[go: up one dir, main page]

CZ186698A3 - Substituované piperidiny, jako antagonisté tachykininu - Google Patents

Substituované piperidiny, jako antagonisté tachykininu Download PDF

Info

Publication number
CZ186698A3
CZ186698A3 CZ981866A CZ186698A CZ186698A3 CZ 186698 A3 CZ186698 A3 CZ 186698A3 CZ 981866 A CZ981866 A CZ 981866A CZ 186698 A CZ186698 A CZ 186698A CZ 186698 A3 CZ186698 A3 CZ 186698A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
formula
alkyl
methyl
substituted
phenylmethyl
Prior art date
Application number
CZ981866A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ294199B6 (cs
Inventor
Frans Eduard Janssens
François Maria Sommen
Dominique Louis Nestor Ghislaine Surleraux
Joseph Elisabeth Leenaerts
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica N. V.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26139977&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ186698(A3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Janssen Pharmaceutica N. V. filed Critical Janssen Pharmaceutica N. V.
Publication of CZ186698A3 publication Critical patent/CZ186698A3/cs
Publication of CZ294199B6 publication Critical patent/CZ294199B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/14—Antitussive agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Subst i tuované piperidiny jako antagonisté tachykininu
Oblast techniky:
Vynález se týká nových (benzimidazol obsahuj í c í ch l-(l,2-di subst i tuovaný které mají antagonistickou aktivitu k antagonistickou aktivitu k substanci a dále se týká kompozicí, které je jejich použití jako léčiva.
y- a imidazopyridinyl) piperidinyl derivátů, tachykininu, zejména P, a jejich přípravy; obsahují, stejně jako
Dosavadní stav techniky:
Substance P je přirozeně se vyskytující neuropeptid z rodiny tachykininu. Existují rozsáhlé studie dokazující, že se substance P a další tachykininy účastní řady biologických činností, a tudíž hrají podstatnou roli v různých poruchách (Regoli a kol., Pharmacological Reviews 46(4), 1994, str. 551-599, Receptors and Antagonists for Substance P and Related Feptides). Rozvoj antagonistů tachykininu se rozvíjel do doby zjištění, že řady peptidových sloučenin, z nichž by mohly být odvozeny, jsou metabolicky příliš labilní na to, aby byly používány jako farmaceuticky účinné látky (Longmore J. a kol., DN&P 8(1), Únor 1995, str. 5-23, Neurokinin Receptors). Předložený vynález se týká nepeptidových antagonistů takychininu, zejména nepeptidových antagonistů substance P, které jsou obecně metabolicky stabilnější, a tudíž jsou vhodnější jako farmaceuticky účinné 1átky.
V dosavadním stavu techniky je popsána řada nepeptidových antagonistů tachykininu. Například EP-0 532 456-A, zveřejněný 17. března 1993, popisuje 1-acylpiperidinové sloučeniny, konkrétně deriváty 2-arylalkyl-1-arylkarbonyl-4-piperidinaminu, a jejich použití jako antagonistů substance P.
• · · ·
• · · · ·
ΕΡ-0 151 824-A a EP-0 151 826-A popisují strukturně příbuzné N-(benzimidazolyl- a imidazopyridinyl)-1-(1-(karbonyl imino)-4-piperidinyl)-4-piperidináminové deriváty jako antagonisty histaminu a serotoninu. Také deriváty 1-karbonyl-4-(benzimidazolyl- a imidazopyridinyl)pyperidinu, které všechny mají antihistaminické a antialergické účinky, jsou popsány v EP-A-232-937, EP-A-282 133, EP-A-297 661,
EP-A-539 421, EP-A-539 420, WO 92/06086 a WO 93/14083.
Podstata vynálezu:
Předložené sloučeniny se liší od stavu techniky svou strukturou farmakologickými vlastnostmi.
sloučenin z dosavadního a svými vynikajícími
Předložený vynález se tedy týká nových sloučenin obecného vzorce
R1
Q \_(CH2)m n H / \ ,
R2—X—C—N )-L <_(CH2)n (O
N-oxidových forem, jejich farmaceuticky přijatelných adičních solí a stereochemicky isomerních forem, kde
n je 0, 1 nebo 2:
m je 1 nebo 2, s tím, že jest1iže m je 2, potom n je 1 ;
= Q je = 0 nebo = NR3:
X je kovalentní vazba nebo dvojvazný radikál vzorce
0-, -S-, -NR3;
R1 je Ar1, Ar1Ci_6alkyl nebo di(Ar1)Ci. -ealkyl, kde
Ci_6alkylskupina je popřípadě substituovaná hydroxyskupinou, Ci-4alkyloxyskupinou, oxo- nebo ketalizovaným oxosubstituentem vzorce -O-CH3-CH2-Onebo -O-CH2-CH2-CH2-O-;
· · · · • · · • · « • · « ···· · · • · · » · · · • · · · · • · · • · · ·
R3
L je Ar3, Ar3Ci_6alkyl, Het nebo HetCi-ealkyl; je radikál vzorce
R5 'letí?
(A)
R3
R4 kde p je O, 1 nebo 2;
Y_ je dvoj vazný
-C(=0)-, -0-, radikál vzorce -CH2-, -S-, -S(=0)2-, -NR3-,
-CH(OH)-,
-CH2-NR3-, nebo -C(=0)-NR3-; vzorce =CH-;
-A=B- je dvojvazný radikál vzorce -CH=CH-, -N=CHnebo -CH=N-;
je nezávisle vodík nebo Ci-6alkyl;
je vodík, Ci-ealkyl, C3-^cykloalkyl nebo radikál vzorce nebo trojvazný radikál
-Alk-R7
-Alk-Z-Rs (c-1) nebo (c-2) ;
kde Alk je Ci_6alkanediyl;
Z je dvojvazný -NR3:
R7 je fenyl:
radikál vzorce -0-, -S-, nebo fenyl substituovaný 1 nebo substituenty vybranými z halogenu, Ci-ealkylu nebo furanyl; furanyl substituenty vybranými z Ci-ealkylu nebo hydroxyCi-ealkylu; thienyl; thienyl substituovaný 1 nebo 2 substituenty z halogenu nebo Ci-ealkylu; oxazolyl: substituovaný 1
Ci-ealkylsubst i tuenty; substituovaný 1 nebo 2 pyridinyl nebo pyridinyl Ci-ealkylsubstituenty;
Ci-ealkyloxyskup i ny; substituovaný 1 nebo vybraným i oxazolyl nebo 2 thiazolyl; thiazolyl
Ci-ealkylsubstituenty; substituovaný 1 nebo 2 • · • ·
Rs je Ci-ealkyl nebo Ci_6alkyl substituovaný hydroxyskupinou, karboxylem nebo Ci-Ďalkyloxykarbonylem;
R5 je vodík, Ci-ealkyl nebo ArCi-ealkyl;
Ar1
Ara je fenyl; fenyl substituovaný 1, 2 nebo 3 substituenty, každým nezávisle vybraným z halogenu, Ci_4alkylu; halogenCi_4alkylu; kyanoskupiny; aminokarbony1u;
Ci_4alkyloxyskupiny nebo halogenCi_4alkyloxyskupiny:
je naftalenyl; fenyl; fenyl substituovaný 1, 2 nebo 3 substituenty, každým nezávisle vybraným z hydroxyskupiny, halogenskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, aminoskupiny, mono- nebo di(Ci_4alkyl)aminoskupiny, Ci_4a1kýlu, halogenCi-4alkylu, Ci_4alkyloxyskupiny, ha1ogenC1_ 4a1ky1oxyskupi ny, karboxy1u,
Ci-4alkyloxykarbonylu, aminokarbonylu a mono- nebo di(Ci_4alkyl)aminokarbony1u; a pyrrolylu, thienylu,
Het je monocyklický heterocykl vybraný z pyrazolylu, imidazolylu, furanylu, oxazolylu, isoxazolylu, thiazolylu, isothiazolylu, pyridinylu, pyrimidinylu, pyrazinylu a pyridazinylu; nebo bicyklický heterocykl vybraný z chinolinylu, chinoxaliny1u, indolylu, benzimidazolylu, benzoxazolylu, benzisoxazolylu, benzothiazoly1u, benzisothiazolylu, benzofuranylu a benzothienylu; každý monocyklický nebo bicyklický heterocykl muže být popřípadě substituován na atomu uhlíku 1 nebo 2 substituenty vybranými z halogenu, Ci-4alkylu nebo mono-, di- nebo tri(halogen)methylem.
Heterocykly v definici Het jsou přednostně navázány na zbytek molekuly, například X, -C(=Q)- nebo Ci-ealkyl, atomem uhlíku.
c: ·· · · · • · · · » · · * » · ·· » · · ‘ • · ·
Jak se používá v předchozích definicích a dále, halogenskupina je generické označení pro fluor-, chlor-, brom- a jodskupinu; Ci_4alkyl definuje přímý nebo větvený řetězec nasycených uhlovodíkových radikálů majících od 1 do methyl, ethyl, propyl, a podobné; Ci-ealkyl vyšší homology mající například pentyl, atomů uhlíku, jako je například butyl, 1 -methylethyl, 2-methylpropyl znamená, že zahrnuje Ci_4alkyl a jeho až 6 atomů uhlíku, jako je
2-methylbutyl, hexyl, 2-methylpentyl a podobné; Ci-4alkandiyl definuje dvojvazný přímý a větvený řetězec nasycených uhlovodíkových radikálů majících od 1 do 4 atomu uhlíku, jako je například methylen, 1,2-ethandiyl,
1,3-propandiyl, 1,4-butandiyl , a podobné; Ci-ealkandiyl znamená, že zahrnuje Ci_4alkandiyl a jejich vyšší homology, mající od 5 do 6 atomů uhlíku jako je, například 1,5-pentandiyl, 1,6-hexandiyl a podobné.
Jak se používá ve výšeuvedených definicích a dále, je haloCi-4alkyl definován jako mono- nebo polyhalogensubstibuovaný Ci_4alkyl, konkrétně Ci_4alkyl substi tuovaný 1 trifluormethyl.
až 6 atomy halogenu, přesněji difluor- nebo
Farmaceuticky přijatelné adiční soli, jak se zde uvádějí, znamenají, že obsahují formy terapeuticky účinné aktivní netoxické kyselé adiční soli, kterou jsou schopny sloučeniny vzorce (I) tvořit. Uvedené soli mohou být běžně získány zpracováním bazické formy sloučenin vzorce (I) s příslušnými kyselinami, jako jsou například anorganické kyseliny jako halogenovodíkové kyseliny, např. kyselina chlorovodíková nebo bromovodíková; sírová; dusičná ; fosforečná a podobné kyseliny ; nebo organické kyseliny, jako je například kyselina octová, propanová, hydroxyoctová, mléčná, pyrohroznová, malonová, oxalová, malonová, jantarová, maleinová, fumarová, jablečná, vinná, citrónová, methansulfonová, ethansulfonová, benzensulfonová, • · • · • · ·· · · · · • · · · · • · · · · · p-toluensulfonová, cyklámová, salicylová, p-aminosalicylová, pamoová a podobné kyseliny.
Farmaceuticky přijatelné adiční soli, jak jsou uvedeny výše, rovněž znamenají, že zahrnují terapeuticky účinnou netoxiekou bázi, konkrétně kovové nebo aminové formy adičních solí, které jsou sloučeniny vzorce (I) schopné tvořit. Uvedené sol i mohou být běžně vzorce (I) organickými získány zpracováním sloučenin obsahujících kyselé vodíkové atomy s příslušnými a anorganickými bázemi, kterými jsou například amonné soli, soli alkalických kovů a kovu alkalických zemin, jako jsou soli lithné, sodné, draselné, hořečnaté, vápenaté a podobné, soli s organickými bázemi, jako benzathinem, N-methyl-D-glukaminem, solemi hydrabaminu, a solemi s aminokyselinami, jako je například arginin, lysin a podobné.
Obráceně mohou být uvedené formy solí konvertovány zpracováním s příslušnou bází nebo kyselinou na volnou kyselinu nebo bázi.
Termín adiční sul, jak se zde používá, zahrnuje rovněž solváty, které jsou schopné sloučeniny vzorce (I), stejně jako jejich soli, tvořit. Těmito solváty jsou například hydráty, alkoholáty a podobné.
Z důvodů izolace a purifikace je také možné použít farmaceuticky nepřijatelné soli. Terapeuticky se používají pouze farmaceuticky přijatelné, netoxické soli, a tyto soli jsou tudíž preferovány.
Termín stereochemicky isomerní formy, jak se zde používá, definuje všechny možné isomerní formy, stejně jako konformační formy, které mohou sloučeniny vzorce (I) vykazovat. Pokud nebude uvedeno nebo zmíněno jinak, chemické označení sloučenin znamená směs, ještě přesněji racemickou směs, ze všech možných stereochemicky a konformačně • · • · • · isomerních forem uvedených směsí obsahujících všechny diastereomery, enantiomery a/nebo konformery základní molekulární struktury. Ještě přesněji, stereogenní centra mohou mít R- nebo S-konfiguraci ; substituenty na dvoj vazných cyklických nasycených radikálech mohou mít bud cis- nebo trans-konfiguraci; >C=NR3 a C3-ealkenylové radikály smí mít E- nebo Z-konfiguraci. Pro sloučeniny, které mají dvě stereogenní centra, jsou používány v souladu s pravidly Chemical Abstracts (Chemical Rules Name Selection Manual (CA), 1982 vydání, Vol. III, kapitola 20) relativní stereodeskriptory Rx a Sx. Všechny stereochemický isomerní formy sloučenin vzorce (I), v čisté formě nebo ve formě jejich směsí, jsou považovány za spadající do rozsahu předloženého vynálezu.
Některé sloučeniny vzorce (I) tautomerní formě. Tyto formy, uvedeny ve výše uvedeném vzorci, do rozsahu předloženého vynálezu (I), kde X je -NH- a =Q je =0 , .·. Y--- je -C(=0)-NH- mohou e:
tautomerní formě.
mohou také existovat ve své ačkoliv nejsou explicitně jsou považovány za spadající
Například sloučeniny vzorce sloučeniny vzorce (I), kde istovat ve své odpovídající
N-oxidové formy sloučenin vzorce (I) jsou míněny, že obsahují ty sloučeniny vzorce (I), kde jeden nebo několik atomů dusíku jsou oxidovány na takzvaný N-oxid, konkrétně ty N-oxidy, kde jsou N-oxidovány dusíky piperazinu.
sloučeniny N-oxidové sol i, a
Kdykoliv se bude dále uvádět termín (I), znamená to, že také zahrnují jejich jejich farmaceuticky přijatelné adiční stereochemický isomerní formy.
vzorce formy, jej ich
Důležitou skupinou sloučenin (I), kde L je radikál vzorce heterocykl vybraný z pyrrolylu, furanylu, thienylu, oxazolylu, jsou ty sloučeniny vzorce A a je Het monocyklický pyrazolylu, imidazolylu, isoxazolylu, thiazolylu, • · • · • · • « • · • · pyridinylu, pyrimidinylu, pyrazinylu nebo bicyklický heterocykl vybraný benzimidazolylu, benzoxazolylu, benzothiazolylu, benzisothiazolylu, a benzothienylu; každý monocyklický být popřípadě substituován na dvěma substituenty vybranými nebo mono-, di- nebo isothiazolylu, a pyridazinylu; z chinolinylu, benz i soxazo1y1u, benzofuranylu a bicyklický heterocykl může atomu uhlíku jedním nebo z halogenu, Ci_4alkylu tri(halogen)methylu.
Jinou důležitou skupinou sloučenin jsou ty sloučeniny vzorce (I). kde L je radikál vzorce (B) a Het je monocyklický heterocykl vybraný z pyrrolylu, pyrazolylu, thienylu, oxazolylu, isoxazolylu, pyridinylu, pyrimidinylu, nebo b i cyk1 i cký be nz i m i dazo1y1u, imidazolylu, thiazolylu, pyrazinylu heterocykl vybraný benzoxazolylu, furanylu, isothiazolylu, a pyridazinylu; z chinolinylu, benz i soxazoly1u, benzo f urany1u benzothiazolylu, benzisothiazolylu, a benzothienylu; každý monocyklický a bicyklický heterocykl může být popřípadě substituován na atomu uhlíku jedním nebo dvěma substituenty vybranými z halogenu, Ci_4alkylu nebo mono-, di- nebo tr i ( halogen)methylu.
První skupina zajímavých sloučenin sestává z těch sloučenin, vzorce (I), kde platí jedno nebo více z následujících omezení:
a) R1 je Ar1Ci-ealkyl; nebo
b) R2 je fenylc-ealkyl: chinolinyl: chinoxalinyl; popřípadě substituovaný isoxazolyl; popřípadě substituovaný pyridinyl; popřípadě substituovaný thiazolyl; popřípadě substituovaný pyrazinyl; popřípadě substituovaný benzofuranyl; benzothiazolyl; popřípadě substituovaný indolyl; popřípadě substituovaný pyrrolyl; thienyl; furanyl; naftalenyl; fenyl;, fenyl substituovaný 1, 2 nebo 3 substituenty, každým nezávisle vybraným « · z aminoskupiny, halogenu, kyanoskupiny, Ci_4alkylu, Ci-4alkyloxyskupiny, a halogenCi_4alkylu, zejména vybraných z methylu a trifluormethylu ; nebo
c) n je 1 nebo 2 ; nebo
d) m je 1 nebo 2; nebo
e) = Q je =0 ; nebo
f) X je kovalentní vazba, -S-, -NH-, -0-.
Druhá skupina zajímavých sloučenin sestává
sloučenin vzorce (I), kde γτύΥ--- je -NR3-, -CH2-, -CH(OH)-,
-S-, -S(=0)-, nebo -0-; -A = B- je -CH=CH- nebo -N=CH-; R4 je radikál vzorce (c-1), kde R7 je fenyl substituovaný halogenem nebo Ci-ealkoxyskupinou; thienyl; thiazolyl popřípadě substituovaný Ci-ealkylem; oxazolyl popřípadě substituovaný 1 nebo 2 Ci_6alkylsubstituenty; furanyl popřípadě substituovaný Ci-ealkylem nebo hydroxyCi-aalkylem; nebo R4 je radikál vzorce (c-2), kde Z je dvojvazný radikál vzorce -0-, a Rs je Ci-ealkyl; R5 je vodík; a R6 je vodík nebo Ar*Ci-ealkyl.
Ve zvlášním zájmu jsou ty ze sloučenin vzorce (I), kde R1 je Ar1Ci_6alkyl, R2 je fenyl substituovaný 2 substituenty vybranými z methylu nebo trifluormethylu, X je kovalentní vazba a =Q je =0.
Dalšími zejména zajímavými sloučeninami jsou ty sloučeniny vzorce (I), kde L je radikál vzorce (A) a p je 0 nebo 1.
Dalšími také zajímavými sloučeninami jsou ty vzorce (I), kde L je radikál vzorce (B), n je 1 nebo 2, a m je 1 nebo 2, s tím, še pokud m je 2, potom n je 1.
Zvláštní skupina sloučenin sestává z těch sloučenin vzorce (I), kde R1 je fenylmethyl; R2 je fenyl substituovaný 2 substituenty vybranými z methylu nebo trifluormethylu; n, m jsou 1; X je kovalentní vazba; a =Q je =0.
Jiná zvláštní skupina sloučenin sestává z těch sloučenin vzorce (I), kde '. . . Y je -NH- nebo -0-; -A = B- je -CH=CHnebo -N=CH-; R4 je radikál vzorce (c-1), kde R7 je oxazolyl substituovaný 1 nebo 2 Ci-ealkylsubstituenty, furanyl substituovaný Ci-ealkylem nebo hydroxyCi_ealkýlem; nebo R4 je radikál vzorce (c-2). kde Z je dvojvazný radikál vzorce -0-, a Rs je Ci-ealkyl; R5 je vodík; a R6 je vodík.
Přednost se dává těm sloučeninám vzorce (I), kde R1 je fenylmethyl; R2 je fenyl substituovaný 2 substituenty vybranými z methylu nebo trif1uormethylu: n, m jsou 1; X je kovalentni vazba; a =Q je =0; tttY je -NH-; -A=B- je
-CH=CH- nebo -N=CH~; R4 je radikál vzorce (c-1), kde Alk je methylen; a R7 je oxazolyl substituovaný 1 nebo 2 methylsubtituenty, furanyl substituovaný methylem nebo hydroxymethylem: nebo R4 je radikál vzorce (c-2), kde Alk je ethandiyl; Z je dvoj vazný radikál vzorce -0-, a R8 je ethyl;
R5 j e vod í k; R6 j e vod í k.
Nejvýhodnější jsou l-(l,3-bis(tri fluoromethyl)benzoyl1-4-(4-((1-( 2-ethoxyethy 1) - 1H-benzimidazo-2-yllamino-1-1-piperidinyl]-2-(fenylmethyl)piperidin;
-[3, 5-bis(trifluoromethyl)benzoyl1-4-(4-((1-(( 2-methyl-5-oxazolyl)methyl]-ΙΗ-benz im idazo-2-yl]amino-1-1-piperi diny1]-2-(fenylmethyl)piperidin;
l-(3,5-bis( tr i f1uoromethyl)benzoyl1-4-(4-((3-(5-methyl -2-furanyl)-3H-i m i dazot4,5-bl-pyr idin-2-yl]am i no-1-1-pi per idi ny11 -2-(fenylmethyl)piperidin;
l-(3,5-bis(tri fluoromethyl)benzoyl1-4-(3-((3-(( 5-methyl-2-furanyl)methyl 1-3H-i midazo-[4,5-b]pyr idin-2-yl]amino]- 1 -pyrrolidinyl1-2-(fenylmethyl)piperidin;
l-(3,5-bis(trifluoromethyl)benzoyl1-4-(4-((1-((5-methyl-2-furanyl)methyl]-lH-benzimidazol-2-yl1amino1-1-piperidinyllpiperidin • · • · l-[3,5-bis(tri fluoromethyl)benzoyl]-4-[[l-(2-ethoxyethyl) - 1H-benzimidazol-2-yllamino]-2-(fenylmethyl)piperidin:
l-[3,5-bis(tri fluoromethyl)benzoyl]-4-[[l-[(2-methyl-4-oxazolyl)meth -benzimidazol-2-yl]amino]-2 - (fenylmethyl)piperidin:
l-(3,5-bis( tri fluoromethyl)benzoyl]-4-[[l-[(5-methyl-2-furanyl)methy -benzimidazol-2-yllamino]-2-(fenylmethyl)piperidin: stereoisomerní formy a jejich farmaceuticky přijatelné kyselé adiční sol i.
Sloučeniny vzorce (I) mohou být reakcí meziproduktu vzorce (II), kde obecně připraveny W1 je příslušná odstupující skupina, jako je například halogen, tedy chlor nebo brom, nebo methansulfonyloxys meziproduktem vzorce odstupuj ící nebo (III).
sulfonyloxyskupina, tedy benzensulfonyloxyskupina,
Reakce se muže provádět v reakčně inertním rozpouštědle, jako je například chlorovaný uhlovodík, tedy dichlormethan, alkohol, tedy ethanol, nebo keton, báze, sodný reakce, tedy methylisobutylketon, jako je například uhličitan a za přítomnosti vhodné sodný, hydrogenuhli č i tan nebo triethylamin. Mícháním se může zvýšit rychlost Reakce se běžně provádí při teplotě mezi teplotou místnosti (RT) a teplotou refluxu.
R1
Q V-(CH2)ro , II . / \
R2-X—C—Wl + HN 2-L
V(CH2)n (II) (III) báze (I)
->
Alternativně a za podobných reakčních podmínek mohou být deriváty vorce (II), kde =Q je =0, nahrazeny svými funkčními deriváty, jako jsou například anhydridy, např. isatoanhydrid, a takto tvořící sloučeniny vzorce (I), • 4 • 4 kde Q je kyslík; uvedené sloučeniny jsou representovány vzorcem ( I - 1) .
V tomto a následujících přípravách mohou být reakční produkty izolovány z reakčního media a, pokud je to nezbytné, dále purifikovány postupy obecně známými ze stavu techniky, jako je například extrakce, krystalizace, srážení a chromatografie.
Sloučeniny vzorce (I), kde L je radikál vzorce (A), uvedené sloučeniny jsou označovány jako (I-A), mohou být připraveny redukční N-alkylácí meziproduktu vzorce (V) s meziproduktem vzorce (IV). Uvedená redukční alkylace se může provádět v reakčně inertním rozpouštědle, jako je například dichlormethan, ethanol, toluen nebo jejich směs, a za přítomnosti redukčního činidla, jako je například tetrahydroboritan, např. tetrahydroboritan sodný, kyanotetrahydroboritan sodný nebo triacetoxytetrahydroboritan. V případě, že se použije tetrahydroboritan jako redukční činidlo, je běžné použít katalyzátor, jako je například isopropylát titaničitý, jak je popsán v J. Org. Chem, 1990, 55, 2552-2554. Použití uvedeného katalyzátoru má rovněž za následek zlepšený poměr cis/trans ve prospěch trans isomeru. Je rovněž běžné používat vodík jako redukční činidlo v kombinaci s vhodným katalyzátorem, jako je například paladium na aktivním uhlí nebo platina na aktivním uhlí. V případě, pokud je použit vodík jako redukční činidlo, může být výhodné přidat do reakční směsi dehydratační činidlo, jako je například aluminium terč.butoxid. Aby se zabránilo nežádoucí další hydrogenaci některých funkčních skupin reaktantů a reakčních produktů, může být rovněž výhodné přidat do reakční směsi příslušný katalytický jed, jako thiofen nebo chinolin-sirný. Míchání a volitelně zvýšené teploty a/nebo tlak mohou zvýšit rychlost reakce.
• ·
Sloučeniny vzorce (I), kde L je radikál vzorce (B) a
777 Y---je NR3-, uvedené sloučeniny jsou označovány vzorcem (I-B-l), mohou být připraveny redukční N-alkylací meziproduktu vzorce (VI) s meziproduktem vzorce (IV). Uvedená redukční N-alkylace se může provádět podobným způsobem, jako je postup redukční N-alkylace popsaný výše.
R1
Q \_(CH2)m , II / \__
R2-X- C-N /=o \—(CHjJn (IV)
Obdobně sloučeniny vzorce (I-B-l) mohou být také připraveny reakcí meziproduktu vzorce (VII) s meziproduktem vzorce (VIII), kde W2 je příslušná odstupující skupina, jako je například halogen, jako např. chlor, za přítomnosti vhodného katalyzátoru, jako je například měd . Reakce se může provádět v reakčně inertním rozpouštědle, jako je například N, N-dimethylformamid. Avšak je běžné provádět uvedenou reakci bez rozpouštědla při teplotě právě nad teplotou tání reakčních látek. Míchání zvyšuje rychlost reakce.
R2—X- C-N )_ NR3 + W2-/ Ύ J_r5 -> (I-B-l)
Vh2)„ (vii) (vm)
Sloučeniny vzorce (I), kde L je radikál vzorce (B) a .ttY--- je -S-, uvedené sloučeniny jsou reprezentovány vzorcem (I-B-2), mohou být připraveny reakcí meziproduktu vzorce (IX), kde W3 je příslušná odstupující skupina, jako je například odstupující sulfonyloxyskupina, tedy methansulfony1oxy- nebo benzensulfonyloxyskupina, s meziproduktem vzorce (X). Uvedená reakce se může provádět za podobných reakčních podmínek, jako pro přípravu sloučenin vzorce (I) tvoří meziprodukty (II) a (III).
R1
Q V-ÍCH^ , H / \ ,
R2-X-C—N )—W3 + \-(CHl)0
(X) (I-B-2) (IX)
Sloučeniny vzorce (I), kde L je radikál vzorce (B) a tttY--- je -0-, uvedené sloučeniny jsou reprezentovány vzorcem (I-B-3), mohou být připraveny reakcí meziproduktu vzorce (XI) s meziproduktem vzorce (VIII). Reakce se může provádět v reakčně inertním rozpouštědle, jako je například N, N-dimethylformamid, a za přítomností vhodné báze, jako je například hydrid sodný. Míchání a teplota nad teplotou refluxu mohou zvýšit rychlost reakce.
(XI) (VIII) ··
(I-B-3)
Sloučeniny vzorce (I) mohou být vzájemně přeměněny transformacemi známými ze stavu techniky. Například sloučeniny vzorce (I-B-l), kde R3 je vodík, mohou být konvertovány na odpovídající N-alkylderiváty použitím vhodného alkylačního činidla, jako je například alkyljodid, např. methyljodid, za přítomnosti vhodné báze, jako je například hydrid sodný.
Také sloučeniny vzorce (I-B-2) mohou být konvertovány na své odpovídající sulfoxidy použitím vhodného oxidačního činidla, kyše1 i na.
jako je například 3-chlorbenzenkarboperoxová
Sloučeniny vzorce postupy transformací, (I) mohou být navzájem konvertovány známými ze stavu techniky. Sloučeniny vzorce (I) mohou být rovněž konvertovány na odpovídající N-oxidové formy postupy známými ze stavu techniky pro postupy konverze trojmocného dusíku na jeho N-oxidovou formu. Uvedené N-oxidační reakce se mohou obecně provádět reakcí výchozího materiálu vzorce (I) s příslušným organickým nebo anorganickým peroxidem. Vhodné anorganické peroxidy zahrnují například peroxid vodíku, peroxidy alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, jako peroxid sodný, peroxid draselný; příslušné organické peroxidy mohou obsahovat peroxykyse1 iny, jako je například kyselina benzenkarboperoxová nebo halogenem substituovaná kyselina benzenkarboperoxová, jako
3-chlorbenzenkarboperoxová kyselina, peroxoalkanové kyseliny, jako peroxooctová kyselina, alkylhydroperoxidy, jako t.butylhydroperoxid. Vhodnými rozpouštědly například jsou voda, nižší alkanoly, jako ethanol a podobné, uhlovodíky,
ΦΦ φφ φφ ·· ♦· *· » Φ Φ * Φ Β * Φ Φ · · ·
Φ φφ Φ Φ ΦΦ φ Φ ΦΦ ·· φ·Φ ΦΦ ΦΦ ΦΦΦ Φ Φ «•ΦΦΦΦΦ ΦΦΦ »·Φ· ΦΦ *Φ ΦΦ ·· ·♦ jako toluen, ketony, jako 2-butanon, halogenované uhlovodíky, jako dichlormethan, a směsi těchto rozpouštědel.
Výchozími materiály a některými z meziproduktů jsou známé sloučeniny, a jsou běžně dostupné nebo mohou být připraveny běžnými reakčními postupy známými ze stavu techniky. Například meziprodukty vzorce (III), kde L je radikál vzorce (B), a meziprodukty vzorce (V) mohou být připraveny, jak je popsáno v EP 0 378 254-A, WO 92/06086, WO 93/14083, EP-0 539 421-A a EP-0 539 420-A.
Zejména meziprodukty vzorce (III), kde L je radikál vzorce (B) , a rr-. Y je NR3, uvedené meziprodukty jsou reprezentovány vzorcem (III-B-1), mohou být připraveny nejprve reakcí meziproduktu vzorce (XII), kde P1 je vhodná chránící skupina, jako je například fenylmethyl nebo Ci-ealkyloxykarbonylová skupina, s meziproduktem vzorce (VIII) použitím stejného reakčního přípravu sloučenin vzorce (I-a) z (VIII); a následně odstraněním vytvořeného meziproduktu použitím známých postupů odebírání chránící skupiny.
postupu, jako je pro meziproduktů (VII) a chránící skupiny z takto
R‘ y (CH2)m
P1—N -NHR3 <CH2)n (XH) + (VIII)
Obdobně meziprodukty vzorce (III-B-1) mohou být také připraveny redukční N-alkylací meziproduktu vzorce (VI) s meziproduktem vzorce (XIII), kde P1 je vhodná chránící c · • · skupina, jako je například fenylmethyl nebo Ci-ealkyloxykarbonylskupina, použitím stejného reakčního postupu, jako je pro přípravu sloučenin vzorce (I-B-l) z meziproduktů (IV) a (VI); a následně odstraněním chránící skupiny z takto vytvořeného meziproduktu použitím známých postupů deprotekce.
R1 ^-(CH2)m p‘-N ^>=0 + (VI) \_(CH2)n (XIII)
1) redukční N-alkyláce
--ý (III-B-1)
2) deprotekce
Meziprodukty vzorce (III), kde L je radikál vzorce (B) a
7T7Y--- je -0-, uvedené meziprodukty jsou označeny vzorcem (III-B-3), mohou být připraveny nejprve reakcí meziproduktu vzorce (XIV), kde P1 2 je příslušná chránící skupina, jako je například fenylmethyl nebo Ci-6alkyloxykabonylová skupina, s meziproduktem vzorce (VIII) použitím stejného reakčního postupu, jako je pro přípravu sloučenin vzorce (I-B-3) z meziproduktů (XI) a (VIII); a následně odstraněním chránící skupiny z takto vytvořeného meziproduktu použitím známých postupů deprotekce.
R1 (CH2)m pl—N —OH (CH2)n (XIV)
1) subst i tuce + (VIII) -*>
2) deprotekce
Meziprodukty vzorce meziproduktu vzorce (IV) mohou být připraveny kondenzací (II) s meziproduktem vzorce (XV) (III-B-3) analogickým postupem, ( II) + • · • ·
jako je popsán v EP-0 532 456-A.
R1 )-(CH2)ra HN ^=0 (XV) báze ( IV)
Způsoby přípravy meziproduktů vzorce (XV) jsou také popsány v EP O 532 456-A. Avšak meziprodukty vzorce (XV), kde R1 je popřípadě substituovaný Ar1Ci_6alkyl nebo di(Ar1)Ci-ealkyl, uvedené R1 znamená -CH(Rla)2 a uvedené meziprodukty jsou reprezentovány vzorcem (XV-a), mohou být připraveny, jak je naznačeno ve schématu 1.
Schéma 1
CH(Rla)2 >(CH2)m
HN ^=0 V(CH2)n
(XV-a) (XVI-d) (XVI-c) • · • · • · · ·
Ve schématu 1, meziprodukty vzorce (XVI-b) mohou být připraveny reakcí meziproduktu vzorce (XVI-a) s aldehydem nebo ketonem vzorce (XVII). Ci-6alky1karbamátová část v meziproduktech vzorce (XVI-b) může konvertovat na kondenzovaný oxazolon, který můěe být redukován na meziprodukt vzorce (XVI-d). Z uvedeného meziproduktu (XVI-d) může být odebrána chránící skupina, takto tvořící meziprodukt vzorce (XV-a). Následně mohou meziprodukty vzorce (XV-a) reagovat s meziproduktem vzorce (II), a připraví se meziprodukty vzorce (IV), kde R1 je definováno jako -CH(Rla)2, uvedené meziprodukty jsou reprezentovány vzorcem (IV-a). Reakce probíhající ve schématu 1 mohou být všechny prováděny běžnými postupy známými obecně ze stavu techniky.
Meziprodukty vzorce (XV), kde na m jsou 1 a R1 je Ar1, uvedené meziprodukty jsou reprezentovány vzorcem (XV-b), mohou být připraveny reakcí benzaldehydu vzorce (XVIII) s meziproduktem vzorce (XIX) nebo jeho funkčním derivátem, a následně odstraněním chránící skupiny ze získaného ketalizovaného derivátu 4-piperidinonu použitím známých postupů odstraňování chránící skupiny. Uvedená reakce se může provádět v reakčně inertním rozpouštědle, jako je například toluen, a za přítomnosti kyseliny, jako je například kyselina p-toluensulfonová.
Ar
O I 11 !-C—H
ΓΛ
V
NH2-CH2-CH2/ \h3
1) kyše1 i na
->
2) deprotekce
Ar1
HN (XV-b) (xvni) (XIX) ···
Meziprodukty vzorce (III), kde L je radikál vzorce (A), uvedené meziprodukty jsou reprezentovány vzorcem (III-A), mohou být výhodně připraveny reakcí meziproduktu vzorce (XIII) s meziproduktem vzorce (V) podle dříve popsaného postupu redukční N-alkylace, a následně odebráním chránící skupiny z takto vytvořeného meziproduktu.
(XIII) + (V)
1) redukční N-alkylace
2) deprotekce
Zejména meziprodukty vzorce (III-A), kde R1 je -CH(Rla)2, uvedené meziprodukty jsou reprezentovány vzorcem (III-A-1), mohou být připraveny, jak je zobrazeno ve schématu 2.
Schéma 2
deprotebX
-►
(III-A-1) « · • · • · • · ·
Ketalisovaný meziprodukt vzorce (XVI-c) může být přeměněn na odpovídající keton vzorce (XVI-e), který může být následně redukčně aminován pyrrolidinem, piperidinovým nebo homopiperidinovým derivátem vzorce (V). Takto získaný meziprodukt může potom být redukován vhodným redukčním činidlem na meziprodukt vzorce (III-A-1).
Čisté stereochemický isomerní formy sloučenin vzorce (I) mohou být získány použitím ze stavu známých postupů. Diastereomery lze oddělit fyzikálními postupy, jako jsou selektivní krystal isace a chromatografické postupy, jako roztřepávání, kapalinová chromatografie a podobné.
Sloučeniny vzorce (I), jak se připraví ve výšeuvedených postupech, jsou obvykle racemícké směsi enantiomerů, které mohou být navzájem odděleny rezolučními postupy známými ze stavu techniky. Racemické sloučeniny vzorce (I), které jsou dostatečně bázické nebo kyselé, mohou být konvertovány na odpovídající formy diastereomerních solí chirální kyselinou, resp. chirální d i astereomern í ch reakcí s vhodnou Uvedené formy bází .
solí se postupně oddělují, například frakční krystalizací , a enantiomery jsou selektivní nebo z nich uvolňovány alkalií nebo kyselinou. Alternativní způsob oddělování enantiomerních forem sloučenin vzorce (I) zahrnuje kapalinovou chromatografií, konkrétně kapalinovou chromatografií používající chirální stacionární fázi. Uvedené čisté stereochemický isomerní formy mohou být rovněž odvozeny z odpovídajících čistých stereochemický isomerních forem z vhodných výchozích materiálů, s tím, že reakce probíhá stereospecificky. Pokud je přednostně požadován konkrétní stereoisomer, je uvedená sloučenina syntetizována stereospecifickými postupy přípravy. Tyto postupy budou s výhodou používat enantiomerně čisté výchozí materiály.
Sloučeniny vzorce (I) mají hodnotné farmakologické vlastnosti v tom, že vzájemně působí na receptory tachykininu a že antagonisují tachykininem indukované účinky, zejména • · • · • · substancí P indukované účinky, jak in vivo, tak in vitro, a jsou proto použitelné při léčení tachykininem zprostředkovaných nemocí, a zejména nemocí zprostředkovaných substancí P.
Tachykininy, také označované jako neurokininy, jsou peptidovou rodinou, v níž lze identifikovat substanci P (SP) , neurokinin A (NKA), neurokinin B (NKB) a neuropeptid K (NPK). Přirozeně se vyskytují u savců, včetně lidí, a jsou distribuovány centrálním a periferním nervovým systémem, kde působí jako neurotransmitery nebo neuromodulátory. Jejich působení je zprostředkováno přes řadu subtypů receptorů, jako jsou například ΝΚι , NK2 a NK3 receptory. Substance P vykazuje vyšší afinitu k NKi receptorům, zatímco NKA se přednostně váže k NK2 receptorům a NKB se přednostně váže k NK3 receptorům. Avšak selektivita těchto tachykininů je relativně slabá a za fyziologických podmínek by mohlo být působení kteréhokoliv z těchto tachykininů zprostředkováno aktivací více než jednoho typu receptorů.
Substance P a b i o1og i ckých akc í , neurogenní zánět, další neurokininy jsou obsaženy v řadě jako je transmise bolesti (nocicepce), kontrakce hladkého svalstva, výron proteinové plazmy, vazodi1atace, sekrece, degranulace žírné buňky, a také při aktivaci imunitního systému. U řady nemocí se uvažuje, že jsou vyvolány aktivací receptorů neurokininu, zejména NKi receptorů, nadbytečným uvolněním substance P a jiných neurokininu v konkrétních buňkách, jako jsou buňky v neuronálním plexu gastrointestinálního traktu, nemye1 inizovaných primárních smyslových aferentních neuronech,, sympatetických nebo parasympatetických neuronech a neneuronálních typech buněk (DN&P 8(1), Únor 1995, str. 5-23, Neurokinin Receptors“ od Longmore a kol., Pharmacological Reviews 46 (4), 1994, str. 551-599,
Receptors and Antagonists for Substance P and Related Peptides” od Rigol i a kol.).
• · • ·
Sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou potentními inhibitory neurokininem zprostředkovaným jevu, zejména těch zprostředkovaných NKi receptorem, a mohou být tudíž popsány jako antagonisty tachykininu, konkrétně jako antagonisty substance P, jak naznačuje in vitro antagonismus substancí P indukované relaxace koronárních arterií prasete, jak bude předložených sloučenin u neurokoninu a receptorů pouštní hlodavec) může být vazby receptorů použitím popsáno dále. Vazebná afinita lidských, morčecích receptorů neurokininu gerbilu (gerbil stanovena in vitro v testu 3H-substance P jako radioaktivně značeného ligandu. Předmětné sloučeniny vykazují také in vivo antagonistickou aktivitu k substanci P, jak může být například doloženo antagonismem substancí P indukované plazmové extravazace u morčat, nebo antagonismem léčivem indukovaného zvracení u fretek (Katson a kol., Br. J. Pharmacol. 115, 84-94, 1995).
Z hlediska jejich schopnosti antagonizovat účinky tachykininů blokováním receptorů tachykininu. a zejména antagonizováním působení substance P blokováním NKi receptorů, jsou předmětné sloučeniny vhodné při preventivním i terapeutickém léčení tachykininem zprostředkovaných nemocí, jako je například bolest, zejména traumatická bolest jako je postoperační bolest; traumatická avulzní bolest jako brachiální plexus; chronická bolest jako artritická bolest, jako nastává při osteo-, revmatické nebo psoriatické artritidě;
neuropatické bolesti jako post-herpetická neuralgie, trojklanná neuralgie, segmentální nebo mezižeberní neuralgie, fibromyalgie, kauzalgie, periferní neuropatie, diabetická neuropatie, neuropatie indukovaná chemoterapií, neuropatie způsobená AIDS, okcipitální neuralgie, uzlovitá neuralgie, jazykohltanová neuralgie, reflexní sympatetická dystrofie, fantom bolesti končetiny; různé formy bolesti hlavy, jako je migréna, akutní nebo chronické napětí bolest, bolest dutiny bolení zubů; nádorové bolesti hlavy, temperomandibulární čelistní, histaminová cefalalgie;
• · • · ♦ ♦
I bolesti; bolest viscerálního původu; gastroinestinální bolest; bolest zachycování nervů; bolest sportovních zranění; dysmenorea; menstruační bolest;
meningitida; arachnoiditida; muskuloskeletální bolest; bolest v dolní části zad tedy spinální stenoza; vyhřeznutí ploténky; ischias; angína; ankylozní spondi1 itida; dna; popáleniny; bolestivá jizva; svědění; a bolest talamu jako je bolest talamu po mrtvici;
nemoci; konkrétně respi račn í zánět 1 i vé j ako j e jako je zánět při astmatu; chřipka; chronická bronchitida a revmatická artritida; zánětlivé nemoci gastrointesti ηί1ηího traktu jako je Crohnova choroba, vředovitá kol itida, zánětlivá střevní choroba; a nesteroidním protizánět1 ivým léčivem indukované poškození; zánětlivé choroby kůže herpes a ekzem; zánětlivé choroby měchýře cyst itida a naléhavá inkontinence; a záněty oči a zubů; zvracení, například nauzea, zvedání žaludku a zvracení, včetně akutního zvracení, zpožděného zvracení a předvídaného zvracení, není důležité, jaké zvracení je indukováno, například může být zvracení indukováno léčivy, jako jsou protinádorová chemoterapeutika jako jsou alkylační činidla, například cyklofosfamid, carmustin, lomustin a chlorambuci 1; cytotoxická antibiotika, jako dactinomycin, doxorubicin, mitomycin-C a bleomycin; antimetaboli ty, jako a 5-f1uorouraci 1; alkaloidy vinblastin a vinkristin; a dakarbazin, prokarbazin a kombinace; radiační nemoc; ozařování hrudníku a břicha, jedy; toxiny jako jsou toxiny vyvolané metabolickými poruchami nebo infekcí, jako gastritida, nebo uvolněné během bakteriální nebo virové gastrointestinálηí infekce; těhotenství; vestibulární poruchy, jako je kínetoza, závrať, závrať a Menierova nemoc; pooperační nevolnost; gastrointestinální obstrukce; snížená gastrointestinální cytarabin, methotrexat z barvínku, jako etoposid, další jako je cisplatina, hydroxymočovi na; a jejich radiační terapie, jako jako je při léčení rakoviny;
pohyblivost; viscerální bolest, jako infarkt myokardu nebo • · peritonitida; migréna; zvýšený vnitrolebeční tlak; snížený vnitrolebeční tlak (například nevolnost z nadmořské výšky); opioidní analgetika, jako je morfin;
a gastro-jícnové refluxní poruchy, kyselá indi gesce, přejídání se jídlem nebo pitím, kyselý žaludek, trpký žaludek, pálení žáhy /opakované zvracení, pálení žáhy, jako je záchvatové pálení žáhy, noční pálení žáhy a pálení žáhy vyvolané potravou a porucha trávení;
poruchy centrálního nervového systému, zejména psychózy jako je schizofrenie, mánie, demence nebo jiné kognitivní poruchy, jako je Alzheimerova nemoc; úzkost; demence ve vztahu s AIDS; diabetická neuropatíe; násobná skleróza; deprese; Parkinsonova nemoc; a závislost na lécích nebo návykových látkách;
alergické nemoci, zejména alergické nemoci kůže, jako je kopřivka, a alergické nemoci z letadel, jako rýma; gastrointestinální nemoci, jako je dráždivý syndrom střev; nemoci kůže, jako je psoriaza, svědění a spálení sluncem; vazospastické nemoci, jako je angína, vaskulární bolest hlavy a Reynaudova nemoc;
cerebrální ischemie, jako je cerebrální angiospazmus následující subarachnoidální krvácení, záchvat, epilepsie, úraz hlavy, poranění míchy a ischemické neuronální poškození;
fibrozní a kolagenové poruchy, jako je sklerodermie a eozinofilní fascioloza;
poruchy, které přísluší imunitnímu zvýšení nebo potlačení, jako je systémový lupus erytheaatodes: revmatické nemoci, jako je fibrozitida; neoplastické poruchy;
buněčná proliferace; a kašel.
Sloučeniny z předloženého vynálezu mají vynikající metabolickou stabilitu a vykazují dobrou orální dostupnost.
Mají také výhodný nástup a průběh působení.
• ·
Z hlediska použitelnosti sloučenin vzorce (I) je poskytnut způsob léčení teplokrevných živočichů, včetně lidí, trpících nemocemi zprostředkovanými tachykininem, jak bylo uvedeno výše, zejména astmatu. Uvedený postup zahrnuje systémové podání účinného množství, pro antagonizaci tachykininu, sloučeniny vzorce (I), N-oxidové formy, farmaceuticky přijatelné adiční soli nebo jejich možné stereoisomerni formy, teplokrevným živočichům, včetně lidí. Tudíž je popsáno použití sloučeniny vzorce (I) jako léčiva, a zejména léčiva k léčení astmatu.
Pro usnadnění podávání mohou být předmětné sloučeniny formulovány do různých farmaceutických forem za účelem podání. Pro přípravu farmaceutických prostředků podle tohoto vynálezu je terapeuticky účinné množství konkrétní sloučeniny, výhodně ve formě adiční soli, jako účinné složky, spojeno do dokonalé směsi s farmaceuticky přijatelným nosičem, které mohou nabýt široké řady forem v závislosti na formě přípravku, požadovaném pro podání. Tyto farmaceutické prostředky jsou požadovány v jednotkové dávkové formě vhodné přednostně pro podání orálně, rektálně, perkutánně nebo Například při přípravě prostředků může být jako jsou parenterální injekcí. v orální dávkové formě farmaceutické medium, použito jakékoliv obvyklé například voda, glykoly, oleje, alkoholy a podobné v případě orálních kapalných prostředků jako jsou suspenze, sirupy, elixíry a roztoky;
nebo pevné nosiče, jako poj iva, dezi ntegračni pilulek, kapslí nebo podán i tablety jsou škroby, cukry, kaolin, mazadla, látky a podobné v případě prášků, tablet. Vzhledem ke svému snadnému jsou nejvýhodnější formou orální dávkové jednotky a kapsle, v nichž se samozřejmě používají pevné farmaceutické nosiče. U parenterálních prostředků obvykle obsahuje nosič sterilní vodu, alespoň velkou část, ačkoliv mohou být zahrnuty další složky, například napomáhající rozpouštění. Mohou být například připraveny injekční roztoky, v nich obsahuje nosič fyziologický roztok a roztok glukózy nebo směs fyziologického roztoku a roztoku glukózy. Injekční • · roztoky obsahující sloučeniny vzorce (I) mohou být formulovány v oleji pro prodloužené působení. Vhodnými oleji pro tyto účely jsou například arašídový olej, sezamový olej, bavlníkový olej, kukuřičný olej, sojový olej, syntetické glycerolestery mastných kyselin s dlouhým řetězcem a směsi těchto a dalších olejů. Mohou být také připraveny injekční suspenze, a v tomto případě mohou být použity příslušné kapalné nosiče, suspendační látky a podobné. V prostředcích vhodných pro perkutánní podání obsahuje nosič volitelně látku zvyšující penetraci a/nebo vhodné zvlhčovadlo, popřípadě kombinovaně s vhodnými přísadami jakékoliv povahy v malých množstvích, přičemž tyto přísady nesmí mít žádné výrazně kůži. Uvedené přísady mají usnadňovat /nebo mají napomáhat při přípravě požadovaných prostředků. Tyto prostředky se podávají různými cestami, například jako transdermální náplast, jako nános nebo jako mast. Pro přípravu vodných prostředků jsou obvykle vhodnější kyselé nebo bázické adiční soli sloučenin vzorce (I) díky své zvýšené rozpustnosti ve vodě oproti odpovídající bázické nebo kyselé formě.
škodlivé účinky na podání na kůži a
Ke zlepšení rozpustnosti a/nebo stability sloučenin vzorce (I) ve farmaceutických prostředcích může být výhodné používat alfa-, beta-, nebo gama- cyklodextriny nebo jejich deriváty, zejméně hydroxyalkýlem substituované cyklodextriny, například 2-hydroxypropyl-β-cyklodextrin. Rozpustnost a/nebo stabilitu sloučenin vzorce (I) ve farmaceutických prostředcích mohou zlepšit spolurozpouštědla, jako jsou alkoholy.
Zejména výhodné je formulovat výšeuvedené farmaceutické kompozice pro usnadnění podávání v jednotkové dávkové formě a pro jednotnost dávky. Jednotková dávková forma používaná zde v popisu a patentových nárocích označuje fyzicky samostatné jednotky schopné jednotného podávání, kdy každá jednotka obsahuje předem stanovené množství účinné látky vypočtené pro poskytnutí požadovaného terapeutického účinku, ve spojení s požadovaným farmaceutickým nosičem. Příklady • · těchto jednotkových dávkových forem jsou tablety (včetně dělených nebo potažených tablet), kapsle, pilule, balíčky prášků, oplatky, injekční roztoky nebo suspenze, obsah kávové lžičky, obsah polévkové lžíce a podobné, a jejich oddělené násobky.
Odborn í k tachykininem množství z v oblasti léčení nemocí zprostředkovaných dokáže stanovit terapeuticky účinné denní výsledků testů předložených dále. Účinné terapeutické denní množství by mělo být od 0,001 mg/kg do asi 40 mg/kg tělesné hmotnosti, ještě výhodněji od asi 0,01 mg/kg do asi 5 mg/kg tělesné hmotnosti. Je vhodné podávat terapeuticky účinnou dávku jedenkrát denně nebo jako dvě, tři, čtyři nebo více pod-dávek v příslušných intervalech během dne. Uvedené pod-dávky mohou být formulovány jako jednotkové dávky, například obsahující 0,05 mg až 500 mg, a zejména 0,5 mg až 50 mg účinné složky na jednotkovou dávku.
podávání závisí na konkrétní
Přesná dávka a frekvence použité sloučenině vzorce (I), na konkrétním léčeném stavu, na závažnosti stavu, který se má léčit, na věku a celkovém fyzickém stavu konkrétního pacienta stejně jako na dalších lécích, které musí pacient dostávat, jak je odborníkovi z oblasti techniky dobře známo. Dále je zřejmé, že uvedené účinné denní množství se může snižovat nebo zvyšovat v závislosti na reakci léčeného pacienta a/nebo v závislosti na vyhodnocení lékařem předepsaných sloučenin podle tohoto vynálezu. Rozmezí účinných denních množství, jak byla zmíněna výše, jsou tudíž pouze návodem.
Následující příklady jsou uvažovány pouze ilustrativní a neomezují rozsah předloženého vynálezu.
jako
Příklady provedeni
Dále znamena ' DIPE di isopropylether, 'RT' teplotu místnosti. U některých sloučenin vzorce (I) nebyla absolutní
Φ φ stereochemická konfigurace experimentálně stanovena. V těchto případech je stereochemicky isomerní forma, která byla izolována první, označena jako A a druhá jako B, bez dalšího odkazu na skutečnou stereochemickou konfiguraci
A.Příprava meziproduktu
Přiklad A 1
Směs (±)- 1,1-dimethylethyl 7-(fenylmethyl)- 1,4-dioxo-8-azospiro[4.5]-dekan-8-karboxy1átu (33,34 g) v HCI (6N; 250 ml) se míchá při 70 °C po 1,5 hod. Směs se ochladí, přidá se CH2CI3 (100 ml) a za ochlazení na teplotu místnosti se přidá NaOH. Organická vrstva se oddělí a vodná vrstva se extrahuje CH2CI2. Přidá se triethylamin (20,3 g), následuje
3,5-bis(trifluoromethyl)-benzoylchlorid (27,7 g) rozpuštěný v CH2CI2 a směs se míchá po 2 hod. Přidá se voda a vrstvy se oddělí. Organická vrstva se suší, zfiltruje a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek krystalizuje z DIPE, sraženina se odfiltruje a suší, získá se 18,34 g frakce 1. Rozpouštědlo z mateřské vrstvy se odpaří a zbytek krystalizuje z DIPE. Sraženina se odfiltruje a suší, získá se 6,51 g frakce 2. Obě frakce se spojí dohromady a zachytí se ve vodě a CH2CI2. Přidá se NaOH a směs se extrahuje. Organická vrstva se suší, zfiltruje a rozpouštědlo se odpaří, získá se 16,14 g (38 %) (±)-l-[3,5-bis(tri fluormethyl)benzoy11-2-(fenylmethyl)-4-pi peri di nonu (meziprodukt 1, b.t. 102,5 °C).
Příklad A 2
a) Směs (+)-1, 1-dimethylethyl 7-(hydroxyfenylmethyl)-l,4-dioxa-8-azospiro[4.5]-děkan-8-karboxylátu (183,6 g) a terč.butoxidu draselného (6 g) v toluenu (900 ml) se míchá a refluxuje po 2 hod. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se míchá v petroletheru a vodě. Směs se dekantuje a zbytek se míchá v DIPE. Sraženina se odfiltruje a suší, získá se 127,4 g (92 %) (+)-tetrahydro-1 -fenylspirot1,3-dioxolan-2,7 (8 H)-3H-oxazolo[3,4-alpyridin-3 onu (meziprodukt 2).
• ·· · · ·· · · ·· · • · ···· ··· • · · ·· ·· ·· · ·
b) Směs meziproduktu (2) (137 g) v methanolu (700 ml) se hydrogenuje při 50 °C přes noc s paladiem na aktivním uhlíku (10%; 5 g) jako katalyzátorem. Po odebrání vodíku se katalyzátor odfiltruje a filtrát se odpaří. Zbytek se zachytí se vodě a extrahuje CH3CI2. Organická vrstva se suší, zfiltruje a rozpouštědlo se odpaří, získá se 99 g (85 %) ( ±)-7-(fenylmethyl)- 1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]děkanu (meziprodukt 3).
c) Směs meziproduktu (3) (13 g) v HCl (6N; 130 ml) se míchá a refluxuje po 3 hod. Směs se ochladí, dekantuje, alkalizuje NaOH 50% a extrahuje CH2CI2. Organická vrstva se suší a filtruje, získá se (+)-7-(fenylmethyl)-1,4-dioxa-8-azaspiro[4.51dekan v CH2CI2 (meziprodukt 4).
d) Směs meziproduktu (4), 3,5-dimethylbenzoylchloridu (7,4 g) a triéthylaminu (11 ml) se míchá přes noc při teplotě místnosti. Reakční směs se promyje zředěným NaOH a organická vrstva se oddělí, suší se, filtruje a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek krystalizuje z DIPE. Sraženina se odfiltruje a suší se, získá se 7,44 g (58 %) (+)-1 -(3,5-dimethylbenzoy1)-2-( fenylmethyl)-4-piperidinonu (meziprodukt 5; b.t. 107,8 °C).
Přiklad A 3
a) ( ±) - 1, 1-dimethylethyl trans-4-amino-2-(fenylmethyl)-l-piperidinkarboxylát (5 g), 1 -(2-ethoxyethyl)-2-chlor-lH-benzimidazol (4,5 g) a měd (1,28 g) se míchají při 150 °C po 4 hod. Směs se zachytí v CH2CI2 a zfiltruje. Filtrát se promyje vodou / NH3 . Organická vrstva se suší, filtruje a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se purifikuje na kolonové chromotagrafi i přes silikagel (eluens: CH2CI2/(CH3OH/NH3) 98/2). Čisté frakce se spojí a rozpouštědlo se odpaří, získá se 6 g (73,7 %) (±) - 1, 1-dimethylethyl trans-4-[t1-(2-ethoxyethyl)-ΙΗ-benzimidazol-2-yl]amino]-2 - (fenylmethyl) -1 -piperidinkarboxylatu (meziprodukt 6).
· • ·
b) Meziprodukt (6) Přidá se HCI ve (6 g) se zachytí v methanolu (160 ml).
2-propanolu (16 ml) směs se míchá a refluxuje po 1 hod. Rozpouštědlo se odpaří, zbytek se zachytí ve zředěném NaOH, oddě1í a (e1uens odpař í se %) a extrahuje CH2CI2. Organická vrstva se purifíkuje na skleněném filtru přes silikagel CH2C12/(CH3OH/NH3) 95/5). Čisté frakce se spojí a Zbytek krystalizuje z DIPE, získají se 3 g (63,4 ( ±)- trans-1 -(2-ethoxyethy1)-N-[2-(fenylmethyl)-4piperidinyl1 -ΙΗ-benzimidazol-2-aminu (meziprodukt 7).
Příklad A 4
a) 1, 1-dimethylethyl 1,3-dioxa-8-azaspirot 4.51 děkan-8-karboxylat (24,3 g) v diethyletheru (150 ml) a
N, N, N ,N -tetramethylethylendiamin (32 ml) se míchá a ochladí pod dusíkem na lázni 2-propanolu/C02, po kapkách se přidá sek. butyllithium (1,4 M; 85,7 ml) při teplotě pod -60°C po 3 hod. Přidá se 3,4-dimethoxybenzaldehyd (19,94 g) v sek. butyllithiu a směs se míchá při -60 °C po 1 hod. Směs se uvede na teplotu místnosti a míchá se přes noc. Směs se rozloží vodou, přidá se DIPE a etherová vrstva se dvakrát dekantuje. Sraženina a vodné vrstvy se extrahují CH2CI2. Organická vrstva se oddělí, suší se, zfiltruje a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek krystalizuje z DIPE a sraženina se odfiltruje, získá se 2,7 g (8%) (+)-l-(3,4-dimethoxyfenyl)tetrahydrospirot1,3-dioxolan-2,7 (1 H)-oxazolo[3,4-alpyridin-3 (3 H)-onu (meziprodukt 8; b.t. 162,6 °C).
b) Kyselina trif1uoroctová (5 ml) se přidá do směsi meziproduktu (8) (1 g) v CH2CI2 (25 ml) a směs se míchá při teplotě místnosti po několik hodin. Směs se nalije do alkalické vody a extrahuje CH2CI2· Organická vrstva se oddělí, suší se, zfiltruje a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se suspenduje v DIPE, zfiltruje se a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek rekrystalizuje z CH3CN, zfiltruje se a suší. Získá se
O, 19 g (±)-l-(3,4-dimethoxyfenyl)tetrahydro-3H-oxazolot3,4-alpyridin-3,6(1H)-dionu (meziprodukt 9; b.t. 180,2 °C).
···· ·· ·· ··
c) Roztok meziproduktu (9) (9 g) v methanolu (250 ml) se hydrogenuje při 50 °C paladiem na aktivním uhlíku (10 3 g) jako katalyzátorem. Po odebrání vodíku se katalytátor odfiltruje a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se purifikuke kolonovou chromatografií přes silikagel (eluens: CH2CI2/ (CH3OH/NH3 7N) 95/5). Čisté frakce se spojí a odpaří, získají se 3 g (40%) (±)-2-[(3,4-dimethoxyfenyl)methyl]-4-piperidinonu (meziprodukt 10).
Přiklad A 5
a) Roztok benzaldehydu (10,6 g) a
2-methyl- 1,3-dioxolan-2-ethanaminu (13,1 g) v toluenu (100 ml) se míchá po 16 hod při teplotě místnosti. Tento roztok se přidá při 100 °C do roztoku 4-methylbenzensulfonové kyseliny (34,4 g) v toluenu (100 ml) a směs se míchá po 1 hod při 100 °C. Směs se nalije do ledové vodní lázně, přidává se K2CO3 do pH asi 8 a extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se suší, zfiltruje a rozpouštědlo se odpaří. Získá se 14,3 g (70 %) (±)-7-fenyl-1,3-dioxa-8-azaspirot4.5]děkanu (meziprodukt
11).
b) Směs meziproduktu (11) (14,5 g) v HCI (6N; 150 ml) se míchá a zahřívá při 60 °C po několik hodin. Směs se ochladí, nalije do nasyceného roztoku K2CO3 a extrahuje CH2CI2. Organická vrstva se suší, filtruje a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se purifikuje kolonovou chromatografií přes silikagel (eluens: CH2CI2/CH3OH-NH3 95/5). Čisté frakce se spojí a odpaří, získá se 7,5 g (57 %) ( ±)-2-fenyl-4-piperidinonu (meziprodukt 12).
Přiklad A 6
a) Jod (krystaly) se přidá do hořečnatých třísek (8,63 g) v diethyletheru pod dusíkem. Benzylbromid se přidá a zahájí se Grignardova reakce. Po kapkách se přidává při teplotě refluxu benzylbromid (60,65 g) v diethyletheru (443 ml), za míchání, reakční směs se refluxuje po 1 hod. Po kapkách se přidává Grignardovo činidlo do suspenze • ·
4-methoxy-1 -(fenylmethyl)pyridinium bromidu (75 g) v diethyletheru (1200 ml) a směs se míchá při teplotě místnosti po 18 hod. Směs se nalije do HCI (12M: 150 ml) a vody (600 ml), alkalizuje se NH4OH a NaOH a extrahuje se CH2CI2. Spojené organické vrstvy se promyjí vodou, suší se, filtrují a rozpouštědlo se odpaří, získá se 76 g (100%) ( ±)- 1,2-dihydro-4-metoxy-1,2-bis(fenylmethyl)piridinu (meziprodukt 13).
b) NaOH (370 ml) se přidá do meziproduktu (13) (76 g) v methanolu (1100 ml) a směs se míchá a refluxuje po 1,5 hod. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se extrahuje CH2CI2. Organická vrstva se promyje vodou, suší se, filtruje a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se purifikuje kolonovou chromatografií přes silikagel (eluens: CH2CI2/CH3OH 95/5). Čisté frakce se spoj í a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se zachytí v toluenu, filtruje a rozpouštědlo se odpaří, získá se 40 g (54,3%) (+)-2,3-dihydro-1,2-bis( fenylmethyl)-4( 1H)-piridinonu (meziprodukt 14).
c) Meziprodukt (14) (40 g) se hydrogenuje v methanolu (600 ml) Raneyovým niklem (5 g) jako katalyzátorem. Po odebrání vodíku se katalyzátor odfiltruje a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se purifikuje kolonovou chromatografií přes silikagel (eluens: CH2CI2/(CH3OH/NH3) 95/5). Čisté frakce se spojí a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek krystalizuje z CH3CN, získá se 5,4 g (19,6 %) (±)-cis-2-(fenylmethyl)-4-piperidinolu (meziprodukt 15: b.t. 113,9 °C).
Přiklad A 7
Směs meziproduktu ( 1O) (2,8 g) (2,8 g) v CH2CI2 (50 ml) se míchá a přidá se 3, 5-bis(trifluormethyl)benzoylchlorid (3,32 g). Za míchání se přidá triethylamin (2,8 ml) a směs se míchá při teplotě místnosti po 3 hod. Směs se promyje zředěným NaOH 50%, potom vodou, suší se, zfiltruje a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se purifikuje kolonovou chromatografií přes silikagel (eluens: CH2CI2/CH3OH 95/5). Čisté frakce se spojí ·· ·· ··· · ·« a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se suspenduje v DIPE, zfiltruje se a suší. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se suší, získá se 3,25 g (59,3 %) (±)-l-[3,5-bis(tri fluormethyl)benzoyl]-2-[3,4-dimethoxyfeny1)methyl]-4-piperidinonu (meziprodukt 16; b.t. 132,7 °C).
Podobným způsobem se připraví (±)-l-[3,5-bis(tri fluormethyl)benzoyl1-2-( imidazoi1,2-alpyridin-3-yl)-4-piperidinon (meziprodukt 17);
(±)-cis-l-(3,5-dimethylbenzoyl1-2-(fenylmethyl)-4-piperidino1 (meziprodukt 18; b.t. 178,1 °C);
(±)-l-[3,5-bis(tri fluormethyl)benzoyl3-2-fenyl-4-piperidinon (meziprodukt 19; b.t. 119,4 °C);
(±)- trans-1 -(3,5-dimethylbenzoyl)-2-(fenylmethyl]-4-pi peri di nol (meziprodukt 20; b.t. 153,2 °C).
Přiklad A 8
Triethylamin (7 ml) a methansulfony1chlorid (3,4 ml) se přidají do směsi meziproduktu (18) (13 g) v CH2CI2 (200 ml) a směs se míchá při teplotě místnosti po 3 hod. Směs se promyje vodou, NaOH 50% a opět vodou. Organická vrstva se suší, zfiltruje a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se purifikuje kolonovou chromatografuí přes silikagel (eluens= CH2CI2/CH3OH 99/1). Čisté frakce se spojí a rozpouštědlo se odpaří, získá se 14,4 g (90%) (±)-cis-l-(3,5-dimethylbenzoyl)-2-(fenylmethyl)-4-piperidinol methansulfonatu (ester) (meziprodukt 21).
Přiklad A 9
a) Směs (+)-ethyl
-piperidinkarboxylatu (10 g)
4-oxo-2-(fenylmethyl)- 1 a benzylaminu (4 g) se • ·· • · · ··· · · « · ··· ··»· ·· ·♦ ·· ·· ·· hydrogenuje při 50 °C v thiofenu (4% roztok; 1 ml) a methanolu (150 ml) s paladiem na aktivním uhlíku (10%; 3 g) jako katalyzátorem. Po odebrání vodíku se katalyzátor odfiltruje a rozpouštědlo se odpaří. Získá se (+)-ethyl 2-(fenylmethyl )-4-1(fenylnethyl)amino]- 1-piperidinkarboxylat (meziprodukt 22).
b) Směs meziproduktu (22) (12 g) se hydrogenuje při 50 °C v methanolu (150 ml) s paladiem na aktivnímn uhlíku (10%; 2 g) jako katalyzátorem. Po odebrání vodíku se katalyzátor odfiltruje a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se purifikuje kolonovou chromatografií přes silikagel (eluens=
CH2CI2/(CH3OH/NH3) 97/3 až 95/5). Čisté frakce se spojí a rozpouštědlo se odpaří, získá se 6 g (67 %) (+)-ethyl
4-amino-2-(fenylmethyl)-1-piperidinkarboxylatu ( meziprodukt 23) .
c) Meziprodukt (23) (15,1 g) ,
2-chlor-1 -(2-ethoxyethyl)-lH-benzimidazol (13,5 g) a měď (3,84 g) se míchají při 150 °C po 4 hod. Směs se zachytí v CH2CI2 a filtruje. Filtrát se promyje roztokem NH4OH a vodou. Organická vrstva se suší, filtruje a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se purifikuje kolonovou chromatografií přes silikagel (eluens: CH2CI2/CH3OH 97/3). Čisté frakce se spojí a rozpouštědlo se odpaří, získá se 20 g (77%) (±)-ethyl cis- -4-[[l-(2-ethoxyethyl)-1H-benzimidazol-2-yl]amino-2-(fenylmethyl)-1-piperidinkarboxylatu (meziprodukt 24).
Přiklad A 10
1-(2-ethoxyethyl)-ΙΗ-benzimidazol-2-amin (8,2 g) se přidá do (+)-ethyl 2-t(3,4-di chlorfenyl)methyl]-4-oxo-1-piperidinkarboxylatu (13,2 g) v CH2CI2 (20 ml). Přidá se isopropoxid titaničitý (13,64 g) a směs se míchá po 3 hod při teplotě místnosti. Přidá se tetrahydroboritan sodný (1,82 g) v ethanolu (20 ml) a reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Přidá se voda (20 ml) a směs se míchá 5 min. Přidá ··
-- ·· ·· ·· ·· ···· ···· ···· 36 · ·· · · ·· · · ·* • « 9 9 9 4 4 ·· ··· · * • ·· 4 4 4 · 444 • 444 44 44 44 44 44 se CH2CI2 (200 ml) a směs se míchá, suší se, filtruje a filtrát se odpaří. Zbytek se purifikuje kolonovou chromatografií přes silikagel (eluens: CH2CI2/CH3OH 98/2, zvýšení na 97/3). Požadované frakce se spojí a rozpouštědlo se odpaří, získá se 2,6 g (±)-ethyl trans-2-[(3,4-dichlorfenyl)methyl]-4-[[l-(2-ethoxyethy1)-ΙΗ-benzimi dazol-2-yl]amino] -1-piperidinkarboxylatu (meziprodukt 25) a 6,2 g (+)-ethyl cis-2-[(3,4-dichlorfenyl)methyl]-4-[[l-(2-ethoxyethy1)-1H-benzimidazol-2-yllamino]- 1 -piperidinkarboxy1atu (meziprodukt 26) .
Příklad A 11 (±)-1,1-dimethylethyl -piperidinkarboxylat N,N -dimethylformamidu trans-4-hydroxy-2-(fenylmethyl) -1 (25,6 g) se rozpustí v (256 ml). Tetrahydroboritan sodný (4,24 g) se přidá a směs se míchá při teplotě místnosti po 1,5 hod. Přidá se 2-chlor-1 -(2-ethoxyethyl)-ΙΗ-benzimidazol (24,8 g) a směs se míchá při 70 °C po 18 hod. Rozpouštědlo se odpaří, zbytek se zachytí ve vodě a CH2CI2 a vrstvy se oddělí. Organická vrstva se suší, filtruje a rozpouštědlo se odpaří, získá se 50 g (100%) (±)-1,1-dimethylethyl trans-4-[[1 -(2-ethoxyethyl)-IH-benzimidazol-2-yl1oxy]-2-(fenylmethyl)-1-piperidinkarboxylatu (meziprodukt 27).
Příklad A 12
Směs (+)-ethyl trans-2-[[3,4-dichlorfenyl)methyl]-4-[[1-(2ethoxyethyl)-IH-benzmidazol-2-yllamino]- 1-piperidinkarboxylatu (2,5 g) a Κ0Η (2,8 g) ve 2-propanolu (50 ml) se míchá a refluxuje 48 hodin. Rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se rozdělí CH2CI2. Organická vrstva se oddělí, suší se, mezi vodu a zfiltruje a kolonovou rozpouštědlo se odpaří chromatograf i í přes
Zbytek se purifikuje silikagel (eluens:
CH2CI2/(CH3OH/NH3) 95/5, vzrůstá až na 90/10). Čisté frakce se spojí a rozpouštědlo se odpaří, získá se 1,1 g • ·
(49,2 %) (±) trans-N-[2-[(3, 4-dichlorfenyl)methyl]-4-piperidinyl]- 1 -(2-ethoxyethyl)-ΙΗ-benzimidazol-2-aminu (meziprodukt 28).
Podobným způsobem se připraví:
(+)-cis-N-[2-[(3,4-dichlorfenyl)methyl 1 -4-pi peri diny11-1-(2-ethoxyethyl)-lH-benzimidazol-2-amin dihydrochlorid.monohydrát.2-propanolat (2=1) (meziprodukt 29) a
( ±)-cis-l-(2-ethoxyethyl)-N-[2-(fenylmethyl)-4-piperidinyl]-ΙΗ-benzimidazol-2-amin ethandioat (meziprodukt 30).
Přiklad A 13
Směs (±)-cis-N-[l,2-bis(fenylmethyl)-4-piperidinyl] -1 -methyl -ΙΗ-benzimidazol-2-aminu (4,7 g) v methanolu (200 ml) se hydrogenuje s paladiem na aktivním uhlí (10%; 2 g) jako katalyzátorem. Po odebrání vodíku se katalyzátor odfiltruje a filtrát se odpaří. Zbytek se purifikuje kolonovou chromatografií přes silikagel (eluens: CH2CI2/CH3OH 95/5). Čisté frakce se spojí a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se suspenduje v DIPE, filtruje a suší, získá se 0,6 g (17%) (i)-cis-l-methyl-N-[2-(fenylmethyl)-4-piperidinyl1 -ΙΗ-benzimidazol-2-aminu (meziprodukt 31; b.t. 86,3 °C)
Přiklad A 14 (+)-1,1-dimethýlethyl trans-4 - [(1-( 2-ethoxyethyl)-1H-benz i m idazol-2-yl]amino]- 2 - (fenylmethyl)- 1-piper idinkarboxylat (6 g) se zachytí v methanolu (160 ml). HCI ve 2-propanolu (16 ml) se přidá a směs se míchá a refluxuje po 1 hod. Rozpouštědlo se odpaří, zbytek se zachytí ve vodě, zředí se NaOH a extrahuje CH2CI2. Organická vrstva se oddělí a purifikuje na skleněném filtru přes silikagel (eluens: CH2CI2/(CH3OH/NH3) 95/5). Čisté frakce se spojí a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek krystalizuje z DIPE, získají se (63,4 %) ( ±) - trans-1 - ( 2-ethoxyethy 1)-N-[2-(fenylmethyl)-4-pi per i di ny 11 -lH-benzimidazol-2-aminu (meziprodukt 32).
Podobným způsobem se připraví:
( ±)- trans-1 - ( 2-ethoxyethy1)-2-112-(fenylmethyl)-4-pi per idinyl1 -oxyl-lH-benzimídazol (meziprodukt 33);
( ±)- trans-N-[2-fenylmethyl)-4-piperidiny11-1-(2-thi enylmethyl)
-lH-benzimidazol-2-amin (meziprodukt 34);
(±)- trans-1 -[(4-f1uorfenyl)methyl]-N-[2-(fenylmethyl)-4-piperidinyl1 -ΙΗ-benzimidazol-2-amin (meziprodukt 35; 127,2 °C) ;
(±)- trans-1 -[(2-methoxyfeny1)methyl)-N-t2-(fenylmethyl ) -4-piperidinyl]-ΙΗ-benzimidazol-2-amin (meziprodukt 36);.
(+)- trans-N-[2-(fenylmethyl)-4-piperidinyl1 -1-methyl - 1H-benzimidazol-2-amin (meziprodukt 37).
(±)- trans-1 -[(2-methyl-5-oxyzolyl)methyl)-N-[2-(fenylmethyl ) - 4 -piperidinyl1 -ΙΗ-benzimidazol-2-amin (meziprodukt 38);
(±)- trans-1 -[(5-methyl-2-furanyl)methyl)-N-[2-(fenylmethyl ) - 4-piperidinyl1-ΙΗ-benzimidazol-2-amin (meziprodukt 39).
B. Příprava sloučenin vzorce (I)
Příklad B 1
Směs meziproduktu (1) (6,44 g) a
-(2-ethoxyethy1)-N-pi per idin-4-yl-ΙΗ-benz i midazol-2-am i nu (4,33 g) v thiofenu (4% roztok; 2 ml) a toluenu (450 ml) se hydrogenuje s paladiem na aktivním uhlíku (10 %'> 1 g) jako katalyzátorem v autoklávu při 125 °C a za tlaku 50 kg přes noc. Po odebrání vodíku se katalyzátor odfiltruje a filtrát se odpaří. Zbytek se purifikuje kolonovou chromatografií přes silikagel (eluens: CH2C12/(CH3OH/NH3) 98/2). Frakce 1 se spojí a odpaří. Zbytek se krystalizuje z CH3CN, sraženina se odfiltruje a suší, získá se 2,14 g (20 (±)-cis-1 -t(1,3-bis(trifluoromethyl)benzoyl]-4-[4-[[l-( 2-ethoxyethy1) - 1H-benzimidazol-2-yl]amino]-l-piperidinyl]-2 - ( fenylmethyl)piperidinu (sloučenina 5, b.t. 201,5 °C) Frakce 2 se spojí a odpaří. Zbytek se míchá v petroletheru, sraženina se odfiltruje a suší, získá se 1,04 g (10%) (±)-trans-1 -[(1,3-bis(tri f1uoromethyl)benzoyl]-4-[4-[[l-( 2-ethoxyethy1)-lH-benzimi dazol-2-yllamino]- 1-piperidinyl1-2-(fenylmethyl)piperidinu (sloučenina 6; b.t. 174,5 °C).
Příklad B2
Isopropoxid titaničitý meziproduktu (7) (3,78 (3,55 g) se přidá do směsi g) a meziproduktu (1) (2,74 g) v ethanolu (10 ml) a směs se míchá při teplotě místnosti 6 hod. Přidá se kyanotetrahydroboritan sodný (0,65 g) v ethanolu a směs se míchá při teplotě místnosti přes noc. Přidá se voda (10 ml), míchá se 15 min, přidá se CH2CI2 (200 ml) a MgS04 a směs se míchá 15 min. Směs se filtruje a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se purifikuje kolonovou chromatografií přes silikagel (eluens: CH2CI2/CH3OH 98/2). Čisté frakce se spojí a odpaří. Zbytky (frakce A a Frakce B) se purifikují HPLC
Čisté frakce se spojí v petroletheru, zfiltrují g (7 %) (eluens·' toluen/2-propanol 95/5) a odpaří se. Zbytka se suspendují se a suší. Získá se 0,55 ač 4 - trans-l-[3,5-bis(tr i f1uormethyl)benzoyl]-4-[4-[[l-(2-ethoxyethy1)-lH-benzimidazol-2-yl]-amino]-2 - ( fenylmethyl) - 1-piperidinyl1-2-(fenylmethyl)piperidinu (sloučenina 13;
b.t. 115,3 °C) a 0,74 g (9,3 %)
X 4β-trans-l-[3,5-bis(tri fluormethyl)benzoyl]-4-[4-[[l-(2-ethoxyethy1)-1H-benz i m i dazol-2-yl]am i no]-2-(fenylmethyl) - 1 -piperidinyl]-2-(fenylmethyl)piperidinu (sloučenina 14; b.t. 105,9 °C).
Příklad B 3 • · • ·
a) 3,5-bis(trifluormethyl)benzoylchlorid (1,52 g) se přidá, následovaný triethy1aminem (1,4 ml) do meziproduktu (7) (1,9 g) rozpuštěného v CH2CI2 (100 ml) a směs se míchá přes noc. Směs se promyje vodou a vrstvy se oddělí. Organická vrstva se suší, filtruje a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se purifikuje kolonovou chromatografií přes silikagel (eluens= CH3CI2/(CH3OH/NH3) 98/2). Čisté frakce se spojí a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek krystalizuje z DIPE, získá se 2,47 g ( 80%) (+)-trans-1-[3,5-bis(trif1uormethy1)benzoyl]-4-[ t 1-( 2
-ethoxyethyl)-ΙΗ-benzimidazol-2-yl1amino]-2-(fenylmethyl) piperidinu (sloučenina 85; b.t.177,8 °C).
b) Sloučenina (85) (0,5 g) se rozdělí ve svých optických isomerech kolonovou chromatografií Chiracel AD přes silikagel (eluens: hexan/C2H5OH 80/20) (20 jjm) . Čisté frakce se spojí a rozpouštědlo se odpaří, získá se 0,21 g (42,4 %) ( A-trans)-l-[3,5-bis(trifluormethyl)benzoyl 1-4-CC1-C2-ethoxyethyl)-ΙΗ-benz imidazol-2-yllamino]-2-(fenylmethyl)piperidinu (sloučenina 94; b.t. 110,0 °C) ; IX 1d3O =-22, 97 °C (konc.= 1% v CH3OH), a 0,24 g (48,5%) (B-trans)-1-[3,5-bis(trifluormethyl )benzoyl1-4-[[1 -(2-ethoxyethyl)-lH-benzimidazol-2-yllamino]-2-(fenylmethyl)piperidin (sloučenina 95; b.t.
111,5 °C); [.]d2O=+22,96 °C (konc.= 1% v CH3OH).
Přiklad B 4
Kyselina 3-methyl-2-benzofurankarboxylová (0,100 g) a 1-hydroxy-ΙΗ-benzotriazol (0,070 g) se přidají do ( + ) - trans-1 -[ ( 2-methyl-5-oxyzolyl)methyl)-N-Cl-[2-(fenylmethyl) -4-piperidinyl]-4-piperidinyl]-ΙΗ-benzimidazol-2-aminu (0,100
g) v CH2CI2 (5 ml). Směs se míchá pod atmosférou dusíku. Po kapkách se přidá roztok triethylaminu (0,5 ml) a 1 - ( 3-dimethylaminpropyl)-3-ethy1karbodi imid hydrochloridu (1=1) (0,080 g) v CH2CI2 (10 ml) a reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti pod dusíkem. Potom se sloučenina izoluje a purifikuje kolonovou chromatografií (eluční gradient-· (0,5% amoniumacetát v H2O)/CH3OH/CH3CN 70/15/15 stoupající přes 0/50/50 do 0/0/100). Požadované • · frakce se spojí a rozpouštědlo se odpaří. Získá se 0,060 g (+)- trans-1 -[(3-methyl - 2-benzofuranyl)-kyrbony11-4-(4-((1-((2- methyl-5-oxyzolyl)methyl 1 -IH-benzimidazol-2-yllamino]- 1 -piperidinyl1-2-( fenylmethyl)piperidinu.
Přiklad B 5
Směs (±)- trans-N-(3,5-bis(tr i f1uormethyl)fenyl1-4-(4-((1-(2-methyl-5-oxazolyl)methyl]-ΙΗ-benzimidazol-2-yl]amino1-1-piperidinyl]-2-( fenylmethyl)-1-piperidinkarboxamidu (0,100 g) a 3,5-bis(trif1uormethyl)benzen isokyanatu (10 kapek) v CH2CI3 (2 ml) se míchá přes noc při teplotě místnosti. Potom se sloučenina izoluje a purifikuje kolonovou chromatografií (eluční gradient: (0,5% amoniumacetát v H2O)/CH3OH/CH3CN
70/15/15 rostoucí přes 0/50/50 do 0/0/100). Požadované frakce se spojí a rozpouštědlo se odpaří, získá se 0,050 g) (±)- trans-N-[3,5-bis(tri fluormethyl)fenyl1-4-(4-((1-( 2-methyl -5-oxazolyl)methyl]-ΙΗ-benzimidazol-2-yllamino]- 1-piperidinyl1 -2-(fenylmethyl)-1-piperidinkarboxamid (sloučenina 52).
Příklad B 6 (+)-cis-l-(3,5-dimethylbenzoyl)-2-(fenylmethyl)-4-piperidinámin (1,2 g), 2-chlor-1 - ( 2-thieny1methyl)-ΙΗ-benzimidazol (2,24 g) a měď (0,6 g) se míchají při 150 °C po 5 hod. Směs se zachytí v CH2CI2 a zfiltruje se. Filtrát se promyje zředěným NH4OH a míchá se. Organická vrstva se oddělí, suší se, filtruje a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se purifikuje kolonovou chromatografií přes silikagel (eluens: CH2CI3/(CH3OH/NH3) 97/3). Cistě frakce se spojí a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek krystalizuje z CH3CN, získá se 1,87 g (35%) (±)-cis-l-(3,5-di methylbenzoyl)-2-(fenylmethyl)-N-(l-(2-thi enyl methyl)-ΙΗ-benzimidazol-2-yl1-4-piperidinaminu (sloučenina 76; b.t. 201,4 °C).
Přiklad B 7
Směs (±)-l-[3,5-bis(trifluormethyl)benzoyl] -2 - ( fenylmethyl)-4-piperidinonu (4,29 g) , 3-(2-furanylmethy1)-3H-imidazot4,5-b]pyridin-2-aminu (2,14 g) a isopropoxidu titaničitého (3,41 g) v CH2CI2 (5 ml) se míchá při teplotě místnosti po 3 hod. Směs tetrahydrobori tanu sodného (0,628) v ethanolu (5 ml) se přidá. Směs se míchá při teplotě místnosti přes noc. Přidají se voda (5 ml) a CH2CI2 (300 ml). Směs se míchá 15 min. Dvoufázová směs se suší, filtruje a filtrát se odpaří. Zbytek se purifikuje HPLC (eluens: 0,5% NH40C(0)CH3/CH3CN 40/60). Požadované frakce se spojí a jejich rozpouštědlo se odpaří. Každý zbytek se suší a mele, získá se 1,22 g (19,4%) ( ±)- 1 -C3,5-bis(trifluormethyl)benzoyl]-4-[[3-(2-furanyl methyl)-3H-imidazot 4,5-b]pyridin-2-yllamino]-2 - ( fenylmethyl)piperidinu (sloučenina 112; b.t. 108,7 °C) a 0,14 g 2,2% (±)- trans-l-[3,5-bis(trifluormethyl)benzoyl]-4-[[3-(2-furanyl methyl)-3H-im idazot 4,5-b]pyr idin-2-yl]amino]-2-(fenylmethyl)piperidinu (sloučenina 113; b.t. 108,3 °C).
Příklad B 8 (+)-cis-l-(3,5-di methylbenzoyl)-2-(fenylmethyl)-4-piperidinol (2,6 g) rozpuštěný v N,N-dimethylformamidu (100 ml) se míchá pod dusíkem. Hydrid sodný (60%) (0,36 g) se přidá a směs se míchá při 40 °C po 1 hod. Přidá se 2-chlor-1 -t(4-fluorfenyl)-methyl]-IH-benzimidazol (2,6 g) a směs se míchá při 60 °C po 20 hod. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se zachytí ve vodě a CH2CI2. Organická vrstva se oddělí, suší se, filtruje a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se purifikuje kolonovou chromatografií přes silikagel (eluens: CH2CI2/CH3OH 97/3). Čisté frakce se spojí a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek krystalizuje z DIPE, získá se 2,85 g (65%) ( + )- CÍS-1-Í3,5-dimethylbenzoyl)-4-[[l-[(4-fluorfenyl)methyl]-IH-benz imidazol-2-y1]oxy]-2-(fenylmethyl)-piperidinu (sloučenina 70; b.t. 154,1 °C).
Příklad B 9 • · • · * ·
Směs 1 - (2-ethoxyethy1)-ΙΗ-benzimidazol-2-thiolu (4,44 g) , meziproduktu (21) (6 g) a uhličitanu draselného (2,76 g) v ethanolu (300 ml) se míchá a refluxuje přes noc. Rozpouštědlo se odpaří, zbytek se zachytí ve vodě a extrahuje s CH2CI2. Organická vrstva se suší, zfiltruje a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se purifikuje HPLC (eluens: CH3OH/(H20/NH40C(O)CH3 0,5%) 75/25). Čisté frakce se spojí a jejich rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se oddělí kolonovou chromatografií přes silikagel (eluens: CH2CI2/CH3OH 98/2 až 96/4). Čisté frakce se spojí a jejich rozpouštědlo se odpaří. Zbytek 1 se suší a mele, získá se 0,71 g (±)-cis-1-(3,5-dimethylbenzoyl)-4-[[1 -(2-ethoxyethyl)-ΙΗ-benzimidazol-2-yl1thiol-2-(fenylmethyl) -piperidinu (sloučenina 105). Zbytek 2 se suší a mele, získá se 1,72 g (±)-trans-1-(3,5-dimethylbenzoyl)-4-[[1 -(2-ethoxyethyl)-ΙΗ-benzimidazol-2-yllthio]-2-(fenylmethyl)-piperidinu (sloučenina 106: b.t. 147,3°C).
Přiklad B 10
Hydrid sodný (0,22 g) se přidá do směsi sloučeniny (85) (2,8 g) v N, N-dimethylformamidu (100 ml) a míchá se. Směs se míchá při 60 °C po 45 min. Přidá se jodmethan (0,78 g) a směs se míchá při 70 °C přes noc. Rozpouštědlo se odpaří a zachytí se v CH2CI2 a ve vodě. Organická vrstva se oddělí, suší se, filtruje a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se purifikuje na skleněném filtru přes silikagel (eluens: CH2CI2/CH3OH 97/3).
Čisté frakce se spojí a jejich rozpouštědlo se odpaří. Zbytek krystalizuje z DIPE, zfiltruje se a suší, získá se 1.19 g (42%) ( ±)- trans-l-[3,5-bis(tri fluormethyl)benzoyl)-4-[[l-(2-ethoxyethyl)-ΙΗ-benzimidazol-2-y1]methylam i no]-2-(f enylmethyl) -piperidinu (sloučenina 108: b.t. 155,2°C).
Příklad Bil
3-Chlorbenzenkarboperoxová kyselina (0,173 g) se směsi sloučeniny (106) (0,5 g) v CH2CI2 (10 ml) a míchá 2,5 hod. při teplotě místnosti. Směs se př i dá do směs se promyje • · • · • · • · zředěným NaOH, suší krystalizuje z CH3CN CH2CI3/CH3OH 98/2).
se a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek Zbytek se purifikuje HPLC (eluens=
Čisté frakce se spojí a jejich rozpouštědla se odpaří. Zbytek se suší, získá se 0,11 g ( A-trans)-1-(3,5-dimethylbenzoyl)-4-[[1 - ( 2-ethoxyethy1)-1H-benmzim idazol-2-yl]sulfiny11-2-(fenylmethyl)piperidinu (slouč. 109) a 0,33 g (B-trans)-l-(3,5-dimethylbenzoyl)-4- [ [ 1 - (2-ethoxyethyl)-ΙΗ-benmzimidazol-2-yl 1 sulf inyl1-2-(fenylmethyl)piperidinu (slouč. 110).
Přiklad B 12
Isatoanhydrid (0,49 g) se přidá do směsi ( + ) - trans-1 -(2-ethoxyethyl)-N-[2-(fenylmethyl)-4-piperidinyl]-ΙΗ-benzimidazol-2-aminu (1,14 g) v CH2CI2 (150 ml), směs se míchá po 3 hod a potom se refluxuje po 3 hod. Rozpouštědlo se odpaří, do zbytku se přidá 2-propanol (100 ml) a směs se refluxuje po 18 hod. Isatoanhydrid (0,2 g) se opět přidá a směs se refluxuje po 4 hod. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se purifikuje kolonovou chromatografíí na silikagelu (eluens: CH2CI2/CH3OH 95/5). Čisté frakce se spojí a odpaří se. Zbytek krystalizuje z DIPE, získá se 0,5 g (33,4%) ( ±) - trans-1 -[2-aminobenzoyl3-4-EE1-C2-ethoxyethyl)-IH-benzimidazol -2-y1]ami no)-2-(feny1 methyl)-4-piperidin (sloučenina 123;
b. t. 197, 4 °C) .
Sloučeniny z následujícího seznamu v tabulkách se připraví podle některého z výše uvedených příkladů (Ex.No.)
V tabulkách χ d.b. znamená přímá vazba • · • ·· · ··
Tabulka_1
P
R CH2 r6 r4
R
Ex P R A Y R4 R6 < Data (/>.é. °C)
1 B1 1 ch3 CH NH CH2-CH2-O-CH2-CH3 H (±)-cíí/ 102.0
2 Bl 1 ch3 CH NH CH2-CH2-O-CH2-CH3 H (±)-franj / 98.8
3 Bl 1 ch3 CH NH X H (±)-czj/ 134.5
4 Bl 1 ch3 CH NH H3C— H (±)-trans/120.3
5 Bl 1 cf3 CH NH CH2-CH2-O-CH2-CH3 H (±)-cis / 201.5
6 Bl 1 cf3 CH NH CH2-CH2-O-CH2-CH3 H (±)-trans /174.5
7 B2 1 ch3 CH NH H (±)-cú/ 121.8
8 B2 1 ch3 CH NH H (±)-trans ! 139.6
9 B2 1 ch3 CH NH -.A H (±)-czj i 134.1
10 B2 1 ch3 CH NH A —CH,—'-N S CH, H (±)-trans /134.9
11 B2 1 ch3 CH CH2 -XY S CH, H (±)-cz'j / 90.6
12 B2 1 ch3 CH ch2 XY H (±)-íran5 /95.1
13 B2 1 cf3 CH NH CH2-CH2-O-CH2-CH3 benzyl 2α, 4a trans / 115.3
• 4 · » pokroč, Ldb. i
Co. No. Ex P R A Y R4 R6 A íifCt Data ( č.°C)
14 B2 1 cf3 CH NH (CH2)2-O-CH2- benzyl 2α, 4β trans /
ch3 105.9
cf3 o /CH3
15 B2 1 CH NH “CH2-^ Y H (±)-cis / 149.0
' N 0 zCH3
16 B2 1 cf3 CH NH -C-£Y H (±)-trans
17 B2 1 cf3 N NH H (±)-cis /123.5
/ N HjC
18 B2 1 cf3 N NH H (±)-trans / 153.8
/ N H3C 0
19 B2 1 cf3 N NH “CH2Y YCH3 H (±)-cA / 148.1
20 B2 1 cf3 N NH ~CH< Y~CHs H (±)-trans /107.6
21 B2 1 cf3 CH CHOH ~CHi~C ir013 H A-cA/ 110.2
22 B2 1 cf3 CH CHOH -CH2—Y~CH3 H B-cA/108.7
23 B2 1 cf3 CH CHOH ~cH2Y Y~CT3 H (±)-trans /185.5
24 B2 I cf3 CH 0 y~F H (±)-cA /130.9
25 B2 1 cf3 CH 0 -ΟΗ2-^~^—F H (±)-trans / 168.8
26 B2 1 cf3 CH NH -οη2-^~~^—f H (±)-cA / 220.6
27 B2 1 cf3 CH NH —CH2-^~~^>-F H (±)-trans /126.4
28 B2 1 cf3 CH NH c<jrcH> H (±)-cA/181.8
29 B2 1 cf3 CH NH H (i^-írans I 130.0 / hydrát (1:1)
30 B2 0 cf3 N NH ~CH2~V Ί)—CHj H (±)-cA / 90.8
31 B2 0 cf3 N NH .0. CHzY H CHj H (±)-řrans / 80.7 / hydrát (1:1)
• · •47 pokrač,tab.1
SL. Ex P R A Y R4 R6 Data (.ó. zf. °C)
32 B3a 1 ch3 CH NH o ch3 _CHrYY '-N H (±ytrans
33 B2b 1 cf3 CH ch2 ““O~f H (±)-trans
34 B2a 1 cf3 CH S —CH;-^ —F H (±)-cis
35 B2a 1 cf3 CH S ——F H (±)-trans
36 B2a 1 cf3 CH 0 0 /CHj _CH2 VJ H (±)-cis
37 B2a 1 cf3 CH 0 '-N 0 yCH3 _CH2Y Y H (±)-trans
38 B3a 1 H CH NH '-N 0 zCH3 _ch2Y y H (±)-trans
40 B2b 1 cf3 CH ch2 H (±)-CI5
41 B2a 1 cf3 CH ch2 O ~CH2——CH3 H (±)-trans
42 B2a 1 cf3 CH CHj o —ch2——ch3 H (±)-cis
43 B2a 1 cf3 CH NH /0 —CHj—é CHj-qh H (±)-trans
44 B2a 1 cf3 CH NH /0. —CHj—é Ύ—CHj-qh H (±)-cis
Č. Ex X R2 R .Data (b-b. °C)
45 B3a prthiJ vtjiba 2-naý£alenyl (±)-trans
46 B3a VtftbQ 2-furanyl γ7/'iy}^ v&lb (±}-trans
47 B3a prjntC}1 Aenyl přin·, J Wilitf (±}-trans
48 B3a /' \ Vři i 0X (±)-trans
49 B3a NH 3,5-bis (trifluoromethyl) £.enyl p7/rnrf νηϊΙχΊ (±)-trans
50 B4 6-benzothiazolyl (±P trans
51 B4 přjrTial Wllq 5-fluoro-2-indolyl (±}-trans
52 B5 NH 3,5-bis (trifluoromethyl) ^.enyl 4-piperidinyl (±)-trans
53 B3a 3-^yano^1 enyl 4-piperidinyI (±)-trans
54 B3a pFM 3-( 1 -methy lethoxy)j4nyl 3,5-dichlorojf enyl 4-piperidinyl (±}-trans
55 B3a ptfmd wtbq 4-piperidinyl (±)-trans
56 B3a pTiniíj 2-thienyl 4-piperidinyl (±}-trans
57 B3a 2-ó/)inolinyl 4-piperidinyl (±}-trans
58 B3a p7)uid VQiíoi 3,4,5-trimethoxy- f.enyl 4-piperidinyl (±)-cis
59 B3a pr^Uid 2-thienyl 4-piperidinyl (+)-cis
60 B3a p7fmd Mtbq 5-methyI-3-isoxazolyI 4-piperidinyl (±)-cis
61 B3a pFiwd Mibq 2,6-dichloropyridinyI 4-piperidinyl (±)-cis
62 B3a pniuid w ibq 2-čJj inoxalinyl 4-piperidinyl (±}-cis
63 B3a ityjboi 3-(l-methylethoxy)- ^enylmethyl 4-piperidinyl (±)-cis
64 B3a S fenyl 4-piperidinyl (±}-cis
65 B4 p?dh>d Wl^Oi 2,4-dimethyl-5- thiazolyl 4-piperidinyl (±)-cis
66 B4 py^ wbq 5-methyl-2-pyrazinyl 4-piperidinyl (±}-trans
67 B4 3-methyl-2-benzo- furanyl 4-piperidinyl (+)-trans
68 B4 p7ikí> vqiba 5-fluoro-2-indolyl 4-piperidinyl (±)-trans
Tabulka 3 • · // \
Si-· -č. Ex. No. R' R —Y— R4 -A=B- Fcj2.ík.^o, ta Qh.t.
69 B8 -CH3 -CH3 -O- -CH3 -CH=CH- 171.1; (±)-cis
70 B8 -CH3 -CH3 -0- (4-fluoro^ enyl)methyl -CH=CH- 154.1; (±)-cis
71 B8 -CH3 -CH3 -0- 2-methoxy^ enyl)methyl -CH=CH- 151.7; (±)-ctí
72 B8 -CH3 -CH3 -0- -CH3 -CH=CH- 185.6; (±)-trans
73 B3a -CH3 -CH3 -NH- -CH3 -CH=CH- 185.9; (±)-cíí
74 B3a -CH3 -CH3 -NH- -(CH2)2-O-CH2-CH3 -CH=CH- 166.4; (±)-trans
75 B3a -CH3 -ch3 -NH- -(CH2)2-O-CH2-CH3 -CH=CH- 123.9; (±)-cis
76 B6 -CH3 -ch3 -NH- 2-thienylmethyl -CH=CH- 201.4; (±)-cíí
77 B3a -CH3 -ch3 -NH- (4-fluoroJc-enyl)methyl -CH=CH- 249.9; (±)-řran5
78 B3a -ch3 -CH3 -NH- 2-thienylmethyl -CH=CH- 250.7; (±)-trans
79 B3a -CH3 -ch3 -NH- (2-methoxy/ enyl)methy 1 -CH=CH- 154.1; (±)-trans
80 B8 -ch3 -CH3 -0- -(CH2)2-O-CH2-CH3 -CH=CH- 67.2; (±)-cE
81 B8 -ch3 -ch3 -0- 2-thienylmethyl -CH=CH- 196.0; (±)-trans
82 B8 -ch3 -CH3 -0- -(CH2)2-O-CH2-CH3 -CH=CH 55.9; (±)-trans
83 B3a -CH3 -ch3 -NH- -ch3 -CH=CH- 151.7; (±)-írans; h2o
84 B3a -CH3 -CH3 -NH- (2-methyl-5-oxazolyl)- methyl -CH=CH- 226.3; (±)-rrazu
85 B3a -cf3 -CF3 -NH- -(CH2)2-O-CH2-CH3 -CH=CH- 177.8; (±)-trans
86 B3a -H -H -NH- -(CH2)2-O-CH2-CH3 -CH=CH (±)-trans
87 B3a -H -ch3 -NH- -(CH2)2-O-CH2-CH3 -CH=CH (±)-trans
88 B3a -H -CN -NH- -(CH2)2-O-CH2-CH3 -CH=CH (±)-trans
89 B3a -H -CF3 -NH- -(CH2)2-O-CH2-CH3 -CH=CH (±)-trans
90 B3a -OCH . -OCH: 1 -NH- -(CH2)2-O-CH2-CH3 -CH=CH - (±)-trans
91 B3a -Cl -Cl -NH- -(CH2)2-O-CH2-CH3 -CH=CH - (±)-trans
92 B3a -F -F -NH- -(CH2)2-O-CH2-CH3 -CH=CH - 173.7; (±)-trans
«·
JL. C. Ex. 4o. R' R = (- —Y— R4 -A=B- data {ó. £. °C)
93 94 95 96 97 98 99 100 101 102 103 104 105 106 107 108 109 110 111 112 113 114 115 B8 B3b B3b B3a B3 B3a B3a B3a B3a B3a B3a B3a B9 B9 B3 BIO Bil Bil B3a B7 B7 B3 B3 CH3 CF3 -cf3 -CF; -cf3 -cf3 -CF3 -CH; -OC1 -Cl -H -F -CH -CH -CF. -CF -CH -CH -CF -CF -CF -CF -CF -( -( -< \ 4; 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3H3 2F3 cf3 \ -cf3 -cf3 -cf3 -cf3 -ch3 -och3 -Cl -cf3 -F -ch3 -ch3 -cf3 -cf3 -ch3 -ch3 -F -cf3 -cf3 -cf3 Cf3 -0- r -NH- - -NH· - -O- -NH- -NH- -NH- -NH- -O- -0- -O- -O- -S- -S- -NH- -N-CH3- -SO- -so- -NH- -ΝΉ- -ΝΉ- -ΝΉ- -NH- i-methyl-5-oxazolyl)- methyl (CH2)2-O-CH2-CH3 (CH2)2-O-CH2-CH3 -(CH2)2-O-CH2-CH3 -(CH2)2-O-CH2-CH3 (2-methyl-5- furanyl)methyl (2-methyl-5- furanyl)methyl (2-methyl-5- furanyl)methyl -(CH2)2-O-CH2-CH3 -(CH2)2-O-CH2-CH3 -(CH2)2-O-CH2-CH3 -(CH2)2-O-CH2-CH3 -(CH2)2-O-CH2-CH3 -(CH2)2-O-CH2-CH3 -(CH2)2-O-CH2-CH3 -(CH2)2-O-CH2-CH3 -(CH2)2-O-CH2-CH3 -(CH2)2-O-CH2-CH3 -(CH2)2-O-CH2-CH3 2-furanylmethyl 2-furanylmethyl (2-methyl-5- oxazolyl)methyl (2-methyl-5- oxazolyl)methyl -CH=CH- -CH=CH- -CH=CH -CH=CH- -CH=CH- -CH=CH- -CH=CH- -CH=CH- -CH=CH- -CH=CH- -CH=CH- -CH=CH- -CH=CH- -CH=CH- -CH=CH- -CH=CH- -CH=CH- -CH=CH- -CH=CH- -N=CH- -N=CH- -CH=CH- -CH=CH- 155.1; (±)-rranj 20 110.0; [a]D = -22.97 (bnc. = 1% ýCH3OH); A-rranr; 20 111.5; (cc]D = +22.96 (iíonc. = 1% l/CH3OH); , B-rranr / 115.9; (±)-trans 20 77.5; [a]D =-5.99° ι/anc. = 1% in CH3OH); B-czs 204.8; (±)-lrans 211.0; (±)-trans 188.0; (±)-trans (±)~trans (±)-trans (±)-trans (±)-trans (±)-cis 147.3; (±)-trans 80.4; A-cis 115.2; (±)-trans A-trans 3-trans (+)-trans 108.7; (±)-cis 108.3; (±)-trans 20 108.2, [a]D = +24.77° (font. = 1% V' CH3OH); A-trans 20 110-120, [a]D = -25.07° (£onc. = 1% M CH3OH); 3-trans
• 0 • 0 • 0 00
·*
Tabulka 4
R2-X, ch2-ch2-o-ch2-ch3 o N—c—N -%
-(CH2)n
n. č.· Ex. m n x& —Y- R1 R2 1 6·-6. °C)
116 13a 1 1 d.b. -NH- /enylmethyl 2,4-dichloro f enyl (±)-trans
117 13a 1 1 d.b. -NH- /enylmethyl 4-chloro/ enylmethyl (±)-trans
118 13a 1 1 d.b. -NH- /enylmethyl 2-naf talenyl (±)-trans
119 13a 1 1 d.b. -NH- /enylmethyl 2-na f talenylmethyl (±)-trans
120 13a 1 1 -0- -NH- /enylmethyl /enylmethyl (±)-trans
121 13a 1 1 d.b. -NH- /enylmethyl l—/enylethyl (±)-trarLS·, ÁČ..74.9
122 13a 1 1 d.b. -NH- /enylmethyl 1 -methyl-2-pyrrolyl (±)-trans; i.U· 117.6
123 20 1 1 d.b. -NH- /enylmethyl 2-aminophenyl (±)-trans; Εύ. 197.4
124 13a 1 1 d.b. -NH- /enylmethyl 3-(2-propoxy)- (±)-íranj;
/enylmethyl U.· 55·3
125 13a 1 1 d.b. -0- /enylmethyl 3,4-dichloro/ enyl (±)-trans
126 13a 1 1 d.b. -O- /enylmethyl 2-naf talenyl (±)-trans
127 13a 1 1 d.b. -0- /enylmethyl 1—/enylethyl (±)-trans
128 13a 1 1 d.b. -0- ' /enylmethyl 4-chlorof enylmethyl (±)-trans
129 13a 1 1 d.b. -0- /enylmethyl 2-čdj inolinyl (±)-trans
130 13a 1 1 d.b. -0- frenylmethyl 2-naf talenylmethyl (±)-trans
131 15 1 1 d.b. -NH- fenyl S^-bisítrifluoro)^ enyl (±)-cis;
84.9
132 13a 1 1 d.b. -NH- /enylmethyl 2,4-bis(trifluoro)^.enyl (±)-trans
133 13a 1 I d.b. -NH- ^enylmethyl 2-trifluoro/· enyl (±)-trans
134 13a 1 1 d.b. -NH- /enylmethyl 2-trifluoro-4-fluorof enyl (±)-trans
135 13a 1 1 d.b. -NH- /enylmethyl 2,5-bis(trifluoro)f enyl (±)-trans
136 13a 1 1 d.b. -NH- /enylmethyl 2-fluoro-6-trifluorof enyl (±)-trans
137 13a 1 1 d.b. -NH- /enylmethyl 2-fluoro-3-trifluoro f enyl (±)-trans
138 13a 1 1 d.b. -NH- /e nylmethyl 3-trifluoro-4-fluorof enyl (±)-trans
139 13a 1 1 d.b. -NH- /e nylmethyl 2-fluoro-5-trifluorof enyl (±)- trans
140 13a 1 1 d.b. -NH- (3,4-dichloro- /.enyl)methyl 3,5-bis(trifluoro)f enyl (±}-cis-,/).i.. 88.3
• ·
F{L. č. Ex. m n X* =-=Y- R1 R2 TýZ/ A., Data (Z . č, °C)
141 13a 1 1 d.b. -NH- (3,4-dichloro- enyl)methyl 3,5-bis(trifluoro)f enyl (±)-trans; í.i. 194.9
142 15 1 1 d.b. -NH- (3,4-dimethoxy- fenyl)methyl 3,5-bis(trifluoro) £ enyl (±)-trans
143 144 13a B3a 1 1 1 1 d.b. d.b. -ΝΉ- -NH- fenylmethyl 1 4-chlorof .enylmethyl 2,6-bis(trifluoro) f enyl 2,5-bis(trifluoro) f enyl (±)-trans‘, í.t. 212.1 (±j-írazu
145 B3a 1 1 d.b. -NH- 4-chlorof- enylmethyl 2,5-bis(trifluoro) f ienyl (±)-cis
146 B2a 1 1 d.b. -NH- 4-(trifluoro)- fenylmethyl 3,5-bis(trifluoro) f enyl (±)-cis
147 B2b 1 1 d.b. NH 3,4-difluoro- •fenylmethyl 3,5-bis(trifluoro)f enyl (±)- trans
148 B2b 1 1 d.b. NH 3,4-difluoro- fenylmethyl 3,5-bis(trifluoro)f lenyl (±)-cis
149 B2a 1 2 d.b. NH ; fenylmethyl 3,5-bis(trifluoro)|f enyl (±)-(cis +
trans)
150 B2a 2 1 d.b. NH fenylmethyl 3,5-bis(trifluoro) fenyl (±)-(cis +
trans)
d.b.znamená přímá vazba (direct bond)
X • · • ·
C, Farmakologické příklady
Příklad C.j: Antagonismus substanci P indukované relaxace koronárních arterií prasete
Segmenty koronárních arterií odebraných z prasat (usmrcených injekcí přílišnou dávkou fenobarbitalu sodného) byly invertovány a zamontovány pro zaznamenávání isometrického napětí v lázních orgánů (objem 20 ml) s endotheliem na vnější straně. Přípravky byly máčeny v Krebs-Henseleitově roztoku. Roztok byl udržován při teplotě 37 °C a zaplynován směsí O2/CO2 (95/5). Po stabilizaci přípravků byl podán prostaglandin F2aifa(105M) k indukování kontrakce. To se opakovalo, dokud nebyly kontrakční odezvy stabilní. Potom byl prostaglandin F2aifa opět podán a přidala se substance P (3 χ 101θΜ a 10_9M celkově). Substance P indukovala závislé relaxace endothelu. Po vymytí agonistů se přidala známá koncentrace sloučeniny vzorce (I). Po inkubační periodě 30 min byly opět, za přítomnosti sloučeniny, která měla být testována, podány prostaglandin F2aifa(10_5M) a stejná koncentrace substance P, jak byla popsána výše. Relaxace, které vykazovala substance P, byly vyjádřeny jako relaxace za řízených podmínek, procentická i nhib ice (% inhibice) odezvy na 10_^M substance P byla vzata jako měřítko antagonistické aktivity sloučeniny, která má být testována.
Výsledky sloučenin z předloženého vynálezu při určitých testovaných koncentracích jsou uvedeny v tabulce 5.
• 4 44
4 4
44
4
4
4·4 4 44
4·
4 4 I • 4 44
4
4
4 4
Tabulka 5
S1 . č . Koncentrace test.slouč. 'o i nh ib1ce
1 3 x 10-8 15.0
2 3 χ ΙΟ'8 41.1
3 3 χ ΙΟ’7 35.2
4 3 x 10-8 10.2
5 3 x 10-8 80.7
6 3 x 10-8 85.3
7 3 x 10-8 54.0
8 1 x 10-8 14.7
9 3 χ ΙΟ*8 78.1
10 3 x 10-8 89.3
11 3 x 10-8 81.1
12 3 χ ÍO'8 92.3
13 3 χ ÍO'8 19.9
14 3 x ÍO’8 53.3
15 3 χ ÍO*8 84.6
16 3 χ ÍO-8 88.8
17 3 x ÍO*8 94.5
18 3 x ÍO’9 73.7
19 3 x ÍO’9 79.5
20 3 x ÍO'9 68.9
21 3 x ÍO'8 95.8
22 3 x 10*9 89.4
23 3 x ÍO'9 94.3
24 3 χ ÍO-8 100
25 3 x ÍO*8 100
26 3 x ÍO'8 82.2
27 3 χ ÍO'8 92.8
28 3 χ ÍO-8 100
S1 . č. Koncentrace test.slouč. y 'O i nh i b i ce
29 3 X ÍO'8 65.6
30 3 x ÍO'8 87.5
31 3 x ÍO’9 90.6
44 3 x ÍO8 91.5
43 3x ÍO-8 85.2
150 3 x ÍO’8 98.1
149 3 x ÍO’8 12.7
42 3 χ ÍO-8 96.9
41 3 x 10-9 82.6
36 3 x ÍO-9 66
145 3 x ÍO’9 92.2
40 3 χ ÍO-8 93.3
33 3 x ÍO-9 56.8
144 3 x ÍO'9 88.4
147 3 χ ÍO-8 95.6
148 3 χ ÍO-8 100
34 3 x 10-8 69.6
35 3 x ÍO’8 88.5
146 3 x 10-9 51.8
37 3 x 10-9 70.5
32 3 x 10-9 20.1
54 3 x 10-9 7.3
55 3 x 10-9 28.1
56 3 x ÍO'9 8.7
65 3 x ÍO’9 9.7
52 3 x 10-9 6.3
46 3 x 10-9 17.6
45 3 x 10-9 13.1
«4 v 4 4 4
4 44
444 · 4
4 4
44 *4
4 4 4
4 44
4 4 >4
4 4 4
44 ·· ·· • 4 4 ·
44 · · • 4 4
444· ·»
D. Příklady složení
Účinná složka (A.I.) jak se používá dále v těchto příkladech, označuje sloučeninu vzorce (I), farmaceuticky přijatelnou adiční sůl, jejich stereochemicky isomerní formu nebo N-oxidovou formu.
Přiklad D.1: ORÁLNÍ ROZTOK
Methyl 4-hydroxybenzoat (9 g) a propyl 4-hydroxybenzoat (1
g) byly rozpuštěny ve vroucí 3 1 tohoto roztoku byly 2,3-dihydroxybutandiová roztok byl spojen se purifikované vodě (4 1). Ve rozpuštěny nejprve kyselina a potom A.I. (20 g) . Tento částí vytvořeného roztoku ( 10 g) zbýváj ící a 1,2,3-propantriolem (12 1) a sem byl přidán sorbitol 70% roztok (3 1) . Sacharin sodný (40 g) byl rozpuštěn ve vodě (500 ml) a byly přidány malinová (2 ml) a angreštová esence (2 ml). Tento roztok byl spojen s předchozím , byla přidána voda q.s. do objemu 20 1 za vzniku orálního roztoku obsahujícího 5 mg účinné látky na obsah čajové lžičky (5 ml). Výsledný roztok byl plněn do vhodných nádob.
Příklad D.2= TABLETY POTAZENE FILMEM
Příprava jádra tablety:
Směs A.I. (100 g), laktozy (570 g) a škrobu (200 g) byla dobře promísena a potom zvlhčena roztokem dodecylsulfátu sodného (5 g) a polyvinylpyrrolidonu (10 g) ve vodě (200 ml). Vlhká prášková směs byla prošita, sušena a opět prošita. Potom byla přidána mikrokrystalická celulóza (100 g) a hydrogenovaný rostlinný olej (15 g). To celé bylo dobře smí seno a lisováno do tablet. Bylo získáno 10 000 tablet, každá obsahovala 10 mg účinné složky
Povlak:
Do roztoku methy1ce1ulozy (10 g) v denaturovaném ethanolu (75 ml) byl přidán roztok ethylce1ulozy (5 g) v CH2CI2 (150 ml). Potom byly přidány CH2CI2 (75 ml) a 1,2,3-propantriol • · • · (25 ml). Polyethylenglykol (10 g) byl roztaven a rozpuštěn v CH2CI2 (75 ml). Tento roztok byl přidán do předchozího a sem byl potom přidán oktadekanoat horečnatý (2,5 g), polyvinylpyrrolidon (5 g) a koncentrovaná barevná suspenze (30 ml), a to celé bylo homogenizováno. Jádra tablet byly povlečeny takto získanou směsí v zařízení pro potahování.
Přiklad D.3= INJEKČNÍ ROZTOK
Methyl 4-hydroxybenzoat (1,8 g) a propyl 4-hydroxybenzoat (0,2 g) byly rozpuštěny ve vroucí vodě (500 ml) pro injekce. Po ochlazení na asi 50 °C byla přidána za míchání kyselina mléčná (4 g), propylenglykol (0,05 g) a A.I. (4 g). Roztok byl ochlazen na teplotu místnosti a doplněn injekční vodou q.s. do 1 litru za vzniku roztoku obsahujícího 4 mg/ml A.I.. Roztok byl sterilizován filtrací a plněn do sterilních nádobek.

Claims (12)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Sloučenina vzorce (I)
    R1
    Q \-(CH2)m
    R2-X— C—/ )—L (I) ^-(CH2)n
    N-oxidové forma, její farmaceuticky přijatelná adiční sůl nebo stereochemicky isomerní forma, kde
    n je 0, 1 nebo 2; m je 1 nebo 2, s tím, že jest1iže m je 2, potom n je 1 X je kovalentni vazba nebo dvoj vazný radikál vzorce 0-, -S-, -NR3; = Q je = 0 nebo = NR3; R1 je Ar1, Ar1 Ci _e,alkyl nebo diiArHCi. -<á alkyl , kde
    Ci-ealkylskupina je popřípadě substituovaná hydroxyskupinou, Ci-4alkyloxyskupinou, oxo- nebo ketalizovaným oxosubstituentem vzorce -O-CH2-CH2-0nebo -O-CH2-CH2-CH2-O-;
    R2 je Ar3, Ar2Ci-ealkyl, Het nebo HetCi_ealkyl;
    L je radikál vzorce • · • · kde p je O, 1 nebo 2;
    .....Y_ je dvojvazný radikál vzorce -CH2-,
    -CH(OH)-, -C(=0)-, -0-, -S-, -S(=0)- , -S(=O)2-, -NR3-CH2-NR3-, nebo -C(=O)-NR3-; nebo trojvazný radikál vzorce =CH-;
    -A=B- je dvojvazný radikál vzorce -CH=CH-, -N=CHnebo -CH=N-;
    R3 je nezávisle vodík nebo Ci_6alkyl:
    R4 je vodík, Ci_6alkyl, C3-ycykloalkyl nebo radikál vzorce -Alk-R7 (c-1) nebo
    -Alk-Z-Rs (c-2):
    kde Alk je Ci-ealkanediyl;
    Z je dvojvazný radikál vzorce -0-, -S-, nebo
    -NR3;
    R7 je fenyl; fenyl substituovaný 1 nebo 2 substituenty vybranými z halogenu, Ci-6alkylu nebo Ci-ealkyloxyskupiny; furanyl; furanyl substituovaný 1 nebo 2 substituenty vybranými z Ci-ealkylu nebo bydroxyCi-ealkylu; thienyl; thienyl substituovaný 1 nebo 2 substituenty vybranými z halogenu nebo Ci-ealkylu; oxazolyl; oxazolyl substituovaný 1 nebo 2
    Ci-ealkylsubstituenty; thiazolyl; thiazolyl substituovaný 1 nebo 2 Ci_ealkylsubstituenty; pyridinyl nebo pyridinyl substituovaný 1 nebo 2 Ci-ealky1substituenty;
    Rs je Ci_6alkyl nebo Ci-ealkyl substituovaný hydroxyskupinou, karboxylem nebo Ci-ealkyloxykarbonylem;
    R5 je vodík, halogen, hydroxyskupina nebo
    Ci-ealkyloxyskupina ;
    R6 je vodík, Ci-ealkyl nebo Ar4Ci-ealkyl;
    • · · • « • · • · • · · ·
    Ar1 je fenyl; fenyl substituovaný 1, 2 nebo 3 substituenty, každým nezávisle vybraným z halogenu, Ci-4alkylu; halogenCi_4alkylu; kyanoskupiny; aminokarbony1u;
    Ci_4aIkyloxyskupiny nebo halogenCi-4a1ky1oxyskupiny;
    Ar2 je naftalenyl; fenyl; fenyl substituovaný 1, 2 nebo 3 substituenty, každým nezávisle vybraným z hydroxyskupiny, halogenskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, aminoskupiny, mono- nebo di ( Ci_4alkyl)aminoskupiny, Ci_4a1kýlu, halogenCi_4alkylu, Ci_4alkyloxyskupiny, halogenCi_4alkyloxyskupiny, karboxylu,
    Ci_4alkyloxykarbonylu, aminokarbony1u a mono- nebo di(Ci_4alkyl)aminokarbony1u; a
    Het pyrrolylu, thienylu, je monocyklický heterocykl vybraný z pyrazolylu, imidazolylu, furanylu, oxazolylu, isoxazolylu, thiazolylu, isothiazolylu, pyridinylu, pyrimidinylu, pyrazinylu a pyridaziny1u; nebo bicyklický heterocykl vybraný z chinolinylu, chinoxalinylu, indolylu, benzimidazolylu, benzoxazolylu, benzisoxazolylu, benzothiazolylu, benzisothiazolylu, benzofurany1u a benzothienylu; každý monocyklický nebo bicyklický heterocykl může být popřípadě substituován na atomu uhlíku 1 nebo 2 substituenty vybranými z halogenu, Ci-4alkylu nebo mono-, di- nebo tri(halogen)methylu.
  2. 2. Sloučenina podle nároku 1, kde L je radikál vzorce (A) a Het je monocyklický heterocykl vybraný z pyrrolylu, pyrazolylu, imidazolylu, furanylu, thienylu, isoxazolylu, thiazolylu, isothiazolylu, pyrimidinylu, pyrazinylu a pyridazinylu; nebo bicyklický heterocykl vybraný z chinolinylu, benzoxazolylu, oxazolylu, pyr i di ny1u, benz i soxazo1y1u, benzimidazolylu, benzothi azo1y1u, • · • · • · · · benzisothiazolylu, benzofuranylu a benzothienylu; každý monocyklický a bicyklický heterocykl muže být popřípadě substituován na atomu uhlíku jedním nebo dvěma substituenty vybranými z halogenu, Ci_4alkylu nebo mono-, di- nebo tr i(halogen)methylu.
  3. 3. Sloučenina podle nároku 1, kde L je radikál vzorce (B) a Het je monocyklický heterocykl vybraný z pyrrolylu, pyrazolylu, imidazolylu, furanylu, thienylu, oxazolylu, isoxazolylu, thiazolylu, isothiazolylu, pyridinylu, pyrimidinylu, pyrazinylu a pyridazinylu; nebo bicyklický heterocykl vybraný z chinolinylu, benzimidazolylu, benzoxazoly1u, benzisoxazolylu, benzothiazoly1u, benzisothiazolylu, benzofurany1u a benzothienylu; každý monocyklický a bicyklický heterocykl muže být popřípadě substituován na atomu uhlíku jedním nebo dvěma substituenty vybranými z halogenu, Ci-4alkylu nebo mono-, di- nebo tri(halogen)methylu.
  4. 4. Sloučenina podle některého z radikál vzorce (A) a p je 0 nebo 1 nároků 1 až 3, kde L je
  5. 5. Sloučenina podle některého z nároků 1 až 4, kde L je radikál vzorce (B), n je 1 nebo 2, a m je 1 nebo 2, s tím, že pokud m je 2, potom n je 1.
  6. 6. Sloučenina podle některého z nároků 1 až 5, kde R1 je
    Ar1Ci -e a1ky 1 , R2 je fenyl substituovaný dvěma substituenty X je kovalentní vybranými z methylu nebo trif1uormethylu; vazba a =Q je =0.
  7. 7. Sloučenina podle některého z nároků 1 až 6, kde ...Y--- je
    -NH- nebo -0-; -A=B- je -CH=CH- nebo -N=CH-;
    R4 je radikál vzorce (c-1), kde R7 je oxazolyl substituovaný 1 nebo 2 Ci_ealky1substituenty, furanyl substituovaný Ci_6alkylem nebo hydroxyCi-ealkylem; nebo R4 je radikál vzorce (c-2), kde Z je dvojvazný radikál vzorce -0-, a Rs je Ci-ealkyl; R5 je vodík; a R6 je vodík.
  8. 8. Sloučenina podle nároku 1 vybraná z l-[l,3-bis( tr i f1uoromethyl)benzoyl]-4-[4-[[l-( 2-ethoxyethy1) - 1H-benzimidazo-2-yllamino-]- 1-piperidinyl1-2-(fenylmethyl)piperidinu;
    1-13,5-bis(tri fluoromethyl)benzoyl]-4-[4-[[l-[(2-methyl-5-oxazolyl)methyl]-lH-benzim idazo-2-yl1amino-1 -1-piperidinyl1 -2-(fenylmethyl)piperidinu;
    l-[3,5-bis(tri fluoromethyl)benzoyl]-4-[4-[[3-(5-methyl-2-furanyl)-3H-imidazol4,5-bl-pyridin-2-y11ami no-1 - 1-piperidinyl1 -2-(fenylmethyl)piperidinu;
    1-13,5-bis( tri fluoromethyl)benzoyl1-4-13-113-1(5-methyl-2-furanyl)methyl 1-3H-i midazo-[4,5-blpyridin-2-yl1amino]-1 -pyrrolidinyl1-2-(fenylmethyl)piperidinu;
    l-[3,5-bis( tr i f1uoromethyl)benzoyl1-4-14-[[1 -[ ( 5-methy1 -2-furanyl)methyl 1 -IH-benzi midazol-2-yllaminol-l-piperidinyl1 piperidinu:
    1-13, 5-bis( tri fluoromethyl)benzoyl1-4-111-(2-ethoxyethy1)-lH-benzimidazol-2-yllamino]-2-(fenylmethyl)piperidinu;
    1-13, 5-bis( tri fluoromethyl)benzoyl1-4-111-1( 2-methyl-4-oxazolyl) methyl 1 -IH-benzim idazol-2-yl]amino]-2 - (fenylmethyl)piperidinu;
    1-13, 5-bis(tri fluoromethyl)benzoyl1-4-111-1( 5-methyl -2-furanyl)methyl]-IH-benzimidazol-2-yllamino]-2-(fenylmethyl)piper idinu;
    stereoisomerni formy nebo její farmaceuticky přijatelné kyselé adiční sol i.
    • · • · • ·
  9. 9. Farmaceutický prostředek vyznačující se tím, š e obsahuje farmaceuticky přijatelný nosič a jako účinnou složku terapeuticky účinné množství sloučeniny podle některého z nároků 1 až 8.
  10. 10. Způsob přípravy prostředku podle nároku 9 vyznačující se tím, že farmaceuticky přijatelný nosič se dobře promísí s terapeuticky účinným množstvím sloučeniny podle některého z nároků 1 až 8.
  11. 11. Sloučenina podle některého z nároků 1 až 8 pro použití jako léčivo.
  12. 12. Způsob přípravy sloučeniny podle nároku 1 vyznačující se
    a) reakcí meziproduktu vzorce (II), kde R2, X a Q jsou definovány v nároku 1 a W1 je příslušná odstupující skupina, s meziproduktem vzorce (III)
    Q i 11 i
    R —X—C—W (Π)
    R1 (CH2)m + HN >-L
    V(CH2)n (ΠΙ) báze
    -> <1, kde n, m, L a R1 jsou definovány v nároku 1, v reakčně inertním rozpouštědle, a za přítomnosti vhodné báze;
    b) redukční N-alkylací meziproduktu vzorce (V), kde p, .Τ7Υ--, -A=B-, R4, R5 a R6 jsou definovány v nároku 1, s meziproduktem vzorce (IV) • · kde R1, R3, X, Q, na m jsou definovány v nároku 1, v reakčně inertním rozpouštědle, za přítomnosti redukčního činidla a popřípadě za přítomnosti vhodného katalyzátoru: takto tvoří sloučeninu vzorce (I-A):
    c) redukční N-alkylací meziproduktu vzorce (VI), kde -A=B-, R3, R4 a R5 jsou definovány v nároku 1, s meziproduktem vzorce (IV)
    R*
    Q \_(CH2)m , II / \ r2-x-c-n ý=o (CH2)n (IV) redukčn í N-alkylace kde R1, R2, X, Q, na m jsou definovány v nároku 1, v reakčně inertním rozpouštědle, za přítomnosti redukčního činidla a popřípadě za přítomnosti vhodného katalyzátoru: takto tvoří sloučeninu vzorce (I-B-l):
    • ·
    d) reakcí meziproduktu vzorce (VII), kde R1 , R2, R3 , X, Q, n a m jsou definovány v (VIII) nároku 1 s meziproduktem vzorce
    Q \-(CH2)m J r2-x-c-n Y-nr3 + W2-/ \-(CH^)7 (I-B-l) (VII) (vm) kde W3 je příslušná odstupující skupina a -A=B-, R4 a R5 jsou definovány v nároku 1, za přítomnosti vhodného katalyzátoru a popřípadě v reakčně inertním rozpouštědle; takto tvoří sloučeninu vzorce (I-B-l);
    e) reakcí meziproduktu vzorce (IX), kde W3 je vhodná odstupující skupina a R1, R2, X, Q, n a m jsou definovány v nároku 1, s meziproduktem vzorce (X) kde -A=B-, R4 a R5 jsou definovány v nároku 1, v reakčně inertním rozpouštědle, a za přítomnosti vhodné báze; takto tvoří sloučeninu vzorce (I-B-2);
    f) reakcí meziproduktu vzorce (XI), kde R1, R2, X, Q, n a m jsou definovány v nároku 1, s meziproduktem vzorce (VIII)
    99 99 » · · · • ··
    R
    Q V(CH2)m r2-x-c-n ^-c
    Xch2)„ (VIII) (I-B-3) (XI) kde W2 je příslušná odstupující skupina a -A=B-, R4 a R5 jsou definovány v nároku 1, v reakčně inertním rozpouštědle a za přítomnosti vhodné báze; takto tvoří sloučeninu vzorce (I-B-3);
    a, pokud je to požadováno, převedením sloučenin vzorce (I) v sebe navzájem transformacemi známými ze stavu techniky, a dále, pokud je to požadováno, převedením sloučenin vzorce (I) na terapeuticky účinnou netoxickou kyselou adiční sůl zpracováním s kyselinou, nebo na terapeuticky účinnou netoxickou zásaditou adiční sůl zpracováním s bází, nebo střídavě, převedením formy kyselé adiční soli na volnou bázi zpracováním s alkálií, nebo převedením zásadité adiční soli na volnou kyselinu zpracováním s kyselinou; a , pokud je to požadováno, přípravou jejich stereochemicky isomerních forem nebo N-oxidových forem.
CZ19981866A 1995-12-27 1996-12-20 AzacykloalkanŹ způsob jeho přípravy a použití a farmaceutický prostředek na jeho bázi CZ294199B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP95203650 1995-12-27
EP95203653 1995-12-27

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ186698A3 true CZ186698A3 (cs) 1998-11-11
CZ294199B6 CZ294199B6 (cs) 2004-10-13

Family

ID=26139977

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19981866A CZ294199B6 (cs) 1995-12-27 1996-12-20 AzacykloalkanŹ způsob jeho přípravy a použití a farmaceutický prostředek na jeho bázi

Country Status (26)

Country Link
US (1) US6110939A (cs)
EP (1) EP0869955B1 (cs)
JP (1) JP4177895B2 (cs)
KR (1) KR100439846B1 (cs)
CN (1) CN1117090C (cs)
AR (1) AR005279A1 (cs)
AT (1) ATE207484T1 (cs)
AU (1) AU707116B2 (cs)
BR (1) BR9612326A (cs)
CA (1) CA2238816C (cs)
CZ (1) CZ294199B6 (cs)
DE (1) DE69616379T2 (cs)
DK (1) DK0869955T3 (cs)
EA (1) EA001247B1 (cs)
ES (1) ES2166915T3 (cs)
HU (1) HU227799B1 (cs)
MY (1) MY121580A (cs)
NO (1) NO313291B1 (cs)
NZ (1) NZ325839A (cs)
PL (1) PL184489B1 (cs)
PT (1) PT869955E (cs)
SI (1) SI0869955T1 (cs)
SK (1) SK283533B6 (cs)
TR (1) TR199801218T2 (cs)
TW (1) TW429256B (cs)
WO (1) WO1997024350A1 (cs)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5889006A (en) * 1995-02-23 1999-03-30 Schering Corporation Muscarinic antagonists
TW531537B (en) * 1995-12-27 2003-05-11 Janssen Pharmaceutica Nv 1-(1,2-disubstituted piperidinyl)-4-substituted piperidine derivatives
AU7788500A (en) * 1999-10-25 2001-05-08 Janssen Pharmaceutica N.V. Use of substance p antagonists for influencing the circadian timing system
US8101629B2 (en) 2001-08-13 2012-01-24 Janssen Pharmaceutica N.V. Salt of 4-[[4-[[4-(2-cyanoethenyl)-2,6-dimethylphenyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitrile
JO3429B1 (ar) 2001-08-13 2019-10-20 Janssen Pharmaceutica Nv مشتقات برميدينات مثبطة فيروس الايدز
EP1832287B1 (en) 2001-11-23 2009-02-25 Janssen Pharmaceutica, N.V. The use of histamine receptor antagonists for the reduction of intracranial pressure
US7348337B2 (en) 2002-05-28 2008-03-25 Bristol-Myers Squibb Company Indole, azaindole and related heterocyclic 4-alkenyl piperidine amides
US20040063744A1 (en) * 2002-05-28 2004-04-01 Tao Wang Indole, azaindole and related heterocyclic 4-alkenyl piperidine amides
AR044152A1 (es) * 2003-05-09 2005-08-24 Bayer Corp Derivados de alquilarilo, metodo de preparacion y uso para el tratamiento de la obesidad
JO2676B1 (en) 2004-04-06 2012-06-17 جانسين فارماسوتيكا ان. في Derivatives of second-aza-spiro- (5,4) -dikan and their use as antihistamines
US20060100432A1 (en) 2004-11-09 2006-05-11 Matiskella John D Crystalline materials of 1-(4-benzoyl-piperazin-1-yl)-2-[4-methoxy-7-(3-methyl-[1,2,4]triazol-1-yl)-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl]-ethane-1,2-dione
AU2006222061B2 (en) 2005-03-03 2011-04-28 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted oxa-diaza-spiro-[5.5]-undecanone derivatives and their use as neurokinin antagonists
DE602006016244D1 (de) 2005-03-08 2010-09-30 Janssen Pharmaceutica Nv Diazaspiro-ä4,4ü-nonanderivate als neurokinin-(nk1)-antagonisten
US7807671B2 (en) 2006-04-25 2010-10-05 Bristol-Myers Squibb Company Diketo-piperazine and piperidine derivatives as antiviral agents
JP2010516731A (ja) 2007-01-24 2010-05-20 グラクソ グループ リミテッド ２−メトキシ−５−（５−トリフルオロメチル−テトラゾール−１−イル）−ベンジル］−（２ｓ−フェニル−ピペリジン−３ｓ−イル）−アミンを含む医薬組成物
KR20090035279A (ko) * 2007-10-05 2009-04-09 경희대학교 산학협력단 위장관 손상 예방 및 치료용 조성물
CN105164245B (zh) 2013-02-08 2018-05-22 通用磨坊公司 低钠食品

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4695575A (en) * 1984-11-13 1987-09-22 Janssen Pharmaceutica, N.V. 4-[(bicycle heterocyclyl)-methyl and -hetero]-piperidines
PH23995A (en) * 1984-01-09 1990-02-09 Janssen Pharmaceutica Nv 4((bicycle heterocyclyl)-methyl and hetero)piperidines
DE3781173T2 (de) * 1986-02-03 1992-12-17 Janssen Pharmaceutica Nv N-heterozyklische-4-piperidinamine enthaltende anti-histaminische zusammensetzungen.
US4835161A (en) * 1986-02-03 1989-05-30 Janssen Pharmaceutica N.V. Anti-histaminic compositions containing n-heterocyclyl-4-piperidinamines
US4943580A (en) * 1987-03-09 1990-07-24 Janssen Pharmaceutica N.V. Anti-histaminic benzimidazole, imidazopyridine and purine derivatives
NZ223654A (en) * 1987-03-09 1990-03-27 Janssen Pharmaceutica Nv 1-alkyl-substituted-benzimidazole-4-piperidinamines and pharmaceutical compositions
NZ289498A (en) * 1994-07-15 1998-02-26 Meiji Seika Co Piperidinylpiperazine derivatives such as various piperidinylpiperazinylacetylphenoxy acetic acid derivatives, pharmaceutical compositions
US5935951A (en) * 1994-09-30 1999-08-10 Novartis Finance Corporation 1-acyl-4-aliphatylaminopiperidine compounds
NZ321575A (en) * 1995-10-30 1999-05-28 Janssen Pharmaceutica Nv 1-(1,2-disubstituted piperidinyl)-4- substituted piperazine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
CA2238816C (en) 2006-03-21
ES2166915T3 (es) 2002-05-01
PT869955E (pt) 2002-04-29
DE69616379D1 (de) 2001-11-29
NO982406D0 (no) 1998-05-27
HU227799B1 (hu) 2012-03-28
CA2238816A1 (en) 1997-07-10
CN1117090C (zh) 2003-08-06
CN1206414A (zh) 1999-01-27
NO982406L (no) 1998-08-24
TR199801218T2 (xx) 1998-12-21
BR9612326A (pt) 1999-07-13
JP4177895B2 (ja) 2008-11-05
EA199800602A1 (ru) 1998-12-24
DE69616379T2 (de) 2002-07-04
WO1997024350A1 (en) 1997-07-10
SK283533B6 (sk) 2003-09-11
MY121580A (en) 2006-02-28
HUP9903987A3 (en) 2002-01-28
PL327440A1 (en) 1998-12-07
US6110939A (en) 2000-08-29
HUP9903987A2 (hu) 2000-05-28
TW429256B (en) 2001-04-11
CZ294199B6 (cs) 2004-10-13
EP0869955A1 (en) 1998-10-14
EA001247B1 (ru) 2000-12-25
AU1308097A (en) 1997-07-28
AR005279A1 (es) 1999-04-28
NZ325839A (en) 1999-05-28
SI0869955T1 (en) 2002-04-30
HK1012187A1 (en) 1999-07-30
SK82998A3 (en) 1999-01-11
NO313291B1 (no) 2002-09-09
DK0869955T3 (da) 2002-02-18
JP2000502689A (ja) 2000-03-07
PL184489B1 (pl) 2002-11-29
KR19990076714A (ko) 1999-10-15
AU707116B2 (en) 1999-07-01
ATE207484T1 (de) 2001-11-15
KR100439846B1 (ko) 2004-10-22
EP0869955B1 (en) 2001-10-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4039691B2 (ja) タキキニンレセプターアンタゴニストとしての１−（１，２−ジ置換ピペリジニル）−４−置換ピペリジン誘導体
CZ186698A3 (cs) Substituované piperidiny, jako antagonisté tachykininu
US6251894B1 (en) 1-(1,2-disubstituted piperidinyl)-4 (fused imidazole)-piperidine derivatives
HRP960507A2 (en) 1-(1,2-disubstituted piperidinyl)-4-substituted piperazine derivatives
HK1012187B (en) N-acyl-2-substituted-4-(benzimidazolyl- or imidazopyridinyl-substituted residues)-piperidines as tachykinin antagonists

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20071220