CZ142299A3 - Derivát thienopyrimidinu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje - Google Patents

Description

Derivát thienopyrimidinu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje

Oblast techniky

Vynález se týká derivátu thienopyrimidinu obecného vzorce I

R' kde znamená

R¹ . R² na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu A, OA. skupinu alkenylovou, alkinyiovou, trifiuormethv1ovou nebo Hal, přičemž jeden z obou R¹ a R² neznamená atom vodíku nebo

R¹ a R² spolu dohromady také alkylenovou skupinu se 3 až 5 atomy uhlíku,

R³ . R⁴ na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu A. OA, NO2 . NH2 . NHA nebo NAA’ nebo Hal nebo

R³ a R⁴ spolu dohromady také skupinu -O-CH2-CH2-, -O-CH2-CH2-0-,

-O-CH2 —Οjednou nebo dvěma skupinami R⁵ substituovanou nasycenou 5 až 7 člennou heterocyklickou skupinu nebo jednou • · • · • · • · · · ······ ········ · · · nebo dvěma skupinami R⁵ substituovaný nenasycený nebo nasycený 5 až 7 členný isocyklický kruh,

R⁵ skupinu COOH, COOA. CONH2. CONAA’. CONHA. CN. CH2COOH nebo CH2CH2COOH,

A, A’ na sobě nezávisle atom vodíku nebo alkylovou skupinu s i až 6 atomy uhlíku.

Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu a n O. 1, 2 nebo 3 a jeho fyziologicky vhodných soli, které mají PDE inhibiční vlastnost i .

Dosavadní stav techniky

Deriváty pyrimidinu jsou známy například z evropského patentového spisu číslo EP 201188 a ze světového patentového spisu číslo WO 93/06104.

Úkolem vynálezu je vyvinout nové sloučeniny s hodnotnými vlastnostmi, zvláště sloučeniny, které by se mohly použít pro výrobu léčiv.

Podstata vynálezu

Zjistilo se. že sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli mají při dobré snášenlivosti hodnotné farmaceutické vlastnosti .

Obzvláště vykazují specifické inhibování cGMP-fosfodiesterázy (PDE V).

• · • · • · tt · · · · ···· ··· · · · * • · ···· · · · * • · · · · ···· · ··· ··· • · · · · « · ·«·· ···· ·· · ·· ··

ChinazoJiny s cGMT-fosfodiesterázovou brzdicí aktivitou jsou popsány například v časopise J. Med. Chem. 36. str. 3765 (1993) a J. Med. Chem 37. str. 2106 (1994).

Biologická aktivita sloučenin obecného vzorce I se může stanovit například způsoby popsanými ve světovém patentovém spise číslo WO 93/06104. Afinita sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu pro cGMP-fosfodiesterázu a cAMP-fosfod iesterázu se stanovuje zjištěním jejích ICso hodnot (koncentrace inhibitoru. které je zapotřebí k dosažení 50% inhibice enzymové aktivity) .

Pro provedení testu se mohou používat enzymy izolované o sobě známými způsoby (například W.J. Thompson a kol.. Biochem.

10. str. 311. 1971). Pro provedení zkoušek se může používat modifikovaný způsob po dávkách (batch-způsob), který popsali

W.J. Thompson a M.M. Appieman (Biochem. 18. str. 522S. 1979).

Sloučeniny podle vynálezu se proto hodí pro ošetřování onemocněni srdečního oběhového systému, zvláště nedostatečnosti srdce a k ošetřování a/nebo terapii poruch potence (erekt i 1 ní dvsfunkce).

Použ ití substituovaných pyrazolopyrimidinonů k ošetřováni impotence je popsáno například ve světovém patentovém spise číslo WO 94/28902.

Sloučeniny obecného vzorce I jsou účinné jako inhibitory fenylefrinem navozených kontrakcí zaječího preparátu corpus cavernosum. Biologické působení se může doložit například způsobem, který popsal F. Holmquist a kol., (J. Urol. 150, str. 1310 až 1315, 1993).

Inhibice kontrakce dokládá účinnost sloučenin podle vynálezu při terapii a/nebo ošetřování poruch potence.

• · • · ·· ·»· ·· • · · · · · · ···· • · ···· ···· • · · · · ···· · ··· ··· • · · · { · · ···· ···· ·· ύ ·· ·»

Sloučeniny obecného vzorce I se mohou používat jako léčí— vově působící látky v humánní a ve veterinární medicíně. Kromě toho se mohou používat jakožto meziproduktu pro výrobu dalších léčivově působících účinných látek.

Podstatou vynálezu jsou I a jejich soli.

proto sloučeniny obecného vzorce

Způsob přípravy

a) sloučeniny obecného vzorce I a jejich solí, kde X znamená jednou nebo dvěma skupinami R⁵ substituovanou nasycenou 5 až 7 člennou heterocvk1 ickou skupinu, vázanou prostřednictvím atomu dusíku, spočívá podle vynálezu v tom. že se sloučenina obecného vzorce II

kde R¹ . R² . R³ , R⁴ a n mají shora uvedený význam, a L znamená atom chloru, bromu nebo reaktivní esterifi kovanou hvdroxylovou skupinu, nechává reagovat s jednou nebo se dvěma skupinami R⁵ substituovaným nasyceným 5 až 7 členným kruhem, kde R⁵ má shora uvedený význam,

b) způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I a jejich solí, kde X znamená jednou nebo dvěma skupinami R^s substituovaný nenasycený nebo nasycený 5 až 7 členný isocyklický kruh, vázaný prostřednictvím atomu uhlíku, spočívá podle vynálezu v tom, že se sloučenina obecného vzorce III • · • · — > — ···· ···· • · · • · · · · fl »

kde R¹ . R² a X mají shora uvedený význam, a L znamená atom chloru, bromu nebo reaktivní esteri i i kovanou hydroxylovou skupinu. nechává reagovat se sloučeninou obecného vzorce IV

kde R³

R⁴ a n mají shora uvedený význam, nebo

c) se ve sloučenině obecného vzorce I převádí jedna skupina symbolu R³ . R⁴ a/nebo X na jinou skupinu symbolu R³. R⁴ a/nebo X, přičemž se ester zmýdelňuje nebo se nitroskupina redukuje.

a/nebo se kyselá sloučenina obecného vzorce I zpracováním zásadou převádí na svoji sůl.

Jednotlivé symboly R¹, R². R³, R⁴ . X, Lan mají u obecných vzorců I. II, III. IV a V uvedený význam, pokud není vysloveně uvedeno jinak.

Symbol A a A’ znamená na sobě nezávisle s výhodou alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku.

V uvedených obecných vzorcích je alkylová skupina s výhodou nerozvětvená a má 1. 2, 3. 4, 5 nebo 6 atomů uhlíku, s výhodou 1, 2, 3, 4 nebo 5 atomů uhlíku a především to je skupina methylová, ethylová nebo propylová, dále s výhodou skupina isopropyiová, butylová. isobutylová, sek.-butylová nebo terc.-butylová, avšak také n-pentviová. neopentviová nebo isopentvlová skupina.

Alkvienová skupina je s výhodou nerozvětvená a je to s výhodou skupina propylenová, butv lenová nebo pentv lenová skupina

Jedenen ze symbolů R¹ a R² znamená s výhodou atom vodíku, zatímco druhý s výhodou skupinu propylovou nebo butylovou. zvláště s výhodou však skupinu ethylovou nebo methylovou. Dále znamená R¹ a R² také spolu dohromady s výhodou skupinu propylenovou. butylenovou nebo pentylenovou skupinu.

Hal znamená s výhodou atom fluoru, chloru nebo bromu avšak také atom jodu.

Alkenylovou skupinou se míní zvláště skupina vinylová, i- nebo 2-propenylová. 1-butenyiová. isobutenvlová. sek.-butenylová, dále s výhodou skupina i-pentenylová. iso-pentenylová nebo i-hexenyiová skupina.

Alkinylovou skupinou se míní zvláště skupina ethinylová. propin-i-ylová. dále butin-l-ylová. butin-2-ylová. pentin-1ylová, pentin-2-y1ová nebo pentin-3-ylová skupina.

Skupiny symbolu R³. R⁴ mohou být stejné nebo různé a jsou v poloze 3 nebo 4 fenyiového kruhu. Jsou to například na sobě nezávisle atom vodí ku. skupina alkylová. alkoxyskupina. nitroskupina, aminoskupina, a 1ky1aminoskupi na, jako například methy laminoskupina, dialkylaminoskupina, jako například dimethylaminoskupina, atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu. nebo spolu dohromady ethy1enoxyskupina, methylendioxyskupina nebo ethylenů ioxyskupina. S výhodou znamenají však také alkoxyskupinu, jako například methoxyskupinu, et hoxyskup inu nebo propoxyskupinu.

• 9 · · ί · · · 9 · · 9 · · · _ · · · · 9 9 · · · / — · · · · · ···· · ··· ··· • · · · 9 · ···· ···· ·· 9 99 99

Skupinou R^s je například skupina COOH, COOCH3, COOC2Hs , CONH2, CON(CH3)2 . CONHCH3 , CN, CH2COOH nebo CH2CH2COOH.

Skupinou X je s výhodou jednou nebo dvěma skupinami ze souboru zahrnujícího skupinu COOH, COOCH3. COOC2Hs, CONH2 , CONÍCHsH. CONHCHs, CN substituovaná skupina fenylová, cvklopen ty i ová. cykiohexyiová, cykioheptyiová. 2,3-dihvdro-2-, -3-, -4- nebo 5-furylová. 2,5-dihydro-2-. -3-, -4- nebo 5-furyiová, tetrahvdro-2- nebo -3-furylová. 1,3-dioxo1an-4-y1ová, tetrahydro-2- nebo -3-thienylová, 2.3-dihydro-l-, -2-, -3-, -4- nebo -5-pyrrolylová. 2,5-dihydro-i-, -2-, -3-, -4- nebo -5-pyrrolylová. 1-, 2- nebo 3-pyrro1idiny1ová, tetrahvdro-1 -, -2nebo -4-imidazoiyiová, 2,3-di hydro-1-, -2-, -3-, -4- nebo 5pyrazoi viová, tetrahydro-1-, -3- nebo -4-pyrazo1y1ová, 1,4-dihydro-1-, -2-, -3- nebo -4-pyridy1ová, 1.2,3,4-tetrahvdro-1-, -2-, -3-, -4-, -5- nebo 6-pyridylová, 1-, 2- 3- nebo 4-piperidinyiová, 2-, 3- nebo 4-morfo 1iny1ová , tetrahydro-2-, -3- nebo -4-pyranviová. i.4-dioxanvlová. 1,3-aioxan-2-, -4- nebo -5-vlová, hexahydro-1-. -3- nebo 4-pyridazinviová, hexahydro-1-, -2-, -4- nebo - 5-pvrimidinv1ová. 1-, 2- nebo 3-piperazinviová.

1.2,3.4-tetrahvdro-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- nebo -8chinolviová a 1.2,3.4-tetrahydro-l-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- nebo -8-i soch i no 1 v 1ová skupina.

Skupiny, které se v obecných vzorcích vyskytují několikrát. mohou být na sobě nezávisle stejné nebo odlišné.

Vynález se tedy týká zvláště sloučenin obecného vzorce I. ve kterých alespoň jeden ze symbolů má shora uvedený výhodný význam. Některými výhodnými skupinami sloučenin obecného vzorce I jsou následující sloučeniny dílčích vzorců Ia až Ie, kde zvlášt neuvedené symboly mají význam uvedený u obecného vzorce I, přičemž však znamená v obecných vzorcích:

jednou nebo dvěma skupinami ze souboru zahrnují8 «··· ···· čího skupinu COOH, COOA, CONH2, CONAA’. CONHA,

CN, CH2COOH nebo CH2CH2COOH substituovanou skupinu feny i ovou, i-piperidinv1ovou nebo cyklohexylovou .

Ib R¹ a KR³ a R⁴

X

Ic R¹ a R²

R³ a R⁴ na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu A. OA. nitroskupinu. trif1uormethyiovou skupinu nebo atom halogenu, přičemž alespoň jeden ze svmboboiii R¹ a R² neznamená atom vodíku.

spolu dohromady skupinu -O-CH2-CH2-. -O-CH2-0nebo -O-CH2-CH2-O-, jednou nebo dvěma skupinami ze souboru zahrnujícího skupinu COOH, COOA. CONH2 . CONAA'. CONHA.

CN. CH2COOH nebo CH2CH2COOH substituovanou skupinu fenylovou, I-piperidinv1ovou nebo cvklohexylovou , na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu A. OA. nitroskupinu. trif1uormethyiovou skupinu nebo atom halogenu, přičemž alespoň jeden ze symbolů R¹ a R² neznamená atom vodíku, na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu A, OA, atom halogenu, nitroskupinu, aminoskupinu, skupinu NHA nebo NAA’, jednou nebo dvěma skupinami ze souboru zahrnujícího skupinu COOH, COOA, CONH2, CONAA’, CONHA,

CN, CH2COOH nebo CH2CH2COOH substituovanou skupinu fenylovou, 1-piperidinylovou nebo cyklohexylovou,

Id R¹ a R² spolu dohromady alkylenovou skupinu s 3 až 5 ato• · • · ···· ·»·· my atomy uhlíku.

R⁴ spolu dohromady skupinu -O-CH2-CH2-. -0-CH2-0nebo -0-CH2-CH2-0-, jednou nebo dvěma skupinami ze souboru zahrnujícího skupinu COOH, COOA. CONH2. CONAA*. CONHA, CN. CH2COOH nebo CH2CH2COOH substituovanou skupinu fenylovou, i-piperidiny1ovou nebo cykiohexylovou,

Ie R¹ a R²

R³ a R⁴ spolu dohromady alkylenovou skupinu s 3 až 5 atomy atom uhlíku, na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu A, OA, atom halogenu, nitroskupinu. aminoskupinu, skupinu NHA nebo NAA’, jednou nebo dvěma skupinami ze souboru zahrnujícího skupinu COOH, COOA, CONH2. CONAA'. CONHA.

CN, CH2COOH nebo CH’CH2C00H substituovanou skupinu fenylovou. 1-piperidinyiovou nebo cyklohexviovou,

Sloučeniny obecného vzorce I a výchozí látky pro jejich přípravu se připravují o sobě známými způsoby, které jsou popsány v literatuře (například ve standardních publikacích jako Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme Verlag, Stuttgart), a to za reakčních podmínek, které jsou pro jmenované reakce známy a vhodné. Přitom se může také používat o sobě známých, zde blíže nepopisovaných variant.

Ve výchozích látkách obecného vzorce II, III a IV mají R¹ , R², R³ , R⁴, X a n shora uvedený význam, zvláště shora uvedený výhodný význam.

• · · · · ·

Pokud L znamená reaktivní ester ifikovanou hydroxylovou skupinu, znamená s výhodou a 1ky1su1fony 1oxyskupi nu s 1 až 6 atomv uhlíku (zvláště methy1su1fony ioxyskupi nu) nebo arylsulfonv1oxyskup i nu s ó až 10 atomy uhlíku (zvláště feny1su1fony 1oxyskupinu nebo p-tolylsulfonyloxyskupinu a dále také 2-naftalensulfonyloxvskupinu).

Výchozí látky se popřípadě mohou také vytvářet in sítu, to znamená že se z reakční směsi neizolují, nýbrž se reakční směsi ihned používá pro přípravu sloučenin obecného vzorce I. Jinak je také možné provádět reakci postupně.

Sloučeniny obecného vzorce I, kde skupina symbolu X je prostřednictvím atomu dusíku vázána na thienopyrimidiny1ový kruh, se mohou s výhodou připravovat tak, že se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce II s nesubstituovanou nebo s jednou nebo se dvěma skupinami ze souboru zahrnujícího COOO, COOA, CONH2, CONAA’. CONHA nebo CN substituovaný nasycený 5 až 7 členný heterocvki ický kruh.

Výchozí látky obecného vzorce II jsou z části známy. Pokud nejsou známy, mohou se připravovat o sobě známými způsoby.

Předstupně sloučenin obecného vzorce II se mohou připravovat například cyklizací a halogenací podobně jako je popsáno v literatuře (J. Med. Chem. 24, str. 374, 1981). Následnou reakcí s arylalkylaminy se získají sloučeniny obecného vzorce II

Reakce sloučenin obecného vzorce II s heterocyklickou sloučeninou obsahující skupinu NH se provádí v přítomnosti nebo v nepřítomnosti rozpouštědla při teplotě přibližně -20 až přibližně 150 °C, s výhodou 20 až 100 C.

Může být příznivá přísada činidla vázajícího kyselinu, například hydroxidu, uhličitanu nebo hydrogenuhličitanu alkalic• · · · · «· • · · · * · ···· kého kovu nebo kovu alkalické zeminy nebo jiné soli siabé kyseliny s alkalickým kovem nebo s kovem alkalické zeminy, s výhodou, jako je draslík, sodík nebo vápník, nebo přísada organické zásady, jako je například triethylamin, dimethy1 amin, pyridin nebo chinoiin nebo použití nadbytku aminové složky.

Jakožto inertní rozpouštědla jsou vhodné například uhlovodíky jako hexan, petroether. benzen, toluen nebo xylen: chlorované uhlovodíky jako trichlorethylen. 1,2-dich1orethan nebo tetrachormethan. chloroform nebo dich1 ořmethan; alkoholy jako methanol. ethanol. isopropanol. n-propanol, n-butanoi nebo t er c .-bu t ano 1 : ethery .iako d i e t hy 1 et her . d i i sopropy 1 e t her , tetrahydrofuran (THF) nebo dioxan; giykoletnery jako ethyieng1vkoi monomethy1etner nebo ethy1eng1ykoimonoethy1ether (methylglykol nebo ethy1giykoi), ethy1eng1yko1dimethy1ether (di— glymei; ketony jako aceton nebo butanon; amidy jako acetamid. dimethy1acetamid, dimethylformamid (DMF); nitrilv jako acetonitril: sulfoxidy jako dimethylsulfoxid (DMSO): nitros 1oučeni ny jako nitromethan nebo nitrobenzen: estery jako ethylacetát: nebo směsi těchto rozpouštědel.

Sloučeniny obecného vzorce I, kde skupina symbolu X je prostřednictvím atomu uhlíku vázána na tnienopyrimidinylový kruh. se mohou dále připravovat tak. že se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce III se sloučeninou obecného vzorce IV.

Výchozí látky obecného vzorce III a IV jsou zpravidla známy. Pokud nejsou známy, mohou se připravovat o sobě známými způsoby. Sloučeniny obecného vzorce III se mohou připravovat například reakcí s oxychloridem fosforečným ze sloučenin, které jsou vytvořeny z thiofenových derivátů a z CN-substituovaných heterocyklických sloučenin (Eur. J. Med. Chem. 23, str. 453, 1988).

·· · • · • ·

• · · · · · • · • ·

Reakce sloučenin obecného vzorce III se sloučeninami obecného vzorce IV se provádí za podobných podmínek, pokud jde o reakční dobu, teplotu a rozpoutědia jako reakce sloučenin obecného vzorce II se skupinu NH obsahujícími heterocyklickými s 1 oučen inami.

Je také možné, ve sloučenině obecného vzorce I převádět jednu skupinu symbolu R³ a/nebo R⁴ na jinou skupinu symbolu R³ a/nebo R⁴ , například tak, že se nitroskupina redukuje, (například hydrogenací na Raneyově niklu nebo na palladiu na uhlí v inertním rozpouštědle, jako je methanol nebo ethanol) za získání aminoskupin nebo se kyanoskupiny mohou hydrolyzovat za získání skupin CúOH.

Kyselina obecného vzorce I se může zásadou převádět na příslušnou adiční sůl se zásadou například reakcí ekvivalentního množství zásady (jako je například hydroxid nebo uhličitan sodný nebo draselný) na odpovídající sůl s kovem, zvláště s alkalickým kovem nebo s kovem alkalické zeminy nebo na odpovídající amoniovou sůl.

Na druhé straně zásada obecného vzorce I se může kyselinou převádět na příslušnou adiční sůl s kyselinou, například reakci ekvivalentního množství zásady a kyseliny v inertním rozpouštědle, jako je například ethanol a následným odpařením rozpouštědla. Pro tuto reakci přicházejí v úvahu vzláště kyseliny. které poskytují fysiologicky nezávadné soli. ,Může se používat anorganických kyselin, jako jsou kyselina sírová, dusičná. ha 1ogenovodíkové kyseliny, jako chlorovodíková nebo bromovodíková, fosforečné kyseliny, jako kyselina ortofosforečná, sulfaminová kyselina a ogranické kyseliny, zvláště alifatické, alicyklické, ara1 ifatické, aromatické nebo heterocyklické jednosytné nebo něko1ikasytné karboxylové, sulfonové nebo sírové kyseliny, jako jsou kyselina mravenčí, octová, propionová, pivalová, diethy1octová, malonová, jantarová, pimelo9 9

9 9 9 9999

99999 9 999 999 • · · ·

9 9 9 9 9 9 vá. fumarová, maleinová, mléčná, vinná, jablečná, citrónová, glukonová, askorbová, nikotinová, isonikoti nová, methansulfonová, ethansu ifonová, ethandisulfonová, 2-hydroxyethansu 1fonová, benzensuifonová, p-1o 1uensu1fonová. nafta 1enmonosu1fonová a nafta iendisu1fonová a laurylsírová kyselina. Solí s fysiologickv nevhodnými kyselinami, například pikrátů, se muže používat k izolaci a/nebo k čištění sloučenin obecného vzorce i.

Sloučeniny obecného vzorce I a jejich fysiologicky nezávadné soíi se mohou používat pro výrobu farmaceutických prostředku, zvláště nechemickou cestou. Za tímto účelem se mohou převádět na vhodnou dávkovači formu s alespoň jedním pevným nebo kapalným a/nebo po 1okapa1ným nosičem nebo pomocnou látkou a popřípadě ve směsi s jednou nebo s několika jinými účinnými látkami.

Vynález se proto také týká léčiv obecného vzorce I a jejich fyziologicky vhodných solí jakožto brzdičů fosfod i esteráz y V.

Vynález se dále také týká farmaceutických prostředků, obsahujících alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I, a/nebo její fysiologicky vhodnou sůl.

Těchto prostředků podle vynalezu se může používat jakožto léčiv v humánní a ve veterinární medicíně. Jakožto nosiče přicházejí v úvahu anorganické nebo organické látky, které jsou vhodné pro enterální (například orální) nebo pro parenterální nebo topické podávání a které nereagují se sloučeninami obecného vzorce I, jako jsou například voda, rostlinné oleje, benzyl al koho 1 y , a 1ky1englýko 1y, po 1yethy1eng1ykoly, glycerintriacetát, želatina, uhlohydráty, jako laktosa nebo škroby, stearát hořečnatý, mastek a vaselina. Pro orální použití se hodí zvláště tablety, pilulky, dražé, kapsle, prášky, granuláty, sirupy, štávy nebo kapky, pro rektální použití čípky, pro pa• · ·· · •··« ···· • fc ·· ► · · 4 » · · 4 • · · fc · 4 • 4 • · ·* renterální použití roztoky, zvláště olejové nebo vodné roztoky, dále suspenze, emulze nebo implantáty, pro topické použití masti, krémy nebo pudry. Sloučeniny podle vynálezu se také mohou lyofi 1 izovat a získaných lyofilizátů se může například používat pro přípravu vstřikovatelných prostředků. Prostředky se mohou sterilovat a/nebo mohou obsahovat pomocné látky, jako jsou kluzná činidla, konzervační, stabilizační činidla a/nebo smáčedla, emulgátory, soli k ovlivnění osmotického tlaku, pufry, barviva, chutové přísady a/nebo ještě několik dalších účinných látek, taminy.

ještě jednu další nebo jako jsou například viSloučeniny obecného vzorce I a jejich fyziologicky nezávadné soli se mohou používat k potírání nemocí, při kterých vede zvýšení hladiny cyk1oguanosinmonofosfátu (cGMP) k brzdění nebo k zabránění zánětu a svalového napětí. Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu jsou obzvláště vhodné pro ošetřování nemocí oběhového systému srdce a k ošetřování poruch potence .

Sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu se zpravidla používá v dávkách přibližně i až 500 mg, zvláště 5 až 100 mg na dávkovači jednotku. Denní dávka je s výhodou přibližně 0,02 až 10 mg/kg tělesné hmotnosti. Určitá dávka pro každného jednotlivého jedince závisí na nejrůznějších faktorech, například na účinnosti určité použité sloučeniny, na stáří, tělesné hmotnosti, všeobecném zdravotním stavu, pohlaví, stravě, na okamžiku a cestě podání, na rychlosti vylučování, na kombinaci léčiv a na závažnosti ošetřovaného onemocnění. Výhodné je orální podávání.

Vynález objasňují, nijak však neomezují následující příklady praktického provedení. Teploty se uvádějí vždy ve stupních Celsia. Výraz zpracování obvyklým způsobem v následujících příkladech praktického provedení znamená:

• ·

4· • ··· 4 · · 4 .- 4 4 4 · · 4 4 · · · — 1 ) · · · · 4444·· ··· 4·4 • • 4 4 4 · 4 ···· 4··· ·· · 44 4·

Popřípadě se přidává voda, popřípadě podle konstituce konečného produktu se hodnota pH nastavuje na 2 až 10, reakční směs se extrahuje ethylacetátem nebo dich1 ořmethanem, provádí se oddělení, vysušení organické fáze síranem sodným, odpaření a čištění chromatografií na silikagelu a/nebo krysta 1 i zací .

Hmotová spektrometrie (MS): El (elektronový ráz-i on izace)M⁺

FAB (bombardování rychlým atomem) (M+H) ⁺

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Roztok 3,29 g 2,4-dichlor-ó-methy1thieno-[2,3-d]-pyrimidinu v 80 ml dichlormethanu se smíchá se 3,02 g 3,4-methylendioxybenzy1aminu (A) a po přidání 1,52 g triethylaminu se míchá se po dobu 12 hodin při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odstraní a reakční směs se zpracuje obvyklým způsobem. Získá se 3,38 g 2-ch1or-6-methy1-4-(3,4-methy1endioxybenzy1amino)thieno-[2,3-dJpyrimidinu o teplotě tání 162 C.

Obdobně se získá reakcí A'¹ s 2,4-di ch1 oř-5-methylthieno-[2,3-d]-pyrimidinem

2-chlor-5-me thy1-4-(3,4-methyiendioxybenzylamino)thieno[2,3-d]-pyrimidin, s 2,4-dichlor-5,6,7,8-1e t rahydro-[l]-benzothieno-[2,3-d]pyrimidinem

2-chlor-5,6,7,8-tet rahydro-4-(3,4-methy1endioxybenzy1amino)[1]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin o teplotě tání 222 °C, s 2,4-dichlor-5,6-cyklopenteno-[l]-benzothieno-[2,3-d]~ pyr imidinem • · · · ·· · • · • · • · ···· ···· • · · · • · · · • · · · · · · • · • · · ·

2-chlor-5,6-cyk1opent eno-4-(3,4-met hy1end ioxybenzy1amino)[ 1 ]-benzot hieno-[2,3-d]-pyrimi din, s 2,4-dichlor-5,6-cyklohepteno-[1]-benzothieno-[2,3-d ] pyr imi d i nem

2-chlor-5,ó-cyklohepteno-4-(3,4-methylendioxybenzylamino)[l]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin, s 2,4-dichlor-6-ethylthieno-[2,3-d]-pyrimidinem

2-chlor-6-ethyl-4-(3,4-methylendioxybenzylamino)thieno[2,3-d]-pyrimidin o teplotě tání 148 ’C, s 2,4,6-trichlorthieno-[2,3-d]-pyrimidinem

2,6-dichlor-4-(3,4-methylendioxybenzylamino)thieno-[2,3-d]pyr imidin, s 2,4,5-1 r ich1or-6-met hylthieno-l2,3-dj-pyrimidinem

2,5-d i ch1or-6-me t hy1-4-(3,4-met hy1end ioxybenzy1amino)thieno[2,3-d]-pvr imi d i n, s 2,4-dichior-6-nitrothieno-[2,3-d]-pyrimidinem

2-ch 1 or-6-n i t ro-4 - ( 3,4-me t hy 1 end ioxybenzy 1 amino.) t h ieno[2,3-d]-pyrimidin, s 2,4-dichlor-5,6-dimethylthieno-[2,3-d]-pyrimidinem 2-chlor-5,6-dimethy1-4-(3,4-methylendioxybenzylamino)thieno[2,3-d]-pyrimidin, s 2,4-dichlor-6-trifluormethyithieno-[2,3-d]-pyrimidinem 2-chlor-6-trifluormethyl-4-(3,4-methylendioxybenzylamino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin.

Obdobně se získá reakcí 3-chlor-4-methoxybenzylaminu s 2,4-d i ch1or-6-me thylthieno-[2,3-d]-pyrimidinem

9 • ·

9 ···· 9999

9 9 9

9 9 9 9 9 9

9 9 9 · · · · • · · · · · · · · · · · 9

2-chlor-ó-me thy1-4-(3-ch1or-4-met hoxybenzy1amino)th i eno[2,3-d]-pyrimidin, s 2,4-di ch1or-5-me t hy11hi eno-l2,3-d]-pyr imidinem

2-chlor-5-methy1-4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino ) thieno[2,3 -d]-py r i m i d i n , s 2,4-dichlor-5,6,7,8-tet rahydro-[ 1]-benzothieno-[2,3-d ] pyrimidinem

2-ch1or-5.6,7,8-t e t rahydro-4-(3-ch1or-4-me t hoxybenzy1amino)[ 1 j-[i Jbenzothieno-[2.3-d]-pyrimidin.

s 2,4-dichlor-5.6-cyk 1 open t eno - j. 1 J-benzothieno-[2,3-d J pyr imidinem

2-ch1or-5.6-cyklopenteno-4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-[ljbenzothieno-[2,3-d]-pyrimidin, s 2.4-dichlor-5,6-cyklohepteno-fl]-benzothieno-[2,3-d]pyrimidinem

2-chlor-5.6-cyklohepteno-4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-[ 1]benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin, s 2,4-dichlor-6-ethylthieno-[2,3-d]-pyrimidinem

2-chlor-ó-ethv1-4-(3-ch1or-4-methoxybenzy1amino)thieno[2,3-d]-pyrimidin, s 2,4,6-trichlorthieno-[2,3-d]-pyrimidinem

2,6-dichlor-4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)thieno-[2,3-d]pyr imid in, s 2,4,5-trich1or-6-methylthieno-[2,3-d]-pyrimidinem

2,5-di ch1or-6-met hy1-4-(3-ch1or-4-methoxybenzy1amino)thieno[2,3-d]-pyr imid in, s 2,4-dichlor-6-nitrothieno-[2,3-d]-pyrimidinem ·· · · • ··· · · · · • ···· · · · · • · · · · ···· · ··· ··· • · · · · · · ···· ···· ·· · ·· ··

2-chlor-6-nitro-4-(3-ch1or-4-methoxybenzylamino)thieno[2,3-d]-pyrimidin, s 2,4-dichlor-5,ó-dimethylthieno-[2,3-dj-pyrimidinem 2-chlor-5,6-dimethy1-4-(3-chlor-4-met hoxybenzy1ami no)thieno[2,3-d]-pyrimidin, s 2,4-dichlor-6-trifluormethylthieno-[2,3-d]-pyrimidinem 2-chlor-ó-trifluormethyl-4-(3-ch1or-4-methoxybenzylamino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin.

Obdobně se získá reakcí 3,4-dimethoxybenzy1aminu s 2,4-d i ch1or-6-me t hy11hi eno-[2,3-d]-pyr imi d inem

2-chlor-6-met hyl-4-(3,4-d imet hoxybenzy1amino)t hi enof 2,3-d]-pyrimidin, s 2,4-d i ch1or-5-me t hy11 hieno-[2,3-d]-pyr imi dinem

2-chior-5-methy1-4-(3,4-dimethoxybenzy1amino ithieno[2,3-d]-pyrimidin, s 2,4-dichlor-5,6,7,8-tetrahydro-[1]-[1]-benzothieno-[2,3-d]pyr imi d inem

2-chlor-5,6,7,8-tetrahydro-4-(3,4-dimethoxybenzylamino)-[l][lJ-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin, s 2,4-dichlor-5,6-cyklopenteno-[l]-benzothieno-[2,3-d]pyr imi d inem

2-chlor-5,6-cyklopenteno-4-(3,4-dimethoxybenzylamino)-[l]benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin, s 2,4-dichlor-5,6-cyk1ohepteno-[l]-benzothieno-[2,3-d]pyr imidinem

2-chlor-5,6-cyklohepteno-4-(3,4-d imethoxybenzy1amino) — [ 1 ] — benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin, ·· 4

4 • 4 4 4 • 4 4 • 4 4 4 · · 4 ···· · · 4 4 s 2,4-dichlor-6-ethylthieno-[2,3-d]-pyrimidinem

2-chlor-6-et hy1-4-(3,4-d imethoxybenzy1amino)thi eno-[2,3-d]pyr imi d i η, s 2,4,6-trichlorthieno-[2,3-d]-pyrimidinem

2,6-di ch1or-4-(3,4-d ime t hoxybenzy1amino)th i eno-[2.3-d]pyr imidin, s 2,4,5-trichlor-6-methylthieno-[2,3-d]-pyrimidinem

2,5-dichlor-ó-methyl-4-(3,4-dimethoxybenzylamino)thieno[2,3-d]-pvrimidin, s 2,4-dichlor-6-nitrothieno-L2.3-d]-pyrimidinem

2-chlor-6-nitro-4-(3,4-dimethoxybenzylaminojthieno[2,3-d]-pyrimidin, s 2,4-dichlor-5,6-dimethylthieπo-[2.3-d]-pyrimidinem

2-chlor-5,6-d imet hy1-4-(3,4-dime t hoxybenzy i amino)t hi eno[2,3-d]-pyrimidin, s 2,4-dichior-6-trifluormethy11 hieno-[2,3-d]-pyr imidinem 2-chlor-6-trifluormethyl-4-(3,4-dimethoxybenzylamino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin.

Obdobně se získá reakcí benzylaminu s 2,4-dichlor-ó-methylthieno-[2,3-d]-pyrimidinem

2-chlor-6-methyl-4-benzylaminothieno-[2,3-d]-pyrimidin, s 2,4-dich1or-5-methylthieno-[2,3-d]-pyrimidinem

2-chlor-5-methyl-4-benzylaminothieno-[2,3-d]-pyrimidin, s 2,4-dichlor-5,6,7,8-tetrahydro-[1]-[1]-benzothieno-[2,3-d]pyr imidinem

2-chlor-5,6,7,8-tetrahydro-4-benzylamino-[l]-[l]-benzothieno• 9

9 • · • · · · · • 9 • 9 9 9 9999 ·« 99

9 · • · · • 99 999

9

9 9 9 [2,3-d]-pyrimidin, s 2,4-dichlor-5,ó-cyklopenteno-[1]-benzothieno-[2,3—dJ— pyrimidinem

2-chlor-5,ó-cyklopenteno-4-benzylamino-[l]-benzothieno-[2,3 — d J — pyr imi d i n, s 2,4-dichlor-5,ó-cyklohepteno-[1]-benzothieno-[2,3-d]pvr imid inem

2-chlor-5,ó-cyklohepteno-4-benzylamino-[1]-benzothieno-[2,3-d]pyr imidin, s 2,4-dichlor-ó-ethylthieno-[2,3-d]-pyr imidinem

2-chlor-6-et hyl-4-benzy1aminothieno-[2,3-d]pyr imidin.

s 2,4,6-trichlorthieno-[2,3-d]-pyrimidinem

2.ó-dichlor-4-benzylaminothieno-[2,3-d]-pyrimidin, s 2,4.5-1 r i ch1or-6-met hy11 h i eno-[2,3-d]-pyr imidi nem

2,5-dichlor-6-methyl-4-benzylaminothieno-[2,3-d]-pyrimidin, s 2,4-dichlor-6-nitrothieno-[2,3-dj-pyrimidinem

2-chlor-6-nitro-4-benzylaminothieno-[2,3-d]-pyrimidin, s 2,4-dichlor-5,6-dimethylthieno-[2,3-d]-pyrimidinem

2-chlor-5.6-dimethyl-4-benzylaminothieno-[2,3-d]-pyrimidin, s 2,4-dichlor-6-trifluormethy1thieno-[2,3-d]-pyrimidinem 2-chlor-6-trifluormethyl-4-benzylaminothieno-[2,3-d]-pyrimidin.

Obdobně se získá reakcí 4-f1uorbenzy1 aminu s 2,4-dichlor-6-methy11hieno-[2,3-d]-pyrimidinem

2-ch1or-6-me thyl-4-(4-fluorbenzylamino)thieno-[2,3-d]pyrimidin, • ·

9 9 · · 9 9 » · · • 9 9 9 9 9 99·· · 9 · 9 ·9*9 · 9·9 ·9· • 9 9 9 9 · ·

99·· ···· ·9 · 99 99 s 2,4-dichlor-5-methylthieno-[2,3-d]-pyrimidinem

2-chlor-5-methy1-4-(4-f1uorbenzylamino)th ieno-[2,3-d]pyr imidin, s 2,4-di chlor-5,6,7,8-1 et rahydro-11]-benzoth ieno-[2,3-d] pyr imidinem

2-chlor-5,6,7,8-tet rahydro-4-(4-f1uorbenzy1ami no)-[1J benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin, s 2,4-d i ch1or-5,6-cyk1opent eno-[1]-benzot h i eno-[2,3-d]pyr imi d i nem

2-chlor-5,6-cyklopení eno-4-(4-fluorbenzylamino)-[1]benzothieno-[2,3-dj-pyrimidin, s 2,4-dichlor-5,ó-cyklohepteno-[1J-benzothieno-[2,3-d]pyrimidinem

2-chlor-5,ó-cyklohepteno-4-(4-f1uorbenzy1amino)- [ 1 ] benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin, s 2,4-dichlor-6-ethylthieno-[2,3-d]-pyrimidinem

2-chlor-6-ethyl-4-(4-fluorbenzylamino)thieno-[2,3-d]pyrimidin.

s 2,4,6-trichlorthieno-[2,3-d]-pyrimidinem

2,6-dichlor-4-(4-fluorbenzylamino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin, s 2,4,5-trichlor-6-methylthieno-[2,3-d]-pyrimidinem

2,5-dichlor-6-methyl-4-(4-fluorbenzylamino)thieno-[2,3-d]pyrimidin, s 2,4-dichlor-6-nitrothieno-[2,3-d]-pyrimidinem

2-chlor-6-nitro-4-(4-fluorbenzylamino)thieno-[2,3-djpyrimidin , s 2,4-dichlor-5,6-dimethylthieno~[2,3-d]-pyrimidinem

2-chlor-5,6-dimethyl-4-(4-fluorbenzylamino)thieno-[2,3-d]to · • ·· · • toto to ··· ««to • · • · ·· «· ·« ·· « · · · 4« • to · » • · · · · • to * · ··»· ···· ·· • to • •toto · pyrimidin, s 2,4-dichlor-6-trifluormethylthieno-[2,3-d]-pyrimidinem 2-chlor-6-trifiuormethy1-4-(4-fluorbenzylamino)thieno-[2,3-d ] pyrimidin.

Obdobně se získá reakcí 3,4-dich1orbenzy1aminu s 2,4-dichlor-6-methy1thieno-[2,3-d]-pyrimidinem

2-ch1or-6-me t hy1-4-(3,4-d i ch1orbenzy1amino)t h ieno-[2,3-d]pyr imi d i n, s 2,4-dichlor-5-me t hy i t hi eno-[2,3-d]-pyr imid inem

2-ch1or-5-met hy 1-4-(3,4-di ch iorbenzy1amino)t hieno-[2.3-d]pyrimidin, s 2,4-dichlor-5,6,7,8-tet rahydro-[1J-benzoth ieno-[2,3-d]pyr imidinem

2-chlor-5,6,7,8-tetrahydro-4-(3,4-dichlorbenzylami no) — [1] — benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin, s 2,4-dichlor-5,6-cyklopenteno-[1J-benzothieno-[2,3-d]pyrimidinem

2-chlor-5,6-cyklopenteno-4-(3,4-dichlorbenzylamino)-[1]benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin, s 2,4-dichlor-5,6-cyklohepteno-[lJ-benzothieno-[2,3-d]~ pyr imidinem

2-chlor-5,6-cyklohepteno-4-(3,4-dichlorbenzylamino)-[l]~ benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin, s 2,4-dichlor-6-ethylthieno-[2,3-d]-pyrimidinem

2-chlor-6-ethy1-4-(3,4-dichlorbenzylamino)thieno- [ 2,3-d]pyrimidin,

4 • 4 4 *

4 4 ·

444 444 s 2,4,6-trichlorthieno-[2,3-d]-pyrimidinem

2,6-dichlor-4-(3,4-dichlorbenzylamino)thieno-[2,3-d]pyrimidin, s 2,4,5-1 r i ch1or-6-methy11 h i eno-[2,3-d]-pyr imid inem

2,5-dichlor-6-methy1-4-(3,4-dichlorbenzylamino)thieno-[2,3-d]pyrimidin, s 2,4-dichlor-6-nitrothieno-[2,3-d]-pyrimidinem

2-chlor-6-n i t ro-4-(3,4-di chlorbenzy1amino)thieno-[2,3-d]pyr imi d in, s 2,4-dichlor-5,6-dimethylthieno-[2,3-d]-pyrimidinem

2-chlor-5,6-dimethy1-4-(3,4-dichlorbenzylamino)thieno-[2,3-d]pyr imidin, s 2,4-d i ch1or-ó-1 r i fluormet hy11hieno-[2,3-d]-pyr imidinem 2-ch i or-6-1 r i f iuormet hy i-4-(3,4-di chlorbenzy1amino)t hi eno[2,3-dJ-pyrimidin.

Obdobně se získá reakcí 3-nitrobenzy1 aminu s 2,4-dichlor-6-methylthieno-[2,3-d]-pyrimidinem

2-chlor-6-methyl-4-(3-nitrobenzylamino)thieno-[2,3-d]pyrimidin, s 2,4-dichlor-5-methylthieno-[2,3-d]-pyrimidinem

2-chlor-5-met hyl-4-(3-nitrobenzylamino)thieno-[2,3-d]pyr imidin, s 2,4-dichlor-5,6,7,8-1etrahydro-[l]-benzothieno-[2,3-d]pyr imidinem

2-chlor-5,6,7,8-t et rahydro-4-(3-ni t robenzy1amino)-[l]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin, ·· ·· ·· · »· ·· ···· ··· ···· • · ···· ···· • · · · · ···· · ··· ··· • ♦ · · · · · ···· »··· ·· · ·· ·· s 2,4-dichlor-5,6-cyklopenteno-[1]-benzothieno-[2,3-d ] pyr imidinem

2-chlor-5,6-cyklopenteno-4-(3-nitrobenzylamino)-[1] - benzothieno[2,3-d]-pyrimidin, s 2,4-dichlor-5,6-cyklohepteno-[1]-benzothieno-[2,3-d]pyrimidinem

2-chlor-5,6-cyklohepteno-4-(3-nitrobenzylamino)-[l]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin, s 2,4-dichlor-6-ethylthieno-[2,3-d]-pyrimidinem

2-chlor-ó-ethyl-4-(3-nitrobenzylamino)thieno-[2,3-dJpyr imi d in.

s 2,4,6-trichlorthieno-[2,3-dJ-pyrimidinem

2, ó-dichlor-4-( 3-nitrobenzylamino)thieno-[2,3-d]-pyriinidin, s 2,4,5-trichlor-6-methylthieno-[2,3-d]-pyrimidinem

2,5 — dichlor-6-me t hy1-4-(3-n i t robenzylamino)t hieno-[2,3-d]pyr imi d i η, s 2,4-dichlor-6-nitrothieno-[2,3-d]-pyrimidinem

2-chlor-6-nitro-4-(3-nitrobenzylamino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin, s 2,4-dichlor-5,6-dimethylthieno-[2,3-d]-pyrimidinem

2-chlor-5,6-dimethy1-4-(3-nitrobenzylamino)thieno-[2,3-d]pyrimidin, s 2,4-dichlor-6-trifluormethylthieno-[2,3-d]-pyrimidinem 2-chlor-6-trifluormethyl-4-(3-nitrobenzylamino)thieno-[2,3-d]pyr imi d i n.

Obdobně se získá reakcí 3,4-methylendioxyfenethy1 aminu s 2,4-d i ch1or-6-me thylthieno-[2,3-d]-pyrimidinem • · • · • · • · ···· ····

2-chlor-6-methy1-4-(3,4-methylendioxyfenethylamino)thieno[2,3-dJpyrimidin, s 2,4-dichlor-5-methylthieno-12,3-d]-pyrimidinem

2-chlor-5-me thv1-4-(3,4-methylendioxyfenethylamino)thieno-[2,3 — d] — pyr imi d i η, s 2,4-dichlor-5,6,7,8-1e t rahydro-[1J-benzothi eno-[2,3-d Jpvrimidinem

2-chlor-5,6,7,8-1 et rahydro-4-(3,4-me thylendioxyfenethylamino)(l]-benzothieno-[2,3-dJpyrimidin, s 2.4-dichlor-5,6-cyklopenteno-[1J-benzothieno-(2,3 — d] — pyr imi d i nem

2-ch1or-5,6-cyklopent eno-4-(3,4-methy1end ioxyf enethy1amino)[ 1 ]-benzothienothieno-[2,3-dJpyrimidin, s 2,4-dichlor-5,6-cyklohepteno-[l]-benzothieno-[2,3-d]pyr imidinem

2-chlor-5,6-cyklohepteno-4-(3,4-me thy i end i oxyfene t hylamino) thieno-[2,3-dJpyrimidin, s 2,4-dichior-6-ethylthieno-[2,3-d]-pyrimidinem

2-chlor-6-ethy1-4-(3,4-methy1endioxyfenethy1amino)thieno[ 2,3-d j-pyr imid i η, s 2,4,6-trichlorthieno-[2,3-d]-pyrimidinem

2,6-dichlor-4-(3,4-met hylendioxyfenethylamino)thieno-[2,3-d]pyr imi d i η, s 2,4,5-tri chlor-6-methylthieno-[2,3-d]-pyrimidinem

2,5-d i chlor-6-me t hy1-4-(3,4-methy1endioxyf enethy1amino)thieno[2,3-d]-pyr imi d in, s 2,4-dichlor-6-nitrothieno-[2,3-d]-pyrimidinem • ·

I · · · · · · ·

2-chlor-6-nitro-4-(3,4-methylendioxyfenethylamino)thieno[2,3-d]-pyrimidin, s 2,4-dichlor-5,6-dimethylthieno-[2,3-d]-pyrimidinem

2-chlor-5,6-dimethy1-4-(3,4-methylendioxyfenethylamino)thieno[2,3-d]-pyrimidin, s 2,4-di chlor-6-t r i fluormet hy11 hieno-[2,3-d]-pyr imi dinem

2-chlor-6-trifluormethyl-4-(3,4-methylendioxyfenethylamino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin.

Obdobné se získá reakcí 3,4-ethy1endioxybenzy1aminu s 2,4-dichlor-6-methylthieno-[2,3-d]-pyrimidinem

2-chlor-6-me t hy1-4-(3,4-e t hy1end ioxybenzy1amino)t hi eno[2,3-d]-pyrimidin, s 2,4-di ch1or-5-me thy11 hieno-[2,3-d]-pyr imid inem

2-ch1or-5-met hy1-4-(3,4-e t hy1endioxybenzy1 i amino)thi eno[2,3-d]-py r i mi d i η, s 2,4-dichlor-5,6,7,8-tet rahydro-[1]-benzoth i eno-[2,3-d Jpyrimidinem

2-chlor-5,6,7,8-1 et rahydro-4-(3,4-ethy1endioxybenzy1amino)[1]-benzothieno-[2,3-d]pyrimidin, s 2,4-dichlor-5,6-cyklopenteno-[l]-benzothieno-[2,3-d]pyrimidinem

2-chlor-5,6-cyklopenteno-4-(3,4-ethylendioxybenzylamino)[l]-benzothíeno-[2,3-d]pyrimidin, s 2,4-dichlor-5,6-cyklohepteno-[l]-benzothieno-[2,3-d]pyrimidinem

2-chlor-5,6-cyk1ohept eno-4-(3,4-ethylendioxybenzylamino)[l]-benzothieno-[2,3-d]pyrimidin, • · • · • · • · ···· ···· s 2,4-dichlor-6-ethyithieno-[2,3-d]-pyrimidinem

2-chlor-6-e t. hyl -4 - ( 3,4-et hyl endioxy benzyl amino )thieno-[ 2,3-d] pvrimidin, s 2,4,6-trichlorthieno-[2,3-d]-pyrimidinem

2,6-dichlor-4-(3,4-ethvlendioxybenzviamino)thieno-[2,3-d jpyr imidin, s 2,4,5-trichlor-6-methylthieno-[2,3-d]-pvrimidinem

2,5-dichlor-6-methyl-4-(3,4-ethylendioxybenzylamino)thieno[2,3-dj-pvrimidin, s 2,4-dichlor-6-nitrothieno-[2,3-d I- pvr imidinem

2-chlor-6-nitr0-4-(3,4-ethýlendioxybenzylamino)tnieno[2,3-d]-pyrimidin, s 2,4-dichlor-5,6-dimethyithieno-]2,3-d]-pyrimidinem

2-chlor-5,6-dimethyi-4-(3,4-ethviendioxybenzylamino)thienoL 2,3-d I - pvrimidin, s 2,4-dichior-ó-tr iíluormethylthieno-[2,3-d]-pvr imidinem 2-chlor-6-trifiuormethyl-4-(3,4-ethylendioxybenzylamino)thieno-|2,3-d]-pvr imidin.

Příklad 2

Zahříváním se po dobu tří hodin udržuje na teplotě 130 °C 1,67 g 2-chior-6-methyl-4-(3,4-methylendioxvbenzylamino)thieno- [ 2 , 3-d] -pvr imidinu a 3 g ethylesteru piperidin-4-karboxyiové kyseliny. Po ochlazení na teplotu místnosti se zbytek rozpustí v dichlormethanu a reakční směs se zpracuje obvyklým způsobem. Získá se 0,5 g ethylesteru 1 -[6-methyl-4-(3,4-methylendioxybenzylamino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]piperidin4-karboxylově kyseliny.

• · • · • ·

Obdobně se získají reakcí ethylesteru piperidin-4-karboxylové kyseliny s 2-ch1orthieno-[2,3-d]-pyrimidi novými deriváty, získanými způsobem podie příkladu 1, které jsou substituovány v poloze 4, následující sloučeniny ethylester 1-f 5-met hy1-4-(3,4-me thylendioxybenzylamino)thieno~L2,3-d]-pyrimidin-2-ylJpiperidin-4-karboxylové kyseliny, ethylester l-[5,6,7,8-tetrahydro-4-(3,4-methyiendioxybenzylamino)-(lj-bezothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-ylJpiperidin-4karboxylové kyseliny, ethylester i-[5, 6-cyklopěnteno-4-(3,4-me thylendioxvbenzylamino ) - [ 1J-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]piperidin-4-karboxylové kyseliny, ethylester 1-t 5,6-cyk1ohepteno-4-(3,4-met hy1end ioxybenzy1amino)-[1]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]piperidin-4karboxylovč kyseliny, ethylester l-[6-ethyl-4-(3,4-methylendioxybenzylamino)thieno[2,3-d]-pyrimidin-2-yi]piperidin-4-karboxylově kyseliny, ethylester l-[6-chlor-4-(3,4-methylendioxybenzylamino)thieno[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]piperidin-4-karboxylové kyše 1iny, ethylester 1-[5-ch1 or-6-me t hy1-4-(3,4-methylendioxybenzylami no)thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]piperidin-4-karboxylové kyše 1iny, ethylester l-[6-nitro-4-(3,4-methy1endioxybenzy1amino)thi eno[2,3-d]-pyrimidin-2-yi]piperidin-4-karboxylové kyseliny, ethylester 1-[5,6-dimethy1-4-(3,4-methy1endioxybenzy1amino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]piperidin-4-karboxylové kyseliny,

9 • · • A • · · • · · A · · <

ethylester 1 — [6—trifluormethy1-4-(3,4-methy1endioxybenzylamino )thieno-[2,3-dj-pyrimidin-2-yl]piperidin-4-karboxylové kyse1 iny, ethylester 1-[6-me t hy1-4-(3-ch1or-4-met hoxybenzy1amino)thi eno[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]piperidin-4-karboxylové kyseliny, ethylester 1-[5-methy1-4-(3-chlor-4-me thoxybenzylamino)thieno[2,3-d]-pyrimidin-2-yljpiperidin-4-karboxylové kyseliny, ethylester l-[5,6,7,3-tetrahydro-4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-[l]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]piperidin-4-kar boxy lově kyseliny, ethylester 1 — [5,6-cyklopenteno-4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-! 1 l-benzothieno-12,3-dJ-pyrimidin-2-yljpiperidin-4-karboxy1ové kyseliny, ethylester l-[5,6-cyklohepteno-4-(3-chlor-4-methoxybenzylami no)-[1]-benzothieno-L2,3-d]-pyrimidin-2-yl]piperidin-4karboxylové kyseliny, ethylester 1-[6-et hy1-4-(3-ch1or-4-methoxybenzy1amino)t hi eno[2,3-d]-pvr imidin-2-y1]piper i din-4-karboxylové kyseliny, ethylester l-[ó-chlor-4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)thieno[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]piperidin-4-karboxylové kyseliny, ethylester l-[5-chlor-6-methyl-4-(3-ch1or-4-methoxybenzy1amino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]piperidin-4-karboxylové kyseliny, ethylester l-[6-nitro-4-(3-chlor-4-methoxybenzy1amino)t hieno[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]piperidin-4-karboxylové kyseliny, • · • ♦ • · • · • · · · · « ethylester 1-[5,6-dimethy1-4-(3-ch1or-4-methoxybenzy1amino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]piperidin-4-karboxylové kyseliny.

ethylester l-[ó-triřluormethyl-4-(3-chlor-4-niet hoxy benzyl amino )thieno-(2,3-d]-pyrimidin-2-yl]piperidin-4-karboxylové kyseliny, ethylester 1-[6-methy1-4-(3,4-d imet hoxybenzy1aminoithieno[2.3-d]-pyrimidin-2-yl]piperidin-4-karboxylové kyseliny, ethylester l-[5-methy1-4-(3,4-dimethoxybenzylamino)tnieno[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]piperidin-4-karboxylové kyseliny, ethylester 1-(5,6,7,8-1 et rahydro-4-(3,4-dimethoxybenzy1amino)[1]-benzothieno-[2,3-d]-pvrimidin-2-yl]piperidin-4-karboxylové kysel iny, ethylester 1-(5,6-cyk1openteno-4-(3,4-dimet hoxybenzy1amino)[1]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]piperidin-4-karboxylové kyseliny, ethylester 1-[5,6-cyklohepteno-4-(3,4-dimet hoxybenzy1amino)[1]-benzothieno-(2,3-d]-pyrimidin-2-yl]piperidin-4-karboxylové kyseliny, ethylester l-[6-ethyl-4-(3,4-dimethoxybenzylamino)thieno[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]piperidin-4-karboxylové kyseliny, ethylester l-[ó-chlor-4-(3,4-dimethoxybenzylamino)thieno[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]pi peridin-4-karboxy 1ové kyseliny, ethylester 1-[5-chlor-6-methy1-4-(3,4-dimethoxybenzy1amino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]piperidin-4-karboxylové kyše 1iny,

9

9 9 9

9

9

9

9 9

99999 9

9999 9·« ethylester i-[6-nitro-4-(3,4-dimethoxybenzylamino)thieno[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]piperidin-4-karboxylové kyseliny, ethylester l-[5,6-dimethyl-4-(3,4-dimethoxybenzylamino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]piperidin-4-karboxylové kyseliny, ethylester l-[6-trifluormethy1-4-(3,4-dimethoxybenzylamino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]p i per idin-4-karboxy1ové kyseliny, ethylester l-(6-methyl-4-benzylaminothieno-[2,3-d]-pyrimidin2-yl)piper i din-4-karboxy iové kyseliny, ethylester 1-(5-methyl-4-benzylaminothieno-[2,3-d]-pyrimidin2-yl)pi per idin-4-karboxy1ové kyseliny, ethylester 1-(5,6,7,8-te t rahydro-4-benzy1amino)-[1]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)piperidin-4-karboxylové kyše 1 i ny.

ethylester 1-(5,b-cyklopenteno-4-benzyiamino-[1j-benzothieno[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)piperidin-4-karboxvlové kyseliny, ethylester 1-(5,6-cyklohepteno-4-benzylamino-[1]-benzothieno[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)piperidin-4-karboxy1ové kyseliny.

ethylester l-(6-ethyl-4-benzylaminothieno-[2,3-d]-pyrimidin2-yl)piperidin-4-karboxylové kyseliny, ethylester l-(6-chlor-4-benzylaminothieno-[2,3-d]-pyrimidin2-yi]piperidin-4-karboxylové kyseliny, ethylester l-(5-chlor-6-methyl-4-benzylaminothieno-[2,3-d]pyrimidin-2-y1)piperidin-4-karboxylové kyseliny, ethylester l-(6-nitro-4-benzylaminothieno-[2,3-d]-pyrimidin• 4

4

4 »444 4444 — y1 )piperidin-4-karboxylové kyseliny, ethylester l-(5,6-dimethyl-4-benzylaminothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl) pi per idin-4-karboxy 1ové kyseliny, ethylester l-(6-trifluormethyl-4-benzylaminothieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl)piperidin-4-karboxylové kyseliny, ethylester 1-[6-met nyl-4-(4-fluorbenzylamino)thieno-[2,3-djpyrimidin-2-yl]piperidin-4-karboxylové kyseliny.

ethylester i - [. 5-me t hy i-4-(4-fluorbenzylamino)thieno-L2,3-djpyrimidin-2-yljpiperidin-4-karboxylové kyseliny, ethylester 1-f5.ó.7,8-tetrahydro-4-(4-fluorbenzylamino)-[1]benzot h ieno-[2,3-d]-pyr imidin-2-y1]piper idin-4-karboxylové kyseliny, ethylester l-[5,ó-cyklopenteno-4-(4-fluorbenzylamino)-[l]benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]piperidin-4-karboxylové kyše líny, ethylester 1-[5,ó-cyklohepteno-4-(4-fluorbenzylamino)-[1]benzothieno-[2,3-dJpyrimidin-2-yl]piperidin-4-karboxylové kyše 1 i ny, ethylester l-[6-ethyl-4-(4-fluorbenzylamino)t h i eno[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]pi per idin-4-karboxy1ové kyseliny ethylester l-[6-chlor-4-(4-fluorbenzylamino)thieno[2,3-d]-pyrimidin-2-ylJ pi per idin-4-karboxy1ové kyseliny, ethylester i -[5-chlor-6-methy1-4-(4-fluorbenzylamino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yljpiperidin-4-karboxylové kyseliny, • · • · · · · · · ····· · ··· ··· • · · · • · · · · ethylester l-[6-nitro-4-(4-fluorbenzylamino)thieno[2.3-d]-pyrimidin-2-yi]piperidin-4-karboxylové kyseliny.

ethylester l-[5,6~dimethyi-4-(4-fiuorbenzylamino)thieno[2.3-d]-pyrimidin-2-yl]piperidin-4-karboxylové kyseliny, ethylester l-[b-trifluormethyl-4-(4-fluorbenzylamino)thieno-[2,3-d j-pyr imidin-2-y1]piperidin-4-karboxylové kyseliny, ethylester l-[6-methyi-4-(3,4-dichlorbenzyiamino)thieno[2.3-d]-pyrimidin-2-yl]piperidin-4-karboxvlové kyseliny.

ethylester 1-[5-methy1-4-(3,4-dichlorbenzylaminolthieno[2,3-d]-pyrimidin-2-vljpiperidin-4-karboxylové kvseiiny, ethylester 1-L5,6.7.8-tetrahydro-4-(3,4-dichlorbenzyl ani ino)[1]-benzothieno-L2.3-dJ-pyrimidin-2-yi]piperidín-4-karboxylové kyše 1 i ny, ethylester l-[5,6-cyklopenteno-4-(3,4-dichlorbenzylamino)[1]-benzothieno-[2.3-dJ-pyrimidin-2-yl]piperidin-4-karboxvlové kyše líny, ethylester l-[5,6-cyklohepteno-4-(3,4-dichlorbenzylamino)[1]-benzoťnieno-L2,3-dj-pyrimidin-2-yl]piperidin-4-karboxylové kyše líny, ethylester 1-[ó-e t hy1-4-(3,4-dichlorbenzylamino)thieno[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]piperidin-4-karboxylové kyseliny, ethylester l-[6-chlor-4-(3,4-dichlorbenzylamino)thieno[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]piperidin-4-karboxylové kyseliny, ethylester 1-[5-ch1or-6-met hy1-4-(3,4-dichlorbenzylamino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]piper id in-4-karboxy1ové kyseliny, • · ·· • · • · • · ···· ···· • · · · • · · · • · · · · · • · • · · · ethylester i-[6-nitro-4-(3,4-dichiorbenzylamino)thieno[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]piper idi n-4-karboxylové kyseliny, ethylester l-[5,6-dimethyl-4-(3,4-dichlorbenzylamino)thieno[2,3-d]-pyrimidin-2-y1]piperidin-4-karboxyiové kyseliny, ethylester l-[6-trifluormethyl-4-(3,4-dichlorbenzylamino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]piperidin-4-karboxylové kyseliny, ethylester l-[6-methyl-4-(3-nitrobenzylamino)thieno[2,3-d]-pyrimidin-2-yi]piperidin-4-karboxylové kyseliny, ethylester 1-L5-met hy i-4-(3-nitrobenzyiamino)thieno[2,3-d]-pyrimiain-2-yl]piperidin-4-karboxylové kyseliny, ethylester i-[5,6,7.8-tetrahydro-4-(3-nitrobenzylamino)|l]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]piperidin-4-karboxylové kyše líny.

ethylester l-[5,6-cyklopenteno-4-(3-nitrobenzylamino)-[l]benzothieno-|2,3-d]-pyrimidin-2-yl]piperidin-4-karboxylové kyše 1 i ny, ethylester l-[5,6-cyklohepteno-4-(3-nitrobenzylamino)-[l]benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]piperidin-4-karboxylové kyše 1iny, ethylester l-[6-ethyl-4-(3-nitrobenzylamino)thieno[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]piperidin-4-karboxylové kyseliny, ethylester l-[6-chlor-4-(3-nitrobenzylamino)thieno[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]piper idin-4-karboxylové kyseliny, ethylester 1-[5-ch1or-6-methy1-4-(3-nitrobenzylamino)thieno[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]piperidin-4-karboxylové kyseliny, • to • · • to ··· ·· ···· ···· ethylester l-[6-nitro-4-(3-nitrobenzylamino)thienol2,3-d]-pyr imid in-2-y i J pi per i din-4-karboxy i ové kyseliny, ethylester 1 — [5,6-dimethyl-4-(3-nitrobenzylamino)t hi eno[2,3-dJ-pyrimidin-2-yl]piperidin-4-karboxylové kyseliny, ethylester l-[6-trifiuormethyl-4-(3-nitrobenzylamino)thieno[2,3-dj-pyrimidin-2-yl]piperidin-4-karboxylové kyseliny, ethylester l-[6-methyl-4-(3,4-methylendioxyfenethyiamino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]piperidin-4-karboxyiové kyseliny, ethylester l-[5-methyi-4-(3,4-methylendioxyfenethylamino)thieno-[2,3-d)-pyrimidin-2-ylJpiperidin-4-karboxylové kyseliny, ethylester 1-[5,6,7,8-1 et rahydro-4-(3,4-met hy1end ioxyf enet hylamino)-[1]-benzoth i eno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]piperidin4-karboxy1ové kyseliny.

ethylester i-[5,6-cyklopent eno-4-(3,4-me t hy1endioxyfene t hylamino )-[1J-benzothieno~l2,3-d]-pyrimidin-2-yl]piperidin-4karboxylové kyseliny, ethylester l-[5,6-cyklohepteno-4-(3,4-methylendioxyfenethylamino)-[1J-benzothieno-[2.3-dj-pyrimidin-2-yl]piperidin-4karboxylové kyseliny, ethylester l-[6-ethy1-4-(3,4-me thylendioxyfenethylamino) t hi eno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]piperidin-4-karboxylové kyseliny, ethylester l-[ó-chlor-4~(3,4-methy1endioxyfenethyiaminolthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]piperidin-4-karboxylové kyseliny, ethylester 1-[5-chlor-6-methy1-4-(3,4-methy1endioxyfenethylamino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]pi per idin-4-karboxy 1ové • · • · • · • · • · · · • · · · · · • · • · · · • · ·· ····· • · · · · ········ ·· · kyše 1iny, ethylester l-[6-nitro-4-(3,4-methylendioxyfenethylamino)thieno-[2,3-dJ-pyriniidin-2-yl]piperidin-4-karboxylové kyseliny, ethylester l-[5,6-dimethy1-4-(3,4-methylendioxyfenethylamino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]piperidin-4-karboxylové kyseliny, ethylester 1 — [6—trifluormethy1-4-(3,4-methylendioxyfenethylamino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]piperidin-4-karboxylové kyše 1iny, ethylester 1-[6-methy1-4-(3,4-et hy1endioxybenzylaminolthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yljpiperidin-4-karboxylové kyseliny.

ethylester 1 - (5-met hyl-4-(3,4-ethylendioxybenzylamino)thieno[2,3-dJ-pyrimidin-2-ylJpiperidin-4-karboxyiové kyseliny, ethyiester 1-(5.6,7,8-tet rahvdro-4-(3,4-et hylendioxybenzy1amino)-(1]-benzothieno-(2.3-d]-pyrimidín-2-yljpiperidin-4-karboxylové kyseliny, ethylester l-[5,6-cyklopenteno-4-(3,4-ethy1endioxybenzy1amino)-[ 1 ]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]piperidin-4-karboxylové kyše 1iny, ethylester 1-(5,6-cyklohept eno-4-(3,4-ethy1endioxybenzy1amino)-(1]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]piperidin-4-karboxylové kyše 1 i ny, ethylester l-[6-ethy1-4-(3,4-ethy1endioxybenzy1amino)thieno[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]piperidin-4-karboxylové kyše 1iny, ethylester i-[6-chlor-4-(3,4-ethylendioxybenzylamino)thieno(2,3-d]-pyr imid in-2-y1]pi per idin-4-karboxy1ové kyseliny,

9 99 99

9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9

999999 999 999 • · ········ ·9 ethylester 1-[5-chlor-ó-methy1-4-(3,4-ethylendioxybenzylamino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]piperidin-4-karboxyiové kyseliny, ethylester 1-[6-ni t ro-4-(3,4-ethylendioxybenzy1amino)thienol2,3-d]-pyrimidin-2-ylJpiperidin-4-karboxyiové kyseliny.

ethylester l-[5,6-dimethyl-4-(3,4-ethylendioxybenzylamino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]piperidin-4-karboxyiové kyseliny, ethylester 1-f 6-trifluormethy1-4-( 3 .4-et hylendioxybenzylamino )thieno-[2,3-dj-pyrimidin-2-yl]piperidin-4-karboxylové kyše i iny.

Příklad 3

Rozpustí se 0,5 g ethylesteru 1-[ 6-methy1-4-(.3.4-methylendioxybenzylamino)thieno-[2,3-dJ-pyrimidin-2-yl]piperidin-4karboxylové kyseliny v 70 ml methanolu a po přidání 30 ml 2N roztoku hydroxidu sodného se míchá při teplotě 50 °C po dobu čtyř hodin. Po odstranění rozpouštědla a promytí studenou vodou se získá 1,5 g sodné soli l-fó-methy1-4-(3.4-met hy1end i oxybenzylamino)thieno-[2,3-dJ-pyrimidin-2-ylJpiperidin-4-karboxylové kyseliny o teplotě tání 272 “C.

Podobně se získají z esterů podle příkladu 2 následující karboxyiových kyselin:

— [5-methy1-4-(3,4-met hylendioxybenzylamino)thieno-[2,3-djpyrimidin-2-yl]piperidin-4-karboxylová kyselina,

1-[5,6,7,8-tet rahydro-4-(3,4-methylendioxybenzy1amino)-[1]bezothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]piperidin-4-karboxy lová kyselina, monohydrát, amorfní (za rozkladu) • fl • <1 • ·

8 • flflfl ···· l-[5,6-cyklopenteno-4-(3,4-met hy1endioxybenzy1amino)-[1] benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-vl]piperidin-4-karboxylová kyselina, teplota tání vyšší než 250 °C, — t 5, 6-cyklohepteno-4-(3,4-me t hy1end ioxybenzy1amino)-[1]benzothieno-[2,3-dJ-pyrimídin-2-yl]piperidin-4-karboxylová kyselina, teplota táni 217 C,

1-[6-e t hy1-4-(3,4-me t hy1endioxybenzylamino)t hieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl]piperidin-4-karboxylová kyselina, l-[6-chlor-4-(3,4-me t hylendioxybenzylamino)thieno-[2,3-d J pyrimidin-2-yi jpiperidin-4-karboxylová kyselina,

1-L 5-chior-6-met hy1-4-(3,4-methy1endioxybenzy1amino)thi eno[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]p i per i d in-4-karboxylová kyselina, amorfní, (za rozkladu), l-]6-nitro-4-(3,4-methylendioxybenzylamino)thieno-[2,3-d]pyrimidin-2-y1]pi per idin-4-karboxy1ové kyseliny, amorfní, (za rozk1adu), l-[5,6-dimethy1-4-(3,4-me thylendioxybenzylamino)thieno[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]piperidin-4-karboxylová kyselina, — [6 — trifluormethy1-4-(3,4-methylendioxybenzylamino)thieno[2,3-d]-pyrimidin-2-ylJpiperidin-4-karboxylová kyselina, l-[6-methy1-4-(3-chlor-4-methoxybenzy1amino)thieno-[2,3 — d] — pyrimidin-2-yl]pi peridin-4-karboxy 1ová kyselina,

1-[5-met hy1-4-(3-ch1 or-4-met hoxybenzylamino)thieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl]piperidin-4-karboxylová kyselina,

1-[5,6,7,8-tet rahydro-4-(3-ch1 or-4-methoxybenzy1amino) — [ 1 ] — benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]pi per i din-4-karboxy1ová • 0 • 0

0**00000 kyselina, sodná sůl, teplota tání 213 °C, l-[5,6-cyklopenteno-4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)[1]benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]p iper idin-4-karboxy1ová kyselina, sodná sůl, teplota tání vyšší než 250 C, draselná sůl, teplota tání vyšší než 250 “C.

l-[5,6-cyklohepteno-4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)[l]benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-ylJ pi per id in-4-karboxy1ová kyselina, l-[ó-ethyl-4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)thieno-[2,3-d]pyrimidin-2-ylJpiperidin-4-karboxylová kyselina, l-[6-chlor-4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)thieno-[2,3-d|pyrimidin-2-yi]piperidin-4-karboxylová kyselina,

1-f 5-ch 1 or-6-methy1-4-(3-chlor-4-methoxybenzy1amino)thi eno[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]piperidin-4-karboxylová kyselina, sodná sůl teplota tání vyšší než 250 °C, l-[6-nitro-4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)thieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl]piperidin-4-karboxylová kyselina, l-[5,6-dime thyl-4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)thieno[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]piperidin-4-karboxylová kyselina, sodná sůl, amorfní, l-[6-trifluormethy1-4-(3-ch1or-4-met hoxybenzy1amino)thieno[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]piperidin-4-karboxylová kyše lina,

1-[6-methy1-4-(3,4-d imethoxybenzylamino)thieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl]piperidin-4-karboxylové kyselina,

1-[5-methy1-4-(3,4-dimethoxybenzy1amino)thieno-[2,3-d]44 4«

4 4 ·

4 4 4

4 4 4 A 4

4

4 44 •4 ·· 44 9

4 4 · · 4 4

4 4 4 4 »

4 4 4 4 4444

4 4 4 4

44444444 * · · pyr imidin-2-yl]piperi din-4-karboxylová kyselina, l-[5,6,7,8-1 et rahydro-4-(3,4-dimethoxybenzy1amino)-[l]-benzothieno-[2,3-dj-pyrimidin-2-ylJpiperidin-4-karboxylová kyselina, l-[5,6-cyklopenteno-4-(3,4-dime thoxybenzylamino)-[l]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-ylJpiperidin-4-karboxylová kyselina, — [5,6-cyklohepteno-4-(3,4-dimethoxybenzylamino)-[1]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]piperidin-4-karboxylová kyselina, l-l6-ethyl-4-(3,4-dimethoxybenzylamino)thieno-[2,3-d]pyrimidín-2-yl ] p i per i d i n-4-karboxy lová kysel ina,

1-[6-chlor-4-(3,4-dimethoxybenzylamino)thieno-[2,3-d]pyrimidin-2-ylJpiperidin-4-karboxylová kyselina, l-[5-chlor-6-methyl-4-i3,4-dimethoxybenzylamino)thieno[ 2,3-d ] - pyr irnidin-2-y 1 ] pi per idin-4-karboxy lová kyselina, l-[6-nitro-4-(3,4-dimethoxybenzylamino)thieno-[2,3-djpyrimidin-2-ylJpiperidin-4-karboxylová kyselina, l-[5,6-dimethyi-4-(3,4-dimethoxybenzylamino)thieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl]piperidin-4-karboxylová kyselina,

1-[6-1 r i fluormethy1-4-(3,4-dimethoxybenzy1amino)thieno[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]piperidin-4-karboxylová kyselina,

1-(6-methyl-4-benzy1aminothieno-[2,3-d]-pyrimi din-2-yl)piperidin-4-karboxylová kyselina, teplota tání 203 °C,

1-(5-methy1-4-benzylaminothieno-[2,3-d]-pyr imidin-2-yl)piperidin-4-karboxylová kyselina, ·· *4 · ·· ·· tf * 4 · 4 4 4 4 4 4 4 • · 4 4 4 4 ···· • · 1 · 4 ···· 4 ··· ··· • · · · · · · ·«·· 4444 44 · 44 44

1-(5,6,7,8-1 et rahydro-4-benzy1amino)-[1]-benzo th ieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl)pí per idin-4-karboxy i ová kyselina, l-(5,6-cyklopenteno-4-benzylamino)-[l]-benzothieno-[2,3-d]pyr imi d i n-2-y 1 .) p i pe r i d i n-4-karboxy 1 ová kyselina, teplota tání 257 °C, i-(5,6-cyklohepteno-4-benzylamino)-[l]-benzothieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl)piperidin-4-karboxylová kyselina, teplota tání 257 °C, l-(6-ethyl-4-benzylaminothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)piperidin-4-karboxy1ová kyselina, sodná sůl, amorfní, l-(6-chlor-4-benzylaminothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]piperidin-4-karboxy1ová kyselina, l-(5-chlor-6-methyl-4-benzylaminothieno-L2,3-d]-pyrimidin-2yl)pi per idin-4-karboxy1ová kyselina,

1-(6-ni t ro-4-benzylaminothieno-[2,3-d J-pyr imidin-2-y1)piper idin-4-karboxy1ová kyselina, i-(5,6-dimethyl-4-benzylaminothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)piperidin-4-karboxylová kyselina, l-(6-trifluormethyl-4-benzylaminothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2yl)piperidin-4-karboxylová kyselina,

-[6-me thyl-4-(4-fluorbenzylamino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2yl]piperidin-4-karboxylové kyselina,

1-[5-methy1-4-(4-f1uorbenzylamino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2yl]piperidin-4-karboxylová kyselina, ·

• · · · · · · ···· ··· · · · · • · ···· ···· • · · · · ···· · ··· ··· * · · · · · · ···· ···· ·· · ·· ·9 — [5, 6 ,7,8-tetrahydro-4-(4-fluorbenzylamino)-[1]-benzothieno[2,3-d]-pyrimidin-2-y1]piperidin-4-karboxylová kyselina, sodná sůl, teplota tání 279 “C,

1-[5,6-cyk1openteno-4-(4-fluorbenzylamino)-[i]-benzothieno[2,3-d J-pyr imidin-2-y1]piperidin-4-karboxyiová kyselina, l-[5,ó-cyklohepteno-4-(4-fluorbenzylamino)-[l]-benzothieno[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]piperidin-4-karboxylová kyselina, l-[6-ethy1-4-(4-fluorbenzylamino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2yl ]piperidin-4-karboxylová kyselina, l-[ó-chlor-4-(4-fluorbenzylamino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2y 1 ]piperidin-4-karboxylová kyselina,

1-[5-ch1or-6-methyl-4-(4-fluorbenzylamino)thieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl]piperidin-4-karboxylová kyselina, l-Ló-nitro-4-(4-fluorbenzylamino)thieno-L2,3-dj-pyrimidin-2yl ]piperidin-4-karboxylová kyselina, l-[5,6-dimethyl-4-(4-fluorbenzylamino)thieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl]piperidin-4-karboxylová kyselina, í-[6-trifluormethyl-4-(4-fluorbenzylamino)thieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl]piperidin-4-karboxylová kyselina, l-[6-methyl-4-(3,4-dichlorbenzylamino)thieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl]pi per idin-4-karboxy 1ová kyselina,

1-[5-me thy1-4-(3,4-dichlorbenzylamino)thieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl]piperidin-4-karboxylová kyselina,

1-[5,6,7,8-tet rahydro-4-(3,4-dichlorbenzylamino)-[l]-benzothi• · · · • · eno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]p i per idin-4-karboxy 1ová kyselina,

1-[5,6-cyklopent eno-4-(3,4-dichlorbenzylamino)-[1]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-ylJ piper id in-4-karboxylová kyselina, l-[5,6-cyklohepteno-4-(3,4-dichlorbenzylamino)-[l]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]piperidin-4-karboxylová kyselina, l-[6-ethy1-4-(3,4-dichlorbenzylamino)thieno-[2,3-d]~ pyrimidin-2-yl]piperidin-4-karboxylová kyselina,

1- [6-chlor-4-(3,4-dichlorbenzylamino) thieno-[2,3-d]-pyrimidin2- ylJpiperidin-4-karboxylová kyselina.

l-[5-chlor-6-methyl-4-(3,4-dichlorbenzylamino)thieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yljpiperidin-4-karboxylová kyselina,

1- [6-nitro-4-(3,4-dichlorbenzylamino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin2- yl]piperidín-4-karboxylové kyselina,

1-L5,6-dimethy1-4-(3,4-dichlorbenzylamino)thieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl]piperidin-4-karboxylová kyselina, — [6—trifluormet hy1-4-(3,4-dichlorbenzylamino)thieno-[2,3-d] pyrimidin-2-yl]piperidin-4-karboxylová kyselina,

1-[6-me thyl-4-(3-nitrobenzylamino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2yl]piperidin-4-karboxylová kyselina,

1-[5-met hyl-4-(3-nitrobenzylamino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2yl]piperidin-4-karboxylová kyselina,

1-[5,6,7,8-t et rahydro-4-(3-nitrobenzylamino)-[l]-benzothieno[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]pi per i din-4-karboxylová kyselina, « · • · • · · · ·

l-[5,ó-cyklopenteno-4-(3-nitrobenzylamino)-[l]-benzothieno[2,3-d]-pyrimidin-2-yi J pi per idin-4-karboxy 1ová kyselina, l-[5,6-cyklohepteno-4-(3-nitrobenzylamino)-[l]-benzothieno[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]piperidin-4-karboxylová kyselina, l-[6-ethyl-4-(3-nitrobenzylamino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2yl]piperidin-4-karboxylová kyselina, l-[6-chlor-4-(3-nitrobenzylamino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2v1]p i per id i n-4-karboxy 1ová kyselina, l-[5-chlor-6-methyl-4-(3-nitrobenzylamino)thieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl]piper id in-4-karboxy1ová kyselina, l-[6-nitro-4-(3-nitrobenzylamino)thieno-[2,3-d]-pvrimidin-2y1jpiperidin-4-karboxylová kyselina, l-[5,6-dimethyl-4-(3-nitrobenzylamino)thieno-[2,3-d]pyrimidin-2-ylJpiperidin-4-karboxylová kyselina, l-[6-trifluormethyl-4-(3-nitrobenzylamino)thieno-[2,3-djpyrimidin-2-ylJpiperidin-4-karboxylová kyselina,

1-[6-met hy1-4-(3,4-me t hylendioxyfenethylami no)thieno- [ 2,3-d]pyrimidin-2-ylJpiperidin-4-karboxylová kyselina,

1-[5-met hy1-4-(3,4-me thy1end ioxyf enethylamino)thieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl]piperidin-4-karboxylová kyselina,

1-[5,6,7,8-tet rahydro-4-(3,4-methylendioxyf enet hy1amino)-[1] benzothieno-[2,3-dj-pyrimidin-2-yl]piper id in-4-karboxy1ová kyselina,

1-[5,6-cyk1opent eno-4-(3,4-methylend ioxyf enethylamino)-[1]- 45 • · · · · ········ benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]piperidin-4-karboxylová kyše lina,

1-[5,6-cyk1ohept eno-4-(3,4-methy1end ioxyf enethy i amino)-[1jbenzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yljpiperidin-4-karboxylová kyše lina, i-[6-ethy1-4-(3,4-met hy1endioxyf enethy1amino)thieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl]piperidin-4-karboxylová kyselina, l-[6-chlor-4-(3,4-me thylendioxyfenethylamino)thieno-[2,3-d]~ pyrimidin-2-ylJ pi per i d in-4-karboxy1ová kyselina.

i -[5-ch1or-ó-methyl-4-(3,4-methylendioxyfenethylamino)thieno|2,3-d]-pyrimidin-2-yl]piperidin-4-karboxyiová kyselina, l-[6-nitro-4-(3,4-me thylendioxyfenethylamino)thieno-[2,3 — d] — pyrimidin-2-yl]piperidin-4-karboxylová kyselina.

— [5,6-dimethy1-4-(3,4-me thylendioxyfene thylamino)thieno[2,3-d]-pyrimidin-2-ylJpiperidin-4-karboxylová kyselina, l-[6-trifluormethyl-4-(3,4-methylendioxyfenethylamino)thieno[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]piperidin-4-karboxylová kyselina, l-[6-me thy1-4-(3,4-ethylendioxybenzylamino)thieno-[2.3-d]pyrimidin-2-yi]piperidin-4-karboxylová kyselina, l-[5-me thy1-4-(3,4-ethylendioxybenzylamino)thieno-[2,3-d ] pyrimidin-2-yl]piperidin-4-karboxylová kyselina,

1-(5,6,7,8-tet rahydro-4-(3,4-ethylendioxybenzylamino)-(1]benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]piperidin-4-karboxylová kyselina, • · ···· · · · ···· • · ···· ···· • · 9 9 999999 999 999

9 9 9 9 9 9

9999 9999 99 9 99 99 i-[5,6-cyklopenteno-4-(3,4-ethylendíoxybenzylamino)-(l]benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-vl]piperidin-4-karboxylová kvselina, l-[5,ó-cyklohepteno-4-(3,4-ethylendioxybenzylamino)-[lJbenzothieno-[2,3-dj-pyrimidin-2-yljpiperidin-4-karboxyiová kyselina,

1-[6-ethy1-4-(3,4-ethy1endioxybenzy1amino)t hieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yljpiperidin-4-karboxylová kyselina.

i-[ó-chlor-4-(3,4-ethylendioxybenzylamino)thieno- [ 2,3-d]pyrimidin-2-yljpiperidin-4-karboxylová kyselina, l-[5-chlor-6-methyl-4-{3,4-ethylendioxybenzylamino)thieno[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]piperidin-4-karboxyiová kyselina.

i-[6-nitro-4-(3,4-ethylendioxybenzylamino)thieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl]piperidin-4-karboxylová kyselina, l-[5,6-dimethy1-4-(3,4-ethylendioxybenzylamino)thieno-[2,3-dJpyrimidin-2-yl]piperidin-4-karboxylová kyselina, — L6—trifluormethyl-4-(3,4-ethylendioxybenzylamino)thieno[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]piperidin-4-karboxylová kyselina.

Příklad 4

Rozpustí se 5 g 2-amino-5-methy1-3-ethoxykarbony1thiofenu s 2,7 g methylesteru 4-kyanbenzoové kyseliny ve 40 ml dioxanu. Po dobu pěti minut se reakční směsí vede plynný chlorovodík. Obvyklým zpracováním se získá 6 g methylesteru 4-(3,4-dihydro4-oxo-6-methy1thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)benzoové kyseliny. Náhrada karbonylové skupiny chlorem za vytvoření aromatického pyrimidinového kruhu se provádí za podmínek o sobě známých.

········

Směs 18 ml oxychloridu fosforečného a 6 g methylesteru 4-(3,4dihydro-4-oxo-6-methylthieno-j2.3-d]-pyrimidin-2-yl)benzoové kyseliny za přísady 1,8 ml N,N-dimethy1ani 1 i nu se vaří čtyři hodiny. Obvyklým zpracováním se získá 5 g methylesteru 4—(4— chlor-6-met hy i t hi eno-[2,3-d J-pyr imidi n-2-y i)benzoové kyseliny.

Obdobně se získá reakcí methylesteru 4-kyanbenzoové kyseliny a následnou reakcí s oxychloridem fosforečným z 2-amino-4-methyl-3-ethoxykarbonylthiofenu methy i es t er 4-14-ch ior-5-met hylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl(benzoové kyseiiny.

z 2-amino-4,5,6.7-tetrahydro-3-ethoxykarbonyithiofenu methylester 4-(4-chior-5,6,7,8-1 e t rahydro-Ll]-benzothieno[2,3-d]-pyrimidin-2-y1(benzoové kyseliny, z 2-amino-4,5-cykiopenteno-3-ernoxykarbonvlthiofenu methylester 4-(4-chlor-5,6-cyklopentenothieno-í 2.3-dipyrimidin-2-y1(benzoové kyseliny.

z 2-amino-4,5-cyk1ohepteno-3-ethoxykarbony 1thiofenu methylester 4-(4-chlor-5,6-cykloheptenothieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl(benzoové kyseliny, z 2-amino-5-ethyl-3-ethoxykarbonylthiofenu methylester 4-(4-chlor-ó-ethylthieno-12,3-d]-pyrimidin-2-yl) benzoové kyseliny, z 2-amino-5-propy1-3-ethoxykarbonylthiofenu methylester 4-(4-chlor-6-propylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl(benzoové kyseliny, z 2-amino-5-chlor-3-ethoxykarbonylthiofenu methylester 4-(4-chlor-6-chlorthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)• · · · ···· benzoové kyseliny, z 2-amino-4-chlor-5-metnýi-3-ethoxykarbonylthiofenu methylester 4-(4-chior-5-chior-6-methylthieno-[2.3-d jpvrimidin-2-y1(benzoové kyseliny, z 2-amino-5-nitro-3-ethoxykarbonylthiofenu methylester 4-(4-chlor-6-nitrothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yi)benzoové kyseliny, z 2-amino-4,5-dimethyl-3-ethoxykarbonylthiofenu methylester 4-(4-ch i or-5.6-d ime t hy11 h i eno-[2,3-d]-pyr imid in2-yi(benzoové kyseliny, z 2-amino-5-trifluormethyi-3-ethoxykarbonylthiofenu methylester 4 - ( 4-chlor-ó-trifl uorme thylthieno-L2,3-d]-pyrimidin-2-y1)benzoové kyseliny.

Příklad 5

Podobně jako podie příkladu 1 se získá reakcí 3,4-methylendioxybenzylaminu s methy1esterem 4-(4-chlor-6-methy1thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2yl(-benzoové kyseliny methylester 4-(4-(3,4-methylendioxybenzylamino)-6-methylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yljbenzoové kyseliny, s methylesterem 4-(4-chlor-5-methylthieno-(2,3-d]-pyrimidin-2yl (-benzoové kyseliny methylester 4-(4-(3,4-methylendioxybenzylamino)-5-methy1thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yljbenzoové kyseliny, s methylesterem 4-(4-chlor-5,6,7,8-tetrahydro-[1]-benzothieno[2,3-d]-pyrimidin-2-yl(benzoové kvse1iny, « · • · • » ·· ··· · · · · • · · · * · · · · • ·· ······ ··· · · · • · · · · · ···· ·· ♦ ·♦ · ·

- 49 • · · · methylester 4 —[4 — (3,4-methylendioxybenzylamino)-5,6.7,8-tetrahydro-[l]-benzothieno-[2,3-dJ-pyrimidin-2-yi]benzoové kyseliny, teplota tání 198 °C, s methy1 esterem 4-(4-chlor-5,6-cyklopentenothieno-í2,3-d1pyrimidin-2-yl)benzoové kyseliny, methylester 4-[4-(3,4-met hy1end ioxybenzy1amino)-5,6-cyk1opentenothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-ylJbenzoové kyše iiny.

s methyl esterem 4-(4-ch1or-5,6-cykloheptenothieno-[2,3-djpyrimidin-2-yi(benzoové kyseliny, methylester 4-(.4-(3,4-me thy lendioxybenzy lamino)-?,6-cykloheptenoťnieno-i 2,3-d]-pyrimidin-2-ylJbenzoové kyseliny.

s methylesterem 4-(4-ch1or-6-ethy1thieno-[2,3-d|-pyrimidin-2yl (benzoové kyseliny.

methylester 4-L 4-(3,4-methy1endioxybenzylamino)-6-ethy1thieno-[2.3-d]-pyrimidin-2-ylJbenzoové kyseliny, s methylesterem 4-(4-chior-ó-propylthieno-[2,3-dj-pyrimidin2-y1 )benzoové kyseliny, methylester 4-[4-(3,4-met hy1endioxybenzy i amino)-ó-propy1thieno-[2,3-dJ-pyrimidin-2-ylJbenzoové kyseliny.

s methylesterem 4-(4-ch1or-6-ch1orthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2yl (benzoové kyseliny, methylester 4-14-(3,4-methylendioxybenzylamino)-6-chlorthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoové kyseliny, s methylesterem 4-(4-ch1or-5-ch1or-6-methy1thieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl(benzoové kyseliny, methylester 4— L 4 —(3,4-me thylendioxybenzylamino)-5-chlor-6methylthieno-[2,3-dJ-pyrimidin-2-yl]benzoové kyseliny.

s methylesterem 4-(4-ch1or-6-nitrothieno-[2,3-dJ-pyrimidin-2·· · • · • · · · • · · · • · · · · · • · · • · * ylJbenzoové kyseliny, methylester 4-f4-(3.4-methylendioxybenzylamino)-6-nitrothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoové kyseliny, s raethviesterem 4-(4-chlor-5,6-dimethyIthieno-[2,3-djpyrimidin-2-yl)benzoové kyseliny, methylester 4-[4-(3,4-methylendioxybenzylamino)-5,6-dimethylthieno-[2.3-d]-pyrimidin-2-v 1]benzoové kyseliny, s me t hy 1 es t erem 4-(4-ch1or-6-trif1uormethy1thieno-[2.3-d]pyrimidin-2-y1)benzoové kyseliny methylester 4 - j. 4 — ( 3,4-me t hy i end i oxy benzyl amino)-6-trif luorme thy ithieno-[2,3-d]-pyrimídin-2-yijbenzoové kyseliny.

Podobné se získá reakcí 3-chior-4-methoxybenzyi aminu s metnýlesterem 4-(4-chlor-6-methyithieno-[2,3-dJ-pyrimidin-2yi)-benzoové kyseliny methylester 4-[4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-6-methylthieno-[2.3-d]-pyrimidin-2-yljbenzoové kyseliny, s methy1 esterem 4-(4-ch1or-5-methy11hieno-[2,3-d]-pvrimidin-2ylj-benzoové kyseliny methylester 4-(4-(3-ch1or-4-met hoxybenzy1amino)-5-met hy i thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yljbenzoové kyseliny, s methylesterem 4-(4-chlor-5,6,7,S-tetrahydro-[l]-benzothieno[2,3-d]-pyrimidin-2-y1Jbenzoové kyseliny, methylester 4 —[4 —(3-chlor-4-methoxybenzy1amino)-5,6,7,8-tetrahydro-[l]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoové kyseliny, s methyi esterem 4-(4-chlor-5.6-cyklopentenothieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl)benzoové kyseliny, methylester 4-[4-(3-ch1or-4-methoxybenzy1amino)-5,6-cyklopentenothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-y1]benzoové kyseliny, • 0 • 0 • ·

0 0 ····0000

0« «

0 s methylesterem 4-(4-chlor-5,6-cyk1oheptenothieno-[2,3-djpyrimidin-2-yl)benzoové kyseliny, methylester 4-[4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5.ó-cykloheptenothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoové kyseliny, s methylesterem 4-(4-ch1or-6-ethy1thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2vl Jbenzoové kyseliny, methylester 4 —[4 —(3-ch1or-4-met hoxybenzy1ami no)-6-ethylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-ylJbenzoové kyseliny.

s methylesterem 4-(4-chlor-6-chlorthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2yl Jbenzoové kyseliny, methylester 4-[4-(3-ch1or-4-met hoxybenzy1amino)-6-ch1orthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-y1]benzoové kyseliny, s methylesterem 4-(4-ch1 or-5-ch1or-6-methy1thieno-[2,3-d]pyrimidin-2-ylJbenzoové kyseliny, methylester 4 —[4 —(3-ch1or-4-me thoxybenzy1amino)-5-ch1or-6methylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-y1Jbenzoové kyseliny.

s methylesterem 4-(4-ch1or-6-nitrothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2vlJbenzoové kyseliny, methylester 4-[4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-6-nitrothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoové kyseliny, s methylesterem 4-(4-ch1or-5,6-dimethy1thieno-[2,3-d]pyrimidin-2-y1Jbenzoové kyseliny, methylester 4-[4-(3-ch1or-4-methoxybenzylamino)-5,6-dimethylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-ylJbenzoové kyseliny, s methylesterem 4-(4-ch1or-6-trifluormethy1thieno-[2,3-dJpyrimidin-2-y1)benzoové kyseliny methylester 4-[4-(3-chlor-4-methoxybenzy1amino)—6—trifluorme thylthieno- [ 2,3-d]-pyrimidin-2-ylJbenzoové kyše 1iny.

·· ·· • · · • · · • · · · · · • · ·· ·· • fl·· ···· ·· · • · · · • · ···· ·· ·

Podobně se získá reakcí 3,4-dimethoxybenzylaminu s methylesterem 4-(4-ch1or-ó-methy1thieno-L2,3-d]-pyrimidin-2yl)-benzoové kyseliny methylester 4 —[4 —(3,4-dimetoxybenzylamino)-ó-methylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoové kyseliny, s methylesterem 4-(4-ch1or-5-methy1thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2vl)-benzoové kyseliny methylester 4-[4-(3,4-dimethoxybenzylamino)-5-methylthieno-[2,3-d]-pyr imidi n-2-y1]benzoové kyseliny, s methylesterem 4-(4-chlor-5,6,7,8-tetrahydro-[lJ-benzothieno[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)benzoové kyseliny, methylester 4-[4-(3,4-dimethoxybenzy1amino)-5,6,7,8-1 e t rahydro- [ 1]-benzothieno-[2,3-dJ-pyrimidin-2-ylJbenzoové kyseliny.

s methylesterem 4-(4-ch i or-5,6-cyk1opentenot h i eno-[2,3-d]pyrimidin-2-y1jbenzoové kyseliny, methylester 4-[4-(3,4-d ime thoxybenzy1amino)-5,6-cyklopentenothieno-[2,3-dJ-pyrimidin-2-yljbenzoové kyseliny, s methylesterem 4-(4-ch1or-5,ó-cyk1oheptenothieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yljbenzoové kyseliny, methylester 4 —[4 —(3,4-dimethoxybenzy1amino)-5,6-cyk1oheptenothieno-[2,3-dj-pyrimidin-2-yl]benzoové kyseliny, s methylesterem 4-(4-chlor-6-ethylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2yljbenzoové kyseliny, methylester 4-[4-(3,4-dimethoxybenzy1amino)-6-ethylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yljbenzoové kyseliny, s methylesterem 4-(4-chlor-6-chlorthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2yljbenzoové kyseliny, methylester 4 —[4 —(3,4-dimethoxybenzylamino)-6-chlor·· ·· ·· · ·· ·· ···· ··· ···· • · ···· · · · · • · · · · ···· · ··· ··· • · · · · · · ········ ·· · ·· ·· thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoové kyseliny, s methy1esterem 4-(4-chlor-5-chlor-ó-methy1thieno-L2,3-d]pyrimidin-2-y1Jbenzoové kyseliny, methylester 4-[4-(3,4-dimethoxybenzylamino)-5-chlor-6methylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yljbenzoové kyseliny, s methylesterem 4-(4-chlor-6-ni trothieno-[2,3-d]-pyr imidin-2yllbenzoové kyseliny, methylester 4-[4-(3,4-dime t hoxybenzy1amino)-6-ni t rothieno- [ 2 , 3-d J -pyr imid in-2-y i j benzoové kyše 1iny, s methylesterem 4-í4-chlor-5,6-dimethylthieno-[2,3-djpyrimidin-2-y1)benzoové kyseliny, methylester 4-]4-(3,4-dimethoxybenzylamino)-5,6-dimethylthieno-[2,3-dJ-pyrimidin-2-yl]benzoové kyseliny, s methylesterem 4-(4-ch1or-6-1rif1uormethy11hieno-L2,3-d ] pyrimidin-2-y1)benzoové kyseliny methylester 4 — L 4 — ( 3 ,4-dímethoxybenzylamino)-6-trifluorme thylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl] benzoové kyseliny.

Podobně se získá reakcí benzylaminu s methylesterem 4-(4-ch1or-6-methy1thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2yl)-benzoové kyseliny methylester 4-(4-benzylamino-6-methy1thi eno-[2,3-dJ-pyrimidin2-y1)benzoové kyseliny, s methylesterem 4-(4-ch1or-5-methy1thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2yl)-benzoové kyseliny methylester 4-(4-benzy1amino-5-methylthieno-[2,3-d]-pyrimidin2-y1]benzoové kyseliny, s methylesterem 4-(4-ch1or-5,6,7,8-tetrahydro-[1]-benzothieno94 44

4 4 4 4 • 4 4 4 9 4

4444 · · · · 949

9 4 • · 4 9 4 • · 4 4 ·

••44 9444 [2,3-d]-pyrimidin-2-yl(benzoové kyseliny, methylester 4-(4-benzylamino-5,6,7,8-tetrahydro-[1]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-ylJbenzoové kyseliny, s methylesterem 4-(4-chlor-5,6-cyk1opentenothieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl(benzoové kyseliny, methylester 4-(4-benzylamino-5,6-cyklopentenothieno-[2,3-d]pyrimidin-2-ylJbenzoové kyseliny, s methylesterem 4-(4-ch1or-5,6-cyk1oheptenothieno-[2,3-dJpyrimidin-2-yl(benzoové kyseliny, methylester 4-(4-benzylamino-5,6-cykloheptenothieno-t2,3 — d] — pyrimidin-2-ylJbenzoové kyseliny, s methylesterem 4-(4-ch1or-6-ethy1thieno-[2,3-dj-pyrimidin-2yl) benzoové kyseliny, methylester 4-(4-benzylamino-ó-ethylthieno-[2,3-d]-pyrimidin2-y1Jbenzoové kyseliny, s methylesterem 4-(4-ch1or-6-ch1orthieno-[2,3-dJ-pyrimidin-2yl)benzoové kyseliny, methylester 4-(4-benzylamino-6-chlorthieno-[2,3-d]-pyrimidin2-y1]benzoové kyseliny, s methylesterem 4-(4-ch1or-5-ch1or-6-methyithieno-[2,3-d]pyrimidin-2-y1(benzoové kyseliny, methylester 4-(4-benzylamino-5-chlor-6-methylthieno-[2,3-dJpyrimidin-2-yljbenzoové kyseliny, s methylesterem 4-(4-ch1or-6-nitrothieno-[2,3-dj-pyrimidin-2yl (benzoové kyseliny, methylester 4-(4-benzylamino-6-nitrothieno-[2,3-d]-pyrimidin2-ylJbenzoové kyseliny, s methylesterem 4-(4-chlor-5,6-dimethylthieno-[2,3-dJ·♦ · • · ·· • ··· ···· ·· · • · pyrimidin-2-yl(benzoové kyseliny, methylester 4-(4-benzylamino-5,6-dimethyithieno-[2,3-djpyrimidin-2-ylJbenzoové kyseliny, s methy1 esterem 4-(4-ch1or-6-trifluormethy1thieno-[2.3-djpyrimidin-2-y1)benzoové kyseliny methylester 4-(4-benzylamino-6-trifluormethylthieno-[2,3-dJpyrimidin-2-ylJbenzoové kyseliny.

Podobně se získá reakcí 4-fluorbenzy1 aminu s methy1 esterem 4-(4-ch1or-6-methy1thieno-[2,3-dJ-pyrimidin-2yl Ι-benzoové kyseliny methylester 4 - [ 4 - (. 4-f 1 uorbenzy 1 amino ) - 6-me t hy 11 hi eno- [ 2,3-d ] pyr imi d i n-2-y1Jbenzoové kyseliny, s methylesterem 4-(4-chlor-5-methylthieno-(2,3-dJ-pyrimidin-2yl)-benzoové kyseliny methylester 4-L 4-(4-f1uorbenzy1amino)-5-met hy11 hi eno-[2,3-d jpyrimidin-2-yljbenzoové kyseliny, s methylesterem 4-(4-ch1or-5,6,7,8-tetrahydro-[1]-benzothieno[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)benzoové kyše 1iny, methylester 4-Γ 4-(4-fluorbenzylamino )-5,6,7,8-t et rahydro-[ 1 ] — benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoové kyseliny, s methylesterem 4-(4-ch1or-5,6-cyk1opentenothieno-[2,3-dJpyrimidin-2-yl(benzoové kyseliny, methylester 4-(4-(4-fluorbenzylamino)-5,6-cyklopentenothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoové kyseliny, s methylesterem 4-(4-ch1or-5,6-cyk1oheptenothieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl)benzoové kyseliny, methylester 4-(4-(4-fluorbenzylamino)-5,6-cykloheptenotnieno-[2,3-dJ-pyrimidin-2-yl]benzoové kyseliny, ·· · • · · • · · s methylesterem 4-(4-ch1or-6-ethy1thieno-L2,3-d(-pyrimidin-2yi(benzoové kyseliny, methylester 4—[4—(4 — fluorbenzylamino)-ó-ethylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoové kyseliny, s methy1 esterem 4-(4-ch1or-ó-ch1orthieno-12,3-d]-pyrimidin-2yl(benzoové kyseliny, methylester 4-i.4-(4-fluorbenzylamino)-6-chlorthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoové kyseliny, s methylesterem 4-(4-ch1or-5-chlor-6-methy1thieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl(benzoové kyseliny, methylester 4-[4-(4-fluorbenzylamino)-5-chlor-6methylthieno-[2,3-dj-pyrimidin-2-yl(benzoové kyseliny.

s methylesterem 4-(4-ch1or-6-nitrothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2yljbenzoové kyseliny, methylester 4 —[4 —(4 — fluorbenzylamino)-6-nitrot hi eno-[2,3-d]-pyrímidin-2-yl(benzoové kyseliny, s methylesterem 4-(4-chlor-5,6-dimethylthieno-[2,3-d]pyrimidin-2-y1(benzoové kyseliny, methylester 4-[4-(4-fluorbenzylamino)-5,6-dimethy lthieno-[2,3-d(-pyrimidin-2-yl(benzoové kyseliny, s methylesterem 4-(4-chlor-6-trifluormethylthieno-[2,3-dJpyrimidin-2-yl)benzoové kyseliny methylester 4-[4-(4-fluorbenzylamino(-6-trifluormethylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl(benzoové kyseliny.

Podobně se získá reakcí 3,4-dich1orbenzy1aminu s methylesterem 4-(4-chlor-6-methy1thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2yl)-benzoové kyseliny methylester 4-[4-(3,4-dichlorbenzylamino)-6-methy1thieno·· · • · k ft · ft ftftftft • ftft • · · » • ft · · ft ft • · · ftft · [ 2 ,3-d]-pyrimidin-2-yl(benzoové kyseliny, s methylesterem 4-(4-ch1or-5-methy1thieno-[2,3-d(-pyrimidin-2yl (-benzoové kyseliny methylester 4-[4-(3,4-dichlorbenzylamino)-5-methyi t hieno[2,3-d]-pyrimidin-2-yl(benzoové kyseliny, s methylesterem 4-(4-chlor-5,6,7,8-tetrahydro-[1]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl(benzoové kyseliny, methylester 4-[4-(3,4-dichlorbenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydroLl(-benzothieno-[2,3-dJ-pyrimidin-2-yl(benzoové kyseliny, s methylesterem 4-(4-chlor-5,6-cyk1opentenothieno-[2,3-d(pyrimidin-2-y1(benzoové kyseliny, methylester 4-[4-(3,4-dichlorbenzylamino)-5,6-cyklopentenothieno-[2,3-d(-pyrimidin-2-yl(benzoové kyseliny, s methylesterem 4-(4-ch1or-5,6-cyk1oheptenothieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl(benzoové kyseliny, methylester 4-[4-(3,4-dichlorbenzylamino)-5,6-cykloheptenothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-ylJbenzoové kyseliny.

s methylesterem 4-(4-chior-6-ethy1thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2yl (benzoové kyseliny, methylester 4-[4-(3,4-d i chlorbenzylamino)-6-ethylthieno[2,3-d(-pyrimidin-2-yl(benzoové kyseliny, s methylesterem 4-(4-ch1or-6-ch1orthieno-[2,3-d(-pyrimidin-2yl)benzoové kyseliny, methylester 4-[4-(3,4-dichlorbenzylamino)-6-chlorthieno[2,3-d(-pyrimidin-2-yi(benzoové kyseliny, s methylesterem 4-(4-chlor-5-chlor-6-methy1thieno-[2,3-d(pyrimidin-2-y1(benzoové kyseliny, methylester 4-[4-(3,4-dichlorbenzylamino)-5-chlor-6-methy158 ·· · ·* • » · * · · • · · · • · · · · • · · « ···«·«·« ·· • · ··· · • 5 ·· * * · · • · · · • · · · · · · * · • 4 ·· thieno-L2,3-dJ-pyrimidin-2-ylJbenzoové kyseliny, s methylesterem 4-(4-ch1or-6-nitrothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2vl ) benzoové kyseliny, methylester 4-[4-(3,4-dichlorbenzylamino)-6-nitrothieno[2.3-d]-pyrimidin-2-yljbenzoové kyseliny, s methylesterem 4-(4-chlor-5,6-dimethylthieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yljbenzoové kyseliny, methylester 4-[4-(3,4-dichlorbenzylamino)-5,6-dimethylthieno[2,3-d]-pyrimidin-2-ylJbenzoové kyseliny, s methy1 esterem 4-(4-ch1or-6-trif1uormethy1thieno-|2,3-dJpyrimidin-2-y1)benzoové kyseliny methylester 4-[4-(3,4-dichlorbenzylamino)-6-tri f1uorme thy1thieno-[2,3-dj-pyrimidin-2-yljbenzoové kyseliny.

Podobně se získá reakcí 3-nitrobenzy1 aminu s methy1 esterem 4-(4-ch1or-6-methyithieno-[2,3-dJ-pyrimidin-2yi)-benzoové kyseliny methylester 4-[4-(3-nitrobenzylamino)-6-methy11hieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yljbenzoové kyseliny, s methy1 esterem 4-(4-chior-5-methy11hieno-[2,3-d]-pyrimidin-2yl)-benzoové kyseliny methylester 4-[4-(3-nitrobenzylamino)-5-methylthieno-[2,3-djpyrimidin-2-yljbenzoové kyseliny, s methy1 esterem 4-(4-chlor-5,6,7,8-tetrahydro-[l]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yljbenzoové kyseliny, methylester 4-[4-(3-nitrobenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[l]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoové kyseliny, s methy1 esterem 4-(4-ch1or-5,6-cyk1opentenothieno-[2,3-d]·« 0· * ·· ·· ···· · 9 · »99» • · ···· ····

9 9 9 9 9999 9 999 ··· • · 9 9 9 · ·

9999 9999 9« · ·· ·· pyrimidin-2-y1Jbenzoové kyseliny, methylester 4-[4-(3-nitrobenzylamino)-5,6-cyklopentenothieno[2,3-dJ-pyr imidin-2-y1Jbenzoové kyseliny, s methylesterem 4-(4-ch1or-5,6-cyk1oheptenothieno-L2,3-dJpyrimidin-2-yi Jbenzoové kyseliny, methylester 4-[4-(3-ni t robenzylamino)-5,6-cykloheptenothieno-[2,3-dJ-pyrimidin-2-ylJbenzoové kyseliny, s methylesterem 4-(4-ch1or-6-ethy1thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2ylJbenzoové kyseliny, methylester 4-[4-(3-nitrobenzylamino)-6-ethylthieno-[2,3-dJ-pyrimidin-2-ylJbenzoové kyseliny, s methy1 esterem 4-(4-chlor-ó-chlorthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2ylJbenzoové kyseliny, methylester 4-14-(3-nitrobenzylamino)-6-chlorthieno-12,3-dJ-pyrimidin-2-y1Jbenzoové kyseliny, s methy1esterem 4-(4-ch1or-5-chlor-ó-methy1thieno-[2,3-dJpyrimidin-2-y1Jbenzoové kyseliny, methylester 4-i4-(3-nitrobenzvlamino)-5-chlor-6methylthieno-[2,3-dJ-pyrimidin-2-ylJbenzoové kyseliny, s methylesterem 4-(4-chlor-6-nitrothieno-[2,3-d]-pyrimidxn-2yljbenzoové kyseliny, methylester 4-[4-(3-nitrobenzylamino)-6-nitrothieno-L2,3-dJ-pyrimidin-2-yljbenzoové kyseliny, s methylesterem 4-(4-ch1or-5,6-dimethy1thieno-[2,3-dJpyrimidin-2-y1Jbenzoové kyseliny, methylester 4—[4-(3-nitrobenzylamino)-5,6-dimethy lthieno-[2,3-dJ-pyrimidin-2-ylJbenzoové kyseliny, s methylesterem 4-(4-chlor-6-trifluormethy1thieno-[2,3-d]- ÓO -

pyrimidin-2-y1(benzoové kyseliny methylester 4-[4-(3-nitrobenzylamino)-6-trifluormethy11hi eno-f 2,3-d]-pyrimidin-2-ylJbenzoové kyseliny.

Podobně se získá reakcí 3,4-methy1endioxyfenethy1aminu s methylesterem 4-(4-chlor-6-methy1thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2yl(-benzoové kyseliny methylester 4-L4-(3,4-methylendioxyfenethylamino)-6-methylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-ylJbenzoové kyseliny, s methylesterem 4-(4-ch1or-5-methy1thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2yl (-benzoové kyseliny methylester 4 —[4—(3,4-methylendioxvfenethylamino)-5-methylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoové kyseliny, s methylesterem 4-(4-ch1or-5,ó,7,S-tetrahydro-[1J-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yi(benzoové kyseliny, methylester 4-(4-(3,4-methy1endioxyfenethy1amino)-5,6,7,8tetrahydro-f1]benzothieno-(2,3-dJ-pyrimidin-2-ylJbenzoové kyše 1iny, s methylesterem 4-í4-ch1or-5,6-cyk1opentenothieno-(2,3-d]pyrimidin-2-yl(benzoové kyseliny, methylester 4-(4-(3,4-me thy1end ioxyfenethylamino)-5,6-cyklopentenothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-ylJbenzoové kyseliny, s methylesterem 4-(4-chlor-5,6-cykloheptenothieno-[2,3-dJpyrimidin-2-yl(benzoové kyseliny, methylester 4-[4-(3,4-methylendioxyienethylamino)-5,6-cykloheptenothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoové kyseliny, s methylesterem 4-(4-chlor-ó-ethy1thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2yl)benzoové kyseliny, methylester 4-(4-(3,4-methy1endioxyfenethy1amino)-6-ethy1• · · · ·· * · • ··· ···· • · · · · · · · · · · · ···· · ··· ··· • · · · · · · 9999 ···· ·· · ·· ·· t hi eno-[2,3-dJ-pyrimidin-2-yljbenzoové kyseliny, s methylesterem 4-(4-chlor-ó-ch1orthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2ylJbenzoové kyseliny.

methylester 4-[4-(3,4-methy1endioxyfenethy1amino)-6-ch1 orthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoové kyseliny, s methylesterem 4-(4-ch1or-5-ch1or-6-methy1thieno-[2,3-d]pyrimidin-2-ylJbenzoové kyseliny, methylester 4-[4-(3,4-methylendioxyfenethylamino)-5-chlor-6methylthieno-[2,3-dJ-pyrimidin-2-yl]benzoové kyseliny, s methy1 esterem 4-(4-ch1or-6-nitrothieno-[2,3-dJ-pyrimidin-2yl Jbenzoové kyseliny, methylester 4 — L 4 —(3.4-methylend i oxyiene t hylaminoj-ó-nitrothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yljbenzoové kyseliny, s methylesterem 4-(4-chlor-5,6-dimethy1thieno-[2,3-d]pyrimidin-2-ylJbenzoové kyseliny, methylester 4-[4-(3,4-met hy1end ioxyf ene t hy1amino)-5,6-dime thylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yljbenzoové kyseliny, s methylesterem 4-(4-ch1or-6-trif1uormethy1thieno-[2,3-d]pyrimidin-2-ylJbenzoové kyseliny methylester 4-[4-(3,4~methylendioxyfenethylamino)-6-trifluormethylthieno-[2,3-dJ-pyrimidin-2-yl]benzoové kyseliny.

Podobně se získá reakcí 3,4-ethy1endioxybenzy1aminu s methylesterem 4-(4-ch1or-6-methy1thieno-[2,3-dJ-pyrimidin-2yl)-benzoové kyseliny methylester 4-[4-(3,4-ethylendioxyfenethylamino)-6-methy1thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yljbenzoové kyseliny, s methylesterem 4-(4-ch1or-5-methy1thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2• · • · • · yl)-benzoové kyseliny methylester 4-[4-(3,4-ethylendioxyfenethylamino)-5-methylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yi]benzoové kyseliny, s methylesterem 4-(4-chlor-5,b,7,8-tetrahydro-[1J-benzothi eno- [ 2 , 3-d J -pyr imidin-2-y 1 Jbenzoové kyseliny, methylester 4-[4-(3,4-ethylendioxyfenethylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[1]-benzothieno-[2,3-dJ-pyrimidin-2-yl]benzoové kyše 1iny, s methylesterem 4-(4-ch1or-5,6-cyk1opentenothieno-[2,3-dJpyrimidin-2-yl)benzoové kyseliny.

methylester 4-14-(3,4-ethylendioxyfenethylamino)-5,6-cyklopentenothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoové kyseliny, s methylesterem 4-(4-chlor-5,6-cyk1oheptenothieno-[2,3-d]pyrimidin-2-ylJbenzoové kyseliny, methylester 4-(.4-(3,4-ethylendioxyfenethylamino)-5,6-cykloheptenothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yi]benzoové kyseliny, s methylesterem 4-(4-ch1or-6-ethy1thieno-[2,3-dJ-pyrimidin-2yl.Jbenzoové kyseliny, methylester 4-[4-(3,4-ethylendioxyfenethylamino)-ó-ethylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yljbenzoové kyseliny, s methylesterem 4-(4-ch1or-6-ch1orthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2yl)benzoové kyseliny, methylester 4-[4-(3,4-ethylendioxyfenethylamino)-6-chlorthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoové kyseliny, s methylesterem 4-(4-ch1or-5-ch 1 or-6-methy11hieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl)benzoové kyše 1iny, methylester 4-[4-(3,4-ethy1endioxyfenethy1amino)-5-chlor-6methylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-ylJbenzoové kyseliny, • · • · • ·

- 63 c······· · · • · · · s methylesterem 4-(4-ch1or-6-nitrothieno-(2,3-d]-pyrimidin-2yl Jbenzoové kyseliny, methylester 4-[4-(3,4-ethy1endioxyf enethy1amino)-6-ni t rothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-ylJbenzoové kyseliny, s methy1 esterem 4-(4-ch1or-5,6-dimethyithieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yljbenzoové kyseliny, methylester 4-[4-(3,4-ethylendioxyfenethylamino)-5,6-dimethylthieno-12,3-dJ-pyrimidin-2-ylJbenzoové kyseliny, s methy1 esterem 4-(4-ch1or-ó-trif1uormethy1thieno-L2·3-d]pyrimidin-2-y1)benzoové kyseliny methylester 4-[4-(3,4-ethy1endioxyfenethylamino)-6-tri fluormet hylthieno-L2,3-d]-pyrimidin-2-yljbenzoové kyseliny.

Podobně se získá reakcí fenethy1aminu s methylesterem 4-(4-chior-6-methyithieno-[2,3-d]-pyrimiain-2yl)-benzoové kyseliny methylester 4-(4-f enethy1amino-6-met hy11h i eno-[2,3-d]-pyr imidin-2-ylJbenzoové kyseliny, s methylesterem 4-(4-chlor-5-methy1thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2yl)-benzoové kyseiiny methylester 4-(4-fenethy1amino-5-methy1thieno-[2,3-d]-pyrimidín-2-yi]benzoové kyseliny, s methylesterem 4-(4-chlor-5,6,7,8-tet rahydro-[l]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)benzoové kyseliny, methylester 4-(4-fenethylamino-5,6,7,8-tet rahydro-[1]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-ylJbenzoové kyseliny, s methy1 esterem 4-(4-chlor-5,6-cyklopentenothieno-[2,3-d]pyrimidin-2-ylJbenzoové kyseliny, • · * · • · · · • · · · · · · • · • · · ·

- 64 ········ methylester 4-(4-íenet hy1amino-5,6-cyklopent enot hi eno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl]benzoové kyseliny, s methy1 esterem 4-(4-ch1or-5,6-cyk1oheptenothieno-L2,3-dJpyrimidin-2-yljbenzoové kyseliny, methylester 4-(4-fenethylamino-5,ó-cykloheptenothieno-[2,3-dJpyrimidin-2-ylJbenzoové kyseliny, s methy1esterem 4-(4-chlor-6-ethy1thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2yljbenzoové kyseliny, methylester 4-(4-fenethylamino-ó-ethylthieno-[2,3-dJ-pyrimidin2-y1jbenzoové kyseliny, s methy1 esterem 4-(4-chior-6-ch1orthieno-[2,3-dj-pyrimidin-2yljbenzoové kyseliny, methylester 4-(4-fenethyiamino-6-chlorthieno-l2,3-dj-pyrimidin2-y1Jbenzoové kyseliny, s methy1 esterem 4-(4-ch1or-5-chlor-6-methy11hieno-l2,3-dJpyrimidin-2-yljbenzoové kyseliny, methylester 4-(4-f ene t hy1amino-5-ch1or-6-me thy11h i eno-[2,3-d Jpyrimidin-2-ylJbenzoové kyseliny, s methy1 esterem 4-{4-ch1or-6-nitrothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2yljbenzoové kyseliny, methylester 4-(4-fenethylamino-6-nitrothieno-[2,3-dJ-pyrimidin2-y1]benzoové kyseliny, s methy1 esterem 4-(4-ch1or-5,6-dimethy1thieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yljbenzoové kyseliny, methylester 4-(4-fenethylamino-5,6-dimethylthieno-[2,3-dJpyrimidin-2-ylJbenzoové kyseliny, s methy1 esterem 4-(4-ch1or-6-trifluormethy1thieno-[2,3-dJpyrimidin-2-y1)benzoové kyseliny ·· ·· • · · · • · · · • · · «· · • · ·· ·· • · • · methylester 4-(4-fenethylamino-6-trifluormethylthieno-[2,3-djpyrimidin-2-ylJbenzoové kyseliny.

Příklad 6

Roztok 1,1 g methylesteru 4-[4-(3,4-methy1endioxybenzy1amino)-6-met hy1thieno-[2,3-d]-pyr imidin-2-y1J benzoové kyseliny, 30 ml 2N roztoku hydroxidu sodného a 30 ml tetrahydrofuranu se po dobu šesti hodin zahříváním udržuje na teplotě 100 °C. Po ochlazení a okyselení roztoku 20% kyselinou chlorovodíkovou se zpracuje obvyklým způsobem. Získá se 0,75 g 4—[4— (3,4-methy1endioxybenzy1amino)-6-methy1thieno-[2,3-d]-pyrimi din-2-y1Jbenzoové kyseliny. Teplota tání je vyšší než 250 “C.

Obdobně se získají z esterů podle příkladu 5 následující karboxylové kyseliny:

4-L 4-(3,4-met hy1end ioxybenzy1amino)-5-methyithieno-[2,3-dJpyrimidin-2-y1Jbenzoová kyselina, dihydrát,

4-[4-(3,4-met hy1endioxybenzy1amino)-5,6,7,S-1 et rahydro-[ 1 ] benzothieno-[2,3-dJ-pyrimidin-2-y1Jbenzoová kyselina, dihydrát, teplota tání 249 °C, sodná sůl, teplota tání vyšší než 250 C,

4-[4-(3,4-met hylendioxybenzylamino)-5,6-cyklopentenothieno[2,3-dJ-pyrimidin-2-yljbenzoová kyselina,

4-[4-(3,4-methylendioxybenzylamino)-5,6-cykloheptenothieno[2,3-dJ-pyrimidin-2-ylJbenzoová kyselina,

4-[4-(3,4-me thy1end ioxybenzylamino)-6-ethylthieno-[2,3-dJpyrimidin-2-ylJbenzoová kyselina, teplota tání 189 ’C,

4—[4—(3,4-methylendioxybenzylamino)-6-propylthieno-[2,3-d]pyrimidin-2-ylJbenzoová kyselina, ·· ·· ► · · · » · · « • · · · ·« • ··· ····

4-[4-(3,4-methy1endioxybenzy1amino)-6-ch1or t h i eno-[2,3-d]-pyrimidin-2-y1]benzoová kyselina, teplota tání vyšší než 250 °C,

4-[4-(3,4-methýlendioxybenzylamino)-5-chlor-6-methylthieno[2,3-d]-pyrimidin-2-y1Jbenzoová kyselina, teplota tání vyšší než 250 “C,

4-[4-(3,4-me thy1endioxybenzy1amino)-6-n i t rothieno-[2,3-d Jpyrimidin-2-yljbenzoová kyselina, — L 4 —(3,4-me thylendioxybenzylamino)-5,6-dimethylthieno-[2,3-d] pyrimidin-2-yl]benzoová kyselina, teplota tání 172 C,

4-[4-(3.4-methylendioxybenzylaminoj-ó-trifluormethylthieno[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoová kyselina,

4-[4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-6-methylthieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yijbenzoová kyselina,

4-t 4-(3-ch i or-4-methoxybenzy1amino)-5-met hy11hieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yljbenzoová kyselina,

4-[4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5,ó,7,8-te t rahydro-tl] — benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yljbenzoová kyše lina, teplota tání 245 °C,

4-[4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5,6-cyklopentenothieno[2,3-d]-pyrimidin-2-yiJbenzoová kyselina,

4-[4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5,b-cykioheptenothieno[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoová kyselina,

4-[4-(3-chlor-4-methoxybenzy1amino)-6-ethylthieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yiJbenzoová kyselina, teplota tání 257 °C, ·· ·· • · · • · · ··· ··· • · ·· ··

4-[4-(3-ch1or-4-met hoxybenzy1ami no)-6-chlorthieno-[2,3-dJ-pyrimidin-2-y1Jbenzoová kyselina, teplota tání vyšší než 250 ”C,

4-[4-(3-chi or-4-met hoxybenzy1amino)-5-ch1or-6-methy11 hi eno[2,3-dJ-pyrimidin-2-y1]benzoová kyselina, sodná sůl, teplota táni vyš než 250 ° C,

4-[4-(3-ch1or-4-methoxybenzy i amino)-6-n i t rothi eno-(2,3-d Jpyrimidin-2-yljbenzoová kyselina,

4-L 4 —(3-ch ior-4-me t hoxybenzy i amino) - 5 ,6-dimethy11hienoL2,3-dJ-pyrimidin-2-ylJbenzoová kyselina,

4-[4-(3-ch1or-4-met hoxybenzy1amino)-6-t r i fluormethy i thi enoL 2 ,3-d]-pyrimidin-2-y1Jbenzoová kyselina,

4-(4-(3,4-dimetoxybenzy1amino)-6-me thyithieno-L2,3-dJpyrimidin-2-ylJbenzoová kyselina,

4-L4-(3,4-dimethoxybenzylamino)-5-methylthieno-(2,3-djpyrimidin-2-ylJbenzoová kyselina,

4-(4-(3,4-dimethoxybenzylamino)-5,6,7,8-te t rahydro-[ 1 ] benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-ylJbenzoová kyselina,

4-(4-(3,4-dimethoxybenzylamino)-5,6-cyklopentenothieno[2,3-dJ-pyrimidin-2-ylJbenzoová kyselina,

4-(4-(3,4-dimethoxybenzy1amino)-5,6-cyk1 ohept enothieno[2,3-d]-pyrimidin-2-ylJ benzoová kyselina,

4-(4-(3,4-dimethoxybenzylamino)-6-ethylthieno-(2,3-d]pyrimidin-2-ylJbenzoová kyselina,

4-(4-(3,4-dimet hoxybenzylamino)-6-chlorthieno-[2,3-d]• ·

···· · * ·· pyrimidin-2-ylJbenzoová kyselina,

4-[4-(3,4-dimethoxybenzylamino) - 5-chlor-ó-methyl thieno[2,3-d]-pyrimidin-2-vlJbenzoová kyselina,

4-[4-(3,4-dimethoxybenzylamino)-ó-nitrothieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yljbenzoová kyselina,

4-[4-(3,4-dimethoxybenzylamino)-5,ó-dímet hy11 hieno-[2,3-d Jpyrimidin-2-ylJbenzoová kyselina,

4-L 4-(3,4-dime t hoxybenzy1amino)-6-1 r i f1uormet hy11 h i eno[2,3-dJ-pyrimidin-2-yljbenzoová kyselina,

4-(4-benzylamino-6-methylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)benzoová kyselina, teplota tání vyšší než 250 °C,

4-(4-benzylamino-5-me thy11hieno-12,3-dj-pyr imidin-2-y1]benzoová kyselina,

4-(4-benzylamino-5,ó,7,8-tetrahydro-[i Jbenzothieno-[2,3-djpyrimidin-2-yl]benzoová kyselina, teplota tání vyšší než 270 °C,

4-(4-benzylamino-5,6-cyklopentenothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2yljbenzoová kyselina,

4-(4-benzylamino-5,6-cykloheptenothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2yljbenzoová kyselina,

4-(4-benzylamino-6-ethylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoová kyselina, teplota tání 172 °C,

4-(4-benzylamino-6-chlorthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yljbenzoová kyselina, ·· ··

I · 9 <

• ·

9

4-(4-benzy i amino-5-chlor-ó-met hy11hi eno-[2,3-d j-pyr imid in-2yljbenzoová kyselina,

4-(4-benzyl amino-ó-n itrothieno-L2,3-dJ-py.rimidin-2-ylJbenzoová kyselina,

4-(4-benzylamino-5,6-dirriethylthieno-[2,3-d]-pyriniidin-2-ylJbenzoová kyselina,

4-(4-benzylamino-6-trif iuormethylthieno-[2,3-dJ-pyrimidin2-y1]benzoová kyselina,

4-[4-(4-f1uorbenzy1amino)-6-met hy11 hieno-L 2,3-d J-pyr imi d in2-y1]benzoová kyselina,

4-[4-(4-fluorbenzy1amino)-5-met hy1thieno-[2,3-d J-pyr imi d in2-ylJbenzoová kyselina,

4-[4-(4-f1uorbenzy1amino)-5,ó,7,8-1et rahydro-[1]benzot h i eno[2,3-dj-pyrimidin-2-ylJbenzoová kyselina,

4-l4-(4-fluorbenzylamino)-5,6-cyklopentenothieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl]benzoová kyselina,

4-[4-(4-fluorbenzylamino)-5,ó-cykioheptenothieno-t2,3-d]pyrimidin-2-ylJbenzoová kyselina,

4-[4-(4-fluorbenzylamino)-6-ethylthieno-[2,3-d]-pyrimidin2-y1]benzoová kyselina,

4-[4-(4-fluorbenzylamino)-ó-chlorthieno-[2,3-dJ-pyr imid in2-y1Jbenzoová kyselina,

4-[4-(4-fluorbenzylamino)-5-chlor-6-methylthieno-[2,3-dJpyrimidin-2-ylJbenzoová kyselina, ·· ·

4-[4-(4-fluorbenzylamino)-6-nitrothieno-[2,3-d]-pyrimidin2-y1]benzoová kyselina,

4-[4-(4-fluorbenzylamino)-5,6-dimethylthieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl]benzoová kyselina,

4-[4-(4-f1uorbenzy1amino)-6-1 r i fluormethy11 h i eno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl]benzoová kyselina,

4-[4-(3,4-dichlorbenzylamino)-6-met hylthieno-[2,3-d] pyrimidin-2-yl]benzoová kyseliny,

- [ 4 - ( 3,4-dichlorbenzylamino)-5-methylthieno-[2,3-djpyrimidin-2-ylJbenzoová kyseliny,

4-[4-(3,4-dichlorbenzylamino)-5,6,7,8--t et rahydro-[1]benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-ylJbenzoová kyseliny,

4-L 4-(3,4-dichlorbenzy1amino)-5,6-cyklopentenothieno-[2,3-d]pyrimidin-2-ylJbenzoová kyseliny, —[4 —(3,4-dichlorbenzylamino)-5,6-cykloheptenothieno-[2,3-d ] pyrimidin-2-yljbenzoová kyseliny,

4-[4-(3,4-dichlorbenzylamino)-6-ethylthieno-[2,3-d]-pyrimidin2-y1]benzoová kyseliny,

4—[4—(3,4-dichlorbenzylamino)-6-chlorthieno-[2,3-d]-pyrimidin2-v1]benzoová kyselina,

4-[4-(3,4-dichlorbenzylamino)-5-chlor-6-methylťhieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl]benzoová kyselina,

4—[4—(3,4-dichlorbenzylamino)-6-nitrothieno-[2,3-d]-pyrimidin2-ylJbenzoová kyselina, ·· • · · ► · · · •·· ··· • · ·· ·· ···· ····

4-[4-(3,4-dichlorbenzylamino)-5,6-dimethy1thieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yljbenzoová kyselina,

4-[4-(3,4-dichiorbenzylamino)-6-trifluormet hyithieno-[2,3-djpyrimidin-2-ylJbenzoová kyselina,

4-[4-(3-n i t robenzy1amino)-6-met hy11 hi eno-[2,3-d]-pyr imid in2-y1]benzoová kyselina,

4-[4-(3-n i t robenzy i amino)-5-met hy11 hi eno-[2,3-d]-pyr imid in2-ylJbenzoová kyselina,

4-[4-(3-nitrobenzylamino) - 5,6,7,s-tetrahydro-t1Jbenzothieno[2,3-d]-pyrimidin-2-ylJbenzoová kyselina,

4-[4-(3-n i t robenzy1amino)-5,6-cyklopentenothieno-[2,3-d jpyrimidin-2-yiJbenzoová kyselina,

4-[4-(3-ni trobenzylamino)-5,6-cykIoheptenothieno-[2,3-djpyrimidin-2-yi jbenzoová kyselina,

4-[4-(3-nitrobenzylamino)-6-ethy1thieno-[2,3-d J-pyr imidin2-y1Jbenzoová kyselina,

4-[4-(3-nitrobenzylamino)-6-chlorthieno-[2,3-dj-pyrimidin2-y1Jbenzoová kyselina,

4-[4-(3-nitrobenzylamino)-5-ch1or-ó-methylthieno-[2,3-djpyrimidin-2-ylJbenzoová kyselina,

4-[4-(3-nitrobenzyiamino)-6-nitrothieno-[2,3-dj-pyrimidin2-y1Jbenzoová kyselina,

4-[4-(3-nitrobenzylamino)-5,6-dimethylthieno-[2,3-dJpyrimidin-2-ylJbenzoová kyselina, ·· ·

4-[4-(3-nitrobenzylamino)-6-trifluormethylthieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl]benzoová kyselina,

4-[4-(3,4-methy1endioxyf enet hy1amino)-ó-methy1thi eno-[2,3-d Jpyrimidin-2-yl]benzoová kyselina,

4-(4-(3,4-methy1end ioxyfenethy1amino)-5-met hy1thieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yljbenzoová kyselina,

4-(4-(3,4-met hylendioxyí enethylamino)-5,ó,7,8-tet rahydro-[1Jbenzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoová kyselina,

4-(4-(3,4-methýlendioxyfenethylamino)-5,6-cyklopentenothieno[2,3-dJ-pyrimidin-2-yljbenzoová kyselina,

4-[4-(3,4-me thy1endioxyf ene t hy1amino)-5,ó-cyk1oheptenot hi enoL 2,3-d J-pyrimidin-2-ylJbenzoová kyselina,

4-L 4-(3,4-met hy1endí oxyfenet hy1amino)-ó-et hy11hi eno-[2,3-d Jpyrimidin-2-ylJbenzoová kyselina,

4-(4-( 3,4-methylendioxyfenethylamino)-6-chlorthieno-[2,3-djpyrimidin-2-yl]benzoová kyselina,

4-(4-(3,4-me thylendioxyfenethylamino)-5-chlor-6-met hy11 h i eno[2,3-d]-pyrimidin-2-yljbenzoová kyselina,

4-(4-(3,4-methýlendioxyfenethylamino)-6-nitrothieno-[2,3-djpyrimidin-2-yljbenzoová kyselina,

4-(4-(3,4-methylendioxyfenethylamino)-5,6-dimethylthieno[2,3-d]-pyrimidin-2-ylJbenzoová kyselina,

4-(4-(3,4-methy1endioxyfenethy1amino)-6-t r i f1uormethy1thi eno[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoová kyselina, ·· · ···· ····

4-(4-(3,4-ethylendioxyfenethy1amino)-6-methy1thieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl]benzoová kyselina,

4-(4-(3,4-ethylendioxyfenethylamino)-5-methylthieno-[2,3-d]pyrimidin-2-y1jbenzoová kyselina,

4-(4-(3,4-ethylendioxyfenethylamino)-5,6,7,8-tet rahydro-(1]benzothieno~L2,3-dJ-pyrimidin-2-yl]benzoová kyselina,

4-(4-(3,4-ethylendioxyfenethylamino)-?,ó-cyklopentenothieno(2,3-d]-pyrimidin-2-ylJbenzoová kyselina,

4-(4-(3,4-ethylendioxyfenethylamino)-5,6-cykloheptenothieno(2,3-dJ-pyrimidin-2-ylJbenzoová kyselina,

4-(4-(3,4-ethylendi oxyfenethylamino)-6-ethylthieno-[2,3 — d] — pyrimidin-2-ylJbenzoová kyselina,

4-(4-(3,4-ethylendioxyfenethylamino)-6-chlorthieno-(2,3-dJpyrimidin-2-ylJbenzoová kyselina,

4-L 4-(3,4-ethylendioxyfenethylamino)-5-chlor-6-methyi th i eno[2,3-dJ-pyrimidin-2-ylJbenzoová kyselina,

4-(4-(3,4-ethylendioxyfenethylamino)-6-nitrothieno-[2,3-dJpyrimidin-2-yi jbenzoová kyselina,

4-(4-(3,4-ethylendioxyfenethylamino)-?,b-dimethylthieno[2,3-dJ-pyrimidin-2-ylJbenzoová kyselina,

4-(4-(3,4-ethy1endioxyf enethylamino)-6-trifluormethy11 hieno[2,3-dj-pyrimidin-2-yl]benzoová kyselina,

4-(4-fenethylamino-6-methy ithieno-[2,3-dJ-pyrimidin-2-yl)benzoová kyselina, • · • ·

• *· ·· • · · ! !

a λ · · · · a a · · · * ····· · ··· ··· _ - · ·

4- ( 4-f ene thyl amino-5-met hy lthieno-L2,3-d]-pyrimidin-2-yl)benzoová kyselina,

4-(4-fenethylamino-5,6.7,8-tetrahydro-[i]benzothieno-[ 2,3-d]pyrimidin-2-ylJbenzoová kyselina,

4-(4-f enethy1amino-5,6-cyk1openteno thi eno-[2,3-d]-pyr imi d in2-y1Jbenzoová kyselina, —(4 — fenethy1amino-5,6-cykloheptenothieno-[2,3-d]-pyrimidin2-yi)benzoová kyselina,

4-(4-fenethylamino-6-ethylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-ylJbenzoová kyselina,

4-(4-f enet hy1amino-6-chiorthieno-[2,3-d]-pyr imidin-2-y i)benzoová kyselina.

4-(4-f enethy1amino-5-ch ior-6-methy i t hieno-[2,3-d]-pyr imidin2-yl)benzoová kyselina,

4-(4-fenet hylamino-ó-nitrothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-ylJbenzoová kyselina,

4-(4-fenethylamino-5,6-dimethylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)benzoová kyselina.

4-(4-f enethy1amino-6-t r i fluormethy1thieno-[2,3-d]-pyr imidin2-y1)benzoová kyselina.

Podobně jako podle příkladu 5 se získá za použití methylesteru 3-kyanbenzoové kyseliny a následnou hydrolýzou 3—(4— (3,4-methylendioxybenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[l]-benzothi eno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yljbenzoová kyselina.

·· · • · ··· ··· • ·

BB ·· »··· ····

Příklad 7

Podobně jako podle příkladu 5 a 6 se získají za použití odpovídajících esteru 4-kyancyklohexankarboxylové kyseliny následující karboxylové kyseliny

4-[4-(3,4-met hy1endioxybenzy1amino)-6-met hy11 hi eno-[2,3-d]pyr imidin-2-y1J cyklohexankarboxy1ová kyselina,

4-(4-(3,4-me t hy1end ioxybenzy i amino)-5-met hy11 hi eno-[2,3-d Jpyrimidίη-2-y1jcyk1ohexankarboxylová kyselina, dihydrát,

4-l4-(3,4-inethyiendioxybenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[l]benzothieno-(2,3-dJ-pyrimidin-2-ylJcyklohexankarboxylová kyselina,

4-(4-(3.4-methylendioxybenzylamino)-5,6-cyklopentenothieno[2,3-d J-pyrimidin-2-ylJcyklohexankarboxylová kyselina,

4-(4-(3,4-methylendioxybenzy1amino)-5,6-cykloheptenothieno(2,3-d]-pyrimidin-2-ylJcyklohexankarboxylová kyselina,

4-(4-(3,4-met hylendioxybenzylamino)-6-ethylthieno-L2,3-d]pyrimidin-2-yl]cyk1ohexankarboxylová kyselina,

4-L 4-(3,4-met hy1endioxybenzy1amino)-6-ch1 ořth ieno-(2,3-d J-pyrimidin-2-ylJcyklohexankarboxylová kyselina,

4-(4-(3,4-methy1endioxybenzy1amino)-5-ch1 oř-6-me thy11 hi eno[2,3-d]-pyrimidin-2-ylJcyklohexankarboxylová kyselina,

4-(4-(3,4-methylendioxybenzy1amino)-6-n i t rothieno-[2,3-d Jpyrimidin-2-ylJ cyk1ohexankarboxylová kyselina,

4-(4-(3,4-methy1endioxybenzy1amino)-5,6-dimethylthieno-(2,3-d] »· ·· ► · · ’ » · · • · · • · »··« ·· pyrimidin-2-ylJcyklohexankarboxylová kyselina,

4-[4-(3,4-me t hy1end i oxybenzy1ami no)-6-1 r i f1uormet hy11 hi eno[2,3-dJ-pyri midin-2-y1Jcyk1ohexankarboxy 1ová kyselina,

4-L 4-(3-ch1or-4-met hoxybenzy i amino,-6-met hy11 hieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yi Jcyklohexankarboxylová kyselina,

4-[4-(3-ch1or-4-met hoxybenzy1amino)-5-methy11 hi eno-[2,3-d]pyrimidin-2-ylJcyklohexankarboxylová kyselina, —[4 —(3-ch1or-4-met hoxybenzy1amino)-5,6,7,8-tetrahydro-[ 1 ]benzothieno-[2,3-dJ-pyrimidin-2-ylJcyklohexankarboxylová kyše lina,

- [ 4 - ( 3-ch1or-4-me t hoxybenzy1amino)-5,6-cyk1opent enothienoL2,3-dj-pyrimidin-2-ylJcyklohexankarboxylová kyselina,

4-[4-(3-ch1or-4-me t hoxybenzy1amino J-5,6-cyk1ohept enot h i enoL 2,3-dJ-pyrimidin-2-ylJcyklohexankarboxylová kyselina,

4-L4-(3-ch1or-4-met hoxybenzy1amino)-6-ethylthieno-L2,3-djpyrimidin-2-yiJcyklohexankarboxylová kyselina,

4-[4-(3-chlor-4-met hoxybenzy1amino)-6-ch1 ořt h ieno-[2,3-d J-pyrimidin-2-ylJcyklohexankarboxylová kyselina,

4-[4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5-ch1or-6-me thylthieno[2,3-dJ-pyrimidin-2-ylJcyklohexankarboxylová kyselina,

4-[4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-6-nitrothieno-[2,3-dJpyrimidin-2-ylJcyklohexankarboxylová kyselina,

4-[4-(3-ch1or-4-methoxybenzy1amino)-5,6-dimethylthieno[2,3-d]-pyrimidin-2-ylJcyklohexankarboxylová kyselina, • ••fc ····

4-[4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-6-trifluormethylthieno[2,3-d]-pyrimidin-2-yl(cyklohexankarboxylová kyselina,

4—[4—(3,4 — dimet oxybenzylamino)-ó-me thylthieno-(2,3 — d J — pyrimidin-2-ylJcyklohexankarboxy 1ová kyselina,

4-(4-(3,4-dimethoxybenzylamino)-5-methylthieno-[2,3 — d J — pyr imid in-2-y1j cyk1 ohexankarboxy 1ová kyselina,

4-L 4-(3,4-dimet hoxybenzy1ami no)-5,6,7,8-t et rahydro-[1]benzothi eno- [2,3-d J-pyr imidin-2-y1J cyklohexankarboxy 1ová kyselina, — t 4 —(3,4-dimethoxybenzy!amino)-5.6-cykiopentenothieno[2,3-d j-pyr imid in-2-y1J cyk1ohexankarboxy 1ová kyselina,

4- [ 4- ( 3,4-dimethoxybenzylamino)-5,o-cykloheptenothieno[2,3-d1-pyr imidin-2-y1]cyklohexankarboxylová kyselina,

4-L 4-(3,4-dimet hoxybenzy1amino)-6-ethy1thi eno-[2,3-d]pyrimidin-2-ylJcyk1ohexankarboxylová kyselina, —[4 —(3,4-dimet hoxybenzy1amino)-6-chlorthieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl]cyk i ohexankarboxy ί ová kyselina,

4-[4-(3,4-dimet hoxybenzy1amino)-5-chlor-ó-methylthieno[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]cyklohexankarboxylová kyselina,

4-(4-(3,4-dimet hoxybenzylamino)-6-nitrothieno-[2,3 — d] — pyrimidin-2-yl]cyklohexankarboxylová kyselina,

4-(4-(3,4-dimet hoxybenzy1amino) - 5 ,6-dimethylthieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl]cyklohexankarboxylová kyselina,

4-(4-(3,4-d imet hoxybenzy1amino)-6-t r i f1uormethy11h ieno(2,3-d]-pyrimidin-2-ylJcyklohexankarboxylová kyselina, • 4 4«

4 4 4

4 4 ·

444 444

4

44 • 4 · ···· · · 44

4-(4-benzylamino-6-methylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-y1)cyklohexankarboxylová kyselina,

4-(4-benzylamino-5-methylthieno-[2,3-dj-pyrimidin-2-yljcykiohexankarboxylová kyselina,

4-(4-benzylamino-5,6,7,8-1et rahydro-[l]benzothieno-[2,3-djpyrimidin-2-ylJcyklohexankarboxylová kyselina,

4-(4-benzy1amino-5,6-cyklopentenothi eno-1 2,3-d J-pyr imidin-2yi jcyklohexankarboxylová kyselina,

4-(4-benzylamino-5,6-cykloheptenothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2y 1 Jcyklohexankarboxylová kyselina,

4-(4-benzylamino-6-ethylthieno-[2,3-dj-pyrimidin-2-yljcyklohexankarboxylová kyselina,

4-(4-benzylamino-ó-chlorthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yljcyklohexankarboxylová kyselina,

4-(4-benzylamino-5-chlor-6-methylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2yl jcyklohexankarboxylová kyselina,

4-(4-benzylamino-6-nitrothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]cyklohexankarboxylová kyselina,

4-(4-benzylamino-5,6-dimethylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yljcyklohexankarboxylová kyselina,

4-(4-benzylamino-6-tri fluormethylthieno-[2,3-dj-pyrimidin2-y1j cyklohexankarboxylová kyše lina,

4-[4-(4-f1uorbenzylamino)-6-methylthieno-[2,3-d]-pyrimidin2-y1]cyklohexankarboxylová kyselina, ·· > * · · » · « · · 9 * 9 · ·· » · · 9 · 9

4-[4-(4-fluorbenzy1amino)-5-met hy11 h ieno-[2,3-d]-pyr imi d in2-ylJcyklohexankarboxylová kyselina,

4-[4-(4-fluorbenzylamino.)-5,6,7,8-tetrahydro-[ 1 Jbenzothieno[2,3-dJ-pyrimidin-2-ylJcyklohexankarboxylová kyselina,

4-[4-(4-fluorbenzyiamino)-5,6-cyklopentenothieno-[2,3-djpyrimidin-2-y1J cyklohexankarboxy1ová kyselina,

4-[4-(4-fluorbenzylamino)-5,6-cykloheptenothieno-[2,3-djpyr iniidin-2-y 1 ] cyk 1 o hexan kar boxy 1 ová kyselina,

4-[4-(4-fluorbenzylamino)-ó-ethylthieno-[2,3-dj-pyrimidin2-y 1Jcyklohexankarboxylová kyselina,

4-L4-(4-fluorbenzyiamino)-6-chlorthieno-[2,3-dJ-pyrimidin2-y 1Jcyklohexankarboxylová kyselina,

4-[4-(4-fluorbenzy1amino)-5-ch1or-ó-met hy11 h ieno-[2,3-d Jpyrimidin-2-ylJcyklohexankarboxylová kyselina,

4-[4-(4-fluorbenzylamino)-6-nitrothieno-[2,3-d]-pyrimidin2-ylJcyklohexankarboxylová kyselina,

4-[4-(4-fluorbenzylamino)-5,6-dimethylthieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yljcyklohexankarboxylová kyselina,

4-[4-(4-fluorbenzylamino)-6-trifluormethylthieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yljcyklohexankarboxylová kyselina,

4-[4-(3,4-dichlorbenzylamino)-6-met hy11hi eno-[2,3-dJpyrimidin-2-yljcyklohexankarboxylová kyselina,

4-[4-(3,4-dichlorbenzylamino)-5-methyithieno-[2,3-dj• · • · pyrimidin-2-yl]cyklohexankarboxylová kyselina,

4-[4-(3,4-dichlorbenzylamino)-5,6,7,8-1 et rahydro-[ 1 ] benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-ylJcyklohexankarboxylová kyselina,

4-[4-(3,4-dichlorbenzylamino)-5,6-cyklopentenothieno-[2,3-djpyrimidin-2-ylJ cyk1ohexankarboxy1ová kyselina,

4-[4-(3,4-d i ch1orbenzy1amino)-5,6-cyklohept enothi eno-12,3-d Jpyrimidin-2-ylJcyklohexankarboxylová kyselina,

4-14-(3,4-dichiorbenzylamino)-6-ethylthieno-[2,3-dJ-pyrimidin 2-yljcyklohexankarboxylová kyselina,

4-(4-(3,4-dichlorbenzylamino)-6-chlorthieno-[2,3-dJ-pyrimidin 2-yljcyklohexankarboxylová kyselina,

4-[4-(3,4-di chlorbenzy1amino)-5-chlor-6-me thy11hieno-[2,3-d jpyrimidin-2-yljcyklohexankarboxylová kyselina,

4-14-(3,4-dichiorbenzylamino)-6-nitrothieno-[2,3-dj-pyrimidin

2-ylJcyklohexankarboxylová kyselina,

4-(4-(3,4-dichlorbenzylamino)-5,6-dimethylthieno-[2,3-dJpyrimidin-2-ylJcyklohexankarboxylová kyselina,

4-[4-(3,4-dichlorbenzyiamino)-ó-trifluormethylthieno-[2,3-dJpyrimidin-2-ylJcyklohexankarboxylová kyselina,

4-[4-(3-nitrobenzylamino)-6-methy1thieno-[2,3-dj-pyrimidin2-y1Jcyklohexankarboxylová kyselina,

4-[4-(3-nitrobenzylamino)-5-methylthieno-[2,3-d]-pyrimidin2-ylJcyklohexankarboxylová kyselina,

4-14-(3-ni t robenzy1amino)-5,6,7,8-tet rahydro-[1Jbenzothieno[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]cyk1ohexankarboxylová kyselina,

4-[4-(3-nitrobenzylamino)-5,6-cyklopentenothieno-[2.3-dJpyrimidin-2-ylJcyklohexankarboxylová kyselina,

4-[4-(3-nitrobenzyiamino)-5,6-cykloheptenothieno-[2.3-d]pyrimidin-2-yl]cyk1ohexankarboxylová kyselina,

4-[4-(3-nitrobenzylamino)-ó-ethylthieno-[2,3-d]-pyrimidin2-yl]cyk1ohexankarboxylová kyselina, —[4 —(3-nitrobenzylamino)-6-chlorthieno-[2.3-dJ-pyrimidin2-y1Jcyklohexankarboxylová kyselina, —[4 —(3-nitrobenzyiamino)-5-ch1or-6-met hyi t hieno-[2.3-d Jpyrimidin-2-ylJcyklohexankarboxylová kyselina,

4-[4-(3-nitrobenzyiamino)-6-nitrothieno-[2,3-dJ-pyrimidin2-yiJcyklohexankarboxylová kyselina,

4-[4-(3-nitrobenzylamino)-5,6-dimethylthieno-[2,3-dJpyrimidin-2-ylJcyklohexankarboxylová kyselina,

4-[4-(3-nitrobenzyiamino)-6-trifluorme thy1thieno-[2,3-dJpyrimidin-2-ylJcyklohexankarboxylová kyselina,

4-[4-(3,4-methylendioxyfenethyiamino)-6-methylthieno-[2,3-dJ pyrimidin-2-ylJcyklohexankarboxylová kyselina,

4-L 4-(3,4-methylendioxyfenethylamino)-5-methylthieno-[2,3-dJ pyrimidin-2-ylJ cyk1ohexankarboxyi ová kyselina,

4-[4-(3,4-met hy1endioxyfenethy1amino)-5,6,7,8-1 et rahydro-[1J benzothieno-[2,3-dJ-pyrimidin-2-yl]cyklohexankarboxylová _ #-)__ · · ···· ···· o z · · · · ······ ······ • · · · · · · ···· ···· ·· · ·· ·· kyše lina,

4-L 4-(3,4-me thylendi oxyfenethylamino)-5,6-cyklopentenothieno[2,3-d]-pyrimidin-2-ylJcyklohexankarboxylová kyselina,

4-(4-(3,4-methylendioxyfenethyiamino)-5,6-cykloheptenothieno[2,3-dJ-pyrimidin-2-ylJcykiohexankarboxyiová kyselina,

4-(4-(3,4-methylendioxyfenethylamino)-6-ethylthieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl]cyk1ohexankarboxylová kyselina,

4-(4-(3,4-methylendioxyfenethylamino)-6-chlorthieno-[2,3-d j pyrimidin-2-yiJcykiohexankarboxyiová kyselina,

4-(4-(3,4-methylendioxyfenethyiamino)-5-chlor-ó-methylthieno[2,3-d]-pyrimidin-2-ylJcyklohexankarboxylová kyselina,

4-(4-(3,4-met hy1endioxyfenethy1amino)-6-ni trothieno-[2,3-d jpyrimidin-2-ylJcykiohexankarboxyiová kyselina,

4-(4-(3,4-met hylendíoxyfenethyiamino)-5,6-dimethylthieno[2,3-d]-pyrimidin-2-ylJcyklohexankarboxylová kyselina,

4-(4-(3,4-met hy i end ioxyf enethylamino)-6-trifluormet hyIthieno[2,3-d]-pyrimidin-2-ylJcykiohexankarboxyiová kyselina,

4-(4-(3,4-ethylendioxyfenethylamino)-6-methylthieno-(2,3-d]pyrimidin-2-ylJcykiohexankarboxyiová kyselina,

4-(4-(3,4-ethylendioxyfenethylamino) - 5-methylthieno-[2,3-d]pyrimidin-2-ylJcykiohexankarboxyiová kyselina,

4-(4-(3,4-ethy1endioxyf enethylamino)-5,6,7,8-tet rahydro-[1]benzothieno-[2,3-dJ-pyrimidin-2-yl]cyklohexankarboxylová kyše lina,

4-(4-(3,4-ethylendioxyfenethylamino)-5,6-cyklopentenothieno[2,3-d]-pyrimidin-2-yljcyklohexankarboxylová kyselina,

4-(4-(3,4-ethylendioxyfenethyiamino)-5,6-cykloheptenothieno[2,3-d]-pyrimidin-2-y1jcyk1ohexankarboxylová kyselina,

4-[4-(3,4-et hylendioxyfenet hylamino)-6-ethy1thieno-[2,3-d Jpyrimidin-2-ylJcyklohexankarboxy iová kyselina,

4-(4-(3,4-ethylendioxyfenethylamino)-6-chlorthieno-[2,3—d]— pyrimidin-2-yi]cykiohexankarboxylová kyselina,

4-(4-(3,4-e t hy1end ioxyí ene t hy1amino)-5-ch1or-6-me t hy i t h i eno[2,3-dJ-pyrimidin-2-yl]cyklohexankarboxylová kyselina, — L 4 —(3.4-ethylendi oxyf ene t hyiamino)-6-nitrothieno-[2,3 — d] — pyrimidin-2-ylj cyk1ohexankarboxy1ová kyselina,

4-(4-(3,4-ethylendioxyfenethylamino)-5,6-dimethylthieno[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]cyk1ohexankarboxylová kyselina.

4-(4-(3,4-ethy1endioxyfene t hy1amino)-6-1 r i f1uormet hylt hi eno[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]cyklohexankarboxylová kyselina,

4-(4-fenethylamino-6-me thylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)cyk1ohexankarboxy1ová kyselina,

4-(4-fenethylamino-5-methylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)cyk1ohexankarboxy1ová kyselina,

4-(4-fenethylamino-5,6,7,8-tet rahydro-[l]benzothieno-[2,3-d] pyrimidin-2-yl)cyk1ohexankarboxylová kyselina,

4-(4-fenethylamino-5,6-cyklopentenothieno-[2,3-d]-pyrimidin2-yl)cyklohexankarboxylová kyselina, • · • ••· ··· · · · · • · · · · · · · · · • · 9 · ······ ··· ··· • · · · · · · ···· ···· ·· 9 ·· ··

4-(4-fenethylamino-5,ó-cykloheptenothieno-L2,3-dj-pyrimidin2-yljcykiohexankarboxylová kyselina,

4-(4-fenethylamino-ó-ethylthieno-[2,3-dJ-pyrimidin-2-yl)cyk1ohexankarboxy 1ová kyselina,

4-(4-fenethylamino-ó-chlorthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)cyk1ohexankarboxy 1ová kyselina,

4-(4-fenet hy1amino-5-ch1or-6-methy11hieno-[2,3-d]-pyr imidin2-yl )cykiohexankarboxylová kyselina,

4-(4-fenethylamino-6-nitrothieno-[2,3-dJ-pyriniidin-2-vl)cyklohexankarboxvlová kyselina,

4-(4-fenethylamino-5,6-dimethylthieno-[2,3-d]-pyrimídin-2-yl) cyk1ohexankarboxyiová kyselina,

4-(4-fenethylamino-6-trifluormet hylt hieno-[2,3-d]-pyr imid in2-yl)cykohexankarboxylová kyselina.

Příklad 8

Roztok 4-[4-(3-nitrobenzylamino)-5-methylthieno-[2,3-dJpyrimidin-2-y1]benzoové kyseliny v methanolu se v přítomnosti Raneyova niklu hydrogenuje. Katalyzátor se odfiltruje a roztok se zahustí. Překrysta 1 ováním se získá 4-[4-(3-aminobenzy1amino)-5-methylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yljbenzoová kyselina.

Pří k1 ad 9

Roztok 6 g 4-[4-(3-aminobenzylamino)-5-methylthieno[ 2,3-d]-pyrimidin-2-yljbenzoové kyseliny a 0,5 g chloridu titaničitého ve 100 ml methanolu se smíchá s 1 ml čerstvě destilovaného acetaldehydu. Přidají se 4 g natriumkyanborhydridu a • · o - · · ···· ···· — o 3 — · · · · · ···· · ··· ··· • · · · · · · ···· ···· ·· · ·· ·· reakční směs se míchá po dobu 30 hodin. Přidá se polokoncentrovaná kyselina chlorovodíková, zpracuje se obvyklým způsobem a tak se získá 4-[4-(3-N-ethyiaminobenzy1amino)-5-methyithieno-[2,3-dJ-pyrimidin-2-yljbenzoové kyseliny.

Příklad 10

Podobně jako podie příkladu 2 se získá reakcí 2-chlor5,6,7,8-1 et rahydro-4-(3,4-me t hy1endioxybenzy1ami no)-L1]-benzothieno-[2,3-dj-pyrimidinu s piperaz in-i-y1ethy1acetátem {4-(4-(3,4-methy íend i oxybenzylamino )-5,6,7,8-1 e t rahydro-[1Jbenzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-ylJpiperazin-i-yi}ethyiacetát, s piperidin-4-ylethylacetátem {1-[4 - ( 3,4-me t hy i endioxybenzy1ami no i-5,6,7,8-t e t rahydro-[1Jbenzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-ylJpiperidin-4-yl{ethylacetát, ze kterých se esterhydroiýzou získá {4-(4-(3,4-methylendioxybenzylamino)-5,6,7,8-tet rahydro - [ljbenzothieno-[2,3-dj-pyrimidin-2-yljpiperazin-l-yl}octová kyselina, teplota tání 150 °C (za rozkladu) a {i -[4-(3,4-met hy1endioxybenzy1ami no )-5,6,7,8-1 et rahydro-[1]benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]piperidin-4-yl}octová kyselina, amorfní .

Příklad 11

Podobně jako podle příkladu 4 a 5 se získají následující sloučeniny {4-[4-(3,4-methylendioxybenzylamino)-5,6,7,8-tet rahydro-[ 1 ]86 • AAA AAAA benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-ylJ fenyljethyiacetát a {4-[4-(3-chi or-4-met hoxybenzy1amino)-5,6,7,8-1 et rahydro-[1Jbenzothieno-L2,3-d]-pyrimidin-2-yl]ienyljethyiacetát, ze kterých se esterhydro 1ýzou získá {4—[4—(3,4-methyiendioxybenzyiamino)-5,6,7,8-tetrahydro-L1Jbenzothieno-[2,3-dJ-pyrimidin-2-yl]feny1}octová kyselina, teplota tání 214 C a {4-[4-(3-ch1or-4-methoxybenzy1amino)-5,6,7,8-tetrahydro-[i jbenzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]fenyl}octová kyselina. sodná sůl, teplota tání vyšší než 250 C.

Následující příklady objasňují farmaceutické prostředky:

Příklad A. Injekční ampulky

Roztok 100 g účinné látky obecného vzorce I a 5 g dinatriumhydrogenfosfátu ve 3 1 dvakrát destilované vody se nastaví 2n kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH 6,5, sterilně se zfiltruje a plní se do injekčních ampulek, lyofilizuje se za sterilních podmínek a sterilně se ampulky uzavrou. Každá injekční ampulka obsahuje 5 mg účinné látky.

Příklad B. Čípky

Roztaví se směs 20 g účinné látky obecného vzorce I se 100 g sojového lecitinu a 1400 g kakového másla, vlije se do formiček a nechá se vychladnout. Každý čípek obsahuje 20 mg účinné látky.

- 8 / • · · · · • · · ····· • · · · • · · · · · ·

Příklad C. Roztok

Připraví se roztok 1 g účinné sloučeniny obecného vzorce I, 9,38 g dihydrátu natriumdihydrogenfosfátu, 28,48 g dinatriumhydrogenfosfátu se 12 molekulami vody a 0,1 g benzaikoniumchloridu v 940 mi dvakrát destilované vody. Hodnota pH roztoku se upraví na 6,8, doplní se na jeden litr a steriluje se ozářením. Tohoto roztoku je možno používat jakožto očních kapek.

Příklad D. Mast

Smísí se 500 mg účinné látky obecného vzorce I s 99,5 g vazelíny za aseptickych podmínek.

Příklad E. Tablety

Ze směsi 1 kg účinné íátky obecného vzorce I, 4 kg iaktózy, 1,2 kg bramborového škrobu, o, 2 kg mastku a 0,1 kg stearátu hořečnatého se obvyklým způsobem vylisují tablety, tak, že každá tableta obsahuje 10 mg účinné látky.

Příklad F. Dražé

Obdobně jako podle příkladu E se vylisují tablety, které se pak obvyklým způsobem povléknou povlakem ze sacharózy, bramborového škrobu, mastku, tragantu a barviva.

Příklad G. Kapsle

O sobě známým způsobem se plní do kapslí z tvrdé želatiny 2 kg účinné látky obecného vzorce I tak, že každá kapsle obsahuje 20 mg účinné látky.

• · · • · • · · · · · · · · · · · • · ···· ··· • · · · · ···· · ··· ··· φ · · · · · · • ΦΦΦ···· ·· · ·· ··

Příklad Η. Ampule

Roztok 1 kg účinné látky obecného vzorce I v 60 1 dvakrát destilované vody se sterilně zfiltruje a plní se do ampulí, lyofilizuje se za sterilních podmínek a sterilně se ampule uzavřou. Každá ampule obsahuje 10 mg účinné látky.

Příklad I. Inhalační sprej

Rozpustí se 14 g účinné látky obecného vzorce I v 10 i isotonického roztoku chloridu sodného a plní se do běžných obchodních nádob pro stříkání s pumpovým mechanizmem. Roztok se může stříkat do úst nebo do nosu. Každý střik (přibližně 0,1 ml) odpovídá dávce přibližně 0,14 mg.

Průmyslová využitelnost

Derivát thienop.vr imidinu a jeho farmaceuticky vhodné soli jsou pro schopnost brzdění fosfodiesterázy V vhodné pro výrobu farmaceutických prostředků pro léčení nemocí srdečního oběhového systému a k léčení poruch potence.

Claims (9)

1. Derivát thienopyrimidinu obecného vzorce I kde znamená

R¹ , R² na sobe nezávisle atom vodíku, skupinu A, OA. skupinu aikenyiovou, alkinylovou, tri i 1uormethy1ovou nebo Hal, přičemž jeden z obou R¹ a R² neznamená atom vodíku nebo

R¹ a R² spolu dohromady také alkylenovou skupinu se 3 až 5 atomy uhiíku,

R³ , R⁴ na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu A, OA, NÚ2, NH2, NHA nebo NAA’ nebo Hal nebo

R³ a R⁴ spolu dohromady také skupinu -0-CH2-CH2-, -O-CH2-O-,

-O-CH2-CH2-O-,

X jednou nebo dvěma skupinami I<^s substituovanou nasycenou 5 až 7 člennou heterocyklickou skupinu nebo jednou nebo dvěma skupinami R⁵ substituovaný nenasycený nebo nasycený 5 až 7 členný isocyklický kruh,

R⁵ skupinu COOH, COOA, CONH2, CONAA’, CONHA, CN, CH2COOH nebo CH2CH2COOH, • · ····· · ··· · · · • · · · ···· ·· · • ·

A, A' na sobě nezávisle atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,

Hal atotn fluoru, chloru, bromu nebo jodu a n 0, 1, 2 nebo 3 a jeho fyziologicky vhodných solí.

2. Derivát tnienopyrimidinu podle nároku 1 obecného vzorce

I volený ze souboru zahrnujícího

a) 4 — [4 —(3,4-methylendioxybenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-Í1j — benzothieno-(2,3-dj-pyrimidin-2-yijbenzoová kyselina,

b) 4-(4-(3,4-methyiendioxybenzyiamino)-6-methyithieno-(2,3-dJpyrimidin-2-yljbenzoová kyselina,

c) 4-(4-(3,4-methylendioxybenzylamino)-5,6-dimethylthieno(2,3-d]-pyrimidin-2-ylJbenzoová kyselina,

d) 4-[4-(3,4-methylendioxybenzylamino)-6-chiorthieno-(2,3-d]pyrimidin-2-ylJbenzoová kyselina,

e) 4-[4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5,6,7,8-tet rahydro-[1Jbenzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yljbenzoová kyselina,

f) 1-(4-(3,4-methylendioxybenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[1J— benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-ylJpiperidin-4-karboxylová kyselina,

g) 1-(4-(3,4-methylendioxybenzylamino)-6-methylthieno-[2,3-dJpyrimidin-2-yl]piperidin-4-karboxylová kyselina,

h) 4-(4-(3,4-methylendioxybenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[1J- 91 ·· · benzothieno-[2,3~d]-pyrimidin-2-yl]cyklohexankarboxy1ová kyselina a jejich fyziologicky vhodné soli.

3. Způsob přípravy

a) sloučeniny obecného vzorce 1 a jejich solí, kde X znamená jednou nebo dvěma skupinami R⁵ substituovanou nasycenou 5 až 7 člennou heterocyklickou skupinu, vázanou prostřednictvím atomu dusíku a ostatní symboly mají význam jako u obecného vzorce I, podle nároku 1, vyznačující se t. í m , že se sloučenina obecného vzorce li

R'

II kde R¹, R² , R³ , R⁴ a n mají shora uvedený význam, a L znamená atom chloru, bromu, hydroxylovou skupinu, skupinu SCH3 , nebo reaktivní esterifikovanou hydroxylovou skupinu, nechává reagovat s jednou nebo se dvěma skupinami R⁵ substituovaným nasyceným 5 až 7 členným kruhem, kde R⁵ má shora uvedený význam,

b) způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I a jejich solí, kde X znamená jednou nebo dvěma skupinami R⁵ substituovaný nenasycený nebo nasycený 5 až 7 členný isocyklický kruh, vázaný prostřednictvím atomu uhlíku, a ostatní symboly mají význam jako u obedného vzorce I, přičemž že se sloučenina obecného vzorce III kde R¹ , R² a X mají shora uvedený chloru, bromu, hydroxylovou skupinu, tivní esteritikovanou hydroxylovou význam, a L znamená atom skupinu SCH3, nebo reakskupinu, nechává reagovat se sloučeninou obecného vzorce IV

H₂N'

R

IV kde R³ , R⁴ a n mají shora uvedený význam, nebo

c) se ve sloučenině obecného vzorce I převádí jedna skupina symbolu R³ , R⁴ a/nebo X na jinou skupinu symbolu R³, R⁴ a/nebo X, přičemž se ester zmýdelňuje nebo se nitroskupina redukuje, a/nebo se kyselá sloučenina obecného vzorce I zpracováním zásadou převádí na svoji sůl.

4. Způsob přípravy farmaceutického prostředku vyznačující se tím, že se zpracovává sloučenina obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají v nároku 1 uvedený význam, a/nebo její fyziologicky vhodné soli s alespoň jedním pevným, kapalným nebo polokapalným nosičem nebo pomocnou látkou na vhodnou dávkovači formu.

5. Farmaceutický prostředek, vyznačující se t í m, že obsahuje jako účinnou látku alespoň jednu sloučeninu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají v nároku 1 uvedený význam a/nebo její fysiologicky vhodnou sůl.

·· ·· • · · · « · * · • · • · · · « · · « • · · · • · · · · ♦ « « · · ·♦ · ·· * ·· « · · · • · · · · · • · • · · ·

6. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají v nároku 1 uvedený význam, a/nebo její fysiologicky vhodné soli pro léčení nemocí srdečního oběhového systému a k léčení poruch potence.

7. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají v nároku 1 uvedený význam, a/nebo její fysiologicky vhodné soli jakožto brzdíc fosfodiesterázy V.

8. Použití sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají v nároku 1 uvedený význam, a/nebo její fysiologicky vhodné soli pro výrobu farmaceutických prostředků

9. Použití sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce i, kde jednotlivé symboly mají v nároku 1 uvedený význam, a/nebo její fysiologicky vhodné soli pro potírání nemocí.