CZ146794A3

CZ146794A3 - Substituted benzimidazoles, process of their preparation and their use

Info

Publication number: CZ146794A3
Application number: CZ941467A
Authority: CZ
Inventors: Christer B K Holstein; Elisabeth Gunnel Sunden
Original assignee: Astra Ab
Priority date: 1991-12-19
Filing date: 1992-12-08
Publication date: 1996-02-14
Also published as: WO1993012124A1; MA22746A1; SE9103776D0; NO942230D0; CN1073446A; AU3175293A; AP9200463A0; FI942912A0; FI942912L; CA2124689A1; YU101692A; SI9200402A; HRP921400A2; EP0628049A1; IS4079A; HU9401840D0; AP397A; KR940703840A; CN1031827C; IL104025A0

Description

Předmět tohoto vynálezu se týká nových sloučenin, GlgOC které inhibují exogenně nebo endogenně stimulovanou sejcreci

Ť

Τ Q Γ C í )^k žaludeční kyseliny a tak se mohou používat při prevenci ’ ⁵ <* - - ¹ a ošetřování vředu zažívacího ústrojí.

Γ'ο

Sloučeniny podle vynálezu se hodí k inhibici sekrece žaludeční kyseliny u savců včetně člověka. Z obecnějšího hlediska se tento vynález týká použití předmětných sloučenin k výrobě léčiv, které slouží k prevenci a ošetřování gastrointestinálních zánětlivých chorob a chorob souvisejících se žaludeční kyselinou u savců včetně člověka, jako gastritidy, žaludečního vředu, dvanáctníkového vředu, refluxní esofagitidy a Zollinger-Ellisonova syndromu. Kromě toho se sloučeniny mohou používat pro ošetřováni jiných gastrointestinálních chorob, kde je žádoucí gastrický antisekreční účinek, například u pacientů trpících gastrinomií a u pacientů s akutním gastrointestinálním krvácením vředu. Sloučeniny podle vynálezu se mohou také používat u pacientů, jejichž stav vyžaduje intenzivní péči a preoperačně a postoperačně k zabránění vdechnutí kyseliny a proti tvorbě vředů v důsledku stresů. Sloučeniny podle tohoto vynálezu se mohou rovněž používat pro ošetřování nebo profylaxi zánětlivých stavů u savců včetně člověka, zvláště stavů souvisejících s lysozymovými enzymy. Stavy, které se mohou zvláště uvést, jsou reumatoidní artritida a dna. Vynález se také týká farmaceutických prostředků obsahujících sloučeniny podle tohoto vynálezu jako účinnou látku.

Z dalšího hlediska se vynález týká způsobu výroby takových nových sloučenin a použití účinných sloučenin pro výrobu farmaceutických prostředků k léčebnému využití naznačenému

výše.

Sloučeniny podle tohoto vynálezu kromě toho neblokují akumulaci (absorpci) jodu ve štítné žláze. Dříve bylo uvedeno při několika přednáškách pořádaných společností, kde původci tohoto vynálezu pracuji, že thyroidní toxicita závisí na tom, zda sloučeniny jsou lipofilní nebo zda tomu tak není. Původci nyní neočekávaně zjistili, že lipofilnost není rozhodujícím parametrem. Nárokované sloučeniny, které zahrnují spíše hydrofilní sloučeniny, neprojevují žádný thyroidní toxický účinek a současně mají vysoký inhibiční účinek na sekreci kyseliny.

Sloučeniny podle tohoto vynálezu budou také projevovat vysokou rozpustnost a vysokou chemickou stabilitu ve. vodě.

Dosavadní stav techniky

Podobné disubstituované 2-[/(3,4-dialkoxy-2-pýridyl). methyl/sulfinyl]-lH-benzimidazol-l-ylové deriváty jsou popsány v přihlášce PCT/SE91/00415, která nebyla dostupná ve formě publikace v době podání základní přihlášky ve Švédsku, ale byla publikována krátce poté.

Dosavadní stav techniky

Benzimidazolové deriváty určené pro inhibici sekrece ——-----žaludeční-kyseliny jsoupopsány v řadě'patenťovýčh’spisů.

Z nich je možné uvést britské patenty č. 1 500 043 a ......1 525'958, US patenty č. 4 182 766, 4 255 431 a 4 599 347, belgický patent č. 898 880, evropské patenty č. 124 495,

208 452, 221 041, 279 149 a 176 308 a Derwent abstrakt 87-294 449/42. Benzimidazolové deriváty navržené pro použití při ošetřování nebo prevenci zvláštních gastrointestinálních zánětlivých onemocnění jsou uvedeny v US patentu č.

359 465.

Podstata vynálezu

Sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou účinné jako inhibitory'sekrece žaludeční kyseliny u savců včetně člověka a kromě toho neblokují akumulaci jodu ve štítné žláze.

Sloučeniny podle tohoto vynálezu projevují také vysokou rozpustnost a vysokou chemickou stabilitu ve vodě'.

Sloučeniny podle vynálezu jsou proto zvláště vhodné pro parenterálníze jména intravenózní a intramuskulární podání. Vysoká rozpustnost a chemická stabilita také způsobuje, že sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou vhodné pro jiné cesty podáni, jako například k podání orálnímu a rektálnímu. ;3*

Sloučeniny podle tohoto vynálezu mají obecný vzorec I

ve kterém

R¹ a R², které jsou rozdílné, znamenají vždy methyl, skupinu vzorce -C(O)-CH₃ nebo -C(O)-OCH₃ a přitom jeden ze substituentů R¹ nebo R² znamená vždy methyl a

M představuje fyziologicky přijatelný opačně nabitý kat ion (proti ion)..

Strukturní isomery sloučenin obecného vzorce I se mohou používat odděleně, v rovných směsích nebo ve směsích s nestejným obsahem isomerů.

Sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I mají asymetrický střed na atomu síry, to znamená, že se mohou vyskytovat jako dva optické isomery (enantiomery). Jak čisté enantiomery, tak racemické smési (50 % každého enantiomeru) a směsi s nestejným obsahem obou enantiomeru spadají do rozsahu, tohoto, vynálezu.

Předpokládá se, že sloučeniny obecného vzorce I se metabolizuji před tim, než se uplatní jejich účinek. Takový metabilízmus nastává na N-substituentu, skupině obsahující fosfor., v poloze 1 v benzimidazolovém jádře'.''

Výroba sloučenin

Sloučeniny podle tohoto vynálezu se mohou vyrábět dále uvedenými způsoby.

a) Sloučenina obecného vzorce II .

ch₂z (ii) ....

ve kterém

R¹ a R² mají významy uvedené pod obecným vzorcem I a

Z představuje atom halogenu, jako je atom chloru, bromu nebo jodu, nebo funkčně ekvivalentní skupinu, se nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce III

HO-P-O Q i

Q (III) ve kterém

Q představuje protiion, jako je Na⁺, K⁺, Ag⁺ nebo trialkylamoniovou skupinu.

Získané soli se mohou převést na terapeuticky vhodnou sůl, jako jsou soli sodné a draselné, přídavkem hydroxidu sodného nebo hydroxidu draselného, popřípadě působením ionoměniče.

b) Sloučenina obecného vzorce IV

(IV) ve kterém ?

R , R a M mají uvedene významy, se oxiduje na sloučeninu obecného vzorce I.

Tato oxidace se může provádět za použití oxidačního činidla, jako je kyselina dusičná, peroxid vodíku (popřípadě v přítomnosti vanadových sloučenin), peroxykyseliny, perestery, ozon, oxid dusičný, jodosofcenzen, N-hálogěnsukcinimid, 1-chlořbenzotriazol, terc.-butylhypochlorit, diazabicyklo[2,2,2]oktanový komplex s bromem, jodistan sodný, oxid seleničitý, oxid manganičitý, kyselina chromová, dusitan ceričito amonný, brom, chlor a sulfurylchlorid. Oxidace obvykle probíhá v rozpouštědle, jako jsou halogenované uhlovodíky, alkoholy, ethery a ketony.

Oxidace se může také provádět enzymaticky, za použití oxidujícího enzymu, nebo mikrobioticky, za použiti vhodného mikroorganizmu.

Získané strukturní isomery se mohou dělit krystalizací nebo chromatografií.

Získané racemáty se mohou dělit známými způsoby,, například rekrystalizací z opticky aktivního rozpouštědla.

Ke klinickému použití se sloučeniny podle tohoto ------------ ------ vynálezu-zpracovává ji”na~farmaceutické^-prostředky pro'⁴' orální, rektální nebo jiné způsoby podání. Je zvláště výhodné 'zpracovávat sloučeniny podle tohoto vynálezu na farmaceutické prostředky pro parenterálni podání. Farmaceutický prostředek obsahuje sloučeninu podle vynálezu obvykle v kombinaci s nosičem (nosnou látkou), který je přijatelný z farmaceutického hlediska. Nosič může být ve formě pevné látky, polopevné látky nebo může být kapalným ředidlem nebo kapslí. Tyto farmaceutické prostředky jsou dalším předmětem vynálezu. Obvyklé množství účinné sloučeniny je od 0,1 do 95 % hmotnostních, vztaženo na hmotnost prostředku, přičemž množství činí od 0,2 do 20 % hmotnostních v prostředcích pro parenterální použití a od 1 do 50 % hmotnostních v prostředcích pro perorální podání.

Při výrobě farmaceutických prostředků, obsahujících sloučeninu podle tohoto vynálezu ve formě dávkových jednotek pro orání podání, se zvolená sloučenina může smíchat s pevným, práškovým nosičem, jako je laktóza, sacharóza, sorbitol, mannitol, škrob, amylopektin, deriváty celulózy, želatina nebo jiný vhodný nosič, stejně jako s kluznými látkami, jako je stearát hořečnatý, stearát vápenatý, stearylfumarát sodný a polyethylenglykolové vosky. Směs se potom zpracuje na granule nebo slisuje do tablet. Granule a tablety obsahující sulfoxidy se mohou povlékat enterálnim, povlakem, který chrání účinnou látku před degradaci katalýzovanou kyselinou, pokud dávková forma setrvává v žaludku. Enterálni povlaky se volí z farmaceuticky přijatelných materiálů pro enterálni povlaky, například z včelího vosku,_fšelaku nebo anionových filmotvorných polymerů, jako je acetát ftalát celulózy, ftalát hydroxypropylmethylcelulózy, částečně methylesterifikované polymery kyseliny methakrylové a podobně, s výhodou v kombinaci s vhodným plastifikátorem.

K povlakům se mohou přidávat různá barviva, aby se rozlišilo mezi tabletami nebo granulemi s rozdílnými účinnými látkami nebo s rozdílným množstvím přítomné účinné látky.

Měkké želatinové kapsle se mohou vyrábět jako kapsle obsahující směs účinné látky nebo účinných látek podle tohoto vynálezu, rostlinného oleje, tuku nebo jiného vhodného prostředku pro měkké želatinové kapsle. Měkké želatinové kapsle mohou být také enterálně povlečené, jak je popsáno svrchu. Tvrdé želatinové kapsle mohou obsahovat granule nebo enterálně polečené granule účinné látky. Tvrdé želatinové kapsle mohou také obsahovat účinnou látku v kombinaci s pevným práškovým nosičem, jako je laktóza, sacharóza, sorbitol, mannitol, bramborový škrob, amylopektin, deriváty celulózy nebo želatina. Tvrdé želatinové kapsle se mohou enterálně povlékat, jak je popsáno svrchu.

Dávkové jednotky pro rektální podání se mohou vyrábět ve formě čípků, které obsahují účinnou látku smíchanou s neutrálním tukovým základem nebo se mohou vyrábět ve formě želatinových rektálních kapslí, které obsahují účinnou látku ve směsi s rostlinným olejem, parafinovým olejem nebo jiným vhodným pomocným prostředkem pro želatinové rektální kapsle, nebo se mohou vyrábět ve formě mikroklyzmy pro okamžité použití, popřípadě se mohou vyrábět ve formě suchého mikroklyzmového přípravku, který se rekonstituuje ve vhodném rozpouštědle těsné před podáním.

Kapalné prostředky pro perorální podání se mohou .. vyrábět ve formě sirupů nebo suspenzí-; například roztoků‘nebo suspenzí, které obsahují od 0,2 do 20 % hmotnostních účinné látky, přičemž zbytek sestává z cukru, cukrových alkoholů a směsi ethanolu, vody, glycerolu, propylenglykolu a polyethylenglykolu. Pokud je to žádoucí, takové kapalné prostředky mohou obsahovat barviva, ochucovadla, sacharin, karboxymethylcelulózu nebo jiná zahuštovadla. Kapalné prostředky pro orální podání se také mohou vyrábět ve formě . --.suchých prášků,-které-se rekonstituují' svhodným'‘rozpouštědlem před použitím.

Roztoky pro perehterální podání se mohou vyrábět jako roztok sloučeniny podle tohoto vynálezu ve farmaceuticky přijatelném rozpouštědle, s výhodou v koncentraci od 0,1 do 10 % hmotnostních. Tyto roztoky mohou také obsahovat stabilizační činidla a/nebo pufry a mohou se vyrábět jako náplň ampulí nebo lékovek s rozdílnou jednotkovou dávkou. Roztoky pro parenterální podání se mohou také vyrábět jako suchý přípravek, který je určen k rekonstituci s vhodným rozpouštědlem těsně před použitím.

Obvyklá denní dávka účinné látky se mění v širokém rozmezí a bude záviset na různých okolnostech, jako například na individuálních požadavcích každého pacienta, způsobu podání a chorobě. Obecně orální a parenterální dávky budou v rozmezí od 5 do 500 mg účinné látky za den.

Příklady provedení vynálezu

Vynález je ilustrován příklady, které se uvádějí dále.

Příklad 1

Způsob výroby dvojsodné soli [5-acetyl-6-methyl-2-[/(3,4dimethoxy-2-pyridyl)methyl/sulfinyl]-lH-benzimidazol-l-yl ]methylesteru kyseliny fosforečné nebo dvojsodné soli [6-acetyl-5-methyl-2-[/(3,4-dimethoxy-2-pyridyl)methyl/sulfinyl]-lH-benzimidazol-l-yl]methylesteru kyseliny fosforečné

1,7 ml (7,0 mmol) tributylaminu se přidá za míchání k roztoku 0,24 ml (3,6 mmol) roztoku 85% kyseliny fosforečné ve 2 mí ethanolu. Rozpouštědlo se odpaří a odparek-výjme 2,5 ml methylenchloridu. Organická fáze se vysuší síranem sodným, filtruje a odpaří. 0,12 g (0,28 mmol) 5-acetyl-l-chlormethyl-6-methyl-2-[/(3,4-dimethoxy-2-pyridyl)methyl/sulfinyl]-1H-benzimidazolu nebo 6-acetyl-l-chlormethyl-5-methyl-2-[/(3,4-dimethoxy-2-pyridyl) methyl/sulfinyl]-lH-benzimidazolu a tributylamonné soli kyseliny fosforečné, vyrobené výše, se rozpustí v 6 ml methylenchloridu. Methylenchlorid se oddestiluje a odparek se zahřívá na vodní lázni na teplotu °C po dobu 5 minut. Odparek se rozpustí v 6 ml methylenchloridu a methylenchlorid se znovu oddestiluje a olejovitá směs produktů se zahřívá na vodní lázni na teplotu 60 °C po dobu 5 minut. Tento postup se čtyřikrát opakuje, až je reakce úplná. Odparek se rozpustí ve 4 ml methylenchloridu a promyje třemi podíly vody vždy o objemu 4 ml. K organické fázi se přidá 0,2-molární roztok hydroxidu sodného za míchání, přičemž hodnota pH vodné vrstvy se pečlivě sleduje. Když hodnGta pn vodné fáze dosáhne 3 až 9,5, směs se odstředí. Vodná vrstva se promyje třemi podíly methylenchloridu vždy o objemu 4 ml.a poté vymrazí. Dostane se 40 mg sloučeniny pojmenované v nadpise, co odpovídá výtěžku 27 % teorie.

NMR spektrální hodnoty jsou uvedeny dále.

Příklad 2

Způsob výroby dvojsodné soli [5-methoxykarbonyl-6-methyl-2-[./(3,4-dimethoxy-2-pyridyl Jmethyl/sulf-inyl-l-l-H-benzimidazol- -1-yl]methylesteru kyseliny fosforečné nebo dvojsodné soli [ 6-methoxykarbonyl-5-methyl-2- [ /(3,4-dimethoxy-2-pyridyl) methyl/sulf inyl]-lH-benzimidazol-l-yl]methylesteru kyseliny fosforečné

1,8 ml (7,8 mmol) tributylaminu se přidá za míchání k 0,26 ml (3,9 mmol) roztoku 85% kyseliny fosforečné ve 2,5 ml-ethanolu.-Rozpouštědlo-se odpaří aodparek výjme”3 ml methylenchloridu. Organická fáze se vysuší síranem sodným, filtruje a odpaří. 0,14 g (0,32 mmol) 5-methoxykarbonyl-l-chlormethyl-6-methyl-2-[/(3,4-dimethoxy-2-pyridyl)methyl/sulfinyl]-lH-benzimidazolu nebo 6-methoxykarbonyl-l-chlormethyl-5-methy 1-2-(/( 3,4-dimethoxy-2-pyridyl)methyl/sulf inyl]-lH-benzimidazolu a tributylamonná sůl kyseliny fosforečné, vyrobená výše, se rozpustí v 6,5 ml methylenchloridu. Methylenchlorid se oddestiluje a odparek se zahřívá na vodní lázni na teplotu 60 °C po dobu 5 minut.

Odparek se rozpustí v 6,5 ml methylenchloridu, methylenchlorid se znovu oddestiluje a olejovitá směs produktů se opětovně zahřívá na vodní lázni na teplotu 60 ’C po dobu 5 minut. Tento postup se čtyřikrát opakuje, až je reakce úplná.

Odparek se rozpustí ve 4 ml methylenchloridu a promyje třemi podíly vody vždy o objemu 4 ml, K organické fázi se přidá

0,2-molární roztok hydroxidu sodného za míchání, přičemž hodnota pH vodné vrstvy se pečlivě sleduje. Když hodnota pH vodné fáze dosáhne 9 až 9,5, směs se odstředí. Vodná vrstva se promyje třemi podíly methylenchloridu vždy o objemu 4 ml a poté vymrazí. Dostane se 11 mg sloučeniny pojmenované v nadpise, co odpovídá výtěžku 6 % teorie.

NMR spektrální hodnoty jsou uvedeny dále.

Tabulka 1 • /

Protony ve vodě: 4,80.

*

Příklad	Rozpouštědlo	NMR hodnoty 5	ppm
1	d₂°	2,67	(s,	3H),	2,78	(s,	3H),	3,85	(s,	3H),
	(300 MHz)	3,98	(s,	3H),	4,98	(d,	1H),	5,08	(d,	1H),
		5,98	(m,	2H),	7,15	(d,	1H),	7,78	(s,	1H),
		8,12	(d,	1H) ,	8,18	(s,	1H)
2	d₂o	2,75	(s,	3H),	3,83	(s,	3H),	3,97	(s,	3H),
	(300 MHz)	4,05	(s,	3H),	4,98	(d,	1H),	5,08	(d,	1H),
		5,95	(m,	2H),	7,15	(d,	1H),	7,83	(s,	1H),
		8,15	(d,	1H),	8,28	(s,	1H)

Způsob výroby meziproduktů

Příklad I 1

Způsob výroby 5-acetyl-l-hydroxymethyl-6-methyl-2-[/(3,4-dimethoxy-2-pyridyl)methyl/sulfinyl]-lH-benzimidazolu nebo

6-acetyl-l-hydroxymethyi-5-methyl-2-[/(3,4-dimethoxy-2-pyridyl)methyl/sulfinyl]-lH-benzimidazolu

Ke směsi 2,00 g (5,4 mmol) 5-acetyl-6-methyl-2-[/(3,4-dimethoxy-2-pyridyl)methyl/sulfinyl]-lH-benzimidazolu a 100 ml methylenchloridu se přidá 5,0 ml (25 mmol) 5-molárního vodného roztoku formaldehydu. Směs se třepe po dobu 3 minut. Po oddělení se organický roztok vysuší síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku. Dostane se 1,7 g červeného sirupu. Výtěžek odpovídá 78 % teorie. Produkt sestává hlavně z jednoho ze strukturních isomerů sloučeniny pojmenované v nadpise, stejně jako malého množství výchozí sloučeniny.

••'sfc·

NMR.spektrální hodnoty-jsou uvedeny-dále; '

Příklad I 2

Způsob výroby 5-acetyl-l-chlormethyl-6-methyl-2-[/(3,4-dimethoxy-2-pyridyl)methyl/sulfinyl]-lH-benzimidazolu nebo

6-acetyl-l-chlormethyl-5-methyl-2-[ /(3,4-dimethoxy-2-pyridyl)methyl/sulfinyl]-lH-benzimidazolu

Suspenze 1,7 g (4,2 mmol) 5-acetyl-l-hydroxymethyl-6-methýl-2-(/(3,4-dimethoxy-2-pyridyl)methyl/sulfinyl] -1H-benzimidazolu a 6-acetyl-l-hydroxymethyl-5-methyl-2-[/(3,4-dimethoxy-2-pyridyl)methyl/sulfinyl]-lH-benzimidazolu ve 40 ml acetonitrilu se ochladí na teplotu -15 ’C. K reakční směsi se přikape v uvedeném pořadí 0,50 g (4,2 mmol) thionylchloridu a 0,50 g (4,2 mmol) triethylaminu. Směs se míchá za teploty místnosti po dobu 5 minut a poté se odpaří za sníženého tlaku. Odparek se chromatografuje na 70 g silikagelu za použiti směsi ethylacetátu a methylenchloridu jako elučního činidla, přičemž během chromátografického zpracování se zvyšuje množství ethylacetátu. 0,14 g produktu sestává hlavně z jednoho ze strukturních isomerů. Výtěžek činí 8 % teorie.

NMR spektrální hodnoty jsou uvedeny dále.

Příklad I 3

Způsob výroby 5-methoxykarbonyl-l-hydroxymethyl-6-methyl-2-[/(3,4-dimethoxy-2-pyridyl)methyl/sulfinyl]-lH-benzimidazolu nebo 6-methoxykarbonyl-l-hydroxymethyl-5-methyl-2-[/(3,4- _} “dimethoxy-2-pyridyl)methyl/sulfinyl]-lH-benzimidazolu ₇

K roztoku 0,34 g (0,87 mmol) 5-methoxykarbonyl-6-methyl-2-[/(3,4-dimethoxy-2-pyridyl)methyl/sulf inyl]-lH-benzimidazolu v 25 ml methylenchloridu se přidá 1,7 ml (8,5 mmol)

5-molárního vodného roztoku formaldehydu. Směs se třepe po dobu 3 minut, po oddělení se organický roztok vysuší síranem sodným a odpařením za sníženého tlaku se dostane 0,36 g červeného sirupu. Výtěžek odpovídá 100 % teorie. Produkt sestává hlavně z jednoho ze strukturních isomerů sloučeniny pojmenované v nadpise, stejně jako malého množství výchozí sloučeniny))

NMR spektrální hodnoty jsou uvedeny dále.

Příklad I 4

Způsob výroby 5-methoxykarbonyl-l-chlormethyl-6-methyl-2-[/(3,4-dimethoxy-2-pyridyl)methyl/sulfinyl]-lH-benzimidazolu nebo 6-methoxykarbonyl-l-chlormethyl-5-methyl-2-[/(3,4-di14 methoxy- 2-pyridyl·) methy 1/sulf iny lj-lH-benzimidazolu

Roztoku 0,36 g (0,87 mmol) 5-methoxykarbonyl-l-hydroxymethy 1 - 6 -methy 1 - 2 - [ / (3,4 -dimethoxy- 2 -pyr idy 1) methyl /sulfinyl]-lH-benzimidazolu a 6-methoxykarbonyl-l-hydroxymethyl-5-methyl-2-[/(3,4-dimethoxy-2-pyridyl)methyl/sulf inyl]-1H-benzimidazolu ve 20 ml acetonitrilu se prudce ochladí na teplotu -20 ’C. K reakční směsi se přikape v uvedeném pořadí 0,066 ml (0,90 mmol) thionylchloridu a 0,10 g (1,0 mmol) triethylaminu. Směs se míchá za teploty místnosti po dobu 5 minut a poté se odpaří za sníženého tlaku. Odparek se chromatografuje na 20 g silikagelu za použití směsi ethylacetátu a methylenchloridu jako elučního činidla, přičemž během chromatografického zpracování se zvyšuje obsah ethylacetátu. 0,16 g produktu sestává hlavně z jednoho ze strukturních isomerů. Výtěžek odpovídá 43 % teorie.

NMR spektrální hodnoty jsou uvedeny dále.

Tabulka 2

Příklad	Rozpouštědlo	NMR hodnoty & ppm
I 1	CDC1₃ 2,60 3,95 5,70 7,40	(S, 3H), 2,70 (S, 3H), 3,90 (s, 3H), (s, 3H), 4,8 až 5,1 (m, 2H), (d, 1H), 6,10 (d, 1H), 6,75 (d, 1H), (S, 1H), 7,90 (d, 1H), 8,10 (s, 1H)
I 2	CDC1₃ 2,66 3,91 6,23 7,39	(S, 3H), 2,72 (S, 3H), 3,90 (s, 3H), (s, 3H), 4,91 (d, 1H), 5,02 (d, 1H) , (d, 1H), 6,55 (d, 1H), 6,80 (d, 1H), (s, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,20 (s, 1H)
I 3	CDC1₃ 2,75 5,1 1 6,75 8,30	(s, 3H), 3,8 až 4,0 (m, 9H), 4,7 až [m, 2H), 5,75 (d, 1H), 6,10 (d, 1H) , (d, 1H), 7,40 (S, 1H), 7,90 (d, 1H), (s, 1H)
I 4	CDC1₃ 2,79 3,93 6,23 7,39	(s, 3H), 3,89 (S, 3H), 3,91 (s, 3H), (s, 3H), 4,90 (d, 1H), 5,02 (d, 1H), (d, 1H), 6,57 (d, 1H), 6,80 (d, 1H), (s, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,40 (s, 1H)

Tabulka 3

Příklady sloučenin zahrnutých pod obecný vzorec I jsou uvedeny v následující tabulce.

IdentifiVýtěžek kační

Příklad	R¹	R²	M	%	údaje	Poznámky
1	ch₃	C(O)CH₃
	nebo		Na⁺	27	NMR	izolovaný
	C(O)CH₃	ch₃				isomer
2	ch₃	C(O)OCH₃
	nebo		Na⁺	6	NMR	izolovaný
	C(O)OCH₃	ch₃				isomer
3	C(O)CH₃	ch₃
	nebo		Na⁺	-	-	izolovaný
	ch₃	C(O)CH₃				isomer
4	C(O)OCH₃	ch₃
	nebo		Na⁺	-	-	izolovaný
	C(O)OCH₃ .	ch₃				isomer
5	ch₃	C(O)CH₃	Na⁺			isomerní
	C(O)CH₃	ch₃				směs

- CH₃ ” C(O)OCH₃
Na⁺	-	isomerní
C(O)OCH₃ ch₃		směs

Nejlepší v současnosti známé provedení vynálezu spočívá v použití sloučeniny podle příkladu 2.

Farmaceutické prostředky obsahující sloučeninu podle tohoto vynálezu jako účinnou látku jsou ilustrovány dále uvedenými prostředky.

Sirup

Sirup obsahující 1 % hmotnostně objemové účinné látky se vyrobí z těchto složek:

sloučenina podle přikladu 1	1,0	g
cukr, práškový	30,0	g
sacharin	0,6	g
glycerol	5,0	g
ochucovadlo	0,05 g
ethanol, 96%	5,0	g

destilovaná voda podle potřeby k doplnění na objem 100 ml

V 60 g horké vody se rozpustí cukr a sacharin. Po ochlazení se k cukrovému roztoku a glycerolu přidá účinná látka a poté roztok ochucovadla rozpuštěného v ethanolu. Směs se zředí vodou na konečný objem 100 ml.

Enterálně povlečené tablety

Enterálně povlečené tablety, obsahující 20 mg účinné látky, se vyrobí z těchto složek:

I.

směs sloučenin podle příkladu 2 200 g laktóza 700 g methylcelulóza polyvinylpyrrolidon, zesítěný stearát horečnatý uhličitan sodný destilovaná voda g 50 g 15 g g

podle potřeby

II.

acetát ftalát celulózy 200 g cetylalkohol 15 g isopropanol 2000 g methylenchlorid 2000 g

I. Směs sloučenin podle příkladu 2 v práškové formě se smíchá s laktózou a granuluje s vodným roztokem methylcelulózy a uhličitanu sodného. Vlhká hmota se protluče sítem a granulát vysuší v sušárně. Po vysušení se granulát smíchá s polyvinylpyrrolidenem a stearátem hořečnatým. Suchá směs se lisuje na jádra tablet (10 000 tablet), z nichž každá obsahuje 20 mg účinné látky, v tabletovacím zařízení žá použiti razníku o průměru 6 mm. ...........II. Roztok acetátu ftalátu celulózy a cetylalkoholu v isopropanolu a methylenchloridu se nastříká na tablety v zařízení na povlékání tablet (Accela Cota^R, Manesty). Získají se konečné tablewty o hmotnosti 110 mg.

Roztok pro intravenózní podání

Parenterální prostředek pro intravenózní použití, obsahující 4 mg účinné látky na mililitr, se vyrobí z těchto složek:

sloučenina podle příkladu 2 4 g sterilní voda k doplnění na konečný objem 1000 ml

Účinná látka se rozpustí ve vodě a doplní na konečný objem 1000 ml. Roztok se filtruje 0,22 μτη filtrem a hned plní do sterilních ampulí objemu 10 ml. Ampule se uzavřou.

Tablety

Tablety obsahující 30 mg účinné látky se vyrobí z těchto složek:

sloučenina podle příkladu 3 v tabulce 3 laktóza methylcelulóza polyvinylpyrrolidon, zesítěný (PVP-XL) hydrogenfosforečnan dvojsodný stearát hořečnatý čištěná voda

300 g 700 g g

g 2 g g

podle potřeby

Účinná látka se smíchá s laktózou a části zesítěného polyvinylpyrrolidonu a granuluje s roztokem methylcelulózy a hydrogenfosforečnanu dvojsodného. Vlhká hmota se protluče sítem a suší v sušárně s ložem ve vznosu. Po přidání stearátu horečnatého a zbytku zesítěného polyvinylpyrrolidonu a po .promíchání^se směsobsahující^léčivou látku slisuje do tablet ó průměrné hmotnosti 110 mg. Přitom každá tableta obsahuje 30 mg účinné látky.

Enterální povlečené tablety

500 g tablet uvedených výše se enterálně povleče. Roztok směsi uvedené dále se nastříká na tablety v zařízení s ložem ve vznosu za použití povlékací techniky Wurster.

Povlékací roztok acetát ftalát celulózy 40 g cetylalkohol 2 g isopropanol 400 g dichlormethan 400 g

Konečné povlečené tablety mají hmnotnost 117 mg.

Čípky

Čípky se vyrobí ze složek uvedených dále za použití svařovacího postupu. Každý čípek obsahuje 40 mg účinné látky.

směs sloučenin podle příkladu 4 v tabulce 3 4 g

Witepsol H-15 180 g

Účinná látka se homogenně smíchá s Witepsolem H-15 za teploty 41 “C. Roztavená hmota se plní na daný objem do předem vyrobených obalů na čípky na čistou hmotnost 1,8'4’g. Po ochlazení se obaly uzavřou působením tepla. Každý čípek obsahuje 40 mg účinné sloučeniny.

Těsné před použitím se účinná látka rozpuštěná v 10 ml sterilní vody přenese do 100 ml normálního fyziologického ______roztoku - pro -infuze-a dostane-se* celkový ’objem'okolo“110'ml7

Roztok se podává jako intravenózní infuze po časové období

...... přibližně 30 minut.

Sirup

Sirup obsahující 1 % účinné látky se vyrobí z těchto složek:

sloučenina podle příkladu 3 v tabulce 3 cukr, práškový sacharin ochucovadlo ethanol, 96% destilovaná voda

1,0 g 30,0 g 0,6 g

0,05 g

5,0 g podle potřeby k doplnění na objem 100 ml

V 60 g horké vody se rozpustí cukr a sacharin. Po ochlazení se k cukrovému roztoku přidá účinná látka a poté roztok ochucovadla rozpuštěného v ethanolu. Směs se zředí vodou na konečný objem 100 ml.

Roztok pro intravenózní nebo intramuskulární injekci sloučenina podle příkladu 1 60 g voda pro injekce k doplnění na objem 1000 ml

Účinná látka se rozpustí ve vodě na konečný objem 1000 ml. Roztok se filtruje sterilním 0,22 μη filtrem a dávkuje za aseptických podmínek do sterilních ampulí o objemu 1 ml. Ampule se neprodyšně uzavřou.

Prostředek pro intravenózní infuze .....

sterilní sloučenina podle příkladu 2 60 mg sterilní injekční lékovky a uzávěry mg sterilní aktivní sloučeniny se dávkuje do sterilních injekčních lékovek o objemu 10 ml. Lékovky se uzavřou sterilní kaučukovou zátkou. Plnící operace se provádí za aseptických podmínek ve sterilním produkčním prostoru při vertikálním laminárním toku.

Biologické účinky

Účinky na akumulaci jodu v štítné žláze

Účinek sloučeniny obecného vzorce I při tomto vynálezu na akumulaci jodu ve štítné žláze se stanovuje jako účinek aktivních sloučenin tvořených při metabolizmu sloučenin podle tohoto vynálezu na akumulaci ¹²⁵l ve štítné žláze.

Účinek na akumulaci ¹²⁵I ve štítné žláze

Akumulace ¹²⁵l ve štítné žláze se studuje na samcích krysy kmene Spargue-Dawley, kterým se nedává potrava po dobu 24 hodin před testem. Postupuje se podle záznamu experimentu, který popsal C. E. Searle a kol. (Biochem. J. 47, 77 - 81 /1950/). ..........

Testované látky se suspendují v 0,5% pufrovaném methocelu (hodnota pH 9) a podávají perorálně pomocí žaludeční sondy v objemu 5 ml/kg tělesné hmotnosti. Po jedné hodině se intraperitoneální injekcí zavede ^²⁵i o aktivitě odpovídající 300 kBq/kg (3 ml/kg). čtyři hodiny po podání ¹²⁵I se zvířata usmrtí zadušením oxidem uhličitým a nechají __vykrvácet.-Vyjme seštítá žláza dohromadysčástíprůdušhice^-' a umístí v malé testovací zkumavce pro stanovení radioaktivity v čítači gama (LKB-Wallac model 1282 Compugamma). Procento inhibice se vypočítá podle vzorce

T

100 .( 1--) ve kterém

T a P znamenají střední radioaktivitu štítné žlázy, stanovenou u zvířat ošetřených testovacím činidlem a placebem (pufrovaným methocelem).

Statistická významnost rozdílu mezi testem se 2vířaty ošetřenými testovacím činidlem a zvířaty ošetřenými placebem se ohodnotí pomocí Mann-Whitneyova U testu. Hodnoty p < 0,05 se pokládají za významné.

Výsledky biologických testů

Tabulka 4 uvádí hodnoty stanovené při testu, které jsou dostupné pro sloučeniny podle tohoto vynálezu.

Tabulka 4

Hodnoty získané při biologickém testu

Testovaná sloučenina Procentuální inhibíce při (počet zvířat) 400 μιηοΐ/kg z akumulace ¹²⁵I ve štítné žláze aktivní.metabglit_z.příkladů č ____

1, 3 a 5...... - - . . _₇ (n = 5) aktivní metabolit z příkladů č.

Claims

1. Sloučeniny obecného vzorce I ' /

J A j. 3 i ,\j J?s v On J/ι fiS □vy o

S S jx '8 č

ΑΤΟ n-f. u 1 j v U

I R í: 5 i ' --4-5 ve kterém

R¹ a R², které jsou rozdílné, znamenají vždy methyl, skupinu vzorce -C(O)-CH₃ nebo -C(O)-OCH₃ a přitom jeden.ze .. .. substituentů R¹ nebo R² znamená vždy methyl a

M představuje fyziologicky přijatelný opačně nabitý kation.

2. Sloučenina podle nároku 1, kde M představuje Na, K, Ag nebo trialkylamoniovou skupinu.

3. Sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, kterými je směs dvo.jsodné soli [5-acetyl-6-methýl-2-[/(3,4-dimethoxy-2-pyridyl)methyl'/sulf inyl]-lH-benzimidazol-l-yl]methylesteru kyseliny fosforečné a dvojsodné soli [6-acetyl-5-methyl-2-[/(3,4-dimethoxy-2-pyridyl)methýl/súlfinyl]-lH-benzimidazol-l-yl]methylesterů kyseliny fosforečné.

4. Sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, kterými je směs dvojsodné soli [5-methoxykarbonyl-6-methyl“2 - [ /(3,4-dimethoxy-2-pyridyl)methyl/sulfinyl]-lH-benzimidazol -l-yl]methylesteru kyseliny fosforečné a dvojsodné soli [6-methoxykarbonyl-5-methyl-2-[/(3,4-dimethoxy-2-pyridyl)methyl/sulfinyl]-lH-benzimidazol-l-ylJmethylesteru kyseliny fosforečné.

5. Sloučenina podle nároku 1, kterou je dvojsodná sůl [5-acetyl-6-methyl-2-[/(3,4~dimethoxy~2-pyridylJmethyl/sulfinyl]-lH-benzimidazol-l-yl]methylesteru kyseliny fosforečné.

6. Sloučenina podle nároku 1, kterou je dvojsodná sůl [ 6-acetyl-5-methyl-2-[/(3,4-dimethoxy-2-pyridyl)methyl/sulfinyl]-IH-benzimidazol-l-yl]methylesteru kyseliny fosforečné.

f

7. Sloučenina podle :nároku. 1, kterou je dvojsodná sůl [5-methoxykarbonyl-6-methyl-2-[/(3,4-dimethoxy-2-pyridyl)methyl/sulfinyl]-lH-benzimidazol-l-yl]methylesteru kyseliny fosforečné.

8. Sloučenina podle nároku 1, kterou je dvojsodná sůl [6-methoxykarbonyl-5-methyl-2-[/(3,4-dimethoxy-2-pyridyl)methyl/sulfinyl]-lH-benzimidazol-l-yl]methylesteru kyseliny fosforečné. .....

9. Farmaceutický prostředek, vyznačující s e t i m, že jako účinnou látku obsahuje sloučeninu podle nároku 1.

10. Sloučenina podle nároku 1 k použití v terapii.

11. Sloučenina podle nároku 1 k použití při inhibici sekrece žaludeční kyseliny u savců včetně člověka.

12. Sloučenina podle nároku 1 k použití při ošetřování gastrointestinálních zánétlivých chorob u savců včetně x člověka.

13. Použití sloučeniny podle nároku 1 k výrobě léčiva ‘ pro inhibici sekrece žaludeční kyseliny u savců včetně člověka.

14. Použití sloučeniny podle nároku 1 k výrobě léčiva pro ošetřování gastrointestinálních zánétlivých chorob u savců včetně člověka.

15. Způsob výroby sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1,vyznačující se tím, že

a) sloučenina obecného vzorce II

R² (II) ch₂z „ve. kterém ------— — -—----Ί 9 * ...... ·

R-a R^maji významy uvedené pod obecným vzorcem I a

O n

S HO-P-O Q fc I tl O Q ve kterém

Q představuje protiion, jako je Na⁺, K⁺, Ag⁺ trialkylamoniovou skupinu, nebo (III) nebo (IV)

R¹, R² a M mají uvedené významy, se oxiduje na sloučeninu obecného vzorce I. i

......

16. Sloučenina obecného vzorce II (II) ;ι

Τ· *6

1 2

R a R mají významy uvedené pod obecným“vzorcem I a představuje atom halogenu, jako je atom chloru, bromu nebo jodu, nebo funkčně ekvivalentní skupinu. .

17. Sloučenina podle nároku 16, kde R¹ a R² mají významy uvedené výše a Z představuje atom chloru nebo