-ni trofenyl)-3-(2-(4-(6-methy1pyridin-2-ylamino)butyrylamino]acetylamino)propionové kyseliny, RT 20,10 min, FAB-MS (M+H)+ 458;
'φ« t '·♦’ φφ , φφ _ φ βο; *; ί {·„· ; · βί
Φ' φ * -φ · φ φ · 'Φ Φ · φ < φ φ φ φφ φ φ·φ φφ (φφφ Φ'· *· > · φφφ
Příklad 16
Podobně jako podle příkladu 2 se získá reakcí 6-(4-methylpyridin-2-ylamino)hexanové kyseliny KL &
s hydrochloridem methylesteru 3-(2-aminoacetylamino)-3-(4-mete hyl-3-nitrofenyl)propionové kyseliny methylester 3-(4-methyl-3-nitrofenyl)-3-(2-[6-(4-methylpyridin-2-ylamino)hexanoy1amino]acetylamino)propionové kyseliny;
s hydrochloridera methylesteru 3-(2-aminoacety1amino)- 3-(3-nitrofenyl)propionové kyseliny methylester 3-(2-16-(4-methylpyridin-2-ylamino)hexanoylamino]acetylamino)-3-(3-ni trofenyl)propionové kyseliny;
Ξ hydrochloridem methylesteru 3-(2-aminoacetylamino)-3-(4chlor-3-nitrofenyl)propionové kyseliny methyl ester 3-(4-chlor-3-ni trofenyl)-3-(2-(6-(4-methylpyri din-2-ylamino)hexanoylamino]acetylamino)propionové kyseliny.
Zmýdelněním shora uvedených methylesteru podobně jako podle příkladu 2 (4) se získá
3- (4-methyl -3-ni trofenyl )-3-(2-(6-( 4-methylpyr i din-2-y lam i no) hexanoy1am i no]acetylamino)propionová kyše1 i na;
sodná sůl 3-( 4-methyl-3-nitrofeny1)-3-(2-(6-( 4-methylpyridin-2-ylamino) hexanoylamino]acetylamino)propionové kyseliny;
tr i fluoracetát 3-(4-methyl-3-ni trofenyl)-3-(2-(6-( 4-methylpyr i <» din-2-ylamino) hexanoy lam i no] ace ty lam i no) prop i onové kysel iny,
RT 22,10 min, FAB-MS (M+H)+ 468;
3-(2-(6-( 4-methylpyridin-2-ylamino)hexanoylamino]acetylamino)-3-( 3-nitrofenyl)propionová kyselina;
sodná sůl 3-(2-[6-(4-methylpyridin-2-ylamino)hexanoylamino]acetylamino)-3-(3-ni trofenyl)propionové kyseliny;
Z- 4 *♦< < '·< · ♦ ♦♦ ·
Ο1· ** Λ ♦· < < · · · * ·. ·· • · · Φ · ·· · · « · · · ····«· e ·· ·· ,· * ·. · :·+ *« t r i f 1uoracetát 3-(2-(6-(4-methylpyridi n-^ -ylam i no)hexanoyl aminolácety1amino)-3-(3-nitrofenyl)propionové kyseliny, RTx 18,27 min, FAB-MS (M+H)+ 472; nebo
- ( 4-chlor-3-ni trofenyl)-3-(2-(6-(4-methylpyridin-2-ylamino)hexanoylaninolacetylaminolpropionová kyselina;
sodná sůl 3-(4-chlor-3-nitrofenyl)-3-(2-[ 6-( 4-methylpyridin-2-ylamino)hexanoylamino]acetylamino)propionové kyseliny;
tri f1uoracetát 3-(4-chlor-3-ni trofeny 1 ) - 3-(2-(6-( 4-methylpyri A din-2-ylamino)hexanoylaminolacetylamínolpropionové kyseliny,
RT 23,33 min, FAB-MS (Μ+H)+ 506.
Příklad 17
Podobně jako podle příkladu 2 se získá reakcí 7-(4-methylpyridin-2-ylamino)hexanové kyselinyLM s hydrochlořidem methylesteru 3-(2-aminoacetylamino)-3-(3-nitrofenyl)propionové kyseliny methylester 3-(2-(7-(4-methylpyridin-2-ylamino)heptanoylaminolacetylamino)-3-(3-nitrofenyl)propionové kyseliny.
Zmýdelněním methylesteru podobně jako podle příkladu ř 2 (4) se získá <· 3-(2-(7-( 4-methylpyr i din-2-y lamino) heptanoylami no] acetyl a'·» mino)-3-( 3-n i trof enyl) propionová kyselina;
sodná sůl 3-(2-(7-(4-methylpyridin-2-ylamino)heptanoylami• nolacetylamino)-3-(3-nitrofenyl)propionové kyseliny;
tri fluoracetát 3-(2-(7-(4-methylpyridin-2-ylamino)heptanoylaminojacetylamino)-3-(3-nitrofenyl)propionové kyseliny, RT 20,98 min, FAB-MS (M+H)+ 486.
Příklad 18
Podobně jako podle příkladu 2 se získá reakcí 5-(pyridin-2-ylamino)pentanové kyseliny DE s hydrochloridem methylesteru 3-(2-aminoacetylamino)-3-(3-nitrofenyl)propionové kyseliny methylester 3-(3-ni trofenyl)-3-(2-(5-(pyridin-2-ylam ino)pentanoylaminolacetylamino)propionové kyseliny;
s hydrochloridem methylesteru 3-(2-aminoacetylamino)-3-(4chlor-3-ni trofenyl)propionové kysel i ny methylester 3-(4-chlor-3-ni trofenyl)-3-(2-(5-(pyridin-2-ylami no)pentanoylamino]acetylamino)propionové kyseliny;
s hydrochloridem methylesteru 3-(2-aminoacetylamino)-3-(4'f1uorbi fenyl-4-yl)propionové kyše1 iny methylester 3-(4' -f1uorb i fenyl-4-yl)-3-(2-(5-(pyr idin-2-ylamino)pentanoylami no]acetylamino)propionové kyseliny;
s hydrochloridem methylesteru 3-(2-aminoacetylamino)-3-(4'f1uorbifenyl-3-yl)propionové kyseliny methylester 3-(4'-fluor-bifenyl-3-yl)-3-(2-(5-(pyridin-2-ylamino)pentanoylamino]acetylamino)propionové kyseliny;
s hydrochloridem methylesteru 3-(2-aminoacetylamino)-3-(3'fluorbifenyl-4-yl)propionové kyseliny methylester 3-(3'-f1uorbifenyl-4-yl)-3-(2-(5-(pyridin-2-ylamino)pentanoylamino]acetylamino)propionové kyseliny;, s hydrochloridem methylesteru 3-(2-aminoacetylamino)-3-(2'fluorbifenyl-4-yl)propionové kyseliny methylester 3-(2*-fluor-bifenyl-4-yl)-3-(2-[5-(pyridin-2-ylam i no)pentanoylam i no]acetylam ino)prop i onové kyše1 i ny;
s hydrochloridem methylesteru 3-(2-aminoacetylamino)-3-(4’i
63 -
• ·· 4«
• ”4 • 4 ‘4 * • 4
• · • ♦ 4 ·'·
• · • '4 · 4 4 ·
• · • · · 4 4
<4 4 (4 4 9 ;· · 99
444 w * · ♦ '4 '4· • 4· •4 ·9 í« 44 4 · chlorbi fenyl-4-yl)propionové kyseliny methylester 3- ( 4’ -chlorbi f enyl -4-yl) -3-(2-15- Lpyr-id i-n - 2—y-l— amino)pentanoylaminolacetylaminoJpropionové kyseliny;
s hydrochloridem methylesteru 3-(2-aminoacetylamino)-3-(3’chlorbi fenyl-4-yl)propionové kyseliny methylester 3-(3’-chlorbifenyl-4-yl)-3-(2-(5-(pyridin-2-ylamino)pentanoylaminolacetylaiinolpropionové kyseliny;
s hydrochloridem methylesteru 3-(2-aminoacetylamino)-3-(4’methylbi fenyl-4-yl)propionové kyseliny methylester 3-(4’-methylbifenyl-4-yl)-3-(2-15-(pyridin-2-ylamino)pentanoylaminolacetylaminolpropionové kyseliny;
s hydrochloridem methylesteru 3-(2-aminoacetylamino)-3-[4’(trifluormethyl)bifenyl-4-yl]propionové kyseliny methylester 3-[4’ -(tri fluormethyl-bi f enyl-4-yl1-3-( 2-15 - (pyri din-2-ylamino)pentanoylamino]acetylamino)propionové kyseliny;
s hydrochloridem methylesteru 3-(2-aminoacetylamino)-3-(3’ chlor-4' -f1uorbifeny1 -4-y1)propionové kyseliny methylester 3-(3' -chlor-4’ -fluorbi fenyl-4-yl)-3-(2-15-( pyri din-2-ylamino)pentanoylamino]acetylamino)propionové kyseliny;
s hydrochloridem methylesteru 3-(2-aminoacetylamino)-3-( 4-naftalen-1-ylfenyl)propionové kyseliny methylester 3 - ( 4-naftalen-1-ylfenyl)-3-(2-15-(pyridin-2-ylamino) pentanoylamino]acetylamino)propionové kyseliny;
s hydrochloridem methylesteru 3-(2-aminoacetylamino)-3-(4-naftalen-2-ylfenyl)propionové kyseliny methylester 3-( 4-naftalen-2-ylfenyl)-3-<2-15-(pyridin-2-ylamino)pentanoylamino]acetylamino)propionové kyseliny; nebo s hydrochloridem methylesteru 3-(2-aminoacetylamino)-3-(4’ f1uor-2-hydroxybi fenyl-4-yl)propionové kyseliny methylester 3-(4’ -f1uor-2-hydroxybi fenyl-4-yl)-3-(2-(5-( pyri ~ 64 · ·· ·· ·'·· ♦ '· ·· · ·· · · «·· .· · « ♦ · ·· · · .··.
• · · · · · · · · · ·« <9 9 9 99 9 9 9 9 · ·· ·9
—............- - di n-2-y1am i no)pentanoylami no]acetylam i no)propi onové kyše1 i ny. Příklad 19
ir Zmýdelněním methylesteru sloučenin podle příkladu 18 podobně jako podle příkladu 2 (4) se získá
r 4 í?' 3 - ( 3-ni trofenyl)-3-(2-15-(pyridin-2-ylamino)pentanoy1amino] acetylaminolpropionová kyselina; sodná sůl 3-(3-nitrofeny1)-3-<2-[5-(pyridin-2-ylamino)pentanoy 1 am i no] acety 1 ami no) propi onové kyseliny; trifluoracetát 3-(3-nitrofenyl)-3-(2-15-(pyridin-2-ylamino)pentanoylamino]acetylamino)propionové kyseliny, RTx 16,07 min, FAB-MS (M+H)+ 444; 3-(4-chlor-3-n i trofenyl)-3-(2-15-(pyridin-2-ylamino)pentanoy 1 aminolacetylaminoJpropionová kyselina; sodná sůl 3-( 4-chlor-3-nitrofenyl)-3-(2-[5-(pyridin-2-ylamino)pentanoylaminolacetylaminolpropionové kyseliny; tri fluoracetát 3-(4-chlor-3-n i trofenyl)-3-(2-[5-(pyridi n-2-yl amino)pentanoylaminolacetylaminolpropionové kyseliny, RTx 18,67 min, FAB-MS (M+H)+ 478; 3-(4' -fluorbi fenyl-4-yl)-3-(2-15-(pyridin-2-ylamino)pentanoy 1 amino]acetylamino)propionová kyselina;
• sodná sůl 3-(4'-fluorbifenyl-4-yl)-3-(2-[5-(pyridin-2-yl- amino)pentanoylamino]acetylamino)propionové kyseliny; trifluoracetát 3-(4' -fluorbifenyl-4-yl)-3-(2-[5-( pyridin-2- -ylami no)pentanoylamino]acetylamino)propionové kyseliny, RT 24,66 min, FAB-MS (M+H)+ 493; 3-(4’ -fluorbi fenyl-3-yl)-3-(2-15-(pyri din-2-ylamino)pentanoyl aminolacetylaminolpropionová kyselina; sodná sůl 3-(4’ -fluorbifenyl-3-yl)-3-(2-15-(pyridin-2-ylami no)pentanoylamino]acetylamino)propionové kyseliny.
··· tri fluoracetát 3-(4' -fluorbi fenyl-3-yl)-3-(2-(5-(pyridin-2-yl amino)pentanoylamino]acetylamino)propionové kyseliny,
RT 25,36 min, FAB-MS (M+H)+ 493;
- ( 3' -fluorb i feny1-4-yl)-3-(2-(5-(pyridi n-2-ylamino)pentanoylamino]acetylami no)propionová kyselina;
sodná sůl 3-( 3’ -fluorbifenyl-4-yl)-3-(2-[5-(pyridin-2-ylamino)pentanoylam i no]acetylami no)propionové kyše 1iny;
tri f1uoracetát 3-(3' -fluorbi fenyl-4-yl)-3-(2-(5-(pyr i di n-2-ylamino)pentanoylaminolacetylaminoJpropionové kyseliny, FAB-MS (M+H)+ 493;
- ( 2' -f1uorbi fenyl-4-yl)-3-(2-(5-(pyridin-2-ylamino)pentanoylamino]acetylami no)propionová kyselina;
sodná sůl 3-(2’-fluorbifenyl-4-yl)-3-{2-[5-(pyridin-2-ylamino)pentanoy1ami no]acetylamino)propionové kyseliny;
tri fluoracetát 3-(2' -fluorbi fenyl-4-yl)-3-(2-(5-(pyridin-2-ylamino)pentanoylamino]acetylamino)propionové kyseliny,
FAB-MS (M+H)+ 493;
- ( 4' -chlorb i f enyl-4-yl)-3-(2-(5-(pyridiri-2-ylam i no)pentanoylámino]acetylamino)propionová kyselina;
sodná sůl 3-(4’ -chlorbifeny1 -4-y1)-3-(2-[5-(pyridin-2-y1ami no)pentanoylamino]acetylamino)propionové kyseliny;
tr i f1uoracetát 3-(4’ -chlorbi fenyl-4-yl)-3-(2-(5-( pyr idin-2-ylamino)pentanoyl am i no]acetylamino)propionové kyseliny,
FAB-MS (M+H)+ 510.
- ( 3’ -chlorb i fenyl-4-yl)-3-(2-(5-(pyridin-2-ylamino)pentanoylamino]acetylamino)propionová kyselina;
sodná sůl 3-(3' -chlorbifeny1 - 4-yl)-3-(2-(5-( pyridin-2-ylamino)pentanoylamino]acetylamino)propionové kyseliny, trifluoracetát 3-(3’-chlorbifenyl-4-yl)-3-(2-[5-(pyridin-2-ylamino)pentanoylaminolacetylaminoJpropionové kyseliny,
FAB-MS (M+H)+ 510;
O ·« *· *.· Ή
• • Φ· • • • 9 9 • ® ·
t • • • * •re 9 •
• • • • • • · • •
• Φ ··· • A • · • 9 » *
- ( 4’ - methylbi fenyl-4-yl)-3-(2-[5-(pyridln-2-ylamino)pen---------- -lanoylam i notacetylami no)propi onová kyšelina;
sodná sůl 3-( 4’ -methylbifeny1-4-y1)-3-(2-[5-(pyridin-2-ylamino)pentanoylami no]acetylamino)propionové kyseliny;
trifluoracetát 3-(4'-methylbifenyl-4-yl)-3-(2-[5-(pyridin-2-ylamino)pentanoylaminolacetylaminoJpropionové kyseliny, FAB-MS (M+H)+ 489;
ř
- [4' - (tri fluormethylbi fenyl-4-yl]-3-(2-[5-(pyridin-2-ylami. no)pentanoylamino]acetylami no)propionová kyselina;
sodná sůl 3-[4’ -(trifluormethylbifenyl-4-yl]-3-(2-[5-( pyridin-2-ylamino)pentanoylamino]acetylamino)propionové kyseliny;
trifluoracetát 3-[4* -( trifluormethylbifenyl-4-yl]-3-(2-[5- ( pyridin-2-ýlamino)pentanoylamino]acetylamino)propionové kyseliny,
FAB-MS (M+H)+ 543;
3-(3’ -chlor-4’ -f1uorbifenyl-4-yl)-3-(2-(5-(pyridin-2-ylami no)pentanoylamino]acetylamino)propionová kyselina!
sodná sůl 3-(3' -chlor-4' -f1uorbifeny1 -4-y1)-3-( 2-[5-( pyridin-2-ylamino)pentanoylamino]acetylamino)propionové kyseliny;
tr i f1uoracetát 3 - (3' -chlor-4’ -f1 uorbi fenyl-4-yl)-3-(2-[5-(pyr i di n-2 - y 1 am i no)pentanoylamino]acetylam ino)propi onové kysel i ny, FAB-MS (M+H)+ 527;
« 3 - ( 4-naftalen-1-ylfenyl)-3-(2-(5-(pyridin-2-ylamino)pentanoyli» amino]acetylamino)propionová kyselina;
sodná sůl 3-( 4-naftalen-1-ylfenyl)-3-(2-[5-( pyridin-2-ylami• no) pentanoylamino]acetylamino)propionové kyseliny;
tr i fluoracetát 3 - (4-naftalen-1-ylfenyl)-3-(2-(5-( pyri din-2-ylamino)pentanoylamino]acetylaminolpropionové kyseliny,
RTx 24,91 min, FAB-MS (M+H)+ 525:
- ( 4-naftalen-2-ylfenyl)-3-(2-15-(pyridin-2-ylamino)pentanoylamino]acetylamino)propionová kyselina:
·· ·· • · · · • 4 -·· • · · · «·
• 4 •
• • ··
• • 4
• •
• • 4
4· *•4
sodná sul 3-(4-naftalen-2-ylfenyl)-3-(2-[5-( pyridin-2-ylamino)pentanoylam i no]acety1am i no)propi onové kyšel i ny, tri fluoracetát 3-(4-naftalen-2-ylfenyl)-3-(2-(5-( pyridi n-2-y1 amino)pentanoylamino]acetylamino)propionové kyseliny; nebo
- ( 4' -f1uor-2-hydroxyb i fenyl-4-yl)-3-(2-(5-( pyr i di n-2-y1am i no)pentanoylamino]acetylamino)propionová kyselina;
sodná sůl 3-(4’ -f1uor-2-hydroxybifeny1 -4-y1)-3-( 2-[5-(pyridi n-2-y 1 am i no) pentanoylamino]acetylamino)propionové kyseliny; tri fluoracetát 3-(4' -fluor-2-hydroxybi fenyl-4-yl)-3-(2-(5-(pyridin-2-ylamino)pentanoylamino]acetylamino)propionové kyseliny.
Příklad 20
Podobně jako podle příkladu 2 se získá reakcí 4-(pyridin-2-ylamino)máselné kyseliny CD s hydrochloridem methylesteru 3-(2-aminoacetylamino)-3-(3-nitrofenyl)propionové kyseliny methylester 3-(3-nitrofenyl)-3-(2-(4-(pyridin-2-ylamino)butyrylamino]acetylamino)propionové kyseliny;
s hydrochloridem methylesteru 3-(2-aminoacetylamino)-3-(4chlor-3-ni trofenyl)propionové kyseliny methylester 3-(4-chlor-3-ni trofenyl)-3-(2-(4-( pyridin-2-y1 amino)butyrylamino]acetylamino)propionové kyseliny;
s hydrochloridem methylesteru 3-(2-aminoacetylamino)-3-(4'fluorbi fenyl-4-yl)propionové kyseliny methylester 3-(4‘ -fluorbifenyl-4-yl)-3-(2-( 4-( pyridin-2-ylamino)butyrylamino]acetylamino)propionové kyseliny;
s hydrochloridem methylesteru 3-(2-aminoacetylamino)-3-(4'fluorbi fenyl-3-yl)propionové kyseliny methylester 3-(4' -fluorbifenyl-3-yl)-3-(2-(4-( pyridin-2-ylamino)butyry1am i no]acetylami no)prop i onové kyše1 i ny;
h-,
U-'68
s hydroch 1 or_i.de.rn. methy 1 esteru 3-C2-am i noacetylam i no) - 3(4- naf talen-1-ylfenyl)propionové kyseliny methylester 3-(4-naftalen-1 -y1fenyl)-3-(2-(4-(pyridin-2-y1ami no)butyrylamino]acetylamino)propionové kyseliny;
s hydrochloridem methylesteru 3-( 2-aminoacetylamino)-3-(2hydroxy-4-naftalen-1-ylfenyl)propionové kyseliny methylester 3-(4-naftalen-1-yl-2-hydroxyfenyl)-3-(2-(4-(pyri din-2-ylamino)butyrylamino]acetylami no)propionové kyseliny; nebo s hydrochloridem methylesteru 3-( 2-aminoacetylamino)-3-(2hydroxybi fenyl-4-yl)propionové kyseliny methylester 3-(2-hydroxyb i fenyl-4-yl)-3-(2-(4-(pyr idin-2-ylam i no)butyrylam i no]acetylamino)propionové kyše1 i ny.
Příklad 21
Zmýdelněním methylesteru sloučenin podle příkladu 20 podobně jako podle příkladu 2 (4) se získá
- ( 3-ni trofenyl)-3-(2-(4-(pyridin-2-ylami no)butyrylamino]acetylaminoJpropionová kyselina;
sodná sůl 3-(3-ni trofenyl)-3-(2-(4-( pyridin-2-ylamino)butyrylamino]acetylamino)propionové kyseliny;
tri f1uoracetát 3-(3-ni trofenyl)-3-(2-(4-( pyridin-2-ylamino)butyryl am i no] acetylaminolpropi onové kyseliny,
RT* 15,50 min, FAB-MS (M+H)+ 430;
3-(4-chlor-3-ni trofenyl)-3-(2-(4-( pyridin-2-ylam i no)butyrylamino]acetylamino)propionová kyselina;
sodná sůl 3-(4-chlor-3-nitrofenyl)-3-( 2-[4-( pyridin-2-ylam i no) butyryl ami no] ace ty lam i no) propi onové kyseliny;
tri fluoracetát 3-(4-chlor-3-nitrofenyl)-3-(2-(4-(pyridi n-2-ylami no)butyrylamino]acetylamino)propionové kyseliny,
RTx 18,31 min, FAB-MS (M+H)+ 464;
3-(4’ -fluorbi fenyl-4-yl)-3-(2-[4-(pyridi n-2-ylamino)butyrylami no]acety1amino)propionová kyselina;
* sodná sůl 3-(4’ -f1uorb i fenyl-4-yl)-3-(2-[4-(pyr idin-2-ylamino)butyrylamino]acety1amino)propionové kyseliny;
r trifluoracetát 3-(4’-fluorbifenyl-4-yl)-3-{2-[4-(pyridin-2-yl·* amino)butyrylamino]acetylamino)propionové kyseliny,
RT 24,53 min, FAB-MS (M+H)+ 479;
3-(4' -fluorbifenyl-3-yl)-3-(2-[4-(pyridin-2-ylamino)butyrylamino]acety1amino)propionová kyselina;
sodná sůl 3-(4'-f1uorbifeny1-3-y1)-3-(2-[4-(pyridin-2-ylamino)butyrylamino]acetylami no)propionové kysel i ny;
tri fluoracetát 3-(4’ -fluorbi fenyl-3-yl)-3-(2-[4-(pyridin-2-ylamino)butyrylamino]acetylami no)propionové kyseliny,
RT 25,06 min, FAB-MS (M+H)+ 479;
3-(4-naftalen-l-ylfenyl)-3-(2-[4-(pyridin-2-ylamino)butyrylami no]acety1ami no)propionová kyselina;
sodná sůl 3-(4-naftalen-l-ylfenyl)-3-{2-[4-(pyridin-2-ylamino)butyrylamino]acetylamino)propionové kyseliny;
tri fluoracetát 3- ( 4-naftalen-1-ylfenyl)-3-(2-[4-(pyridin-2-ylam i no) butyryl am ino] acety 1 am i no) propi onové kyseliny,
RTx 24,80 min, FAB-MS (M+H)+ 511;
í· ’ 3 - (4-naftalen-1-yl-2-hydroxyfenyl)-3-(2-[4-(pyri din-2-ylamino)butyrylaminojacetylamino)propionová kyselina;
sodná sůl 3-(. 4 - naf tal en - 1 - yl - 2-hydroxyf enyl) -3-(2-[4-( pyr idin-2-ylamino)butyrylam i no]acety1am i no)prop i onové kyše1 i ny;
tri fluoracetát 3-(4-naftalen-1-yl-2-hdroxyfenyl)-3-(2-[4-(pyridin-2-y lam i no) butyryl amino] acetyl ami no) propionové kyseliny;
3-(2-hydroxybi fenyl-4-yl)-3-(2-14-(pyridin-2-ylamino)butyrylamino]acetylamino)propionová kyselina;
sodná sůl 3-(2-hydroxybifeny1 -4-yl)-3-(2-[4-( pyridin--2-ylamino)buLyrylaniino]acetylaniino)propionové kysel iny;
trifluoracetát 3-(2-hydroxybifeny1 -4-y1)-3-(2-[4-( pyridin-2-y1am i no)butyry1am i no]acety1am i no)propi onové kyše1 i ny.
*
Příklad 22 ř
Podobně jako podle příkladu 2 se získá reakcí 4-(4-methylpyridin-2-ylamino)máselné kyseliny “AB s hydrochloridem methylesteru 3-(2-aminoacetylamino)-3-(4-nitrofeny1)propionové kyseliny methyl ester 3-(2-[4-(4-methylpyridin-2-ylamino)butyrylamino]acetylamino)-3-(4-ni trofenyl)propionové kysel iny;
s hydrochloridem methylesteru 3-(2-aminoacetylamino)-3-(3-nitro-2-hydroxyfenyl)propionové kyseliny methylester 3-(2-[4-(4-methylpyri din-2-ylamino)butyrylamino]acetylamino)-3-( 3-nitro-2-hydroxyfenyl)propionové kyseliny;
s hydrochloridem methylesteru 3-(2-aminoacetylamino)-3-(4chlor-3-nitrofenyl)propionové kyseliny methylester 3-(2-[4-(4-methylpyridin-2-ylamino)butyrylamino]ř·' acetylamino)-3-(4-chlor-3-nitrofenyl)propionové kyseliny;
ř .
s hydrochloridem methylesteru 3-( 2-amínoacetylamino)-3-(4' <· · fluorbifenyl-3-yl)propionové kyseliny methylester 3-(4' -fluor-bi fenyl-3-yl)-3-(2-[4-( 4-methylpyri din-2-ylamino)butyrylamino]acetylamino)propionové kyseliny;
s hydrochloridem methylesteru 3-(2-aminoacety1amino)-3-(4' fluorbifenyl-4-yl)propionové kyseliny methylester 3-(4' -fluor-bifenyl-4-yl)-3-(2-[4-(4-methylpyri din-2-ylamino)butyrylami nolácetylami no)propionové kyseliny;
71«
s hydrochloridem methylesteru 3-(2-aminoacetylamino)-3-(4-naftalen-1-ylfenyl)propionové kyseliny methylester 3-<2-[4-(4-methylpyridin-2-ylamino)butyrylamino]acetylamino)-3-(4-naftalen-1-ylfenyl)propionové kyseliny;
s hydrochloridem methylesteru 3-(2-aminoacetylamino)-3-(4-naf’ talen-1-yl-2-hydroxyfenyl)propionové kyseliny methylester 3-<2-[4-(4-methylpyridin-2-ylamino)butyry1amino] acetylamino)-3-(4-naftalen-1 -yl-2-hydroxyfenyl)propionové kyseliny;
s hydrochloridem methylesteru 3-(2-aminoacetylamino)-3-(5-brom-2-hydroxy-3-ni trofenyl)propionové kyseliny methylester 3-<2-[4-(4-methylpyri din-2-ylamino)butyrylamino]acetylamino)-3-(5-brom-2-hydroxy-3-nitrofenyl)propionové kyše 1 i ny ;
s hydrochloridem methylesteru 3-(2-aminoacetylamino)-3-(4-naftalen-2-ylfenyl)propionové kyseliny methylester 3-<2-[4-(4-methylpyr i di n-2-y1am i no)butyry1am i no]acetylamino)-3-(4-naftalen-2-y1fenyl)propionové kysel iny;
s hydrochloridem methylesteru 3-(2-aminoacetylamino)-3-(4' «· fluor-2’ -hydroxybifenyl-4-yl)propionové kyseliny methylester 3-( 4’ -fluor-2*-hydroxybifenyl-4-yl)-3-<2-14-( 4-methylpyri din-2-ylam i no)butyrylam i no]acetylam i no)propi onové kyseliny;
* , s hydrochloridem methylesteru 3-(2-aminoacetylamino)-3-(4' fluor-2’-hydroxybifenyl-3-ýl)propionové kyseliny methylester 3-(4*-fluor-2* -hydroxybifenyl-3-yl)-3-{2-[4-(4-methylpyridin-2-ylamino)butyrylamino]acetylamino)propionové kyseliny; nebo s hydrochloridem methylesteru 3-(2-aminoacetylamino)-3-(2-hyd• ·
roxybifenyl-4-yl)propionové kyseliny methyl ester 3 - ( 2-hydroxybi fenyl-4-yl)-3-(2-(4-(4-methylpyri din-2-ylamino)butyrylamino]acetylamino)prop i ono vé kyše 1 i ny.
Příklad 23
Zmýdelněním methylesteru sloučenin podle příkladu 22 podobně jako podle příkladu 2 (4) se získá
3-(2-(4-( 4-methylpyridin-2-ylamino)butyrylamino]acetylamino)-3-( 4-nitrofenyl)propionová kyselina;
sodná sůl 3-( 2-[ 4-( 4-methylpyridin-2-ylamino)butyrylamino]acetylamino)-3-(4-ni trofenyl)propionové kyseliny, tri fluoracetát 3-(2-(4-(4-methylpyridin-2-ylamino)butyrylaminolacetylamino)-3-(4-nitrofenyl)propionové kyseliny,
3-(2-(4-( 4-methylpyridin-2-ylamino)butyrylamino]acetylamino)-3-(3-nitro-2-hydroxyfenyl)propionová kyselina;
sodná sůl 3-( 2-(4-(4-methy1pyridin-2-y1amino)butyry1amino]acetylamino)-3-( 3-ni tro-2-hydroxyfenyl)propionové kyseliny; tri fluoracetát 3-(2-(4-( 4-methylpyridin-2-ylamino)butyrylami noJacetylamino)-3-(3-ni tro-2-hydroxyfenyl)propionové kysel i ny;
3-(2-(4-( 4-methylpyr idin-2-y1amino)butyrylamino]acetylamino)-3 - ( 4-chlor-3-ni trofenyl)propionová kysel ina;
sodná sůl 3-(2-(4-(4-methylpyridin-2-ylaminp)butyrylamino]acetylamino} -3-(4-chlor-3-n i trofenyl)propionové kyseliny;
tri fluoracetát 3-(2-(4-(4-methylpyridin-2-ylamino)butyrylami noJacetylamino) - 3-(. 4-chlor-3-ni trofenyl) propionové kysel iny, RT 21,44 min, FAB-MS (M+H)+ 478;
- ( 4’ -fluorbi fenyl-3-yl)-3-(2-(4-(4-methylpyridin-2-ylamino)butyrylaminolacetylaminolpropionová kyselina;
sodná sůl 3-(4’-fluorbifenyl-3-yl)-3-(2-(4-(4-methylpyridin-2-ylamino)butyrylamino]acetylamino)propionové kyseliny.
• ·
t-r i f 1 uoracetát 3- ( 4’ - f 1 uorbi f enyl -3-yl) - 3-(2-(4-(4 - methyl pyr i din-2-ylamino)butyrylamino]acetylamino)propionóvé kyseliny, RT 26,32 min, FAB-MS (M+H)+ 493;
- ( 4' -fluorbi fenyl-4-yl)-3-(2-(4-(4-methylpyridin-2-ylamino)butyrylaminolacetylaminoJpropionová kyselina;
sodná sůl 3-(4' -f1uorbifenyl-4-yl)-3-{2-[ 4-( 4-methylpyridin-2-ylamino)butyrylamino]acetylamino)propionové kyseliny;
tri f1uoracetát 3-(4‘ -f1uorb i fenyl-4-yl)-3-(2-(4-( 4-methylpyr i din-2-ylamino)butyrylamino]acetylaminó}propionové kyseliny,
3-(2-(4-( 4-methylpyr idin-2-ylamino)butyry1amino]acetylamino)-3-( 4-naftalen-1-ylfenyl)propionová kyselina;
sodná sůl 3-(2-[4-(4-methylpyridin-2-ylamino)butyrylamino]acetylamino)-3-(4-naftalen-l-ylfenyl)propionové kysel i ny;
tri fluoracetát 3- (2-(4-( 4-methyIpyridin-2-ylamino)butyryiamino]acetylamino)-3-(4-naftalen-1-ylfenyl)propionové kyseliny, RTx 25,44 min, FAB-MS (M+H)+ 525;
3-(2-(4- ( 4-methylpyr idin-2-ylamino)butyrylamino]acetylamino)-3-(4-naftalen-1-yl-2-hydroxyfenyl)propionová kyselina;
sodná £ůl 3-( 2-(4-( 4-methylpyr idin-2-ylamino)butyrylamino]acetylamino)-3-(4-naftalen-1-yl -2-hydroxyfenyl)propionové kyseliny;
tri fluoracetát 3-(2-(4-(4-methylpyridin-2-ylamino)butyrylaminolacetylamino)-3-(4-naftalen-1-yl-2-hydroxyfenyl)propionové kyše 1 i ny;
3-(2-(4-( 4-methylpyridin-2-ylamino)butyrylamino]acetylamino)-3-(. 5-brom-2-hydroxy-3-ni trofenyl ) propionová kysel ina;
sodná sůl 3-(2-í4-( 4-methylpyridin-2-ylamino)butyrylamino]acetylamino} -3- ( 5-brom-2-hydroxy-3-nitrofenyl)propionové kyseliny; tri fluoracetát 3-(2-(4-( 4-methylpyridin-2-ylamino)butyrylaminolacetylamino)-3-(5-brom-2-hydroxy-3-ni trofeny1)propionové kyseliny;
3-{2-[4-( 4-methylpyridin-2-ylamino)butyrylamino]acetylamino!-3-(4-naftaíen-2-ylfenyl)propionová kyselina;
sodná sůl 3-1 2-[4-(4-methylpyridin-2-ylamino)butyry1aminolacetylamino) -3 - ( 4-naftalen-2-ylfenyl)propionové kyseliny;
tri f1uoracetát 3-<2-[4-(4-methylpyridin-2-ylamino)butyrylami no]acetylam i no)-3-(4-naf talen-2-ylfenyl)propionové kyše1 i ny;
, 3 - ( 4' - fluor-2' -hydroxybi fenyl-4-yl)-3-12-14-(4-methylpyridin-2-y1am i no)butyrylam i no]acety1ami no)propi onová kyše1 i na;
» e sodná sůl 3-( 4' -f1uor-2' -hydroxybifeny1 -4-y1)-3-1 2-14-( 4-methy 1 pyr i d i n-2-y1am i no)butyrylam i no]acety1am i no)propi onové kyselí ny;
tri f1uoracetát 3-(4’ -f1uor- 2' -hydroxyb i fenyl-4-yl) - 3-<2 - [ 4- ( 4-
- methyl pyr i di n - 2-y 1 am i no) butyryl am i no] acety 1 am i no) propi onové kyseliny;
- ( 4' -f1uor-2' -hydroxybi fenyl-3-yl)-3-(2-14-(4-methylpyridin-2-ylamino)butyrylamino]acetylamino)propionová kyselina;
sodná sůl 3-( 4' -f1uor-2' -hydroxybifeny1-3-y1)-3-(2-14-(4-methy 1 pyr i di n-2-y1am i no)butyrylam i no]acety1am i no)propi onové kysel iny;
tri f1uoracetát 3 - ( 4' -fluor-2‘ -hydroxybi fenyl-3-yl) -3-(2-14-(4-
- me t hy 1 pyr idin-2-yl am i no) but yry 1 am i no ] ace ty 1 amino) prop i onové kyseliny;
3-(. 2- hydroxybi fenyl - 3-yl) - 3-<2-[4-( 4-methyl pyr idin-2-ylamino) butyry1amino]acetylamino)propionová kyselina;
sodná sůl 3-( 2-hydroxybifeny1-3-yl)-3-12-14-( 4-methylpyridin’ -2-ylamino)butyrylamino]acetylamino)propionové kyseliny, tri fluoracetát 3 - ( 2-hydroxybi fenyl-3-yl)-3-(2-[4-( 4-methylpyridin-2-ylamino)butyrylamino]acetylamino)propionové kyseliny.
Příklad 24 . Hydroch1or i dy • · ·
Rozpustí se 1 Ktrnol trifluoracetátu 3-( 3-ni trofenyl) -3- (2-
- [ 5 - ( 4- methyl pyr i di n-2-y lam i no) pentanoylam ino]acetyl am i no) propionové kyseliny podle příkladu 6 v 10 ml vody a přikape se 0,1% roztok kyseliny chlorovodíkové. Roztok se suší vymrazováním. Pochod se několikrát opakuje. Získá se hydrochlorid 3-(3-ni trofenyl)-3-12-15-(4-methylpyridin-2-ylamino)pentanoylaminolacetylaminolpropionové kyseliny, ' RTx 17,53 min, FAB-MS (M+H)+ 458;
Obdobně se získá ze tri fluoracetátu 3-(2-14-(4-methylpyridin-2-ylamino)butyrylamino]acetylamino)-3-(3-nitrofenyl)propionové kyseliny podle příkladu 4 hydrochlorid 3-(2-14-(4-methylpyridin-2-ylamino)butyrylamino] acetylamino)-3-(3-ni trofenyl)propionové kysel iny, RT 15,13 min, FAB-MS (M+H)+ 444;
2. Podvojné ionty
V závislosti na odpovídající přísadě sodného louhu se podobně jako podle příkladu 2(4) mohou vysrážet také podvojné ionty. Pro 3-(3-ni trofenyl)-3-(2-15-( 4-methylpyridin-2-ylamino)pentanoylanvinolacetylaminolpropionovou kyselinu má odpovídající podvojný iont následující analytické hodnoty:
’ RTx 17,53 min, FAB-MS (M+H)* 458; teplota tání 221 až 222 °C.
Pro 3-(2-[4-( 4-methylpyridin-2-ylamino)butyrylamino]acetylamino)-3-( 3-nitrofenyl)propionovou kyselinu má odpovídající podvojný iont následující analytické hodnoty:
RTx 17,01 min, FAB-MS (M+H)+ 444; teplota tání 212 až 213 C.
3. Methansulfonáty
Rozpustí se 1 mmol trifluoracetátu 3-( 3-nitrofenyl)-3-<2-
- [ 5 - ( 4-methylpyridin-2-ylamino)pentanoylamino]acetylam ino)propi onové kyseliny podle příkladu 6 v 10 ml vody a při kape se
methansulfonová kyselina. Roztok se suší vymraz-ováním. Získá se methansulfonát 3-(3-nitrofenyl)-3-(2-[ 5-( 4-methylpyridin-2-ylamino)pentanoylaminolacetylaminoJpropionové kyseliny.
Obdobně se získá ze tri fluoracetátu 3-(2-(4-(4-methylpyridin-2-ylam ino)butyrylami no]acetylamino)-3-(3-nitrofenyl)propionové kyseliny podle příkladu 4 methansulfonát 3-(2-(4-( 4-methylpyridin-2-ylamino)butyryl amino]acetylamino)-3-(3-nitrofenyl)propionové kyše1 iny, RTx 17,07 min, FAB-MS (M+H)+ 444;
Příklad 25 (1) Vaří se pod zpětným chladičem 0,06 mol 3-nitrobenzaldehydu, 5,72 g kyseliny malonové, 8,5 g octanu amonného a 40 ml ethanolu po dobu osm hodin a míchá se přes noc při teplotě místnosti. Vychladlá reakční směs se odsaje, promyje se ethanolem a etherem a vysuší se na vzduchu. Získá se 3-amino-3-(3-nitrofenyl)propionová kyselina.
Následnou N-acylací fenylacetylchloridem za standardních podmínek se získá 3-(3-nitrofenyl)-3-feny1acetylaminopropionová kyselina. Tento racemát se rozpustí ve 40 ml vody a hodnota pH roztoku se hydroxidem draselným upraví na 7,5. Přidá se enzym pěnici 1inamidáza a protřepává se po dobu tří dnu. Po oddělení enzymu filtrací a obvyklým zpracováním se získá (R)-3-amino-3-(3-nitrofenyl)propionová kyselina a (S)-3-(3-nitrofenyl)-3-fenylacetylaminopropionová kyselina.
(R)-3-Amino-3-(3-nitrofenyl)propionová kyselina se obdobně jako podle příkladu 2 aktivací thionylchloridem a reakcí s methanolem za standardních podmínek esterifikuje za získání methylesteru 3-amino-3-(3-nitrofenyl)propionové kyseliny a nechá se reagovat s BOC-Gly-OH, 4-( 4-methylpyridin-2-ylamino)másel nou kyselinou. Po odštěpení esteru se získá
( t?) -3-(2 -πιθ t biy 1 ičlin-2-xl slib i no) Hi_i κ yi?y 1 sni i no 3 dcstyldis i ~ no)-3-(3-nitrofenylpropionová kyselina.
Produkt se zpracovává nadbytkem hydroxidu sodného a získá se sodná sůl (R)-3-(2-I4-(4-methylpyridin-2-ylamino)butyrylaminojacetylamino)-3-(3-nitrofenyl)propionové kyseliny. Preparativní HPLC se získá trif1uoracetát (R)-3-{2-[4-(4-methylpyridin- 2-ylamino) butyry lam i no] acetyl amino) -3-(. 3-nitrofenyl ) propionové kyseliny. RT* 16,89 min, FAB-MS ( M+H) + 444.
( S)-3-(3-Ni trofenyl)-3-fenylactylaminopropionová kyše lina se zpracovává 10 ml 6N roztoku kyseliny chlorovodíkové. Získá se (S)-3-amino-3-(3-nitrofenyl)propionová kyselina, která se nechává reagovat obdobně jako R-enantiomery. Získá se (S)-3-(2-14-(4-methy1pyr idi n-2-y1am ino)butyrylam i no]acetylam i no)-3-(3-nitrofenylpropionová kyselina, sodná sůl (S)-3-(2-14-(4-methylpyridin-2-ylamino)butyrylami no]acetylamino)-3-(3-nitrofenylpropionové kyseliny, tri fluoracetát (S)-3-(2-14-(4-methylpyridin-2-ylamino)butyrylamino]acetylamino)-3-(3-nitrofenylpropionové kyseliny.
RTx 16,89 min, FAB-MS (M+H)+ 444.
Příklad 26
Prodrogy
1. Esterifikací 3-(4-chlor-3-nitrofeny1)-3-(2-I5-(4-methylpyr i d i n-2-y1am ino)pentanoylam i no]acetylam i no)prop i onové kyšeliny aktivací thionylchloridem a reakcí s ethanolem za standardních podmínek se získá hydrochlorid ethylesteru 3-(4-chlor-3-ni trofenyl)-3-(2-15-(4-methylpyridin-2-ylamino)pentanoylamino]acetylamino)propionové kyseliny,
RT 27,95 min, FAB-MS (M+H)+ 520.
ί
Obdobně se získá esteriíikácí a následnou preparát ivní chromatografii HPLC ze 3-(4-chlor-3-ni trofenyl)-3-(2-(4-(4-methylpyridin-2-ylamino)butyrylamino]acetylaminoípropionové kyseliny trif1uoracetát ethylesteru 3-(4-chlor-3-nitrofenyl)-3-(2-(4-(4-methylpyridin-2-ylamino)butyrylamino]acetylamino)propionové kyseliny, RT 27,57 min, FAB-MS (M+H)+ 506;
ze 3-(4-chlor-3-nitrofenyl)-3-(2-(4-(pyridin-2-ylamino)butyrylaminolacetylaminolpropionové kyseliny trifluoracetát ethylesteru 3-(4-chlor-3-nitrofeny1)-3-(2-t4-(pyridin-2-ylamino)butyrylamino]acetylaminoípropionové kyseliny, RTx 15,29 min, FAB-MS (M+H)+ 492;
ze (R)-3-( 3-ni trofenyl)-3-(2-(4-(4-methylpyridin-2-ylamino)butyrylamino]acetylamino)propionové kyseliny trifluoracetát ethylesteru (R)-3-(3-nitrofeny1)-3-(2-[4-(4-methylpyridin-2-ylamino)butyrylamino]acetylamino)propionové kyseliny, RT* 20,61 min, FAB-MS (M+H)+ 472;
ze (S)-3-( 3-nitrofenyl)-3-(2-[4-(4-methylpyridin-2-ylamino)butyrýlaminoJacetylaminolpropionové kyseliny trifluoracetát ethylesteru (S)-3-(3-nitrofenyl)-3-(2-[4-( 4-methylpyridin-2-ylamino)butyrylamino]acetylamino)propionové kyseliny, RTx 20,61 min, FAB-MS (M+H)+ 472;
ze 3-(4-chlor-3-ni trofenyl)-3-(2-(5-(4-methylpyri din-2-ylam i no)pentanoylamino]acetylamino)propionové kyseliny hydrochlorid ethylesteru 3-(4-chlor-3-nitrofenyl)-3-(2-(5-(4me thy1pyr idin-2-ylamino)pen t anoyam i no]ace tylamino)prop i onové kyseliny, RT 27,95 min, FAB-MS (M+H)+ 520; nebo ze 3-(4‘-fluorbifenyl-3-yl)-3-(2-(5-(pyridin-2-ylamino)pentanoylamino]acetylamino)propionové kyseliny trifluoracetát ethylesteru 3-(4’ -fluorbifenyl-3-yl)-3-(2-(5-(py
• 4 ridin-2-ylamino)pentanoylamino]acetylamino)propionové kysel i ny, RT 30,26 m i n, FAB-MS (Μ+H)52t. ------------
2. Esterifikací 3-(3-nitrofenyl)-3-(2-(4-(4-methylpyridin-2- thionylchloridem a reakcí s terc-butanolem za standardních podmínek se získá po preparát ivní chromatografii HPLC trifluoracetát terc-butylesteru 3-(3-nitrofenyl)-3-(2-(4-(4-methylpyr idin-2-ylami no)butyry1am i no1acetylam i no1prop i onové kyše1 i ny, RT 27,20 min, FAB-MS (M+H)+ 500.
Obdobně se získá esterifikací propanolem trifluoracetát propylesteru 3-(3-nitrofenyl)-3-(2-[4-(4-methylpyr idin-2-ylamino)butyrylamino]acetylamino)prop i onové kyše1 i ny, RT 22,24 min, FAB-MS (M+H)+ 486;
isopropanolem trifluoracetát isopropylesteru 3-(3-nitrofenyl)-3-(2-(4-(4-methylpyr idin-2-ylami no)butyrylam ino]acetylam i no)propi onové kyseliny, RT 22,03 min, FAB-MS (M+H)+ 486; nebo butanolem tri fluoracetát butylesteru 3-(3-ni trofenyl)-3-(2-(4-( 4-methyl pyri din-2-ylam i no)butyrylamino]acetylam i no)propi onové kyseliny, RT 24,00 min, FAB-MS (M+H)+ 500.
3. Reakcí 3-( 3-nitrofenyl)-3-(2-(4-(4-methylpyridin-2-yl- amino)butyrylaminolacetylamino)propionové kyseliny se chlormethylesterem 2,2-dimethylpropionové kyseliny za standardních podmínek se po preparátivní chromatografii HPLC získá 3-(2-(4- ( 4-methylpyridin-2-ylamino)butyrylamino]acetylamino)-3-(3-nitrofenyl)propionyloxymethylestertri fluoracetát 2,2-dimethylpropionové kyseliny
RT 69,68 min, FAB-MS (M+H)+ 558.
• 9 « 4
0 0 * • 0 0 0
• · • • • '·
• • · • • • • * 9
a • · • • • •
«·· • · l ft 0«
• · «
1 · ♦ 0 ·
4. Reakcí 3-(3-nitrofenyl)-3-(2-[4-(4-methylpyridin-2-ylamino)butyry1amino]acety1amino)propionové kyšelihy s diethylenglýkolem za standardních podmínek se po preparátivní chromatografii HPLC získá trifluoracetát glykolesteru 3-(2-(4-(4methylpyridin-2-ylamino)butyry1amino]acetylamino)-3 - ( 3-nitro fenyl)propiononové kyseliny
5. Reakcí 3-(3-nitrofenyl)-3-(2-(4-(4-methylpyridin-2-ylamino)butyrylamino]acetylamino)propionové kyseliny s benzylalalkolem za standardních podmínek se po preparátivní chromatografii HPLC získá trifluoracetát benzylesteru 3-(2-[4-(4-methylpyr idi n- 2- yl am i no)butyry1ami no]acetylam ino)-3-(3-ni trofenyl)propiononové kyseliny.
Příklad 27
Testy
Angiogenní cévy nádoru vykazují nápadně arvp3-integrin a je možno je cíleně vystopovat specifickými inhibitory cív/33. Pomocí analytického postupu mohou být identifikovány buněčné linie, které mohly být získány z lidských nádorů, a které vykazují integrin <χνβ6, nikoli integrin cev/33, například Detroit 562 HT-29 a UCLA-P3, nebo vykazují oba integriny otv/36 i otv/33, například Calu-3 a Capan-2. (Analytický postup: imunoprecipitáce a fluorescencí aktivovaná analysa třídění buněk). Tyto identifikované buněčné linie rostou v hlodavcích se sníženou imunitou, například v nu/nu myčích, jako subkutánní nádory.
Inhibitory receptoru otv|33-integrinu blokují růst nádoru tak jak shora popsáno, přičemž do nádoru vroslé cévy jsou vystaveny apoptickým signálům a programovým usmrcením buněk (apoptózou) odumřou. ( P.C. Brooks, Eur. J. Cancer 32A, str. 2423 až 2429, 1996; Brooks a kol., Cell 79, str. 1157 až 1164,
1994; nebo S. Stomblad a kol., J. Clin. Invest 98, str. 426 až
99 «4 4
sij *4 4 4 4 4 4 • 4 · · 9t 4 4 44 4
• · 4 4 4 4 4 «44 4 a
• 4 • 4 « 4 • 4 4 4
• 4 4 44 • 4 ».* *· 444
433 1996).
Inhibitory ctvp6-integrinu vývoj nádoru znesnadňují přímo. Synergický účinek kombinované terapie podle vynálezu je dokumentován následující řadou testů analogických s testovacími systémy, které popsal Mitjans a kol. (J. Cell. Sci. 108, str. 2825 až 2838, 1995)= nádorové buňky exprimující cvp6 se implantují subkutánně myším nu/nu. Obdobně s buněčnou linií M21, kterou použil Mitjans a kol., se pozoruje růst těchto nádorových buněk v myších v závislosti na inhibitorech integrinu.
Po implantaci nádorových buněk se takto preparované myší oddělí a rozdělí se do skupin po 10 myších. Myši se ošetřují podle vynálezu denně intraperitoneální injekcí odpovídajíčími inhibitory integrinu a růst nádorů se pozoruje. Kontrolní skupina dostává injekce sterilního pyrogenu prostého solného roztoku. Velikost tumoru se měři dvakrát týdně a příslušný objem tumoru se vypočítává.
Následující příklady objasňují farmaceutické prostředky:
Příklad A. Injekční ampulky
Roztok 100 g účinné látky obecného vzorce I a 5 g dinatriumhydrogenfosfátu ve 3 1 dvakrát destilované vody se nastaví 2n kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH 6,5, sterilně se zfiltruje a plní se do injekčních ampulek, lyofilizuje se za sterilních podmínek a sterilně se ampulky uzavřou. Každá injekční ampulka obsahuje 5 mg účinné látky.
Příklad B. Čípky
Roztaví se směs 20 g účinné látky obecného vzorce I se 100 g sojového lecitinu a 1400 g kakového másla, vlije se do formiček a nechá se vychladnout. Každý čípek obsahuje 20 mg ú činné látky.
Příklad C. Roztok
Připraví se roztok 1 g účinné sloučeniny obecného vzorce I, 9,38 g dihydrátu natriumdíhydrogenfosfátu, 28,48 g dinatriumhydrogenfosfátu se 12 molekulami vody a O,1 g benzalkoniumchloridu v 940 ml dvakrát destilované vody. Hodnota pH roztoku se upraví na 6,8, doplní se na jeden litr a steriluje se ozářením. Tohoto roztoku je možno používat jakožto očních kapek.
Příklad D. Mast
500 mg účinné látky obecného vzorce I se smísí s 99,5 g vazelíny za aseptických podmínek.
Příklad E. Tablety
Ze směsi 1 kg účinné látky obecného vzorce I, 4 kg laktózy, 1,2 kg bramborového škrobu, 0,2 kg mastku a O,1 kg stearátu hořečnatého se obvyklým způsobem vylisují tablety, tak, že každá tableta obsahuje 10 mg účinné látky.
Příklad F. Dražé
Obdobně jako podle příkladu E se vylisují tablety, které se pak obvyklým způsobem povléknou povlakem ze sacharózy, bramborového škrobu, mastku, tragantu a barviva.
Příklad G. Kapsle sobě známým způsobem se plní do kapslí z tvrdé želatiny 2 kg účinné látky obecného vzorce I tak, že každá kapsle obsahuje 20 mg účinné látky.
Příklad H, Ampule
Roztok 1 kg účinné látky obecného vzorce I v 60 1 dvakrát destilované vody se sterilně zfiltruje a plní se do ampulí, lyofilizuje se za sterilních podmínek a sterilně se ampule u-
zavřou. Každá ampule obsahuje 10 mg účinné látky.
Příklad I. Inhalační sprej
Rozpustí se 14 g účinné látky obecného vzorce I v 10 1 isotonického roztoku chloridu sodného a plní se do běžných obchodních nádob pro stříkání s pumpovým njechanizmém. Roztok se může stříkat do úst nebo do nosu. Každý střik (přibližně 0,1 ml) odpovídá dávce přibližně 0,14 mg.
Průmyslová využitelnost
Derivát β-alaninu a jeho farmaceuticky vhodné soli nebo solváty jsou jakožto inhibitory integrinu využitelné pro výrobu farmaceutických prostředků pro ošetřování thrombóz, srdečního infarktu, koronárních onemocnění srdce, arteriosklerózy, zánětů, nádorů, osteoporózy, infekcí a restenózy po angioplastii nebo patologických procesů, které se udržují a šíří angiogenezí .

Claims (12)

  1. Derivát β-alaninu obecného vzorce I
    1 .
    COÓR6 ( I)
    nebo Q4 vždy na sobě R1 H, A, Ar, Hal R2 H nebo A, R3 skup i nu r\JL ocf3 r4 R4 a R5 vždy na sobě
    nezávisle H,
    OCF3, i
    CHzim-O-
    Ar
    Hal
    NHA, NA2 nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylovou skupinu nesubstituovanou nebo s jedním, se dvěma nebo se třemi substituenty,
    F, Cl, Br nebo J, • · · · • · • ·· • · •j η 2, 3, 4, 5 nebo 6, m 1, 2, 3 nebo 4, p a jejich fyziologicky přijatelné soli a solváty.
  2. 2. Derivát p-alaninu podle nároku 1 obecného vzorce I, kterým je * (a) 3-( 4-methyl-3-nitrofenyl)-3-(2-14-(pyridin-2-ylamino)butyry1am i no]ace ty1am i no)propi onová kyšelina, (b) 3-(4-methyl-3-nitrofenyl)-3-(2-15-(pyridin-2-ylamino)pentanoylamino]acetylamiho)propionová kyselina, (c) 3-(4-methyl-3-ni trofeny1)-3-(2-15-(4-methy1pyri di n-2-ylamino) pentanoylaminolacetylaminolpropionová kyselina, (d) 3-(2-ni trofenyl)-3-(2-(5-(pyridin-2-ylamino)pentanoylaminolacetylaminolpropionová kyselina, (e) 3-(2- 14-( 4-methylpyridin-2-ylamino)butyrylamino]acetylami no)-3-(2-ni tro f eny1)prop i onová kyše1 i na,
    Ť (f) 3-(2-15-( 4-methylpyridin-2-ylamino)pentanoylamino]acetylamino)-3-( 2-nitrofenyl)propionová kyselina, (g) 3-(2-14-( 4-methylpyridin-2-ylamino)butyrylamino]acetyl- « amino)-3-( 4-trifluormethoxyfenyl)propionová kyselina, (h) 3-(2-15-(4-methylpyridin-2-ylamino)pentanoylamino]acetyl- amino)-3 - ( 4-tri f1uormethoxyfenyl)propionová kyselina, (i) 3-(2-(5-( 4-methylpyri di n-2-ylamino)pentanoylami no]acetylamino)-3 - ( 3-tri fluormethoxyfenyl)propionová kyše1 i na, i ( j ) 3-(2-[4-( 4-methylpyr idin-2-yl amino) butyryl amino] acety 1 am i noΎ-3-(bifenyl-4-y1)propi onová kyše1 i na, ( k) 3 - ( 4-methyl-3-nitrofenyl)-3-(2-[5-(6-methylpyridin-2-y lamino) pentanoylamino]acetylamino)propionová kyselina, ( 1) 3 - ( 4-chlor-3-n i trofenyl)-3-(2-[5-(4-methylpyri di n-2-y1amino)pentanoylamino]acetylamino}propionová kyselina, ( m) 3 - ( 4-methyl -3-ni trof enyl )-3-(2-[5-( pyr imidin-2-yl amino) pentanoylamino]acetylamino)propionová kyselina,
  3. 3. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I, kde jed- notlivé symboly mají v nároku 1 uvedený význam, a jejich solí a solvátů, vyznačuj ící se t í m, že
    a) se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce II kde Qi j Qz, Q3, Q4,
    R1 a n mají shora uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce III
    COOR6 (III) kde R2, R3, R4, R5 a R6 mají shora uvedený význam a popřípadě se R6 převádí na atom vodíku, pokud R6 atom vodíku neznamená, nebo
    b) se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce IV ( IV) kde Qi, Q2, Q3, Q4, R1, R2 a n mají shora uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce V
    COOR6 (V) kde R3, R4, R5 a R6 mají shora uvedený význam a popřípadě se R6 převádí na atom vodíku, pokud R6 atom vodíku neznamená, nebo
    c) ve sloučenině obecného vzorce I se jedna nebo několik skupin symbolu R1, R3, R3, R4 a/nebo R5 převádí na jednu nebo několik jiných skupin R1 , R2, R3, R4 a/nebo R5 tak, že se například vi) hydroxylová skupina alkyluje, vii) esterová skupina se hydrolyzuje na karboxylovou skupinu, viii) karboxylová skupina se esterifikuje, ix) aminoskupina se alkyluje nebo
    x) aminoskupina se acyluje a/nebo se zásaditá nebo kyselá sloučenina obecného vzorce I převádí zpracováním kyselinou nebo zásadou na svoji sůl nebo solvát.
  4. 4. Sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 a jejich faziologicky přijatelné soli nebo solváty jakožto účinné látky léčiv.
  5. 5. Sloučeniny obecného vzorce I podl e nároku faziologicky přijatelné soli nebo solváty jakožto integrinové inhibitory.
  6. 6.
    Farmaceutický prostředek, v y z n í o í se tím, že obsahuje jako účinnou látku alespoň jednu sloučeninu podle nároku 1 obecného vzorce I, a/nebo její fysiologicky vhodné soli nebo sol váty.
    ,«ř
  7. 7. Použití sloučenin podle nároku 1 obecného vzorce I a/nebo jejich fysiologicky vhodných solí nebo solvátu pro výrobu léčiv.
  8. 8. Použití sloučenin podle nároku 1 obecného vzorce I a/nebo jejich fyziologicky vhodných solí nebo solvátu pro výrobu léčiv pro léčení thrombóz, srdečního infarktu, koronárních onemocnění srdce, arteriosklerózy, zánětů, nádorů, osteoporóz, infekcí a restenózy po ang i opiast i i.
  9. 9. Použití sloučenin podle nároku 1 obecného vzorce I a/nebo jejich fysiologicky vhodných solí nebo solvátů při patologických procesech, které se udržují nebo šíří angiogenezí.
  10. 10. Použití selektivních . integrinových inhibitorů ze souboru zahrnujícího
    a) trif1uoracetát 3-<2-[5-(4-methylpyridin-2-ylamino)pentanoy 1am i no]acetylam i no)-3-(4-chlor-3-n i trofenyl)propionové kyše1 i ny,
    b) tri fluoracetát 3-(4-methyl-3-nitrofenyl)-3-{ 2-[ 5-( 4-methylpyr idin-2-ylam i no)pentanoy1am i no]ace ty1am i no)prop i onové kyseliny,
    c) trifluoracetát 3-(4-methy1-3-nitrofenyl ) -3-<2-[ 4-( pyridin-
    -2-ylamino)butyrylamino]acetylamino)propionové kyseliny,
    d) trifluoracelát 3-{2-[5-(4-methylpyridin-2-ylamino)pentanoylami no]acetylam i no)-3-(4 - tri fluormethoxyfenyl)propionové kyše 1 i ny,
    e) trifluoracetát 3-(bifeny1 -4-y1)-3-(2-[ 5-( pyridin-2-y1 amino)pentanoylamino]acetylamino)propionové kyseliny.
    f) trifluoracetát 3-(2-[4-(4-methylpyridin-2-ylamino)butyry1 ami no]acetylam i no)-3 - (3-tri fluormethoxyfenyl)propionové kyseliny,
    g) tri fluoracetát 3-(3-nitrofeny1)-3-( 2-( 5-( 4-methylpyridin-2-ylamino)pentanoylamino]acetylamino)propionové kyseliny.
    h) trifluoracetát 3-(2-[4-(4-methylpyridin-2-ylamino)butyrylam i no]acetylam i no)-3-(4-methy1-3-ni trofenyl)propionové kyseliny,
    i) trif1uoracetát 3-(3-nitrofenyl)-3-(2-[ 4-( 4-methylpyridin-2-ylamino)butyrylamino]acetylamino)propionové kyseliny,
    j) triiluoracetát 3-(2-(4-(4-methylpyridin-2-ylamino)butyrylam i no]acetylam i no)-3-(4-tr i f1uormethoxyfenyl)propionové kyseliny,
    k) trifluoracetát 3-(2-[5-(4-methylpyridin-2-ylamino)pentanoy1am i no]acetylam i no)-3-(3 -tri fluormethoxyfenyl)propionové kyseliny'nebo
    l) hydrochlorid 3-(3-nitrofenyl)-3-(2-(5-( 4-methylpyridin-2-ylamino)pentanoylaminolacetylaminolpropionové kyseliny.
    pro výrobu léčiv k ošetřování patologických pochodů, které jsou ovlivňovány integriny ctv/33 a/nebo otv/35 a eřv/36.
  11. 11. Použití selektivních integrinových inhibit oirů 3Θ souloosm zahrnujícího
    a) trifluoracetát 3-(2-[5-( 4-methylpyridin-2-ylamino)pentanoyl ami no] acetylamino)-3-(4-chlor-3-ni trofenyl)propionové kyseliny,
    b) trifluoracetát 3-(4-methyl-3-nitrofenyl)-3-(2-[5-(4-methyl pyr i d i n-2-y1am i no)pentanoy1am i no]acety1am i no)prop i onové kyše 1 i ny,
    c) trifluoracetát 3-(4-methyl-3-nitrofenyl)-3-(2-[4-(pyridin-2-ylamino)butyrylamino]acetylamino!propionové kyseliny,
    d) trifluoracetát 3-(2-[5-( 4-methylpyridin-2-ylamino)pentanoy lami no]acetylam i no)-3-(4-trifluormethoxyfenyl)propionové kyše1 i ny,
    e) trifluoracetát 3-(bifeny1 -4-yl)-3-(2-[5-( pyridin-2-y1 amino)pentanoylam ino]acetylamino)propionové kyseliny.
    f) trifluoracetát 3-<2-[4-(4-methylpyridin-2-ylamino)butyrylamino] ace ty lamino) -3-(3-tri fluormethoxyfenyl)propionové kyseliny,
    g) trifluoracetát 3-(3-nitrofenyl)-3-<2-[5-( 4-methylpyridin-2-ylamino)pentanoylaminoJacetylaminolpropionové kyseliny.
    h) trifluoracetát 3-(2-[4-(4-methylpyridin-2-ylamino)butyrylam i no]acety1am i no)-3-(4-methyl-3-ni trofenyl)propionové kyše 1iny,
    i) trifluoracetát 3-(3-nitrofenyl)-3-(2-[4-( 4-methylpyridin-2-y1am i no)butyry1am i no]acetylam i no)prop i onové kyše 1 i ny,
    I
    j) trifluoracetát 3-(2-[4-( 4-methylpyridin-2-ylamino)butyrylam i no]acetyl ami no)- 3 - (4-tr i fluormethoxyfenyl)propionové kyseliny,
    k) trifluoracetát 3-<2-[5-(4-methylpyridin-2-ylamino)pentanoy lam i no] acety lam i no) -3-(3 -tri fluormethoxyfenyl)propionové kyseliny nebo
    l) hydrochlorid 3-(3-ni trofenyl)-3-(2-(5-(4-methylpyridin-
    -2-ylamino)pentanoy1ami no]acetylamino)propionové kyseliny. pro výrobu léčiv pro terapii rakoviny, přičemž se brzděním οίνβ3 integr inového receptorů a/nebo <±νβ5 i ntegr i nového receptoru podvazuje jednak angiogeneze do nádoru vrůstajících krevních cév, jednak vývoj nádoru brzděním ctv/36 integrinového receptoru.
  12. 12. Použití selektivních οίνβ3 i ntegr i nových inhibitorů a/nebo selektivních ανβ5 a selektivních cřvp6 i ntegr i nových inhibitorů ze souboru zahrnujícího
    a) trifluoracetát 3-(2-(5-(4-methylpyridin-2-ylamino)pentanoy lam i no] acety lam i no) -3 - (4-chlor-3-nitrofenyl)propionové kyseliny,
    b) trifluoracetát 3-(4-methyl-3-nitrofenyl)-3-(2-[5-( 4-methyl pyr idin-2-ylam i no)pentanoy1am i no]acetylam i no)prop i onové kyseliny,
    c) trifluoracetát 3-( 4-methyl-3-nitrofenyl)-3-(2-[4-(pyridin-
    -2-y1am i no)butyrylamino]acety1am i nolpropi onové kyše1 i ny,
    d) trifluoracetát 3-(2-[5-(4-methylpyridin-2-ylamino)penta- noy lamino]acetylamino)-3-(4-tri f1uormethoxyfenyl)propionové kyseliny,
    e) trif1uoracetát 3-(bifenyl-4-yl)-3-{2-[5-( pyridin-2-ylam i no) pentanoy lam i no] acetyl am i no) propi onové kyseliny.
    f) trifluoracetát 3-(2-[4-(4-methylpyridin-2-ylamino)butyryl-
    V < f tť’ í I amino]acetylamino)-3-(3-trif1uormethoxyfenyl)propionové kyseliny,
    μ. sp
    g) trifluoracetát 3-(3-nitrofenyl)-3-{2-[5-( 4-methylpyrídin- * -2-y1amino)pentanoylamino]acetylamino)propionové kyseliny.
    *
    h) trifluoracetát 3-<2-[4-(4-methylpyridin-2-ylamino)butyryl- , amino]acetylamino)-3-(4-methyl-3-nitrofenyl)propionové kyseliny,
    j. i) tr i f luoracetát 3-( 3-ni trofenyl)-3-( 2-[ 4-( 4-methylpyr idin-2-ylamino)butyrylamino]acetylamino)propionové kyseliny,
    I
    j) trifluoracetát 3-{2-[4-(4-methylpyridin-2-ylamino)butyrylamino] ace ty lamino) -3-(4 - tri fluormethoxyfenyl)propionové kyseliny,
    k) tri-f luoracetát 3-(2-[ 5-( 4-methylpyr idin-2-ylamino) penta*· noyl am i no] acetyl am i no)-3-( 3-tri f 1 uormethoxyf enyl ) propi onové kyseliny nebo
    l) hydrochlorid 3-( 3-nitrofenyl)-3-(2-[5-(4-methylpyridinfy
    -2-ylamino)pentanoylamino]acetylamino)propionové kyseliny.
    pro výrobu léčiv k léčení nemocí, které jsou spojeny s rakovinou, jako jsou metastázy pevných nádorů, angiofibromatóza, retrolentální fibroplazie, hemangiom nebo Kaposi sarkom.
CZ20012785A 1999-02-20 2000-02-08 Derivát ß-alaninu CZ20012785A3 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19907370 1999-02-20
DE19957787 1999-12-01

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20012785A3 true CZ20012785A3 (cs) 2001-11-14

Family

ID=26051970

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20012785A CZ20012785A3 (cs) 1999-02-20 2000-02-08 Derivát ß-alaninu

Country Status (21)

Country Link
US (1) US6576637B1 (cs)
EP (1) EP1153014B1 (cs)
JP (1) JP2002537287A (cs)
KR (1) KR20010093303A (cs)
CN (1) CN1146541C (cs)
AR (1) AR022628A1 (cs)
AT (1) ATE277016T1 (cs)
AU (1) AU760246B2 (cs)
BR (1) BR0008310A (cs)
CA (1) CA2371824A1 (cs)
CZ (1) CZ20012785A3 (cs)
DE (1) DE50007899D1 (cs)
DK (1) DK1153014T3 (cs)
ES (1) ES2228472T3 (cs)
HK (1) HK1042894A1 (cs)
HU (1) HUP0105479A3 (cs)
NO (1) NO20014010L (cs)
PL (1) PL350057A1 (cs)
PT (1) PT1153014E (cs)
SK (1) SK11732001A3 (cs)
WO (1) WO2000048996A2 (cs)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10041423A1 (de) * 2000-08-23 2002-03-07 Merck Patent Gmbh Biphenylderivate
DE10112771A1 (de) * 2001-03-16 2002-09-26 Merck Patent Gmbh Inhibitoren des Integrins alpha¶v¶beta¶6¶
DE10118550A1 (de) * 2001-04-14 2002-10-17 Merck Patent Gmbh Liganden des Integrins alpha¶nu¶beta¶6¶
DE10127041A1 (de) * 2001-06-02 2002-12-05 Merck Patent Gmbh Integrinantagonisten
DE10139059A1 (de) * 2001-08-08 2003-02-20 Merck Patent Gmbh Thioamide
DE10204789A1 (de) * 2002-02-06 2003-08-14 Merck Patent Gmbh Inhibitoren des Integrins alpha¶v¶beta6
AU2004208865B2 (en) * 2003-02-06 2010-06-17 Merck Patent Gmbh Peptidic sulfonamides
US20050107350A1 (en) * 2003-08-22 2005-05-19 Pharmacia Corporation Method for the treatment or prevention of bone disorders with a cyclooxygenase-2 inhibitor alone and in combination with a bone disorder treatment agent and compositions therewith
AU2004283413B2 (en) * 2003-10-01 2010-09-02 Merck Patent Gmbh Alfavbeta3 and alfavbeta6 integrin antagonists as antifibrotic agents
PT2484365E (pt) 2004-06-04 2013-12-12 Scripps Research Inst Composições e métodos para o tratamento de doenças neovasculares
JP5637855B2 (ja) 2007-11-08 2014-12-10 ザ ジェネラル ホスピタル コーポレイション 蛋白尿症の治療のための方法及び組成物
EP2666365A1 (en) * 2012-05-22 2013-11-27 Taminco Treatment of poultry, pigs or fish for reducing the feed conversion ratio.
CN104027805B (zh) * 2014-06-18 2017-02-15 北京大学 抑制整合素α5的物质在制备预防内皮细胞激活和/或动脉粥样硬化的产品中的新用途
AU2018359515B2 (en) 2017-11-01 2024-09-19 Arrowhead Pharmaceuticals, Inc. Integrin ligands and uses thereof
PH12023552779A1 (en) 2021-04-08 2024-04-15 Arrowhead Pharmaceuticals Inc Rnai agents for inhibiting expression of receptor for advanced glycation end-products, compositions thereof, and methods of use
WO2025152969A1 (zh) * 2024-01-15 2025-07-24 武汉人福创新药物研发中心有限公司 靶向化合物及其用途
CN120309596A (zh) * 2024-01-15 2025-07-15 武汉人福创新药物研发中心有限公司 靶向αvβ6的化合物及其用途

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1209063A (zh) 1995-12-29 1999-02-24 史密丝克莱恩比彻姆公司 玻连蛋白受体拮抗剂
WO1997026250A1 (en) 1996-01-16 1997-07-24 Merck & Co., Inc. Integrin receptor antagonists
GB2327609A (en) 1997-07-23 1999-02-03 Merck & Co Inc A method for eliciting an avß5 or dual avß3/avß5 antagonizing effect

Also Published As

Publication number Publication date
PL350057A1 (en) 2002-11-04
NO20014010D0 (no) 2001-08-17
SK11732001A3 (sk) 2002-04-04
PT1153014E (pt) 2005-02-28
WO2000048996A3 (de) 2000-11-16
JP2002537287A (ja) 2002-11-05
ES2228472T3 (es) 2005-04-16
NO20014010L (no) 2001-10-18
BR0008310A (pt) 2002-01-22
AU3153400A (en) 2000-09-04
HK1042894A1 (zh) 2002-08-30
HUP0105479A2 (hu) 2002-04-29
HUP0105479A3 (en) 2002-06-28
AR022628A1 (es) 2002-09-04
EP1153014B1 (de) 2004-09-22
AU760246B2 (en) 2003-05-08
DE50007899D1 (de) 2004-10-28
US6576637B1 (en) 2003-06-10
WO2000048996A2 (de) 2000-08-24
DK1153014T3 (da) 2005-01-24
ATE277016T1 (de) 2004-10-15
EP1153014A2 (de) 2001-11-14
CN1340046A (zh) 2002-03-13
KR20010093303A (ko) 2001-10-27
CN1146541C (zh) 2004-04-21
CA2371824A1 (en) 2000-08-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20012785A3 (cs) Derivát ß-alaninu
AU2002254900B2 (en) Inhibitors of integrin AlphavBeta6
CA2259224A1 (en) Phenylalamine derivatives as integrin inhibitors
US7138417B2 (en) Inhibitors of integrin αvβ6
RU2234505C2 (ru) Производные хроменона и хроманона в качестве ингибиторов интегринов
CZ20023952A3 (cs) Derivát pyridin-2-ylaminoalkylkarbonylglycyl-beta-alaninu, způsob jeho přípravy, jeho použití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
CZ20031775A3 (cs) Derivát močoviny a urethanu jakožto inhibitor integrinu, způsob jeho přípravy, jeho použití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
SK2962003A3 (en) Biphenyl derivatives and the use thereof as integrin inhibitors
CZ20033000A3 (cs) Inhibitory integrinů a(v)B6
SK2272002A3 (en) Alpha&#39;v&#39;beta&#39;3&#39; integrin inhibitors, process for the preparation and use thereof and pharmaceutical composition comprising same
HUP0105477A2 (hu) Metalloproteináz mátrixok reverz hidroxamát inhibitorai és alkalmazásuk gyógyszerkészítmények előállítására
CZ2002523A3 (cs) Inhibitory integrinu alfa v beta 3
RU2234496C2 (ru) Производные бета-аланина
CZ20013704A3 (cs) Dibenzoazulenové deriváty pro léčbu trombózy, osteoporózy, arteriosklerózy
US20040157902A1 (en) Integrin antagonists
MXPA01008424A (en) &amp;bgr;-ALANINE DERIVATIVES
KR20020012631A (ko) 플루오렌 유도체
SK2952003A3 (en) Biphenyl derivatives and the use thereof as integrin inhibitors
CZ454399A3 (cs) Deriváty kyseliny β-amino a Bacidokarboxylové, způsob její výroby a její použití
SK2132000A3 (en) Cyclopeptide derivatives as adhesion inhibitors